ES2338922T3 - Nuevos derivados de indolizina, su procedimiento de preparacion y las composiciones terapeuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de indolizina, su procedimiento de preparacion y las composiciones terapeuticas que los contienen. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de indolizina de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que, X representa un radical -(CH2)n- siendo n un número entero que va de 1 a 6, R1 representa un radical alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico; Am representa un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son idénticos o diferentes y representan de manera independiente el uno del otro - un átomo de hidrógeno, - un radical alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, o C1-C3 sustituido con un radical cicloalquilo C3-C6, - o un radical (CH2)l-O-B, en el que B representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (CH2)k, siendo l y k números enteros I >=q 2 y I+k <=q 6 o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 eslabones que puede contener opcionalmente uno o varios heteroátomos elegidos entre N, O y que lleva opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre un radical alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, y sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Description
Nuevos derivados de indolizina, su procedimiento
de preparación y las composiciones terapéuticas que los
contienen.
La presente invención tiene por objeto derivados
nuevos de indolizina, su proceso de preparación y las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
En los documentos FR 2 341 578 y EP 471 609, se
describen derivados de indolizina que poseen propiedades
farmacológicas relevantes principalmente propiedades
anti-arrítmicas debido a que estos derivados se han
mostrado capaces de suprimir o de prevenir los trastornos del ritmo
ventricular y auricular.
La mayoría de los compuestos descritos tienen
propiedades electrofisiológicas de las clases 1, 2, 3 y 4 de la
clasificación de Vaughan-Williams que confieren
además de sus propiedades antiarrítmicas, propiedades bradicárdicas,
anti-hipertensivas y
anti-adrenérgicas a y \beta no competitivas.
Estas propiedades hacen que los compuestos en cuestión sean muy
útiles en el tratamiento de determinados síndromes patológicos del
sistema cardiovascular, en particular, en el tratamiento de la
angina de pecho, hipertensión, o arritmia ventricular o
supraventricular. Así mismo, estos compuestos se utilizan en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio
complicado o no con insuficiencia cardíaca o para la prevención de
la mortalidad post-infarto.
No obstante, estos compuestos presentan el
inconveniente de no ser solubles o ser muy poco solubles en agua,
en particular, a pH \geq 4 y sobre todo a pH fisiológico.
La amiodarona, que es un antiarrítmico auricular
y ventricular activo por las vías oral e intravenosa, es una
molécula insoluble en agua; la disolución inyectable contiene, por
lo tanto, disolventes como el polisorbato 80 y el alcohol
bencílico. Estos disolventes inducen en el paciente efectos
hipotensores e inotropos negativos. La disolución inyectable
provoca de esta manera intolerancias venosas locales que se evitan
preconizando una inyección central en medio hospitalario
especializado.
La dronedarona, derivado benzofurano, que no
contiene yodo en su estructura química al contrario que la
amiodarona, también es un antiarrítmico auricular y ventricular
activo por vía oral e intravenosa.
Su bajo nivel de solubilidad (solubilidad en
agua de S=0,247 mg/ml a pH=3) limita notablemente la posibilidad de
prepararlo y almacenarlo en forma de producto inyectable.
Este bajo nivel de solubilidad limita
notablemente sus posibilidades de ser preparado y almacenado en
forma de producto inyectable.
Ahora se ha descubierto, en el marco de la
invención, derivados nuevos de la indolizina que presentan una
buena solubilidad en agua, conservando, incluso mejorando, sus
propiedades farmacológicas principalmente sus propiedades
antiarrítmicas. Su buena solubilidad en agua, en particular a pH
\geq 4, permite principalmente realizar formas farmacéuticas
inyectables.
Los compuestos de la presente invención son
moléculas, solubles en agua, que pueden administrarse por vía
intravenosa en una disolución fisiológica (cloruro de sodio al 0,9%)
o glucosada, y que poseen las propiedades electrofisiológicas,
hemodinámicas y antiarrítmicas de la amiodarona.
Por otra parte, estos compuestos nuevos también
presentan una buena estabilidad metabólica.
La invención tiene, por lo tanto, por objeto
derivados de indolizina que comprenden una cadena
aminoalquilbenzoilo representada por la fórmula (I) que aparece a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere así a derivados
nuevos de indolizina de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que,
X representa un radical -(CH_{2})n-
siendo n un número entero que va de 1 a 6,
R_{1} representa un radical alquilo
C_{1}-C_{8} lineal, ramificado o cíclico;
Am representa un grupo NR_{3}R_{4} en el que
R_{3} y R_{4} son idénticos o diferentes y representan de
manera independiente el uno del otro
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un radical alquilo C_{1}-C_{8} lineal, ramificado o cíclico, o C_{1}-C_{3} sustituido con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- \bullet
- o un radical (CH_{2})I-O-B, en el que B representa un átomo de hidrógeno
o un radical alquilo (CH_{2})k, siendo
I y k números enteros I \geq 2 y I+k \leq 6
o R_{3} y R_{4} forman junto al átomo de
nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 eslabones que
puede contener opcionalmente uno o varios heteroátomos elegidos
entre N y O y que contiene opcionalmente uno o varios sustituyentes
elegidos entre un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal, ramificado o cíclico,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o
cíclico,
y sus sales aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere, más particularmente, a
derivados de indolizina tales como se han definido más arriba
caracterizados porque X representa un radical (CH_{2})n-
siendo n un número entero que va de 3 a 4.
Más particularmente, los derivados de indolizina
según la invención se caracterizan porque R_{1} representa un
radical alquilo C_{1}-C_{4}.
Más particularmente, los derivados de indolizina
según la invención se caracterizan porque R_{3} y R_{4}
representan de manera independiente el uno del otro un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal.
En particular, los derivados de indolizina según
la invención se caracterizan porque R_{3} y R_{4} forman
juntos un grupo piperidinilo o piperacinilo que contiene
opcionalmente uno o varios radicales metilo.
En particular, los derivados de indolizina según
la invención se caracterizan porque R_{2} representa un átomo de
hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
en el estado de bases o estar salificados por ácidos o bases,
principalmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales
sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
igualmente en forma de hidratos o de disolventes, a saber en forma
de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de
agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
La invención también se refiere a las sales
aceptables desde un punto de vista farmacéutico de los compuestos
de fórmula (I) formadas a partir de un ácido orgánico o
inorgánico.
Como ejemplos de sales orgánicas de este tipo,
se pueden citar malonato, dodecanoato, oxalato, maleato, fumarato,
metanosulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato,
bismetilensalicilato, etanodisulfonato, acetato, propionato,
tartrato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato,
mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato,
glicolato, p-aminobenzoato, glutamato,
bencenosulfonato, p-toluensulfonato y teofilina
acetato así como las sales formadas a partir de un aminoácido tal
como la sal de lisina o de histidina.
Como sales inorgánicas de este tipo, se pueden
citar hidrocloruro, bromhidrato, sulfato, sulfamato, fosfato y
nitrato.
