BRPI0619086A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de l-cpt1, e seu uso - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de l-cpt1, e seu uso Download PDF

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Konrad Bleicher
Simona M Ceccarelli Grenz
Odile Chomienne
Patrizio Mattei
Tanja Schulz-Gasch
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<UM>COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODO PARA O TRATAMENTO TERAPêUTICO E/OU PROFILáTICO DE ENFERMIDADES QUE SAO MODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPT1, E SEU USO.<MV> A presente invenção relaciona-se com novos derivados de piperidina substituidos da fórmula (I), em que R^1^, R^2^, R^3^, R^4^, R^5^, R^6^, R^7^ e X são tais como definidos na descrição e nas reivinficações, bem como aos seus sais e ésteres fisiologicamente aceitáveis. Estes compostos inibem a L-CPT1 ande podem ser usados como medicamentos.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O
TRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADES QUE SÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPTl,
E SEU USO
A invenção relaciona-se com novos deriva-
dos de piperidina substituídos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
10 X é C (R8R9) , NR10, 0, S, S(O), S(O2);
R1 é fenil opcionalmente substituído com de 1 a 3
substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, alquila inferi- or, hidroxi-alquila inferior, fluoro-alquila infe- rior, alcoxila inferior e CN;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 e R4 independentemente um do outro são hidrogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R3 e R4 em conjunto são =O para formarem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de car- bono ao qual eles estão vinculados; R5 e R6 independentemente um do outro são hidrogênio,
halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R5 e R6 em conjunto são =0 para formarem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de car- bono ao qual eles estão vinculados;
R7 é um oxadiazolil ou triazolil, oxadiazolil ou tri- azolil este que é substituído com R11 e opcional- mente substituído com R12;
R8 e R9 independentemente um do outro são hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior; ou
R8 e R9 são ligados entre si e -R8-R9- é -(CH2) 2-7- para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados;
R10 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior- carbonil ou alquila inferior-sulfonil;
R11 é aril ou um heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirazinil, piri- midinil, piridinil-2-ona, oxadiazolil, indazolil, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro-indol-2-
ona, benztriazolil, imidazopiridinil, triazolpiri- dinil, tetrazolpiridinil, benzimidazolil, 2-oxo-. 2,3-diidro-lH-indol-5-il, pirimidin-4-ona, fura- nil, tiadiazolil, pirazolil, isoxazolil, pirimidi- na-2,4-diona, benzooxazin-3-ona, 1,4-diidro-
benzooxazin-2-ona, indolil, tiofenil, oxazolil, benzooxazin-2-ona, 3,4-diidro-quinazolin-2-ona, piridazinil, quinoxalinil, benzotiazolil, benzoti- adiazolil, naftiridinil, cinnolinil, 1,4-diidro- quinoxalina-2,3-diona e 1, 2-diidro-indazol-3-ona, aril ou heteroaril este que é opcionalmente subs- tituído com de 1 até 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, hidroxila, B(OH)2,carboxi-alcoxila inferior, carbamoil-alcoxila inferior, ciano, hidroxil- alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi- la inferior, halogênio, S(O2)R13, C(O)R14, NO2, NR15R16, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, pirro- lil, fenil-alcoxila inferior, [1,3,4]oxadiazol-2- ona, oxadiazolil, triazolil e isoxazolil, imidazo- lil este que é opcionalmente substituído com al- quila inferior, é fenil-alcoxila inferior este que é opcionalmente substituído com hidroxila, halogê- nio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior, e pirazolil este que é opcio- nalmente substituído com alquila inferior, e iso- xazolil este que é opcionalmente substituído com alquila inferior;
R12 é hidrogênio ou alquila inferior;
R13 é alquila inferior, NR17R18 ou fluoro-alquila infe- rior;
R14 é OH, NR19R20, alcoxila inferior, alquenila inferi- or-oxi ou alquila inferior;
R15 e R16, independentemente um do outro, são hidrogê- nio, alquila inferior, alquila inferior-carbonil, alquila inferior-SO2, alquenila inferior-oxi- carbonil, NH2-Carbonil, alquila inferior-NH- carbonil, (alquila inferior) 2N-carbonil ou fenil- alquila inferior, fenil-alquila inferior este que é opcionalmente substituído com hidroxila, halogê nio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior; ou
NR15R16 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, piperidinil, piperidin-2 ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octil, piperazinil, pirrolidinil, 1,1-dioxo-isotiazolidinil, pirrolidin-2-ona, imi- dazolidina-2, 4-diona, 2, 4-diidro[1,2,4]triazol-3- ona, pirrolidina-2,5-diona, azetidin-2-ona and 1,3-diidro-imidazol-2-ona, heterociclil este que opcionalmente substituído com hidroxil-alquila in ferior ou alquila inferior-carbonil;
R17 e R18 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, hidroxil-alquila inferior, alco xila inferior-alquila inferior; ou NR17R18 é morfolinil;
R19 e R20 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxil-alquila inferior, alcoxila inferior-alquila inferior, (al quila inferior)2N-alquila inferior, piridinil- alquila inferior ou ciano-alquila inferior; ou
NR19R20 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, pirrolidinil, 8- oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octil, piperidinil, pipe- razinil, piperazin-2-ona, tiazolidinil, tiomorfo- linil, 1,3,8-triaza-spiro[4, 5]decano-2,4-diona e spiro(1-ftalan)-piperidina-4-il, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxila, al- quila inferior-S(O2) , alquila inferior, alquila inferior-carbonil, carboxil, carbamoil, alcoxila inferior-carbonil, ciano, fenil, piridinil ou al- coxila inferior;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção relaciona-se com um processo para a manufatura dos compostos expostos su- pra, preparados farmacêuticos que contêm estes compos- tos, bem como o uso destes compostos para a produção de preparados farmacêuticos.
Altos níveis de ácidos graxos livres (FFA) conduzem a um aumento da oxidação-β mitocondrial do fí- gado, que é crucial para efetuar a gliconeogênese efi- ciente. A oxidação mitocondrial dos FFA de cadeia lon- ga requer a intervenção de palmitoiltransferases depen- dentes de carnitina ligadas por duas membranas (CPTs). A CPTl, a enzima da membrana mitocondrial externa, ca- talisa a formação de acilcarnitinas de cadeia longa. As isoformas CPTl do fígado (L-CPTl) e do músculo (M- CPT1) são codificadas por dois genes diferentes e ini- bidas por malonil-CoA. 0 domínio N-ter da L-CPTl con- fere sua sensibilidade mais baixa ao malonil CoA. A CPT2, a enzima da membrana mitocondrial interna, recon- verte as acilcarnitinas de cadeia longa em ésteres a- cil-CoA de cadeia longa. As acil-CoAs de cadeia longa são então β-oxidadas para acetil-CoA, o que ativa a carboxilase de piruvato e a gliconeogênese. De acordo com o mecanismo da ação descrito anteriormente, subs- tâncias farmaceuticamente ativas que inibem a L-CPTl reduzem a β-oxidação do fígado, conseqüentemente, ini- bem a gliconeogênese e, conseqüentemente, neutralizam a hiperglicemia.
A presente invenção refere-se a novos com- postos que inibem a atividade da transferase 1 de pal- mitoil de carnitina do fígado (L-CPTl). Os compostos da presente invenção podem ser usados como agentes far- maceuticamente ativos que são de utilidade na prevenção e/ou tratamento de enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente enfermidades que estão relacionadas com hiperglicemia e/ou distúrbios de tolerância a glicose. Estas enfermidades incluem, por exemplo, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina (também chamada de diabetes do tipo II), obesidade, hipertensão, síndrome de resistência a insulina, síndrome metabólica, hiper- lipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gordura do fígado, aterosclerose, insuficiência congestiva car- díaca e insuficiência renal.
A não ser que de outro modo indicado, as definições seguintes são expostas para ilustrarem e de- finirem o significado e escopo dos vários termos usados para descrever a invenção neste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" é usa- do para significar um grupo que consiste de um a sete, preferentemente de um a quatro átomos de carbono.
0 termo "elemento halógeno" refere-se a flúor, cloro, brorno e iodo; com o flúor, cloro e bromo sendo especialmente preferidos.
0 termo "alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático de cadeia ramificada ou nor- mal, monovalente, saturado, de um a vinte átomos de carbono, preferentemente de um a dezesseis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono. Os grupos de alquila inferior tais como des- critos adiante também são grupos de alquila preferidos.
0 termo "alquila inferior", individual- mente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de alquila monovalente de cadeia normal ou ramificada, de um a sete átomos de carbono, de prefe- rência um a quatro átomos de carbono. Este termo é a- inda exemplifiçado por radicais tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, s-butil, t-butil e asse- melhados. O termo "hidroxi-alquila inferior" refere-se a um grupo de alquila inferior que é substituído com hidroxila.
O termo "fluoro-alquila inferior" refere- se aos grupos de alquila inferior que são mono- ou mul- tiplamente substituídos com flúor. Exemplos de grupos de fluoro-alquila inferior são, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R' - O-, em que R' é um alquila. O termo "alcoxila inferi- or" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é um alquila inferior.
O termo "fluoro-alcoxila inferior" refere- se ao grupo R"-0-, em que R" é fluoro-alquila inferior. Exemplos de grupos de fluoro-alcoxila inferior são por exemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O, e CF2H-CF2-O.
O termo "alquenila", individualmente ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que com- preende uma ligação olefínica e até 20, preferentemente até 16 átomos de carbono. 0 termo "alquenila inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia nor- mal ou ramificada que compreende uma ligação olefínica e até 7, preferentemente até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2-propenil.
O termo "alquinila", individualmente ou em combinação com outros grupos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada que com- preende uma ligação tripla e até 20, preferentemente até 16 átomos de carbono. O termo "alquinila inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia nor- mal ou ramificada que compreende uma ligação tripla e até 7, preferentemente até 4 átomos de carbono, tal co- mo, por exemplo, 2-propinil.
O termo "alquileno" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos alifáticos saturados, bivalentes, de cadeia normal ou ramificada, de 1 até 20 átomos de car- bono, preferentemente de 1 até 16 átomos de carbono, com maior preferência até 10 átomos de carbono. Os grupos de alquileno inferior, tais como descritos adi- ante, também são grupos de alquileno preferidos. O termo "alquileno inferior" refere-se a um grupo de hi- drocarbonetos alifáticos saturados, bivalentes, de ca- deia normal ou ramificada de 1 até 7, preferentemente 1 até 6 ou 3 até 6 átomos de carbono. São preferidos os grupos de alquileno de cadeia normal ou de alquileno inferior.
O termo "cicloalquila" refere-se a um ra- dical carbocíclico monovalente de 3 até 10 átomos de carbono, preferentemente 3 até 6 átomos de carbono, tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ci- cloexil.
O termo "aril", individualmente ou em com- binação, refere-se ao grupo de fenil ou naftil, prefe- rentemente o grupo de fenil, que pode ser opcionalmente substituído por de 1 até 5 , preferentemente de 1 até 3, substituintes selecionados independentemente a par- tir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, ami- no, NO2, alquila inferior, hidroxil-alquila inferior, alcoxila inferior, carboxila, carboxil-alquila inferi- or, alcoxila inferior-carbonil, alcoxila inferior- carbonil-alquila inferior, carbonil alquila inferior, carboniloxi alquila inferior, alquila inferior- carbonil-NH, H2NC(O), (H, alquila inferior NC(O), (al- quila inferior) 2NC (O) , H2NC(O)-alquila inferior, (H, alquila inferior)NC(O)-alquila inferior, (alquila infe- rior) 2NC(O)-alquila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, H2N-alquila inferior, (H,alquila inferior)N-alquila inferior, (alquila infe- rior) 2N-alquila inferior, alquila inferior-SO2, alquila inferior-SO2O, alquila inferior-SO2-NH, alquila inferi- Or-SO2-N(alquila inferior), H2NSO2, (H, alquila inferi- or)NSO2, (alquila inferior) 2NSO2, dioxo-alquileno- inferior (formando, por exemplo, um grupo de benzodio- xil), ciano, heteroaril, cicloalquila, alcoxila inferi- or-alquila inferior, alquenila inferior, alquinila in- ferior, fenil e feniloxi. Dos substituintes menciona- dos anteriormente, são preferidos o halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior e fluoro-alcoxila inferior. Além disso, e com maior pre- ferência, os grupos de aril podem ser substituídos tal como descrito na descrição que está exposta adiante.
0 termo "heteroaril" refere-se a um anel monociclico aromático, de 5 a 6 elementos, ou anel bi- ciclico de 9 a 10 elementos que pode compreende 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como furil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tienil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, imidazolil, pirrolil, pirazolil, triazo- lil, tetrazolil, tiazolil, isotiazolil, 1,2,3- tiadiazolil, benzimidazolil, indolil, indazolil, ben- zoisotiazolil, benzoxazolil, benzoisoxazolil, piridi- nil-2-ona, oxadiazolil, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1.3-diidro-indol-2-ona, benzotriazolil, imidazopiridi- nil, triazolepiridinil e tetrazolepiridinil. Outros heteroarilos possíveis ares 2-oxo-2,3-diidro-lH-indol- 5-il, pirimidin-4-ona, furanil, tiadiazolil, pirazolil, isoxazolil, pirimidina-2,4-diona, benzooxazin-3-ona, 1.4-diidro-benzooxazin-2-ona, indolil, tiofenil, oxazo- lil, benzooxazin-2-ona, 3,4-diidro-quinazolin-2-ona, piridazinil, quinoxalinil, benzotiazolil, benzotiadia- zolil, naftiridinil, cinnolinil, 1,4-diidro-quinoxali- na-2,3-diona e 1,2-diidro-indazol-3-ona. Um grupo de heteroaril pode ter opcionalmente um padrão de substi- tuição tal como descrito anteriormente em conexão com o termo "aril". Além disso, os grupos de heteroaril po- dem ser preferentemente substituídos da forma exposta na descrição adiante.
O termo "heterociclil" refere-se a um anel monocíclico de 5 a 6 elementos ou anel bi- ou tricícli- co de 8 a 14, preferentemente 8 a 10 elementos, que po- de compreender 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como morfo- linil, tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, piperi- dinil, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octil, piperazinil e pirrolidinil. Ou- tros heterociclilos possíveis são 1,1-dioxo- isotiazolidinil, pirrolidin-2-ona, imidazolidina-2,4- diona, 2,4-diidro[1,2,4]triazol-3-ona, pirrolidina-2,5- diona, azetidin-2-ona, 1,3-diidro-imidazol-2-ona, tia- zolidinil, 1,3,8-triaza-spiro[4, 5]decano-2,4-diona e espiro(1-ftalan)-piperidina-4-il. Um heterociclil pode ter opcionalmente um padrão de substituição tal como descrito anteriormente em conexão com o termo "aril". Além disso, os grupos de heterociclil podem ser prefe- rentemente substituído tal como se encontra exposto na descrição adiante.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. E- xemplos desses sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de compostos da fórmula (I) com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídri- co, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfóri- co; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ou ácido tartárico, áci- do succinico ou ácido salicílico. O termo "sais farraa- ceuticamente aceitáveis" refere-se a esses sais. Os compostos da fórmula (I) em que um grupo COOH se encon- tra presente podem ainda formar sais com bases. Exem- pios desses sais são sais alcalinos, alcalinos-terrosos e sais de amônio, tais como, por exemplo, Na-, K-, Ca- e sal de trimetilamônio.O termo "sais farmaceutica- mente aceitáveis" também se refere a estes sais. Dá-se preferência aos sais obtidos pela adição de um ácido.
O termo "ésteres farmaceuticamente aceitá- veis" abrange derivados dos compostos da fórmula (I) , em que um grupo de carboxila foi convertido para um és- ter. Alquila inferior, hidroxil-alquila inferior, al- coxila inferior-alquila inferior, amino-alquila inferi- or, mono- ou di-alquila inferior-amino-alquila inferi- or, morfolino-alquila inferior, pirrolidino-alquila in- ferior, piperidino-alquila inferior, piperazino-alquila inferior, alquila inferior-piperazino-alquila inferior e ésteres de aralquila, são exemplos de ésteres adequa- dos. Os ésteres de metil, etil, propil, butil e benzil constituem os ésteres preferidos. Os ésteres de metil e etil são especialmente preferidos. Além disso, o termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" abrange os compostos da fórmula (I) em que os grupos de hidroxila foram convertidos para os correspondentes ésteres com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, ácido nítri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido sue- cínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e assemelhados, os quais não são tóxicos para organismos vivos.
