PT1959951E - Derivados de piperidina substituídos com heteroarilo, como inibidores de pct1-f - Google Patents

Derivados de piperidina substituídos com heteroarilo, como inibidores de pct1-f Download PDF

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PT1959951E
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oxadiazol
piperidin
acetyl
phenyl
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PT06819660T
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Jean Ackermann
Patrizio Mattei
Konrad Bleicher
Simona M Ceccarelli Grenz
Odile Chomienne
Tanja Schulz-Gasch
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE PIPERIDINA SUBSTITUÍDOS COM HETEROARILO, COMO INIBIDORES DE PCT1-F A presente invenção tem por objecto novos derivados de piperidina substituídos, de fórmula (I)
na qual X representa C(R8R9), NR10, 0, S, S (0), S(02); R1 representa fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e CN; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R3 e R4' independentemente um do outro, representam hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R3 e R4 em conjunto representam =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; 1 R5 e R6, independentemente um do outro, representam hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R5 e R6, em conjunto, representam =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R7 representa um oxadiazolilo ou triazolilo, oxadiazolilo ou triazolilo esses que estão substituídos com R11 e eventualmente substituídos com R12; R8 e R9, independentemente um do outro, representam hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou R8 e R9 estão ligados um ao outro e -R8-R9- representa -((¾) 2-7- para formar um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo ou (alquil inferior)-sulfonilo; R11 representa arilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridinil-2-ona, oxadiazolilo, indazolilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, triazole- piridinilo, tetrazolepiridinilo, benzimidazolilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilo, pirimidin-4-ona, fu-ranilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimi-dino-2,4-diona, benzo-oxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-benzo-oxazin-2-ona, indolilo, tiofenilo, oxazolilo, benzo-oxazin-2-ona, 3,4-di-hidro-quinazolin-2-ona, piridazinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzo-tiadiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, 1,4-di-hidro-quinoxalino-2,3-diona e 1,2-di-hidro-indazol-3-ona, em que arilo ou heteroarilo estão eventualmente subs- 2 tituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi, B(0H)2, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, ciano, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, S(02)R13, C(0)R14, NO2, NR15R16, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, fenil-alcoxi inferior, [1,3,4]-oxadiazol-2-ona, oxadiazolilo, triazolilo e isoxazolilo, imidazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior e fenil-alcoxi inferior esse que pode estar eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior e pirazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior e isoxazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior; R12 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R13 representa alquilo inferior, NR17R18 ou fluoro-alquilo inferior; R14 representa OH, NR19R20, alcoxi inferior, (alcenil inferior)-oxi ou alquilo inferior; R15 e R16, independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, (alquil inferior)-S02, (alcenil inferior)-oxi-carbonilo, NH2-carbonilo, (alquil inferior)-NH-carbonilo, (alquil inferior) 2N-carbonilo ou fenil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior esse que pode estar eventualmente substituído com hidroxi, halo- 3 géneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior; ou NR15R16 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1] -octilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxo-iso-tiazolidinilo, pirrolidin-2-ona, imidazolidino-2,4-diona, 2,4-di-hidro[1,2,4]triazol-3-ona, pirrolidino-2,5-diona, azetidin-2-ona e 1,3-di-hidro-imidazol-2-ona, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; R17 e R18, independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior; ou NR17R18 representa morfolinilo; R19 e R20, independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, (alquil inferior) 2N-alquilo inferior, piridinil-al-quilo inferior ou ciano-alquilo inferior; ou NR19R20 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, pirrolidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazin-2-ona, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-2,4-diona e espiro-(1-ftalan)-piperidino-4-ilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi, (alquil inferior)-S (O2) , alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, carboxi, carbamoilo, (alcoxi inferior)- 4 carbonilo, ciano, fenilo, piridinilo ou alcoxi inferior; e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Além disso, a presente invenção tem por objecto um processo para o fabrico dos compostos anteriores, preparações farmacêuticas que contêm esses compostos assim como a utilização desses compostos para a produção de preparações farmacêuticas.
Niveis elevados de ácidos gordos livres (AGL) levam a um aumento da β-oxidação mitocondrial do fígado, o que é crucial para se conseguir uma gliconeogénese eficiente. A oxidação mitocondrial dos AGL de cadeia longa requer a intervenção de duas palmitoiltransferases (PCTs) dependentes de carnitina ligadas à membrana. PCTl, a enzima da membrana mitocondrial mais externa catalisa a formação de acilcarnitinas de cadeia longa. As isoformas de PTC1 do fígado (PCTl-F) e dos músculos (PTCl-M) são codificadas por dois genes diferentes e são inibidas pela malonil-CoA. 0 domínio N-ter de PTC1-F confere a sua mais baixa sensibilidade a malonil-CoA. PTC2, a enzima da membrana mitocondrial mais interna, reconverte as acilcarnitinas de cadeia longa nos seus ésteres de acil-CoA de cadeia longa. As acil-CoA de cadeia longa são então β-oxidadas para acetil-CoA, que activa a piruvato-carboxilase e a gliconeogénese. De acordo com o mecanismo de acção descrito antes, as substâncias activas sob o ponto de vista farmacêutico que inibem a PTC1-F reduzem a β-oxidação do fígado, consequentemente inibem a gliconeogénese e por isso contra-atacam a hiperglicémia. 5 A presente invenção tem por objecto novos compostos que inibem a actividade da palmitoil-transferase dependente de carnitina no fígado (PTC1-F). Os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes activos sob o ponto de vista farmacêutico que são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças que são moduladas por inibidores de PTC1-F, particularmente doenças que estão relacionadas com a hiperglicémia e/ou distúrbios de tolerância à glicose. Essas doenças incluem, por exemplo, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina (também referida como diabetes do tipo II), obesidade, hipertensão, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidémia, hiper-colesterolémia, doença do fígado gordo, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. A menos que seja indicado de outra forma, as definições que se seguem são dadas para ilustrar e definir o significado e o âmbito dos vários termos utilizados para descrever aqui a presente invenção.