Más particularmente, la invención se refiere a
derivados de indolizina tales como se han definido más arriba
caracterizados porque la sal aceptable desde un punto de vista
farmacéutico se elige entre el oxalato y el hidrocloruro.
La invención tiene también por objeto la
preparación de los compuestos de fórmula (I).
La presente invención se refiere así al proceso
de preparación de los derivados de fórmula (I) tales como se han
definido más arriba que comprende la reacción de una amina
H-Am sobre un compuesto representado por la fórmula
(II):
en la que Y representa un átomo de
halógeno y los demás sustituyentes son tales como se han definido
anteriormente.
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La invención también se refiere a un proceso que
comprende un proceso de preparación del compuesto de fórmula (II)
tal como se ha definido más arriba y que comprende la reacción de un
compuesto representado por la fórmula (III):
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sobre un compuesto representado por
la fórmula
(IV):
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Así, según la invención los compuestos de
fórmula (I) en la que X representa un radical -(CH_{2})n-
tal como se ha definido anteriormente se preparan según el esquema
de síntesis siguiente:
en el que Y representa un halógeno,
por ejemplo Cl o Br, y n, los grupos R_{1}, R_{2} y Am tienen
los mismos significados que los citados
anteriormente.
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Para la preparación de los compuestos de fórmula
(III) se podrá utilizar como referencia el documento EEUU
6949583.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(IV) se podrá utilizar como referencia la publicación EUR J. MED.
CHEM-CHEMICAL THERAPEUTICA, NOV.-DEC.
1975-10, Nº6, p. 579 a 584 y a patente de LABAZ EEUU
4103012.
Así mismo, para la preparación de los derivados
de indolizina de fórmula (I) que se realiza por condensación de una
amina secundaria de fórmula H-Am sobre el derivado
clorado de fórmula (II) y para la preparación de los compuestos de
fórmula (II) que se realiza por reacción de los compuestos de
fórmula (III) sobre los derivados de fórmula (IV), se podrá
utilizar como referencia el documento US4103012.
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Según la invención los compuestos de fórmula (I)
cuando X representa un grupo de fórmula
CH_{2}-Z-(CH_{2})_{2}-, en la que Z
representa un grupo O(CH_{2})m- tal como se ha
definido anteriormente, se podrá utilizar como referencia el
documento EEUU 6949583 y Monatsh. chem.; 129; 3; 1998;
309-318., así como el esquema de síntesis
siguiente:
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en el que los grupos R_{1},
R_{2} y Am tienen los mismos significados que los citados
anteriormente.
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La invención también tiene por objeto una
composición farmacéutica o veterinaria, caracterizada porque
contiene como principio activo al menos un derivado de indolizina
de fórmula (I) tal como se ha definido más arriba, o una sal
aceptable desde un punto de vista farmacéutico de este último, en
asociación con un vehículo farmacéutico o un excipiente
apropiado.
Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención pueden formularse para administración oral,
sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica o
rectal. Preferentemente, las composiciones se presentan en forma
inyectable habida cuenta de las buenas características de
solubilidad de los derivados de la invención.
En lo que se refiere a la unidad de
administración, ésta puede tener la forma, por ejemplo, de un
comprimido, gragea, cápsula, polvo, suspensión, jarabe o también
gránulos para la administración oral, de un supositorio para la
administración rectal o de una disolución para la administración
parenteral.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
podrán comprender, por unidad de administración, por ejemplo de 50
a 500 mg en peso de ingrediente activo para la administración oral,
de 50 a 200 mg de ingrediente activo para la administración rectal
y de 50 a 150 mg de ingrediente activo para la administración
parenteral.
Según la vía de administración elegida, las
composiciones farmacéuticas o veterinarias de la invención se
prepararán asociando al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o
una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico de este
compuesto con un excipiente apropiado, pudiendo estar constituido
este último por ejemplo por al menos un ingrediente seleccionado de
entre las sustancias siguientes: lactosa, almidones, talco,
estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, sílice
coloidal, agua destilada, alcohol bencílico o agentes
edulcorantes.
Cuando se trata de comprimidos, éstos pueden
tratarse de manera que presenten una actividad prolongada o
retardada y que liberen de manera continua una cantidad
predeterminada del principio activo.
La invención también se refiere a derivados de
indolizina de fórmula general (I) tales como se han definido más
arriba para su utilización como medicamentos. La presente invención
se refiere así a medicamentos que comprenden los derivados de
indolizina de fórmula general (I) tales como se han definido más
arriba.
Los derivados de indolizina de fórmula general
(I) de la presente invención tales como se han definido más arriba
pueden ser útiles para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de los síndromes patológicos del sistema
cardiovascular. Los derivados de indolizina de fórmula general (I)
de la presente invención tales como se han definido más arriba
pueden ser útiles más particularmente para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de la angina de pecho,
hipertensión, arritmia ventricular, arritmia supraventricular, en
particular fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de
miocardio complicado o no con insuficiencia cardíaca o para la
prevención de la mortalidad post-infarto.
Los resultados de los ensayos farmacológicos
efectuados con el fin de determinar las propiedades de los
compuestos de la invención sobre el sistema cardiovascular se
presentan a continuación.
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El objetivo de este ensayo es determinar la
capacidad de los compuestos de la invención para asegurar una
protección contra las arritmias provocadas por reperfusión de una
arteria coronaria previamente isquemiada. A este efecto, se utilizó
el método publicado por MANNING A.S. et al. en Circ. Res.
1984, 55: 545-548 modificado como sigue:
En primer lugar, se anestesian las ratas,
repartidas en lotes, con pentobarbital sódico (60 mg/kg por vía
intraperitoneal) y se les intuba con el fin de mantenerlas con
respiración asistida.
Se les pone una cánula en la vena yugular para
administración intravenosa, un catéter en una arteria carótida para
medir la presión arterial así como electrodos cutáneos para medir el
ECG. Después de equilibrar los parámetros, se administra una dosis
intravenosa del compuesto a estudiar y 5 minutos más tarde, después
de realizar una toracotomía, se pone un bucle de ligadura alrededor
de la arteria coronaria descendiente anterior izquierda, muy cerca
de su origen. Se provoca la oclusión de esta arteria durante 5
minutos por tracción sobre las extremidades de la ligadura. La
reperfusión se obtiene relajando la tensión.
Se evalúan las arritmias inducidas por esta
reperfusión.
Se ha practicado un ensayo análogo después de la
administración oral del compuesto. En este caso, el compuesto a
estudiar se administra de 60 a 120 minutos antes de la ligadura de
la arteria coronaria descendente anterior derecha.
Los resultados de estos ensayos mostraron que
los compuestos de la invención, administrados a dosis comprendidas
entre 0,3 y 10 mg/kg por vía intravenosa y 30 a 100 mg/kg por vía
oral protegen de manera significativa, incluso total, a los
animales tratados frente a las arritmias ventriculares.
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El objetivo de este ensayo es determinar la
capacidad de los compuestos de la invención para reducir el
incremento de la presión sanguínea inducido por la fenilefrina
(efecto anti-\alpha) y la aceleración de la
frecuencia cardíaca inducida por la isoprenalina (efecto
anti-\beta) en perros anestesiados previamente con
pentobarbital y cloralosa.
