BRPI0618975A2

BRPI0618975A2 - derivados de indolizina, o respectivo processo de preparo e as composições terapêuticas que os compreendem

Info

Publication number: BRPI0618975A2
Application number: BRPI0618975-0A
Authority: BR
Inventors: Patrick Gautier; David Marchionni; Alain Roccon; Bernard Tonnerre; Jean Wagnon
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-11-23
Filing date: 2006-11-21
Publication date: 2011-09-20
Also published as: DE602006011649D1; ZA200803565B; ECSP088455A; EA014158B1; EA200801400A1; AU2006316381A1; CA2629738C; HK1126198A1; WO2007060318A1; EP1957490A1; JP5372514B2; IL190861A0; JP2009516725A; CY1110623T1; ATE454386T1; CR9927A; EP1957490B1; FR2893616B1; KR20080072000A; IL190861A

Abstract

pDERIVADOS DE INDOLIZINA, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COMPOSIçõES TERAPêUTICAS QUE OS COMPREENDEM. A presente invenção refere-se a derivados indolizina de fórmula geral (l), na qual X representa um radical -(CH~ 2~)~ n~- com n sendo um número inteiro que vai de 1 a 6, ou um grupamento de fórmula CH~ 2~-Z-(CH~ 2~)~ 2~-, na qual Z representa um grupo O(CH~ 2~)m- na qual m sendo um número inteiro que vai de O a 3, Ri representa um radical alquila em C~ 1~-C~ 6~ linear, ramificado ou cíclico; Am representa um grupo NR~ 3~R~ 4~ no qual R~ 3~ e R~ 4~ são idénticos ou di- ferentes e representam independentemente um do outro - um átomo de hidrogénio; - um radical alquila em C~ 1~-C~ 6~ linear, ramificado ou cíclico, em C~ 1~- C~ 3~ substituído por um radical ciclo alquila em C~ 3~-C~ 6~; - ou um radical (CH~ 2~)l-O-B, no qual B representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila (CH~ 2~)K, com l e k sendo números inteiros 1<242> 2 e l + k <243> 6 ou R~ 3~ e R~ 4~ formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterociclo de 4 a 6 cadeias podendo eventualmente conter um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O e portando eventualmente um ou vários substituintes escolhidos dentre um radical alquila em C~ 1~-C~ 6~ linear, ramificado ou cíclico; R~ 2~ representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila em C~ 1~-C~ 6~ linear, ramificado ou cíclico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE INDOLIZINA, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COM- POSIÇÕES TERAPÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM".

A presente invenção refere-se a derivados de indolizina, o res- pectivo processo de preparo e as composições terapêuticas que os contêm.

No FR 2 341 578 e no EP 471 609, são descritos derivados de indolizina que possuem notáveis propriedades farmacológicas notadamente propriedades antiarritmicas, já que esses derivados se revelaram capazes de suprimir ou de prevenir os distúrbios do ritmo ventricular e auricular. A maior parte dos compostos descritos têm propriedades eletrofisiológicas das classes 1, 2, 3 e 4 da classificação de Vaughan-Williams que conferem, além de suas propriedades antiarritmicas, propriedades bradicardizantes, anti- hipertensivas e antiadrenérgicas α e β não competitivas. Essas propriedades tornam os compostos em questão muito úteis no tratamento de certas sín- dromes patológicas do sistema cardiovascular em particular no tratamento da angina do peito, da hipertensão, da arritmia ventricular ou supraventricu- iar. Da mesma forma, esses compostos são utilizados no tratamento de insu- ficiência cardíaca, do infarto do miocárdio complicado ou não de insuficiência cardíaca ou para a prevenção da mortalidade pós-infarto.

Todavia, esses compostos apresentam o inconveniente de não serem solúveis em água ou serem muito pouco solúveis na água, em parti- cular com pH> 4 e sobretudo com pH fisiológico.

A amiodarona, que é um antiarritmico auricular e ventricular ativo por vias oral e intravenosa, é uma molécula insolúvel na água; a solução injetada contém, portanto, solventes como o polissorbato 80 e o álcool ben- zílico. Esses solventes induzem no paciente efeitos hipotensor e inótropo negativo. A solução injetável provoca também intolerâncias venosas locais que são evitadas, preconizando-se uma injeção central em meio hospitalar especializado.

A dronedarona, derivado benzofurano, que não contém iodo em sua estrutura química, contrariamente à amiodarona, é também um antiar- ritmico auricular e ventricular ativo por via oral e intravenosa. Seu baixo nível de solubilidade (solubilidade na água de S = 0,247 mg/ml com pH = 3) limita notavelmente a possibilidade de ser preparado e estocado sob a forma de produto injetável.

Esse baixo nível de solubilidade limita notavelmente suas possi- bilidades de serem preparados e estocados sob a forma de produto injetável.

Descobriram-se, então, no âmbito da invenção, novos derivados da indolizina que apresentam uma boa solubilidade na água, mantendo, até mesmo melhorando, suas propriedades farmacológicas, notadamente suas propriedades antiarritmicas. Sua boa solubilidade na água em particular com

pH ≥ 4 permite notadamente realizar formas farmacêuticas injetáveis.

Os compostos da presente invenção são moléculas, solúveis em água, que se podem administrar por via intravenosa em uma solução fisioló- gica (cloreto de sódio a 0,9 %) ou glicosada, e que possuem as propriedades eletrofisiológicas, hemodinâmicas e antiarritmicas da amiodarona.

Por outro lado, esses novos compostos oferecem também uma boa estabilidade metabólica.

A invenção tem, portanto, por finalidade propor derivados de in- dolizina, comportando uma cadeia amino alquilbenzoíla representados pela fórmula (I) abaixo.

A presente invenção se refere assim aos novos derivados indoli- zina de fórmula geral(I): na qual:

<formula>formula see original document page 3</formula>

X representa um radical -(CH2)n- com n sendo um número intei- ro que vai de 1 a 6, ou um grupamento de fórmula CH2-Z-(CH2)2-, na qual Z representa um grupo 0(CH2)m- na qual m é um número inteiro que vai de 0 a 3,

R1 representa um radical alquila em C1-C8 linear, ramificado ou cíclico; Am representa um grupo NR3R4 na qual R3 e R4 são idênticos ou diferentes e representam independentemente um do outro

- um átomo de hidrogênio;

- um radical alquila em C1-C6 linear, ramificado ou cíclico, ou em C1-C3 substituído por um radical ciclo alquila em C3-C6;

- ou um radical (CH2)I-O-B, no qual B representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila (CH2)k, com I e k sendo números inteiros I ≥ 2 e L + k ≤ 6;

ou R3 e R4 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterociclo de 4 a 6 cadeias podendo eventualmente conter um ou vários hetero átomos escolhidos dentre Ν, O e, portanto, eventualmente um ou vários substituintes escolhidos dentre um radical alquila em C1-C6 linear, ramificado ou cíclico;

R2 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila em C1-C6 linear, ramificado ou cíclico;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com uma primeira variante, a invenção se refere aos derivados de indolizina, tais como definidos mais acima para os quais X re- presenta um radical -(CH2)n- com η sendo um número inteiro que vai de 1 a 6.

De acordo com uma segunda variante, a invenção se refere aos derivados de indolizina, tais como definidos mais acima para os quais X re- presenta um grupamento de fórmula CH2-Z-(CH2)2-, na qual Z representa um grupo O(CH2)m- na qual m é um número inteiro que vai de O a 3.

A invenção se refere mais particularmente aos derivados de in- dolizina, tais como definidos mais acima, caracterizados pelo fato de X re- presentar um radical (CH2)n- com η sendo um número inteiro que vai de 3 a 4.

Mais particularmente, os derivados de indolizina, de acordo com a invenção, são caracterizados pelo fato de R1 representar um radical alquila em C1-C4.

Mais particularmente, os derivados de indolizina, de acordo com a invenção, são caracterizados pelo fato de R3 e FU representarem indepen- dentemente um do outro um radical alquila em C1-C4 linear.

Em particular, os derivados de indolizina, de acordo com a in- venção, são caracterizados pelo fato de Ffo e R4 formarem juntos um grupa- mento piperidinila ou piperazinila portando eventualmente um ou vários radi- cais metila.

Em particular, os derivados de indolizina, de acordo com a in- venção, são caracterizados pelo fato de R2 representar um átomo de hidro- gênio.

Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou salificados por ácidos ou bases, notadamente ácidos ou bases farmaceu- ticamente aceitáveis. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Esses sais são vantajosamente preparados com os ácidos far- maceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem tam- bém parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com- binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.