Nesta memória descritiva, o termo "inferior" é utilizado para designar um grupo que consiste em um a sete, de preferência de um a quatro átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferidos flúor, cloro e bromo. 0 termo "alquilo", isolado ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada, com um a vinte átomos de carbono, preferencialmente um a dezasseis átomos de carbono, mais preferencialmente um a 6 dez átomos de carbono. Grupos alquilo inferior, tal como se descrevem a seguir, também são grupos alquilo preferidos. A expressão "alquilo inferior", isolada ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical alquilo, monovalente, de cadeia linear ou ramificada, com um a sete átomos de carbono, preferencialmente um a quatro átomos de carbono. Esta expressão é ainda exemplificada por radicais tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo e similares. A expressão "hidroxi-alquilo inferior" refere-se a um grupo alquilo inferior que está substituído com hidroxi. A expressão "fluoro-alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo inferior que estão mono- ou multiplamente substituídos com flúor. Exemplos de grupos fluoro-alquilo inferior são, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e cf2h-cf2. 0 termo "alcoxi" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa um alquilo. A expressão "alcoxi inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa um alquilo inferior. A expressão "fluoro-alcoxi inferior" refere-se ao grupo R''-0-, em que R'' representa fluoro-alquilo inferior. Exemplos de grupos fluoro-alcoxi inferior são, por exemplo, CFH2-0, CF2H-0, CF3-0, CF3CH-0, CF3(CH2)2-0, (CF3)2CH-0 e cf2h-cf2o. 0 termo "alcenilo", isolado ou em combinação com outros grupos, refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e até 20, preferencialmente até 16 átomos de 7 carbono. A expressão "alcenilo inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e até 7, preferencialmente até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2-propenilo. 0 termo "alcinilo", isolado ou em combinação com outros grupos, refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação tripla e até 20, preferencialmente até 16 átomos de carbono. A expressão "alcinilo inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação tripla e até 7, preferencialmente até 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 2- propinilo. O termo "alquileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático, saturado, bivalente, de cadeia linear ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 16 átomos de carbono, mais prefe rencialmente até 10 átomos de carbono. Grupos alquileno inferior, tal como se descrevem a seguir, também são grupos alquileno preferidos. A expressão "alquileno inferior" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático, saturado, bivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 7, preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquileno de cadeia linear ou alquileno inferior são os preferidos. O termo "cicloalquilo" refere-se a um radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 8 0 termo "arilo", isolado ou em combinação, refere-se a um grupo fenilo ou naftilo, preferencialmente um grupo fenilo, que pode eventualmente estar substituído por 1 a 5, preferencialmente 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, amino, N02_alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carboxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alcoxi inferior)-carbonil-alquilo inferior, (alquil inferior)carbonilo, (alquil inferior)-carboniloxi, (alquil inferior)-carbonilo-NH, H2NC (0), (H, alquil inferior)NC(0), (alquil inferior) 2NC(0) , H2NC(0)-alquilo inferior, (H, alquil inferior)NC(0)-alquilo inferior, (alquil inferior)2NC(0)-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, H2N-alquilo inferior, (H, alquilo inferior)N-alquilo inferior, (alquil inferior) 2N-alquilo inferior, (alquil inferior)-SO2, (alquil inferior)-S020, (alquil inferior)-SO2-NH, (alquil inferior)-S02~N-alquilo inferior, H2NSO2, (H, alquil inferior) NSO2, (alquil inferior) 2NSO2, dioxo-alquileno inferior (formando, por exemplo um grupo benzodioxilo), ciano, heteroarilo, cicloalquilo, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, fenilo e feniloxi. Dos substituintes mencionados antes, são preferidos halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior. Além disso e mais preferencialmente, os grupos arilo podem estar substituídos como descrito na descrição que se segue. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático, monocíclico com 5 a 6 átomos no núcleo ou um anel bicíclico com 9 a 10 átomos no núcleo que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre, tal como furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 9 imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetra-zolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, piridinil-2-ona, oxa-diazolilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona, 1, 3-di-hidro-indol-2-ona, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, triazole-piridinilo e tetrazolepiridinilo. Outros heteroarilos possíveis são 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilo, pirimidin-4-ona, furanilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidino-2,4-diona, benzo-oxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-benzo-oxazin-2-ona, indolilo, tiofenilo, oxazolilo, benzo-oxazin-2-ona, 3,4-di-hidro-quinazolin-2-ona, piridazinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, nafti-ridinilo, cinolinilo, 1,4-di-hidro-quinoxalino-2,3-diona e 1,2-di-hidro-indazol-3-ona. Um grupo heteroarilo pode eventualmente ter um modelo de substituição como descrito antes em ligação com o termo "arilo". Além disso, mais preferencialmente, os grupos heteroarilo podem estar substituídos como descrito na descrição que se segue. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um anel mono-cíclico com 5 a 6 átomos no núcleo, ou 8 a 14, preferencialmente 8 a 10, anel com um núcleo bi- ou tricíclico que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre, tal como morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, piperazinilo e pirrolidinilo. Outros heterociclilos possíveis são 1,1-dioxo-isotia-zolidinilo, pirrolidin-2-ona, imidazolidino-2,4-diona, 2,4-di-hidro[1,2,4]triazol-3-ona, pirrolidino-2,5-diona, azeti-din-2-ona, 1,3-di-hidro-imidazol-2-ona, tiazolidinilo, 1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-2,4-diona e espiro(1-fta-lan)-piperidino-4-ilo. Um grupo heterociclilo pode 10 eventualmente ter um modelo de substituição como descrito antes em ligação com o termo "arilo". Além disso, mais preferencialmente, os grupos heterociclilo podem estar substituídos como descrito na descrição que se segue.
Os compostos de fórmula (I) nos quais está presente um grupo amino podem formar sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos desses sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos inorgânicos compatíveis sob o ponto de vista fisiológico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a esses sais. Os compostos de fórmula (I) nos quais está presente um grupo COOH podem ainda formar sais com bases. Exemplos desses sais são sais alcalinos, alcalino-terrosos e de amónio tais como, por exemplo, sais de Na-, K-, Ca- e de trimetilamónio. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a esses sais. Os sais obtidos por adição de um ácido são os preferidos. A expressão "ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba derivados dos compostos de fórmula (I), em que um grupo carboxi tenha sido convertido num éster. Exemplos de ésteres apropriados incluem ésteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono-ou di-(alquil inferior)-amino-alquilo inferior, morfolino- 11 alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, (alquil inferior)-piperazino-alquilo inferior e de aralquilo. Os ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo e benzilo são os ésteres preferidos. A expressão "ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" ainda engloba compostos de fórmula (I) nos quais os grupos hidroxi tenham sido convertidos nos ésteres correspondentes com ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares, que não são tóxicos para os organismos vivos.
