JP5501355B2

JP5501355B2 - 置換アルキルピリミジン−４−オン誘導体

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Publication number: JP5501355B2
Application number: JP2011515670A
Authority: JP
Inventors: フアイヨル，オード; ロチード，アリステア; サデイ，ムラ; バツシユ，ジユリアン; イエシユ，フイリツプ
Original assignee: Sanofi SA; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Sanofi SA; Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2008-06-26
Filing date: 2009-06-25
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2029-06-25
Also published as: EP2138494A1; EP2321315A2; AR072225A1; US20110144092A1; BRPI0914759A2; US9073914B2; IL210173A0; AU2009263850A1; ZA201009272B; KR20110027804A; TW201004953A; MX2010014065A; JP2011525908A; WO2009156864A3; EA201170098A1; WO2009156864A2; CN102137861A; EP2321315B1; CA2728695A1; NZ590080A

Description

本発明は、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用である化合物に関する。

ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たすプロリン指向性セリントレオニンキナーゼである。この酵素は最初、リン酸化することができ、したがって、グリコーゲン合成酵素を阻害することができる酵素として同定された。その後、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｙ）において過剰リン酸化されることも判明しているエピトープにおいてタウタンパク質をリン酸化する酵素である、タウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であったことが認識された。

興味深いことに、ＧＳＫ３βをプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）でリン酸化すると、ＧＳＫ３βのキナーゼ活性が失われ、この阻害が神経栄養因子の効果の一部を媒介し得るという仮説が立てられている。さらに、細胞の生存に関与するタンパク質である、β−カテニンをＧＳＫ３βによってリン酸化すると、ユビキチニン化依存プロテアソーム経路によってβ−カテニンが分解される。

したがって、ＧＳＫ３β活性を阻害すると、神経栄養活性が生じ得ると思われる。実際、ＧＳＫ３βの非競合阻害薬であるリチウムが、いくつかのモデルにおいて神経突起生成を増強し、Ｂｃｌ−２などの生存因子の誘発およびｐ５３およびＢａｘなどのアポトーシス促進因子の発現の阻害により神経生存をも増加させるという証拠がある。

最近の研究では、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質リン酸化を増加させることが証明されている。さらに、この過剰リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによって遮断される。こうした観察は、ＧＳＫ３βがアルツハイマー病の２つの主な病理過程、すなわち、異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングとタウタンパク質過剰リン酸化とを結びつけるものとなり得ることを強く示唆している。

タウの過剰リン酸化はニューロンの細胞骨格の不安定化をもたらすが、上記の通り、ＧＳＫ３βの過剰な活性がアポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の変調によって生存に影響を与え得るため、異常なＧＳＫ３β活性の病理学的な結果は、タウタンパク質の病的なリン酸化によるものだけではない可能性が最も高い。さらに、β−アミロイドによって誘発されるＧＳＫ３β活性の増加は、リン酸化をもたらし、したがって、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における枢要な酵素である、ピルビン酸デヒドロゲナーゼを阻害することが示されている。

これらの実験的観察全体で、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病に伴う神経病理学的事象および失認および注意欠陥、ならびにＧＳＫ３βが調節解除されている他の急性および慢性の神経変性疾患および他の疾患の治療に応用され得ることが示されている（ＮａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗｓＶｏｌ．３、２００４年６月、４７９−４８７頁；ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＶｏｌ．２５Ｎｏ．９、２００４年９月、４７１−４８０頁；Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年、８９巻、１３１３−１３１７頁；ＭｅｄｉｃｉｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、３７３−３８４頁、２００２年）。

神経変性疾患には、限定しない方式で、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙＶｏｌ．２７７、Ｎｏ．３７、９月１３日発行、３３７９１−３３７９８頁、２００２年）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２巻、１２９−１３６頁、２００３年）および血管性認知症を含めた他の認知症；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢に関連する黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、３０１−３０９頁、２００５年）末梢神経障害；網膜症および緑内障が含まれる。最近の研究では、ＧＳＫ３βの阻害は、胚性幹細胞（ＥＳＣ）のニューロン分化をもたらし、ヒトおよびマウスのＥＳＣの再生およびこれらの多分化能の維持を支援することも示されている。これは、ＧＳＫ３βの阻害剤が再生医学に応用され得ることを示唆している（ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１０巻、５５−６３頁、２００４年）。

ＧＳＫ３βの阻害剤は、双極性障害（躁うつ病）などの他の神経系障害の治療に応用することもできる。例えば、リチウムは、気分安定剤および双極性障害の第１の治療として５０年以上用いられている。リチウムの治療作用は、ＧＳＫ３βの直接的な阻害剤である用量（１−２ｍＭ）で観察されている。リチウムの作用機序は明らかでないが、ＧＳＫ３βの阻害剤を使用して、リチウムの気分安定化効果を模倣することができた。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナル伝達の変更もまた、統合失調症の病因に関与しているとされてきた。

さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍などの癌を治療するのに有用となり得る。例えば、結腸直腸癌患者の腫瘍でＧＳＫ３βの活性形態が上昇することが示されており、結腸直腸癌細胞中のＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍増殖に拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害はまた、前立腺癌細胞系におけるＴＲＡＩＬ誘発アポトーシスを増強する。ＧＳＫ３βはまた、紡錘体の動力学においてある役割を果たし、ＧＳＫ３βの阻害剤は染色体移動を防ぎ、微小管を安定化させ、タキソールの低用量で観察されるものと類似する前中期様静止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害剤の他のあり得る適用には、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）、肥満症および脱毛症のための治療が含まれる。

ヒトＧＳＫ３βの阻害剤は、プラスモディウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）で見出されたこの酵素のオルソログである、ｐｆＧＳＫ３を阻害することもでき、結果として、これらの阻害剤はマラリアの治療に用いることができた（ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ１６９７巻、１８１−１９６頁、２００４年）。

近年、人類遺伝学および動物研究は、骨量自然増加の主な制御因子としてのＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割を指摘している。ＧＳＫ３βを阻害すると、正準のＷｎｔシグナル伝達の結果として活性化が生じる。不完全なＷｎｔシグナル伝達が、骨量が減少する障害に関与しているとされてきたことから、ＧＳＫ３β阻害剤は、骨量が減少する障害、骨関連疾患、骨粗鬆症を治療するために用いることもできる。

最近のデータによれば、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防に用いることができる。

最近の研究では、ＧＳＫ３β阻害剤治療は、好中球および巨核球の回復を改善することが示されている。したがって、ＧＳＫ３β阻害剤は、癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の治療のために有用である。

以前の研究では、ＧＳＫ３活性は記憶固定の電気生理学的相関であるＬＴＰを減少させることが示されており、この酵素の阻害剤が認知促進活性を有し得ることが示唆されている。この化合物の認知促進効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢関連記憶障害、軽度の認知障害、脳外傷、統合失調症およびかかる欠損が観察される他の状態に特徴的な記憶欠損の治療に応用することができる。

ＧＳＫ３βの阻害剤は、実質性腎疾患の治療（ＮｅｌｓｏｎＰＪ、ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｄｖａｎｃｅｏｎｌｉｎｅｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ２００７年１２月１９日）および筋萎縮症の予防または治療（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６頁）に応用することができる。

ＮａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗｓＶｏｌ．３、２００４年６月、４７９−４８７頁ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＶｏｌ．２５Ｎｏ．９、２００４年９月、４７１−４８０頁Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４年、８９巻、１３１３−１３１７頁ＭｅｄｉｃｉｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、３７３−３８４頁、２００２年ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙＶｏｌ．２７７、Ｎｏ．３７、９月１３日発行、３３７９１−３３７９８頁、２００２年Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２巻、１２９−１３６頁、２００３年ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、３０１−３０９頁、２００５年ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１０巻、５５−６３頁、２００４年ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ１６９７巻、１８１−１９６頁、２００４年ＮｅｌｓｏｎＰＪ、ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｄｖａｎｃｅｏｎｌｉｎｅｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ２００７年１２月１９日Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６頁

本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、本目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療を可能にする医薬品の有効成分として有用な新規な化合物を提供することである。

したがって、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する化合物を同定している。その結果、発明者らは、以下の式（Ｉ）によって表される化合物が所望の活性を有し、前述の疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用であったことを見出した。

したがって、本発明は、本発明の目的として、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩を提供する：

（式中、
Ｘは、メチレン、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子を表し；
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、この環は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはハロゲン原子によって場合によって、置換されており；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、Ｃ_１−６アルキル基を表し、このＣ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−３ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、芳香族基から選択される１−４個の置換基により場合によって置換されており、芳香族基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基から選択される１−４個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基を表し；
ｍは、Ｘがメチレンであるとき、１−２を表し、または、
ｍは、ＸがＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子であるとき、２を表す。）。

本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬品が提供される。医薬品の好ましい実施形態として、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置のために用いる前述の医薬品、ならびに神経変性疾患、さらに、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症；マラリア、双極性障害（躁うつ病）；統合失調症；脱毛症または結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発腫瘍などの癌および骨関連疾患などの他の疾患の予防的および／または治療的処置のために；実質性腎疾患の治療のためにおよび筋萎縮症の予防または治療に；失認および記憶欠損の治療のために用いられる前述の医薬品が提供される。医薬品は再生医学に応用することもできる。

本発明のさらなる実施形態として、疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含めた他の認知症；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢関連黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症；末梢神経障害；網膜症および緑内障からなる群から選択される前述の医薬品、および有効成分として上記物質を１種または複数の医薬品添加物と共に含む医薬組成物の形態の前述の医薬品が提供される。

本発明のさらなる実施形態として、骨関連疾患が骨粗鬆症である前述の医薬品が提供される。

本発明は、有効成分として、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を含むＧＳＫ３β活性の阻害剤をさらに提供する。