A invenção se refere também aos sais farmaceuticamente acei- táveis dos compostos de fórmula (I) formados a partir de um ácido orgânico ou inorgânico.

Como exemplos de sais orgânicos desse gênero, podem-se ci- tar os malonatos, dodecanoato, oxalato, maleato, fumarato, metanossulfona- to, benzoato, ascorbato, palmoato, succinato, hexamato, bismetilenossalici- lato, etano dissulfonato, acetato, propionato, tartrato, salicilato, citrato, glu- conato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citraconato, aspartato, palmita- to, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato, benzenossul- fonato, p-tolueno silfonato e acetato de teo-filina, assim como os sais forma- dos a partir de um ácido aminado, tais como o sal de Iisina ou de histidina.

Como sais inorgânicos desse gênero podem-se citar os cloridra- to, bromidrato, sulfato, sulfamato, fosfato e nitrato.

Mais particularmente, a invenção se refere aos derivados de in- dolizina, tais como definidos mais acima, caracterizados pelo fato de o sal farmaceuticamente aceitável ser escolhido dentre o oxalato e o cloridrato.

A invenção tem também por objeto o preparo dos compostos de fórmula (I).

A presente invenção se refere assim ao processo de preparo dos derivados de fórmula (I), tais como definidos mais acima, compreenden- do a reação de uma amina H-Am sobre um composto representado pela fórmula (II):

<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual Y representa um átomo de halogênio e os outros substituintes são tais como definidos precedentemente=

A invenção se refere também a um processo compreendendo um processo de preparo do composto de fórmula (II), tal como definida mais acima e compreendendo a reação de um composto representado pela fór- mula (III):

<formula>formula see original document page 6</formula>

sobre um composto representado pela fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 6</formula>

Assim, segundo a invenção, os compostos de fórmula (I) na qual X representa um radical -(CH2)n- tal como definido precedentemente são preparados segundo o seguinte esquema de sínteses: <formula>formula see original document page 7</formula>

no qual Y representa um halogênio por exemplo Cl ou Br e n, os grupos Ri, R2, Am têm as mesmas significações que citadas anteriormente.

Para o preparo dos compostos de fórmula (III) será possível fa- zer referência ao pedido US 6949583.

Para o preparo dos compostos de fórmula (IV) será possível fa-

zer referência à publicação EUR J. MED. CHEM-CHEMiCAL THERAPEU- TICA, NOV.-DEC. 1975-10, Ns 6, páginas 579 a 584 e na patente de LABAZ US 4103012.

Da mesma forma, para o preparo dos derivados de indolizina de fórmula (I) que é feito por condensação de uma amina secundária de fórmula H-Am sobre o derivado clorado de fórmula (II) e para o preparo dos compos- tos de fórmula (II) que é feito pela reação dos compostos de fórmula (III) so- bre os derivados de fórmula (IV), será possível fazer referência ao documen- to US 4103012.

Segundo a invenção, os compostos de fórmula (I), quando X re- presenta um grupamento de fórmula CH2-Z-(CH2)2-, na qual Z representa um grupo 0(CH2)m- tal como definido anteriormente, será possível fazer refe- rência ao pedido US 6949583 e Monatsh. Chem.; 129; 3; 1998; 309-318, assim como ao seguinte esquema de síntese: <formula>formula see original document page 8</formula>

no qual os grupos R1, R2, Am têm as mesmas significações que citadas an- teriormente.

A invenção tem também por objeto uma composição farmacêuti- ca ou veterinária, caracterizada pelo fato de conter como princípio ativo pelo menos um derivado de indolizina de fórmula (I), tal como definido mais aci- ma, ou um sal farmaceuticamente aceitáveis deste, em associação com um veículo farmacêutico ou um excipiente apropriado.

Por exemplo, as composições farmacêuticas da presente inven- ção podem ser formuladas para a administração oral, sublingual, subcutâ- nea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou retal. De preferência, as composições são apresentadas sob a forma injetável, considerando-se boas características de solubilidade dos derivados da invenção.

No que se refere à unidade de administração, esta pode assumir a forma por exemplo de um comprimido, de uma drágea, de uma cápsula, de uma geléia, de um pó, de uma suspensão, de um xarope ou ainda de grânu- los para a administração oral, de um supositório para administração retal ou de uma solução ou suspensão para administração parenteral.

As composições farmacêuticas da invenção poderão compreen- der, por unidade de administração, por exemplo de 50 a 500 mg em peso de ingrediente ativo para administração oral, de 50 a 200 mg de ingrediente ati- vo para administração retal e de 50 a 150 mg de ingrediente ativo para ad- ministração parenteral.

De acordo com a via de administração escolhida, as composi- ções farmacêuticas ou veterinárias da invenção serão preparadas, associ- ando-se pelo menos um dos compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuti- camente aceitável desse composto com um excipiente apropriado, podendo este ser constituído, por exemplo, de pelo menos um ingrediente seleciona- do dentre as seguintes substâncias: lactose, amidos, talco, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, sílica coloidal, água destilada, álcool benzílico ou agentes edulcorantes.

Quando se trata de comprimidos, estes podem ser tratados de tal forma que apresenta uma atividade prolongada ou retardada e que libe- ram de forma contínua uma quantidade predeterminada de princípio ativo.

A invenção se refere também aos derivados de indolizina de fórmula geral (I) tais como definidos mais acima para sua utilização como medicamento. A presente invenção se refere assim aos medicamentos que compreendem os derivados de indolizina de fórmula geral (I) tais como defi- nido mais acima.

Os derivados de indolizina de fórmula geral (I) da presente in- venção, tais como definidos mais acima podem ser úteis para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das síndromes patológicas do sistema cardiovascular. Os derivados de indolizina de fórmula geral (I) da presente invenção, tais como definidos mais acima, podem ser úteis mais particularmente para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento da angina do peito, da hipertensão, da arritmia ventricular, da arritmia supra- ventricular, em particular da fibrilação auricular, da insuficiência cardíaca, do infarto do miocárdio complicado ou não de insuficiência cardíaca ou para a prevenção da mortalidade pós-infarto.

Os resultados dos testes farmacológicos efetuados visando de- terminar propriedades dos compostos da invenção sobre o sistema cardio- vascular são listados abaixo.

I. Arritmias ventriculares

A finalidade desse teste é de determinar a capacidade dos com- postos da invenção a assegurar uma proteção contra as arritmias provoca- das por reperfusão de uma artéria coronária previamente isquemiada. MAN- NING A.S. et coll. em Circ. Res. 1984, 55: 545-548 modificada conforme a seguir:

anestesiam-se inicialmente ratos repartidos em lotes, com pen- tobarbital sódico (60 mg/kg por via intraperitoneal), depois são entubados, a fim de manter a respiração dos mesmos assistida.

São em seguida colocados neles uma cânula em uma veia jugu- lar para administração intravenosa, um cateter em uma artéria carótida para medida da pressão arterial, assim como eletrodos cutâneos para medida do ECG. Após equilíbrio dos parâmetros, administra-se uma dose intravenosa do composto a estudar e cinco minutos mais tarde, após realização de uma toracotomia, coloca-se um circuito de ligadura em torno da artéria coronária descendente anterior esquerda, nas proximidades imediatas de sua origem. Provoca-se, então, a oclusão dessa artéria durante cinco minutos por tração sobre as extremidades da ligadura. A reperfusão é obtida por relaxamento da tensão.

Avaliam-se, então, as arritmias induzidas por essa reperfusão. Um teste análogo feito após administração oral do composto. Nesse caso, o composto a estudar é administrado de 60 a 120 minutos an- tes da ligadura da artéria coronária descendente anterior esquerda.

Os resultados desses testes mostraram que os compostos da invenção, administradas em doses compreendidas entre 0,3 e 10 mg/kg por via intravenosa e 30 a 100 mg/kg por via oral protegem de maneira significa- tiva, até mesmo total, arritmias ventriculares os animais tratados. II. Propriedades antiadrenérqicas

A finalidade desse teste é de determinar a capacidade dos com- postos da invenção para reduzir o aumento da pressão sangüínea induzida pela fenilefrina (efeito anti-α) e aceleração da freqüência cardíaca induzida pela isoprenalina (efeito anti-β) no cão previamente anestesiado com pento- barbital e cloralose.