Em detalhe, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I)
em que X representa C(R8R9), NR10, 0, S, S (0) , S (02) ; R1 representa fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em 12 halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e CN; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R3 e R4, independentemente um do outro, representam hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R3 e R4, em conjunto representam =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R5 e R6, independentemente um do outro representam hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R5 e R6, em conjunto, representam =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R7 representa um oxadiazolilo ou triazolilo, oxadiazolilo ou triazolilo esses que estão substituídos com R11 e eventualmente substituídos com R12; R8 e R9, independentemente um do outro representam hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou R8 e R9 estão ligados um ao outro e -R8-R9- representa -(0¾) 2-7- para formar um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo ou (alquil inferior)-sulfonilo; R11 representa arilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridinil-2-ona, oxadiazolilo, indazolilo, 1,3-di- 13 hidro-benzimidazol-2-ona, 1, 3-di-hidro-indol-2-ona, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, triazolepiridinilo, tetrazolepiridinilo, benzimidazolilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilo, pirimidin-4-ona, furanilo, tia-diazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidino-2,4-diona, benzo-oxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-benzo-oxazin-2-ona, indolilo, tiofenilo, oxazolilo, benzo-oxazin-2-ona, 3,4-di-hidro-quinazolin-2-ona, piridazinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, 1,4-di-hidro-quinoxalino-2,3-diona e 1, 2-di-hidro-indazol-3-ona, em que arilo ou heteroarilo estão eventualmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi, B(0H)2, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, ciano, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, S(02)R13, C(0)R14, N02, NR15R16, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, fenil-alcoxi inferior, [1,3,4]oxadiazol-2-ona, oxadiazolilo, triazolilo e isoxazolilo, imidazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior e fenil-alcoxi inferior esse que pode estar eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior e pirazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior e isoxazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior; R12 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R13 representa alquilo inferior, NR17R18 ou fluoro-alquilo inferior; 14 alcoxi inferior, (alcenil R14 representa OH, NR19R20, inferior)-oxi ou alquilo inferior; R15 e R16, independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, (alquil inferior)-SO2, (alcenil inferior)-oxi-carbonilo, NH2-carbonilo, (alquil inferior)-NH-carbonilo, (alquil inferior) 2N-carbonilo ou fenil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior esse que pode estar eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior; ou NR15R16 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1]octilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxo-isotiazoli-dinilo, pirrolidin-2-ona, imidazolidino-2,4-diona, 2,4-di-hidro[1,2,4]triazol-3-ona, pirrolidino-2,5-diona, azetidin-2-ona e 1,3-di-hidro-imidazol-2-ona, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; R17 e R18, independentemente um do outro representam, cada um, hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior; ou NR17R18 representa morfolinilo; R19 e R20, independentemente um do outro, representam, cada um, hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, (alquil inferior)2N-alquilo inferior, piri-dinil-alquilo inferior ou ciano-alquilo inferior; ou 15 NR19R20 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, pirrolidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, piperidinilo, piperazi-nilo, piperazin-2-ona, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-2,4-diona e espiro(1-ftalan)-piperidino-4-ilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi, (alquilo inferior)-S (02) , alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, carboxi, carbamoilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, ciano, fenilo, piridinilo ou alcoxi inferior; e os seus sais e os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) são individualmente preferidos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico são individualmente preferidos e os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são individualmente preferidos, sendo particularmente preferidos com os compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de C assimétricos e por isso podem existir como uma mistura enantiomérica, uma mistura de estereoisómeros ou como compostos opticamente puros.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, tal como se descreveu antes, são aqueles em que: X representa C(R8R9), NR10, 0, S, S (0), S(02); R1 representa fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo 16 inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e CN; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R3 e R4, independentemente um do outro representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R3 e R4 em conjunto representam =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R5 e R6, independentemente um do outro representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R5 e R6, em conjunto, representam =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R7 representa um oxadiazolilo ou triazolilo, oxadiazolilo ou triazolilo esses que estão substituídos com R11 e eventualmente substituídos com R12; R8 e R9, independentemente um do outro, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R8 e R9 estão ligados um ao outro e -R8-R9- representa -(CH2)2-7- para formar um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo ou (alquil inferior)-sulfonilo; R11 representa arilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridinil-2-ona, oxadiazolilo, indazo-lilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro- 17 indol-2-ona, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tri-azolepiridinilo, tetrazolepiridinilo e benzimidazolilo, arilo ou heteroarilo esses que estão eventualmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, S(C>2)R13, C(0)R14, NO2, NR15R16, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo e fenilo-alcoxi inferior, imidazolilo esse que está eventualmente substituído com alquilo inferior e fenilo-alcoxi inferior esse que está eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior; R12 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R13 representa alquilo inferior, NR17R18 ou fluoro-alquilo inferior; R14 representa OH, NR19R20, alcoxi inferior, (alcenil inferior)-oxi; R15 e R16, independentemente um do outro, representam, cada um, hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, (alquil inferior)-SO2, (alcenil inferior)-oxi-carbonilo, NH2-carbonilo, (alquil inferior)-NH-carbonilo, (alquil inferior)2N-carbonilo ou fenil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior esse que pode estar eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior; ou NR15R16 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, 18 piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, piperazinilo e pirrolidinilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; R17 e R18, independentemente um do outro representam, cada um, hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior; ou NR17R18 representa morfolinilo; R19 e R20, independentemente um do outro representam, cada um, hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior ou (alcoxi inferior)-alquilo inferior; ou NR19R20 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, pirrolidinilo e 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi ou (alquil inferior) -S (O2) ; e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, tal como descrito antes, são aqueles em que R1 representa fenilo eventualmente substituído com halogéneo, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior ou CN, mais preferencialmente aqueles em que R1 representa fenilo.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R2 representa hidrogénio. Outros compostos preferidos são aqueles em que R3 representa hidrogénio. Ainda outros compostos preferidos são aqueles em que R4 representa hidrogénio. Outros compostos preferidos são aqueles em que 19 R5 representa hidrogénio. Os compostos em que R6 representa hidrogénio são também preferidos.
Preferencialmente, R7 representa oxadiazolilos que não estão substituídos com R12. Num enquadramento preferido da presente invenção, R7 representa
em que R11 e R12 têm o significado definido antes. Preferencialmente, R7 representa
* em que R11 e R12 têm o significado definido na reivindicação 1.
Além disso, prefere-se que R7 represente
em que R11 tem o significado definido antes.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, tal como se descreveu antes, são aqueles em que X representa C(R8R9), 20 NR10, 0 ou S, em que R8, R9 e R10 têm os significados definidos antes. Preferencialmente, X representa C(R8R9) ou NR10, em que R8, R9 e R10 têm os significados definidos antes.
Nos compostos tal como se definiram antes, prefere-se que R8 represente hidrogénio. Preferencialmente, R9 representa hidrogénio. Também se prefere que R10 represente hidrogénio.
Um outro enquadramento preferido da presente invenção refere-se a compostos, tal como se definiram antes, em que R11 representa fenilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, pirazinilo, piridinilo-2-ona, indazolilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, benzotriazolilo e benzimidazolilo, fenilo ou heteroarilo esses que estão eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, S(C>2)R13, C(0)R14, NO2, NR15R16, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo e fenil-alcoxi inferior, imidazolilo esse que está eventualmente substituído com alquilo inferior e em que R13, R14, R15 e R16 têm os significados definidos antes.
Preferencialmente, R11 representa fenilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, piridinil-2-ona, indazolilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, benzotriazolilo e benzimidazolilo, fenilo ou heteroarilo esses eventualmente substituídos com 1 a 2 substituintes seleccionados no grupo que consiste em fluoro-alquilo 21 inferior, halogéneo, C(0)R14 e NR15R16, em que R14, R15 e R16 têm os significados definidos antes.
Mais preferencialmente, R11 representa lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, 1,3-di-hidro-indol-2-ona-6-ilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona-5-ilo, 1,3-di-hidro-indol-2-ona-5-ilo, lH-benzotriazol-5-ilo, lH-benzoimidazol-5-ilo, lH-piridin-2-ona-4-ilo, 4-fluoro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, lH-benzoimidazol-5-ilo, 3-benzamida, 5-nicotina-mida, 3-(N-acetamida)-fenilo ou 3-(N-metano-sulfonamida)-fenilo.
