BRPI0618856A2 - moduladores de canabinóide de 5-heteroaril-1-fenil-pirazol substituìdo - Google Patents

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BRPI0618856A2
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pyrazol
thiophen
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BRPI0618856-7A
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Mingde Xia
Fina Liotta
Meng Pan
Michael P Wachter
Huajun Lu
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

MODULADORES DE CANABINóIDE DE 5-HETEROARIL-1-FENIL-PIRAZOL SUBSTITUìDO. A presente invenção refere-se a um composto modulador canabinóide de 5-heteroaril-1-fenil-pirazol substituído da fórmula (I): ou uma sua forma, e métodos para o uso no tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide.

Description

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE CANABINÓIDE DE 5-HETER0ARIL-1 -FENIL-PIRAZOL SUBSTITUÍDO".
Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados
Esse presente pedido de patente revindica benefício de pedido de patente provisório n- de série 60/739.129, depositado em 23 de novem- bro de 2005, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade e para todas as finalidades. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos moduladores de ca- nabinóide (CB) de 5-heteroaril-1-fenil-pirazol e a métodos para o uso no tra- tamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor. Antecedentes da Invenção
Antes da descoberta dos receptores canabinóides CB1 e CB2, o termo canabinóide foi usado para descrever os componentes biologicamente ativos de cannabis sativa, cujo mais abundante são delta-9- tetraidrocanabinol (THC) e canabidiol.
<formula>formula see original document page 2</formula>
THC é um agonista parcial moderamente potente contra os re- ceptores de CB1 e de CB2 é considerado o "canabinóide clássico", um ter- mo agora usado para referir-se a outros análogos e derivados que são estru- turalmente relacionados com o núcleo de THC dedibenzopirano tricíclico. O termo "canabinóide não clássico" refere-se a agonistas canabinóides estrutu- ralmente relacionados com canabidiol.
Investigações farmacológicas concentradas nos moduladores de receptor de CB seletivos da classe estrutura de pirazol, que incluem SR 141716A (o sal de monocloridrato de SR 141716) e SR 144528. <formula>formula see original document page 3</formula>
Moduladores canabinóides de pirazol são um entre as muitas classes estruturais diferentes que auxiliaram o desenvolvimento da farmaco- logia de CB, auxiliaram a determinar os efeitos biológicos mediados pelos receptores canabinóides, levarão a outro refinamento de compostos corren- tes e serão uma fonte de novas classes químicas no futuro.
Certos compostos (incluindo SR 141716, SR 144528 e similares) que foram originalmente classificados como antagonistas seletivos são ago- ra considerados agir como "agonistas inversos" ao invés de antagonistas puros. Agonistas inversos têm a capacidade de diminuir o nível constitutivo de ativação de receptor na ausência de um agonista ao invés de apenas bloquear a ativação induzida por ligação de agonista no receptor. A atividade constitutiva de receptores de CB tem implicações importantes uma vez que há um nível de sinalização contínua tanto por CB1 quanto por CB2 mesmo na ausência de um agonista. Por exemplo, SR 141716A aumenta níveis de proteína de CB1 e sensibiliza células em relação a ação agonista, assim in- dicando que agonistas inversos podem ser uma outra classe de Iigantes u- sadas para modular o sistema endocanabinóide e as trajetórias de sinaliza- ção a jusante ativadas por receptores de CB.
Avanços na síntese de CB e Iigantes canabimiméticos promove- ram o desenvolvimento de farmacologia de receptor e proveram evidência para a existência de subtipos de receptor canabinóide adicionais. No entan- to, permanece uma necessidade atual da indentificação e desenvolvimento de moduladores canabinóides de receptor de CB1 ou de CB2 para o trata- mento de uma variedade de síndromes, distúrbios e doenças moduladas por receptor de CB. Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou uma sua forma, útil como um modulador de receptor canabinóide, em que R1a, R1b, Χ1, X2, R2, R3 e R4 são como definidos aqui.
A presente invenção também refere-se a um método para o uso de um composto da fórmula (I) no tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide.
A presente invenção ulteriormente refere-se a um método para o tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou do- ença mediada por receptor canabinóide em um paciente que necessita do mesmo compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I).
Descrição Detalhada da Invenção
Essa invenção refere-se a um composto tendo um estrutura de acordo com a fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou uma sua forma, em que X1 é Ν, O ou S; X2 é carbonila, alquenil-carbonila ou alquenil-sulfonila;
Ria está ausente ou hidrogênio, em que Ria está ausente quando Ria e Rib são tomados juntamente com a fórmula (I) átomo de nitrogênio para formar um anel de heterociclila opcio- nalmente substituído com um, dois, três ou quatros substituintes seleciona- dos de alquila, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, amino ou aminoalquila, em que os substituintes de alquila e de alcóxi estão opcionalmente substituí- dos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halo- gênio, hidróxi, amino ou aminoalquila;
R1b é selecionado de C3-12 cicloalquila, heterociclila, arila, hetero- arila ou alquila substituída com C3-12 cicloalquila, heterociclila, arila ou hete- roarila, em que cada uma de C3-12 cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroa- rila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatros substituin- tes selecionados de alquila, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, amino ou aminoalquila,
em que os substituintes de alquila e de alcóxi estão opcionalmente substituí- dos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halo- gênio, hidróxi, amino ou aminoalquila, e
em que heterociclila opcionalmente tem um átomo de anel de nitrogênio e o dito átomo está ligado à fórmula (I) átomo de nitrogênio, e em que o dito á- tomo está opcionalmente ulteriormente substituído com alquila para formar um sal de amônio quaternário;
R2 é um, dois, três ou quatros substituintes selecionados de al- quila, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino, aminoalquila, aminossulfonilal- quila ou sulfonilaminoalquila,
em que os substituintes de alquila e de alcóxi estão opcionalmente substituí- dos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halo- gênio, hidróxi, amino ou aminoalquila;
R3 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, alqui- la, alcóxi, ciano ou halogênio,
em que os substituintes de alquila e de alcóxi estão opcionalmente substituí- dos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halo- gênio, hidróxi, amino ou aminoalquila; θ,
R4 é um, dois ou três substituintes selecionados de alquila, alcó- xi, ciano ou halogênio,
em que os substituintes de alquila e de alcóxi estão opcionalmente substituí- dos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halo- gênio, hidróxi, amino ou aminoalquila.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que X1 é O ou S.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que X2 é carbonila ou alquenil-sulfonila.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que R1a é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que Ria está ausente quando Ria e Rib são tomados juntamente com a fórmula (I) átomo de nitrogênio para formar um anel de heterociclila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes sele- cionados de alquila, hidróxi ou oxo.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que
R1b é selecionado de heterociclila ou alquila substituída com C3- 12 cicloalquila, arila ou heteroarila, em que cada uma de C3-12 cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatros substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano, ha- logênio, hidróxi, oxo, amino ou aminoalquila,
em que heterociclila opcionalmente tem um átomo de anel de nitrogênio e o dito átomo está ligado à fórmula (I) átomo de nitrogênio, e em que o dito á- tomo está opcionalmente ulteriormente substituído com alquila para formar um sal de amônio quaternário.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que R2 é um, dois, três ou quatros substituintes sele- cionados de alquila, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino, aminoalquila, aminossulfonilalquila ou sulfonilaminoalquila. Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que R2 é um, dois, três ou quatro substituintes de ha- logênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que R3 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, alquila, alcóxi, ciano ou halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que R3 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, alquila ou halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano ou halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados de alquila ou ciano.
Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) ou uma sua forma, em que
X1 é O ou S;
X2 é carbonila ou alquenil-sulfonila;
R1a está ausente ou hidrogênio,
em que Ria está ausente quando Ria e Rib são tomados juntamente com a fórmula (I) átomo de nitrogênio para formar um anel de heterociclila opcio- nalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de alquila, hidróxi ou oxo;
R-1b é selecionado de heterociclila ou alquila substituída com C3. 12 cicloalquila, arila ou heteroarila, em que cada uma de C3-12 cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatros substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano, ha- logênio, hidróxi, oxo, amino ou aminoalquila, em que heterociclila opcionalmente tem um átomo de anel de nitrogênio e o dito átomo está ligado à fórmula (I) átomo de nitrogênio, e em que o dito á- tomo está opcionalmente ulteriormente substituído com alquila para formar um sal de amônio quaternário;
R2 é um, dois, três ou quatros substituintes selecionados de al- quila, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino, aminoalquila, aminossulfonilal- quila ou sulfonilaminoalquila;
R3 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, alqui- la , alcoxi, ciano ou halogenio; e,
R4 e um, dois ou tres substituintes selecionados de alquila, aclo- xi, ciano ou halogenio.
Um exemplo da presente invecao e um composto da formula (la):
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou uma sua forma, em que
Xi é O ou S;
R1a está ausente ou hidrogênio, em que Ria está ausente quando R1a e R1b são tomados juntamente com a fórmula (I) átomo de nitrogênio para formar um anel de heterociclila opcio- nalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de alquila, hidróxi ou oxo;
R1b é selecionado de heterociclila ou alquila substituída com C3- 12 cicloalquila, arila ou heteroarila, em que heterociclila está opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de alquila, hidróxi ou oxo, em que heterociclila opcionalmente tem um átomo de anel de nitrogênio e o dito átomo está ligado à fórmula (I) átomo de nitrogênio, e em que o dito á- tomo está opcionalmente ulteriormente substituído com alquila para formar um sal de amônio quaternário;
R3 é um substituinte selecionado de hidrogênio, alquila ou halo- gênio; e, R4 é um substituinte selecionado de alquila ou ciano. Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (Ia) ou uma sua forma em que Ria, Rib, Xi, Rae R4 são dependentemente selecionados de:
Cpd Rla Rib Xi R3 R4 1 H (1 S)-1 -piridin-2-il-etila S 5-CI CH3 2 H piperidin-1-ila S 5-CI CH3 3 H (1 S)-1 -fenil-etila S 5-CI CH3 4 H 4-OH-piperidin-1-ila S 5-CI CH3 5 H (1 R)-1 -cicloexil-etila S H CH3 6 H (1R)-1-fenil-etila S H CH3 7 H (1S)-1 -fenil-etila S H CH3 8 H (1 S)-1 -cicloexil-etila S H CH3 9 H (1S)-1-piridin-2-il-etila S H CH3 10 H piperidin-1-ila S H CH3 11 H hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ila S H CH3 12 H (1S)-1 -cicloexil-etila S 5-CI CH3 13 H (1 R)-1 -cicloexil-etila S 5-CI CH3 14 H (1R)-1-fenil-etila S 5-CI CH3 15 H piperidin-1-ila S 5-CI CH2CH3 16 H (1R)-1-fenil-etila S H CN 17 H (1 R)-1 -piridin-2-il-etila S H CN 18 H (1 R)-1 -cicloexil-etila S Ή CN 19 H (1S)-1-fenil-etila S H CN 20 H piperidin-1-ila S H CN 21 H piperidin-1-ila S H CN 22 H piperidin-1-ila S 5-Br CH3 23 H piperidin-1-ila S 5-CI CN 24 H (1 R)-1 -cicloexil-etila S 5-CI CN 25 H (1R)-1-fenil-etila S 5-CI CN 26 H (1S)-1-fenil-etila S 5-CI CN 27 H (1R)-1-piridin-2-il-etila S 5-CI CN Cpd Rla Rlb Xi R3 R4 28 H piperidin-1-ila S 5-F CH3 29 H piperidin-1-ila S 5-I CH3 30 H 2-oxo-piperidin-1-ila S 5-CI CH3 31 H (1 S)-1 -fenil-etila S 5-F CH3 32 H (1 R)-1 -fenil-etila S 5-F CH3 33 H (1 S)-1 -cicloexil-etila S 5-F CH3 34 H (1 S)-1 -piridin-2-il-etila S 5-F CH3 35 H piperidin-1-ila S 5-Br CHaCH3 36 H (1S)-1-fenil-etila S 5-I CH3 37 H (1S)-1-piridin-2-il-etila S 5-I CH3 38 H (1 R)-1 -fenil-etial S 5-I CH3 39 H (1 S)-1 -cicloexil-etila S 5-I CH3 40 H (1R)-1 -fenil-etila S 5-Br CHaCH3 41 H (1S)-1-piridin-2-il-etila S 5-Br CHaCH3 42 H (1S)-1 -fenil-etila S 5-Br CHaCH3 43 H (1 S)-1 -cicloexil-etila S 5-Br CHaCH3 44 H piperidin-1-ila S 4-Br CH3 45 — piperidin-1-ila S 4-Br CH3 46 H (1S)-1-fenil-etila S 4-Br CH3 47 H (1 S)-1 -piridin-2-il-etila S 4-Br CH3 48 H (1 S)-1 -cicloexil-etila S 4-Br CH3 49 H (1R)-1 -fenil-etila S 4-Br CH3 50 — 4-OH-piperidin-1-ila S 5-Br CHaCH3 51 H 4-OH-piperidin-1-ila S 5-Br CHaCH3 52 H 1-CH3-piperidin-1-ila S 5-Br CHaCH3 53 H piperidin-1-ila O 5-CH3 CH3 54 H (1S)-1-fenil-etila O 5-CH3 CH3 55 H (1R)-1-fenil-etila O 5-CH3 CH3 56 H (1 R)-1 -piridin-2-il-etila O 5-CH3 CH3 57 H (1 R)-1-cicloexil-etila O 5-CH3 CH3
Um exemplo da presente invenção é um composto ou uma sua forma selecionado do grupo que consiste em
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Composto 52 Composto 53 Composto 54
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Composto 55 Composto 56 Composto 57
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Definições
Como usado aqui, pretende-se que aos seguintes termos te- nham as seguintes definições. As definições aqui podem especificar que o termo químico tenha uma fórmula indicada. Prentende-se que a fórmula par- ticular provida não limite o escopo da invenção, mas seja provida como uma ilustração do termo. Pretende-se que o scopo da definiçãoe per se do termo inclua uma pluralidade de variações esperadas serem incluídas por aquele versado na técnica.