Em detalhe, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
X é C (R8R9), NR10, O, S, S(O), S(O2);
R1 é fenil opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, alquila inferi- or, hidroxi-alquila inferior, fluoro-alquila infe- rior, alcoxila inferior e CN;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 e R4 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R3 e R4 em conjunto são =O para for- marem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados;
R5 e R6 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R5 e R6 em conjunto são =O para for- marem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados;
R7 é um oxadiazolil ou triazolil, oxadiazolil ou tri- azolil este que é substituído com R11 e opcional- mente substituído com R12;
R8 e R9 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior; ou
R8 e R9 são ligados entre si e -R8-R9- é -(CH2) 2-7- para formarem um anel em conjunto com o átomo de
carbono ao qual eles estão vinculados;
R10 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior- carbonil ou alquila inferior-sulfonil;
R11 é aril ou um heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirazinil, piri- midinil, piridinil-2-ona, oxadiazolil, indazolil, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1, 3-diidro-indol-2- ona, benztriazolil, imidazopiridinil, triazolpiri- dinil, tetrazolpiridinil, benzimidazolil, 2-oxo- 2,3-diidro-1H-indol-5-il, pirimidin-4-ona, fura- nil, tiadiazolil, pirazolil, isoxazolil, pirimidi- na-2,4-diona, benzooxazin-3-ona, 1,4-diidro- benzooxazin-2-ona, indolil, tiofenil, oxazolil, benzooxazin-2-ona, 3,4-diidro-quinazolin-2-ona, piridazinil, quinoxalinil, benzotiazolil, benzoti- adiazolil, naftiridinil, cinnolinil, 1,4-diidro- quinoxalina-2,3-diona e 1,2-diidro-indazol-3-ona, aril ou heteroaril este que é opcionalmente subs- tituído com de 1 até 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, hidroxila, B(OH) 2, carboxi-alcoxila inferior, carbamoil-alcoxila inferior, ciano, hidroxil- alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi- la inferior, halogênio, S(O2)R13, C(O)R14, NO2, NR15R16, imida zolil, pirazolil, tetrazolil, pirro- lil, fenil-alcoxila inferior, [1, 3, 4]oxadiazol-2- ona, oxadiazolil, triazolil e isoxazolil, imidazo- lil este que é opcionalmente substituído com al- quila inferior, e fenil-alcoxila inferior este que é opcionalmente substituído com hidroxila, halogê- nio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior, e pirazolil este que é opcio- nalmente substituído com alquila inferior, e iso- xazolil este que é opcionalmente substituído com alquila inferior;
R^12 é hidrogênio ou alquila inferior;
R^13 é alquila inferior, NR17R18 ou fluoro-alquila infe- rior;
R^14 é OH, NR19R20, alcoxila inferior, alquenila inferi- or-oxi ou alquila inferior;
R^15 e R^16, independentemente um do outro, são hidrogê- nio, alquila inferior, alquila inferior-carbonil, alquila inferior-S02, alquenila inferior-oxi- carbonil, NH2-Carbonil, alquila inferior-NH- carbonil, (alquila inferior)2N-carbonil ou fenil- alquila inferior, fenil-alquila inferior este que é opcionalmente substituído com hidroxila, halogê nio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior; ou
NR15R16 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, piperidinil, piperidin-2 ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octil, piperazinil, pirrolidinil, 1,1-dioxo-isotiazolidinil, pirrolidin-2-ona, imi- dazolidina-2,4-diona, 2, 4-diidro[l,2,4]triazol-3- ona, pirrolidina-2, 5-diona, azetidin-2-ona and 1,3-diidro-imidazol-2-ona, heterociclil este que opcionalmente substituído com hidroxil-alquila in ferior ou alquila inferior-carbonil;
R18 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, hidroxil-alquila inferior, alco xila inferior-alquila inferior; ou NR17R18 é morfolinil;
R20 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxil-alquila inferior, alcoxila inferior-alquila inferior, (al quila inferior) 2N-alquila inferior, piridinil- alquila inferior ou ciano-alquila inferior; ou
NR19R20 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, pirrolidinil, 8- oxa-3-aza-biciclo[3.2.1] octil, piperidinil, pipe- razinil, piperazin-2-ona, tiazolidinil, tiomorfo- linil, 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decano-2,4-diona e spiro(1-ftalan)-piperidina-4-il, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxila, al- quila inferior-S(O2) , alquila inferior, alquila inferior-carbonil, carboxil, carbamoil, alcoxila inferior-carbonil, ciano, fenil, piridinil ou al- coxila inferior;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (I) são individu- almente preferidos e os seus sais fisiologicamente a- ceitáveis são individualmente preferidos e os seus és- teres farmaceuticamente aceitáveis são individualmente preferidos, com os compostos da fórmula (I) sendo par- ticularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e, portanto, po- dem existir na forma de uma mistura enantiomérica, mis- tura de estereoisômeros ou como compostos opticamente puros.
Os compostos preferidos da fórmula (I) tal como descrita anteriormente são a\queles em que X é C (R8R9) , NR10, 0, S, S(O), S(O2);
R1 é fenil opcionalmente substituído com 1 a 3 subs- tituintes selecionados a partir do grupo que con- siste de halogênio, hidroxila, alquila inferior, hidroxil-alquila inferior, fluoro-alquila inferi- or, alcoxila inferior e CN;
é hidrogênio ou alquila inferior;
R4 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R3 e R4 em conjunto são =0 para for- marem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados;
R6 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R5 e R6 em conjunto são =0 para for- marem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados;
é um oxadiazolil ou triazolil, oxadiazolil ou tri- azolil esse que é substituído com R11 e opcional- mente substituído com R12;
R9 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior; ou
R8 e R9 são ligados em conjunto e -R8-R9- é -(CH2) 2- 7- para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados;
é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior- carbonil ou alquila inferior-sulfonil;
é aril ou um heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirazinil, piri- midinil, piridinil-2-ona, oxadiazolil, indazolil, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro-indol-2- ona, benztriazolil, imidazopiridinil, triazolepi- ridinil,tetrazolepiridinil e benzimidazolil, aril ou heteroaril este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidro- xil-alquila inferior, fluoro-alquila inferior, al- coxila inferior, halogênio, S(O2)R13, C(O)R14, NO2, NR15R16, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, pirro- lil, e fenil-alcoxila inferior, imidazolil este que é opcionalmente substituído com alquila infe- rior e fenil-alcoxila inferior este que é opcio- nalmente substituído com hidroxila, halogênio, al- quila inferior, alcoxila inferior ou fluoro- alquila inferior;
é hidrogênio ou alquila inferior;
é alquila inferior, NR17R18 ou fluoro-alquila inferior;
é OH, NR19R20, alcoxila inferior ou -alquenil-inferior-oxi;
R16 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, alquila inferior, alquila inferior- carbonil, alquila inferior-S02, alquenila inferior -oxi-carbonil, NH2-Carbonil, alquila inferior-NH- carbonil, (alquila inferior)2N-carbonil ou fenil- alquila inferior, fenil-alquila inferior este que é opcionalmente substituído com hidroxila, halogê- nio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior; ou
NR15R16 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, piperidinil, piperidin-2- ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octil, piperazinil e pirrolidinil, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxil-alquila inferior ou alquila inferior- carbonil;
R17 e R18 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, alquila inferior, hidroxil-alquila infe- rior, alcoxila inferior -alquila inferior; ou 15 NR17R18 é morfolinil;
R19 e R20 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxil-alquila inferior ou alcoxila inferior-alquila inferior; ou
NR19R20 é a heterociclil selecionado a partir do grupo 20 que consiste de morfolinil, pirrolidinil e 8-oxa-
3-aza-biciclo[3 . 2 .1]octil, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxila ou alquila inferior-S (O2) ;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
25 Os compostos preferidos da fórmula (I)
tais como descritos anteriormente são aqueles em que R1 é fenil opcionalmente substituído com halogênio, hidro- xila, hidroxil-alquila inferior ou CN, com maior prefe- rência aqueles em que R1 é fenil.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R2 é hidrogênio. Outros compostos preferidos são aqueles em que R3 é hidrogênio. Ainda outros compostos preferidos são aqueles em que R4 é hidrogênio. Outros compostos preferidos são aqueles em que R5 é hidrogê- nio. Os compostos em que R6 é hidrogênio também são preferidos.
Preferentemente, R7 que compreende um oxa- diazolil não é substituído com R12. Em uma concretiza- ção preferida da presente invenção, R7 é
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R11 e R12 são tais como definidos anteriormente.
Preferentemente, R7 é
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R11 e R12 são tais como definidos na reivindicação 1. Além disso, prefere-se que R7 seja
<table>table see original document page 24</column></row><table>
em que R11 é tal como definido anteriormente.
Os compostos preferidos da fórmula (I) , tais como descritos anteriormente, são aqueles em que X é C(R8R9), NR10, O ou S, em que R8, R9 e R10 são tais co- mo definidos anteriormente. Preferentemente, X é C(R8R9) ou NR10, em que R8, R9 e R10 são tais como defi- nidos anteriormente.
Nos compostos tais como definidos anteri- ormente, prefere-se que R8 seja hidroqênio. Preferen- temente, R9 é hidrogênio. Prefere-se igualmente que R10 seja hidrogênio.
Uma outra concretização preferida noutros da presente invenção refere-se aos compostos tais como definidos anteriormente, em que R11 é fenil ou um hete- roaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirazinil, piridinil-2-ona, indazolil, 1,3- diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro-indol-2-ona, benztriazolil e benzimidazolil, fenil ou heteroaril es- te que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 substi- tuintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidroxil-alquila inferior, fluoro- alquila inferior, alcoxila inferior, halogênio, S(O2)R13, C(O)R14, NO2, NR15R16, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, pirrolil, e fenil-alcoxila inferior, imida- zolil este que é opcionalmente substituído com alquila inferior, em que R13, R14, R15 e R16 são tais como defi- nidos anteriormente.
Preferentemente, R11 é fenil ou um hetero- aril selecionado a partir do grupo que consiste de pi- ridinil, piridinil-2-ona, indazolil, 1,3-diidro- benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro-indol-2-ona, benztriazo- lil e benzimidazolil, fenil ou heteroaril este que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de fluoro- alquila inferior, halogênio, C(O)R14 e NR15R16, em que R14, R15 e R16 são tais como definidos anteriormente.
Com maior preferência, R11 é lH-indazol-5- il, lH-indazol-6-il, 1,3-diidro-indol-2-ona-6-il, 1,3- diidro-benzoimidazol-2-ona-5-il, 1, 3-diidro-indol-2-ona -5-il, lH-benzotriazol-5-il, lH-benzoimidazol-5-il, IH- piridin-2-ona-4-il, 4-fluoro-fenil, 3-trifluorometil- fenil, lH-benzoimidazol-5-il, 3-benzamida, 5-nicotina- mida, 3-(N-acetamida)-fenil ou 3-(N-metanossulfona- mida)-fenil.
Uma outra concretização preferida da pre- sente invenção refere-se aos compostos tais como defi- nidos anteriormente, em que R11 é fenil ou um heteroa- ril selecionado a partir do grupo que consiste de 2- oxo-2,3-diidro-lH-indol-5-il, pirimidin-4-ona, furanil, tiadiazolil, pirazolil, isoxazolil, pirimidina-2,4- diona, benzooxazin-3-ona, 1,4-diidro-benzooxazin-2-ona, indolil, tiofenil, oxazolil, benzooxazin-2-ona, 3,4- diidro-quinazolin-2-ona, piridazinil, quinoxalinil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, naftiridinil, cinnoli- nil, 1,4-diidro-quinoxalina-2,3-diona e 1,2-diidro- indazol-3-ona, fenil ou heteroaril este que é opcional- mente substituído com de 1 a 3 substituintes seleciona- dos a partir do grupo que consiste de hidroxila, B(OH)2, carboxil-alcoxila inferior, carbamoil-alcoxila inferior, ciano, [1,3,4]oxadiazol-2-ona, oxadiazolil, triazolil e isoxazolil, pirazolil este que é opcional- mente substituído com alquila inferior, e isoxazolil este que é opcionalmente substituído com alquila infe- rior.
Preferentemente, R11 é fenil ou a heteroa- ril selected a partir do grupo consisting of piridinil, 1,3-diidro-indol-2-ona, 1H-benzimidazolil, 3H- pirimidin-4-ona, 1H-pirazolil, isoxazolil e 4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, fenil ou heteroaril este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidroxila, halogênio e NR15R16, em que R14 e R15 são tais como definidos na reivindicação 1.
Com maior preferência, R11 é 2-metil-3H- pirimidin-4-ona, 5-metil-isoxazol-3-il, 1H-pirazol-3- il, 6-amino-piridin-3-il, 1,3-diidro-indol-2-ona, 2- amino-piridin-4-il, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, IH- benzimidazol-5-il, 3-(N-acetamide)-4-fluoro-fenil ou 2- hidroxil-piridin-4-il.
Preferentemente, R12 é hidrogênio. Com- postos tais como definidos anteriormente, em que R13 é alquila inferior são igualmente preferidos. Outros compostos preferidos são aqueles em que R14 é NR19R20, em que R19 e R20 são tais como definidos anteriormente. Outros compostos preferidos são aqueles em que R14 é compreendido por alquila inferior.
Outra concretização preferida da presente invenção refere-se aos compostos tais como definidos anteriormente, em que R15 e R16 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, alquila inferi- or-carbonil, alquila inferior-S02, alquenila inferior- oxi-carbonil ou alquila inferior-NH-carbonil; ou NR15R16 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxo- tiomorfolinil, piperidinil, piperidin-2-ona, piperazin- 2-ona, piperazinil e pirrolidinil, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxil-alquila inferior ou alquila inferior-carbonil. Com maior pre- ferência, R15 e R16 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior-carbonil ou alquila infe- rior-S02 ·
Outros compostos preferidos são aqueles, em que NR15R16 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de 1,1-dioxo-isotiazolidinil, pirro- lidin-2-ona,imidazolidina-2,4-diona, 2,4- diidro [1,2,4]triazol-3-ona, pirrolidina-2, 5-diona, aze- tidin-2-ona e 1,3-diidro-imidazol-2-ona, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxil- alquila inferior ou alquila inferior-carbonil.
Outros compostos preferidos are aqueles em que R17 e R18 independentemente um do outro são hidrogê- nio ou alquila inferior; ou NR17R18 é morfolinil.
Outros compostos preferidos, tais como de- finidos anteriormente, são aqueles em que R19 e R20 in- dependentemente um do outro compreendem hidrogênio, al- quila inferior, cicloalquila, hidroxil-alquila inferi- or, alcoxila inferior-alquila inferior; ou NR19R20 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil ou pirrolidinil, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxila ou alquila in— ferior-S (O2) . Com maior preferência, R19 e R20 são hi- drogênio .
Outros compostos preferidos são aqueles em que R19 e R20 independentemente um do outro são (alquila inferior) 2N-alquila inferior, piridinil-alquila inferi- or ou ciano-alquila inferior; ou NR19R20 é um heteroci- clil selecionado a partir do grupo que consiste de pi- peridinil, piperazinil, piperazin-2-ona, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,3, 8-triaza-spiro[4 , 5]decano-2,4-diona e espiro(1-ftalan)-piperidina-4-il, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxila, alquila inferior-S (O2), alquila inferior, alquila inferior- carbonil, carboxila, carbamoil, alcoxila inferior- carbonil, ciano, fenil, piridinil ou alcoxila inferior.
Os compostos preferidos da fórmula (I) tais como definidos anteriormente compreendem aqueles que são R-isômeros e que são caracterizados pela fórmu- la (Ia)
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X são tais como defi- nidos anteriormente.