Um outro enquadramento preferido da presente invenção refere-se a compostos tal como se definiram antes, em que R11 representa fenilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilo, pirimidin-4-ona, furanilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidino-2,4-diona, benzo-oxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-benzo-oxazin-2-ona, indolilo, tiofenilo, oxa-zolilo, benzo-oxazin-2-ona, 3,4-di-hidro-quinazolin-2-ona, piridazinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotia-diazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, 1,4-di-hidro-quinoxalino-2,3-diona e 1,2-di-hidro-indazol-3-ona, fenilo ou heteroarilo esses que estão eventualmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, B(OH)2, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, ciano, [1,3,4]oxadiazol-2-ona, oxa-diazolilo, triazolilo e isoxazolilo, pirazolilo esse que está eventualmente substituído com alquilo inferior e isoxazolilo esse que está eventualmente substituído com alquilo inferior.
Preferencialmente, R11 representa fenilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em 22 piridinilo, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, lH-benzimidazolilo, 3H-pirimidin-4-ona, lH-pirazolilo, isoxazolilo e 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, fenilo ou heteroarilo esses que estão eventualmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi, halogéneo e NR15R16 em que R14 e R15 têm o significado definido na reivindicação 1.
Mais preferencialmente, R11 representa 2-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5-metilo-isoxazol-3-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, 2-amino-piridin-4-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, lH-benzimidazol-5-ilo, 3-(N-acetamida)-4-fluoro-fenilo ou 2-hidroxi-piridin-4-ilo.
Preferencialmente, R12 representa hidrogénio. São também preferidos os compostos, tal como se definiram antes, em que R13 representa alquilo inferior. Outros compostos preferidos são aqueles em que R14 representa NR19R20, em que R19 e R20 têm os significados definidos antes. Outros compostos preferidos são aqueles em que R14 representa alquilo inferior.
Um outro enquadramento preferido da presente invenção refere-se a compostos tal como se definiram antes, em que R15 e R16, independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-SO2, (alcenilo inferior)-oxi-carbonilo ou (alquil inferior)-NH-carbonilo; ou NR15R16 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, pipera-zinilo e pirrolidinilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou 23 (alquil inferior)-carbonilo. Mais preferencialmente, R15 e R16, independentemente um do outro, representam hidrogénio, (alquil inferior)-carbonilo ou (alquil inferior)-SO2.
Outros compostos preferidos são aqueles em que NR15R16 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em 1,1-dioxo-isotiazolidinil, pirrolidin-2-ona, imidazolidino-2,4-diona, 2,4-di-hidro[1,2,4]triazol-3-ona, pirrolidino-2,5-diona, azetidin-2-ona e 1,3-di-hidro-imidazol-2-ona, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R17 e 18 R , mdependentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior ou NR17R18 representa morfolinilo.
Ainda outros compostos preferidos tal como foram definidos antes, são aqueles em que R19 e R20 independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior; ou NR19R20 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo ou pirrolidinilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi ou (alquil inferior)-S (02) . Mais preferencialmente, R19 e R20 representam hidrogénio.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R19 e R20, independentemente um do outro, representam (alquil inferior)2N-alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior ou ciano-alquilo inferior; ou NR19R20 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em piperidinilo, piperazinilo, piperazin-2-ona, tiazolidinilo, tiomor- 24 folinilo, 1,3, 8-triaza-espiro[4,5]decano-2,4-diona e espiro-(1-ftalan)-piperidino-4-ilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi ou (alquil inferior)-S (O2) , alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, carboxi, carbamoilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, ciano, fenilo, piridinilo ou alcoxi inferior.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, tal como se definiram antes, são isómeros R que são caracterizados pela fórmula (Ia)
(Ia) na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X têm os significados definidos antes.
Em particular, os compostos preferidos são os compostos de fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais assim como os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) preferidos são os seleccionados no grupo que consiste em: 25 (R)—1—{2—[3—(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-peridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-3-(2 — {2 —[3-(4-Metoxi-fenil) [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-oxo-etoxi)benzonitrilo, (R)—1—[2—[3—(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-peridin-l-il]-2-fenoxi-propan-l-ona, (R)—1—{2—[3—(4-Bromo-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-peridin-l-il]-2-fenoxi-etanona, (R)-2-(4-Hidroxi-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(4-Cloro-fenoxi)—1 — {2 —[3-(4-metoxi-fenil) — [1,2,4] — oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(4-Hidroximetil-fenoxi)—1 — {2 —[3-(4-metoxi-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(3-Cloro-fenoxi)—1 — {2 —[3-(4-metoxi-fenil) — [1,2,4] — oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-peridin-l-il]-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—4 — [5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-1-[2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-etanona, Éster metilico do ácido (R)-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico, (R)-l-{2-[3-(3-Nitro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il }-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Nitro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—3—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 26 (R)-2-Fenoxi-l-[2-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-etanona, (R)-1-(2-(3-[4-(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]—[1,2,4]— oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, (R)—1—(2—[3-(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, Éster alilico do ácido (R)— 6—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinico, (R)—1—[2—[3—(4-Imidazol-l-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzenosulfonamida, (R)—1—(2—[3—(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometanesulfonil-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-pi peridin-l-il}-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)-aceta-mida, (R)—1—(2—[3—(3-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—[2—[3—(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—(2—[3—(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona , (R)-N-(2-Hidroxi-etil)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pipe-ridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 27 (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfona-mida, (R)-N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)-N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)—1—{2—[3—(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4'—il)—[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il }-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)—1—{2—[3—(2-Dietilamino-piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster etilico do ácido (R)—4—{5—[1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridine-2-car-boxílico, (R)-1-(2 — {3—[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2 —[3-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1,2,4]-oxadiazol-3-il}-fenil)-piperidin-2-ona, (R)-1-(2-(3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]-[l,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2-(3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-pirazol-l-il-piridin-4-il)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-4-(5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona, 28 (R)-2-Fenoxi-l-(2—{3—[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-etanona, (R)—1—{2—[3—(lH-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-peridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(lH-Indazol-6-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-peridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, (R)—6—[5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, (R)—5—[5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, (R) —5—[5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, (R)—1—[2—[3—(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2 — {3 —[6-(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, (R)—1—[2—[3—(6-Benziloxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster etílico do ácido (R)—5—{5—[1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotínico, (R)-4-(5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, (R)—5—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, (R)-2-Fenoxi-l-[2-(5-fenil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 29 (R)—1—{2—[5—(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[1,2,4]triazol- 3— il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[5—(3,4-Dimetoxi-fenil)—2H—[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[5—(3,4-Dicloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxietanona, (R)—1—{2—[5—(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1.2.4] triazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)—1—{2—[5—(4-Metoxi-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[5-(3-Nitro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-pi-peridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster metilico do ácido (R)—3—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico, (R)-l-{2-[5-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-6-(5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, 1-{3-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfo-lin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 1—{3—[3—(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 4— {5—[4—(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 1-(3—{3—[6-(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-morfolin-4-il)-2-fenoxi-etanona, N—(4{5—[4—(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, 1- {3-[5-(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{3-[5-(3-trifluorometil-fenil)—2H—[1,2,4]— triazol-3-il]-morfolin-4-il}-etanona, 30 (R)—4 — {5—[4—(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, 1-{3-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiomor-folin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 1— {3—[3—(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiomorfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 4- {5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 2- Fenoxi-l-[3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il]-etanona, 1-{2-[3- (4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipera-zin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N-(5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, 1-{2-[3-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N,N-Dietil-4-{5-[l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 4—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 1- {2-[3-(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-l-il]-etanona, 1- {2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-perazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-l-il]-etanona, 2-Fenoxi-l-[2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-2-il]-etanona, 1—{2— [3- (4-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il} -2-fenoxi-etanona, 31 1-{2-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1—{2—[3—(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[3-(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[3-(4-Dietilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1—(2—{3—[4—(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pi-perazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 1-{2-[3- (4-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N-(4-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-2-trifluorometilfenil)-acetamida, Éster alílico do ácido 4 — {5—[1- (2-fenoxi-acetil)-pipera-zin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóoico, 1—{2—[3—(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1—{2—[3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1—{2—[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster metilico do ácido 3-fluoro-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, Éster etilico do ácido 4 — {5—[1-(2-fenoxi-acetil)-pipe-razin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxi-lico, 32 2-Fenoxi-l-{2-[3- (4-piperidin-l-il-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1—{2—[3—(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1—(2—{3—[4—(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]—[1,2,4]— oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1-(2 —{3—[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 4— (5—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona, 1—{2—[3-(6-Imidazol-l-il-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5- il]-piperazin-l-il}-2-ferioxi-etanona, 1— (2 —{3-[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il)-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etano-na, 2- Fenoxi-l-{2-[3-(4-pirrol-l-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1— {2—[3— (2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{2-[3-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1—(2 —{3-[6-(3-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2 —[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(4-(5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)-aceta-mida, 33 (R)—1—{2—[3—(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-5-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—(2—{3—[4—(3H-Imidazol-4-il)-fenil]—[1,2,4]— oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2—{3—[6-(3-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3—il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2 — {3—[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, Cloridrato de (R)-N-(3-(5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pipe-razin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)—1—{2—[3-(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona,
Cloridrato de (R) —1—{2 —[3-(lH-indazol-5-il)-[1,2,4] -oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—5—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, Cloridrato de (R)-1-(2 — {3—[6- (1,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il) -2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(3-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il }-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-perazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—4—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, 1-{4-Acetil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 34 1-{4-Acetil-2-[3-(4-metanesulfonil-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4 — {5—[4-Acetil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 1-[4-Acetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pi perazin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{4-Metano-sulfonil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-pi perazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-pip erazin-l-il}-etanona, 1-{2-[5-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {2-[5- (4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona, 2-Fenoxi-l-[2 - (5-p-tolil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-pi-perazin-l-il]-etanona, 2-Fenoxi-l-{2-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1-{2-[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-pipe-razin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[5- (4-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-pipe-razin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[5- (4-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-pipera zin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-pi perazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- (2 - [5- (2-Fluoro-fenil)—2H—[1,2,4]triazol-3-il]-pipera zin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1 — {2—[5- (2-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-pipera-zin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4 — {5—[4-Meti1-1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)—1—{2—[3—(lH-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] - 4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—5—{5—[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, (R)-5-15-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, (R)—1—{2 —[3-(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—[2—[3—(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{4-Metil-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—[2—[5—(4-Metoxi-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[5-(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster metilico do ácido (R)—4—{5—[4-metil-l-(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-ben-zóico, (R)-N-(3—{5—[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(3-{5-[4-Metil-1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-l-il] -1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, (R)-4-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, 36 Ácido (R) —4 — {5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido (R)—3—{5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido (R)—6—[5—[1—(2-fenoxi-acetil)-pipendin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-nicotinico, Ácido (R)-2-fluoro-4-{5-[l-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2—il]—[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido (R) —5—[5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico, Ácido (R) —4 — {5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico, Ácido (R)-3-{5-[l-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il]-benzóico, Ácido 3—{ 5—[4—(2-fenoxi-acetil)-morfolin-3-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido 3—{ 5—[4—(2-fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico, 4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzamida, 4-{5-[4 - (2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]-[1,2,4]oxa-diazol-4-il}-benzamida, Ácido 3-{5-[4-acetil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido 4-{5-[4-acetil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido (R)—4 — [5—[4-metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzóico, Ácido (R) —5—[5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-nicotinico, 1-(2 —{3—[4-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-[l,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 37 (R)-1-(2 — {3—[4-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-fe-nil]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi- etanona, (R)-N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida , (R)-N-Etil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Ciclopr opil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperi-din-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N,N-Dimetil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-l-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Etil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Ciclopropil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-l-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)-3-(5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pipe-ridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-1-(2 — {3 —[3-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-[l,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2-{3-[3-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-fe-nil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 38 (R)-N,N-Dietil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida,
Metilamida do ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carbo-xílico,
Dimetilamida do ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carbo-xílico,
Etilamida do ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carbo-xílico,
Dimetilamida do ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carbo-xílico, (R)-1-(2—{3—[2-(Morfoline-4-carbonil)-piridin-4-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2—{3—[2-(3-Metanesulfonil-pirrolidino-l-carbo-nil)-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona,
Metilamida do ácido (R)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carbo-xílico, (R)-N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, IN,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzamida, 1—(2—{3—[4—(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Metil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-Etil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-nicotinamida, 39 (R)-N-Dietil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-Dietil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)—5—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-pipe-ridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-5-{5-[1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-Ciclopropil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-1-(2 — {3—[5-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-piri-din-3-il]-l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fe-noxi-etanona, (R)—4 — {5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)—3—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzamida,