O termo "alquila" significa um radical de hidrocarboneto monova- lente de cadeia reta ou ramidifcada saturado de até 10 átomos de carbono. Alquila tipicamente inclui, mas não é limitada a, metila, etila, propila, isopro- pila, n-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila e similares. Quando interiormen- te substituída, variáveis de substituintes podem ser colocadas sobre qual- quer átomo de carbono de alquila.
O termo "alquenila" significa um radical de hidrocarboneto mo- novalente de cadeia reta ou ramidifcada parcialmente saturado de até 10 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono, pelo que a ligação dupla é derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de cada um de dois átomos de carbono adjacentes. Áto- mos podem ser orientados sobre a ligação dupla ou na configuração eis (Z) ou trans (E). Alquenila tipicamente inclui, mas não é limitada a, etenil (vinila), propenil (alila ou 2-propenila), butenila e similares. Quando variáveis de substituintes, ulteriormente substituídas podem ser colocadas sobre qual- quer átomo de carbono de alquila.
O termo "alcóxi" significa um radical da fórmula: -O-alquila. Alcó- xi tipicamente inclui, mas não é limitado a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e similares. Quando variáveis de substituintes, ulteriormente substituídas po- dem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono de alcóxi.
O termo "C3-12 cicloalquila" significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado ou grupo de ligação. O termo "C3-12 cicloalquila" também inclui um radical de sistema de anel de C3.8 cicloalquila, C3-10 cicloalquila, C5-8 cicloalquila, C5-12 cicloalquila ou C9-12 cicloalquila e similares tais como, mas não limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, ciclooctila, indani- la, indenila, 1,2,3,4-tetraidro-naftalenila, 5,6,7,8-tetraidro-naftalenila, 6,7,8,9- tetraidro-5H-benzocicloeptenila, 5,6,7,8,9,10-hexaidro-benzociclo- octenila, fluorenila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, biciclo[2.2.2] octila, biciclo[3.1.1]heptila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[2.2.2]octenila, bici- clo[3.2.1Joctenila, adamantanila, octaidro-4,7-metano-1H-indenila, octaidro- 2,5-metano-pentalenila (também chamada de hexaidro-2,5-metano- pentalenila) e similares. Quando variáveis de substituintes, ulteriormente substituídas podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono de anel.
Q termo "heterociclila" significa um radical de sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado, em que pelo menos um átomo de car- bono de anel foi substituído com um ou mais heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, S, S(O) ou SO2. Um sistema de anel de hete- rociclila ulteriormente inclui um sistema de anel tendo 1, 2, 3, ou 4 membros de átomo de carbono substituído por um átomo de nitrogênio. Alternativa- mente, um anel pode ter O, 1, 2, ou 3 membros de átomo de nitrogênio e 1 membro de átomo de oxigênio ou de enxofre. Alternativamente, até dois membros de anel adjacentes podem ser heteroátomos, em que um heteroá- tomo é nitrogênio e o outro heteroátomo é selecionado de N, S, ou O.
Heterociclila tipicamente inclui, mas não é limitada a, furila, tieni- la, 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, pirrolila, 1,3-dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, 2-imidazolinila (também chamada de 4,5- diidro-1H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tetrazo- lidinila, 2H-pirano, 4H-pirano, piridinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, a- zetidinila, azepanila, indolizinila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, indolinila (também chamada de 2,3-diidro-indolila), benzo[b]furila, benzo[b]tienila, 1H- indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, quinuclidinila, hexaidro-1,4-diazepinila, 1,3-benzodioxolila (tam- bém conhecida como 1,3-metilenodioxifenila ou benzo[1,3]dioxolila), 2,3- diidro-1,4-benzodioxinila (também conhecida como 1,4-etilenedioxifenila), tetraidro-furanila, benzo-diidro-furanila, tetraidro-piranila, benzo-tetraidro- piranila, tetraidro-tienila, benzo-diidro-tienila, 5,6,7,8-tetraidro-4H- cicloepta(b)tienila, 5,6,7-triidro-4H-cicloexa(b)tienila, 5,6-diidro-4H- ciclopenta(b)tienila, tetraidro-piridazinila, hexaidro-1,4-diazepinila, hexaidro- 1,4-oxazepanila, 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, 2,3-diidro-benzofuranil 2-aza- biciclo[2.2.1]heptila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila, 7- oxa-biciclo[2.2.1]heptil e similares.
O termo "arila" significa um radical de sistema de anel de hidro- carboneto aromático insturado, monovalente. Sistemas de anel de arila in- cluem fenila, naftalenila, azulenila, antracenila e similares.
O termo "heteroarila" significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto aromático insturado, monovalente, em que pelo menos um átomo de carbono de anel foi substituído com um ou mais heteroátomos in- dependentemente selecionados de N1 O, S, S(O) ou SO2, como definidos na heterociclila acima. Sistemas de anel de heteroarila incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, o- xadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, indolila, azaindolila, isoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tienila, indazolila, azaindazolila, benzoimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8- naftiridinila, pteridinila e similares.
O termo "alquenil-carbonila" significa um grupo de ligação da fórmula: grupo-alquenil-C(O)-terminal.
O termo "alquenil-sulfonila" significa um grupo de ligação da fór- mula: grupo -alquenil-SO2-terminal.
O termo "amino" significa um radical da fórmula: -NH2.
O termo "aminoalquila" significa um radical da fórmula: -NH- alquila ou N(alquila)2.
O termo "aminossulfonilalquila" significa um radical da fórmula: - NH-SO2-alquila ou um grupo de ligação da fórmula: grupo -NH-SO2-alquil- terminal.
O termo "carbonila" significa um grupo de ligação da fórmula: grupo -C(O)-terminal.
O termo "halogênio" significa o grupo cloro, bromo, fluoro ou io- do.
O termo "sulfonilaminoalquila" significa um radical da fórmula: - SO2-NH-alquila ou -SO2-N(alquila)2, ou um grupo de ligação da fórmula: grupo -SO2-NH-alquil-terminal.
O termo "substituído" significa um ou mais átomos de hidrogênio sobre uma molécula de núcleo que foram substituídos com um ou mais radi- cais ou grupos de ligação, em que o grupo de ligação, por definição é tam- bém ulteriormente substituído. A capacidade de um radical ou um grupo de ligação substituir um átomo de hidrogênio é opcionalmente esperada por aquele versado na técnica para resultar em uma molécula de núcelo quimi- camente estável.
O termo "dependentemente selecionado" significa que as variá- veis de estrutura são especificadas em uma combinação indicada.
Em geral, regras de nomeclatura de IUPAC são usadas através de toda essa descrição.
Formas farmacêuticas
O termo "forma" ou "forma isolada", em qualquer contexto aqui, significa que certos compostos da presente invenção podem existir em vá- rios estágios isolados tais como, sem limitação, uma forma de sal, estereoi- sômero, cristalina, polimorfo, amorfo, solvato, hidrato, éster, pró-fármaco ou metabólito. A presente invenção inclui todas as tais formas de composto e suas misturas, incluindo compostos ativos na forma de enantiômeros essen- cialmente puros, misturas racêmicas, isômeros geométricos puros (tais como estereoisômeros eis e trans), misturas de tautômeros e isômeros geométri- cos.
Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para o uso em remédios, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos dessa invenção refe- rem-se a formas de sais de ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos não tóxi- cas.
Sais farmaceticamente aceitáveis adequados dos compostos dessa invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por misturação de uma solução do composto de acordo com a invenção uma solução de um ácido farmaceticamente aceitável tal como á- cido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succíni- co, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbô- nico ou ácido fosfórico.
Além do mais quando os compostos da presente invenção por- tam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou de potás- sio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou de magné- sio; e sais formados com Iigantes orgânicos, por exemplo, sais de amônio quaternário.
Assim, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos inclu- em os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissul- fato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (ou canfossulfonato), car- bonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, fumarato, glucona- to, glutamato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, olato, pamoato, palmitato, fos- fato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartarato, tosilato.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacos e metabólitos dos compostos dessa invenção. Em geral, tais pró-fármacos e metabólitos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo em um composto ativo.
Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o ter- mo "administração" incluirá o meio para o tratamento, melhoramento ou pre- venção de uma síndrome, distúrbio ou doença descrita aqui com um com- posto especificamente descrito ou um composto, ou um pró-fármaco ou seu metabólito, que obviamente será incluído dentro do escopo da invenção em- bora não especificamente descrevesse para certos dos presentes compos- tos.
O termo "pró-fármaco" significa uma forma farmaceuticamente aceitável de um derivado funcional de um composto da invenção (ou um seu sal), em que o pró-fármaco pode ser: 1) um precursor relativamente ativo que converte in vivo em um componente de pró-fármaco ativo; 2) um precur- sor relativamente inativo que converte in vivo em um componente de pró- fármaco ativo; ou 3) um componente relativamente menos ativo que contribui para atividade biologica terapêutica depois de se tornar disponível in vivo (isto é, como um metabólito). Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por e- xemplo, na "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
O termo "metabólito" significa uma forma farmaceuticamente aceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou um seu sal), em que o derivado é um componente relativamente menos ativo do composto que contribui para a atividade biológica terapêutica depois de se tornar disponível in vivo.
A presente invenção contempla compostos de vários isômeros e suas misturas. O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular mas diferem em uma propriedade física ou química, ou ambas. Tais substâncias têm o mesmo número e espécie de átomos mas diferem na estrutura. A diferença estrutural pode ser na consti- tuição (isômeros geométrico) ou em uma capacidade de girar o plano de luz polarizada (estereoisômero).
O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de constituição idêntica que diferem na disposição de seus átomos no espaço. Enantiôme- ros e diastereômeros são estereoisômeros em que um átomo de carbono assimetricamente substituído age como um centro quiral.
O termo "quiral" refere-se a uma molécula que não é sobreponí- vel em sua imagem menor, implicando a ausência de um eixo e um plano ou centro de simetria. O termo "enantiômero" refere-se a um de um par de es- pécies moleculares que são imagens de espelho entre si e não são sobre- poníveis. O termo "diastereômero" refere-se a estereoisômeros que não es- tão relacionados com imagens de espelho. Os símbolos "R" e "S" represen- tam a configuração de substituintes em volta de um átomo(s) de carbono quiral. Os símbolos "R*" e "S*" singificam as configurações relativas de subs- tituintes em volta de um átomo(s) de carbono quiral.
O termo "racemato" ou "mistura de racemato" refere-se a um composto de quantidade equimolares de duas espécies de enantioméricas, em que o composto é destituído de atividade ótica. O termo "atividade ótica" refere-se ao grau ao qual uma molécula quiral ou mistura não racêmica de moléculas quirais gira no plano de luz polarizada.