Determina-se inicialmente para cada cão a dose de fenilefrina (5 μg/kg) que provoca um aumento da pressão arterial compreendida entre 25 e 40 mm Hg e a dose de isoprenalina (0,5 ou 1 μg/kg) que deverá acarretar um aumento da freqüência cardíaca compreendida entre 40 e 110 batimen- tos/minuto.

Injetam-se alternadamente a cada 10 minutos as doses de feni- Iefrina e de isoprenalina assim determinadas e após obtenção de duas res- postas de referência sucessivas, administra-se uma dose do composto a estudar por via intravenosa.

- Efeito anti-a

Registra-se a percentagem de redução, pelo composto da in- venção, de hipertensão provocada comparativamente a hipertensão de refe- rência obtida antes da injeção desse composto.

- Efeito anti-β

Registra-se a percentagem de redução, pelo composto a estu- dar, da aceleração provocada da freqüência cardíaca.

Os resultados desses testes mostram que, nas doses de 3 e 10 mg/kg, os compostos da invenção apresentam efeitos anti-α e/ou anti-β tra- duzindo-se reduções da hipertensão provocada e/ou do aumento provocado pela freqüência cardíaca, que vai até 50%. III. Arritmias auriculares

A finalidade desse teste é de avaliar a eficácia dos compostos da invenção face à arritmia auricular (vulnerabilidade auricular esquerda) induzida por extra-stimulus no porco anestesiado, segundo o método descri- to em Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2001; 363: 166-174.

Os compostos a estudar são administrados na dose de 3 mg/kg em perfusões intravenosas lentas de cinco minutos. Os parâmetros hemodi- nâmicos e eletrocardiográficos, assim como os períodos refratários auricula- res direita e esquerda são determinados antes e depois da administração do composto a estudar.

À dose de 3 mg/kg, os compostos da invenção abolem geral- mente 100 % dos episódios não sustentados de fibrilação ou flutter auricular induzidos por extra-stimulus precoces. A essa dose, observam-se aumentos significativos dos períodos refratários efetivos auriculares para diferentes valores basais do período cardíaco. IV. Efeitos dos canais iônicos cardíacos

A finalidade desse teste é de pesquisar os efeitos dos compos- tos da invenção sobre os canais iônicos cardíacos.

Os compostos da invenção (1 a 5 μΜ) inibem as permeabilida- des dos canais de genes humanos hERG (IKr) e hKv1.5 (IKur) expressos na linhagem celular CHO (Chinese hamster ovary). Eles inibem também as cor- rentes nativas dos canais sódicos (INa)1 cálcico (ICaO e potássicos ativados pela acetilcolina (IK(Ach)) e ATP-dependente (IKatp) dos cardiomiócitos de cobaia, e canais potássicos (lto e Isus) dos cardiomiócitos de rato.

Os compostos da invenção são, portanto, inibidores de múltiplos canais iônicos cardíacos.

V. Toxicidade

A toxicidade dos compostos da invenção se revelou compatível com sua utilização em terapêutica.

VI. Solubilidade

Os testes de solubilidade dos compostos da invenção são reali- zados com PH>4 (a partir de um tampão fosfato pH = a 6 0,1 M) por HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), utilizando-se um gradiente H2O/CH3CN/CH3SO3H em relação a uma amostra de referência (uma solu- ção diluída do produto a testar que serve de aferição interna).

Os resultados de solubilidade S e de pH são apresentados na tabela seguinte e são expressos em mg/ml.

Geralmente, os compostos de fórmula (I) da presente invenção apresentam uma solubilidade superior ou igual a 1 mg/ml com pH>4, deter- minados dentre eles podendo ter uma solubilidade superior a 8 mg/ml até mesmo a 10 mg/ml.

TABELA DOS EXEMPLOS

<formula>formula see original document page 12</formula> <table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table>

Os exemplos não Iimitativos a seguir ilustram o preparo dos compostos e composições da invenção.

Os espectros de ressonância magnética do próton (RMN 1H), tais como descritos abaixo, são registrados a 200 MHz em DMSO-d6 utili- zando o pico do DMSO-d6 como referência.

Os deslocamentos químicos δ são expressos em partes por mi- lhão (ppm). Os sinais observados são expressos assim: s: singular; se: sin- gular ampliado; d: dobro; d.d: dobro desdobrado; t: triplo; td: triplo desdobra- do; q: quádruplo; qui: quíntuplo; m: maciço; mt: múltiplo; sxt: sêxtuplo. Exemplo 1: cloridrato de (2- butil -6- etil Iindolizin -3- ilH4-í3-(di propil amino) propill fenil) metanona (composto 44) a) 1 -bromo-hexano-2-ona

A uma solução de 58,6 g (0,976 mol) de uréia em 210 ml de áci- do acético, são acrescentados lentamente à temperatura ambiente 60 g (0,599 mol) de 2-hexanona. Resfria-se o meio a 0 °C por um banho de gelo, depois são acrescentados gota a gota 33 ml de bromo (0,640 mol) e agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Derrama-se sobre água (1500 ml), extrai-se ao cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com uma solu- ção de hidrogeno carbonato de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio e concentra-se a solução.

O resíduo é destilado sob pressão reduzida. Recuperam-se as- sim 76 g do composto esperado (ponto de ebulição: 80-90 °C/18 mm de Hg) contaminado por um pouco do seu isômero, o 3-bromohexanona (6 %).

b) brometo de N-(hexanona-2-il)metil-2-etil-5-piridínio. São acrescentados lentamente 21,6 g (0,178 mol) de 5-etil-2- metil piridina a 40 g de bromo-1-hexanona -2 (0,223 mol) e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Obtém-se um meio viscoso que se utiliza tal qual para a etapa seguinte.

c) 2-butil-6- etil-indolizina

A uma solução do produto descrito anteriormente em 300 ml de etanol, acrescenta-se gota a gota uma solução de 65 g de trietilamina em 370 ml de etanol, depois se leva ao refluxo durante 18 horas. Concentra-se sob vácuo, retoma-se pelo acetato de etila, lava-se com água, depois seca- se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Purifica-se então por flash - cromatografia sobre sílica (purificador: heptano/cloreto de metileno 50/50). Dessa maneira, são obtidos 15 g do composto desejado sob a forma de um óleo amarelo. Rendimento: 34 % d) (2-butil-6-etil indolizin-3-il)í4-(3-cloro propiDfenillmetanona

Aquece-se a 50 °C durante 18 horas uma mistura de 5 g (27 mmoles) do composto obtido na etapa precedente e de 5,9 g (27 mmoles) de cloreto de 4-(3-cloropropil)benzoíla. Retoma-se pela água, extrai-se ao diclo- ro metano, lava-se a fase orgânica com uma solução de carbonato de sódio, depois seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Purifica-se en- tão flash - cromatografia sobre alumina (purificador: heptano/cloreto de meti- leno 50/50). São obtidos dessa maneira 8 g do composto desejado sob a forma de um óleo.

Rendimento: 76 %

e) (2-butil-6-etil indolizin-3-il)(4-[3-(dipropilamino)propillfenil)metanona

Em um reator, são dissolvidos 4 g (10,4 mmoles) do composto obtido na etapa precedente em 50 ml de metil isobutil cetona e acrescentam- se a esse meio reacional 2,7 g (27 mmoles) de dipropilamina, 0,31 g (2 mmoles) de iodeto de sódio e aquece-se a 110 0C1 durante 48 horas. Derra- ma-se na água, extrai-se ao diclorometano, lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Purifica-se então por flash - cromatografia sobre alumina (purificador: cloreto de metileno/acetato de etila 80/20)). Dessa maneira, são obtidos 3,9 g do composto desejado.

Rendimento 84 %.

f) cloridrato de (2-butil-6-etilindolizin-3-il)(4-í3-(dipropilamino)propil1fenil)me- tanona

A uma solução do produto descrito anteriormente (3,9 g) no éter (400 ml), são acrescentados 6,5 ml de uma solução de éter clorídrico (2 M no éter), agita-se durante 30 minutos e filtra-se o sal que se precipita. Dessa maneira, são obtidos 3,7 g do composto desejado. Rendimento: 88 % Fc = 140,7 0C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,79- 1,10 (m: 8H); 1,11-1,44 (m: 5H); 1,66 (mt: 4H); 2,03 (mt: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,62 (q, 2H); 2,74 (t: 2H); 2,87 - 3,16 (m: 6H); 6,45 (s: 1H); 7,15 (d: 1H); 7,29 - 7,65 (m: 5H); 9,36 (s: 1H); 10,49 (se: 1H).