本発明のさらなる態様によれば、患者に式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の予防および／または治療有効量を投与するステップを含む、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための方法；および前述の医薬品の製造のための式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の使用が提供される。

本明細書では、Ｃ_ｘ−ｔ基は、ｘからｔまでの炭素原子基を表す基を表す。

アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基などの直鎖状、分枝状または環状Ｃ_１−６アルキル基により場合によって置換されている、直鎖状または分枝状または環状アルキル基を表す。

Ｃ_１−６アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの１−４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基を表し；
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し；
Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基は、例えば、ＣＦ_３またはＣ_２Ｆ_５などのすべての水素原子がハロゲンによって置換されているアルキル基を表し；
Ｃ_１−３ハロゲン化アルキル基は、少なくとも、１個の水素がハロゲン原子によって置換されていないアルキル基を表し；
芳香環は、フェニル基またはナフチル基を表し；
脱離基Ｌは、容易に切断され置換され得る基を表し；このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロミドなどとなり得る。

前述の式（Ｉ）によって表された化合物は、塩を形成することができる。塩の例には、酸性基が存在するとき、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＬ−グルカミンなどのアンモニアおよびアミンの塩；またはリジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。酸性化合物の塩基付加塩は、当技術分野で周知の標準手順によって調製される。

塩基性基が存在するとき、例には、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸との塩；酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸などの有機酸との塩が含まれる。

塩基性化合物の酸付加塩は、塩が、直接分離する、または第２の有機溶媒で沈殿させる、またはその溶液の濃度で得ることができる場合には、それだけには限らないが、適当な酸を含む水性アルコール溶液中に遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させることによってまたは有機溶媒中で遊離塩基および酸を反応させることによって塩を単離することを含む、当技術分野で周知の標準手順で調製される。酸付加塩を調製するために使用することができる酸には、好ましくは、遊離塩基と組み合わせたとき、遊離塩基において固有の有益な特性が陰イオンに起因し得る副作用によって損なわれないように、薬学的に許容される塩、すなわち、陰イオンが塩の医薬用量で動物生体に対して比較的無害である塩を生成するものが含まれる。塩基性化合物の医学的に許容される塩が好ましいが、すべての酸付加塩は本発明の範囲内である。

前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体およびこれらの塩の他に、これらの溶媒和物および水和物もまた、本発明の範囲内とする。

前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体は、１種または複数の不斉炭素原子を有し得る。かかる不斉炭素原子の立体化学に関して、これらは、独立に（Ｒ）または（Ｓ）立体配置となり得、その誘導体は、光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体、として存在し得る。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、本発明の範囲内とする。

本発明の第１の実施形態において、遊離塩基または酸との付加塩の形態の、Ｒ１が非置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表す化合物が提供される。

本発明の第２の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）の化合物が提供される：

（式中、
Ｘは、メチレン、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子を表し
Ｒ１は、非置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、Ｃ_１−６アルキル基を表し、このＣ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基から選択される１−４個の置換基により場合によって置換されており、フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素原子を表し；
ｍは、Ｘがメチレンであるとき、１−２を表し、または
ｍは、ＸがＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子であるとき、２を表す。）。

本発明の第３の実施形態において、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）の化合物が提供される：

（式中、
Ｘは、メチレン、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子を表し；
Ｒ１は、非置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、Ｃ_１−６アルキル基を表し、このＣ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており、フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており、
Ｒ４は、Ｃ_１−６アルキル基を表し；
ｍは、Ｘがメチレンであるとき、１−２を表し、または、
ｍは、ＸがＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子であるとき、２を表す。）。

本発明の化合物の例を以下表１および表２に示す。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物によって制限されない。ＩＵＰＡＣ規則に従って名称を付す。

本発明のさらなる目的には、以下に定義される通り、表１の式の化合物の基が含まれる。

１．（＋／−）−９−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２．（＋／−）−９−（３−クロロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３．（＋／−）−９−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４．（＋／−）−９−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン

本発明のさらなる目的には、以下に定義される通り、表２の式の化合物の基が含まれる。

１．（＋／−）−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２．（＋／−）−１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
３．（＋／−）−１０−エチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
４．（＋／−）−１０−エチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
５．（＋／−）−１０−（２−フェニル−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
６．（＋／−）−１０−ベンジル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
７．（＋／−）−１０−（３−フェニル−プロピル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
８．（＋／−）−１０−［（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
９．（＋／−）−１０−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１０．（＋／−）−１０−［フルオロ−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１１．（＋／−）−１０−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１２．（＋／−）−１０−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１３．（＋／−）−１０−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１４．（＋／−）−１０−イソブチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１５．（＋／−）−１０−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１６．（＋／−）−１０−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１７．（＋／−）−１０−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１８．（＋／−）−１０−シクロペンチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１９．（＋／−）−１０−（１−フルオロ−２−フェニル−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２０．（＋／−）−１０−シクロプロピル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２１．（＋／−）−２−ピリミジン−４−イル−１０−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−エチル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２２．（＋／−）−１０−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２３．（＋／−）−１０−（１−フルオロ−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２４．（＋／−）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２５．（＋／−）−１０−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２６．（＋）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２７．（−）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン。