O termo "isômero geométrico" significa isômeros que diferem na orientação de átomos substituintes em relação a uma ligação dupla de car- bono-carbono, a um anel cicloalquila, ou a um sistema bicíclico ligado por ponte. Átomos substituintes (outro que não hidrogênio) sobre cada lado de uma ligação dupla de carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Na configuração Έ", os substituintes estão sobre os lados opostos em relação à ligação dupla de carbono-carbono. Na configuração "Z", os substi- tuintes são orientados sobre o mesmo lado em relação à ligação dupla de carbono-carbono.
Os descritores isoméricos ("R", "S", e "Z") indicam configurações de átomo em relação a uma molécula de núcleo e pretende-se que sejam usados como definidos na literatura.
Os compostos da invenção podem ser preparados como isôme- ros individuais ou por síntese específica de isômero ou decomposto de uma mistura isomérica. Técnicas de decomposição convencionais incluem a combinação da base livre (ou ácido livre) de cada isômero de um par isomé- rico usando-se um ácido oticamente ativo (ou base) para formar um sal oti- camente ativo (seguido por regeneração e cristalização funcionais da base livre) formação de um éster ou amida de cada um dos isômeros de um par isomérico por reação com um auxiliar quiral apropriado (seguido por cristali- zação fracional ou separação e remoção cromatográfica do auxiliar quiral), ou separação de uma mistura isomérica ou de um intermediário ou de um produto final usando-se métodos cromatográficos bem-conhecidos.
Além do mais, compostos da presente invenção podem ter um ou mais formas polimorfas ou amorfas e pretende-se como tais estarem in- cluidas no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns (por exemplo, ésteres orgânicos tais como etanolato e similares), e preten- de-se que tais sejam incluídos dentro do escopo dessa invenção.
Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, proteção de grupos reativos ou sensíveis sobre qualquer uma das moléculas em questão pode ser necessária ou de- sejável, ou ambas. Isso pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos a um estágio subse- qüente conveniente usando-se métodos conhecidos na técnica.
Uso Terapêutico
Receptores canabinóides de CB1 e CB2 pertencem a família de receptor acoplado de proteína G (GCPR), uma superfamília de receptor com um padrão distintivo de sete domínios de transmembrana, que inibe canais de cálcio de tipo N e/ou ciclase de adenilato para inibir canais de cálcio de tipo Q. Receptores de CB1 estão presentes no SNC, predominantemente expressos nas regiões cerebrais associadas a memória e movimento tais como o hipocampo (armazenagem de memória), cerebelo (coordenação de função motora, postura e equilíbrio), gânglios basais (controle de movimen- to), hipotálamo (regulação térmica, liberação neuroendócriono, apetite), me- dula espinhal (nonicepção), córtex cerebral (vômitos) e regiões periféricas tais como órgãos linfóides (imunidade congênita e mediada por célula), célu- las de músculo liso vasculares (pressão sangüínea), trato gastrointestinal (antiinflamatório congêntico no trato e no esôfago, duodeno, jejuno, íleo e cólon, controle de motilidade gastrointestinal e esofágeco), células de mús- culo liso de pulmão (broncodilatação), corpo ciliar do olho (pressão intraocu- lar).
Receptores de CB2 parecem ser principalmente expressos peri- fericamente em tecido linfóide (imunidade congênita e mediada por célula), terminais de nervo periférico (sistema nervoso periférico), células imunes de baço (modulação de sistema imune) e retina (pressão intraocular), mRNA de CB2 é encontrado no SNC em células granulares cerebelares (coordenação de função motora). Evidência farmacológica e psicológica também sugerem que pode haver outros subtipos de receptor canabinóide que têm ainda de ser clonados e caracterizados.
Onde a ativação ou a inibição de um receptor de CB parece me- diar várias síndromes, distúrbios ou doenças, áreas potenciais de aplicação clínica incluem, mas não são limitadas a, controle de apetite, regulação de metabolismo, diabetes, redução de pressão intraocular associada a glauco- ma, tratamento de distúrbios de humor e social, tratamento de distúrbios re- lacionados com ataque, tratamento de distúrbios de abuso de substância, aumento de aprendizagem, cognição e memória, controle de espasmo mus- cular e contração de órgão, tratamento de distúrbios de intestino, tratamento de distúrbios respiratórios, tratamento de atividade Iocomotor ou distúrbios de movimento, tratamento de distúrbios imunes e de inflamação, regulagem de crescimento celular, uso no controle de dor, uso como um agente neuro- protetor e similares ou qualquer sua combinação.
Assim moduladores de receptor canabinóide, incluindo os com- postos da fórmula (I) ou (Ia) da presente invenção, são úteis para o trata- mento, melhoramento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou síndrome mediada por receptor canabinóide incluindo, mas não limitada a, controle de apetite, regulação de metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada a glaucoma, dor, distúrbios social e de humor, distúrbios relacionados com ataque, distúrbios de abuso de substância, aprendizagem, distúrbios de cognição, distúrbios de memória, distúrbios de intestino, distúrbios respirató- rios, distúrbios de atividade locomotora, distúrbios de movimento, distúrbios imune ou distúrbios de inflamação, controle de contração de órgão e espas- mo muscular, aumento de aprendizagem, aumento de cognição, aumento de memória, regulação de crescimento celular, provisão de neuroproteção e similares ou qualquer sua combinação.
A presente invenção refere-se a um método para o tratamento, melhoramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreen- dendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou sua forma.
A presente invenção ulteriormente refere-se a um método de tratamento, melhoramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (Ia) ou sua forma.
A presente invenção ulteriormente refere-se a um método para o tratamento, melhoramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de um produto de combinação compreendendo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou da fórmula (Ia) e um agente terapêutico.
Os agentes terapêuticos contemplados para o uso em um produ- to de combinação da presente invenção incluem um agente contraceptivo ou anticonvulsivante. Os agentes anticonvulsivantes incluem, mas não são limi- tados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valprói- co, lamotrigina, gabapentin, fenitoína e similares e misturas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os agentes contraceptivos incluem, mas não são limitados a, tais como contraceptivos de apenas progestina e contracep- tivos que incluem tanto um componente de progestina quanto um compo- nente de estrogênio. A invenção ulteriormente inclui uma composição farma- cêutica em que o contraceptivo é um contraceptivo oral, e em que o contra- ceptivo opcionalmente inclui um componente de ácido fólico.
A invenção também inclui um método de contracepção em um 20 indivíduo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma composição, em que a composição compreende um contraceptivo e um composto de antagonista ou agonista inverso de receptor de CB1 das fórmu- las (I) ou (Ia), em que a composição ou reduz o impulso de fumar no indiví- duo ou auxilia o indivíduo na perda de peso, ou ambos.
A presente invenção inclui moduladores de receptor canabinóide úteis para o tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, dis- túrbio ou doença mediada por receptor de CB. A utilidade de um composto da presente invenção ou sua combinação como um modulador de CB pode ser determinada de acordo com os métodos descritos aqui. O escopo de tal uso inclui tratamento, melhoramento ou prevenção de uma pluralidade de síndromes, distúrbios ou doenças mediadas de receptor de CB.
A presente invenção refere-se a um método de tratamento, me- lhoramento ou prevenção de uma pluralidade de síndromes, distúrbios ou doenças mediadas de receptor de CB em um indivíduo que necessita do mesmo em que a síndrome, distúrbio ou doença está relacionada com apeti- te, metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada a glaucoma, distúr- bios sociais e de humor, ataques, abuso de substância, aprendizagem, cog- nição ou memória, contração de órgão ou espasmo muscular, distúrbios de intestino, distúrbios respiratórios, atividade Iocomotora ou distúrbios de mo- vimento, distúrbios imune e de inflamação, crescimento celular não regulado, controle de dor, neuroproteção e similares.
Um composto das fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um mo- dulador de receptor de CB inclui um composto tendo uma constante de inibi- ção média (IC50) para atividade de ligação de receptor de CB de entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; en- tre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto das fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um mo- dulador de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 de agonista de CB1 para atividade de ligação de agonista de CB1 de entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto das fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um mo- dulador de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 de antagonista de receptor para a atividade de ligação de antagonista de CB1 de entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cer- ca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto das fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um mo- dulador de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo um IC5o de agonista inverso de CB1 para atividade de ligação de agonista inverso de CB1 de entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 DM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cer- ca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto das fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um mo- dulador de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC5o de agonista de CB2 para atividade de ligação de agonista de CB2 de entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto das fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um mo- dulador de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC5o de antagonista de CB2 para atividade de ligação de antagonista de CB2 de entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 μΜ; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en- tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto das fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um mo- dulador de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC5o de agonista inverso de CB2 para a atividade de ligação de agonista inverso de CB2 de entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cer- ca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
O termo "receptor canabinóide" refere-se a qualquer um dos subtipos conhecidos ou até agora desconhecidos da classe de receptores canabinóides que podem estar ligados por um composto modulador canabi- nóide da presente invenção; em particular, umreceptor canabinóide selecio- nado do grupo que consiste em um receptor de CB1 e um receptor de CB2. O termo "modulator" ulteriormente refere-se ao uso de um composto da in- venção como um agonista, antagonista ou agonista inverso de receptor de CB.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor de CB em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um com- posto da presente invenção ou sua combinação, em que o receptor canabi- nóide é um receptor de CB1 ou CB2; e, o composto é um agonista, antago- nista ou agonista inverso do receptor.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de a síndrome, distúrbio ou doença mediada por re- ceptor de CB em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um com- posto da presente invenção em um produto de combinação com um agente terapêutico tal como um agente anticonvulsivante ou agente contraceptivo ou sua combinação, em que o receptor canabinóide é um receptor de CB1 ou de CB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.
Deve ser entendido que agentes contraceptivos adequados para o uso em um produto de combinação não são limitados a contraceptivos o- rais, mas também incluem outros contraceptirvos comumente disponíveis tais como aqueles que são administrados transdermicamente, por injeção ou via implante.
Exceto como ulteriormente especificado, "produto de combina- ção" significa uma composição farmacêutica compreendendo um composto das fórmulas (I) ou (Ia) na combinação com um ou mais agentes terapêuti- cos. As dosagens do composto da fórmula (I) ou (Ia) e os um ou mais agen- tes terapêuticos são ajustados quando combinados para alcançar uma quan- tidade eficaz.
O termo "indivíduo" como usado aqui, refere-se a um paciente, que pode ser um animal ou um mamífero ou um ser humano, que foi o obje- tivo de tratamento ou experiência e está em riscos de (ou suscetível a) de- senvolver uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor de CB.
O termo "administração" deve ser intermpretados de acordo com os métodos da presente invenção. Tais métodos incluem terapêutica ou pro- filaticamente administração de uma quantidade eficaz de uma composição ou medicamento da presente invenção a tempos diferentes durante o curso de uma terapia ou concorrentemente como um produto em uma forma de combinação.
Administração profilática pode ocorrer antes da manifestação de sintomas característicos de síndrome, distúrbio ou doença mediada por re- ceptor de CB tal que a síndrome, distúrbio ou doença é tratada, melhorada, prevenida ou de outra maneira retardada em sua progressão. Os métodos da presente invenção devem ulteriormente ser entendidos como incluindo todos os regimes de tratamento terapêuticos ou profiláticos usados por a- queles versados na técnica.
O termo "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que ilicita a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animal ou ser humano, isto é, sendo pro- curado por um pesquisador, veterinário, doutor médico, ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas do síndrome, distúrbio ou doença a ser tratada.
A quantidade eficaz de um presente composto da invenção é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
Em que a presente invenção refere-se a a administração de uma combinação de um composto da fórmula (I) e um agente anticonvulsivante ou contraceptivo, o termo "quantidade eficaz" significa que a quantidade da combinação de agentes tomados juntos de modo que o efeito combinado elicita a resposta médica ou biológica desejada.
Como aqueles versados na técnica apreciarão, a quantidade eficaz dos componentes compreendendo o produto de combinação pode ser independentemente otimizado e combinado para alcançar um resultado si- nérgico pelo que a patologia é reduzida mais do que seria se os componen- tes do produto de combinação fossem usados sozinhos.
Por exemplo, a quantidade eficaz de um produto de combinação compreendendo a administração de um composto da fórmula (I) e topirama- to seria a quantidade doo composto da fórmula (I) e a quantidade de topira- mato que quando tomado juntos ou seqüencialmente têm um efeito combi- nado que é eficaz. Além disso, será reconhecido por aquele versado na téc- nica que no caso de produto de combinação com um quantidade eficaz, co- mo no exemplo acima, a quantidade de qualquer um dos ou ambos o com- posto da fórmula (I) ou o anticonvulsante (por exemplo, topiramato) individu- almente pode ou não pode ser eficaz.