Segundo o processo descrito acima no exemplo 1, mas utilizan- do os produtos de partida apropriados, os compostos sendo preparados con- forme a seguir: - cloridrato de (2-butil-6-metilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)- propil]fenil}metanona

Fc = 140 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO)1 δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,79-1,10 (m: 8H); 1,32 (qui: 2H); 1,66 (m: 4H); 2,03 (mt: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,30 (s: 3H); 2,74 (t: 2H); 2,87-3,16 (m: 6H); 6,45 (s: 1H); 7,09 (d: 1H); 7,31 - 7,61 (m: 5H); 9,34 (s: 1H); 10,60 (se: 1H).

- cloridrato de (2-butil-6-metilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]- propil}fenil)metanona

Fc = 132 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO),. δ em ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79 - 1,09 (m: 5H); 1,09 - 1,43 (m: 5H); 1,65 (mt: 2H); 2,01 (mt: 2H); 2,15 (t: 2H); 2,29 (s: 3H); 2,74 (t: 2H); 2,85-3,21 (m: 6H); 6,44 (s: 1H); 7,08 (d, 1H); 7,25 - 7,65 (m: 5H); 9,33 (s: 1H); 10,57 (se: 1H).

- cloridrato de (2-butil-6-metilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)- amino]propil}fenil)metanona

Fc = 148,7 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79 - 1,10 (m: 5H); 1,10 - 1,44 (m: 8H); 1,65 (mt: 2H); 2,01 (mt: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,62 (q: 2H); 2,75 (t: 2H); 2,85 - 3,23 (m: 6H); 6,45 (s: 1H); 7,15 (d: 1H); 7,29- 7,65 (m: 5H); 9,36 (s: 1H); 10,53 (se: 1H).

Exemplo 2: Oxalato de (2- etil indolizin -3- il) (4-[3-(dietil amino) propill fenil) metanona (composto 2)

a) (2- etil indolizin -3- il)í4-(3-cloro propiDfenillmetanona

Aquece-se a 50 °C durante 18 horas uma mistura de 8 g (55 mmoles) de 2- etil- indolizina e de 13,1 g (60 mmoles) de cloreto de 4-(3- cloropropil) benzoíla. Retoma-se pela água, extrai-se ao diclorometano, lava- se com uma solução de carbonato de sódio, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Purifica-se então por cromatografia instantânea sobre alumina ( purificador: ciclo - hexano/cloreto de metileno 50/50). Dessa maneira, São obtidos 17 g do composto desejado sob a forma de óleo. Rendimento: 94 %. b) (2-etilindolizin-3-il){4-r3-(dietilamino)cloropropil1fenil)metanona

Em um reator, são dissolvidos 4 g (12 mmoles) do composto ob- tido na etapa precedente em 50 ml de metil isobutil cetona e são acrescen- tados a esse meio reacional 2,3 g (31 mmoles) de dietilamina, 0,36 g (2,4 mmoles) de iodeto de sódio, aquece-se a 110 0C durante 48 horas. Derra- ma-se na água, extrai-se ao diclorometano, lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Purifica-se então por flash - cromatografia sobre sílica (purificador: metanol/cloreto de metileno 10/90). Dessa maneira, são obtidos 2,9 g do composto desejado.

Rendimento: 65 %

c) Oxalato de (2-etilindolizin-3-il)(4-r3-(dietilamino)propinfenil)metanona São obtidos 2,9 g do produto descrito acima em 40 ml de acetato de etila e são acrescentados 0,719 g (1 equivalente) de ácido oxálico. Filtra- se então o sal que se cristaliza. Dessa maneira, são obtidos 2,9 g do com- posto desejado.

Rendimento: 80 % PF = 160 0C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,98 (t: 3H); 1,15 (t: 6H); 1,96 (m: 2H); 2,20 (q, 2H); 2,74 (t: 2H); 2,90 - 3,19 (m: 6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,31 - 7,58 (sistema ΑΑ'-BB', 4H); 7,64 (d: 1H); 9,47 (d: 1H); 8,39 (se: 2H)

Exemplo 3: cloridrato de (2 -butil idolizin -3- il)(4-í3-(di propil amino) propill fenil) metanona (composto 7)

a) Brometo de 2-metil-1-(2 -oxo- hexiQ-piridínio São acrescentados lentamente 30,21 g de 2-picolina (0,32 mmol) a 83 g de bromo -1- hexanona -2 (0,46 mol) e agita-se durante 4 ho- ras à temperatura ambiente. Obtêm-se um meio viscoso que se utiliza tal qual para a etapa seguinte.

b) 2-butil indolizina

Dissolve-se brometo de N-(hexanona-2-il)-metil-piridínio obtido anteriormente em 100 ml de etanol e são acrescentados 84 g de hidrogeno- carbonato de sódio em solução em 630 ml de água. Aquece-se o meio rea- cional durante 3 horas a 110 ºC. Concentra-se sob vácuo, retoma-se pela água, extrai-se ao diclorometano, lava-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se a seco. Pu- rifica-se o produto obtido sobre coluna de sílica e sob pressão (purificador: cloreto de metileno/heptano 20/80). Dessa maneira, são obtidos 33 g de butil -2- indolizina.

Rendimento 30 %

c) 2-butilindolizin-3-il)r4-(3-cloropropil)fenil1metanona

Aquece-se a 50 0C durante 18 horas uma mistura de 9 g (56 mmoles) de 2-butil -indolizina e de 12,4 g (57 mmoles) de cloreto de 4-(3- cloro propil) benzoíla. Retoma-se pela água, extrai-se ao dicloro metano, lava-se com uma solução de carbonato de sódio, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Purifica-se então por flash - cromatografia sobre sílica (purificador: cloreto de metileno/heptano 80/20). Dessa maneira, são obtidos 14 g do composto desejado sob a forma de um óleo.

Rendimento: 77 %

d) (2-butilindolizin-3-il)(4-f3-dipropilamino)propil1fenil)metanona

Em um reator, são dissolvidos 6 g (17 mmoles) do composto ob- tido na etapa precedente em 60 ml de metilisobutil cetona e são acrescenta- dos a esse meio reacional 4,4 g (44 mmoles) de dipropilamina, 0,5 g (3,4 mmoles) de iodeto de sódio e aquece-se a 110 0C durante 48 horas. Derra- ma-se na água, extrai-se ao dicloro metano, lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco.

Purifica-se então por flash - cromatografia sobre alumina (purifi- cador: cloreto de metileno/metanol 98/2).

Dessa maneira, são obtidos 6,2 g do composto desejado.

Rendimento 88 %

e) cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-f3-(dipropilamino)propil1fenil)metanona

A uma solução do produto descrito anteriormente (6,2 g) no éter (100 ml), são acrescentados 11 ml de uma solução de éter clorídrico (2M no éter) e agita-se durante 30 minutos. Concentra-se sob vácuo, retoma-se pelo acetato de etila (60 ml) e filtra-se o produto que é cristalizado. Dessa manei- ra, são obtidos 6,3 g do composto desejado.

Rendimento: 95 % Fc = 115 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,64 (t 3H); 0,78 - 1,12 (m: 8H); 1,33 (qui: 2H); 1,66 (mt: 4H); 2,02 (mt: 2H); 2,20 (t 2H); 2,74 (t: 2H); 2,85 - 3,15 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H) 7,30 - 7,57 (sistema AA1-BB': 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,60 (se: 1H) Cloridrato de hemihidrato de(2-butilindolizin-3-il)(4-[3-(dipropilamino)propil1- feniP-metanona

A uma solução de (2 -butil indolizin -3- il){4-[3-(di propil amino) propil] fenil} metanona (500 g) em acetato de etila (796 ml), são acrescenta- dos 11 ml de água. Sobre essa solução colorida resfria-se a 10 0C é acres- centada uma solução de éter clorídrico (2M no éter). O meio é inseminado, depois mantido durante 3 horas em isoterma. O produto obtido é filtrado, lavado com metil isobutil cetona e secado.

Dessa maneira, são obtidos 478,5 g do composto desejado.

Rendimento: 86,3 %

A análise RMN confirma a estrutura do composto.

DSC {"Differential Scanning Calorimetry'): Endoterma a 95,2 °C correspondente à perda de água, seguido de um endoterma a 117,1 °C cor- respondente à fusão.

Sulfato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}- metanona

A uma solução de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)pro- pil]fenil}metanona (4,19 g) no acetato de etila (30 ml), depois aquecida a 70°C é acrescentada uma solução de ácido sulfúrico no acetato de etila. O meio é resfriado a 20 °C, depois, após um isoterma a essa temperatura, o composto obtido é filtrado, lavado e secado.