En primer lugar, se determina para cada perro la
dosis de fenilefrina (5 \mug/kg) que provoca un incremento de la
presión arterial comprendido entre 25 y 40 mm Hg y la dosis de
isoprenalina (0,5 ó 1 \mug/kg) que deberá producir un incremento
de la frecuencia cardíaca comprendido entre 40 y 110
latidos/minuto.
Se inyectan alternativamente cada 10 minutos las
dosis de fenilefrina y de isoprenalina determinadas de esta manera
y después de obtener 2 respuestas de referencia sucesivas, se
administra una dosis del compuesto a estudiar por vía
intravenosa.
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- Efecto anti-\alpha
Se registra el porcentaje de reducción, por el
compuesto de la invención, de la hipertensión provocada
comparativamente con la hipertensión de referencia obtenida antes
de la inyección de este compuesto.
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- Efecto anti-\beta
Se registra el porcentaje de reducción, por el
compuesto a estudiar, de la aceleración provocada de la frecuencia
cardíaca.
Los resultados de estos ensayos muestran que a
dosis de 3 y 10 mg/kg, los compuestos de la invención presentan
efectos anti-\alpha y/o
anti-\beta que se traducen en reducciones de la
hipertensión provocada y/o del incremento provocado de la
frecuencia cardíaca, que llegan hasta el 50%.
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El objetivo de este ensayo es evaluar la
eficacia de los compuestos de la invención frente a la arritmia
auricular (vulnerabilidad auricular izquierda) inducida por
extra-estímulos en cerdos anestesiados según el
método descrito en Naunyn-Schmiedeberg's Arch
Pharmacol 2001; 363: 166-174.
Los compuestos a estudiar se administran a la
dosis de 3 mg/kg en perfusiones intravenosas lentas de 5 minutos.
Los parámetros hemodinámicos y electrocardiográficos así como los
periodos refractarios auriculares derecho e izquierdo se determinan
antes y después de la administración del compuesto a estudiar.
A la dosis de 3 mg/kg los compuestos de la
invención producen generalmente la abolición del 100% de los
episodios no sostenidos de fibrilación o palpitación auricular
inducidos por los extra-estímulos precoces. A esta
dosis, se observan incrementos significativos de los periodos
refractarios efectivos auriculares para diferentes valores basales
del periodo cardíaco.
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El objetivo de este ensayo es investigar los
efectos de los compuestos de la invención sobre los canales iónicos
cardíacos.
Los compuestos de la invención (1 a 5 \muM)
inhiben las permeabilidades de los canales de genes humanos hERG
(IK_{r}) y hKv1.5 (IK_{ur}) expresados en la línea celular CHO
(Chinese hamster ovary). También inhiben las corrientes naturales
de los canales sódico (INa), cálcico (ICa_{L}) y potásico
activados por la acetilcolina (IK_{(ACh)}) y dependientes de ATP
(IK_{ATP}) de los cardiomiocitos de cobaya, y los canales
potásicos (Ito e Isus) de los cardiomiocitos de rata.
Los compuestos de la invención son, por lo
tanto, inhibidores de múltiples canales iónicos cardíacos.
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Se vio que la toxicidad de los compuestos de la
invención es compatible con su utilización en terapéutica.
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Los ensayos de solubilidad de los compuestos de
la invención se realizan a pH\geq 4 (a partir de un tampón
fosfato pH=6 0,1M) mediante HPLC (cromatografía líquida de alta
resolución) utilizando un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN/CH_{3}SO_{3}H respecto a una muestra de
referencia (una disolución diluida del producto a ensayar que sirve
de patrón interno).
Los resultados de solubilidad S y de pH se
presentan en la tabla siguiente y se expresan en mg/ml.
Generalmente los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención presentan una solubilidad superior o igual a 1
mg/ml a pH \geq 4, pudiendo tener algunos de ellos una solubilidad
superior a 8 mg/ml incluso a 10 mg/ml.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Con X= (CH2)n
Los Ejemplos, no limitativos siguientes,
ilustran la preparación de los compuestos y composiciones de la
invención:
Los espectros de resonancia magnética de protón
(RMN ^{1}H), tales como se han descrito anteriormente, se
registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el
pico del DMSO-d_{6} como referencia.
Los desplazamientos químicos \delta se
expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se
expresan así: s: singlete; se: singlete ensanchado; d: doblete;
d.d: doblete desdoblado; t: triplete; td: triplete desdoblado; q:
cuadruplete; qui: quintuplete; m: masivo; mt: multiplete; sxt:
sextuplete.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una disolución de 58,6 g (0,976 moles) de urea
en 210 ml de ácido acético, se añaden lentamente a temperatura
ambiente 60 g (0,599 moles) de 2-hexanona. Se enfría
el medio a 0 C mediante un baño de hielo, se añaden gota a gota 33
ml de bromo (0,640 moles) y se agita 18 horas a temperatura
ambiente. Se vierte sobre agua (1.500 ml), se extrae con cloruro de
metileno, se lava la fase orgánica con una disolución de
hidrógenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra la disolución.
El resto se destila bajo presión reducida. De
esta manera, se recuperan 76 g del compuesto esperado (punto de
ebullición: 80-90ºC/18 mm de Hg) contaminado con un
poco de su isómero, 3-bromohexanona (6%).
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Se añaden lentamente 21,6 g (0,178 moles) de
5-etil-2-metilpiridina
a 40 g de
bromo-1-hexanona-2
(0,223 moles) y se agita 3 horas a temperatura ambiente. Se obtiene
un medio viscoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto descrito
anteriormente en 300 ml de etanol, se añade gota a gota una
disolución de 65 g de trietilamina en 370 ml de etanol y se lleva a
reflujo 18 horas. Se concentra en vacío, se recoge con acetato de
etilo, se lava con agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentra a sequedad. Se purifica mediante cromatografía
flash en sílice (eluyente: heptano/cloruro de metileno 50/50). De
esta manera, se obtienen 15 g del compuesto deseado en forma de un
aceite amarillo.
Rendimiento: 34%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 50ºC durante 18 horas una mezcla
de 5 g (27 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa precedente y
de 5,9 g (27 mmoles) de cloruro de
4-(3-cloropropil)benzoilo. Se recoge con
agua, se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con una
disolución de carbonato de sodio, a continuación se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra a sequedad. Se purifica mediante
cromatografía flash en alúmina (eluyente: heptano/cloruro de
metileno 50/50). De esta manera, se obtienen 8 g del compuesto
deseado en forma de un aceite.