Em que a presente invenção refere-se à administração de um produto de combinação, o presente composto e o agente anticonvulsivante ou de contraceptivo podem ser co-administrados por qualquer meio adequa- do, simultânea ou seqüencialmente ou em uma composição farmacêutica única. Onde o(s) presente(s) composto(s) e os componentes de agente anti- convulsivante ou contraceptivos são administrados separadamente, o núme- ro de dosagens de cada um do(s) composto(s) dado por dia, não podem ne- cessariamente ser os mesmos, por exemplo, onde um composto pode ter uma duração maior de atividade, e portanto, será administrado menos fre- qüentemente.
O(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) agente(s) contraceptivo(s) ou anticonvulsivante(s) podem ser administrados via rotas iguais ou diferen- tes de administração. 0(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) agente(s) anti- convulsivante(s) ou contraceptivo(s) podem ser administrados via as rotas iguais ou diferentes de administração.
Exemplos adequados de métodos de administração são oral- mente, intravenosamente (iv), intramuscular (im), e subcutâneo (sc). Com- postos podem também ser administrados diretamente ao sistema nervoso incluindo, mas não limitados às rotas intracerebrais, intraventriculares, intra- cerebroventriculares, intratecais, intracisternais, intraespinhais, ou periespi- nhais e similares ou qualquer sua combinação, ou por fornecimento via agu- lhas e/ou cateteres intracranianos ou intravertebrais com ou sem dispositivos de bomba e similares ou qualquer sua combinação.
O(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) agente(s) contraceptivo(s) ou anticonvulsivante(s) podem ser administrados de acordo com regimens simultâneos ou alternativos, nos tempos iguais ou diferentes durante o curso da terapia, concorrentemente em formas únicas ou divididas.
Ótimas dosagens a serem administradas podem ser prontamen- te determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o compos- to particular usado, o modo de administração, a concentração da preparação e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados ao paci- ente particular a ser tratado, incluindo sexo, idade, peso, dieta do paciente, tempo de administração e doenças concomitantes resultarão na necessida- de de ajustar dosagens.
O termo "síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor de CB" refere-se a síndromes, distúrbios ou doenças associadas a uma respos- ta biológica mediada por um receptor de CB que há desconforto ou especta- tiva de vida diminuída para o organismo.
As síndromes, distúrbios ou doenças mediadas por receptor de CB podem ocorrer tanto em animais quantos seres humano e incluem sín- dromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite, metabolismo, dia- betes, obesidade, pressão intraocular associada a glaucoma, social, humor, ataque, abuso de substância, aprendizagem, cognição, memória, contração de órgão, espasmo de músculo, intestino, respiratório, atividade locomotora, movimento imurie, inflamação, crescimento celular, dor ou neurodegenerati- vo.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite in- cluem obesidade, condição de ultrapeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetite desregulado e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com obesidade incluem obesidade como um resultado da síndrome, distúrbio ou doença genética, dieta, volume de ingestão de alimento, metabólica, distúrbio ou doença hipotalâmica, idade, atividade reduzida, distribuição de adipose a- normal, distribuição de comportamento de adipose anormal e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com metabolis- mo incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão de sangue elevada, diabetes, resistência ou sensibilidade a insulina, hiperinsulinemia, ateroes- clerose, hepatomegalia, esteatose, níveis de aminotransferase de alanina anormal, inflamação, ateroesclerose e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com diabetes incluem desregulação de glicose, resistência a insulina, intolerância a glico- se, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade e similares.
Diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus não depedendente de insulina) é um distúrbio metabólico (isto é, síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo) em que desregulação de glicose e resistência a insulina resulta em complicações médicas de longo prazo crônicas para tanto adolescentes quanto adultos que afetam os olhos, rins, nervos e vasos sangüíneos e podem levar a cegueira, doença renal de estágio final, infarto do miocárdio ou amputação de membro e similares. Desregulação de glicose inclui a incapacidade de produzir insulina suficiente (secreção de insulina anormal) e a incapacidade de eficazmente usar insulina (resistência a ação de insulina nos tecidos e órgãos-alvo). Indivíduos que sofrem de diabetes mellitus de tipo Il têm uma deficiência de insulina relativa. Isto é, em tais in- divíduos, níveis de insulina no plasma são normais até alta em termos abso- lutos, embora eles sejam mais baixos do que previstos para o nível de glico- se no plasma que está presente.
Diabetes mellitus de tipo II é caracterizada pelos seguintes sinais ou sintomas clínicos: concentração de glicose no plasma persistentemente elevada ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e/ou polifagia; complicações microvasculares crônicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; e complicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Es- sas complicações micro- e macrovasculares podem levar a cegueira, doença renal de estágio final, amputação de membro e infarto de miocárdio.
Síndrome de resistência a insulina (IRS) (também chamada de Síndrome X, Síndrome Metabólico ou Síndrome X Metabólica) é uma distúr- bio que apresenta fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes de tipo II e doença cardiovascular incluindo intolerância a glicose, hiperinsuli- nemia, resistência a insulina, dislipidemia (por exemplo, altos triglicerídeos, colesterol de baixo HDL e similares), hipertensão e obesidade.
Síndromes, desordens ou doenças relacionadas com estado afe- tivo, emocional ou social incluem depressão, ansiedade, psicose, desordens afetivas sociais ou desordens cognitivas e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com abuso de substância incluem abuso de droga, retirada de droga, abuso de álcool, reti- rada de álcool, retirada de nicotina, abuso de cocaína, retirada de cocaína, abuso de heroína, retirada de heroína e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com aprendiza- gem, cognição ou memória incluem perda de memória ou diminuição como um resultado de idade, doença, efeitos colaterais de medicações (eventos adversos) θ similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças de espasmo muscular incluem esclerose múltipla, paralisia cerebral e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças de movimento e de atividade locomotora incluem acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, escle- rose múltipla, epilepsia e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com intestino incluem distúrbios associadas a desmotilidade de intestino (ou acompanha- do por dor, diarréia ou constipação ou sem), síndrome do intestino irritável (e outras formas dé desmotilidade de intestino e similares), doenças de intesti- no inflamatório (tais como colite ulcerativa, doença de Crohn e similares) e doença celíaca.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com respiratória incluem distúrbio obstrutivo pulmonar crônica, enfisema, asma, bronquite e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com imune ou inflamação incluem alergia, artrite reumatóide, dermatite, doença auto- imune, imunodeficiência, dor neuropática crônica e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com crescimento celular incluem proliferação de célula de mamífero desregulada, proliferação de célula de câncer de mama, proliferação de célula de câncer de próstata e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com dor incluem dor mediada por trajetória central e periférica, dor óssea e de junta, dor de cabeça associada a dor de cabeça enxaqueca, dor de câncer, eólicas mens- truais, dor de parte e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com neurodege- nerativa incluem doença de Parkinson, esclerose múltippla, epilepsia, is- quemia ou lesão bioquímica secundária colateral a lesão de cérebro ou de cabeça traumática, inflamação de cérebro, lesão ocular ou acidente vascular cerebral e similares.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista canabinóide da presente invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método de tratamento, melhora- mento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor canabinóide em um indivíduos que necessita do mes- mo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quanti- dade eficaz de um composto de agonista canabinóide da presente invenção em um produto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composi- ção.
A presente invenção inclui um método de tratamento, melhora- mento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso canabinóide da pre- sente invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método de tratamento, melhora- mento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor canabinóide em um indivíduos que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso canabinóide da pre- sente invenção em um produto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composição.
A presente invenção inclui um método de tratamento, melhora- mento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor canabinóide em um indivíduos que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso canabinóide da pre- sente invenção em um produto de combinação com um ou mais contracepti- vos ou suas composições. A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por anta- gonista de receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista canabinóide da presente invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por anta- gonista de receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista canabinóide da presente invenção e um produto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por anta- gonista de receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de antagonista cana- binóide da presente invenção e um produto de combinação com um ou mais contraceptivos ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista de CB1 da presente invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista de CB1 da presente invenção e um pro- duto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB1 da presente invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB1 da presente invenção e um produto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB1 da presente invenção e um produto de combinação com um ou mais contraceptivos ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo, relacionada com obesidade ou relacionada apetite medi- ada por agonista inverso de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB1 da presente invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo, relacionada com obesidade ou relacionada apetite medi- ada por agonista inverso de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB1 da presente invenção e um produto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo, relacionada com obesidade ou relacionada apetite medi- ada por agonista inverso de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB1 da presente invenção e um produto de combinação com um ou mais contraceptivos ou sua composição.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite in- cluem obesidade, condição de ultrapeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetite desregulado e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com obesidade incluem obesidade como um resultado de síndrome, distúrbio ou doença genética, dieta, volume de ingestão de alimento, metabólica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa de adipose anormal, distribuição de compar- timento de adipose anormal e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com metabolis- mo incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão de sangue elevada, diabetes, resistência e sensibilidade a insulina, hiperinsulinemia, hipercoles- terolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomega- lia, esteatose, níveis de abnormal aminotransferase de alanina, inflamação, aterosclerose e similares.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por anta- gonista de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo com- preendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista de CB1 da presente invenção ou sua com- posição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por anta- gonista de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo com- preendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista de CB1 da presente invenção e um produto de combinação com um anticonvuisivante ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por anta- gonista de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo com- preendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista de CB1 da presente invenção e um produto de combinação com um ou mais contraceptivos ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por anta- gonista de receptor de CB2 em um indivíduo que necessita do mesmo com- preendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista de CB2 da presente invenção ou sua com- posição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de síndrome, distúrbio ou doença mediada por anta- gonista de receptor de CB2 em um indivíduo que necessita do mesmo com- preendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista de CB2 da presente invenção e um produto de combinação com um anticonvuisivante ou sua composição.
A presente invenção inclui incluem um método para o tratamen- to, melhoramento ou prevenção de um síndrome, distúrbio ou doença medi- ada por agonista inverso de receptor de CB2 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB2 da presente invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de um síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB2 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB2 da presente invenção e um produto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor de CB2 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista de CB2 da presente invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor de CB2 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de antagonista de CB2 da presente invenção e um produto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com ape- tite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com diabete, uma sín- drome, distúrbio ou doença relacionada com obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com aprendizagem, cognição ou memória em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de admi- nistração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presen- te invenção ou sua composição.
A presente invenção inclui um método para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com ape- tite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com diabete, uma sín- drome, distúrbio ou doença relacionada com obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com aprendizagem, cognição ou memória em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de admi- nistração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presen- te invenção e um produto de combinação com um anticonvulsivante ou sua composição.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica ou medicamento compreendendo uma mistura de dois ou mais compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêuti- ca ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto da fórmu- la (I), um anticonvulsante e um veículo farmaceuticamente aceitável opcio- nal.
Tais composições farmacêuticas são particularmente úteis para o tratamento de um indivíduo que sofre de uma síndrome, distúrbio ou doen- ça relacionada com metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença rela- cionada com apetite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com diabete, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com obesidade, ou uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com aprendizagem, cogni- ção ou memória.
Anticonvulsantes úteis nos métodos e composições da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia) incluem, mas não são limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepi- na, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentin, fenitoína e similares e misturas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-B-D- frutopiranose, é atualmente comercializada para o tratamento de ataques em pacientes com epilepsia simples e complexa parcial e ataques em pacientes com ataques primário ou secundário generalizados nos Estados Unidos, Eu- ropa e mais outros mercados através do mundo. Topiramato é atualmente disponível para a administração oral em comprimidos redondos contendo de 25 mg, 100 mg ou 200 mg de agente ativo, e como cápsulas de pequena quantidade de 15 mg e 25 mg para a administração oral como cápsulas intei- ras ou abertas ou borrifadas sobre alimento mole. A patente U.S. n9 4.513.006, incorporada aqui por referência, revela topiramato e análogos de topiramato, sua fabricação e uso para o tratamento de epilepsia. Adicional- mente, topiramato podem também ser produzido pelo processo descritos nas patentes U.S. N— 5.242.942 e 5.384.327, que são incorporadas aqui por referência. O termo "análogos de topiramato", como usado aqui, refere-se aos compostos de sulfamato da fórmula (I), que são descritos na patente U.S. nQ 4.513.006 (vide, por exemplo, coluna 1, linhas 36-65 da patente U.S. n9 4.513,006).
Pará o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), topiramato (ou um análogo de topi- ramato) pode ser administrado na faixa de cerca de 10 a cerca de 1000 mg diariamente, de preferência na faixa de cerca de 10 a cerca de 650 mg diari- amente, mais de preferência na faixa de cerca de 15 a cerca de 325 mg uma ou duas vezes diariamente.