Rendimento: 85 %

A análise RMN confirma a estrutura do composto.

DSC: endoterma a 92 °C correspondente à fusão. Fumarato de (2-butilindolizin-3-il)(4-f3-(dipropilamino)propil1fenil)metanona

A uma solução de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)- propil]fenil}metanona (9,5 g) em acetato de etila (39 ml), depois aquecida a 50 °C é acrescentada uma solução de ácido fumárico no acetato de etila. O meio é resfriado a 30 °C, inseminado, depois resfriado a 5 °C. Após um iso- terma a essa temperatura, o composto obtido é filtrado e secado.

Dessa maneira, são obtidos 9,2 g do composto desejado. Rendimento: 75,8 %

A análise RMN confirma a estrutura do composto. DSC: endoterma de fusão a 83,9 0C.

Segundo os processos descritos acima nos exemplos 2 ou 3, mas, utilizando produtos de partida apropriados, foram preparados os com- postos a seguir:

Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-í3-(dietilamino)propinfenil)metanona Fc= 145 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,99 (sxt: 2H); 1,18 (t: 6H); 1,34 (qui: 2H); 1,99 (mt: 2H); 2,20 (t: 2H); 2,75 (t: 2H); 2,93 - 3,22 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,32 - 7,57 (sistema AA1-BB': 4H); 7,62 (d: 1H);9,45(d: 1H); 10,10 (se: 1H) Cloridrato de {4-[3-(dietilamino)propil1fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona Fc= 152 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,60 (t: 3H); 1,19 - (t: 6H); 1,38 (sxt: 2H); 2,01 (mt: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,75 (t: 2H); 2,89 - 3,21 (m: 6H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,32 - 7,57 (sis- tema AA1-BB', 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); -10,52 (se: 1H)

Oxalato de (2-butilindolizin-3-il)(4-[4-(dietilamino)butil1fenil)metanona Fc = 102 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,64 (t: 3H); 0,98 (sxt: 2H); 1,17 (t: 6H); 1,33 (qui, 2H); 1,65 (t: 4H); 2,20 (t: 2H); 2,70 30 (t: 2H); 2,93 - 3,21 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29 - 7,56 (sistema ΑΑ'-BB", 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H) Oxalato de (4-[4-(dietilamino)butil1fenil)(2-etilindolizin-3-il)metanona Fc = 143 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz1(DMSO), δ em ppm); 0,98 (t: 3H); 1,15 (t: 6H); 1,64 (mt: 4H); 2,20 (q: 2H); 2,72 (t: 2H); 2,89 - 3,19 (m: 6H); 6,53 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29 - 7,57 (sistema AA'-BB', 4H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H)

Cloridrato de {4-[4-(dietilamino)butinfenil)(2-propilindolizin-3-inmetanona Fc = 133 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,60 (t: 3H); 1,20 (t: 6H); 1,37 (sxt: 2H); 1,68 (mt: 4H); 2,17 (t: 2H); 2,71 (t: 2H); 2,90 - 3,18 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29 - 7,57 (sistema AA'-BB', 4H); 7,62 (d: 1H); 9,46 (d: 1H) -10,37 (se: 1H)

Cloridrato de (4-f3-(dipropilamino)propillfenil)(2-etilindolizin-3-il)metanona Fc = 152 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,89 (t: 6H); 0,98 (t: 3H); 1,65 (mt: 4H); 2,03 (mt: 2H); 2,20 (q: 2H); 2,74 (t: 2H); 2,86 - 3,14 (m, 6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,32 - 7,58 (sistema AA'-BB': 4H); 7,63 (d: 1H); 9,47 (d: 1H); 10,46 (se, 1H)

Cloridrato de (4-[3-(dipropilamino)propil]fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona Fc = 122,6 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,60 (t:

3H); 0,89 - (t: 6H); 1,3 (sx: 2H); 1,65 (m: 4H); 1,89 - 2,26 (m: 4H); 2,75 (t: 2H); 2,85 - 3,14 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,32 - 7,57 (sistema AA'-BB', 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H) -10,47 (singleto largo, 1H)

Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-f4-(dipropilamino)butil1fenil)metanona Fc =117 0C

Espectro de RMN. 1H (250 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79 - 1,08 (superposição de múltiplos: 8H); 1,31 (qui: 2H); 1,48 - 1,89 (superposição de múltiplos: 8H); 2,18 (mt: 2H); 2,70 (mt: 2H); 2,78 - 3,17 (superposição de múltiplos: 6H); 6,48 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,35 (d: 2H); 7,48 (d: 2H); 7,60 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,56 (sinal amplo, 1H)

Cloridrato de (4-f4-(dipropilamino)butil1fenil)(2-etilindolizin-3-il)metanona Fc = 130 °C Espectro de RMN. 1H (200 MHz1 (DMSO)1 δ em ppm); 0,89 (t: 6H); 0,98 (t: 3H); 1,67 (mt: 8H); 2,21 (q, 2H); 2,71 (t: 2H); 2,81 - 3,19 (m: 6H); 6,53 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29 - 7,57 (sistema ΑΑ'-BB': 4H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,32 (se: 1H)

Cloridrato_de_4-f3-(dipropilamino)propil1fenill(2-isopropilindolizin-3- iQmetanona

Fc= 154 0C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSOd6), δ em ppm); 0,89 (t: 6H); 1,03 (d: 6H); 1,64 (mt: 4H); 2,03 (mt: 2H); 2,54 (mt: 1H); 2,75 (t: 2H); 2,84-3,17 (m: 6H); 6,58 (s: 1H); 6,89 (t: 1H); 7,17 (t: 1H); 7,39 (d: 2H); 7,55 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,32 (d: 1H); 10,54 (s: 1H)

Cloridrato de (4-[3-(dipropilamino)propil1fenil)(2-metilindolizin-3-il)metanona Fc = 146 0C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSOd6)1 δ em ppm); 0,87 (t: 6H); 1,62 (mt: 4H); 1,83 (s: 3H); 2,01 (mt: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,84 - 3,12 (m: 6H); 6,46 (s: 1H); 6,94 (t: 1H); 7,22 (t: 1H); 7,38 (d: 2); 7,49 (d: 2H); 7,61 (d: 1H); 9,55 (d: 1H); 10,42 (s: 1H)

Oxalato de (4-r4-(dipropilamino)butinfenil)(2-isopropilindolizin-3-il)metanona Fc = 64 0C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO-d6), δ em ppm); 0,86 (t: 6H); 1,00 (d: 6H); 1,40 - 1,78 (m, 8H); 2,53 (mt: 1H); 2,69 (t: 2H); 2,81 - 3,15 (m: 6H); 6,58 (s: 1H); 6,87 (t: 1H); 7,16 (t: 1H); 7,34 (d: 2H); 7,54 (d: 2H); 7,60 (d: 1H); 9,30 (d: 1H)

Cloridrato de (4-[4-(dipropilamino)butil1fenil)(2-metilindoliziri-3-il)metanona Fc =141,1 0C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO-d6), δ em ppm); 0,89 (t: 6H); 1,48 - 1,79 (m: 8H); 1,85 (s: 3H); 2,71 (t: 2H); 2,82 - 3,18 (m: 6H); 6,46 (s: 1H); 6,95 (t: 1H); 7,22 (t: 1H); 7,35 (d: 2H); 7,48 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,54 (d: 1H); 10,26 (s: 1H) Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-í3-(dibutilamino)propil1fenil)metanona Fc = 83 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,80 - 1,11 (m: 8H); 1,17-1,73 (m: 10H); 2,01 (mt: 2H); 2,20 (t: 2H);

2.74 (t; 2H); 2,90 - 3,16 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,32 -7,57 (SiStemaAA1-BB': 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,25 (se: 1H) Cloridrato de (4-í3-(dibutilamino)Dropinfenil)(2-etilindolizin-3-il)metanona

<formula>formula see original document page 24</formula>

Espectro de RMN. 1H (200 MHz1 (DMSO)1 δ em ppm); 0,90 (t: 6H); 0,99 (t: 3H); 1,30 (sxt: 4H); 1,61 (mt: 4H); 2,02 (mt: 2H); 2,21 (q, 2H);

2.75 (t: 2H); 2,87 - 3,18 (m, 6H); 6,55 (s: 1H); 6,94 (t: 1H); 7,22 (t: 1H) - 7,31 -7,59 (sistema ΑΑ'-BB': 4H); 7,64 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,48 (se: 1H)