Em particular, os compostos preferidos são os compostos da fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais, bem como os seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, da mesma forma que os seus éste- res farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste: (R)-1-{2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-3-(2-{2-[3-(4-Metoxi-fenil) [1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-2-oxo-etoxi) benzonitrilo, (R) -1-{2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-propan-l-ona,
(R) -1-{2-[3-(4-Bromo-fenil) [1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-2-(4-Hidroxi-fenoxi)—1—{2—[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R) -2-(4-Cloro-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R)-2-(4-Hidroximetil-fenoxi)-1-{ 2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R)-2-(3-Cloro-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-l-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
R)-1-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-1-[2-(3-piridin-4-il- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-etanona,
metil éster de ácido (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, (R)-1-{2-[3-(3-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(4-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] - piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-3-{5- [1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
(R)-2-Fenoxi-l-[2-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-piperidin-l-il]-etanona,
(R)-1-(2-{3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona,
(R) -1-{2- [3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1, 2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
Alil éster de ácido (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinico,
(R) —1—{2 —[3-(4-Imidazol-1-il-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
(R)-1-{2 - [ 3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona, (R)-2-Fenoxi-I-{2-[3-(4-trifluorometanossulfonil- fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R)-1-{2-[3-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-N- (4 —{5 —[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)- acetamida,
(R)-1-{2-[3-(3-Metanossulfonil-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol- 5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-l-{2-[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) -1-{2-[3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-N-(2-Hidroxi-etil) — 4 — { 5 —[1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzenossulfonamida,
(R)-N- (2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzenossulfonamida,
(R)-N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
(R)-N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, (R)-1-{2-[3-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
(R) -2-Fenoxi-I-{2-[3-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H~ [1,2']bipiridinyl-4'-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-etanona,
(R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-thiomorfolin-4-il-piridin-4- il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R) -1-{2-[3-(2-Dietilamino-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
Etil éster de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico,
(R) -1- (2 —{3-[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
(R) -1-{2-[3-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
(R)-1-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-piperidin-2-ona,
(R) -1- (2-{3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-1-(2—{3—[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
(R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-pirazol-l-il-piridin-4-il) - [1,2,4]oxadiazol-5-il] -piperidin-l-il}-etanona,
(R)-4- (5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona,
(R)-2-Fenoxi-1-(2-{3-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-etanona,
(R)-1-{2 - [3-(1H-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(1H-Indazol-6-i1)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(4-Fluorο-3-trifluorometi1-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
(R)—6—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3-diidro-indol-2-ona,
(R)-5-{5-[l-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona,
(R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3-diidro-indol-2-ona,
(R)-1-{2- [3-(1H-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(IH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) -1- (2 — {3—[6—(1,1-Dioxo-thiomorfolin-4-il)-piridin-3- ilj- [1,2,4]oxadiazol-5-i1}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona,
(R)-N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida,
(R)-1-{2-[3-(6-Benzyloxy-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona,
Etil éster de ácido (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinico,
(R)-4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona,
(R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-i1}-lH-piridin-2-ona,
(R)-2-Fenoxi-1-[2-(5-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- piperidin-1-il]-etanona,
(R) -1-{2-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxietanona, (R)-1-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il] - piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R) -1-{2-[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) -1-{2-[5-(3-Nitro-fenil)-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il] - piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
Metil éster de ácido (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-IH-[1, 2, 4]triazol-3-il}-benzóico,
(R)-1-{2-[5-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4] triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona,
1-{3 - [3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona,
l-{3- [3-(4-Metanossulfonil-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5- il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona,
4 — {5— [4—(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
1- (3- {3- [6-(1,1-Dioxo-thiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-morfolin-4-il) -2-fenoxi-etanona,
N-(4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il) -acetamida, 1-{3- [5- (4-Metanossulfonil-fenil) -2H-[1,2,4]triazol-3 il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-I-{3-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-morfolin-4-il}-etanona,
(R)-4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona,
1—{3 —[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- thiomorfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{3-[3-(4-Metanossulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-thiomorfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona,
4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-thiomorfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
2-Fenoxi-I-[3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- thiomorfolin-4-il]-etanona,
1-{2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
N-(5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida,
1-{2-[3-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
N,N-Dimeti1-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, 4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
1—{2—[3-(4-Metanossulfonil-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-l-[2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il) - piperazin-l-il]-etanona,
1-{2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] - piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-l-[2-(3-piridin-2-il-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) - piperazin-l-il]-etanona,
2-Fenoxi-l-[2-(3-piridin-2-il-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il)- piperazin-2-il]-etanona,
1-{2-[3-(4-Nitro-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{2- [3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{2-[3-(6-Horfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
1-{2-[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
1-{2- [3- (3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2 - [3-(4-Dietilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1- (2-{3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
N- (2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzenossulfonamida,
1-{2- [3-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
N- (4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)- acetamida,
Alil éster de ácido 4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperazin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-benzóico,
1 —{2 — [3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{2 — [3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{2 —[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Metil éster de ácido 3-Fluoro-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) 12-piperazin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-benzóico, Etil éster de ácido 4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico,
2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-piperidin-l-il-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona,
1—{2 —[3-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-(2-{3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il) -2-fenoxi- etanona,
1- (2-{3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil] -[1, 2, 4]oxadiazol- 5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona,
4- (5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il) -piperazin-2-ona,
1-{2- [3- (6-Iraidazol-l-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
1- (2-{3-[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-pyrrol-l-il-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona,
2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1-{2-[3-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)-
[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi- etanona,
2-Fenoxi-1-{2-[3-(2-thiomorfolin-4-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona,
1—(2—{3—[6—(3-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3- il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-1-il)-2-fenoxi- etanona,
(R)-1-{2-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi- etanona,
(R) -N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)- acetamida,
(R)-1-{2-[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5 il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5 il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5 il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-(2-{3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-1-(2-{3-[6-(3-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il) -2 fenoxi-etanona,
(R)-1- (2-{3-[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il] [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
(R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida hydrochloride,
(R) —1 — {2 — [3-(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) —1—{2 — [3-(IH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) —1—{2—[3-(lH-Indazol-5-il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona hydrochloride,
(R)-5-{5- [1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-benzoimidazol-2-ona,
Cloridrato de (R)-1-(2-{3-[6-(1, l-Dioxo-thiomorfolin-4 il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l- il) -2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2 - [ 3-(3-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) - 4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, 1-{4-Aceti1-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{4-Aceti1-2-[3-(4-metanossulfonil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
4 — {5—[4-Acetil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida,
1- [4-Acetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2, 4]oxadiazol-5-il)- piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona,
1-{4-Metanossulfoni1-2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il] -piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
(R) -1-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona,
1-{2 - [5-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2 H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{2- [5-(4-Metanossulfonil-fenil)-2H-[1, 2, 4]triazol-3- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona,
2-Fenoxi-l-[2- (5-p-tolyl-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- piperazin-l-il]-etanona, 2-Fenoxi-l-{2-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona,
1-{2-[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
l-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2, 4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1 — {2 —[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{2- [5- (3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2H-[1, 2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{2-[5-(2-Fluoro-fenil)-2H-[1, 2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{2-[5-(2-Fluoro-feni1)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
4-{5-[4-Metil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R)-1-{2-[3-(IH-Indazol-5yl)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]-4 metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4 metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-5-{5-[4-Metil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona, (R) -5-{5- [4-Metil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-benzoimidazol-2-ona,
(R) -1-{2 - [ 3-(lH-Benzoimidazol-5-il) -[1,2, 4]oxadiazol-5- il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(IH-Benzotriazol-5-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5- il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-l-{4-Metil-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) -1-{2 - [5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4- metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) —1—{2 —[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1, 2,4]triazol-3-il]-4- metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
Metil éster de ácido (R)-4-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi- acetil)-piperazin-2-il]-IH-[l,2,4]triazol-3-il}~ benzóico,
(R)-N-(3-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]-IH-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida,
(R)-N-(3-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]-IH-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metanosulfonamida,
(R)-4-{5- [4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- 1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico,
ácido (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico,
ácido (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinico,
ácido (R)-2-Fluoro-4-{ 5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- 2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico,
(R) -5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxilico ácido,
(R) -4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxílico ácido,
ácido (R) -3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-benzóico,
ácido 3-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico,
ácido 3 —{5—[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico,
4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-4-il}-benzamida,
ácido 3-{5-[4-Aceti1-1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, ácido 4 — {5—[4-Aceti1-1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico,
ácido (R) - 4-{5-[4-Metil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin- 2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzóico,
ácido (R) — 5 —{5 —[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinico,
1- (2-{3-[4-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
(R) -1- (2-{3-[4-(3-Hidroxi-pirrolidina-l-carbonil)- fenil] -[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
(R) -N, N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R)-N,N-Dimeti1-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2, 4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R)-N-Etil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R)-N-Ciclopropil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- 2—11]—[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R)-N-(2-Hidroxi-etil)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R) -N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzamida,
(R) -N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R) -N,N-Dimeti1-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R) -N-Etil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R) -N-Ciclopropil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- 2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R)-N-(2-Hidroxi-etil)-3-{ 5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R) -N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}- benzamida,
(R)-1-(2-{3-[3-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
(R)-1-(2-{3-[3-(3-Hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)- fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona,
(R)-N,N-Dietil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-4-{5- [1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-
[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxílico ácido me- tilamida, dimetilamida de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico,
etilamida de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico, dietilamida de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico,
(R)-1- (2-{3-[2-(Morfolina-4-carbonil)-piridin-4-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
(R) -1- (2-{3-[2-(3-Metanossulfonil-pirrolidina-l- carbonil) -piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il}- piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona,
(R) -5-{5- [ 1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxilico ácido me- tilamida,
(R) -N-Meti1-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- 1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida,
IN,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, 1-(2-{3-[4-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
N-Meti1-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
(R)-N-Metil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida,
(R)-N-Etil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida,
(R)-N-Dietil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida,
(R)-N-Dietil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida,
(R)-N-(2-Hidroxi-etil) -5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-nicotinamida,
(R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-5-{5-[1-(2-fenoxi- acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- nicotinamida,
(R)-N-Ciclopropi1-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- 2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-i1}-nicotinamida,
(R)-l-(2-{3-[5-(3-Hidroxi-pirrolidina-l-carbonil)- piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2- fenoxi-etanona,
(R) -4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
amida de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin- 2—il]—[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxilico,
(R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-benzamida,
4-{5- [4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-thiomorfolin-3 yl]- [1,2,4]oxadiazol-3yl}-benzamida,
4 — {5 —[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
5-{5- [1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida,
(R) -1-{2-[3-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) -1-{2-[3-(4-Amino-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) -l-{2-[5-(3-Amino-fenil)-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida,
(R)-N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida,
(R) -N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida,
(R) -N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil) -metanosulfonamida,
(R) -N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida,
alil éster de ácido (R)- (3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)- carbâmico,
alil éster de ácido (R)- (4-{ 5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)- carbâmico,
(R) -N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metanosulfonamida,
(R) -l-Etil-3-(3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-IH-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-urea,
(R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-benzonitrilo, e
(R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinonitrilo,
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Compostos particularmente preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
(R)-1-{2-[3-(IH-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-1-{2-[3-(IH-Indazol-6-i1)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona,
(R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-benzoimidazol-2-ona,
(R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona,
(R) —1—{2 —[3-(lH-Benzotriazol-5-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
(R) -1-{2 - [3-(IH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona,
(R)-1-{2- [5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
(R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona,
(R)-1-{2- [3-(IH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida,
(R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, e
(R)-N- (3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metanossulfonamida,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
1-{(R)-2-[3-(2-Metil-lH-benzoimidazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
1-{ (R)-2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{ (R)-2-[3-(3-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
4-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona,
1-{(R)-2-[3-(4-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
ácido 3-{5- [1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenilborônico, 4- (2-0ΧΟ-2-{(R)-2-[3-(2-oxo-2, 3-diidro-1H-indol-5-il) - [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-etoxi)- benzonitrilo,
4—(2 — {(R) -2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-2-oxo-etoxi)-benzonitrilo,
2-Metil-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3H-pirimidin-4-ona,
1-[ (R)-2-(3-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-2-fenoxi-etanona,
1-[ (R)-2-(3-Imidazo[l,2-a]piridin-2-il- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-2-fenoxi- etanona,
1-{(R)-2-[3-(4-Metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona,
1-{(R)-2-[3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona,
2-Fenoxi-1-{(R)-2-[3-(1H-pirazol-4-il)-
[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-etanona,
1—{(R)-2-[3-(5-Metil-isoxazol-3-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-1-{(R)-2-[3-(1H-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-etanona, 5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-pirimidina-2,4-diona,
1—{(R)-2-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-[(R)-2-(3-Imidaζo[1, 2-a]piridin-6-il-
[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi- etanona,
6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-
[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 4-diidro-benzo[d] [1,3]oxazin- 2-ona,
1-( (R)-2-{3-[3-(1,1-Dioxo-lÀ6-isotiazolidin-2-il)- fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
1- (3-{5-[(R)-I-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidin-2-ona,
1-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-imidazolidina-2,4-diona,
4- (3-{5- [ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-2,4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona,
1-(3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidina-2,5- diona, 5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona,
1-{ (R)-2-[5-(lH-Indazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il] - piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{ (R) -2- [ 5-(lH-Indol-5-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1 —{ (R) -2- [5-(3H-Benzotriazol-5-il)-2H-[1, 2, 4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona,
1-{(R) -2- [5-(2-Metil-lH-benzoimidazol-5-il)-2H-
[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{ (R) -2- [5-(2-Amino-piridin-4-il)-2H-[1, 2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
5-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH-
[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-3H-[1, 3,4]oxadiazol-2-ona,
1-{ (R) -2- [5—(3—[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
ácido 3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenilborônico,
6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
1-[(R)-2-(5-Imidazo[l,2-a]piridin-6-il-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-2H-[1,2,4]triazo1-3 il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{(R)-2-[5-(lH-Benzoimidazo1-5-il)-2H-[1,2,4]triazo1- 3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-piridin-3-il-2H-[1,2,4]triazo1-3- il)-piperidin-1-il]-etanona,
1-{ (R)-2-[5-(3,5-Dimetil-isoxazo1-4-il)-2H- [1,2,4]triazo1-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-1-[(R)-2- (5-tiofen-2-il-2H-[1,2,4]triazo1-3- il)-piperidin-1-il]-etanona,
2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazo1- 3-il)-piperidin-1-il]-etanona,
1—{(R)-2-[5-(4-Metil-oxazo1-5-il)-2H-[1,2,4]triazo1-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-2H-[1,2,4]triazo1-3- il)-piperidin-1-il]-etanona,
1-{(R)-2-[5-(2-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazo1-3-il]- piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{(R)-2-[5-(3,5-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazo1-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{(R)-2-[5-(2-Metil-piridin-4-il)-2H-[1,2,4]triazo1-3 il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{(R)-2-[5-(3-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazo1-3-il]- piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) -2-[5-(3,4-Difluoro-fenil) - 2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-l,4-diidro-benzo[d][1,3]oxazin-2- ona,
7-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-3,4-diidro-lH-quinazolin-2-ona,
1- (3-{5-[(R)-1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-imidazolidina-2,4-diona,
1— { (R) -3-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona,
1 — { (R) -3-[3-(1H-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{ (R)-2-[3-(1H-Benzoimidazol-5-il) -[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
5 —{5—[(R)-I-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona,
1 — { (R) -2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
ácido (3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético,
2-Fenoxi-l- ( (R)-2-{5-[3-(piperidina-l-carbonil)-fenil]- 2H- [1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-etanona,
1- ( (R) -2-{5- [3-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]-2H- [1,2, 4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1- ( (R)-2-{5- [3-(4-Metil-piperazina-l-carbonil)-fenil] - 2H-[l,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
4-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-benzoil) -piperazin-2-ona,
N- (2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{ 5-[(R)-1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-IH-[1,2,4]triazol-3-il}- benzamida,
1-( (R)-2-{5-[3-(4-Acetil-piperazina-l-carbonil)-fenil] - 2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona,
ácido 1—(3—{5—[(R)-I-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - IH-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-piperidina-4- carboxilico,
amida de ácido 1-(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-IH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzoil)- piperidina-4-carboxílico,
2-Fenoxi-l-((R)-2-{5-[3-(tiazolidina-3-carbonil)- fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-etanona,
N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-IH-[1, 2, 4]triazol-3-il}- benzamida,
2-Fenoxi-l-((R)-2-{5-[3-(thiomorfolina-4-carbonil)- fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-etanona, etil éster de ácido 4-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-IH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzoil) - piperazina-1-carboxílico,
N-(2-Hidroxi-etil)—3— {5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida,
N-Metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] 1H-[1,2,4]triazol-3-il}-N-(2-piridin-2-il-etil) - benzamida,
N- (2-Ciano-etil)-N-ciclopropil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il} - benzamida,
1- (3-{ 5- [ (R) -1- (2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il] -1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-4-fenil-piperidina-4- carbonitrilo,
1-( (R)-2-{5-[3-(4-Hidroxi-piperidina-1-carboni1) - fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2- fenoxi-etanona,
8-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decano-2,4-diona,
1- (2—{5—[3—(Spiro(I-Ftalan)-piperidina-4-carbonil)- fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2- fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-l-((R)-2-{5-[3-(3-piridin-4-il-pirrolidina-1 carbonil)-fenil]-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il}-piperidin-1- il) -etanona, 1-((R)—2—{5—[3—(3-Metanossulfonil-pirrolidina-1- carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1- il)-2-fenoxi-etanona,
1-((R)-2-{5-[3-((S)-3-Etoxi-pirrolidina-1-carbonil)- fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2- fenoxi-etanona,
1-((R)-2-{5-[3-((S)-3-Hidroxi-pirrolidina-1-carbonil) fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2- fenoxi-etanona,
5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}nicotinamida,
2-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acetamida,
N-(3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2 il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida,
N-(2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2 il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida,
N-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-propionamida,
N-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-isobutiramida,
N-(4-Fluoro-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2 il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida,
N-(3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2 il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N- (2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida,
N- (4-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [l,2,4]triazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida,
1- (3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-azetidin-2-ona,
1-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-pirrolidina-2,5-diona,
2-Fenoxi-l-[(R)-2- (5-piridazin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-l-il]-etanona,
4-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo,
1—{ (R)-2-[5-(3-Amino-pirazin-2-il)-[1, 2, 4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo,
1-{ (R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-3-il)-[1, 2,4]oxadiazol-
3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{ (R)-2-[5-(5-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{ (R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-6-metil-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, 1-{(R)-2-[5-(4-Hidroxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{(R)-2-[5-(2-Amino-5-cloro-pirimidin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona,
2-Fenoxi-1-[(R)-2- (5-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-1-il]-etanona,
2-Fenoxi-1-{(R)-2-[5-(4-[1, 2, 4]triazol-1-il-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-etanona,
2-Fenoxi-1-{(R)-2-[5-(4-tetrazol-1-il-fenil)- [1,2,4]oxadiazo1-3-il]-piperidin-l-il}-etanona,
1—{(R)-2-[5-(lH-Benzoimidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3 il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{(R)-2-[5-(4-Acetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{(R)-2-[5-(6-Hidroxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{(R)-2-[5-(5-Metil-pirazin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-quinoxalin-2-il-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-piperidin-1-il]-etanona,
1-{(R)-2-[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol 3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{ (R)-2- [5-(6-Cloro-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1- [ (R)-2-(5-Benzotiazol-6-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-1-{(R)-2-[5-(2,4,5-trifluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona,
2-Fenoxi-1-{(R)-2-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona,
1-[(R)-2-(5-Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi- etanona,
1-[(R)-2-(5-[1,8]Naftiridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona,
1-[(R)-2-(5-[1,6]Naftiridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona,
1-[(R)-2-(5-Cinnolin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona,
1-{(R)-2-[5-(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{ (R)-2- [5-(1H-Benzoimidazol-5-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
1—{(R)-2-[5-(3,6-Dicloro-piridazin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona,
6-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-{(R)-2-[5-(3H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
N-(4-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- 5 [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-il) -acetamida,
l-{(R)-2-[5-(6-Cloro-3-hidroxi-piridazin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
6-{ 3- [.(R) -1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-l, 4-diidro-quinoxaline-2,3- uiviia ,
1 — { (R) -2-[5-(6-Hidroxi-piridin-3-il) -[1,2,4]oxadiazol
3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
7-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-
[1,2,4]oxadiazol-5-il}-3, 4-diidro-lH-quinoxalin-2-ona
1—{ (R) -2-[5-(6-Amino-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3 il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
6-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-nicotinonitrilo,
5-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridina-2-carbonitrilo,
4-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-1, 2-diidro-indazol-3-ona,
1-{ (R) -2-[5-(2-Amino-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3 il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(6-Hidroxi-pirimidin-4-il)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona,
4- (3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-2, 4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona,
1- (3-{3-[ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidina-2,4-diona,
1-((R)—2—{5—[3-(1,I-Dioxo-1λ6-isotiazolidin-2-i1)- fenil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi etanona,
1-(3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-pirrolidin-2-ona,
1-(3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-1,3-diidro-imidazol-2- ona,
3- (3-{3- [ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidina-2, 4-diona,
1—{(R)-2-[5-(1-Metil-lH-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol 3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-1-{(R)-2-[5-(lH-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-etanona,
l-{ (R)-2-[5-(5-Metil-isoxazol-3-il)-[1, 2, 4]oxadiazol-3 il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) -2- [5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona,
l-{(R)-2-[5-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e
1-{(R)-2-[5-(3-Metil-isoxazol-5-il) -[1,2,4]oxadiazol-3 il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e seus sais e és- teres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos da fórmula (I) particu- larmente preferidos são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
2-Metil-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3H-pirimidin-4-ona,
1—{(R)-2-[3-(5-Metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
2-Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona,
1—{ (R)-2-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2, 4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-l,3-diidro-indol-2-ona,
l-{ (R) -2-[5-(2-Amino-piridin-4-il)-2H-[1, 2,4]triazol-3 il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-{ (R)-2-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-2Η-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
1-{ (R) -2-[5- (1H-Benzoimidazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol- 3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
N- (2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-IH-[l,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, e
1-{ (R) -2- [5-(2-Hidroxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Deverá ser compreendido que os compostos da fórmula geral (I) na presente invenção podem ser de- rivados nos grupos funcionais para proporcionarem deri- vados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo.
A invenção refere-se ainda a um processo para a manufatura de compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, processo este que compreende fazer reagir um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 69</formula>
com um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 69</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e X são tais como de- finidos em qualquer uma das reivindicações 1 - 22 e L é halogênio.