Carbamazepina, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, é um anticonvulsante e um analgésico específico para neuralgia trigeminal, dispo- nível para a administração oral com comprimidos mastigáveis de 100 mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos XR (de liberação prolongada) de 100, 200, e 400 mg, e como uma suspensão de 100 mg/5 mL (colher de chá); a patente U.S. n9 2.948.718, aqui incorporada por referência em sua totalida- de, revela carbamazepina e seus métodos de uso.
Para o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), carbamazepina pode ser adminis- trado na faixa de cerca de 200 a cerca de 1200 mg/dia; de preferência, cerca de 400 mg/dia.
Ácido valpróico, ácido 2-propilpentanóico ou ácido dipropilacéti- co, é um agente antiepiléptico comericalmente disponível como cápsulas elásticas moles contendo 250 mg de ácido valpróico, e como xarope conten- do o equivalente de 250 mg de ácido valpróico por 5 mL como o sal de só- dio. Ácido valpróico e vários sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos na patente U.S. n9 4.699.927, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Para o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), ácido valpróico pode ser adminis- trado na faixa de cerca de 250 a cerca de 2500 mg/dia; de preferência, cerca de 1000 mg/dia.
Lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, é um fármaco antiepilético comericalmente disponível para a administração oral como comprimidos contendo 25 mg, 100 mg, 150 mg, e 200 mg de lamotri- gina, e como comprimidos dispersáveis mastigáveis contendo 2 mg, 5 mg, ou 25 mg de lamotrigina. Lamotrigina e seu uso são descritos na patente U.S. ns 4.486.354, incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Para o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), lamotrigina pode ser administrado na faixa de cerca de 50 a cerca de 600 mg/dia em uma a duas doses; de preferência, cerca de 200 a cerca de 400 mg/dia; mais de preferencialmente, cerca de 200 mg/dia.
Gabapentin, ácido 1-(aminometil)cicloexaneacético, está comeri- calmente disponível para o tratamento auxiliar de epilepsia e para neuralgia pós-herpética em adultos com cápsulas contendo 100 mg, 300 mg, e 400 mg de gabapentin, comprimidos revestidos com película contendo 600 mg e 800 mg de gabapentin, e uma solução oral contendo 250 mg/5 mL de gabapen- tin. Gabapentin e seus métodos de uso são descritos nas patentes U.S. nos. 4.024.175 e 4.087.544, aqui incorporada por referência em sua totalidade.
Para o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), gabapentin pode ser administrado na faixa de cerca de 300 a cerca de 3600 mg/dia em duas a três doses divi- didas; de preferência, cerca de 300 a cerca de 1800 mg/dia; mais de prefe- rência, cerca de 900 mg/dia.
Fenitoína sódica, sal de 5,5-difenilidantoína sódica, é um anti- convulsante, que é comericalmente disponível para a administração oral co- mo cápsulas contendo 100 mg, 200 mg ou 300 mg de fenitoína sódica.
Para o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), fenitoína sódica pode ser adminis- trado na faixa de cerca de 100 a cerca de 500 mg/dia; de preferência, cerca de 300 a cerca de 400 mg/dia; mais de preferencialmente, cerca de 300 mg/dia.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêuti- ca ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto da fórmu- la (I) ou (Ia), um ou mais contraceptivos e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
Contraceptivos adequados para o uso e um produto de combi- nação incluem, por exemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, e ORTHO EVRA®, todos disponíveis da Ortho- McNeiI Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Deve também ser entendido que contraceptivos adequados para o uso na invenção incluem aqueles contra- ceptivos que incluem um componente de ácido fólico.
Tanto fumar quanto obesidade foram identificados como fatores de risco em mulheres que tomam contraceptivos orais. Agonistas inversos e antagonistas de receptor de CB1 demonstraram ser agentes terapêuticos úteis para a redução do impulso de fumar e para auxiliar pacientes com dis- túrbios de comer para perder peso.
Conseqüentemente, a invenção ulteriormente inclui um método de redução dos fatores de risco associados ou a fumar ou obesidade ou am- bos para mulheres que tomam contraceptivos por co-administração com um contraceptivo de pelo menos um de um atagonista de receptor de CB1 da fórmula (I) ou (Ia) ou um Compostos de agonista inverso de receptor de CB1 da fórmula (I) ou (Ia) ou uma sua mistura.
O uso de tais compostos ou uma composição farmacêutica ou seu medicamento é ou para reduzir o desejo de fumar ou auxiliar na perda de peso para pacientes que tomam contraceptivos ou ambos. Composições farmacêuticas
O termo "composição" refere-se a um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A invenção interi- ormente compreende misturação de um ou mais dos compostos da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável; e, inclui aquelas composições que resultam de tal processo. Processos contemplados incluem tanto técni- cas farmacêuticas tradicionais quanto modernas.
Composições farmacêuticas da invenção podem, alternativa- mente ou além de um composto da fórmula (I) ou (Ia), compreendem um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou um pró-fármaco ou metabólito farmaceuticamente ativo de um composto ou sal em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "medicamento" refere-se a um produto para o uso no tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou do- ença mediada por receptor canabinóide.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" significa entidades mole- culares e composições que são de pureza e qualidade suficientes para o uso na formulação da composição de uma invenção e que, quando apropriada- mente administradas a um animal ou um ser humano, não produzem reação adversa, alérgica ou outra reação adversa.
Uma vez que tanto usos clínicos quanto veterinários são igual- mente incluídos dentro do escopo da presente invenção, uma formulação farmaceuticamente aceitável incluiriam uma formulação de medicamento ou composição para ou uso veterinário ou clínico.
A presente invenção inclui um processo para a produção da composição ou medicamento compreendendo misturação de qualquer um dos presentes compostos e um veículo farmaceuticamente aceitável e inclu- em aquelas composições ou medicamentos que resultam de tal processo. Processos contemplados incluem tanto técnicas farmacêuticas convencio- nais ou não convencionais. Outros exemplos incluem uma composição ou medicamento compreendendo uma mistura de pelo menos dois dos presen- tes compostos em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A composição ou medicamento podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem unitária dependendo do méto- do de administração; em que tais métodos incluem (sem limitação) oral, sub- lingual, nasal (inalado ou insuflado), transdérmico, retal, vaginal, tópico (com ou sem oclusão), intravenosa (bolus ou infusão) ou para injeção (intraperito- neal, subcutânea, intramuscular, intratumoral ou parenteralmente) usando-se uma forma de dosagem adequado bem conhecido por aqueles de habilidade normal na áres de administração farmacêutica. Conseqüentemente, o termo "dosagem unitária" ou "forma de dosagem" é alternativamente usado para referir-se a (sem limitação) um comprimido, pílula, cápsula, solução, xarope, elixir, emulsão, suspensão, supositório, pó, grânulo ou solução estéril, emul- são ou suspensão (para a injeção de uma ampola ou o uso de um dispositi- vo tal como um auto-injetor ou para o uso como um aerossol, spray ou gota). Além do mais, a composição pode ser provida em uma forma adequada por administração semanal ou mensalmente (por exemplo, como um sal insolú- vel do composto ativo (tal como o sal de decanoato) adaptado para prover um depósito para a injeção intramuscular).
Na preparação de uma forma de dosagem, o principal ingredien- te ativo (tal como um composto da presente invenção ou um sal farmaceuti- camente aceitável, racemato, enantiômero, ou seu diastereômero) é opcio- nalmente misturado com um ou mais veículos farmacêuticos (tais como ami- do, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, agente de desliza- mento e similares), um ou mais excipientes farmacêuticos inertes (tais como água, glicóis, óileos, álcoois, agentes flavorizantes, preservativos, agentes de coloração, xaropes e aglutinantes, desintegrantes similares), um ou mais ingrediente de formação de comprimido convencional (tais como amido de 25 milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de mag- nésio, fosfato de dicálcio, qualquer uma de uma variedade de gomas e simi- lares) e um diluente (tais como água e similares) para formar uma composi- ção homogênea (pelo que o ingrediente ativo é disperso ou é suspenso uni- formemente através de toda a mistura) que pode ser prontamente subdividi- do em dosagens unitárias contendo quantidades iguais de um composto da presente invenção.
Algutinantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais (tais como glicose, beta-lactose e similares), adoçantes de milho e gomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanto, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares). Agentes de desintegração incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma de xantano e simila- res.
Por causa da facilidade de administração, comprimidos e cápsu- las representam uma forma de dosagem unitária oral vantajosa, em que veí- culos farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, comprimidos podem ser açúcar o película revestida ou revestida entérica por técnicas- padrão. Comprimidos podem também ser revestidos ou de outra maneira combinados para prover um efeito terapêutico prolongado. Por exemplo, a forma de dosagem pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, pelo que o componente externo está na forma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentes podem ulteri- ormente ser separados por uma camada, que resiste a desintegração no estômago (tal como uma camada entérica) e permite o componente interno passar intacto para dentro do duodeno ou uma camada que atrasa ou sus- tenta a liberação. Uma variedade de materiais de revestimento ou camada não entérica e entérica podem ser usados (tais como ácidos poliméricos, gomas laças, álcool acetílico, acetato de celulose e similares) ou suas com- binações.
As formas líquidas em que um composto da presente invenção pode ser incorporado para a administração oral incluem (sem limitação), so- luções aquosas, xaropes adequadamente aromatizado, suspensões aquo- sas ou oleosas (usando-se um agente de dispersão ou suspensão natural ou sintético tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulo- se de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, gelatina e similares), emul- sões aromatizadas (usando-se um óleo comestível adequado tais como óleo de rama de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim e similares), elixiress e outras formas líquidas similares com uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis. Como é também conhecido na técnica, os compostos podem alternativamente ser administrados parenteralmente via injeção. Para a ad- ministração parenteral, soluções estéreis ou suspensões injetáveis podem ser parenterais em que veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares são empregados. Soluções estéreis são um veículo parenteral preferido. Preparações isotônicas que em geral contêm preservativos ade- quados são empregados quanto administração intravenosa é desejada. Uma formulação parenteral pode consisitir no ingrediente ativo dissolvido em ou misturado com um veículo líquido inerte. Veículos líquidos compreendem solventes aquosos e similares e outros ingredientes opcionais para auxiliar solubilidade ou conservação. Tais solventes aquosos incluem água estéril, solução de Ringer ou uma solução salina aquosa isotônica. Alternativamen- te, um óleo não volátil estéril pode ser empregado como um agente de sol- vente. Outros ingredientes opcionais incluem óleos vegetais (tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim e similares), solventes orgânicos (tais como solcetal, glicerol, formila e similares), preser- vativos, isotonizadores, sólubilizadores, estabilizadores, agentes suavizado- res de dor e similares. Uma formulação parenteral é preparada por dissolu- ção ou suspensão do ingrediente ativo no veículo líquido pelo que a dosa- gem unitária final contém de 0,005 a 10% em peso do ingrediente ativo.
Compostos da presente invenção podem ser administrados in- tranasalmente usando-se um veículo intranasal adequado. Compostos da presente invenção podem ser administrados topicamente usando-se um veí- culo transdérmico tópico adequado ou um emplastro transdérmico. Adminis- tração via um sistema de fornecimento transdérmico exige um regime de dosagem contínuo ao invés de intermitente.
Compostos da presente invenção podem também ser adminis- trados via uma composição de liberação lenta ou de dissolução rápida, em que a composição inclui um veículo de liberação lenta ou dissolução rápida biodegradável (tais como um veículo de polímero e similares) e um compos- to da invenção. Veículos de liberação lenta ou de dissolução rápida são bem conhecidos na técnica e são usados para formar complexos que capturam ali um composto(s) ativo(s) e ou rápida ou lentamente degradam/dissolvem em um ambiente aquoso (por exemplo, aquoso, ácido, básico etc). Tais par- tículas são úteis uma vez que elas degradam/dissolvem em fluidos do corpo e liberam o(s) composto(s) ativo(s) ali. O tamanho de partícula de um com- posto da presente invenção, veículo ou qualquer excipiente usado em tal composição pode opcionalmente ser ajustado usando-se técnicas conheci- das por aqueles versados comum na técnica.
A presente invenção inclui a composição de um presente com- posto ou uma sua pró-fármaco presente em uma quantidade profiláticamente ou teurapeuticamente eficaz necessária para o alívio sintomático a um indi- víduo que necessita da mesma. Quantidade profiláticamente ou teurapeuti- camente eficaz de um presente composto ou seu pró-fármaco pode variar de cerca de 0,01 ng a cerca de 1 g e pode ser constituído em qualquer forma adequada para o método e regime de administração selecionado para o in- divíduo.