Cloridrato de (4-[3-(dibutilamino)propinfenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona Fc = 120,6°C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz1 (DMSO), δ em ppm); 0,60 (t: 3H); 0,89 (t: 6H); 1,13 - 1,75 (m: 10H); 1,87 - 1,25 (m: 4H); 2,74 (t: 2H); 2,88

- 3,15 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,31 - 7,57 (sistema AA1-BB', 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,44 (se: 1H)

Oxalato (2-butilindolizin-3-il)l4-f4-(dibutilamino)butinfenil)metanona Fc =101°C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,64 (t:

3H); 0,79 - 1,14 (superposição de múltiplos: 8H); 1,14 - 1,45 (superposição de múltiplos de múltiplos: 6H); 1,45 - 1,85 (superposição de múltiplos de múltiplos: 8H); 2,20 (mt: 2H); 2,70 (mt: 2H); 2,87 - 3,20 (superposição de múltiplos: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,18 (t: 1H); 7,34 (d: 2H); 7,49 (d: 2H); 7,61 (d: 1H); 9,44 (d: 1H)

Oxalato de {4-[4-(dibutilamino)butil1fenil)(2-etilindolizin-3-il)metanona

<formula>formula see original document page 24</formula>

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,89 (t: 6H); 0,98 (t: 3H); 1,30 (sxt: 4H); 1,43 - 1,79 (m: 8H); 2,21 (q: 2H); 2,72 (t: 2H); 2,82 - 3,14 (m: 6H); 6,53 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29 - 7,57 (sistema ΑΑ'-ΒΒ': 4H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H)

Oxalato de !4-f4-(di butil amino) butill fenil)(2 -propil indolizin -3- il) metanona Fc = 154,6°C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,60 (t: 3H); 0,90 (t: 6H); 1,12- 1,82 (m, 14H); 2,17 (t: 2H); 2,71 (t: 2H); 2,84-3,18 (m, 6H); 6,50 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29 - 7,57 (sistema AA1-BB': 4H); 7,62 (d: 1 Η)-9,45 (d: 1 Η)

Cloridrato de (2-butillindolizin-3-il)(4-(3-íetil(propil)aminolpropil)fenil)- metanona

Fc = 120 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,81 - 1,10 (m: 5H); 1,11-1,45 (m: 5H); 1,65 (mt: 2H); 2,01 (mt: 2H); 2,20 (t: 2H); 2,74 (t: 2H); 2,86-3,21 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,31 - 7,57 (sistema ΑΑ'-BB', 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,53 (se, 1H)

Oxalato de (2-etilindolizin-3-ilM4-(3-[etil(propil)amino1prop)l)fenil)metanona Fc = 160 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,89 (t: 3H); 0,98 (t: 3H); 1,15 (t: 3H); 1,56 (mt: 2H); 1,97 (mt: 2H); 2,20 (q, 2H); 2,73 (t: 2H); 2,86 - 3,19 (m: 6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t: 4H); 7,21 (t: 1H); 7,30 - 7,58 (sistema ΑΑ'-BB': 4H); 7,63 (d: 1H); 9,47 (d: 1H); 5,40-7,31 (se: 2H) Cloridrato de (4-(3-retil(propil)amino1propil)fenil)(2-isopropilindolizin-3- iDmetanona

Fc = 130 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,87 (t: 3H); 1,00 (d: 6H); 1,16 (t: 3H); 1,62 (mt: 2H); 2,00 (mt: 2H); 2,53 (mt: 1H); 2,73 (t: 2H); 2,84 - 3,17 (m, 6H); 6,57 (s: 1H); 6,88 (t: 1H); 7,16 (t: 1H); 7,38 (d: 2H); 7,55 (d: 2H); 7,61 (d: 1H); 9,32 (d: 1H); 10,48 (s: 1H) Cloridrato de (4-(3-fetil(propil)amino1propil)fenil)(2-metilindolizin-3-il)meta- nona

Fc = 147,9 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,89 (t: 3H); 0,98 (t: 3H); 1,15 (t: 3H); 1,56 (m: 2H); 1,97 (m: 2H); 2,20 (q, 2H); 2,73 (t: 2H); 2,86 - 3,19 (m: 6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t: 4H); 7,21 (t: 1H); 7,30 - 7,58 (sistema ΑΑ'-ΒΒ': 4H); 7,63 (d: 1H); 9,47 (d: 1H); 5,40 - 7,31 (sinal am- pliado: 2H) Oxalato de (4-(4-retil(propil)aminolbutillfenil)(2-isopropilindolizin-3- il)metanona

Fc = 136 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHzl (DMSOd6), δ em ppm); 0,89 (t: 3H); 1,03 (d: 6H); 1,17 (t: 3H); 1,47 - 1,80 (m: 6H); 2,55 (mt: 1H); 2,72 (t: 2H); 2,84-3,19 (m: 6H); 6,58 (s: 1H); 6,88 (t: 1H); 7,17 (t: 1H); 7,35 (d: 2H); 7,54 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,31 (d: 1H); 5,50 - 8,00 (se: 2H)

Cloridrato de (4-(4-íetil(propil)amino1butil)fenil)(2-metilindolizin-3-il)metanona

Fc= 141,1 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,89 (t: 3H); 1,20 (t: 3H); 1,43 - 1,79 (m: 6H); 1,86 (s: 3H); 2,71 (t: 2H); 2,82 - 3,22 (m: 6H); 6,46 (s: 1H); 6,95 (t, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,35 (d: 2H); 7,48 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,55 (d: 1H); 10,30 (s: 1H)

Cloridrato de (4-(3-retil(propil)amino]propil)fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona

Fc = 108,7 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,60 (t: 3H); 0,89 - (t: 3H); 1,19 (t: 3H); 1,38 (sxt: 2H); 1,64 (mt: 2H); 1,89 - 2,26 (m: 4H); 2,75 (t: 2H); 2,85 - 3,21 (m: 6H); 6,51 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 4H); 7,31 - 7,58 (sistema ΑΑ'-BB', 4H); 7,62 (d: 1H) -9,45 (d: 1H) -10,38 (se: 1H))

Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-(4-[etil(propil)amino]butil)fenil)metanona

Fc = 125 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,63 (t: 3H); 0,77 - 1,10 - (m: 5H); 1,11-1,45 (m:5H); 1,67 (mt: 6H); 2,19 (t: 2H); 2,70 (t: 2H); 2,82 - 3,21 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,91 (t: 1H); 7,19 (t: 1H); 7,29 -7,55 (SiStemaAA1-BB', 4H); 7,61 (d: 1H); 9,45 (d: 1H) -10,55 (se: 1H)

Oxalato de (2-etilindolizin-3-il)(4-(4-[etil(propil)amino1butil)fenil)metanona

Fc = 132 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO), δ em ppm); 0,72 - 1,35 (m: 9H); 1,65 - (se: 6H); 2,20 (q, 2H); 2,70 (se: 2H); 2,82 - 3,21 (m: 6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,27 - 7,57 (sistema AA1-BB', 4H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 8,20 - 10 (se: 1H) Cloridrato de (444-íetil(propil)amino1butil)fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona Fc = 133 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz1 (DMSO); δ em ppm); 0,57 (t: 3H); 0,87 (t: 3H); 1,18 (t: 3H); 1,35 (sxt: 2H); 1,65 (m: 6H); 2,14 (t: 2H); 2,69 (t: 2H); 2,80 - 3,18 (m: 6H); 6,49 (s: 1H); 6,91 (t: 1H); 7,19 (t: 1H); 7,27 - 7,56 (sistema ΑΑ'-BB', 4H); 7,61 (d: 1H); 10,28 (se: 1H)

Oxalato de (2-butilindolizin-3-il)(4-(3-fbutil(propil)aminolpropil)fenil)metanona

Fc = 142 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO); δ em ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79 - 1,13 (superposição de múltiplos: 8H); 1,14 - 1,45 (superposição de múltiplos: 4H); 1,45 - 1,75 (superposição de múltiplos: 4H); 1,96 (mt: 2H); 2,20 (mt: 2); 2,73 (mt: 2H); 2,86 - 3,17 (superposição de múltiplos: 6H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,38 (d: 2H); 7,52 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,46 (d:1H)

Oxalato de (4-(3-fbutil(etil)amino]propil}fenil)(2-butilindolizin-3-il)metanona

Fc =112 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO); δ em ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79 - 1,08 (superposição de múltiplos: 5H); 1,15 (t: 3H); 1,23 - 1,44 (superposição de múltiplos: 4H); 1,55 (mt: 2H); 1,97 (mt: 2H); 2,20 (mt: 2H); 2,74 (t: 2H); 2,90 - 3,20 (superposição de múltiplos: 6H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1 H);7,21 (t: 1H); 7,39 (d: 2H); 7,52 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,46 (d: 1H)

Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[ciclopropilmetil)propil)amino]propil)- fenil)metanona

Fc = 101 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO); δ em ppm); 0,34 (mt: 2H); 0,50 - 0,80 (superposição de múltiplos: 5H); 0,80 - 1,17 (superposição e múltiplos: 6H); 1,33 (qui: 2H); 1,63 (mt: 2H); 2,00 (mt: 2H); 2,20 (mt: 2H); 2,73 (t: 2H); 2,86 - 3,40 (superposição de múltiplos: 6H); 6,51 (s: 1H); 6,95 (t: 1H); 7,19 (t: 1H); 7,38 (d: 2H); 7,52 (d: 2H); 7,60 (d: 1H); 9,45 (d: 1H)

Cloridrato de {4-[4-(propilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona

Fc = 135,3 °

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO-d6); δ em ppm); 0,59 (t: 3H); 0,90 (t: 3H); 1,37 (sxt: 2H); 1,50 - 1,80 (m: 6H); 2,16 (t: 2H); 2,57 - 3,04 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,35 (d: 2H); 7,50 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 8,92 (s: 2H); 9,45 (d: 1H)

Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(propilamino]propil]fenil)metanona

Fc = 178,2°C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO-d6); δ em ppm); 0,62 (t: 3H); 0,78 - 1,07 (m: 5H); 1,31 (qui: 2H); 1,62 (sxt: 2H); 1,96 (qui, 2H); 2,17 (t: 2H); 2,61 -2,99 (m: 6H); 6,49 (s: 1H); 6,91 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,36 (d: 2H); 7,51 (d: 2H); 7,61 (d: 1H); 8,99 (s: 2H); 9,46 (d: 1H)

Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il){4-r3-(dimetilamino)propil1fenil)metanona

Fc= 133,6°C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO-d6); δ em ppm); 0,64 (t: 3H); 0,99 (sxt: 2H); 1,34 (qui, 2H); 2,02 (m: 2H); 2,20 (t: 2H); 2,59 - 2,87 (m: 8H); 3,04 (m: 2H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1.H); 7,37 (d: 2H); 7,51 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,46 (d: 1H); 10,78 (s: 1H)

Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-(3-r(3R.5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 - il]propil}feni)metanona

MH+ = 432,3

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO); δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,98 (mt: 2H); 1,17 - 1,48 (superposição múltipla: 8H); 1,93 - 2,32 (su- perposição múltipla, 4H); 2,75 (t: 2H); 3,13 (mt: 4H); 3,73 (mt: 4H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,39 (d: 2H); 7,53 (d: 2H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 9,96 (sinal ampliado, 2H); 12,06 (sinal ampliado, 1H)

Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-(3-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 - il]propil}feni)metanona

Fc =191-201°C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO); δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,98 (mt: 2H); 1,15-1,58 (superposição múltipla, 8H); 1,93 - 2,38 (su- perposição múltipla, 4H); 2,50 - 2,90 (superposição múltipla, 5H); 2,95 - 4,50 (superposição múltipla, 8H); 6,55 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,39 (d: 2H); 7,53 (d: 2H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 11,95 (sinal amplo, 2H)

Oxalato (4-{3-[bis(2-metoxietil)amino]propil)fenil)(2-butilindolizin-3-il)metano- na

Fc = 137-139 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz1 (DMSO); δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,98 (mt: 2H); 1,33 (mt: 2H); 1,90 (mt: 2H); 2,19 (mt: 2H); 2,69 (mt: 2H);

2,95 (mt: 2H); 3,12 (mt: 4H); 3,26 (s: 6H); 3,55 (mt: 4H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,34 (d: 2H); 7,51 (d: 2H); 7,63 (d: 1H); 9,46 (d: 1H) Oxalato de (2-butilindolizin-3-il)f4-(3-piperidin-1 -ilIpropiOfenillmetanona Fc = 191-192 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO); δ em ppm); 0,65 (t: 3H); 0,98 (mt: 2H); 1,33 (mt: 2H); 1,53 (mt: 2H); 1,71 (superposição de múlti- plos: 4H); 2,00 (mt: 2H); 2,20 (mt: 2H); 2,70 (t: 2H); 2,88 - 3,30 (superposi- ção de múltiplos: 6H); 6,52 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,28 (t: 1H); 7,37 (d: 2H); 7,52 (d: 2H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H)

Exemplo 4: cloridrato de {4-[4-(dipropilamino)butinfenil)(2-propilindolizin-3- iDmetanona (composto 16)

a) (2-propilindolizin-3-il)f4-(4-clorobutil)fenil1metanona

Aquece-se a 50 °C durante 18 horas uma mistura de 11 g (69 mmoles) de 2- propil indolizina e de 15,9 g (69 mmoles) de cloreto de 4-(4- cloro butil) benzoíla. Retoma-se pela água, extrai-se ao dicloro metano, Iava- se com uma solução de carbonato de sódio, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se a seco. Purifica-se então flash - cromatogra- fia sobre alumina (purificador: heptano/cloreto de metileno (50/50). São obti- dos dessa maneira 23 g do composto desejado sob a forma de um óleo Rendimento: 94,2 %

b) (2-propilindolizin-3-il)(4-r4-(dipropilamino)butinfenil)metanona

Em um reator, são dissolvidos 4 g (11,3 mmoles) do composto obtido na etapa precedente em 50 ml de metil isobutil cetona e acrescentam- se a esse meio reacional 2,9 g (29,3 mmoles) de dipropilamina, 0,33 g (2,26 mmoles) de iodeto de sódio e aquece-se a 110 °C, durante 72 horas.

Derrama-se na água, extrai-se ao dicloro metano, lava-se com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio e concentra-se a seco. Purifi- ca-se então por flash - cromatografia sobre sílica (purificador: cloreto de me- tileno/metanol (95/5)).

Dessa maneira, são obtidos 3,9 g do composto desejado.

Rendimento: 82,9 %

c) cloridrato de (2-propilindolizin-3-il)(4-[4-(dipropilamino)butil]fenil)metanona

A uma solução do produto descrito anteriormente 3,9 no éter (50 ml), são acrescentados 7 ml de uma solução de éter clorídrico (2M no éter), agita-se durante 30 minutos e filtra-se o sal que é cristalizado.

Dessa maneira são obtidos 3,1 g do composto desejado.

Rendimento: 73 %

Fc = 93 °C

Espectro de RMN. 1H (200 MHz, (DMSO)1 δ em ppm); 0,60 (t: 3H); 0,90 (t: 6H); 1,38 (sxt: 2H); 1,52 - 1,85 (m: 8H); 2,17 (t: 2H); 2,71 (t: 2H); 2,84-3,18 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29-7,57 (sistema ΑΑ'-BB': 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H) - 10,23 (se: 1H)

Os testes de solubilidade foram feitos com pH ≥ 4 da forma se- guinte.

Prepara-se um tampão fosfato pH 6 0,1 M por adição de 6,15 ml Na2HPO4 0,1 M com 43,85 ml Na2HPO4 0,1 Μ. A solução é completada a 100 ml com água filtrada por meio de um sistema Milipore (marca depositada).

Referência (produto a testar a uma concentração na qual este é solúvel e que serve de referência interna)

Pesa-se exatamente cerca de 0,2 mg (em uma nacele) e dilui- se-o em 1 ml de H20/CH3CN: (50:50) seja 0,2 mg/ml, depois se passa a a- mostra 5 minutos aos ultrasons.

Amostras do produto a testar

Pesa-se exatamente cerca de 4 mg (em uma nacele) e dilui-se-o em 400 μl (seja 10 mg/ml) de tampão fosfato pH 6 (0,1 M) depois se passa a amostra 5 minutos aos ultrassons.

Anota-se o pH e se o pH for inferior a 4, acrescenta-se 1 μl de NaOH 1N (de 1 μl em 1 μl) até pH superior a 4, depois se anota de novo o pH. Filtra-se a solução (0,45 μm), depois se dilui, se necessário com o tam- pão de fosfato pH 6. (se o produto for precipitado de novo, após diluição, não se considera a amostra diluída, retoma-se a solução mãe e determina-se a solubilidade a um comprimento de onda diferente do λ max, para evitar a saturação do sinal.