本発明のさらなる目的には、以下に定義される通り、表３の式の化合物の基が含まれる。

１．（＋／−）−９−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
２．（＋／−）−９−エチル−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン
３．（＋／−）−９−（２−フェニル−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン
４．（＋／−）−９−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル

さらなる目的として、本発明はまた、前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。

これらの化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って、調製することができる。

調製方法
前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物は、式（ＩＩ）の化合物から開始する、スキーム１に記載の方法に従って調製することができる。用いることができる条件は化学実施例中で示される。

（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍの定義は既に記載しているものと同一であり、Ｌは脱離基を表し、Ａは上記の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体の調製を可能にする適当な求電子基を表す。）

この方法に従って、上記の式（ＩＩ）によって表されるピリミドン誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＸは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］を、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化することができ、得られた陰イオンは、適当な求電子体と反応することができる。得られた陰イオンは、式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物について定義されており、Ｌは容易に切断され置換され得る脱離基を表し；このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロミドなどとなり得る。］と反応することができる。得られた化合物は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの強塩基で２回目の脱プロトン化をすることができ、得られた陰イオンは、前述の式（Ｉ）の化合物を生成するために式（ＩＶ）の適当な求電子体［式中、Ｒ３およびＡは、上記でおよび以下に定義した通りである。］と反応することができる。

さらに、この方法に従って、上記の式（ＩＩ）によって表されるピリミドン誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＸは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］を、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化することができ、得られた陰イオンは、前述の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４は水素原子を表す。）を生成するために、式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ３およびＡは、上記でおよび以下に定義した通りである。］と直接反応することができる。

式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されている、または当業者に周知の方法に従って合成することができる。

Ａが適当な求電子基を表す式（ＩＶ）の化合物。Ａは以下の図１で表され、Ｒはハロゲン原子、水素原子、アルキル基；アルコキシ基、過ハロゲン化アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、メシラートまたはトシラート基を表す。

あるいは、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｍは既に記載しているものと同一であり、Ｒ４は水素を表す。］は、式（ＩＩ）化合物から開始する、スキーム２に定義される方法に従って調製することができる。用いることができる条件は化学実施例中で示される。

（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｍの定義は既に記載しているものと同一であり、Ｒ４は水素を表し、Ｙはハロゲンを表し、Ｍは前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体の調製を可能にする金属基を表す。）

この方法に従って、上記の式（ＩＩ）によって表されるピリミドン誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。］を、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化することができ、得られた陰イオンは、式（Ｖ）の化合物を生成するために、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素またはヨウ素などの適当な求電子体と反応することができる。得られた化合物（Ｖ）は、前述の式（Ｉ）の化合物を生成するために、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（ＶＩ）の適当な求核試薬［式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｍは、マグネシウム、銅、リチウムまたは亜鉛などの金属を表す。］と反応することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に定義される方法に従って調製することができる。

（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｍの定義は、既に記載しているものと同一であり、Ｒは、例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基を表す。）

この方法に従って、式（ＶＩＩ）の３−ケトエステル［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｒは例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基である。］を、式（ＶＩＩＩ）の化合物［Ｘおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］と反応させる。反応は、前述の式（ＩＩ）の化合物を得るために、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下でメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒またはトルエンなどの不活性溶媒中でまたは含まずに２５℃−１４０℃の適当な温度で通常の空気下で実施することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されている、または当業者に周知の方法に従って合成することができる。

例えば、式（ＶＩＩ）の化合物［式中、Ｒ１は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によって置換されているピリジン環またはピリミジン環を表す。］は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはハロゲンにより場合によって置換されているイソニコチン酸またはピリミジン−カルボン酸をそれぞれ、対応するマロン酸モノエステルと反応させることによって調製することができる。反応は、当業者に周知の方法を用いて、例えば、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどのカップリング剤の存在下でテトラヒドロフランなどの溶媒中で２０−７０℃の温度で実施することができる。

さらに、式（ＶＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２はフッ素原子を表す。］は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３０、Ｎｏ．４５、６１１３−６１１６頁、１９８９年に記載の方法と類似した方法によって得ることができる。

さらに、式（ＶＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２は、水素原子を表す。］は、特許ＤＥ２７０５５８２に記載の方法と類似した方法によって得ることができる。

さらなる目的として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の中間体として式（ＩＩ）の化合物に関する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘは窒素原子を表し、ｍは２を表す。］は、ＷＯ９７／１６４３０およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３２、Ｎ°２２、２４６９−２４７０頁、１９９１年に記載の方法に従って合成することができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物［式中、ｍが１または２を表す場合、Ｘは炭素原子を表す。］は、ＷＯ９６／１４８４４およびＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年）、４１巻（９号）、１３６１−１３６６頁に記載の方法に従って合成することができる。