Dependendo do indivíduo e da doença a ser tratada, a quantida- de profilática ou teurapeuticamente eficaz para uma pessoa de peso de cor- po médio de cerca de 70 kg por dia pode variar de cerca de 0,01 ng/kg a cerca de 300 mg/kg; de cerca de 0,1 ng/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de 0,5 ng/kg a cerca de 100 mg/kg; ou, de cerca de 0,1 ng/kg a cerca de 50 mg/kg.
Uma quantidade profilática ou teurapeuticamente eficaz e méto- do e regime de administração pode ser prontamente determinada por aque- les versados na técnica, e variará dependendo dos fatores associados ao paciente particular a ser tratado (idade, peso dieta e tempo de administra- ção), da severidade da condição a ser tratada, do composto e da dosagem unitária sendo empregados, do modo de administração e da concentração da preparação.
Dosagem(ns) unitária(s) pode(m) ser administrada(s) para al- cançar a quantidade teurapêutica ou profilaticamente eficaz em um regime de desde cerca de uma vez por dia a cerca de 5 vezes por dia. A dosagem unitária preferida para a administração oral é um comprimido contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ou 500 mg do ingrediente ativo.
Compostos representativos para o uso nos métodos terapêuticos e composições farmacêuticas descritas aqui incluem compostos seleciona- dos de:
[(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-í-(2,4-dicloro- fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil- 1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-tiofen-2-il-1H- pirazol-3-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido 1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil- 5-tiofen-2-il-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido 5-(5-clõro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil- 1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 4-ciano-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il-1H- pirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 4-ciano-1-(2,4-dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il- 1 H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-ciano-1 -(2,4-dicloro-fenil)- 1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1 R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-ciano-1-(2,4- dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
[(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-ciano-1-(2,4-dicloro- fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-ciano-1-(2,4- dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4-metil- 1 H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4-metil- 1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1 R)-1 -fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)- 4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2- il)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil- 1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2- il)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4- metil-1 H -pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)- 4-metil-1 H- pirazol-3-carboxílico,
[(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- etil-l-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- etil-1 H-pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico
Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1H-(2,4-dicloro- fenil)-4-metil-1 -pirazol-3-carboxílico,
((1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- feníl)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
[(1 R)-1 -fenil-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
(4-hidróxi-piperidin-1-il)-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico,
1 -{[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carbonil]- amino}-l-metil-piperidínio, [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-(5-metil-furan- 2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico, e
[(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-(5-metil- furan- 2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico. Métodos Sintéticos
Compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os esquemas sintéticos em gerais descritos a- baixos e são ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos especí- ficos que se seguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são ofe- recidos a título de ilustração; a invenção não seria interpretada como sendo limitada pelas condições e reações químicas expressas. Os métodos para a preparação dos vários materiais de partida usados nos esquemas e exem- plos estão bem dentro da habilidade de pessoas versadas na técnica. Ne- nhuma tentativa foi feita para otimizar os rendimentos obtidos em qualquer uma das reações de exemplo. Aquele versados na técnica conheceria como aumentar tais rendimentos através de variações rotineiras nos reagentes, solventes, temperaturas ou tempos de reação.
Os termos usados na descrição da invenção são comumente usados e conhecidos daqueles versados na técnica. Quando usados aqui, as seguintes abreviações e fórmulas têm os significados indicados
<table>table see original document page 53</column></row><table>
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução do Composto A1 (em um solvente tais como Et2O, THF e similares ou uma sua mistura) em uma solução de reagente (tais co- mo LHMDS e similares em um solvente tais como Et2O ou THF e similares ou uma sua mistura) é reagida com uma solução do Composto A2 (em um solvente tais como Et2O e similares) para fornecer um Composto A3.
O Composto A2 de éster de dietila de ácido oxálico é usado a título de ilustração nesse esquema; o escopo dos compostos representativos da presente invenção não seriam interpretados como sendo limitados ao uso de éster de dietila de ácido oxálico ou pelas porções de éster de dietila não substituídos do Composto A2.
A presente invenção inclui compostos preparados usando-se outros ésteres tais como éster de metila de ácido dimetóxi-acético e simila- res ou ésteres que estão ulteriormente substituídos no lugar do Composto A2 usando-se técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução do Composto A3 (em um solvente tais como um ou mais de MeOH1 EtOH, CH2Cb e similares) é reagida com um Composto A4 de mono ou dicloridrato de hidrazida de fenila substituído para prover um Composto A5.
O Composto A4 dicloridrato ou cloridrato de hidrazina pode ser convertido na base livre por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Nos exemplos da presente invenção, a base livre é preparada ou in situ (como mostrado para finalidades ilustrativas nesse Esquema) ou sepa- radamente (então é adicionada à mistura de reação) por reação com K2CO3.
Como ilustrado nesse Esquema, Composto A4 pode também estar ulteriormente substituído com uma variedade de substituintes de R2 (como definido aqui). Em muitos casos, o Composto A4 de hidrazina substi- tuído está comercialmente disponível. Quando não comercialmente disponí- vel, um Composto A4 particularmente substituído por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. <formula>formula see original document page 55</formula>
Composto A5 é reagido em uma solução de reagente (tais como LiOH ou NaOH em um solvente tais como uma mistura de THF, etanol e á- gua e similares) para prover um Composto A6,
<formula>formula see original document page 55</formula>
Composto A6 é reagido em uma solução de reagente (tais como SOCl2 e similares em um solvente tais como CH2Cb e similares) na tempera- tura de refluxo para prover um Composto A7. Como um resultado dessa rea- ção ilustrativa, Q representa um grupo de saída de átomo de halogênio.
O produto de uma outra reação ilustrativa inclui um Composto A7 em que Q é um átomo de hidrogênio. Tal produto é obtido por redução do Composto A1 com éster de metila de ácido dimetóxi-acético no lugar do Composto A2 de éster de dietila de ácido oxálico usando-se técnicas conhe- cidas por aqueles versados na técnica.
Uma solução do Composto A7 (em um solvente adequado) é reagida com uma solução de um Composto A8 (em um solvente adequado) para prover um composto da fórmula (I). Quando Q é um átomo de halogênio, a porção e Xb do Compos- to A8 é hidrogênio. Como um resultado, X2 na fórmula (I) é carbonila.
Quando Q é um átomo de halogênio, a porção de Xb do Com- posto A8 é uma porção de alquil-sulfonila ou uma porção de alquil-carbonila. Como um resultado, X2 na fórmula (I) é alquenil-sulfonila ou alquenil- carbonila.
Os exemplos sintéticos que seguem aqui descrevem mais total- mente a preparação de compostos particulares incluídos dentro do escopo da presente invenção. Exemplo 1
<formula>formula see original document page 56</formula>
piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil- 1H-pirazol-3-carboxílico (Cpd 35)
Uma solução do Composto 1 a de 1 -(5-bromo-tiofen-2-il)-butan-1 - ona (2,8 g, 12 mmoles) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de bis(trimetilsilil)amida de Iftio (14,4 mL de solução a 1,0 M em THF) em THF (10 mL) a -78°C. A mistura foi agitada a -78 0C por 2 hrs. Composto 1b de oxalato de dietila (1,63 mL, 12 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada lentamente à mistura a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hr, foi deixada gradualmente se aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e foi lavada com HCI a 1 N (1x100 mL) e água (1x100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, foi então filtrada e foi concentrada para dar o Composto 1c de éster de etila de ácido 3-(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-2-oxo-pentanóico (3,2 g, 80,2%) co- mo um óleo laranja, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. <formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 1d de cloridrato de (2,4-dicloro-fenil)-hidrazida anidro (1,06 g, 5 mmoles) e K2CO3 (0,69 g, 5 mmoles) foram adicionados a uma solução do Composto 1c (1,67 g, 5 mmoles) em etanol (30 ml_). A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro, então foi filtrada e foi lavada com etanol (20 ml_). O filtrado foi concentrado, foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e foi lavado com HCI a 1 N (1x100 mL) e água (1x100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, então foi concentrada e foi purificada na coluna de sílica-gel com 10% de EtO- Ac/Hexano para dar Composto 1e de éster de etila de ácido 5-(5-bromo- tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,40 g, 16,9%), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Hidróxido de lítio aquoso (50 mg em 3 mL de água, 2,1 mmoles) foi adicionado a uma solução do Composto 1e (0,2 g, 0,42 mmol) em THF (9 mL). Etanol (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura am- biente por 24 hrs. A mistura de reação foi concentrada, foi diluída com aceta- to de etila (100 mL) e foi lavada com HCI a 1 N (1x100 mL) e água (1x100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, foi então filtrada e foi concentrada para dar Composto 1f de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4- dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,18 g, 96%). Uma solução do Composto 1f (0,18 g, 0,40 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi tratada com cloreto de tionila (2 mL). A mistura foi aquecida até o refluxo por 3 hrs e o solvente foi removido em vácuo para se obter Composto 1g de cloreto de 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol- 3-carbonila (0,18 g, 97,3%).
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução do Composto 1g (0,1 g, 0,215 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a temperatura ambiente foi adicionada a uma solução de Composto 1h de piperidin-1-ilamina (43 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (0,09 mL, 0,65 mmol) em CH2CI2 (8 mL). A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambien- te por 2 hrs, então foi concentrada e foi purificada em coluna de sílica-gel com 30% de EtOAc/Hexano para dar Composto 35 (85 mg, 75%). MS 527 (MH+).
A seguir o procedimento do Exemplo 1, substituição dos materi- ais de partida, reagentes e solventes apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
com- nome MS (MH+)
posto ______________________________________________________________________ 1 [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro- 491 tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
2 piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1- 469 (2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
3 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2- 490 il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico com- nome MS (MH+)
posto
4 (4-hidróxi-piperidin-1-il)-amida de ácido 5-(5-cloro- 485 tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
5 [(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 462 fenil)-4-metil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico
6 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 456 fenil)-4-metil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico
7 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 456 fenil)-4-metil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico
8 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 462 fenil)-4-metil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico
9 [(1 S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 1 -(2,4- 457 dicloro-fenil)-4-metil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3- carboxílico
10 piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-4- 435 metil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico
11 (hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido 1- 461 (2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3- carboxílico
12 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro- 496 tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
13 [(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro- 496 tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
14 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2- 490 il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
15 piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1- 483 (2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico composto nome MS (MH+)
_______________________________________________________________________
16 [(1 R)-1 -fenil-etil]-amida de ácido 4-ciano-1-(2,4- 467 dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico
17 [(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 4-ciano-1- 468 (2,4-dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3- carboxílico
18 [(1 R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 4-ciano-1 -(2,4- 473 dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il-1 H-pirazol-3-carboxílico
19 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 4-ciano-1-(2,4- 467 dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico
20 piperidin-1-ilamida de ácido 4-ciano-1-(2,4-dicloro- 446 fenil)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico
21 1-(2,4-dicloro-fenil)-3-(piperidina-1-carbonil)-5- 431 tiofen-2-il-1 H-pirazol-4-carbonitrila
22 piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)- 513 1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico
23 piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4- 480 ciano-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
24 [(1 R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro- 507 tiofen-2-il)-4-ciano-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3- carboxílico
25 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2- 501 il)-4-ciano-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3- carboxílico
26 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2- 501 il)-4-ciano-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3- carboxílico
27 [(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro- 502 tiofen-2-il)-4-ciano-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3- carboxílico com- nome MS (MH+)
posto
28 piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5- 453 (5-flúor-tiofen-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
29 piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5- 561 (5-iodo-tiofen-2-il)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico
30 (2-oxo-piperidin-1-il)-amida de ácido 5-(5-cloro- 483 tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
31 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 474 fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3- carboxílico
32 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 474 fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
33 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 474 fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
34 [(1S)-1 -piridin-2-il-etil]-amida de ácido 1-(2,4- 475 dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4-metil-1H- pirazol-3-carboxílico
36 [(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 582 fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4-metiMH-pirazol-3- carboxílico
37 [(1S)-1 -piridin-2-il-etil]-amida de ácido 1-(2,4- 583 dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4-metil-1H-pirazol· 3-carboxílico
38 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 582 fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3- carboxílico com- nome MS (MH+)
posto
39 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 588 fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3- carboxílico
40 [(1 R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen- 548 2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3- carboxílico
41 [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo- 549 tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3- carboxílico
42 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen- 548 2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3- carboxílico
43 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo- 554 tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3- carboxílico
44 piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)- 513 1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico
45 [5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil- 498 1 H-pirazol-3-il]-piperidin-1 -il-metanona
46 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen- 534 2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
47 [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo- 535 tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
48 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo- 540 tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico com- nome MS (MH+)
posto
49 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen- 534 2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico
50 [5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil- 528 1 H-pirazol-3-il]-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-metanona
51 (4-hidróxi-piperidin-1-il)-amida de ácido 5-(5-bromo- 543 tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3- carboxílico
52 1 -{[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil- 542 1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-1 -metil-piperidínio
53 1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-(5-metil-furan-2-il)-1 H- 433 pirazol-3-carboxílico acid piperidin-1-ilamida
54 [(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 454 fenil)-4-metil-5-(5-metil-furan-2-il)-1H-pirazol-3- carboxílico
55 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 454 fenil)-4-metil-5-(5-metil-furan-2-il)-1 H-pirazol-3- carboxílico
56 [(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 1-(2,4- 455 dicloro-fenil)-4-metil-5-(5-metil-furan-2-il)-1H- pirazol-3-carboxílico
57 [(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro- 460 fenil)-4-metil-5-(5-metil-furan-2-il)-1H-pirazol-3- carboxílico
Exemplo 2
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 2-[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-il]-etanossulfônico (Composto 58) <formula>formula see original document page 64</formula>
Uma solução do Composto 1a de 1-(5-bromo-tiofen-2-il)-butan-1- ona (em um solvente adequado) é adicionada a uma solução de reagente (tais como LHMDS em um solvente adequado). A mistura é agitada por um período de tempo e uma solução de Composto 2a de éster de metila de áci- do dimetóxi-acético (em um solvente adequado) é adicionada. A mistura de reação é agitada por um período de tempo, então a reação é interrompida bruscamente. A camada orgânica é diluída e é levada, é separada e é seca, é então filtrada e é concentrada. O resíduo é purificado para fornecer Com- posto 2b de 1 -(5-bromo-tiofen-2-il)-2-etil-4,4-dimetóxi-butano-1,3-diona.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Composto 1d de cloridrato de (2,4-dicloro-fenil)-hidrazida e K2CO3 são adicionados a uma solução do Composto 2b. A mistura é agitada por um período de tempo, então a reação é interrompida bruscamente. A camada orgânica é diluída e é levada, é separada e é seca, é então filtrada e é concentrada. O resíduo é purificado para fornecer Composto 2c de 5-(5- bromo-tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-3-dimetoximetil-4-etil-1H-pirazol.