Rendimiento: 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se disuelven 4 g (10,4 mmoles)
del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de
metilisobutilcetona y se añaden a este medio de reacción, 2,7 g (27
mmoles) de dipropilamina, 0,31 g (2 mmoles) de yoduro de sodio y se
calienta a 110ºC durante 48 horas. Se vierte en agua, se extrae con
diclorometano, se lava con una disolución de hidrógenocarbonato de
sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. Se
purifica mediante cromatografía flash en alúmina (eluyente: Cloruro
de metileno-acetato de etilo (80/20). De esta
manera, se obtienen 3,9 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto descrito
anteriormente (3,9 g) en éter (400 ml), se añaden 6,5 ml de una
disolución de éter clorhídrico (2 M en éter), se agita 30 minutos y
se filtra la sal que precipita. De esta manera, se obtienen 3,7 g
del compuesto deseado.
Rendimiento: 88% Fc = 140,7ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,79-1,10 (m: 8H);
1,11-1,44 (m: 5H); 1,66 (mt: 4H); 2,03 (mt: 2H);
2,17 (t: 2H); 2,62 (q: 2H); 2,74. (t: 2H);
2,87-3,16 (m: 6H); 6,45 (s: 1H); 7,15 (d: 1H);
7,29-7,65 (m: 5H); 9,36 (s: 1H); 10,49 (se:
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el proceso descrito anteriormente en
el ejemplo 1 pero utilizando los productos de partida apropiados se
prepararon los compuestos siguientes:
- \bullet
- Hidrocloruro de (2-butil-6-metilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
- Fc=140ºC.
- Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO), \delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,79-1,10 (m: 8H); 1,32 (qui: 2H); 1,66 (m: 4H); 2,03 (mt: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,30 (s: 3H); 2,74 (t: 2H); 2,87-3,16 (m: 6H); 6,45 (s: 1H); 7,09 (d: 1H); 7,31-7,61 (m: 5H); 9,34 (s: 1H); 10,60 (se: 1H).
- \bullet
- Hidrocloruro de (2-butil-6-metilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
- Fc=132ºC.
- Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO), \delta en ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79-1,09 (m: 5H); 1,09-1,43 (m: 5H); 1,65 (mt: 2H); 2,01 (mt: 2H); 2,15 (t: 2H); 2,29 (s: 3H); 2,74 (t: 2H); 2,85-3,21 (m: 6H); 6,44 (s: 1H); 7,08 (d: 1H); 7,25-7,65 (m: 5H); 9,33 (s 1H); 10,57 (se: 1H).
- \bullet
- Hidrocloruro de (2-butil-6-etilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
- Fc=148,7ºC.
- Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO), \delta en ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79-1,10 (m: 5H); 1,10-1,44 (m: 8H); 1,65 (mt: 2H); 2,01 (mt: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,62 (q: 2H); 2,75 (t: 2H); 2,85-3,23 (m: 6H); 6,45 (s: 1H); 7,15 (d: 1H); 7,29-7,65 (m: 5H); 9,36 (s: 1H); 10,53 (se: 1H).
\newpage
Ejemplo
2
Se calienta a 50ºC durante 18 horas una mezcla
de 8 g (55 mmoles) de
2-etil-indolizina y de 13,1 g (60
mmoles) de cloruro de
4-(3-cloropropil)benzoilo. Se recoge con
agua, se extrae con diclorometano, se lava con una disolución de
carbonato de sodio, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
y se concentra a sequedad. Se purifica mediante cromatografía flash
en alúmina (eluyente: ciclohexano/cloruro de metileno 50/50). De
esta manera, se obtienen 17 g del compuesto deseado en forma de un
aceite. Rendimiento: 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se disuelven 4 g (12 mmoles) del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de
metilisobutilcetona y se añaden a este medio de reacción 2,3 g (31
mmoles) de dietilamina, 0,36 g (2,4 mmoles) de yoduro de sodio y se
calienta a 110ºC durante 48 horas. Se vierte en agua, se extrae con
diclorometano, se lava con una disolución de hidrógenocarbonato de
sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. Se
purifica mediante cromatografía flash en sílice (eluyente:
metanol-cloruro de metileno 10/90). De esta manera,
se obtienen 2,9 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,9 g del producto descrito
anteriormente en 40 ml de acetato de etilo y se añaden 0,719 g (1
equivalente) de ácido oxálico. Se filtra la sal que cristaliza. De
esta manera, se obtienen 2,9 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 80% PF = 160ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,98 (t: 3H); 1,15 (t: 6H); 1,96 (m: 2H); 2,20
(q: 2H); 2,74 (t: 2H); 2,90-3,19 (m: 6H); 6,54 (s:
1H); 6,93 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,31-7,58 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,64 (d: 1H); 9,47 (d: 1H); 8,39 (se:
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añaden lentamente 30,21 g de
2-picolina (0,32 moles) a 83 g de
bromo-1-hexanona-2
(0,46 moles) y se agita 4 horas a temperatura ambiente. Se obtiene
un medio viscoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve bromuro de
N-(hexanona-2-il)metil-piridinio
obtenido anteriormente en 100 ml de etanol y se añaden 84 g de
hidrógenocarbonato de sodio en disolución en 630 ml de agua. Se
calienta el medio de reacción durante 3 h a 110ºC. Se concentra en
vacío, se recoge con agua, se extrae con diclorometano, se lava la
fase orgánica con una disolución de cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto
obtenido en columna de sílice y bajo presión (eluyente: Cloruro de
metileno/heptano 20/80). De esta manera, se obtienen 33 g de
butil-2-indolizina.
Rendimiento: 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 50ºC durante 18 horas una mezcla
de 9 g (56 mmoles) de
2-butil-indolizina y de 12,4 g (57
mmoles) de cloruro de
4-(3-cloropropil)benzoilo. Se recoge con
agua, se extrae con diclorometano, se lava con una disolución de
carbonato de sodio, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
y se concentra a sequedad. Se purifica mediante cromatografía flash
en sílice (eluyente: Cloruro de metileno-heptano
80/20). De esta manera, se obtienen 14 g del compuesto deseado en
forma de un aceite.
Rendimiento: 77%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se disuelven 6 g (17 mmoles) del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 60 ml de
metilisobutilcetona y se añaden a este medio de reacción 4,4 g (44
mmoles) de dipropilamina, 0,5 g (3,4 mmoles) de yoduro de sodio y
se calienta a 110ºC durante 48 horas. Se vierte en agua, se extrae
con diclorometano, se lava con una disolución de hidrógenocarbonato
de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a
sequedad.
Se purifica mediante cromatografía flash en
alúmina (eluyente: Cloruro de metileno/metanol 98/2).
De esta manera, se obtienen 6,2 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto descrito
anteriormente (6,2 g) en éter (100 ml), se añaden 11 ml de una
disolución de éter clorhídrico (2 M en éter) y se agita 30 minutos.
Se concentra en vacío, se recoge con acetato de etilo (60 ml) y se
filtra el producto que cristaliza. De esta manera, se obtienen 6,3 g
del compuesto deseado.
Rendimiento: 95% Fc: 115ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,64 (t: 3H); 0,78-1,12 (m: 8H);
1,33 (qui: 2H); 1,66 (mt: 4H); 2,02 (mt: 2H); 2,20 (t: 2H); 2,74
(t: 2H); 2,85-3,15 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t:
1H); 7,20 (t: 1H); 7,30-7,57 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,62 (d: 1H), 9,45 (d: 1H); 10,60 (se:
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de.