A reação de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (III) pode ser realizada sob condições amplamente conhecidas daqueles versados na técnica. Essas reações podem ser convenientemente rea- lizadas, por exemplo, pela mistura de um composto da fórmula (II) com, por exemplo, um ácido clorídrico da formula (III) ou, alternativamente, com um éster ativa- do do mesmo, um composto da fórmula (III) em um solven- te, tal como, por exemplo, DMF sob temperaturas apro- priadas entre 25°C e 120°C, opcionalmente na presença dew diisopropiletilamina. Preferentemente, L é Cl. Alternativamente, L poderá ser um éster ativo. Estes ésteres ativos bem como o seu uso para formar ligações de amidas são amplamente conhecidos daqueles versados na técnica.
A presente invenção também se refere aos compostos da fórmula (I) tal como definida anteriormen- te, quando preparados por um processo tal como se des- creveu anteriormente.
Os compostos das fórmulas (I), (II) e (II- I) podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica ou conforme descritos adiante ou em analogia aos mesmos. A não ser que de outro modo indicado, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X são tais como descritos ante- riormente . Os compostos da fórmula (I) podem ser pre- parados de acordo com os métodos gerais expostos em se- guida .
Esquema 1
<formula>formula see original document page 71</formula>
Os compostos da fórmula geral 1 são dis- solvidos preferentemente em DMF e adiciona-se 1 equiva- lente de reagente de ativação, tal como TBTU. A reação é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante minutos e a correspondente hidroxiamidina (composto 2) adicionada para resultar nos compostos da fórmula geral 3. A mistura de reação é aquecida para 80°C e submetida a agitação durante a noite e tratada sob con- dições de microondas a 120°C durante 15-30 minutos para resultar em 4. Depois de evaporação do solvente e ex- traído a partir de etilacetato/água o material bruto é tratado com ácido trif luoroacético puro ou 4N HCL em Dioxan para resultar em compostos da fórmula geral 5. 0 produto final é obtido por tratamento destes interme- diários, seja com cloreto de fenoxil e os seus deriva- dos ou seus ésteres ativos correspondentes.
Os derivados de N-metilpiperazina corres- pondentes foram gerados a partir das piperazinas tais como indicadas no esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 72</formula>
Os compostos do tipo 1 são dissolvidos preferentemente em DMF e tratados com um excesso de formaldeido e quantidade catalitica de ácido acético. A mistura de reação é submetida a agitação sob tempera- tura ambiente durante 30 minutos e adicionado 1 equiva- lente de NaBH3CN. A reação é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 horas e o produto iso- lado por cromatografia.
Os análogos de ácido carboxilico foram ge- rados a partir dos correspondentes ésteres através de saponificação clássica com NaOH ou LiOH ou por meio de procedimentos de desbenzilação catalitica, onde o mate- rial de partida é tipicamente dissolvido em metanol e adiciona-se uma solução aquosa de NaOH ou LiOH. A rea- ção é submetida a agitação, preferentemente durante 2 horas sob temperatura ambiente, e o produto extraído a partir de etilacetãto/água depois de acidificação da mistura de reação.
Os análogos de carboxiamida foram gerados a partir dos correspondentes carboxilatos por pré- ativação com reagentes tais como TBTU em DMF. As mis- turas de reação são usualmente submetidas a agitação sob temperatura ambiente durante a noite.
Os análogos de carboxiamida primária foram gerados a partir dos correspondentes carboxilatos atra- vés de acoplamento na resina Rink e clivagem subseqüen- te com TFA por pré-ativação do material de partida com reagentss tais como TBTU. A mistura de reação é usual- mente submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante a noite. Depois de lavagem excessiva das resinas com solventes, tais como DMF, metanol e cloreto de me- tileno, o material da fase sólida é tratado com TFA sob temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de evapo- ração o produto é isolado por cromatografia.
Os derivados amínicos foram gerados a par- tir dos correspondentes análogos nitro através de uma redução mediada por Zink onde o material de partida é dissolvido preferentemente em etanol e cloreto de amô- nio aquoso saturado. Adiciona-se um excesso de pó de zinco, a reação brevemente aquecida sob refluxo e é en- tão submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 16 horas. 0 produto é isolado por extração a partir de etilacetato/água e cromatografia final.
As N-amidas, -sulfonamidas, -carbamatos e -uréias seguintes foram todos eles gerados a partir dos correspondentes amino-derivados onde os amino-derivados são dissolvidos preferentemente em DMF e quando são a- dicionados os correspondentes acetil cloretos ou éste- res ativados, cloretos de sulfonil ou isocianatos. As reações prosseguem sob temperatura ambiente. Os produ- tos são isolados por cromatografia.
As benzonitrilas foram geradas a partir das correspondentes benzamidas primárias por tratamento destas últimas com anidrido trifluoroacético puro sob temperatura ambiente durante preferentemente 16 horas.
Os aminoácidos não disponíveis comercial- mente foram gerados a partir de 1-tert-butil éster 2- metil éster de ácido piperazina-1,2-dicarboxílico por acoplamento com seja acetil cloreto ou metilsulfonil cloreto em THF sob temperatura ambiente, seguido por saponificação tal como descrita anteriormente.
As hidroxiamidinas não disponíveis comer- cialmente foram geradas a partir das correspondentes nitrilas pela adição de 5 equivalentes de monocloridra- to de hidroxilamina e 2,5 equivalentes de carbonato de sódio em uma mistura de etanol/água (7:3). A mistura de reação foi aquecida até 80°C durante usualmente 2 horas. O produto foi isolado por extração a partir de etilacetato/água.
As hidroxiamidinas de sulfonamida não dis- poníveis comercialmente foram geradas por acoplamento de 4-cianobenzen-l-sulfonilcloreto com 2 equivalentes da correspondente amina em THF sob temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de evaporação do solvente o produto foi extraído a partir de etilacetato/água. A nitrila bruta é tratada com hidrazina tal como se des- creveu anteriormente.
As 2-aminopiridino hidroxiamidinas não disponíveis comercialmente foram geradas a partir das correspondentes nitrilas tais como descritas anterior- mente. As nitrilas foram obtidas a partir das corres- pondentes clorocianopiridinas depois de dissolução em DMF e adição de 2 equivalentes da amina. A mistura de reação foi aquecida para 120°C sob condições de micro- ondas usualmente durante 30 minutos. O produto foi i- solado por extração a partir de etilacetato/água depois de evaporação do solvente de reação.
As aminoamidinas foram geradas a partir dos correspondentes imidoéteres pela adição de 1 equi- valente de monoidrato de hidrazina em metanol. O pro- duto foi isolado por precipitação quando se adicionou 1,25 M HCl/metanol. Os iminoéteres foram obtidos a partir das correspondentes nitrilas depois de suspensão em cloreto de metileno e saturação com gás HCl a O0C durante 30 minutos. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 16 horas sob temperatura ambiente e o produto removido por filtragem depois da adição de dietiléter.
As nitrilas não disponíveis comercialmente foram geradas a partir das correspondentes amidas pri- márias pela adição de anidrido de ácido trifluoroacéti- co puro sob temperatura ambiente preferentemente duran- te 16 horas.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 76</formula>
Além disso, tal como salientado no esquema 3, compostos da fórmula geral 1 podem ser dissolvidos preferentemente em DMF e 1 equivalente de reagente de ativação, tal como TBTU, é acrescentado adicionalmente a 1 equivalente de uma base, tal como DIPEA. A reação é refrigerada para O0C e adiciona-se um excesso de hi- drazina. A reação é aquecida e submetida a agitação sob temperatura ambiente para resultar no composto 2. Depois de evaporação do solvente e extração a partir de etilacetato/água o material bruto é tratado com 1 equi- valente da correspondente amidina em DMF. Adiciona-se uma quantidade catalitica de ácido acético e a reação aquecido para 120°C durante a noite para resultar nos compostos da fórmula geral 4. Depois de evaporação do solvente e extração a partir de etilacetato/água adi- ciona-se ácido trifluoroacético ou 4N HCL em Dioxana para gerar os compostos da fórmula geral 5. 0 produto final é obtido por tratamento destes intermediários se- ja com cloreto de fenoxiacetil e os seus derivados, ou com os seus ésteres ativos correspondentes.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 77</formula> Além disso, tal como salientado no esquema 4, o composto 1 pode ser dissolvido preferentemente em etanol aquoso e tratado com um excesso de cloridrato de hidrazina e uma base, tal como carbonato de sódio para resultar no composto 2. Este intermediário pode ser acoplado com 1 equivalente de carboxilatos pré-ativados ou seus correspondentes cloretos de acetil em solventes tais como DMF, para resultar em compostos com a fórmula geral 3. A ciclização para o correspondente oxadiazol ocorre sob temperature elevada, seja utilizando-se a- quecimento convencional ou por microondas. Clivagem Boc é usualmente realizada utilizando-se seja TFA puro ou 4N HCl in Dioxana para resultar nos compostos da fórmula geral 5. O produto final é obtido por trata- mento9 destes intermediários seja com cloreto de feno- xiacetil e os seus derivados ou os seus ésteres ativos correspondentes.
Os sais correspondentes podem ser obtidos por meio de métodos padrão conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, por dissolução do composto de formula (I) em um solvente adequado, tal como, por exem- plo, dioxana ou THF e adicionando-se uma quantidade a- propriada do ácido correspondente. Usualmente os pro- dutos podem ser isolados por meio de filtragem ou por cromatografia.
A conversão dos compostos da fórmula (I) em ésteres farmaceuticamente aceitáveis pode ser reali- zada, por exemplo, por tratamento de um grupo de carbo- xila adequado presente na molécula com um álcool ade- quado utilizando-se, por exemplo, um reagente de con- densação, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), N, N-diciloexil- carbodiimida (DCC), cloridrato de N-(3-dimetilamino- propil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou O-(1, 2-diidro-2- oxo-l-piridil)-N,Ν,N,N-tetra-metilurônio-tetrafluorbo- rato (TPTU). Esteres farmaceuticamente aceitáveis po- dem, além disso, ser ainda preparados por tratamento de um grupo de hidroxila adequando presente na molécula com um ácido adequado, opcionalmente ou se necessário na presença de um agente de condensação tal como des- crito anteriormente.
Na medida em que a sua preparação não es- teja descrita nos exemplos, os compostos da fórmula (I) bem como todos os produtos intermediários podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos expostos anteriormente. Os materiais de partida encontram-se disponíveis comercialmente, são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por méto- dos conhecidos na técnica ou em analogia aos mesmos.
Tal como descrito anteriormente, os novos compostos da presente invenção mostraram inibir a ati- vidade da transferase 1 de palmitoil de carnitina do fígado (L-CPTl) . Os compostos da presente invenção po- dem, portanto, ser usados no tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por inibidores de L- CPT1, particularmente enfermidades que são relacionadas com hiperglicemia e/ou distúrbios de tolerância a gli- cose. Essas enfermidades incluem, por exemplo, diabe- tes e patologias associadas, diabetes mellitus não- dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndro- me de resistência a insulina, síndrome metabólica, hi- perlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gor- dura do figado, aterosclerose, deficiência congestiva cardíaca e deficiência renal.
Portanto, a invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou ad- juvante farmaceuticamente aceitáveis.
De forma assemelhada, a invenção abrange compostos tais como descritos anteriormente para o uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o trata- mento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente como substân- cias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obesidade, hiper- tensão, síndrome de resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfer- midade de gordura do fígado, aterosclerose, deficiência cardíaca congestiva, bem como deficiência renal.
Em outra concretização preferida, a inven- ção refere-se a um método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPT1, com particularidade para o trata- mento e/ou profilaxia de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obesida- de, hipertensão, sindrome de resistência a insulina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterole- mia, enfermidade de gordura do figado, aterosclerose, deficiência cardíaca congestiva, bem como deficiência renal, método esse que compreende que compreende admi- nistrar um composto tal como definido anteriormente a um ser humano ou animal.
A invenção também abrange o uso de compos- tos tais como descritos anteriormente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente pa- ra o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiper- glicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não- dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindro- me de resistência a insulina, sindrome metabólica, hi- perlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gor- dura do fígado, aterosclerose, deficiência cardíaca congestiva, bem como deficiência renal.
A invenção também se refere ao uso de com- postos tais como descritos anteriormente para a prepa- ração de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúr- bios de tolerância a glicose, diabetes e patologias as- sociadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insu- lina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoles- terolemia, enfermidade de gordura do fígado, ateroscle- rose, deficiência cardíaca congestiva, bem como defici- ência renal. Esses medicamentos compreendem um compos- to tal como descrito anteriormente.
A prevenção e/ou o tratamento de hipergli- cemia e diabetes mellitus não-dependente de insulina constituem a indicação preferida.
Os testes expostos em seguida foram reali- zados com a finalidade de se determinar a atividade dos compostos da presente invenção. Informação secundária sobre os ensaios realizados pode ser encontrada em: Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 e Jack- son et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566.
Fígado e músculo CPTl cDNAs humano e CPT2 c DNA de rato foram subclonados em pGAPZB ou pGAPZA, respectivamente. Estes plasmídios foram usados para Transformar a variedade P. pastoris X-33 por meio de eletroporação depois de preparação de células eletro- competentes. Selecionaram-se clones de alto número de cópias onde necessário utilizando-se 0,5 ou 1 mg/ml de Zeocin. Induziram-se culturas para medições de ativi- dade durante 16 horas em meio YPD (extrato de fermento a 1%, peptona a 2%, glicose a 2%) . Prepararam-se ex- tratos de células brutas por despedaçamento das células com contas de vidro ou French Press, na dependência das dimensões de fermentador. Depois de centrifugação, os extratos isentos de células foram novamente colocados em suspensão em amortecedor de dissolução de células (50 mM Tris, pH 7,4, 100 mM KCl, ImM EDTA) na presença de um coquetel inibidor de protease antes de formação de alíquotas e congelamento a -20°C.
A atividade de CPT foi medida utilizando- se um ensaio espectrofotométrico utilizando-se ácido 5, 5' -ditio-jbis- (2-nitro-benzóico) (DTNB) , também chama- do de reagente de Ellman. O HS-CoA liberou a formação de acilcarnitina a partir de carnitina (500 μΜ) e pal- mitoil-CoA (80 μΜ) DTNB reduzido (300 μΜ) formando áci- do 5-mercapto-(2-nitro-benzóico) que se absorveu a 410 nm com uma extinção de coeficiente molar de 13600 M~ 1Xin-1. 0 amortecedor de ensaio continha 120 mM KCl, 25 mM Tris, pH 7,4, 1 mM EDTA. Este ensaio foi usado para a identificação de inibidores seletivos da isoforma CPTl do fígado contra isoformas CPTl e CPT2 do músculo.
Preferentemente, os compostos de acordo com a formula (I) são dotados de um valor IC50 inferior a 10 μΜ, preferentemente 10 nM a 10 μΜ, com maior pre- ferência 10 nM a 5 μΜ. A tabela seguinte mostra dados para alguns exemplos. <table>table see original document page 84</column></row><table>
Os compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como me- dicamentos, por exemplo, na forma de preparados farma- cêuticos para administração entérica, parenteral ou tó- pica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, ou seja, na forma de comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, para uso re- tal, por exemplo, na forma de supositórios, para uso parenteral, por exemplo, na forma de soluções injetá- veis ou soluções de infusão, ou topicamente, por exem- plo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. Prefere- se a administração por via oral.
A produção dos preparados farmacêuticos poderá ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem os compostos descritos na fórmula (I) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; opcionalmente em combina- ção com outras substâncias terapeuticamente valiosas, a uma forma de administração galênica, em conjunto com materiais condutores sólidos ou líquidos terapeutica- mente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêu- ticos usuais.
Os materiais carreadores que são adequados compreendem não somente os materiais condutores inorgâ- nicos, mas também os materiais condutores orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus de- rivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser utilizados como materiais condutores para comprimi- dos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de ge- latina dura. Os materiais carreadores que são adequa- dos para cápsulas de gelatina macia compreendem, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis se- mi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum carreador será requerido no caso das cápsulas de gelatina macia). Os materiais carreadores que são adequados para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelha- dos. Os materiais carreadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, ál- coois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materi- ais carreadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endureci- dos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líqui- dos. Os materiais carreadores que são adequados para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis bem como os derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e formação de emulsão, agentes de aperfei- çoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, subs- tâncias amortecedoras, agentes de solubilização, coran- tes e agentes de dissimulação, bem como os antioxidan- tes usuais entram em consideração como adjuvantes far- macêuticos .
A dosagem dos compostos da fórmula I pode- rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en- fermidade a ser controlada, da idade e da condição in- dividual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 2000 mg, especialmente cerca de 1 a 500 mg. Na dependência da gravidade da enfermidade e do perfil fármaco-cinético exato, o composto poderá ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diá- ria, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-200 mg, de um composto da fórmula I.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
(R) -1-{2-[3- (4-Metóxi-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-2-fenóxi-etanona
Etapa 1:
tert-Butil-éster de ácido (R)-2-{[hidroxiimino-(4- metóxi-fenil)-metil]-carbamoil}-piperidina-1- carboxilico
Trataram-se 23 mg (0,1 mmol) de ácido Boc- D-Pipecólico com 0,1 mmol de [Dimetilamino- ( [l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]- dimetil-amônio hexafluorofosfato (HATU) e diisopropila- mina (DIPEA) em 1 ml de dimetilformamida (DMF) durante 10 minutos adicionaram-se 17 mg (0,1 mmol) de N- Hidróxi-4-metóxi-benzamidina e a reação submetida a a- gitação sob temperatura ambiente durante 20 minutos. O produto não foi mais caracterizado.
Etapa 2:
tert-Butil-éster de ácido (R) -2-[3-(4-metóxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxilico
O material bruto proveniente da etapa 1 foi seja tratado a 80°C durante 16 horas ou aquecido rapidamente para 120°C sob condições de microondas (10 minutos). O DMF foi evaporado e o produto extraído a partir de etil acetato/água. O produto não foi mais caracterizado.
Etapa 3:
Trifluoroacetato de (R)-2-[3-(4-metóxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina
O material bruto a partir da etapa 2 foi tratado com ácido trifluoroacético (TFA) puro sob tem- peratura ambiente durante 1 hora. O TFA foi evaporado. O produto bruto não foi mais caracterizado.
Etapa 4:
(R)-1-{2-[3-(4-Metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-2-fenóxi-etanona
O material bruto proveniente da etapa 3 foi dissolvido em 1 ml de DMF e 0,1 mmol de DIPEA. Ou 0,1 mmol de fenoxiacetil cloreto foi adicionado e a re- ação submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 30 minutos, ou os correspondentes derivados de ácido fenoxiacético foram pré-ativados com HATU/DIPEA em DMF durante 10 minutos e adicionados ao material bruto a partir da etapa 3. 0 produto foi isolado por intermédio de cromatografia de liquido preparatório de alto desempenho (HPLC).