上記の反応において、官能基の保護または脱保護は、必要である場合があり得る。適当な保護基Ｐｇは、官能基のタイプに応じて選択することができ、文献に記載の方法は適用することができる。保護基の例、保護および脱保護の方法の例としては、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら、第４版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ）２００７年が示される。

本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防的および／または治療的処置を可能にする、医薬品の調製のための有効成分として有用である。さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含めた他の認知症などの神経変性疾患；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢関連黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害；網膜症および緑内障；およびインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症；マラリア、躁うつ病；統合失調症；脱毛症；結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病、いくつかのウイルス誘発腫瘍および骨関連疾患におけるなどの癌；実質性腎疾患または筋萎縮症などの他の疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の調製のための有効成分としても有用である。医薬品は、再生医学に応用することもできる。医薬品は、尋常性天疱瘡の治療または予防に応用することもできる。医薬品は、癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の治療に応用することもできる。医薬品は、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、脳外傷、統合失調症およびかかる欠損が観察される他の状態におけるなどの失認および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のために応用することもできる。

本発明はさらに、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患および治療を必要とする哺乳動物の生体に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む前述の疾患を治療するための方法に関する。

本発明の医薬品の有効成分として、前述の式（Ｉ）によって表される化合物および薬理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を使用することができる。物質自体は、本発明の医薬品として投与することができるが、有効成分としての前述の物質および１種または複数の医薬品添加物を含む医薬組成物の形態で医薬品を投与することが望ましい。本発明の医薬品の有効成分として、前述の物質の２種以上は組み合わせて用いることができる。上記医薬組成物は、上記の疾患の治療のための他の医薬品の有効成分を補充することができる。医薬組成物のタイプは特に制限されず、組成物は、経口もしくは非経口投与用の任意の配合物として提供することができる。例えば、医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤などの経口投与用の医薬組成物の形態で製剤化することができ、または静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴注入、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入剤、坐剤などの非経口投与用の医薬組成物の形態で製剤化することができる。注射剤または点滴注入は、凍結乾燥製剤の形態などで粉状製剤として調製することができ、使用直前に生理食塩水などの適当な水性媒体中に溶解することによって使用することができる。ポリマーでコーティングされたものなどの持続放出製剤は、脳内に直接投与することができる。

医薬組成物の製造のために用いられる医薬品添加物のタイプ、有効成分に対する医薬品添加物の含量比、および医薬組成物を調製する方法は、当業者によって適当に選択することができる。無機物質もしくは有機物質または固形もしくは液体物質を、医薬品添加物として用いることができる。一般に、医薬品添加物は、有効成分の重量に対して１重量％から９０重量％の比で組み入れることができる。

固形医薬組成物の調製に用いられる添加剤の例には、例えば、乳糖、スクロース、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどが含まれる。経口投与のための液体組成物を調製する場合、水または植物油などの従来の不活性賦形剤は用いることができる。液体組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤などの助剤を含むことができる。液体組成物は、ゼラチンなどの吸収性物質で作られたカプセル剤に充填することができる。例えば、注射剤、坐剤などの非経口投与のための組成物の調製用に用いられる溶媒または懸濁媒体の例には、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどが含まれる。坐剤用に用いられる基剤の例には、例えば、カカオ脂、乳化したカカオ脂、ラウリン脂質、ウィテプゾールが含まれる。

本発明の医薬品の投与の用量および回数は、特に制限されず、これらは、予防的および／または治療的処置の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重症度などの条件に応じて適当に選択することができる。一般に、成人への経口投与のための１日量は０．０１から１，０００ｍｇ（有効成分の重量）となり得、用量は、１日１回または部分に分けた１日数回、または数日に１回投与することができる。医薬品が注射剤として用いられるとき、投与は、好ましくは、成人に０．００１から１００ｍｇ（有効成分の重量）を１日量として連続的にまたは間欠的に行うことができる。

（実施例）

（表２の化合物Ｎｏ．１）
（＋／−）１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
１．１２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２Ｈ−アゼピン−７−アミン、３，４，５，６−テトラヒドロ、一塩酸塩（ＷＯ９６／１４８４４またはＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年）、４１巻（９号）、１３６１−１３６６頁に記載されているように合成）７７．９ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）のエタノール３９０ｍｌ中懸濁液に、炭酸カリウム７２．４ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル１０１．７ｇ（５２４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、還流下で１６時間撹拌した。冷却された溶液を蒸発させて溶媒を除去した。混合物をジクロロメタンに溶解し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をシリカのパッドでろ過し、ジクロロメタンですすぎ、次いで、酢酸エチルですすいだ。蒸発後、得られた固形物をジエチルエーテル中ですり混ぜ、ろ過して白色−褐色粉末として所望の化合物３６．４ｇ（２８％）を生成した。
Ｍｐ：１４８−１５０℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．８３（ｍ，６Ｈ）。