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
(500 g) en acetato de etilo (796 ml), se añaden 11 ml de agua.
Sobre esta disolución coloreada enfriada a 10ºC se añade una
disolución de éter clorhídrico (2M en éter). El medio se siembre,
después se mantiene tres horas en medio isotérmico. El producto se
filtra, se lava con metilisobutilcetona y se seca
De esta manera, se obtienen 478,5 g del
compuesto deseado.
Rendimiento: 86,3%.
El análisis RMN confirma la estructura del
compuesto.
DSC ("Calorimetría de Barrido
Diferencial"): Endoterma a 95,2ºC correspondiente a la pérdida
de agua, seguido de una endoterma a 117,1ºC correspondiente a la
fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
(4,19 g) en acetato de etilo (30 ml), después calentada a 70ºC se
añade una disolución de ácido sulfúrico en acetato de etilo. El
medio se enfría a 20ºC, a continuación después de una isoterma a
esta temperatura, el compuesto obtenido se filtra, se lava y se
seca
De esta manera, se obtienen 4,4 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 85%.
El análisis RMN confirma la estructura del
compuesto.
DSC: endoterma a 92ºC correspondiente a la
fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
(9,5 g) en acetato de etilo (39 ml), después calentada a 50ºC se
añade una disolución de ácido fumárico en acetato de etilo. El
medio se enfría a 30ºC, se siembra y después se enfría a 5ºC.
Después de una isoterma a esta temperatura, el compuesto obtenido
se filtra y se seca. De esta manera, se obtienen 9,2 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 75,8%.
El análisis RMN confirma la estructura del
compuesto.
DSC: endoterma de fusión a 83,9ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Siguiendo los procesos descritos anteriormente
en los ejemplos 2 ó 3 pero utilizando los productos de partida
apropiados se prepararon los compuestos siguientes:
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dietilamino)propil]fenil}metanona
Fc=145ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,99 (sxt: 2H); 1,18 (t: 6H); 1,34
(qui: 2H); 1,99 (mt: 2H); 2,20 (t: 2H); 2,75 (t: 2H);
2,93-3,22 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20
(t: 1H); 7,32-7,57 (sistema AA'-BB':
4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,10 (se: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[3-(dietilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Fc=152ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,60 (t: 3H); 1,19-(t: 6H); 1,38 (sxt: 2H); 2,01
(mt: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,75 (t: 2H); 2,89-3,21 (m:
6H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H);
7,32-7,57 (sistema AA'-BB': 4H);
7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H)-10,52 (se: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dietilamino)butil]fenil}metanona
Fc=102ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,64 (t: 3H); 0,98 (sxt: 2H); 1,17 (t: 6H); 1,33
(qui: 2H); 1,65 (t: 4H); 2,20 (t: 2H); 2,70 (t: 2H);
2,93-3,21 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20
(t: 1H); 7,29-7,56 (sistema AA'-BB':
4H); 7,62 (d: 1H), 9,45 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
{4-[4-(dietilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Fc=143ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,98 (t: 3H); 1,15 (t: 6H); 1,64 mt: 4H); 2,20
(q: 2H); 2,72 (t: 2H); 2,89-3,19 (m: 6H); 6,53 (s:
1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29-7,57 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[4-(dietilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Fc=133ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,60 (t: 3H); 1,20 (t: 6H); 1,37 (sxt: 2H); 1,68
(mt: 4H); 2,17 (t: 2H); 2,71 (t: 2H); 2,90-3,18
(m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H);
7,29-7,57 (sistema AA'-BB': 4H);
7,62 (d: 1H); 9,46 (d: 1H) - 10,37 (se 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Fc=152ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,89 (t: 6H); 0,98 (t: 3H); 1,65 (mt: 4H); 2,03
(mt: 2H); 2,20 (q: 2H); 2,74 (t: 2H); 2,86-3,14 (m:
6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,21 (t: 1H);
7,32-7,58 (sistema AA'-BB': 4H);
7,63 (d: 1H); 9,47 (d: 1H); 10,46 (se: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Fc=122,6ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,60 (t: 3H); 0,89-(t: 6H); 1,3 (sx: 2H); 1,65
(m: 4H); 1,89-2,26 (m: 4H); 2,75 (t: 2H);
2,85-3,14 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20
(t: 1H); 7,32-7,57 (sistema AA-BB:
4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H) - 10,47 (singlete ensanchado:
1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}metanona
Fc=117ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79-1,08
(superposición de multipletes: 8H); 1,31 (qui: 2H);
1,48-1,89 (superposición de multipletes: 8H); 2,18
(mt: 2H); 2,70 (mt: 2H); 2,78-3,17 (superposición
de multipletes: 6H); 6,48 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,35
(d: 2H); 7,48 (d: 2H); 7,60 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,56 (señal
ancha: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Fc=130ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,89 (t: 6H); 0,98 (t: 3H); 1,67 (mt: 8H); 2,21
(q: 2H); 2,71 (t: 2H); 2,81-3,19 (m: 6H); 6,53
(s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,29-7,57
(sistema AA'-BB': 4H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H);
10,32 (se: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Fc=154ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,89 (t: 6H);
1,03 (d: 6H); 1,64 (mt: 4H); 2,03 (mt: 2H); 2,54 (mt: 1H); 2,75 (t:
2H); 2,84-3,17 (m: 6H); 6,58 (s: 1H); 6,89 (t: 1H);
7,17 (t: 1H); 7,39 (d: 2H); 7,55 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,32 (d:
1H); 10,54 (s: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-metilindolizin-3-il)metanona
Fc=146ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,87 (t: 6H);
1,62 (mt: 4H); 1,83 (s: 3H); 2,01 (mt: 2H); 2,17 (t: 2H);
2,84-3,12 (m: 6H); 6,46 (s: 1H); 6,94 (t: 1H);
7,22 (t: 1H); 7,38 (d: 2H); 7,49 (d: 2H); 7,61 (d: 1H); 9,55 (d:
1H); 10,42 (s: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
{4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Fc=64ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,86 (t: 6H);
1,00 (d: 6H); 1,40-1,78 (m: 8H); 2,53 (mt: 1H);
2,69 (t: 2H); 2,81-3,15 (m: 6H); 6,58 (s: 1H); 6,87
(t: 1H); 7,16 (t: 1H); 7,34 (d: 2H); 7,54 (d: 2H); 7,60 (d: 1H);
9,30 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-metilindolizin-3-il)metanona
Fc=141,1ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,89 (t: 6H);
1,48-1,79 (m: 8H); 1,85 (s: 3H); 2,71 (t: 2H);
2,82-3,18 (m: 6H); 6,46 (s: 1H); 6,95 (t: 1H); 7,22
(t: 1H); 7,35 (d: 2H); 7,48 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,54 (d: 1H);
10,26 (s: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}metanona
Fc=83ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,80-1,11 (m: 8H);
1,17-1,73 (m: 10H); 2,01 (mt: 2H); 2,20 (t: 2H);
2,74 (t: 2H); 2,90-3,16 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92
(t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,32-7,57 (sistema AA'BB':
4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,25 (se: 1H).