<formula>formula see original document page 64</formula>
A solução do Composto 2c é acidificado. A mistura de reação é agitada por um período de tempo, então a reação é interrompida bruscamen- te. A camada orgânica é lavada, é separada e é seca, é então filtrada e é concentrada para fornecer Composto 2d de 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4- dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carbaldeído.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução do Composto 2e1 cloreto de metanossulfonila (em um solvente adequado) é adicionada a uma solução do Composto 2e2 de (1S)-1-fenil-etilamina (em um solvente adequado). A mistura é agitada por um período de tempo, então a reação é interrompida bruscamente. A cama- da orgânica é diluída e é levada, é separada e é seca, é então filtrada e é concentrada para fornecer Composto 2e3 de N-[(1S)-1-fenil-etil]- metanossulfonamida'
(Boc)2O e DMAP são adicionados a uma solução do Composto 2e3 (em um solvente adequado). A mistura de reação é agitada por um perí- odo de tempo, então a reação é interrompida bruscamente. A camada orgâ- nica é diluída e é levada, é separada e é seca, é então filtrada e é concen- trada. O resíduo é purificado para fornecer Composto 2e de N-(terc- butoxicarbonil)-N-[(1S)-1 -fenil-etil]-metanossulfonamida.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Adaptação de um procedimento publicado (Tozer MJ, Woolford AJA and Linney IA, Synlett, 1998, 2, 186-188), uma solução do KOtBu (em um solvente adequado) é adicionada gota a gota a uma solução do Compos- to 2e (em um solvente adequado). Depois de um período de tempo, uma solução do Composto 2d (em um solvente adequado) é adicionada. A mistu- ra é reagida por um período de tempo, então a reação é interrompida brus- camente. A camada orgânica é diluída e é levada, é separada e é seca, é então filtrada e é concentrada. O resíduo é purificado para dar Composto 58. MS m/z 609 (MH+teórico).
Compostos adicionais podem ser produzidos de acordo com os métodos sintéticos da presente invenção por aquele versado na técnica, di- ferindo apenas nos materiais de partida, reagentes ou condições possíveis usados nos presentes métodos.
Exemplos Biológicos
Os seguintes exemplos ilustram que os compostos da presente invenção e moduladores de receptor de CB úteis para o tratamento, melho- ramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor de canabinóide em um indivíduo que necessita os mesmos.
Exemplo 1
Ensaio de ligação para agonistas inversos ou agonistas de CB1 ou de CB2 os receptores de CB1 ou de CB2 de ser humano foram estavel- mente expressos em células de SK-N-MC transfectadas com pcDNA3 CB-1 (de ser humano) ou pcDNA3 CB-2 (de ser humano). As células foram de- senvolvidas em T-180 frascos de cultura de célula sob condições de cultura de célula-padrão a 37 0C em uma atmosfera de 5% de CO2. As células foram coletadas por trisinização e foram homogeneizadas em um tampão de ho- mogeneização (Tris a 10 mM, MgCI2 a 0,2 mM, KCI a 5 mM, com inibidores de protease aprotinina, leupeptina, pepstatina A e bacitracina) e foram centri- fugadas (2000 g). O sobrenadante foi então centrifugado em sacarose a 2 M (31,300 g) para produzir uma pélete de membrana semipurificada. O pélete foi ressuspenso na homogeneização e foi armazenado a -80 °C.
No dia do ensaio, o pélete foi descongelado sobre gelo e foi dilu- ido em tampão de ensaio (Tris-HCI a 50 mM, MgCI2 a 5 mM, EDTA a 2,5 mM, 0,5 mg/mL de albumina de soro bovino livre de ácido graxo, pH 7,5). O pélete de membrana diluída foi adicionado com tampão, ou um composto de teste ou veículo-padrão e o radioligante [H]3+-CP-55,940 (0,2 nM) às cavida- des de uma placa de polipropileno de 96 cavidades. Ligação não específica foi medida nas cavidades contendo WIN 55.212 (10 uM). A placa foi coberta e foi incubada por 90 minutos a 30 0C. O conteúdo foi então aspirado sobre um placa funda de filtro Packard Unifilter GF/C pré-molhada com 0,5% de polietilenoimina. As cavidades da placa de polipropileno foram enxaguadas e foram aspiradas sete vezes com uma solução de salina de 0,9% - de Tween de 0,5%. A placa de unifiltro foi seca, coquetel de cintilação foi adicionado a cada cavidade e as contagens de ligação representante foram quantifica- das em um contador de cintilação TopCount.
Resultados de ligação de receptor de CB1 ou de CB2
Para os compostos de testados, um valor de ligação de IC50 foi obtido a partir da percentagem de estudos de inibição em que várias concen- trações de teste foram usadas. O valor de ligação foi calculado por regres- são linear.
Para os compostos sem um valor de ligação de IC50, a percenta- gem de inibição (%) foi obtida a uma concentração de teste de 0,2 μΜ.
Tabela 1
Ligação de receptor de CB1 de cabinóide
<table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 2
Ensaio à base de célula funcional para efeitos de agonista inver- so e agonista de CB1 ou de CB2 sobre atividade de ciclase de adenilato in- tracelular
Os receptores de CB1 e CB2 são receptores acoplados a proteí- na G (GPCR), que influenciam função celular via a proteína de Gi. Esses receptores modulam a atividade de ciclase de adenilato intracelular, que por sua vez produz o AMP cíclico de mensageiro de sinal intracelular (cAMP).
Na linha de base, ou durante condições ligadas de não ligantes, esses receptores são constitutivamente e tonicamente suprimem atividade de ciclase de adenilato. A ligação de um agonista causa outra ativação de receptor e produz supressão adicional de atividade de ciclase de adenilato. A ligação de um agonista inverso inibe a atividade constitutiva dos recepto- res e resulta em um aumento na atividade de ciclase de adenilato.
Por monitoração de atividade de ciclase de adenilato intracelular, a capacidade de compostos agem como agonistas ou agonista inverso pode ser determinada. Ensaio
Compostos de teste são avaliados em células de SK-N-MC que, usando-se procedimentos de transfecção-padrão, são estavelmente trans- fectados com cDNA de ser humano para receptor de CB1 de pcDNA3 e pcDNA3-CRE beta-gal (de ser humano) ou receptor de CB2 de pcDNA3 (de ser humano). Por expressão de CRE beta-gal, as células produzem beta- galactosidase em resposta a ativação de promotor de CRE por cAMP. Célu- las que expressam CRE beta-gal e ou o receptor de CB1 ou de CB2 de ser humano produzirão menos beta-galactosidase quando tratados com um a- gonista de CB1/CB2 e produzirão mais beta-galactosidase quando tratados com um agonista inverso de CB1/CB2. Crescimento celular
As células são desenvolvidas em placas de 96 cavidades sob condições de cultura de célula-padrão a 37°C em uma atmosfera de 5% de CO2. Depois de 3 dias, o meio é removido e um composto de teste no meio (em que o meio é suplementado com L-glutamina a 2 mM, piruvtato de sódio a 1 M, 0,1% de FBS de baixo teor de ácido graxo (soro bovino fetal) e antibi- óticos) é adicionado à célula. As placas são incubadas por 30 minutos a 37 °C e as células na placa são então tratadas com forskolin durante um perío- do de 4-6 horas, então são lavadas e são Usadas. A atividade de beta- galactosidase is quantitated usando-se reagentes de kit comercialmente dis- poníveis (Promega Corp. Madison, Wl) e uma leitora de placa Vmax (Mole- cular Devices, Inc).
Mudança mediada por receptor de CB1 na expressão de CRE beta-gal
Para células que expressam CRE beta-gal e o receptor de CB1, agonistas de CBI reduzem atividade de beta-galactosidase de um modo dependente de dose e agonistas inversos de CB1 agonista aumentam ativi- dade de beta-galactosidase de um modo dependente de dose.
A mudança na atividade de beta-galactosidase é determinada por ajuste de um valor de atividade da célula tratada a 100% e expressando a atividade de beta-galactosidase medida em uma célula tratada com com- posto correspondente como uma percentgem da atividade célula tratada com veículo.
Mudança mediada por receptor de CB2 na expressão de CRE beta-gal
Para células que expressam CRE beta-gal e o receptor de CB2, agonistas de CB2 reduzem atividade de beta-galactosidase de um modo dependente de dose e agonista inversos de CB2 aumentam atividade de beta-galactosidase de um modo dependente de dose.
A mudança na atividade de beta-galactosidase é determinada por ajuste de um valor de atividade da célula tratada com veículo a 100% e expressando a atividade de beta-galactosidase medida em uma célula trata- da com composto correspondente como uma percentagem da atividade de célula tratada com veículo.
Deve ser entendido que a descrição precedente da invenção e seus vários exemplos enfatizaram certos aspectos. Pretende-se que sejam incluídos numerosos outros equivalentes não especificamente elaborados ou discutidos possam, no entanto, cair dentro do espírito e escopo da presente invenção ou as seguintes reivindicações.