MS(ISO): 394,4 (MH+) Em analogia, prepararam-se os seguintes compostos: Tabela 1
<table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table>
Exemplo 164
4-{5-[4-Metil-1-(2-fenóxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida
Dissolve-se 0,1 mmol de 4-{5-[1-(2-fenóxi- acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzamida em 1 ml de DMF e 1 equivalente de DIPEA e a- diciona-se Na2C03. À suspensão adiciona-se 1 equiva- lente de MeI e a reação é submetida a agitação sob tem- peratura ambiente durante a noite. O produto é isola- ted por meio de HPLC de preparação. MS(ISO): 422,4 (MH+)
Os exemplos seguintes foram preparados na
analogia: Tabela 2
<table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table>
Exemplo 179
Ácido (R) -4-{5- [1- (2-fenóxi-acetil) -piperidi.n-2-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico
Dissolveram-se 4 mmol de benzil éster de ácido (R) —4 — {5-[1-(2-fenóxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico em MeOH e trataram-se com Pd/C e lavou-se com hidrogen (3 bar) e submeteu-se a agitação durante 30 minutos. O catalisador foi REMo- vido por filtragem e o solvente evaporado. Depois de extração a partir de etil acetato/água, o óleo resul- tante foi purificado por meio de HPLC de preparação. Os ésteres de alquila correspondentes foram tratados com 2N NaOH aquoso ou LiOH em metanol sob temperatura ambiente. 0 alil ester pode ser clivado mediante uti- lização de Pd(Ph3)4 como catalisador e morfolina como um nucleófilo.
MS(ISO): 408,5 (MH+)
Os compostos seguintes foram preparados em
analogia:
Tabela 3
<table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table> Exemplo 194
(R) -1-(2-{3-[4-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]- [1,2,4] oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il) -2-fenóxi-etanona
Tratou-se 0,07 mmol de ácido (R)- 4-{5- [ 1- (2-fenóxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1, 2,4]oxadiazol-3- il}-benzóico com 1 equivalente de TBTU/DIPEA em 1 ml de DMF durante 10 minutos e adicionaram-se 2 equivalentes de morfolina. A reação é submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente e o produto isolado por meio de HPLC de preparação.
MS(ISO): 477,6 (MH+)
Em analogia, prepararam-se os seguintes compostos:
Tabela 4
<table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table>
Exemplo 231
(R) -4-{5-[1-(2-Fenóxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida
Trataram-se 34 mg de ácido (R)-4-{5-[1-(2- fenóxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}- benzóico com 1 equivalente de HATU/DIPEA em DMF e adi- cionou-se a 1 equivalente de resina Rink. A reação foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF, MeOH, DCM (3 vezes cada uma) e então tratada com TFA/DCM (1:1) du- rante 2 horas. 0 óleo amarelo resultante foi purifica- do por intermédio de HPLC de preparação. MS (ISO) : 407, 5 (MH+)
Em analogia, prepararam-se os seguintes compostos: Tabela 5
<table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table>
Exemplo 239
(R)-1-{2-[3-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenóxi-etanona
Dissolveu-se (R)-1-{2-[3-(3-Nitro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-2-fenóxi-etanona em 100 ml de MeOH. Adicionaram-se 50 ml de NH4Cl satu- rado e pó de Zn. A suspensão foi aquecida sumariamente por refluxo e submetida a agitação durante 30 minutos. Depois de filtragem evaporou-se o MeOH e o produto foi isolado por meio de extração de etil acetato/água. MS (ISO) : 379, 5 (MH+)
Exemplo 240
(R)-1-{2-[3-(4-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il>-2-fenóxi-etanona
Dissolveu-se (R)-1-{2-[3-(4-nitro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenóxi-etanona em 100 ml de MeOH. Adicionaram-se 50 ml de NH4Cl satu- rado e pó de Zn. A suspensão foi aquecida sumariamente por refluxo e submetida a agitação durante 30 minutos. Depois de filtragem o MeOH foi evaporado e o produto isolado por intermédio de extração de etil aceta- to/água .
MS(ISO): 379,5 (MH+)
Exemplo 241
(R)-1-{2- [5- (3-Amino-fenil) -2H- [1,2,4] triazol-3-i.l] - piperidin-l-il}-2-fenóxi-etanona
Dissolveu-se (R)-1-{2-[3-(4-nitro-fenil)- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenóxi-etanona
em 100 ml de MeOH. Adicionaram-se 50 ml de NH4Cl satu- rado e pó de Zn. A suspensão foi aquecida sumariamente por refluxo e submetida a agitação durante 30 minutos. Depois de filtragem o MeOH foi evaporado e o produto isolado por intermédio de extração de etil aceta- to/água .
MS(ISO): 378,5 (MH+)
Exemplo 242 (R) -N- (3-{5- [1-(2-Fenóxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil) -acetamida
Dissolveu-se 1 mmol de (R)-1-{ 2-[ 3-(3- Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2- fenoxi etanona em THF. Adicionaram-se 2 equivalentes de DIPEA were. A reação foi refrigerada para 0°C. A- dicionou-se 1 equivalente de acetilcloreto em THF gota a gota e a reação foi submetida a agitação durante 30 minutos. O produto foi isolado por estração a partir de etil acetato/água e subseqüente purificação por meio de HPLC de preparação.
MS (ISO) : 421,5 (MH+)
Os compostos expostos em seguida foram ge- rados em analogia pela utilização seja de acetil clore- to, mesilcloreto, alil éster de ácido clorofórmico ou etilisocianato como reagente:
Tabela 6
<table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> Exemplo 252
(R) -3-{5-[1-(2-Fenóxi-aceti1)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-benzonitrilo
Trataram-se 1,3 mmol de (R)-3-{5-[1-(2- Fenóxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH-[1, 2,4]triazol-3-il}- benzamida com anidrido trifluoroacético puro sob tempe- ratura ambiente durante a noite. A reação foi esfriada rapidamente com NaHCO3 aquoso e o produto extraído com etilacetato duas vezes. As camadas orgânicas foram Ia- vadas com água/NaCl, combinadas, secadas sobre Na2S04 e o solvente evaporado. O produto foi purificado por in- termédio de HPLC de preparação.
MS(ISO): 388,5 (MH+)
Exemplo 253
(R)-5-{5-[1-(2-Fenóxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinonitrilo
Trata-se 0,15 mmol de 5-{5-[1-(2-Fenóxi- acetil)-piperidin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il}- nicotinamida com anidrido trifluoracético sob tempera- tura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada rapidamente com NaHCO3 aquoso e o produto extraído com etilacetato duas vezes. As camadas orgânicas foram la- vadas com água/NaCl, combinadas, submetidas a secagem sobre Na2S04 e o solvente evaporado. O produto foi pu- rifiçado por meio de HPLC de preparação.
MS(ISO): 390,4 (MH+)
Exemplo 254 1-tert-Butil éster de ácido 4-aceti.l-piperazina-l, 2- bicarboxilico
Dissolveram-se 10 mmol de 1-tert-butil és- ter 2-metil éster de ácido piperazina-1,2-bicarboxilico em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1,05 e- quivalente de DIPEA e de aceticloreto. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambien- te durante 30 minutos. O produto foi extraído a partir de etil acetato/água. O material bruto foi re- dissolvido em metanol e tratado com 2N NaOH. A mistu- ra de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi neutralizada com HCl e o produto isolado por meio de extração a par- tir de etilacetato/water. MS(ISO): 271,3 (M-H+) Exemplo 255
l-tert-Butil éster de ácido 4-metanossulfonil-piperazi- na-1,2-bicarboxilico
Dissolveram-se 10 mmol de 1-tert-butil és- ter 2-metil éster de ácido piperazina-1,2-bicarboxílico em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se então 1,05 equivalente de DIPEA e de mesilcloreto. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura am- biente durante 30 minutos. O produto foi extraído a partir de etil acetato/água. O material bruto foi re- dissolvido em metanol e tratado com 2N NaOH. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura am- biente durante 2 horas. A mistura foi neutralizada com HCl e o produto isolado por meio de extração a partir de etil acetato/água. MS (ISO) : 307, 4 (M-H+)
Exemplo 256 N-Hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina
Dissolve-se 1 ramol de 4-ciano- benzenossulfonamida em uma mistura de etanol/água (7:3) e 5 equivalentes de cloridrato de hidroxilamina e adi- cionam-se 2,5 equivalentes de Na2C03. A suspensão pa- ra 80 ºC durante 2 horas. Depois de evaporação da mis- tura de solventes, o material resultante é extraído a partir de etil acetato/água. O produto não foi mais caracterizado. MS (ISO) : 216,3 (MH+)
Todos os compostos seguintes foram prepa- rados em analogia:
Tabela 7
<table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table> <table>table see original document page 155</column></row><table> <table>table see original document page 156</column></row><table> <table>table see original document page 157</column></row><table> <table>table see original document page 158</column></row><table>
Exemplo 297
N-Hidróxi-4-metilsulfamoil-benzamidina
Dissolveram-se 5 mmol de cloreto de 4- ciano-benzenossulfonil em 10 ml de THF. Adicionaram-se gota a gota 10 ml de uma solução 2M de metilamina/THF. A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto extraído a partir de etil acetato/water. A ni- trila obtida foi tratada de uma maneira análoga ao E- xemplo 231.
MS(ISO): 230,5 (MH+)
Todos os compostos seguintes foram prepa- rados em analogia:
Tabela 8
<table>table see original document page 158</column></row><table> <table>table see original document page 159</column></row><table>
Exemplo 303
6-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-N-hidróxi-nicotinamidina
Dissolvem-se 10 mmol de 6-Cl-4-CN-piridina em 10 ml de DMF. Adicionam-se 20 mmol de morfolina e a reação é aquecida para 120°C sob condições de microon- das durante 20 minutos. O DMF é evaporado e o bruto extraído a partir de etil acetato/água. Depois de eva- poração o sólido resultante foi tratado com 30 mmol de ácido meta-cloroperbenzóico em DCM sob temperatura am- 10 biente durante a noite e precipitado resultante removi- do por filtragem e recristalizado a partir de MeOH. A nitrila obtida foi tratada de uma maneira análoga ao exemplo 231. MS(ISO): 271,5 (MH+) Os compostos seguintes foram preparados em analogia.
Tabela 9
<table>table see original document page 160</column></row><table> <table>table see original document page 161</column></row><table>
Exemplo 312
4-Fluoro-N-amino-benzamidina hidrocloreto
Dissolveram-se 82 mmol de metil éster de ácido 3-ciano-benzóico em 50 ml de uma solução de clo- reto de metileno HCl-saturado e 50 ml de metanol. Sob refrigeração de um banho de gelo borbulhou-se gás de HCl através da solução para manter a temperatura sob 20°C. A mistura de reação foi submetida a agitação du- rante a noite sob temperatura ambiente. Adicionaram-se 100 ml de dietiléter e o sólido resultante removido por filtragem, lavado com dietiléter e submetido a secagem sob vácuo. O imido-éter resultante foi extraído a par- tir de etil acetato/bicarbonato de sódio aquoso para resultar em um resíduo oleoso. Este foi recolhido em 25 ml de metanol e tratado com 1 ml de monoidrato de hidrazina sob temperatura ambiente durante a noite. A solução foi adicionada lentamente a uma solução fria de 4N HCl/dioxana. Adicionaram-se 80 ml de dietiléter e a suspensão submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido foi removido por filtra- gem e lavado com dietiléter e submetido a secagem sob vácuo. O produto foi confirmado por MS.
MS(ISO): 194,4 (MH+) Os compostos seguintes foram preparados em analogia:
Tabela 10
<table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table>
Exemplo 327
Alil éster de ácido 6-ciano-nicotinico
Dissolveram-se 4 mmol de ácido 6- cianonicotinico em THF. Adicionaram-se 1,5 equivalen- tes de Cs2C03 e a reação foi submetida a agitação du- rante 10 minutos. Adicionaram-se 1,5 equivalentes de alilbrometo e uma quantidade catalitica de KI e a rea- ção foi aquecida para IOO0C durante 4 horas. O produto foi isolado por meio de extração a partir de etil ace- tato/água .
MS(ISO): 222,5 (MH+) Exemplo 328
lH-Benzotriazol-5-carbonitrila Colocaram-se em suspensão 10 mmol de 3,4- diamino-benzonitrila em água/ácido acético (4:1) e re- frigeraram-se para 0°C. Dissolveram-se 1,05 equivalen- tes de NaNC>2 em água e adicionaram-se inertes 30 minu- tos. A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi removido por filtragem, lavado com éter e submetido a secagem sob vácuo. 0 intermediário não foi mais caracterizado.
Exemplo 329
6-Benziloxi-nicotinonitrila
Dissolveram-se 20 mmol de 6-cloro- nicotinonitrila em THF. Adicionaram-se 1,1 equivalen- tes de álcool benzilico. A mistura de reação foi re- frigerada para 0°C e lavada com argônio. Adicionaram- se lentamente 4 equivalentes de NaH. Depois de 15 mi- nutos o produto foi isolado por meio de extração, a par- tir de etil acetato/água.
MS(ISO): 211,5 (MH+)
Exemplo 330
N-(5-Ciano-piridin-2-il)-acetamida
Dissolveram-se 8 mmol de 6-amino- nicotinonitrila em THF. Adicionaram-se 2 equivalentes de DIPEA. A mistura de reação foi refrigerada para 0°C e 1,0 equivalente de acetilcloreto em THF foi adiciona- do gota a gota e a reação submetida a agitação durante 2 horas. O produto foi isolado por extração a partir de etil acetato/água. MS (ISO) : 162,2 (ΜΗ+) Exemplo 331
N-(4-Ciano-piridin-2-il)-acetamida
Dissolveram-se 8 mmol de 2-amino- isonicotinonitrila em THF. Adicionaram-se 2 equivalen- tes de DIPEA. A mistura de reação foi refrigerada para O°C e adicionou-se gota a gota 1,0 equivalente de ace- tilcloreto em THF e a reação foi submetida a agitação durante 2 horas. O produto foi isolado por extração a partir de etil acetato/água. MS(ISO): 162,2 (MH+)
Os compostos seguintes foram gerados em analogia ao exemplo 1:
<table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table> <table>table see original document page 173</column></row><table>
Exemplo 368:
6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Etapa 1:
tert-Butil-éster de ácido 2-hidrazinocarbonil- piperidina-l-carboxilico
Dissolveram-se 3g de 1-tert-butil éster de ácido (R)-Piperidina-1,2-dicarboxilico em 30 ml de DMF. Adicionaram-se 5g de HATU e 2,2 ml de DIPEA e a mistura de reação foi refrigerada para 0°C. Adicionaram-se 4
equivalentes de monoidrato de hidrazina em 30 ml de DMF e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante 1 hora. O produto bruto foi extraído a partir de etil acetato/NaHCO3 aquoso. MS(ISO): 244,3 (MH+) Etapa 2:
6- (5-Piperidin-2-il-lH-[1,2, 4]triazol-3-il)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
Dissolveram-se 1,5 mmol de tert-butil- éster de ácido 2-hidrazinocarbonil-piperidina-l-carbo- xilico em 3 ml de DMF. Adicionaram-se 1 equivalente de 3-oxo-3, 4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazina-6-carboxamidina e 90 ul de ácido acético e a mistura de reação foi aque- cido para 120°C durante a noite. O solvente foi evapo- rado e o bruto extraído a partir de etil acetato/água. O óleo resultante foi recolhido em 15 ml de DCM e tra- tado com 3 ml de TFA. A mistura de reação foi reduzida para secagem.
Etapa 3:
6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
O produto bruto proveniente da etapa 3 foi recolhido em DMF e refrigerado para 0°C. Adicionaram- se 4 equivalentes de DIPEA e 1 equivalente de cloreto de fenoxiacetil gota a gota e a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agi- tação durante um adicional de 30 miutos. O produto foi isolado por meio de HPLC de preparação.
Os compostos seguintes foram gerados em analogia ao exemplo 368 <table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table> <table>table see original document page 177</column></row><table> <table>table see original document page 178</column></row><table>
Os compostos seguintes foram gerados em analogia ao exemplo 1 <table>table see original document page 178</column></row><table> <table>table see original document page 179</column></row><table>
Exemplo 391 Ácido (3-{5- [ (R) -1- (2-fenoxi-aceti.l) -piperidin-2-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético
O composto do título foi preparado em ana- logia ao exemplo 180 a partir de metiléster de ácido (3-{5- [ (R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético. MS: 436,5 (M-H+)
Os compostos seguintes foram gerados em
analogia ao exemplo 194
<table>table see original document page 180</column></row><table> <table>table see original document page 181</column></row><table> <table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table>
Os compostos seguintes foram gerados em analogia ao exemplo 231 <table>table see original document page 186</column></row><table> <table>table see original document page 187</column></row><table>
Os compostos seguintes foram gerados em analogia ao exemplo 1: <table>table see original document page 188</column></row><table>
Exemplo 424 N-(4-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida
O composto do titulo foi gerado em analo- gia ao exemplo 242 a partir de 1—{2—[5-(2-amino- piridin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}- 2-fenoxi-etanona e de acetil cloreto. MS 421,5 (MH+)
Exemplo 425
1-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-azetidin-2-ona
Dissolveram-se 75 mg de 1-{2-[5-(3-amino- fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-2- fenoxi-etanona em MDF e adicionaram-se 40 ul de DIPEA. Adicionaram-se 34 mg de cloreto de 3-bromo-propionil a 0°C e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante outros 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida para 120°C utilizando-se aquecimento por microondas e o produto foi isolado por intermédio de HPLC de preparação. MS(ISO): 432,5 (MH+)
Exemplo 426
1-(3-{5-[l-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4] triazol-3-il}-fenil)-pirrolidina-2,5-diona
Dissolveu-se 0,1 mmol de 1—{2—[5-(3-amino- fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2- fenoxi-etanona em 1 ml de DMF e adicionou-se 1 equiva- lente de anidrido succínico. A reação foi submetida a agitação durante a noite e o intermediário (ácido N-(3- {5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadia- zol-3-il}-fenil)-succinâmico) isolado por intermédio de HPLC de preparação. 0 material isolado foi redissolvi- do em DMF e adicionou-se 1 equivalente de HATU. A mis- tura de reação foi aquecida para 120°C utilizando-se aquecimento por microondas. 0 produto foi isolado por intermédio de HPLC de preparação. MS (ISO) : 460, 5 (MH+)
Exemplo 427
2-Fenoxi-I-[(R)-2-(5-piridazin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-l-il]-etanona
Etapa 1:
tert-Butil-éster de ácido (R) -2-(N-hidroxicarbamidoil)- piperidina-l-carboxilico
Trataram-se 3 g de (R)-N-Boc-2-cianopipe- ridina (14 mmol) com 70 mmol de cloridrato de hidrazina e 35 mmol de carbonato de sódio em uma mistura de eta- nol/água (7:3) e aqueceram-se para 50°C durante a noi- te. 0 solvente foi evaporado e o bruto extraído a par- tir de etil acetato/água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Depois de evaporação, obteve- se um sólido branco em rendimento quantitativo. MS(ISO): 244,5 (MH+) Etapa 2:
tert-Butil-éster de ácido (R)-2-(5-piridazin-4-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-l-carboxilico Dissolveram-se 0,2 mmol de ácido piridazi- na-4-carboxílico, HATU e diisopropiletilamina em 1 ml de DMF e submeteram-se a agitação durante 15 minutos. Adicionou-se 0,2 mmol de tert-butil-éster de ácido (R)- 2-(N-Hidroxicarbamidoil)-piperidina-l-carboxilico. A reação foi aquecida para 80 0C e submetida a agitação durante a noite. 0 DMF foi evaporado e o bruto extraí- do a partir de etil acetato/água. 0 produto bruto não foi mais caracterizado.