１．２（＋／−）−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
−７８℃のアルゴン下で２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン１０．００ｇ（４１．２７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）８２．５ｍＬ（８２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル２５．７ｍＬ（４１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１％メタノールを含むジクロロメタン）によって精製して白色固形物１１．０ｇ（４０％）を精製した。
Ｍｐ：１８２−１８４℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．４８（ｍ，５Ｈ）。

（表２の化合物Ｎｏ．２）
（＋／−）１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
２．１２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
実施例１（ステップ１．１）に記載の方法と類似した方法によって、３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの代わりに３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルを用いて、化合物２０．０ｇ（５４％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１４８−１５０℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）。

２．２（＋／−）１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
実施例１（ステップ１．２）に記載の方法と類似した方法によって、２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンの代わりに２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オンを用いて、化合物１．１３ｇ（２１％）をだいだい色粉末として得た。
Ｍｐ：１３７−１３９℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．２５（ｍ，５Ｈ）。

（表２の化合物Ｎｏ．３）
（＋／−）１０−エチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
実施例１（ステップ１．２）に記載の方法と類似した方法によって、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、化合物０．４６ｇ（２１％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１２８−１３０℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）。

（表２の化合物Ｎｏ．８）
（＋／−）−１０−［（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
−４０℃のアルゴン下で２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン（ステップ４．１）０．５００ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）２．４８ｍＬ（２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−４０℃で１０分間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌに希釈した４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド０．６３６ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間放置して室温まで上昇させた。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２％メタノールおよび０．２％アンモニアを含むジクロロメタン）によって精製して白色固形物０．５０５ｇ（６２％）を生成した。
Ｍｐ：２３５−２３７℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）。

（表２の化合物Ｎｏ．１０）
（＋／−）−１０−［フルオロ−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
−７８℃のアルゴン下で（＋／−）−１０−［（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン（実施例４）０．２９０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン５ｍｌ中に希釈した三フッ化ジエチルアミノ硫黄０．２９４ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を放置して室温まで上昇させた。反応を室温で２時間撹拌し；混合物をメタノールを加えて０℃で急冷し終夜撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２％メタノールおよび０．２％アンモニアを含むジクロロメタン）によって精製して異性体混合物（９５／５）として白色固形物０．０７２ｇ（２５％）を生成した。
Ｍｐ：２２８−２３０℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２８（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）。

（表２の化合物Ｎｏ．１２）
（＋／−）−１０−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
−３０℃のアルゴン下で２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン０．５００ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）３．１０ｍＬ（３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、１−（２−ブロモ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼン１．３１ｍＬ（８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を７０℃で６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３％メタノールおよび０．３％アンモニアを含むジクロロメタン）によって精製して固形物０．０８７ｇ（１１％）を生成した。
Ｍｐ：１５５−１５７℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｍ，３Ｈ）。

（表２の化合物Ｎｏ．２６）
（＋）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン０．０９０ｇをヘプタン／エタノール（５０／５０）を溶離液とするキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ２０μｍ；６×３５ｃｍ）によって分離して遊離塩基の形態で得られた純粋な生成物０．０４４ｇを得た。
Ｍｐ：１７４−１７５℃。［α］_Ｄ ^２０＝＋７０．３°（ｃ＝１．９２９ｍｇ／０．５ｍＬＭｅＯＨ）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）。

（表２の化合物Ｎｏ．２７）
（−）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン０．０９０ｇをヘプタン／エタノール（５０／５０）を溶離液とするキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ２０μｍ；６×３５ｃｍ）によって分離して遊離塩基の形態で得られた純粋な生成物０．０４３ｇを得た。
Ｍｐ：１７４−１７５℃。［α］_Ｄ ^２０＝−６３°（ｃ＝２．３９０ｍｇ／１ｍＬＭｅＯＨ）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）。

（表２の化合物Ｎｏ．２０）
（＋／−）−１０−シクロプロピル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
９．１（＋／−）−１０−ブロモ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
−５０℃で２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン（実施例４のステップ４．１）１．００ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン３５ｍＬ中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）８．２５ｍＬ（８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−５０℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解したＮ−ブロモスクシンイミド０．８０８ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）を−５０℃で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの飽和溶液に溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（９０／１０の割合のシクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して白色固形物０．４１０ｇ（３１％）を生成した。
Ｍｐ：１１７−１１９℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）。

９．２（＋／−）−１０−シクロプロピル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
−７８℃のＣｕＢｒ．ＤＭＳ１．３３ｇ（６．４８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン２５ｍＬ中溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）１２．４５ｍＬ（６．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解した（＋／−）−１０−ブロモ−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン０．８００ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、得られた混合物を１．５時間撹拌し、放置して室温まで温めた。混合物を塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの飽和溶液に溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（９９／１／０．１の割合のジクロロメタン／メタノール／アンモニア）によって精製して白色固形物０．２３０ｇ（３３％）を生成した。
Ｍｐ：１３９−１４０℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．２５（ｍ，２Ｈ）。