\newpage
Hidrocloruro de
{4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Fc=94,5ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,90 (t: 6H); 0,99 (t: 3H); 1,30 (sxt: 4H); 1,61
(mt: 4H); 2,02 (mt: 2H); 2,21 (q: 2H); 2,75 (t: 2H);
2,87-3,18 (m: 6H); 6,55 (s: 1H); 6,94 (t: 1H);
7,22 (t: 1H) - 7,31-7,59 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,64 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,48 (se:
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Fc=120,6ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,60 (t: 3H); 0,89 (t: 6H);
1,13-1,75 (m: 10H); 1,87-1,25 (m:
4H); 2,74 (t: 2H); 2,88-3,15 (m: 6H); 6,50 (s: 1H);
6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,31-7,57 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,44 (se:
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}metanona
Fc=101ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79-1,14
(superposición de multipletes: 8H); 1,14-1,45
(multipletes superposición de multipletes: 6H);
1,45-1,85 (multipletes superposición de
multipletes: 8H); 2,20 (mt: 2H); 2,70 (mt: 2H);
2,87-3,20 (superposición de multipletes: 6H); 6,50
(s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,18 (t: 1H); 7,34 (d: 2H); 7,49 (d: 2H);
7,61 (d: 1H); 9,44 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
{4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Fc=96-101ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,89 (t: 6H); 0,98 (t: 3H); 1,30 (sxt: 4H);
1,43-1,79 (m: 8H); 2,21 (q: 2H); 2,72 (t: 2H);
2,82-3,14 (m: 6H); 6,53 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20
(t: 1H); 7,29-7,57 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
{4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Fc=154,6ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,60 (t: 3H); 0,90 (t: 6H);
1,12-1,82 (m: 14H); 2,17 (t: 2H); 2,71 (t: 2H)
2,84-3,18 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20
(t: 1H); 7,29-7,57 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,62 (d: 1H) - 9,45 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Fc=120ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,81-1,10 (m: 5H);
1,11-1,45 (m: 5H); 1,65 (mt: 2H); 2,01 (mt: 2H);
2,20 (t: 2H); 2,74 (t: 2H); 2,86-3,21 (m: 6H); 6,50
(s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,31-7,57
(sistema AA'-BB': 4H); 7,62 (d: 1H), 9,45 (d: 1H);
10,53 (se: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(2-etilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Fc=160ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,89 (t: 3H); 0,98 (t: 3H); 1,15 (t: 3H); 1,56
(mt: 2H); 1,97 (mt: 2H); 2,20 (q: 2H); 2,73 (t: 2H);
2,86-3,19 (m: 6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t: 4H); 7,21
(t: 1H); 7,30-7,58 (sistema AA'-BB':
4H); 7,63 (d: 1H) 9,47 (d: 1H); 5,40-7,31 (se:
2H).
\newpage
Hidrocloruro de
(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Fc=130ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,87 (t: 3H);
1,00 (d: 6H); 1,16 (t: 3H); 1,62 (mt: 2H); 2,00 (mt: 2H); 2,53 (mt:
1H); 2,73 (t: 2H); 2,84-3,17 (m: 6H); 6,57 (s: 1H);
6,88 (t: 1H); 7,16 (t: 1H); 7,38 (d: 2H); 7,55 (d: 2H); 7,61 (d:
1H); 9,32 (d: 1H); 10,48 (s: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-metilindolizin-3-il)metanona
Fc=147,9ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,89 (t: 3H); 0,98 (t: 3H); 1,15 (t: 3H); 1,56
(m: 2H); 1,97 (m: 2H); 2,20 (q: 2H); 2,73 (t: 2H);
2,86-3,19 (m: 6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t: 4H); 7,21
(t: 1H); 7,30-7,58 (sistema AA'-BB':
4H); 7,63 (d: 1H) 9,47 (d: 1H); 5,40-7,31 (señal
ancha: 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Fc=136ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,89 (t: 3H);
1,03 (d: 6H); 1,17 (t: 3H); 1,47-1,80 (m; 6H);
2,55 (mt: 1H); 2,72 (t: 2H); 2,84-3,19 (m: 6H);
6,58 (s: 1H); 6,88 (t: 1H); 7,17 (t: 1H); 7,35 (d: 2H); 7,54 (d:
2H); 7,62 (d: 1H); 9,31 (d: 1H); 5,50-8,00 (se:
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-metildolizin-3-il)metanona
Fc=141,1ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,89 (t: 3H);
1,20 (t: 3H); 1,43-1,79 (m: 6H); 1,86 (s: 3H); 2,71
(t: 2H); 2,82-3,22 (m: 6H); 6,46 (s: 1H); 6,95
(t: 1H); 7,22 (t: 1H); 7,35 (d: 2H); 7,48 (d: 2H); 7,62 (d: 1H);
9,55 (d: 1H); 10,30 (s: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona
Fc=108,7ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,60 (t: 3H); 0,89 - (t: 3H); 1,19 (t: 3H); 1,38
(sxt: 2H); 1,64 (mt: 2H); 1,89-2,26 (m: 4H); 2,75
(t: 2H); 2,85-3,21 (m: 6H); 6,51 (s: 1H); 6,93 (t:
1H); 7,20 (t: 4H); 7,31-7,58 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,62 (d: 1H) - 9,45 (d: 1H) - 10,38
(se: 1H)).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)metanona
Fc=125ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,63 (t: 3H); 0,77-1,10 - (m:
5H); 1,11-1,45 (m: 5H); 1,67 (mt: 6H); 2,19 (t:
2H); 2,70 (t: 2H); 2,82-3,21 (m: 6H); 6,50 (s: 1H);
6,91 (t: 1H); 7,19 (t: 1H); 7,29-7,55 (sistema
AA'-BB': 4H); 7,61 (d: 1H); 9,45 (d: 1H) - 10,55
(se: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(2-etilindolizin-3-il)(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)metanona
Fc=132ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,72-1,35 (m: 9H); 1,65 - (se:
6H); 2,20 (q: 2H); 2,70 (se: 2H); 2,82-3,21 (m:
6H); 6,54 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20 (t: 1H);
7,27-7,57 (sistema AA'-BB': 4H);
7,63 (d: 1H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 8,20-10
(se: 1H).