Amida do ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico, (R)—3—[5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-benzamida, 4—{5— [4— (2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4]oxadi-azol-3-il}- benzamida, 4-{5- [4 - (2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]-[1,2,4]oxadia zol-3-il }-benzamida, 4- {5-[1- (2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadi-azol-3-il]-benzamida, 5- {5-[1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadi-azol-3-il}-nicotinamida, (R)—1—{2—[3-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 40 (R)—1—{2—[5—(3-Amino-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-pi-peridin-l-il}- 2-fenoxi-etanona, (R)-N-(3 —{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(4 — {5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, (R)-N-(3 —{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, (R)-N-(4 — {5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, Éster alilico do ácido (R)-(3—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-carbâmico, Éster alilico do ácido (R)-(4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-carbâmico, (R)-N-(3 —{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, (R)-l-Etil-3-(3—{5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-ureia, (R)—3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-benzonitrilo, e (R)—5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-nicotinonitrilo e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são os seleccionados no grupo que consiste em: (R)—1 — {2—[3-(lH-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] -piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 41 (R)—1—{2—[3—(lH-Indazol-6-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—6—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona, (R)-5-{5-[l-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, (R)—5—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona, (R)—1—{2 —[3-(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, (R) —1 — {2 — [5— (4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il] -piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)—1—{2—[3—(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—3—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzamida, 5-{5 - [1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxa-diazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-acetamida, e (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outros ompostos de fórmula (I) preferidos são os seleccionados no grupo que consiste em: 42 l-{(R)-2-[3-(2-Metil-lH-benzoimidazol-5-il) -[1,2,4]- oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[3-(3-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] - piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, 1- {(R)-2-[3-(4-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] -piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Ácido 3—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil-borónico, 4-(2-Oxo-2-{(R)-2-[3-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etoxi)-ben-zonitrilo, 4 —(2 — {(R)-2-[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-oxo-etoxi)-benzonitrilo, 2- Metil-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-3H-pirimidin-4-ona, 1-[(R)-2-(3-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperi-din-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-[(R)-2-(3-Imidazo[l,2-a]piridin-2-il-[l,2,4]-oxadi-azol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[3-(4-Meti1-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {(R)—2—[3—(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) — [1,2,4] — oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol-4-il)-[1,2,4]-oxadi-azol-5-il]-pipe ridin-l-il}-etanona, 1- {(R)-2-[3-(5-Metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol-3-il)-[1,2,4]-oxadi-azol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, 43 5 —{5 —[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-lH-pirimidino-2,4-diona, l-{(R)-2-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-[(R)-2-(3-Imidazo[l,2-a]piridin-6-il-[l,2,4]-oxadi-azol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 6 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-l,4-di-hidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, 1-((R)—2—{3—[3-(1, l-Dioxo-lA6-isotiazolidin-2-il)-fe-nil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1—(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidin-2-ona, 1—(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil)-imidazolidine-2,4-diona, 4— (3—{5— [ (R)-1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4] — triazol-3-ona, 1- (3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidino-2,5-di-ona, 5 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, 1-{(R)—2—[5—(lH-Indazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{ (R) -2- [5- (lH-Indol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-pi-peridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) —2— [5— (3H-Benzotriazol-5-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 5 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, 44 l-{(R)—2—[5—(2-Metil-lH-benzoimidazol-5-il)-2H-[1,2,4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)—2—[5—(2-Amino-piridin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 5—(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-3H-[l,3,4]oxadiazol-2-ona, l-{(R)-2-[5-(3-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Ácido 3—{5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-fenilborónico, 6 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-[(R)-2-(5-Imidazo[l,2-a]piridin-6-il-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)—2—[5—(6-Amino-piridin-3-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {(R)-2-[5-(lH-Benzoimidazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-piridin-3-il-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 1- { (R)-2-[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2H-[l,2,4]-tri-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-tiofen-2-il-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona , 2- Fenoxi-l-[ (R)-2-(5-pirimidin-2-il-2H-[l,2,4]triazol- 3- il)-piperidin-l-il]-etanona, 1- {(R)—2—[5—(4-Metil-oxazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 1-{(R)—2—[5—(2-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{ (R) —2— [5— (3,5-Difluoro-fenil)— 2H—[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 45 l-{(R)—2—[5—(2-Metil-piridin-4-il)-2Η-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)—2—[5—(3-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- { (R) —2— [5— (3,4-Difluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6 —{5 — [ (R)-1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-l,4-di-hidrobenzo[d][1,3]oxazin- 2- ona, 7—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona, 1—(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-imidazolidino-2,4-diona, l-{(R)-3-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-3-[3-(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin- 4 — i1}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)—2—[3—(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 5 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona, 1- {(R)-2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Ácido (3—[5— [ (R)—1— (2-fenoxi-aceti1)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético, 2- Fenoxi-l-((R)—2—{5—[3—(piperidine-l-carbonil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il)-etanona, 1- ( (R)—2—[5—[3—(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1-((R)—2—{5—[3—(4-Metil-piperazine-l-carbonil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il)-2-fenoxi-eta-nona, 4-(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il]-benzoil)-piperazin-2-ona, 46 N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-ace-til)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, 1- ((R)—2—{5—[—3—(4-Acetil-piperazine-l-carbonil)-fe-nil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, Ácido 1—(3—{5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-piperidino-4-carboxí-lico,
Amida do ácido 1-(3—{5—[ (R)-1-(2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-piperi-dino-4-carboxílico, 2- Fenoxi-l-((R)—2—{5—[3—(tiazolidine-3-carbonil)-fe-nil] -2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-etanona, N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benza-mida, 2-Fenoxi-l-((R)-2-{5-[3-(tiomorfoline-4-carbonil)-fe-nil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-etanona, Éster etílico do ácido 4-(3—{5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil) -piperazine-l-carboxílico, N-(2-Hidroxi-etil)—3—{5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-pipe-ridin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, N-Metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H-[1,2,4]triazol-3-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida, N-(2-Ciano-etil)-N-ciclopropil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, 1-(3 —{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-4-fenil-piperidino-4-car-bonitrilo, 47 1-( (R) —2—{5—[3 — (4-Hidroxi-piperidine-l-carbonil)-fe-nil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 8—(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-benzoil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]— decano-2,4-diona, 1— (2—{5—[3— (Espiro(1-Ftalan)-piperidino-4-carbonil)-fe-nil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-((R)—2—{5—[3—(3-piridin-4-il-pirrolidine-l-carbonil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il) -etanona, 1- ( (R)-2-{5-[3 - (3-Metano-sulfonil-pirrolidino-l-carbo-nil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1- ( (R) —2—[5—[3 — ( (S)-3-Etoxi-pirrolidino-l-carbonil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il)-2-fe-noxi-etanona, 1- ( (R) —2—[5—[3 — ( (S)-3-Hidroxi-pirrolidine-l-carbonil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il)-2-fe-noxi-etanona, 5 —{5 — [ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H- [1.2.4] -triazol-3-il]-nicotinamida, 2— (3—[5—[1— (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acetamida, N- (3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, N- (2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, N— (3—{5—[ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-propionamida, N—(3—[5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-isobutiramida, 