Determina-se em seguida a solubilidade do composto por HPLC nas seguintes condições:

Condições experimentais

Instrumento: Chromatographe Agilent 1100

Soft: Chemstation

Coluna: XTERRA C18 (150 X 4,6 MM; 3,5 μm)

Purificador A: H2O/CH3CN/CH3SO3H: 1000/25/1

Purificador B: H20/CH3CN/CH3SO3H: 25/1000/1

Gradiente:

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Temperatura de coluna: 30°C

Vazão: 0,8 ml/min

Detecção: λ = 230 nm

Volume de injeção: 5 μL

Claims

1. Derivados indolizina de fórmula geral (I): na qual: <formula>formula see original document page 32</formula> X representa um radical -(CH2)n- com n sendo um número intei- ro que vai de 1 a 6, ou um grupamento de fórmula CH2-Z-(CH2)2-, na qual Z representa um grupo 0(CH2)m- na qual m sendo um número inteiro que vai de 0 a 3, R1 representa um radical alquila em C1-C8 linear, ramificado ou cíclico; Am representa um grupo NR3R4 no qual R3 e R4 são idênticos ou diferentes e representam independentemente um do outro - um átomo de hidrogênio; - um radical alquila em C1-C6 linear, ramificado ou cíclico, ou em C1-C3 substituído por um radical cicloalquila em C3-C6; - ou um radical (CH2)I-O-B, no qual B representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila (CH2)k, com I e k sendo números inteiros I ≥ -2 e l + k ≤ 6; ou R3 e R4 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um heterociclo de 4 a 6 cadeias podendo eventualmente conter um ou vários heteroátomos escolhidos dentre Ν, O e portando eventualmente um ou vários substituintes escolhidos dentre um radical alquila em C1-C6 linear, ramificado ou cíclico; R2 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila em C1-C6 linear, ramificado ou cíclico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Derivados de indolizina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de X representar um radical -(CH2)n- com n sendo um número inteiro que vai de 1 a 6.

3. Derivados de indolizina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de X representar um radical (CH2)n-, com η sendo um número inteiro que vai de 3 a 4.

4. Derivados de indolizina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de X representar um grupamento de fórmula CH2-Z- (CH2)2-, na qual Z representa um grupo 0(CH2)m- na qual m é um número inteiro que vai de 0 a 3.

5. Derivados de indolizina, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, caracterizados pelo fato de Ri representar um radical alquila em C1- C4.

6. Derivados de indolizina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de R3 e R4 representarem inde- pendentemente um do outro um radical alquila em C1-C4 linear.

7. Derivados de indolizina, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de R3 e R4 formarem juntos um grupamento piperidinila ou piperazinila portando eventualmente um ou vários radicais metila.

8. Derivados de indolizina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de R2 representar um átomo de hidrogênio.

9. Derivados de indolizina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de o sal farmaceuticamente acei- tável ser escolhido dentre o oxalato e o cloridrato.

10. Derivados de indolizina de fórmula (I) dos quais os seguintes nomes: -1. Cloridrato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dietilamino)propil]- feniljmetanona -2. Oxalato de (2-etilindolizin-3-il){4-[3-(dietilamino)propil]- fenil}metanona -3. Cloridrato de {4-[3-(dietilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3- il)metanona -4. Oxalato de (2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dietilamino)butil]- feniljmetanona 5. Oxalato de {4-[4-(dietilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)- metanona 6. cloridrato de (4-[4-(dietilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)- metanona 7. cloridrato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]- fenil}metanona 8. cloridrato hemi-hidratode(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilami- no)propil]fenil}metanona 9. sulfato de oxalato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilami- no)propil]fenil}metanona 10. fumarato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]- fenil}metanona

11. cloridrato de {4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-etilindolizin-3- il)metanona

12. cloridrato de {4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-propilindoli- zin-3-il)metanona

13. cloridrato de (2-butilÍndolizin-3-il){4-[4-(dipropilamino)butil]- feniljmetanona

14. cloridrato de {4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3- il)metanona

15. cloridrato de 4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-isopropilindoli- zin-3-il)metanona

16. cloridrato de {4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-metilindolizin- -3-il)metanona

17.

Oxalato de {4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-isopropilindoli- zin-3-il)metanona 18.

cloridrato de {4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-metilindolizin-3- il)metanona 19.

cloridrato de {4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin- -3-il)metanona 20.

cloridrato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dibutilamino)-

propil]fenil}metanona 21.

cloridrato de {4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}(2-etilindolizin-3- il)metanona 22.

cloridrato de {4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin- 3-il)metanona 23.

Oxalato de (2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dibutilamino)butil]- feniljmetanona 24.

Oxalato de {4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3- il)metanona 25.

Oxalato de {4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3- il)metanona 26.

cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]- propil}fenil)metanona 27.

Oxalato de (2-etilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}- fenil)metanona 28.

cloridrato de (4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-isopropi- lindolizin-3-il)metanona 29.

cloridrato de (4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-metilindo- lizin-3-il)metanona 30.

Oxalato de (4-{4-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-isopropilin- dolizin-3-il)metanona 31.

cloridrato de (4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-metilindoli- zin-3-il)metanona 32.

cloridrato de (4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-propilindoli- zin-3-il)metanona 33.

cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-{4-[etil(propil)amino]- butil}fenil)metanona 34.

Oxalato de (2-etilindolizin-3-il)(4-{4-[etil(propil)amino]bu- til}fenil)metanona 35.

cloridrato de (4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-propilindoli- zin-3-il)metanona 36.

Oxalato de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[butil(propil)amino]-

propil}fenil)metanona - 37.

Oxalato de (4-{3-[butil(etil)amino]propil}fenil)(2-butilindolizin- - 3-il)metanona - 38.

cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(ciclopropilmetil)(pro- pil)amino]propil}fenil)metanona - 39.

cloridrato de {4-[4-(propilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3- il)metanona - 40.

cloridrato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(propilamino)propil]- fenil]metanona - 41.

cloridrato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dimetilamino)propil]- fenil]metanona - 42.

cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpi- perazin-1-il]propil}fenil)metanona - 43.

cloridrato de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-trimetil- piperazin-1-il]propil}fenil)metanona - 44.

Oxalato de (4-{3-[bis(2-metoxietil)amino]propil}fenil)(2- butilindolizin-3-il)metanona - 45.

Oxalato de (2-butilindolizin-3-il)[4-(3-piperidin-1-ilpropil)- fenil]metanona - 46.

cloridrato de (2-butil-6-metiliridolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)- propil]fenil}metanona - 47. cloridrato de (2-butil-6-etilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)- propil]fenil}metanona - 48. cloridrato de (2-butil-6-metilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)- amino]propil}fenil)metanona - 49. cloridrato de (2-butil-6-etilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)- amino]propil}fenil)metanona 11. Processo de preparação dos derivados de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo a reação de uma amina H-Am sobre um composto representado pela fórmula (II): <formula>formula see original document page 37</formula> na qual Y representa um átomo de halogênio e os outros substituintes são tais como definidos nas reivindicações precedentes. 12. Processo, compreendendo um processo de preparação do composto de fórmula (II), de acordo com a reivindicação 11, e compreen- dendo a reação de um composto representado pela fórmula (III): <formula>formula see original document page 37</formula> sobre um composto representado pela fórmula (IV): <formula>formula see original document page 37</formula> 13. Derivados de indolizina de fórmula geral (I) tais como defini- dos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para sua utilização como medicamento. 14. Medicamentos compreendendo os derivados de indolizina de fórmula geral (I), tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10. 15. Composição farmacêutica ou veterinária, caracterizada pelo fato de conter como princípio ativo pelo menos um derivado de indolizina de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um veí- culo farmacêutico ou um excipiente apropriado. 16. Utilização de um derivado de indolizina de fórmula geral (I), tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para a pre- paração de um medicamento destinado ao tratamento das síndromes pato- lógicas do sistema cardiovascular em particular no tratamento da angina de peito, da hipertensão, da arritmia ventricular, ou arritmia supraventricular, o tratamento da insuficiência cardíaca, do infarto do miocárdio complicado ou não de insuficiência cardíaca ou para a prevenção da mortalidade pós- infarto. 17. Utilização de um derivado de indolizina, de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de um medicamento destinado ao tra- tamento da angina do peito, da hipertensão, da arritmia ventricular, ou da arritmia supraventricular, o tratamento da insuficiência cardíaca, do infarto do miocárdio complicado ou não de insuficiência cardíaca ou para a prevenção da mortalidade pós-ínfarto.