（表３の化合物Ｎｏ．１）
（＋／−）−９−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
１０．１４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルエステル一塩酸塩（ＷＯ９７１６４３０に記載されている合成）１３．４ｇ（６０．４５ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍＬ中懸濁液に、炭酸カリウム１０．２９ｇ（７４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル１４．４７ｇ（７４．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で２．５時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。混合物を水およびジエチルエーテルで溶解した。撹拌後、得られた固形物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して粉末として所望の化合物８．８０ｇ（４６％）を生成した。
Ｍｐ：１４４−１４６℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。

１０．２（＋／−）−９−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
−７８℃のアルゴン下で４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル１０．００ｇ（４１．２７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）２．００ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、ヨウ化エチル１．２８ｍＬ（１５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて急冷し酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１％メタノールを含むジクロロメタン）によって精製して白色固形物０．１００ｇ（１８％）を生成した。
Ｍｐ：１６０−１６２℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）。

（表３の化合物Ｎｏ．２）
（＋／−）−９−エチル−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン臭化水素酸塩（１：１）
氷酢酸０．８ｍＬに溶解した（＋／−）−９−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル（実施例１０）０．０７５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸０．７７ｍＬ（４．３７ｍｍｏｌ）（氷酢酸中溶液３３重量％）を加えた。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌し、冷却し、蒸発乾固した。メタノールを残留物に加え蒸発させた。トルエンを残留物に加え蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルですり混ぜろ過して白色粉末として生成物０．０６８ｇ（８８％）を生成した。
Ｍｐ：２７８−２８０℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）。

（表１の化合物Ｎｏ．４）
（＋／−）−９−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
１２．１２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルアミン一塩酸塩２５．０ｇ（１８５．７２ｍｍｏｌ）のエタノール１３８ｍＬ中懸濁液に炭酸カリウム２５．６７ｇ（１８５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル３６．０６ｇ（１８５．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。混合物を酢酸エチルに溶解し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。得られた固形物をジエチルエーテル中ですり混ぜ、ろ過して白色−褐色粉末として所望の化合物９．２３ｇ（２２％）を生成した。
Ｍｐ：１７７−１７９℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，４Ｈ）。

１２．２（＋／−）−９−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
実施例１０（ステップ１０．２）に記載の方法と類似した方法によって、ヨウ化エチルの代わりに４−ブロモ−２−ブロモメチル−１−メトキシ−ベンゼンを用いて、化合物０．３９４ｇ（５３％）を白色粉末として得た。
Ｍｐ：１７８−１８０℃。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ^６；４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｄ，１Ｈ）；２．９０（ｄｄｄ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）。

本発明を例示している、前述の式（Ｉ）の化合物についての化学構造および物理データのリストを、表１−３に示す。化合物は、実施例の方法に従って調製されている。

表１中、ｍは１を表し、ＸはＣＨ_２を表し、Ｍｅはメチル基を表し、（Ｒｏｔ．）は鏡像異性体化合物の左旋性または右旋性の特性を示し、（ｄｅｃ．）は、化合物の分解を示す。表１Ａは表１の化合物についての分析データを示している。

本発明を例示している、前述の式（Ｉ）の化合物についての化学構造および物理データのリストを、表２に示す。化合物は、実施例の方法に従って調製されている。表２中、ｍは２を表し、ＸはＣＨ_２を表し、Ｍｅはメチル基を表し、（Ｒｏｔ．）は鏡像異性体化合物の左旋性または右旋性の特性を示し、（ｄｅｃ．）は、化合物の分解を示す。表２Ａは、表２の化合物についての分析データを示している。

本発明を例示している、前述の式（Ｉ）の化合物についての化学構造および物理データのリストを、表３に示す。化合物は、実施例の方法に従って調製されている。表３中、ｍは２を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、（Ｒｏｔ．）は鏡像異性体化合物の左旋性または右旋性の特性を示し、（ｄｅｃ．）は、化合物の分解を示す。表３Ａは、表３の化合物についての分析データを示している。

試験実施例：ＧＳＫ３βに対する本発明の医薬品の阻害活性
４つの異なるプロトコールを用いることができる。

第１のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭＡＴＰ（^３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、ＧＳＫ３βの存在下で、ｐＨ７．５のトリス−ＨＣｌ２５ｍＭ、ＤＴＴ０．６ｍＭ、ＭｇＣｌ_２６ｍＭ、ＥＧＴＡ０．６ｍＭ、ＢＳＡ緩衝液０．０５ｍｇ／ｍｌ中で１時間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。

第２のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド４．１μＭおよび（^３３Ｐ−ＡＴＰ２６０，０００ｃｐｍを含む）４２μＭＡＴＰを、ＧＳＫ３βの存在下で、ｐＨ６．５のＭｅｓ−ＮａＯＨ８０ｍＭ、酢酸Ｍｇ１ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、２−メルカプトエタノール５ｍＭ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０％グリセロール緩衝液中で２時間室温でインキュベートした。

第３のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭＡＴＰ（^３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、ＧＳＫ３βの存在下で、ｐＨ７．２のヘペス５０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、ＭｇＣｌ_２１ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液中で１時間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。