48 N-(4-Fluoro-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-(3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-(2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H-[1,2,4] triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-(4 — {5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, 1-(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-azetidin-2-ona, 1- (3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-f enil)-pirrolidine-2,5-diona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-piridazin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 4 — {3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, l-{(R)-2-[5-(3-Amino-pirazin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 3- {3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, l-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(5-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(4-Hidroxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {(R)-2-[5-(2-mino-5-cloro-pirimidin-4-il)—[1,2,4]— oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 49 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(4-tetrazol-l-il-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, 1-{ (R) -2- [ 5- (lH-Benzoimidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)—2—[5—(4-Acetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-pi-peridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{ (R) -2- [5- (6-Hidroxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {(R)-2-[5-(5-Metil-pirazin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-quinoxalin-2-il-[1,2,4]oxadiazol- 3- il)-piperidin-l-il]-etanona, l-{(R)—2—[5—(3-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{ (R) -2- [5- (6-Cloro-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- [ (R) -2- (5-Benzotiazol-6-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pi-peridin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(2,4,5-trifluoro-fenil)-[l,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il) - [1.2.4] oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, 1- [ (R) -2- (5-Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-[1,2,4]-oxa-diazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, l-[(R)-2-(5-[l,8]Naftiridin-2-il-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, l-[(R)-2-(5-[l,6]Naftiridin-2-il-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-[(R)-2-(5-Cinnolin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pipe-ridin-l-il]-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 50 11-{(R)—2—[5—(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3—i1]-pipendin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) —2— [5— (3,6-Dicloro-piridazin-4-il)-[1,2,4]oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6 —{3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-{(R)—2—[5—(3H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-[l,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N—(4—[3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-piridin-2-il)-acetamida, l-{(R)—2—[5—(6-Cloro-3-hidroxi-piridazin-4-il) — [1,2,4] — oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6 —{3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-1,4-di-hidroquinoxalino-2,3-diona, l-{ (R) —2— [5— (6-Hidroxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 7 —{3 — [ (R)-1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, l-{(R)-2-[5-(6-Amino-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6 —{3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-nicotinonitrilo, 5 —{3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-5-il}-piridino-2-carbonitrilo, 4 — {3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]- oxadiazol-5-il}-1,2-di-hidro-indazol-3-ona, l-{(R)-2-[5-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(6-Hidroxi-pirimidin-4-il)-[1,2,4]-oxadi- azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4— (3—[3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]-triazol-3-ona, 51 1—(3—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidine-2,4-diona, 1-((R)—2—{5—[3-(1, l-Dioxo-lÀ6-isotiazolidin-2-il) -fe-nil]—[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1-(3—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-fenil)-pirrolidin-2-ona, 1—(3—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-fenil)-1,3-di-hidro-imidazol-2-ona, 3—(3—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidino-2,4-diona, 1- {(R)-2-[5-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(lH-pirazol-3-il)-[1,2,4]-oxa-diazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, l-{(R)-2-[5-(5-Metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]-oxa- diazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona e l-{(R)-2-[5-(3-Metil-isoxazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outros compostos de fórmula (I) paraticularmente preferidos são os seleccionados no grupo que consiste em: 2-Metil-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-3H-pirimidin-4-ona, 52 1- {(R)-2-[3-(5-Metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe ridin-l-il}-etanona, l-{(R)-2-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 5— {5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, l-{ (R)—2 —[5—(2-Amino-piridin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piper idin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6— {5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, l-{ (R)-2-[5- (6-Amino-piridin-3-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R)—2 —[5—(lH-Benzoimidazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N-(2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida e l-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compreender-se-á que os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem derivar-se em certos grupos funcionais para providenciar derivados que são capazes de se converter novamente no composto parental in vivo. A presente invenção ainda tem por objecto um processo para o fabrico de compostos de fórmula (I), tal como foram definidos antes, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II) 53
Η (ΐΐ) com um composto de fórmula (III)
L
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X têm os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1-22 e L representa halogéneo. A reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) pode realizar-se em condições bem conhecidas dos especialistas na matéria. Essas reacções podem ser realizadas convenientemente, por exemplo, misturando um composto de fórmula (II), por exemplo, com um cloreto de ácido de fórmula (III) ou, alternativamente, com um éster activado de um composto de fórmula (III) num dissolvente tal como, por exemplo, DMF a temperaturas apropriadas entre 25 °C e 120 °C, eventualmente na presença de di-isopropiletilamina. Preferencialmente, L representa Cl. Alternativamente, L pode ser um éster activo. Esses ésteres activos assim como a sua utilização para formar ligações de amida são bem conhecidos pelos especialistas nesta matéria. 54 A presente invenção também tem por objecto composto de fórmula (I) tal como se definiram antes, quando preparados por um processo tal como descrito antes.
Os compostos de fórmula (I), (II) e (III) podem ser preparados por processos conhecidos na técnica ou tal como descrito a seguir ou em analogia com eles. A menos que seja indicado de outra forma, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X têm o significado descrito antes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os processos gerais que se seguem.
V - O, NH 6
Os compostos de fórmula geral (I) dissolvem-se, preferencialmente, em DMF e adiciona-se 1 equivalente de reagente de activação tal como TBTU. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 10 min e adiciona-se a hidroxiamidina (composto 2) correspondente para se obter compostos de fórmula geral 3. Aquece-se a mistura reaccional a 80 °C e agita-se durante a noite e 55 trata-se em condições de forno de mciro-ondas a 120 °C durante 15-30 minutos para se obter 4. Depois da evaporação do dissolvente e da extracção no seio de acetato de etilo/água, trata-se o material impuro com ácido trifluoroacético puro ou HC1 4N em dioxano para se obterem compostos de fórmula geral 5. O produto final obtém-se tratando estes produtos intermédios quer com cloreto de fenoxilo e os seus derivados ou os correspondentes ésteres activos.
Os derivados de N-metilpiperazina correspondentes foram gerados a partir de piperazinas como indicado no esquema 2.
Esquema 2
Dissolvem-se os compostos do tipo 1 preferencialmente em DMF e tratam-se com um excesso de formaldeido e uma quantidade catalítica de ácido acético. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos e adiciona-se 1 equivalente de NaBH3CN. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16h e isola-se o produto por cromatografia. 56
Os análogos do ácido carboxílico foram gerados a partir dos éteres correspondentes através da saponificação clássica com NaOH ou LiOH ou por processos catalíticos de desbenzilação em que o material inicial é normalmente dissolvido em metanol e adiciona-se uma solução aquosa de NaOH ou LiOH. Agita-se a mistura reaccional preferencialmente durante 2h à temperatura ambiente e extrai-se o produto no seio de acetato de etilo/água depois da acidificação da mistura reaccional.
Os análogos de carboxamida foram gerados a partir dos carboxilatos correspondentes por pré-activação com reagentes tais como TBTU em DMF. Normalmente, agitam-se as misturas reaccionais à temperatura ambiente durante a noite.
Os análogos de carboxamida primária foram gerados a partir dos carboxilatos correspondentes através do acoplamento em resina de Rink e subsequente clivagem com TFA por pré-activação do material inicial com reagentes tais como TBTU. Agita-se normalmente a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Depois de uma lavagem excessiva das resinas com dissolventes tais como DMF, metanol e cloreto de metileno, trata-se o material da fase sólida com TFA à temperatura ambiente durante 2h. Após a evaporação, isola-se o produto por cromatografia.
Os derivados de amino foram gerados a partir dos análogos de nitro correspondentes através de uma redução mediada por Zink em que se dissolve o material inicial, preferencialmente em etanol e cloreto de amónio aquoso, saturado. Adiciona-se pó de Zink em excesso, aquece-se brevemente a mistura reaccional à temperatura de refluxo e depois agita-se à temperatura ambiente durante 16h. Isola- 57 se o produto por extracção no seio de acetato de etilo/água e finalmente por cromatografia.