\newpage
Hidrocloruro de
(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona
Fc=133ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,57 (t: 3H); 0,87 (t: 3H); 1,18 (t: 3H); 1,35
(sxt: 2H); 1,65 (m: 6H); 2,14 (t: 2H); 2,69 (t: 2H);
2,80-3,18 (m: 6H); 6,49 (s: 1H); 6,91 (t: 1H); 7,19
(t: 1H); 7,27-7,56 (sistema AA'-BB':
4H); 7,61 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 10,28 (se: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[butil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Fc=142ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79-1,13
(superposición de multipletes: 8H); 1,14-1,45
(superposición de multipletes: 4H); 1,45-1,75
(superposición de multipletes: 4H); 1,96 (mt: 2H); 2,20 (mt: 2H);
2,73 (mt: 2H); 2,86-3,17 (superposición de
multipletes: 6H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,38
(d: 2H); 7,52 (d: 2H); 7,62 (d: 1H); 9,46 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(4-{3-[butil(etil)amino]propil}fenil)(2-butilindolizin-3-il)metanona
Fc=112ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,64 (t: 3H); 0,79-1,08
(superposición de multipletes: 5H); 1,15 (t 3H);
1,23-1,44 (superposición de multipletes: 4H); 1,55
(mt: 2H); 1,97 (mt: 2H); 2,20 (mt: 2H); 2,74 (t: 2H);
2,90-3,20 (superposición de multipletes: 6H); 6,51
(s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,39 (d: 2H); 7,52 (d: 2H);
7,62 (d: 1H); 9,46 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[ciclopropilmetil)(propil)amino]propil}fenil)metanona
Fc=101ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,34 (mt: 2H); 0,50-0,80
(superposición de multipletes: 5H); 0,80-1,17
(superposición de multipletes: 6H); 1,33 (qui: 2H); 1,63 (mt: 2H);
2,00 (mt: 2H); 2,20 (mt: 2H); 2,73 (t: 2H);
2,86-3,40 (superposición de multipletes: 6H); 6,51
(s: 1H); 6,95 (t: 1H); 7,19 (t: 1H); 7,38 (d: 2H); 7,52 (d: 2H);
7,60 (d: 1H); 9,45 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
{4-[4-(propilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Fc=135,3ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,59 (t: 3H);
0,90 (t: 3H); 1,37 (sxt: 2H); 1,50-1,80 (m: 6H);
2,16 (t: 2H); 2,57-3,04 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,92
(t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,35 (d: 2H); 7,50 (d: 2H); 7,62 (d: 1H);
8,92 (s: 2H); 9,45 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(propilamino)propil]fenil}metanona
Fc=178,2ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,62 (t: 3H);
0,78-1,07 (m: 5H); 1,31 (qui: 2H); 1,62 (sxt: 2H);
1,96 (qui: 2H); 2,17 (t: 2H); 2,61-2,99 (m: 6H);
6,49 (s: 1H); 6,91 (t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,36 (d: 2H); 7,51 (d:
2H); 7,61 (d: 1H); 8,99 (s: 2H); 9,46 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}metanona
Fc=133,6ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz,
(DMSO-D_{6}), \delta en ppm); 0,64 (t: 3H);
0,99 (sxt: 2H); 1,34 (qui: 2H); 2,02 (m: 2H); 2,20 (t: 2H);
2,59-2,87 (m: 8H); 3,04 (m: 2H); 6,50 (s: 1H); 6,92
(t: 1H); 7,20 (t: 1H); 7,37 (d: 2H); 7,51 (d: 2H); 7,62 (d: 1H);
9,46 (d: 1H); 10,78 (s: 1H).
\newpage
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]propil}fenil)metanona
MH+=432,3.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,98 (mt: 2H);
1,17-1,48 (superposición de multipletes: 8H);
1,93-2,32 (superposición multipletes: 4H); 2,75 (t:
2H); 3,13 (mt: 4H); 3,73 (mt: 4H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,21
(t: 1H); 7,39 (d: 2H); 7,53 (d: 2H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H);
9,96 (señal ancha: 2H); 12,06 (señal ancha: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]propil}fenil)metanona
Fc=191-201ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,98 (mt: 2H);
1,15-1,58 (superposición de multipletes: 8H);
1,93-2,38 (superposición de multipletes: 4H);
2,50-2,90 (superposición de multipletes: 5H);
2,95-4,50 (superposición de multipletes: 8H); 6,55
(s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,21 (t: 1H); 7,39 (d: 2H); 7,53 (d: 2H);
7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H); 11,95 (señal ancha: 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(4-{3-[bis(2-metoxietil)amino]propil}fenil)(2-butilindolizin-3-il)metanona
Fc=137-139ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,98 (mt: 2H); 1,33 (mt: 2H); 1,90
(mt: 2H); 2,19 (mt: 2H); 2,69 (mt: 2H); 2,95 (mt: 2H); 3,12 (mt:
4H); 3,26 (s: 6H); 3,55 (mt: 4H); 6,51 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,20
(t: 1H); 7,34 (d: 2H); 7,51 (d: 2H); 7,63 (d: 1H); 9,46 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de
(2-butilindolizin-3-il)[4-(3-piperidin-1-ilpropil)fenil]metanona
Fc=191-192ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,65 (t: 3H); 0,98 (mt: 2H); 1,33 (mt: 2H); 1,53
(mt: 2H); 1,71 (superposición de multipletes: 4H); 2,00 (mt: 2H);
2,20 (mt: 2H); 2,70 (t: 2H); 2,88 -3,30 (superposición de
multipletes: 6H); 6,52 (s: 1H); 6,92 (t: 1H); 7,28 (t: 1H); 7,37 (d:
2H); 7,52 (d: 2H); 7,63 (d: 1H); 9,45 (d: 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se calienta a 50ºC durante 18 horas una mezcla
de 11 g (69 mmoles) de
2-propil-indolizina y de 15,9 g (69
mmoles) de cloruro de
4-(4-clorobutil)benzoilo. Se recoge con agua,
se extrae con diclorometano, se lava con una disolución de
carbonato de sodio, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
y se concentra a sequedad. Se purifica mediante cromatografía flash
en alúmina (eluyente: heptano/Cloruro de metileno 50/50).
De esta manera, se obtienen 23 g del compuesto
deseado en forma de un aceite.
Rendimiento: 94,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se disuelven 4 g (11,3 mmoles)
del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de metil
isobutilcetona y se añaden a este medio de reacción 2,9 g (29,3
mmoles) de dipropilamina, 0,33 g (2,26 mmoles) de yoduro de sodio y
se calienta a 110ºC durante 72 horas.
Se vierte en agua, se extrae con diclorometano,
se lava con una disolución de hidrógenocarbonato de sodio y se
concentra a sequedad. Se purifica mediante cromatografía flash en
sílice (eluyente: Cloruro de metileno/metanol 95/5).
De esta manera, se obtienen 3,9 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 82,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto descrito
anteriormente 3,9 gen éter (50 ml), se añaden 7 ml de una disolución
de éter clorhídrico (2 M en éter), se agita 30 minutos y se filtra
la sal que cristaliza.
De esta manera, se obtienen 3,1 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 73%.
Fc=93ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (200 MHz, (DMSO),
\delta en ppm); 0,60 (t: 3H); 0,90 (t: 6H); 1,38 (sxt: 2H);
1,52-1,85 (m: 8H); 2,17 (t: 2H) 2,71 (t: 2H);
2,84-3,18 (m: 6H); 6,50 (s: 1H); 6,93 (t: 1H); 7,20
(t: 1H); 7,29-7,57 (sistema AA'-BB':
4H); 7,62 (d: 1H); 9,45 (d: 1H) - 10,23 (se: 1H)
Los ensayos de solubilidad se efectuaron a pH
\geq4 de la manera siguiente.