第４のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭＡＴＰ（^３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、市販用のＧＳＫ３β（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の存在下でｐＨ７．２のヘペス５０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、ＭｇＣｌ_２１ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液中で９０分間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。

阻害剤をＤＭＳＯ中で可溶化した（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）。

ポリリン酸（８５％Ｐ_２Ｏ_５）２５ｇ、８５％Ｈ_３ＰＯ_４１２６ｍｌ、５００ｍｌまでのＨ_２Ｏで作製した溶液１００マイクロリットルで反応を停止させ、次いで、使用前に１：１００に希釈した。次いで、反応混合物のアリコートを、ＷｈａｔｍａｎＰ８１陽イオン交換フィルターに移し、前述の溶液ですすいだ。組み入れた^３３Ｐ放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって決定した。

リン酸化ＧＳ−１ペプチドは以下の配列を有した。すなわち、ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨである。（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ、Ｊ．Ｒ．（１９８９年）ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１８０巻、２３７−２４１頁。

本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性をＩＣ_５０で表し、例証として、表１中の化合物のＩＣ_５０の範囲は、０．１ナノモルから３マイクロモル濃度である。

例えば、プロトコール４に関して、表２の化合物Ｎｏ．２０は、ＩＣ_５００．００８μＭを示す。表３の化合物Ｎｏ．１は、１μＭで６３％の阻害を示す。

製剤の例
（１）錠剤
以下の成分を、通常の方法によって混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物３０ｍｇ
結晶セルロース６０ｍｇ
トウモロコシデンプン１００ｍｇ
乳糖２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム４ｍｇ
（２）軟カプセル剤
以下の成分を、通常の方法によって混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例１の化合物３０ｍｇ
オリーブ油３００ｍｇ
レシチン２０ｍｇ
（３）非経口製剤
以下の成分を、通常の方法によって混合して、アンプル１ｍｌ中に含まれる注射剤を調製した。
実施例１の化合物３ｍｇ
塩化ナトリウム４ｍｇ
注射用蒸留水１ｍｌ

本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用である。

Claims

遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこの塩：

（式中、
Ｘは、メチレン、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子を表し；
Ｒ１は、２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、前記環は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはハロゲン原子により場合によって置換されており；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ３は、Ｃ_１−６アルキル基を表し、このＣ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−３ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、芳香族基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており、芳香族基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルキル基を表し；
ｍは、Ｘがメチレンであるとき、１−２を表し、または、
ｍは、ＸがＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子であるとき、２を表す。）。
遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、ピリミドン誘導体またはこの塩：

（式中、
Ｘは、メチレン、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子を表し；
Ｒ１は、非置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、Ｃ_１−６アルキル基を表し、このＣ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており、フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基から選択される１−４個の置換基によって場合によって置換されており；
Ｒ４は、水素原子を表し；
ｍは、Ｘがメチレンであるとき、１−２を表し、または
ｍは、ＸがＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）基によって置換されている窒素原子であるとき、２を表す。）。
（＋／−）−９−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（＋／−）−９−（３−クロロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（＋／−）−９−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（＋／−）−９−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（＋／−）−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−メチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−エチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−エチル−２−ピリジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（２−（フェニル−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−ベンジル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（３−フェニル−プロピル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋１−）−１０−［（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−［フルオロ−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−イソブチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−シクロペンチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（１−フルオロ−２−フェニル−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−シクロプロピル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−２−ピリミジン−４−イル−１０−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−エチル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（１−フルオロ−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋／−）−１０−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−１０−メチル−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（＋）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン
（−）−１０−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリミジン−４−イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン。
（＋／−）−９−エチル−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
（＋／−）−９−エチル−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン
（＋／−）−９−（２−フェニル−エチル）−２−ピリミジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−４−オン
（＋／−）−９−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−２−ピリミジン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ａ，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸エチルエステル
からなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載のピリミドン誘導体もしくはこの塩、またはこの溶媒和物もしくはこの水和物。
請求項１から３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬品。
請求項１に記載の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物の群から選択される、ＧＳＫ３β阻害剤。
神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症；急性脳卒中、外傷；脳血管発作、脳外傷、脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
インスリン非依存性糖尿病；肥満症；躁うつ病；統合失調症；脱毛症；癌；実質性腎疾患または筋萎縮症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病またはウイルス誘導腫瘍である、請求項８に記載の化合物。
マラリアの予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
骨疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
尋常性天疱瘡の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
失認および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
中間体（ＩＩ）：

（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ _１−６ −アルキル）基によって置換されている窒素原子を表し；
Ｒ１は、４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｙは、ハロゲンを表し；および
ｍは、２を表す。）
のＲ４−Ｌ、次いでＲ３−Ａ［Ｒ３、Ｒ４は請求項２に定義した通りであり；Ｌはトシル、メシルまたは臭素を表し、Ａはトシル、メシルまたはハロゲンを表す。］との反応による請求項１から３のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物を合成するための方法。