Claims (63)

1. Composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 71</formula> ou uma forma do mesmo, em que X1 é N,O or S; X2 é carbonila, alquenil-carbonila ou alquenil-sulfonila; R1a está ausente ou hidrogênio, em que R1a está ausente quando Ria e R-ib são tomados juntamente com a fórmula (I) átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico opcional- mente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, amino or aminoalquila, em que substituintes de alquila e de alcóxi são opcionalmente substituídos com one, two or three substituents selecionados de alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino ou aminoalquila; R1b é selecionado de C3-12Cicloalquila, heterociclila, arila, hetero- arila ou alquila substituída com C3-12 cicloalquila, heterociclila, arila ou hete- roarila, em que cada uma de C3 -12 cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroa- rila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, amino ou ami- noalquila, em que substituintes de alquila e de alcóxi são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino ou aminoalquila, e em que heterociclila opcionalmente tem um átomo de anel de nitrogênio e o dito átomo está ligado à fórmula (I) átomo de nitrogênio, e em que o dito á- tomo está opcionalmente ulteriormente substituído com alquila para formar um sal de amônio quaternário; R2 é um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de alqui- la, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino, aminoalquila, aminossulfonilalqui- Ia ou sulfonilaminoalquila, em que substituintes de alquila e de alcóxi são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino ou aminoalquila; R3 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, alqui- la, alcóxi, ciano ou halogênio, em que substituintes de alquila e de alcóxi são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino ou aminoalquila; e, R4 é um, dois ou três substituintes selecionados de alquila, alcó- xi, ciano ou halogênio, em que substituintes de alquila e de alcóxi são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados de alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino ou aminoalquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é O ou S.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é car- bonila ou alquenil-sulfonila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ria é hi- drogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ria está ausente quando Ria e Rib são tomados juntamente com a fórmula (I) átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de alquila, hidróxi ou oxo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rib é se- lecionado de heterociclila ou alquila substituída com C3-12 cicloalquila, arila ou heteroarila, em que cada uma de C3.12 cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, amino ou aminoalquila, em que heterociclila opcionalmente tem um átomo de anel de nitrogênio e o dito átomo está ligado à fórmula (I) átomo de nitro- gênio, e em que o dito átomo está opcionalmente ulteriormente substituído com alquila para formar um sal de amônio quaternário.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano, halo- gênio, hidróxi, amino, aminoalquila, aminossulfonilalquila ou sulfonilaminoal- quila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um, dois, três ou quatro substituintes de halogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, alquila, alcóxi, ciano ou halogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, alquila ou halogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano ou halogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados de alquila ou ciano.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é O ou S; X2 é carbonila ou alquenil-sulfonila; R1a está ausente ou hidrogênio, em que R1a está ausente quando R1a e R1b são tomados juntamente com a fórmula (I) átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico opcional- mente substituído com um ou dois substituintes selecionados de alquila, hi- dróxi ou oxo; R1b é selecionado de heterociclila ou alquila substituída com C3-12 cicloalquila, arila ou heteroarila, em que cada uma de C3-12 cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de alquila, alcóxi, ciano, halo- gênio, hidróxi, oxo, amino ou aminoalquila, em que heterociclila opcionalmente tem um átomo de anel de nitrogênio e o dito átomo está ligado à fórmula (I) átomo de nitrogênio, e em que o dito á- tomo está opcionalmente ulteriormente substituído com alquila para formar um sal de amônio quaternário; R2 é um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de alqui- la, alcóxi, ciano, halogênio, hidróxi, amino, aminoalquila, aminossulfonilalqui- Ia ou sulfonilaminoalquila; R3 é um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, alqui- la, alcóxi, ciano ou halogênio; e, R4 é um, dois ou três substituintes selecionados de alquila, alcó- xi, ciano ou halogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto está em uma sua forma isolada.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o com- posto é um modulador de receptor canabinóide, em que o receptor canabi- nóide é um receptor de CB1 ou CB2, e em que O composto modulador é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.
16. Composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 15, e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que a quantidade eficaz está em uma faixa de desde cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso de corpo por dia.
18. Processo para a preparação de uma composição compreen- dendo a etapa de administração de um composto de acordo com a reivindi- cação 15, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 15.
20. Método para o uso do composto de acordo com a reivindica- ção 15, para a modulação de atividade de receptor canabinóide compreen- dendo o contato do receptor com o composto.
21. Método para o tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de adminis- tração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 15.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a síndro- me, distúrbio ou doença está relacionada a apetite, metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada a glaucoma, distúrbios sociais e de humor, ataques, abuso de substância, aprendizagem, cognição ou memória, contra- ção de órgão ou espasmo muscular, distúrbios de intestino, distúrbios respi- ratórias, distúrbios de movimento ou atividade locomotora, distúrbios de in- flamação e imune, crescimento celular desregulado, control de dor ou neu- roproteção.
23. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a quanti- dade eficaz do composto é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
24. Método de acordo com a reivindicação 21, ulteriormente compreendendo o tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndro- me, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo, relacionada com o- besidade ou relacionada com apetite mediada por agonista inverso de recpe- tor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a e- tapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de o compos- to, em que o composto é um agonista inverso do receptor.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a quanti- dade eficaz do composto é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
26. Método de acordo com a reivindicação 24, ulteriormente compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de um produto de combinação compreendendo uma quantidade eficaz do composto e um a- gente terapêutico, em que o agente terapêutico é um anticonvulsivante ou um agente contraceptivo.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o anti- convulsivante é topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentin, fenitoína e similares e misturas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o agente contraceptivo é um contraceptivo de apenas progestina, um contraceptivo tendo um componente de progestina e um componente de estrogênio, ou um contraceptivo oral opcionalmente tendo um componente de ácido fólico.
29. Método de contracepção em um indivíduo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma composição, em que a compo- sição compreende um contraceptivo e o composto de acordo com a reivindi- cação 14, em que a composição reduz o impulso de fumar no indivíduo ou auxilia o inidvíduo na perda de peso ou ambos, e em que o composto é um antagonista ou agonista inverso de receptor de CB1.
30. Composto da fórmula (la): <formula>formula see original document page 76</formula> ou uma sua forma, em que X1 é O ou S; R1a está ausente ou hidrogênio, em que Ria está ausente quando Ria e Rib são tomados juntamente com a fórmula (I) átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico opcional- mente substituído com um ou dois substituintes selecionados de alquila, hi- dróxi ou òxo; Rib é selecionado de heterociclila ou alquila substituída com C3- -12 cicloalquila, arila ou heteroarila, em que heterociclila está opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de alquila, hidróxi ou oxò, em que heterociclila opcionalmente tem um átomo de anel de nitrogênio e o dito átomo está ligado à fórmula (I) átomo de nitrogênio, e em que o dito á- tomo está opcionalmente ulteriormente substituído com alquila para formar um sal de amônio quaternário; R3 é um substituinte selecionado de hidrogênio, alquila ou halogênio; e, R4 é um substituinte selecionado de alquila ou ciano.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que o com- posto está em uma sua forma isolada do mesmo.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que o com- posto é um modulador de receptor canabinóide, em que o receptor canabi- nóide é um receptor de CB1 ou de CB2, e em que o composto modulador é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.
33. Composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 32, e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.
34. Composição de acordo com a reivindicação 33, em que a quantidade eficaz está em uma faixa de desde cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso de corpo por dia.
35. Processo para a preparação de uma composição compreen- dendo a etapa de administração de um composto de acordo com a reivindi- cação 32, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
36. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 32.
37. Método para o uso do composto de acordo com a reivindica- ção 32, para a modulação de atividade de receptor canabinóide compreen- dendo o contato do receptor com o composto.
38. Método para o tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de adminis- tração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 32.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a síndro- me, distúrbio ou doença está relacionada a appetite, metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada a glaucoma, distúrbios sociais e de humor, ataques, abuso de substância, aprendizagem, cognição ou memória, contra- ção de órgão ou espasmo muscular, distúrbios de intestino, distúrbios respi- ratórios, distúrbios de movimento ou atividade locomotora, distúrbios de in- flamação e imune, crescimento celular desregulado, control de dor ou neu- roproteção.
40. Método de acordo com a reivindicação 38, em que a quanti- dade eficaz do composto é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
41. Método de acordo com a reivindicação 38, ulteriormente compreendendo tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo, relacionada com obesi- dade ou relacionada com apetite mediada por agonista inverso de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto, em que o composto é um agonista inverso do receptor.
42. Método dé acordo com a reivindicação 41, em que a quanti- dade eficaz do composto é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
43. Método de acordo com a reivindicação 38, ulteriormente compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de um produto de combinação compreendendo uma quantidade eficaz do composto e um a- gente terapêutico, em que o agente terapêutico é um anticonvulsivante ou um agente contraceptivo.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o anti- convulsivante é topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentin, fenitoína e similares e misturas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
45. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o agente contraceptivo é um contraceptivo de apenas progestina, um contraceptivo tendo um componente de progestina e um componente de estrogênio, ou um contraceptivo oral opcionalmente tendo um componente de ácido fólico.
46. Método de contracepção em um indivíduo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma composição, em que a compo- sição compreende um contraceptivo e o composto de acordo com a reivindi- cação 32, em que a composição reduz o impulso de fumar no indivíduo ou auxilia o inidvíduo na perda de peso ou ambos, e em que o composto é um antagonista ou agonista inverso de receptor de CB1.
47. Composto ou uma sua forma selecionado do grupo que con- siste em [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, Piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil- 1H-pirazol-3-carboxílico, [{1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1H-pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-S-tiofen-2-il-1H - pirazol-3-carboxílico, (hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil- 5-tiofen-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen -2-il)-1-{2,4-dicíoro- fenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil- 1H-pirazol-3-carboxílico, (1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 4-ciano-l-(2,4-dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il-1H- pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 4-ciano-l-(2,4-dicloro-fenil)-5-tiofen-2-il- 1H-pirazol-3-carboxílico, Pipetidin-1-ilamida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1,2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, Piperidin-1 -ilamida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-ciano-1-(2,4-dicloro- fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-ciano-l-(2,4- dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-ciano-l-(2,4-dicloro- fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-4-ciano-1-(2,4- dicloro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4-metil- 1H -pirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4-metil- -1H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4- metil-1 H -pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2-il)- -4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, (1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-flúor-tiofen-2- il)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, Piperidin-l-ilamida de ácido 5-(5-bromo-tiofen -2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil- -1H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2- il)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)-4- metil-1 H -pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5-(5-iodo-tiofen-2-il)- -4-metil-1 H- pirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- etil-1 -pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- etil-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico, Piperidin-1-ilamina de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1H)-pirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, [(1 S)-1 -cicloexil-etil]-amida, 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, (1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, (4-hidróxi-piperidin-1-il)-amida de ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-i!)-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico, -1 -{[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1 H-pirazol-3-carbonil]- amino}-1-metil-piperidínio, [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-(5-metil-furan- -2-il)-1 H-pirazol-carboxílico, e [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-5-(5-metil-furan- -2-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, em que o com- posto está em uma sua forma isolada.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que o com- posto é um modulador de receptor canabinóide, em que o receptor canabi- nóide é um receptor de CB1 ou de CB2, e em que o composto modulador é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.
50. Composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 49, e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.
51. Composição de acordo com a reivindicação 50, em que a quantidade eficaz está em uma faixa de desde cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso de corpo por dia.
52. Processo para a preparação de uma composição compreen- dendo a etapa de administração de um composto de acordo com a reivindi- cação 49 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
53. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 49.
54. Método para o uso de o composto de acordo com a reivindi- cação 49, para a modulação de atividade de receptor canabinóide compre- endendo o contato do receptor com o composto.
55. Método para o tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de adminis- tração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 49.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a síndro- me, distúrbio ou doença está relacionada a apetite, metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada a glaucoma, distúrbios sociais e de humor, ataques, abuso de substância, aprendizagem, cognição ou memória, contra- ção de órgão ou espasmo muscular, distúrbios de intestino, distúrbios respi- ratórios, distúrbios de movimento ou atividade locomotora, distúrbios de in- flamação e imune, crescimento celular desregulado, control de dor ou neu- roproteção.
57. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a quanti- dade eficaz do composto é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
58. Método de acordo com a reivindicação 55, ulteriormente compreendendo tratamento, melhoramento ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo, relacionada com obesi- dade ou relacionada com apepite mediada por agonista inverso de receptor de CB1 em um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto, em que o composto é um agonista inverso do receptor.
59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que a quanti- dade eficaz do composto é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
60. Método de acordo com a reivindicação 55, ulteriormente compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de um produto de combinação compreendendo uma quantidade eficaz do composto e um a- gente terapêutico, em que o agente terapêutico é um anticonvulsivante ou um agente contraceptivo.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, em que o anti- convulsivante é topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentin, fenitoína e similares e misturas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
62. Método de acordo com a reivindicação 60, em que o agente contraceptivo é um contraceptivo de apenas progestina, um contraceptivo tendo um componente de progestina e um componente de estrogênio, ou um contraceptivo oral opcionalmente tendo um componente de ácido fólico.
63. Método de contracepção em um indivíduo compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma composição, em que a compo- sição compreende um contraceptivo e o composto de acordo com a reivindi- cação 49, em que a composição reduz o impulso de fumar no indivíduo ou auxilia o inidvíduo na perda de peso ou ambos, e em que o composto é um antagonista ou agonista inverso de receptor de CB1.
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