Etapa 3:
(R) 4-(3-Piperidin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirida- zina trifluoroacetato
Tratou-se material bruto proveniente da etapa 3 com TFA puro sob temperatura ambiente durante 1h. 0 solvente foi evaporado. 0 produto bruto não foi mais caracterizado.
Etapa 4:
2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-piridazin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-1-il]-etanona Material bruto proveniente da etapa 3 foi
dissolvido em 1 ml de DMF e 0,1 mmol de DIPEA. Ou 0,1 mmol de cloreto de fenoxiacetil foi adicionado e a rea- ção submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 30 minutos, ou os derivados de ácido fenoxiacéti- co correspondentes foram pré-ativados com HATU/DIPEA em DMF durante 10 minutos e adicionados ao material bruto proveniente da etapa 3. 0 produto foi isolado por in- termédio de cromatografia por liquido de alto desempenho (HPLC) de preparação.
MS (ISO) : 366, 5 (MH+)
Os compostos seguintes foram gerados em analogia ao exemplo 427
<table>table see original document page 192</column></row><table> <table>table see original document page 193</column></row><table> <table>table see original document page 194</column></row><table> <table>table see original document page 195</column></row><table> <table>table see original document page 196</column></row><table> <table>table see original document page 197</column></row><table> <table>table see original document page 198</column></row><table> <table>table see original document page 199</column></row><table> <table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table> <table>table see original document page 202</column></row><table> <table>table see original document page 203</column></row><table> <table>table see original document page 204</column></row><table> <table>table see original document page 205</column></row><table> <table>table see original document page 206</column></row><table> <table>table see original document page 207</column></row><table> <table>table see original document page 208</column></row><table> <table>table see original document page 209</column></row><table>
Os compostos seguintes foram gerados em analogia ao exemplo 256: <table>table see original document page 210</column></row><table> <table>table see original document page 211</column></row><table> <table>table see original document page 212</column></row><table> <table>table see original document page 213</column></row><table> <table>table see original document page 214</column></row><table> <table>table see original document page 215</column></row><table>
Exemplo 535
N- (5-Ciano-2-fluoro-fenil)-acetamida Dissolveram-se 10 mmol de 3-amino-4- fluoro-benzonitrila em 30 ml de THF. Adicionaram-se 1,5 equivalentes de DIPEA e a mistura de reação foi re- frigerada para 0°C. Adicionaram-se 1,2 equivalentes de acetilcloreto gota a gota, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante 30 minutos adicionais. 0 solvente foi evaporado e o produ- to isolado por meio de extração a partir de etil aceta- to e solução de NaHCO3 saturado.
MS(ISO): 179,2 (MH+)
Exemplo 536
N-(3-Ciano-5-fluoro-fenil)-acetamida
O composto do titulo foi preparado em ana- logia ao exemplo 535 a partir de 3-Amino-5-Fluoro- benzonitril. MS(ISO): 179,2 (MH+)
Exemplo 537
N-(3-Ciano-4-fluoro-fenil)-acetamida
O composto do titulo foi preparado em ana- logia ao exemplo 535 a partir de 5-Amino-2-Fluoro- benzonitril. MS(ISO): 179,2 (MH+)
Exemplo 538
3-Oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonitrila
Dissolveram-se 24 mmol de 4-hidroxi-3- nitrobenzonitrila em DMF. Adicionaram-se 1,1 equiva- lentes de Cs2CO3 e a reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 15 minutos. Adiciona- ram-se 1,5 equivalentes de etilbromo acetato e a mistu- ra de reação foi aquecido para 50ºC durante 2 horas. O intermediário foi isolado por meio de extração a partir de etil acetato/água. A camada orgânica foi separada e submetida a secagem sobre Na2SO-J. Depois de evapora- ção, the resulting solid was redissolved in MeOH e sa- turado NH4Cl (1:1). Adicionaram-se 8 g de pó de Zn e a suspensão foi submetida a agitação sob temperatura am- biente durante 2 horas. O sólido foi remoido por fil- tragem e a camada orgânica evaporada. Adicionou-se e- til acetato e a camada orgânica lavada com NaHCO3 satu- rado. A camada orgânica foi separated novamente, sub- metida a secagem sobre Na2SO4 e reduzida, resultando em um sólido castanho claro. MS(ISO): 175,2 (MH+)
Exemplo 539
2-Oxo-l,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-6-carbonitrila Dissolveram-se 20 mmol de 4-amino-3- hidroximetil-benzonitrila em THF. Adicionaram-se 1,2 equivalentes de DIPEA e a reação refrigerada para 0°C. Adicionaram-se 3,5 equivalentes de etil cloroformato gota a gota e a reação aquecida para a temperatura am- biente e submetida a agitação durante outros 15 minu- tos. O material bruto foi extraído a partir de etil acetato e NaHCÜ3 saturado. Depois de separação, e se- cagem da camada orgânica o solvente foi evaporado e o bruto recolhido em tolueno. Adicionaram-se 2,5 ml de DBU e a mistura de reação submetida a refluxo durante 4 horas. A camada orgânica foi extraída com água e a ca- mada orgânica separada e reduzida resultando em um óleo amarelo. O material bruto não foi mais caracterizado.
Exemplo 540
2-0xo-l,2,3,4-tetraidro-quinazolina-7-carbonitrila
Dissolveraam-se 24 mmol de cloridrato de 2-nitro-4-cloro-benzilamina em THF. Adicionaram-se 2,2 equivalentes de DIPEA e a mistura de reação refrigerada para 0°C. Adicionaram-se 3,5 equivalentes de etil clo- roformato gota a gota e a reação foi submetida a agita- ção durante 15 minutos. Depois de extração a partir de etil acetato/NaHCO saturado e evaporação da camada or- gânica resultou um sólido castanho claro. Este foi re- colhido em MeOH/NH4Cl saturado (1:1). Adicionaram-se 6g de Zn e a suspensão foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4 horas. O sólido foi re- movido por filtragem, o metanol reduzido e o produto isolado por meio de extração com etil acetato. Depois de evaporação, obteve-se um sólido amarelo claro. MS(ISO): 174,2 (MH+)
Exemplo 541
3-(5-Oxo-1,5-diidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzonitrila
Dissolveram-se 2 g de 3-aminobenzonitrila em 20 ml de MeOH. Adicionaram-se 1,8 ml de trimetil ortoformato, metil éster de ácido hidrazinacarboxiIico e catalisador de ácido para-toluenossulfônico. A mis- tura de reação foi aquecida para 65°C durante 3 horas. A suspensão foi refrigerada para a temperatura ambiente e 9 ml de solução de NaOMe foram adicionados e a mistu- ra de reação submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 2 horas. Adicionou-se água e o pH foi a- justado para 1 utilizando-se HCl aquoso (25%). A sus- pensão resultante foi removida por filtragem e submeti- da a secagem sob vácuo. MS(ISO): 187,2 (MH+)
Exemplo 542
3- (2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-benzonitrila
Dissolveu-se 1 g de 3-aminobenzonitrila em 60 ml de Dioxan e adicionou-se 0,8 ml de cloro-acetil isocianato. A mistura de reação foi submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante 2 horas. adicio- naram-se 2,5 ml de DBU e a mistura de reação foi subme- tida a agitação sob temperatura ambiente durante 40 ho- ras. O produto foi extraído com DCM. MS(ISO): 202,2 (MH+)
Exemplo 543
3-(1,1-Dioxo-lÀ6-isotiazolidin-2-il)-benzonitrila
Dissolveu-se 1 g de 3-aminobenzonitril em 10 ml de DCM e 2,2 ml de DIPEA. Adicionaram-se 1,3 ml de cloreto de 3-cloro-propano-l-sulfonil e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambien- te durante a noite. A camada orgânica foi evaporado, o produto bruto recolhido em DMF e adicionou-se 1,5 ml de DBU. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se DCM e a fase orgânica foi lavada com água. A camada orgâ- nica foi separada, submetida a secagem sobre Na2SO4 e evaporada. MS(ISO): 232,2 (MH+)
Exemplo 544
3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-benzonitrila
Dissolveram-se 2 g de 3-aminobenzonitrila em 20 ml de DMF e 4,4 ml de DIPEA. A mistura de reação foi refrigerada para 0°C e adicionaram-se 2 ml de clo- reto de 4-cloro-butiril. A mistura de reação foi sub- metida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se 5 ml de DBU e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante a noite. Adicionou-se DCM e a fase orgânica foi lavada com IN HCL e água. A camada organica foi sepa- rada, submetida a secagem sobre Na2SO4 e evaporada. MS(ISO): 187,2 (MH+)
Exemplo 545
Ácido 6-cloro-3-hidroxi-piridazina-4-carboxílico
Trataram-se 2 mmol de ácido 3,6- dicloropiridazina-4-carboxílico com 8 ml de 2N NaOH a- quoso e submeteu-se a refluxo durante 1 hora. A mistu- ra de reação foi acidulada para pH=l. O sólido branco resultante foi removido por filtragem e submetido a se- cagem sob vácuo.
MS(ISO): 173,2 (M-H+)
Exemplo 546
Ácido 3-(5-oxo-1,5-diidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzóico Dissolveram-se 13 mmol de metil-3- aminobenzoato em 20 ml de MeOH. Adicionaram-se 12 mmol de trimetilortoformiato, 12 mmol de metil hidrazinocar- boxilato e 50 mg de ácido p-toluenossulfônico. A sus- pensão foi aquecida durante 48 horas para 65°C. Adi- cionaram-se 37 mmol de metanolato de sódio e foi subme- tida a agitação durante mais 2 horas. A camada orgâni- ca foi reduzida e adicionou-se água. A solução foi a- cidulada para pH =1 e o sólido resultante removido por filtragem para resultar em 5,7 mmol do produto. MS(ISO): 204,2 (M-H+)
Exemplo 547
Ácido 3- (2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-benzóico
Dissolveram-se 12 mmol de etil-3- aminobenzoato em 120 ml de Dioxana. Adicionou-se 1 e- quivalente de isocianato de cloroacetil. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambien- te durante 1 hora e então aquecida para 1200C durante 2 horas adicionais. A reação foi refrigerada para a temperatura ambiente, adicionaram-se 2 equivalentes de DBU e submetida novamente à agitação sob temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o bruto extraído a partir de DCM. 0 material bruto foi dissolvido em 20 ml de MeOH e 4 ml de 4N NaOH foram a- dicionados. A mistura de reação foi submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante 20 horas. Depois de evaporação da camada orgânica, a fase aquosa foi a- cidulada para pH=1 e o sólido branco resultante foi re- movido por filtragem e submetido a secagem sob vácuo. MS(ISO): 219,2 (M-H+)
Exemplo 548
Ácido 3-(1,1-dioxo-1λ6-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-ben- zóico
Dissolveram-se 13 mmol de metil-3- aminobenzoato em 20 ml de DCM e adicionaram-se 3 ml de TEA. Adicionaram-se lentamente 1,6 ml de cloreto de 3- cloropropanossulfonl sob atmosfera de argônio. A mis- tura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite e lavada com IN HCl. A camada orgânica foi separada, submetida a secagem sobre Na2S04 e reduzida sob vácuo. O bruto resultante foi recolhido em 16 ml de DMF e adicionaram-se 2,4 ml de DBU. A mis- tura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas e lavada com IN HCl. O mate- rial bruto foi dissolvido em 20 ml de MeOH e adiciona- ram-se 4 ml de 2N NaOH. A mistura de reação foi subme- tida a agitação sob temperatura ambiente durante 72 ho- ras e acidulada com HCl para pH=l. 0 sólido branco re- sultante foi removido por filtragem e submetido a seca- gem sob vácuo. MS(ISO): 241,3 (M-H+)
Exemplo 549
Ácido 3-(2-Oxo-2,3-diidro-imidazol-l-il)-benzóico
Dissolveram-se 12 mmol de etil-3- aminobenzoato em 20 ml de DCM e adicionaram-se 2 ml de TEA. A mistura de reação foi refrigerada para °C e a- dicionaram-se lentamente 1,5 ml de Diphosgen. A mistu- ra de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante 1 hora adicional sob at- mosfera de argônio. A mistura de reação foi vazada em gelo e a camada orgânica separada, submetida a secagem sobre Na2SO4 e reduzida sob vácuo. O material bruto foi coletado em 30 ml de DCM e adicionaram-se 1,3 ml de aminoacetaldeido dimetilacetal. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 horas sob temperatu- ra ambiente. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, separada e submetida a secagem sobre Na2SO4. Depois de evaporação do solvente, o material bruto re- sultante foi purificado por meio de cromatograf ia de Kieselgel. Dissolveram-se 200 mg do produto em 5 ml de MeOH e adicionaram-se 2 ml de 2N NaOH. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambien- te durante 2 horas, acidulada com HCl para pH=1 e o só- lido branco resultante foi removido por filtragem. MS(ISO): 203,2 (M-H+) Exemplo 550
Ácido 3-(2,5-Dioxo-imidazolidin-l-il)-benzóico
Dissolveram-se 13 ramol de metil-3- aminobenzoato em 20 ml de DCM e adicionaram-se 1,7 ml de etil isocianato acetato. A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o bruto resultante recolhido em 50 ml de acetona. Adicionaram-se 50 ml de HCl aquoso (25%) e aqueceu-se por refluxo durante 8 horas. Depois de evaporação da camada orgânica o soli- do resultante foi removido por filtragem, lavado com água e submetido a secagem sob vácuo.
MS(ISO): 219,2 (M-H+)
Exemplo 551
3-Oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxamidina
Dissolveram-se 8,7 mmol de N-Hidroxi-3- oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxamidina em 25 ml de ácido acético. Adicionaram-se 5 equivalentes de formiato de amônio e 0,05 equivalentes de Pd/C (10%) e a mistura de reação aquecido por refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, refrigera- da para O0C e o pH ajustado para 8 utilizando-se NaOH aquoso (28%) . 0 sólido resultante foi removido por filtragem e lavado com água.