Se prepara un tampón fosfato 0,1M pH 6 mediante
la adición de 6,15 ml de Na_{2}HPO_{4} 0,1M con 43,85 ml de
NaH_{2}PO_{4} 0,1M. La disolución se completa hasta 100 ml con
agua filtrada mediante un sistema Millipore (marca registrada).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesan exactamente aproximadamente 0,2 mg (en
una cápsula) y se diluye en 1 ml H_{2}O/CH_{3}CN: (50:50) es
decir 0,2 mg/ml y se pone la muestra 5 minutos con ultrasonidos.
Se pesan exactamente aproximadamente 4 mg (en
una cápsula) y se diluye en 400 \mul (es decir, 10 mg/ml) de
tampón fosfato pH 6 (0,1M) y se pone la muestra 5 minutos con
ultrasonidos.
- \bullet
- se registra el pH y si el pH es inferior a 4, se añade 1 \mul de NaOH 1N (de 1 \mul en 1 \mul) hasta un pH superior a 4 y se registra el pH nuevo. Se filtra la disolución (0,45 \mum) y se diluye, si es necesario, con el tampón fosfato pH6. (Si el producto vuelve a precipitar después de la dilución, no se tiene en cuenta la muestra diluida, se vuelve a coger la disolución madre y se determina la solubilidad a una longitud de onda diferente de \lambda máx. para evitar la saturación de la señal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determina la solubilidad del compuesto
mediante HPLC en las condiciones siguientes:
Instrumento: Cromatógrafo Agilent 1100
Programa Informático: Chemstation
Columna: XTERRA C18 (150 x 4,6 mm; 3,5
\mum).
Eluyente A:
H_{2}O/CH_{3}CN/CH_{3}SO_{3}H: 1.000/25/1
Eluyente B: H_{2}O/CH_{3}CN/CH_{3}SO_{3}
25/1000/1
Gradiente:
Temperatura de la columna: 30ºC
Caudal: 0,8 ml/min.
Detección: \lambda = 230 nm
Volumen de inyección: 5 \muL
Claims (15)
1. Derivados de indolizina de fórmula general
(I)
en la
que,
X representa un radical -(CH_{2})n-
siendo n un número entero que va de 1 a 6,
R_{1} representa un radical alquilo
C_{1}-C_{8} lineal, ramificado o cíclico;
Am representa un grupo NR_{3}R_{4} en el que
R_{3} y R_{4} son idénticos o diferentes y representan de
manera independiente el uno del otro
- -
- un átomo de hidrógeno,
- -
- un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico, o C_{1}-C_{3} sustituido con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- -
- o un radical (CH_{2})l-O-B, en el que B representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (CH_{2})k, siendo l y k números enteros I \geq 2 y I+k \leq 6
o R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 eslabones que
puede contener opcionalmente uno o varios heteroátomos elegidos
entre N, O y que lleva opcionalmente uno o varios sustituyentes
elegidos entre un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal, ramificado o cíclico,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o
cíclico,
y sus sales aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
2. Derivados de indolizina según la
reivindicación 1 caracterizados porque X representa un
radical -(CH_{2})n- siendo n un número entero que va de 3
a 4.
3. Derivados de indolizina según cualquiera de
las reivindicaciones, 1, 2 ó 3 caracterizados porque R_{1}
representa un radical alquilo C_{1}-C_{4}.
4. Derivados de indolizina según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizados porque R_{3}
y R_{4} representan de manera independiente el uno del otro un
radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal.
5. Derivados de indolizina según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizados porque R_{3}
y R_{4} forman juntos un grupo piperidinilo o piperacinilo que
contiene opcionalmente uno o varios radicales metilo.
6. Derivados de indolizina según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizados porque R_{2}
representa un átomo de hidrógeno.
7. Derivados de indolizina según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizados porque la sal
aceptable desde un punto de vista farmacéutico se elige entre el
oxalato y el hidrocloruro.
8. Derivados de indolizina de fórmula (I) según
la reivindicación 1 cuyos nombres se indican a continuación:
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dietilamino)propil]fenil}metanona
Oxalato de
(2-etilindolizin-3-il){4-[3-(dietilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de
{4-[3-(dietilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de
(2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dietilamino)butil]fenil}metanona
Oxalato de
{4-[4-(dietilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
{4-[4-(dietilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro hemihidrato de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Sulfato de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Fumarato de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de
{4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
{4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}metanona
Hidrocloruro de
{4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
{4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-metilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de
{4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
{4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-metilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
{4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de
{4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
{4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de
(2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}metanona
Oxalato de
{4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de
{4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Oxalato de
(2-etilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Hidrocloruro de
(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-metilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de
(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-metilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)metanona
Oxalato de
(2-etilindolizin-3-il)(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)metanona
Hidrocloruro de
(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[butil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Oxalato de
(4-{3-[butil(etil)amino]propil}fenil)(2-butilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propil}fenil)metanona
Hidrocloruro de
{4-[4-(propilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(propilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]propil}fenil)metanona
Hidrocloruro de
(2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperacin-1-il]propil}fenil)metanona
Oxalato de
(4-{3-[bis(2-metoxietil)amino]propil}fenil)(2-butilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de
(2-butilindolizin-3-il)[4-(3-piperidin-1-ilpropil)fenil]metanona
Hidrocloruro de
(2-butil-6-metilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de
(2-butil-6-etilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de
(2-butil-6-metilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Hidrocloruro de
(2-butil-6-etilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
9. Proceso de preparación de los derivados de
fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 que comprende la reacción de una amina
H-Am sobre un compuesto representado por la fórmula
(II):
en la que Y representa un átomo de
halógeno y los demás sustituyentes son tales como se han definido en
las reivindicaciones
precedentes.
10. Proceso que comprende un proceso de
preparación del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 9
y que comprende la reacción de un compuesto representado por la
fórmula (III):
sobre un compuesto representado por
la fórmula
(IV):
11. Derivados de indolizina de fórmula general
(I) tales como se han definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para su utilización como medicamentos.
12. Medicamentos que comprenden los derivados de
indolizina de fórmula general (I) tales como se han definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
13. Composición farmacéutica o veterinaria,
caracterizada porque contiene como principio activo al menos
un derivado de indolizina de fórmula (I) según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, o una sal aceptable desde un punto de
vista farmacéutico de este último, en asociación con un vehículo
farmacéutico o un excipiente apropiado.
14. Utilización de un derivado de indolizina de
fórmula general (I) tales como se han definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de los síndromes patológicos del sistema
cardiovascular en particular en el tratamiento de la angina de
pecho, hipertensión, arritmia ventricular o supraventricular,
tratamiento de la insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio
complicado o no con insuficiencia cardíaca o para la prevención de
la mortalidad post-infarto.
15. Utilización de un derivado de indolizina
según la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la angina de pecho, hipertensión,
arritmia ventricular o supraventricular, tratamiento de la
insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio complicado o no con
insuficiencia cardíaca o para la prevención de la mortalidad
post-infarto.
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