MS(ISO): 192,2 (M-H+)
Os compostos intermediários seguintes fo- ram gerados em analogia ao exemplo 551
<table>table see original document page 224</column></row><table> <table>table see original document page 225</column></row><table> <table>table see original document page 226</column></row><table> Exemplo A
Comprimidos revestidos de película contendo os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 227</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporcionarem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expostos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 228</column></row><table>
Os componentes são peneirados e misturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
<table>table see original document page 228</column></row><table>
o ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polyetilene glycol 400 e de água para inje- ção (parte). O pH é ajustado para 5,0 mediante adição de ácido acético.O volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, vazada em frascos utilizando-se excedente a- propriado e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg Karion 83 8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é vazada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E Sachês contendo os seguintes ingredientes
podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I)
Lkctose, pó fino
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102)
1400,0 mg
1015,0 mg
50,0 mg
Carboximetil celulose de sódio
14, 0 mg
Polivinilpirrolidona K 30
10,0 mg
Estearato de magnésio
10,0 mg
Aditivos aromatizantes
1, 0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (49)

1. Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula (!) <formula>formula see original document page 231</formula> em que X é C (R R ) , NRiu, 0, S, S(O), S(O2); R1 é fenil opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, alquila inferi- or, hidroxi-alquila inferior, fluoro-alquila infe- rior, alcoxila inferior e CN; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 e R4 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R3 e R4 em conjunto são =0 para for- marem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados; R5 e R6 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R5 e R6 em conjunto são =0 para for- marem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados; R7 é um oxadiazolil ou triazolil, oxadiazolil ou tri- azolil este que é substituído com R11 e opcional- mente substituído com R12; R8 e R9 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior; ou R8 e R9 são ligados entre si e -R8-R9- é -(CH2) 2-7- para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados; R10 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior- carbonil ou alquila inferior-sulfonil; R11 é aril ou um heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirazinil, piri- midinil, piridinil-2-ona, oxadiazolil, indazolil, -1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro-indol-2- ona, benztriazolil, imidazopiridinil, triazolpiri- dinil, tetrazolpiridinil, benzimidazolil, 2-oxo- -2,3-diidro-lH-indol-5-il, pirimidin-4-ona, fura- nil, tiadiazolil, pirazolil, isoxazolil, pirimidi- na-2,4-diona, benzooxazin-3-ona, 1,4-diidro- benzooxazin-2-ona, indolil, tiofenil, oxazolil, benzooxazin-2-ona, 3,4-diidro-quinazolin-2-ona, piridazinil, quinoxalinil, benzotiazolil, benzoti- adiazolil, naftiridinil, cinnolinil, 1,4-diidro- quinoxalina-2,3-diona e 1,2-diidro-indazol-3-ona, aril ou heteroaril este que é opcionalmente subs- tituído com de 1 até 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferi- or, hidroxila, B(OH)2, carboxi-alcoxila inferior, carbamoil-alcoxila inferior, ciano, hidroxil- alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxi- la inferior, halogênio, S(O2)R13, C(O)R14, NO2, NR15R16, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, pirro- lil, fenil-alcoxila inferior, [1,3,4]oxadiazol-2- ona, oxadiazolil, triazolil e isoxazolil, imidazo- lil este que é opcionalmente substituído com al- quila inferior, e fenil-alcoxila inferior este que é opcionalmente substituído com hidroxila, halogê- nio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior, e pirazolil este que é opcio- nalmente substituído com alquila inferior, e iso- xazolil este que é opcionalmente substituído com alquila inferior; R12 é hidrogênio ou alquila inferior; R13 é alquila inferior, NR17R18 ou fluoro-alquila infe- rior; R14 é OH, NR19R20, alcoxila inferior, alquenila inferi- or-oxi ou alquila inferior; R15 e R16, independentemente um do outro, são hidrogê- nio, alquila inferior, alquila inferior-carbonil, alquila inferior-S02, alquenila inferior-oxi- carbonil, NH2-Carbonil, alquila inferior-NH- carbonil, (alquila inferior)2N-carbonil ou fenil- alquila inferior, fenil-alquila inferior este que é opcionalmente substituído com hidroxila, halogê nio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior; ou NR15R16 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, tiomorfolinil, - 1,1-dioxo-tiomorfolinil, piperidinil, piperidin-2 ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octil, piperazinil, pirrolidinil, - 1,1-dioxo-isotiazolidinil, pirrolidin-2-ona, imi- dazolidina-2,4-diona, 2, 4-diidro[1,2,4]triazol-3- ona, pirrolidina-2, 5-diona, azetidin-2-ona and - 1,3-diidro-imidazol-2-ona, heterociclil este que opcionalmente substituído com hidroxil-alquila in ferior ou alquila inferior-carbonil; R18 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, hidroxil-alquila inferior, alco xila inferior-alquila inferior; ou NR17R18 é morfolinil; R20 independentemente um do outro são hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidroxil-alquila inferior, alcoxila inferior-alquila inferior, (al quila inferior)2N-alquila inferior, piridinil- alquila inferior ou ciano-alquila inferior; ou NR19R20 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, pirrolidinil, 8 oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octil, piperidinil, pipe- razinil, piperazin-2-ona, tiazolidinil, tiomorfo- linil, 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decano-2,4-diona e spiro(1-ftalan)-piperidina-4-il, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxila, al- quila inferior-S(O2) , alquila inferior, alquila inferior-carbonil, carboxil, carbamoil, alcoxila inferior-carbonil, ciano, fenil, piridinil ou al- coxila inferior; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizados pelo fato de que: X é C (R8R9), NR10, O, S, S(O), S(O2); R1 é fenil opcionalmente substituído com 1 a 3 subs- tituintes selecionados a partir do grupo que con- siste de halogênio, hidroxila, alquila inferior, hidroxil-alquila inferior, fluoro-alquila inferi- or, alcoxila inferior e CN; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 e R4, independentemente um do outro, compreendem hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R3 e R4 em conjunto são =0 para for- marem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados; R5 e R6, independentemente um do outro, compreendem hi- drogênio, halogênio, alquila inferior ou alcoxila inferior, ou R5 e R6 em conjunto são =0 para for- marem um grupo de carbonil em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados; R7 é um oxadiazolil ou triazolil, oxadiazolil ou tri- azolil esse que é substituído com R11 e opcional- mente substituído com R12; R8 e R9, independentemente um do outro, compreendem hi- drogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior; ou R8 e R9 são ligados em conjunto e -R8-R9- é -(CH2) 2- -7- para formarem um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados; R10 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior- carbonil ou alquila inferior-sulfonil; R11 é aril ou um heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirazinil, piri- midinil, piridinil-2-ona, oxadiazolil, indazolil,- -1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro-indol-2- ona, benztriazolil, imidazopiridinil, triazolepi- ridinil,tetrazolepiridinil e benzimidazolil, aril ou heteroaril este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidro- xil-alquila inferior, fluoro-alquila inferior, al- coxila inferior, halogênio, S(O2)R13, C(O)R14, NO2, NR15R16, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, pirro- lil/ e fenil-alcoxila inferior, imidazolil este que é opcionalmente substituído com alquila infe- rior e fenil-alcoxila inferior este que é opcio- nalmente substituído com hidroxila, halogênio, al- quila inferior, alcoxila inferior ou fluoro- alquila inferior; é hidrogênio ou alquila inferior; é alquila inferior, NR17R18 ou fluoro-alquila inferior; é OH, NR19R20, alcoxila inferior ou alquenil-inferior-oxi ; R16 independentemente um do outro compreendem hi- drogênio, alquila inferior, alquila inferior- carbonil, alquila inferior-S02, alquenila inferior -oxi-carbonil, NH2-Carbonil, alquila inferior-NH- carbonil, (alquila inferior) 2N-carbonil ou fenil- alquila inferior, fenil-alquila inferior este que é opcionalmente substituído com hidroxila, halogê- nio, alquila inferior, alcoxila inferior ou fluo- ro-alquila inferior; ou NR15R16 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, tiomorfolinil, - 1,1-dioxo-tiomorfolinil, piperidinil, piperidin-2- ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octil, piperazinil e pirrolidinil, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxil-alquila inferior ou alquila inferior- carbonil; R18, independentemente um do outro, compreendem hidrogênio, alquila inferior, hidroxil-alquila in- ferior, alcoxila inferior -alquila inferior; ou NR17R18 é morfolinil; R19 e R20, independentemente um do outro, compreendem hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidro- xil-alquila inferior ou alcoxila inferior-alquila inferior; ou NR19R20 é a heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil, pirrolidinil e 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octil, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxila ou alquila inferior-S(O2) ; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
3. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizados pelo fato de que R1 é fenil opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila, hidroxil-alquila inferior ou CN.
4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizados pelo fato de que R1 é fenil.
5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizados pelo fato de que R2 é hidrogênio.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizados pelo fato de que R3 é hidrogênio.
7. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizados pelo fato de que R4 é hidrogênio.
8. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizados pelo fato de que R5 é hidrogênio.
9. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 8, caracterizados pelo fato de que R6 é hidrogênio.
10. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizados pelo fato de que R7 é <formula>formula see original document page 239</formula> em que R11 e R12 são tais como definidos na reivindica- ção 1.
11. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizados pelo fato de que R7 é <formula>formula see original document page 239</formula> em que R11 e R12 são tais como definidos na reivindica- ção 1.
12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizados pelo fato de que R7 é <formula>formula see original document page 240</formula> em que R11 é tal como definido na reivindicação 1.
13. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizados pelo fato de que X é C (R8R9), NR10, O ou S, em que R8, R9 e R10 são tais como definidos na reivindicação 1.
14. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizados pelo fato de que X é C(R8Rs) ou NR10, em que R8, R9 e R10 são tais co- mo definidos na reivindicação 1.
15. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizados pelo fato de que R8 é hidrogênio.
16. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 15, caracterizados pelo fato de que R9 é hidrogênio.
17. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 16, caracterizados pelo fato de que R10 é hidrogênio.
18. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizados pelo fato de que R11 é fenil ou um heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirazinil, piridi- nil-2-ona, indazolil, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, -1,3-diidro-indol-2-ona, benztriazolil e benzimidazolil, fenil ou heteroaril este que é opcionalmente substituí- do com de 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidroxil- alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila in- ferior, halogênio, S(O2)R13, C(O)R14, NO2, NR15R16, imida- zolil, pirazolil, tetrazolil, pirrolil, e fenil- alcoxila inferior, imidazolil este que é opcionalmente substituído com alquila inferior, em que R13, R14, R15 e R16 são tais como definidos na reivindicação 1.
19. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizados pelo fato de que R11 é fenil ou um heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, piridinil-2-ona, indazolil, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro- indol-2-ona, benztriazolil e benzimidazolil, fenil ou heteroaril este que é opcionalmente substituído com de -1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de fluoro-alquila inferior, halogênio, C(O)R14 e NR15R16, em que R14, R15 e R16 são tais como definidos na reivindicação 1.
20. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 19, caracterizados pelo fato de que R11 é 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 1,3-diidro- indol-2-ona-6-il, 1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona-5-il, -1,3-diidro-indol-2-ona -5-il, 1H-benzotriazol-5-il, 1H- benzoimidazol-5-il, 1H-piridin-2-ona-4-il, 4-fluoro- fenil, 3-trifluorometil-fenil, lH-benzoimidazol-5-il, -3-benzamida, 5-nicotina-mida, 3-(N-acetamida)-fenil ou -3- (N-metanossulfonamida) -fenil.
21. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizados pelo fato de que R11 é fenil ou um heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de 2-oxo-2,3-diidro-lH-indol-5- il, pirimidin-4-ona, furanil, tiadiazolil, pirazolil, isoxazolil, pirimidina-2,4-diona, benzooxazin-3-ona, 1,4-diidro-benzooxazin-2-ona, indolil, tiofenil, oxazo- lil, benzooxazin-2-ona, 3,4-diidro-quinazolin-2-ona, piridazinil, quinoxalinil, benzotiazolil, benzotiadia- zolil, naftiridinil, cinnolinil, 1,4-diidro- quinoxalina-2,3-diona e 1,2-diidro-indazol-3-ona, fenil ou heteroaril este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxila, B(OH)2, carboxil-alcoxila inferior, carbamoil-alcoxila inferior, ciano, [ 1,3,4]oxadiazol-2-ona, oxadiazolil, triazolil e isoxa- zolil, pirazolil este que é opcionalmente substituído com alquila inferior, e isoxazolil este que é opcional- mente substituído com alquila inferior.
22. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizados pelo fato de que R11 é fenil ou a heteroaril selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, 1,3-diidro-indol-2- ona, ΙΗ-benzimidazolil, 3H-pirimidin-4-ona, IH- pirazolil, isoxazolil e 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, fe- nil ou heteroaril este que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, hidroxila, ha- logênio e NR15R16, em que R14 e R15 são tais como defini- dos na reivindicação 1.
23. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizados pelo fato de que R11 é 2-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5-metil-isoxazol- - 3-il, lH-pirazol-3-il, 6-amino-piridin-3-il, 1,3-diidro -indol-2-ona, 2-amino-piridin-4-il, 4H-benzo[1,4] oxa- zin-3-ona, lH-benzimidazol-5-il, 3-(N-acetamida)-4- fluoro-fenil ou 2-hidroxil-piridin-4-il.
24. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 23, caracterizados pelo fato de que R12 é hidrogênio.
25. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizados pelo fato de que R13 é alquila inferior.
26. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 25, caracterizados pelo fato de que R14 é NR19R20, em que R19 e R20 são tais como defini- dos na reivindicação 1.
27. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizados pelo fato de que R14 é alquila inferior.
28. - Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, caracterizados pelo fato de que R15 e R16, independentemente um do outro, são hidro- gênio, alquila inferior, alquila inferior-carbonil, al- quila inferior-S02/ alquenila inferior-oxi-carbonil ou alquila inferior-NH-carbonil; ou NR15R16 é um heteroci- clil selecionado a partir do grupo que consiste de mor- folinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, pipe- ridinil, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, piperazinil e pirrolidinil, heterociclil este que é opcionalmente substituído com hidroxil-alquila inferior ou alquila inferior-carbonil.
29. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 28, caracterizados pelo fato de que R15 e R16, independentemente um do outro, são hidro- gênio, alquila inferior-carbonil ou alquila inferior- SO2.
30. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, caracterizados pelo fato de que NR15R16 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de 1,1-dioxo-isotiazolidinil, pirro- lidin-2-ona, imidazolidina-2,4-diona, 2, 4-diidro[1,2,4] triazol-3-ona, pirrolidina-2,5-diona, azetidin-2-ona e -1,3-diidro-imidazol-2-ona, heterociclil este que é op- cionalmente substituído com hidroxil-alquila inferior ou alquila inferior-carbonil.
31. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, caracterizados pelo fato de que R17 e R18, independentemente um do outro, são hidro- gênio ou alquila inferior; ou NR17R18 é morfolinil.
32. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizados pelo fato de que R19 e R20, independentemente um do outro, compreen- dem hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, hidro- xil-alquila inferior, alcoxila inferior-alquila inferi- or; ou NR19R20 é um heterociclil selecionado a partir do grupo que consiste de morfolinil ou pirrolidinil, hete- rociclil este que é opcionalmente substituído com hi- droxila ou alquila inferior-S(O2).
33. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, caracterizados pelo fato de que R19 e R20 são hidrogênio.
34. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizados pelo fato de que R19 e R20, independentemente um do outro, são (al- quila inferior) 2N-alquila inferior, piridinil-alquila inferior ou ciano-alquila inferior; ou NR19R20 é um he- terociclil selecionado a partir do grupo que consiste de piperidinil, piperazinil, piperazin-2-ona, tiazoli- dinil, tiomorfolinil, 1,3,8-triaza-spiro[4,5]decano- -2,4-diona e espiro(1-ftalan)-piperidina-4-il, heteroci- clil este que é opcionalmente substituído com hidroxi- la, alquila Inferior-S(O2), alquila inferior, alquila inferior-carbonil, carboxila, carbamoil, alcoxila infe- rior-carbonil, ciano, fenil, piridinil ou alcoxila in- ferior.
35. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34, os quais são R-isômeros e que são caracterizados pela fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 246</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X são conforme defi- nidos em qualquer uma das reivindicações 1-34.
36. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, caracterizados por serem se- lecionados a partir do grupo que consiste: (R) —1—{2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -3- (2-{2-[3-(4-Metoxi-fenil) [1,2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-oxo-etoxi) benzonitrilo, (R)-l-{2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-propan-l-ona, (R)-1-{2-[3-(4-Bromo-fenil) [1,2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-(4-Hidroxi-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(4-Cloro-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R) -2- (4-Hidroximetil-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R) -2-(3-Cloro-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)—1—{2 —[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, R)—1—{2—[3-(4-Fluoro-fenil)-[1, 2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -1-{2- [3- (4-Metano-sulfonil-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol- 5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-1-[2-(3-piridin-4-il- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-etanona, metil éster de ácido (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, (R) -1-{2-[3-(3-Nitro-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(4-Nitro-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, (R)-2-Fenoxi-l-[2- (3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-piperidin-l-il]-etanona, (R)-1-(2-{3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R) —1—{2 —[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)- [ 1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -1-{2 - [3-(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Alil éster de ácido (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-nicotinico, (R)-1-{2-[3-(4-Imidazol-1-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, (R) —1 — {2 —[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometanossulfonil- fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R) -1-{2- [3-(4-CIoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N- (4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)- acetamida, (R)-1-{2-[3-(3-MetanossuIfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- - 5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(4-Metil-3-nitro-fenil) -[1,2, 4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) —1—{2 —[3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- -5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzenossulfonamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzenossulfonamida, (R) -N,N-Dimeti1-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, (R)-N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-i1}-benzenossulfonamida, (R) -1-{2-[3-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H- [1,2']bipiridinyl-4'-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-thiomorfolin-4-il-piridin-4- il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-1-{2-[3-(2-Dietilamino-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, Etil éster de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico, (R) -1-(2—{3—[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona, (R) —1—{2 —[3-(2-Imidazol-1-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, (R) -1-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-piperidin-2-ona, (R)-1-(2-{3- [4 - (3H-Imidazol-4-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-i1}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-1-(2-{3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-2-Fenoxi-1-{2-[3-(2-pirazol-l-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R) -4-(5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona, (R)-2-Fenoxi-1-(2-{3-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-etanona, (R)-1-{2-[3-(1H-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-i1]- piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(IH-Indazol-6-il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) —1—{2 —[3-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona, (R) —5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-benzoimidazol-2-ona, (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-l, 3-diidro-indol-2-ona, (R)-1-{2-[3-(IH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(IH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1- (2-{3-[6-(1,1-Dioxo-thiomorfolin-4-il)-piridin-3- il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, (R) —1—{2—[3-(6-Benzyloxy-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, Etil éster de ácido (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinico, (R)—4—{5—[4—(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1H-piridin-2-ona, (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1H-piridin-2-ona, (R)-2-Fenoxi-l-[2-(5-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- piperidin-l-il]-etanona, (R)-1-{2-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxietanona, (R)-1-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il] - piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -2-Fenoxi-1-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-etanona, (R)-1-{2-[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) —1—{2 —[5-(3-Nitro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il] - piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Metil éster de ácido (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico, (R)-1-{2-[5-(4-Fluorο-3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [l,2,4]triazol-3-il}-l, 3-diidro-indol-2-ona, 1-{3-[3-(4-Metoxi-fenil) - [ 1, 2, 4 ]oxadiazol-5-il]- morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{3-[3- (4-Metanossulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, 1— (3—{3 — [6— (1,l-Dioxo-thiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il} -morfolin-4-il)-2-fenoxi-etanona, N- (4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, 1-{3-[5- (4-Metanossulfonil-fenil)-2H-[1,2, 4]triazol-3- il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 2-Fenoxi-I-{3-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [l,2,4]triazol-3-il]-morfolin-4-il}-etanona, (R)-4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, 1-{3-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]- thiomorfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, l-{3-[3-(4-Metanossulfonil-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5- il]-thiomorfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-thiomorfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, -2-Fenoxi-1-[3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- thiomorfolin-4-il]-etanona, -1-{2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, N-(5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, -1-{2-[3-(2-Imidazol-1-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi- etanona, N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, -4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, -1—{2—[3-(4-Metanossulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-1-[2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperazin-1-il]-etanona, -1-{2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-1-[2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperazin-1-il]-etanona, -2-Fenoxi-1-[2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperazin-2-il]-etanona, 1-{2-[3-(4-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi- etanona, 1-{2-[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi- etanona, 1-{2-[3-(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[3-(4-Dietilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-(2-{3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil·]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-1-il)-2-fenoxi- etanona, N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzenossulfonamida, 1-{2-[3-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)- acetamida, Alil éster de ácido 4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, -1—{2—[3-(4-Metil-3-nitro-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] - piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{2-[3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{2-[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Metil éster de ácido 3-Fluoro-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, Etil éster de ácido 4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil) - piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico, -2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-piperidin-l-il-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, -1-{2-[3-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-(2-{3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona, -1-(2-{3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol- -5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 4-(5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona, 1—{2—[3-(6-Imidazol-l-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona, 1- (2 —{3 —[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona, 2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-pyrrol-l-il-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1—{2 — [3- (2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona, 2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-thiomorfolin-4-il-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1- (2 —{3-[6-(3-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3- il]- [ 1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-1-{2-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona, (R)-N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)- acetamida, (R)-1-{2-[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -1-{2-[3-(4-Morfoiin-4-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -1- (2-{3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R) -1- (2-{3-[6-(3-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2- fenoxi-etanona, (R)-1-(2-{3-[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida hydrochloride, (R)-1-{2-[3-(IH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) —1—{2—[3-(IH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(1H-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona hydrochloride, (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona, Cloridrato de (R)-1-(2-{3-[6-(1,1-Dioxo-thiomorfolin-4- il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l- il) -2-fenoxi-etanona, (R) —1—{2—[3-(3-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -1-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)- 4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, - 1-{4-Aceti1-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, - 1—{4 —Acet i1—2-[3-(4-metanossulfonil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, - 4-{5-[4-Acetil-1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida, - 1-[4-Acetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona, - 1-{4-Metanossulfoni1-2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi- etanona, (R) —1—{2 —[5-(4-Fluoro-fenil)-2 H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-1-il}-etanona, -1-{2- [5- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{2-[5- (4-Metanossulfonil-fenil)-2H-[1, 2,4]triazol-3- il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-1-il}-etanona, -2-Fenoxi-1-[2-(5-p-tolyl-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- piperazin-1-il]-etanona, -2-Fenoxi-1-{2-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-1-il}-etanona, -1-{2 - [5- (4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1—{2—[5-(4-Fluoro-fenil) -2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il] - piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[5-(2-Fluoro-fenil)-2Η-[1,2, 4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[5-(2-Fluoro-fenil)-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]- piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{5-[4-Metil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R) -1-{2-[3-(lH-Indazol-5yl)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]-4- metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4- metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-5-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona, (R) -5-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-benzoimidazol-2-ona, (R)-l-{2-[3-(lH-Benzoimidazol-5-il) -[1,2,4]oxadiazol-5- il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(IH-Benzotriazol-5-il) -[1,2,4]oxadiazol-5- il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{4-Metil-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -1-{2-[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2, 4]triazol-3-il]-4- metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -l-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4- metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[5-(4-Metanossulfonil-fenil)-2H- [l,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona, Metil éster de ácido (R)-4-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi- acetil)-piperazin-2-il]-IH-[1, 2, 4]triazol-3-il}- benzóico, (R) -N-(3-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]-IH-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(3-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]-IH-[1,2,4] triazol-3-il}—fenil)—metanosulfonamida, (R) -4-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- IH-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, ácido (R)-4-{5-[l-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, ácido (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, ácido (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinico, ácido (R)-2-Fluoro-4-{ 5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- 2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, (R) -5-{5- [1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxíIico ácido, (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxíIico ácido, ácido (R)-3-{5-[l - (2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il ] -IH- [1,2,4]triazol-3-il}-benzóico, ácido 3—{5—[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, ácido 3—{5—[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, -4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil) - tiomorfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, -4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil) - tiomorfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-4-il}-benzamida, ácido 3-{5-[4-Acetil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, ácido 4 — {5 —[4-Acetil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, ácido (R)-4-{5-[4-Metil-I-(2-fenoxi-acetil)-piperazin- -2-il]-IH-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico, ácido (R) —5-{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinico, -1-(2-{3-[4-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-1- (2-{3-[4-(3-Hidroxi-pirrolidina-l-carbonil) - fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N,N-Dimeti1-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Etil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Ciclopropil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- -2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil) -N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi- acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- benzamida, (R)-N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N,N-Dimetil-3-{ 5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Etil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Ciclopropil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- -2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R) -N-(2-Hidroxi-etil)-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N- (2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il} - benzamida, (R)-1-(2-{3-[3-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-1-(2-{3-[3-(3-Hidroxi-pirrolidina-1-carbonil) - fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-N,N-Dietil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxíIico ácido me- tilamida, dimetilamida de ácido (R) —4— {5—[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico, etilamida de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico, dietilamida de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2- carboxilico, (R)-1-(2—{3 —[2-(Morfolina-4-carbonil)-piridin-4-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona, (R) -1-(2-{3- [2-(3-Metanossulfonil-pirrolidina-l- carbonil)-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}- piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxilico ácido me- tilamida, (R) -N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- 1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, IN,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, 1-(2-{3-[4-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi- etanona, N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Metil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-Eti1-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R) -N-Dietil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R) -N-Dietil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil) -N-metil-5-{ 5-[1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}- nicotinamida, (R)-N-Ciclopropil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- 2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-l-(2-{3-[5-(3-Hidroxi-pirrolidina-l-carbonil)- piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il) -2- fenoxi-etanona, (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R) -3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, amida de ácido (R)-4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin- 2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-carboxílico, (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [l,2,4]triazol-3-il}-benzamida, 4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, 4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-thiomorfolin-3 yl]- [1,2,4]oxadiazol-3yl}-benzamida, 4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, 5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R) -1-{2-[3-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[3-(4-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -1-{2-[5-(3-Amino-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R) -N- (4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-metanosulfonamida, (R)-N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, alil éster de ácido (R)- (3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)- carbâmico, alil éster de ácido (R)- (4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)- carbâmico, (R) -N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metanosulfonamida, (R) -l-Etil-3-(3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-IH-[1, 2,4]triazol-3-il}-fenil)-urea, (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [l,2,4]triazol-3-il}-benzonitrilo, e (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinonitrilo, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
37. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 36, caracterizados por serem se- lecionados a partir do grupo que consiste de: (R)-1-{2-[3-(IH-Indazol-5-i1)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R) -1-{2-[3-(IH-Indazol-6-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-l, 3-diidro-indol-2-ona, (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona, (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona, (R)-1-{2-[3-(IH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2 - [3-(IH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1H-piridin-2-ona, (R)-1-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2, 4]triazol-3-il]- piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-1-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-1-{2-[3-(1H-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-3-{5- [ 1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, - 5—{5— [1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N- (3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, e (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metanossulfonamida, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
38. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, caracterizados por serem se- lecionados a partir do grupo que consiste de: - 1—{(R)-2-[3-(2-Metil-1H-benzoimidazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) -2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{ (R)-2-[3-(3-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, 1— { (R) -2- [3-(4-Hidroxi-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, ácido 3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenilborônico, 4-(2-0x0-2- { (R)-2-[3-(2-oxo-2, 3-diidro-lH-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etoxi)- benzonitrilo, 4-(2-{ (R)-2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-l-il}-2-oxo-etoxi)-benzonitrilo, 2-Metil-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3H-pirimidin-4-ona, 1-[(R)-2-(3-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-[(R)-2-(3-Imidazo[l,2-a]piridin-2-il- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi- etanona, 1—{(R)-2-[3-(4-Metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, -1-{(R)-2-[3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, -2-Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(1H-pirazol-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, -1-{(R)-2-[3-(5-Metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, -5-{5- [ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-pirimidina-2,4-diona, -1-{ (R)-2- [3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-[(R)-2-(3-Imidazo[l,2-a]piridin-6-il- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi- etanona, -6-{5-[ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -6—{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-l, 4-diidro-benzo[d] [l,3]oxazin- -2-ona, -1-((R)-2-{3-[3-(l, I-Dioxo-Ιλβ-isotiazolidin-2-il)- fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, -1- (3-{5- [ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidin-2-ona, -1- (3-{5- [ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-imidazolidina-2,4-diona, -4 - (3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-2,4-diidro- [ 1,2,4]triazol-3-ona, -1- (3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidina-2,5- diona, -5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-1, 3-diidro-indol-2-ona, -l-{ (R)-2-[5-(IH-Indazol-5-i1)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -l-{ (R)-2-[5-(lH-Indol-5-il)-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1—{ (R) -2-[5-(3H-Benzotriazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-1, 3-diidro-benzoimidazol-2-ona, -1—{ (R)-2-[5-(2-Metil-lH-benzoimidazol-5-il)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{ (R)-2-[5-(2-Amino-piridin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -5-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazo1-3-il}-fenil)-3H-[1,3,4] oxadiazo1-2-ona, -1-{(R)-2-[5-(3-[1,3,4]Oxadiazo1-2-il-fenil)-2H- [1,2,4]triazo1-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, ácido 3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazo1-3-il}-fenilborônico, -6-{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazo1-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -1-[(R)-2-(5-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il-2H- [1,2,4]triazo1-3-il)-piperidin-1-il]-2-fenoxi-etanona, -1-{(R)-2-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-2H-[1,2,4]triazo1-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{(R)-2-[5-(1H-Benzoimidazo1-5-il)-2H-[1,2,4]triazo1- -3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-piridin-3-il-2H-[1,2,4]triazo1-3- il)-piperidin-1-il]-etanona, -1-{(R)-2-[5-(3,5-Dimetil-isoxazo1-4-il)-2H- [1,2,4]triazo1-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-tiofen-2-il-2H-[1,2,4]triazo1-3- il)-piperidin-1-il]-etanona, -2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-pirimidin-2-il-2H-[1,2,4]triazo1- -3-il)-piperidin-1-il]-etanona, -1-{(R)-2-[5-(4-Metil-oxazo1-5-il)-2H-[1,2,4]triazo1-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-l-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3- il)-piperidin-l-il]-etanona, -l-{(R) -2-[5-(2-Fluoro-fenil)-2H-[1, 2,4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -l-{(R) -2-[5-(3,5-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1— {(R) -2-[5-(2-Metil-piridin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -l-{(R) -2-[5-(3-Fluoro-fenil)-2H-[1, 2,4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1—{(R) -2-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-1,4-diidro-benzo[d][1,3]oxazin-2- ona, -7-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [l,2,4]triazol-3-il}-3,4-diidro-lH-quinazolin-2-ona, -1-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-imidazolidina-2,4-diona, -l-{ (R)-3-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, -1—{(R)-3-[3-(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2, 4]oxadiazol-5- il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, -1—{(R)-2-[3-(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3-diidro-indol-2-ona, -1—{(R)-2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperazin-1-il}-2-fenoxi-etanona, ácido (3-{5-[ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético, -2-Fenoxi-1-((R)—2—{5—[3—(piperidina-1-carbonil)-fenil]- -2H- [1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-etanona, -1-((R)-2-{5-[3-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]-2H- [1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona, -1-((R)-2-{5-[3-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]- 2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona, -4-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-piperazin-2-ona, N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}- benzamida, -1-((R)-2-{5-[3-(4-Acetil-piperazina-1-carbonil)-fenil]- 2H- [1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi- etanona, ácido 1-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- -1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-piperidina-4- carboxilico, amida de ácido 1-(3 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)- piperidina-4-carboxílico, 2-Fenoxi-1-((R)-2-{5-[3-(tiazolidina-3-carbonil)- fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-etanona, N- (2-Dimetilamino-etil) -N-metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-IH-[1,2,4]triazol-3-il}- benzamida, 2-Fenoxi-I-((R)-2-{5-[3-(thiomorfolina-4-carbonil)- fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-etanona, etil éster de ácido 4-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-i1}-benzoil)- piperazina-l-carboxilico, N-(2-Hidroxi-etil)-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-1H-[1, 2,4] triazol-3-il}-benzamida, N-Metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- 1H- [1,2,4]triazol-3-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)- benzamida, N- (2-Ciano-etil)-N-ciclopropil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-IH-[1,2,4]triazol-3-il}- benzamida, 1-(3-{5-[(R)-1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-4-fenil-piperidina-4- carbonitrilo, -1- ( (R) -2-{5-[3-(4-Hidroxi-piperidina-l-carbonil)- fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2- fenoxi-etanona, -8- (3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decano-2, 4-diona, -1- (2-{5—[3-(Spiro(1-ftalan)-piperidina-4-carbonil) - fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2- fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-l-((R)-2-{5-[3-(3-piridin-4-il-pirrolidina-l- carbonil)-fenil]-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il}-piperidin-l- il) -etanona, -1- ((R) -2-{5-[3-(3-Metanossulfonil-pirrolidina-l- carbonil) -fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1- il)-2-fenoxi-etanona, -1- ((R)-2-{5-[3-((S)-3-Etoxi-pirrolidina-l-carbonil)- fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2- fenoxi-etanona, -1-( (R)-2-{5-[3-((S)-3-Hidroxi-pirrolidina-l-carbonil) - fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2- fenoxi-etanona, -5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-nicotinamida, -2-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acetamida, N-(3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-(2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-(3-{5- [(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-propionamida, N-(3-{5- [(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-isobutiramida, N-(4-Fluoro-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-(2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-(4-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, -1-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-azetidin-2-ona, -1-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-pirrolidina-2,5-diona, -2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-piridazin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-1-il]-etanona, -4-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, -1-{(R)-2-[5-(3-Amino-pirazin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, -1—{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- -3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{(R)-2-[5-(5-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -1—{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- -3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-6-metil-piridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona, -1—{(R)-2-[5-(4-Hidroxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol- -3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, -1—{(R)-2-[5-(2-Amino-5-cloro-pirimidin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, -2-Fenoxi-1-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-1-il]-etanona, -2-Fenoxi-1-{(R)-2-[5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-etanona, -2-Fenoxi-1-{(R)-2-[5-(4-tetrazol-1-il-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-etanona, -1-{ (R) -2- [5- (lH-Benzoimidazol-4-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -l-{ (R)-2-[5-(4-Acetil-fenil)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1— { (R)-2-[5-(6-Hidroxi-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol- -3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{ (R)-2-[5- (5-Metil-pirazin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-l-[(R)-2-(5-quinoxalin-2-il-[1,2,4]oxadiazol- -3-il)-piperidin-l-il]-etanona, -1—{ (R)-2-[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol- -3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{ (R) -2- [5- (6-Cloro-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-[(R)-2-(5-Benzotiazol-6-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, -2-Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(2,4,5-trifluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, -2-Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, -1-[(R)-2-(5-Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi- etanona, -1-[(R)-2-(5-[1,8]Naftiridin-2-il-[1, 2,4]oxadiazol-3- il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, -1- [ (R)-2-(5-[1,6]Naftiridin-2-il-[1,2, 4]oxadiazol-3- il)-piperidin-1-il]-2-fenoxi-etanona, -1-[(R)-2-(5-Cinnolin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- piperidin-1-il]-2-fenoxi-etanona, -1-{ (R)-2-[5-(1H-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{ (R)-2-[5-(lH-Benzoimidazol-5-il) -[1, 2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{(R)-2-[5-(3,6-Dicloro-piridazin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il] -piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona, -6-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -1-{ (R)-2-[5-(3H-Imidazo[4, 5-b]piridin-6-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona, N-(4-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-il)-acetamida, -1 — { (R) -2- [5-(6-Cloro-3-hidroxi-piridazin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi- etanona, -6-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-l, 4-diidro-quinoxaline-2,3- diona, -1-{ (R) -2- [5- (6-Hidroxi-piridin-3-il)-[1, 2, 4]oxadiazol- -3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -7-{3- [ (R)-1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-3,4-diidro-lH-quinoxalin-2-ona, -1-{ (R) -2- [5- (6-Amino-piridin-2-il)-[1, 2, 4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -6-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-nicotinonitrilo, -5—{3 —[(R)-I-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridina-2-carbonitrilo, -4-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-1, 2-diidro-indazol-3-ona, -1—{ (R)-2-[5-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, -1-{(R)-2-[5-(6-Hidroxi-pirimidin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- etanona, -4-(3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-2,4-diidro- [1,2,4]triazol-3-ona, -1-(3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidina-2,4-diona, -1-((R) —2 —{5—[3-(1,1-Dioxo-1λ6-isotiazolidin-2-il)- fenil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, - 1-(3—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-pirrolidin-2-ona, - 1- (3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-1,3-diidro-imidazol-2-ona, - 3-(3-{3-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidina-2,4-diona, - 1-{ (R) -2-[5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- - 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, - 2-Fenoxi-1-{(R)-2-[5-(1H-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-etanona, - 1-{ (R)-2-[5-(5-Metil-isoxazol-3-il) -[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, - 1-{(R)-2-[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona, - 1-{ (R)-2-[5-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- - 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e - 1-{(R)-2-[5-(3-Metil-isoxazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
39. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, caracterizados por serem se- lecionados a partir do grupo que consiste de: 2-Metil-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3H-pirimidin-4-ona, l-{ (R)-2-[3-(5-Metil-isoxazol-3-il)-[1, 2, 4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(1H-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-etanona, 1—{(R)-2-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [1,2,4]triazol-3-il}-l,3-diidro-indol-2-ona, l-{(R)-2-[5-(2-Amino-piridin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-IH- [l,2,4]triazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-{(R)-2-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R)-2-[5- (1H-Benzoimidazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol- 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N-(2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, e 1-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
40. Processo para a manufatura de compos- tos da fórmula (!) tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1-39, caracterizado pelo fato de que compreende fazer reagir um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 286</formula> com um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 286</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e X são tais como de- finidos em qualquer uma das reivindicações 1 - 39 e L é halogênio.
41. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 39,caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo tal como exposto na reivin- dicação 40.
42. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 39 e um carrea- dor e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
43. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias ativas terapêuticas.
44. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são mo- duladas por inibidores de L-CPTl.
45. Método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúr- bios de tolerância a glicose, diabetes e patologias as- sociadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insu- lina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoles- terolemia, enfermidade do fígado adiposo, aterosclero- se, deficiência cardíaca de congestionamento e defici- ência renal, caracterizado por o método compreender ad- ministrar um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 39 a um ser humano ou animal.
46. Uso dos compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1-39, caracteriza- do por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilá- tico de enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
47. Uso dos compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 - 39, caracteriza- do por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilá- tico de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a gli- cose, diabetes e patologias associadas, diabetes melli- tus não-dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insulina, sindrome metabóli- ca, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade do fígado adiposo, aterosclerose, deficiência cardíaca de congestionamento e deficiência renal.
48. Uso de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1-39, caracteriza- do por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
49. Uso de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 - 39, caracteriza- do por ser para a preparação de medicamentos para o te- rapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patologias associa- das, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obe- sidade, hipertensão, síndrome de resistência a insuli- na, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoleste- rolemia, enfermidade do fígado adiposo, aterosclerose, deficiência cardíaca de congestionamento e deficiência renal.
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