As N-amidas, -sulfonamidas, -carbamatos e -ureias que se seguem foram gerados a partir dos derivados de amino correspondentes em que se dissolveram os derivados de amino, preferencialmente em DMF e adicionam-se os correspondentes cloretos de acetilo ou ésteres activados, cloretos de sulfonilo ou isocianatos. As reacções prosseguem à temperatura ambiente. Os produtos isolam-se por cromatografia.
Os benzonitrilos foram gerados a partir das correspondentes benzamidas primárias por tratamento destas últimas com anidrido trifluoroacético puro, à temperatura ambiente durante, preferencialmente, 16 h.
Os aminoácidos não disponíveis comercialmente foram gerados a partir de éster 1-terc-butílico ou éster 2-metílico do ácido piperazino-1,2-dicarboxílico por acoplamento quer com cloreto de acetilo ou cloreto de metilsulfonilo em THF, à temperatura ambiente, seguido de saponificação como foi descrito antes.
As hidroxiamidinas não disponíveis comercialmente foram geradas a partir dos nitrilos correspondentes por adição de 5 equivalentes de mono-cloridrato de hidroxilamina e 2,5 equivalentes de carbonato de sódio numa mistura de etanol/água (7:3). Aqueceu-se a mistura 58 reaccional a 80 °C durante normalmente 2 horas. Isolou-se o produto por extracção com acetato de etilo/água.
As sulfonamido-hidroxiamidinas, não disponíveis comercialmente, foram geradas por acoplamento com cloreto de 4-cianobenzen-l-sulfonilo com 2 equivalentes da amina correspondente em THF, à temperatura ambiente, durante 16 h. Depois da evaporação do dissolvente extraiu-se o produto no seio de acetato de etilo/água. O nitrilo impuro é tratado com hidrazina, tal como se descreveu antes.
As 2-aminopiridino-hidroxiamidinas não disponíveis comercialmente foram geradas a partir dos nitrilos correspondentes tal como descrito antes. Os nitrilos foram obtidos a partir das correspondentes clorocianopiridinas após a dissolução em DMF e adicionam-se 2 equivalentes da amina. Aqueceu-se a mistura reaccional a 120 °C em condições de micro-ondas normalmente durante 30 min. Isolou-se o produto por extracção no seio de acetato de etilo/água depois da evaporação do dissolvente da reacção.
As aminoamidinas foram geradas a partir dos imidoéteres correspondentes por adição de 1 equivalente de mono-hidrato de hidrazina em metanol. O produto foi isolado por precipitação quando se adiciona HC1 1,25M/metanol. Os iminoéteres foram obtidos a partir dos nitrilos correspondentes depois da suspensão em cloreto de metileno e a saturação com HC1 gasoso a 0 °C durante 30min. Agitou-se a mistura reaccional durante 16 h à temperatura ambiente e filtrou-se o produto depois da adição de éter de dietilo. 59
Os nitrilos não disponíveis comercialmente foram gerados a partir das correspondentes amidas primárias por adição de anidrido trifluoracético puro à temperatura ambiente, preferencialmente durante 16 h.
Esquema 3
eoc o 1 X = CH2. O, N
80C O 2 3
6
5
Além disso, tal como sublinhado no esquema 3, os compostos de fórmula geral 1 podem ser dissolvidos preferencialmente em DMF e adiciona-se 1 equivalente de reagente activação tal como TBTU para além de 1 equivalente de uma base tal como DIPEA. Arrefece-se a mistura reaccional para 0 °C e adiciona-se um excesso de hidrazina. Aquece-se a mistura reaccional e agita-se à temperatura ambiente para resultar no composto 2. Depois da evaporação do dissolvente e a extracção no seio de acetato de etilo/água, trata-se o material impuro com 1 equivalente da correspondente amidina em DMF. Adiciona-se uma quantidade catalítica de ácido acético e aquece-se a mistura reaccional para 120 °C durante a noite para resultar em 60 compostos de fórmula geral 4. Depois da evaporação do dissolvente e da extracção em acetato de etilo/água, adiciona-se ácido trifluoroacético puro ou HC1 4N em dioxano para gerar compostos de fórmula 5. Obtém-se o produto final por tratamento destes produtos intermédios quer com cloreto de fenoxiacetilo e os seus derivados ou os seus correspondentes de ésteres activos
Além disso, tal como sublinhado no esquema 4, pode-se dissolver o composto 1, preferencialmente em etanol aquoso e trata-se com um excesso de cloridrato de hidrazina e uma base tal como carbonato de sódio para se obter o composto 2. Este produto intermédio pode ser acoplado com 1 equivalente de carboxilatos ou os seus correspondentes cloretos de acetilo, pré-activados, em dissolventes tal como DMF para se obter compostos de fórmula geral 3. A ciclização para o oxadiazole correspondente ocorre a temperatura elevada quer utilizando um aquecimento convencional ou em micro-ondas. A clivagem de Boc realiza- 61 se normalmente utilizando quer TFA puro ou HC1 4N em dioxano para se obter os compostos de fórmula geral 5. O produto final obtém-se por tratamento destes produtos intermédios quer com cloreto de fenoxiacetilo quer com os seus derivados ou com os correspondentes ésteres activos.
Podem obter-se os sais correspondentes por processos normalizados conhecidos dos especialistas na matéria, por exemplo, por dissolução do composto de fórmula (I) num dissolvente apropriado tal como, por exemplo, dioxano ou THF e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos normalmente podem ser isolados por filtração ou por cromatografia. A conversão dos compostos de fórmula (I) nos seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pode ser realizada, por exemplo, por tratamento de um grupo carboxi apropriado, presente na molécula, com um álcool apropriado utilizando, por exemplo, um reagente de condensação tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio (BOP), N,N-diciclo-hexil-carbodi-imida (DCC), cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-Ν'-etilcarbodi-imida (EDCI) ou tetrafluoroborato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν,Ν-tetra-metilurónio (TPTU) . Os ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ainda ser preparados por tratamento com um grupo hidroxi apropriado presente na molécula, com um ácido apropriado, eventualmente ou se necessário na presença de um agente de condensação, tal como descrito antes.
Na medida em que a sua preparação não está descrita nos exemplos, os compostos de fórmula (I) assim como todos os seus produtos intermédios podem ser preparados de acordo 62 com processos análogos ou de acordo com os processos estabelecidos antes. Os materiais iniciais estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica ou em analogia com eles.
Tal como foi descrito antes, verificou-se que os novos compostos da presente invenção inibem a actividade da carnitina-palmitoil-transferase 1 do fígado (CPT1-F). Os compostos da presente invenção podem por isso ser utilizados no tratamento e/ou a profilaxia de doenças que são moduladas por inibidores de PTC1-F, particularmente doenças que estão relacionadas com a hiperglicémia e/ou distúrbios de tolerância à glicose. Essas doenças incluem, por exemplo, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência à insulina, sindrome metabólica, hiperlipidémia, hipercolesterolémia, doença do fígado gordo, ateroesclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. A presente invenção também tem assim por objecto composições farmacêuticas que compreendem um composto, tal como definido antes e um veículo e/ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção, do mesmo modo, engloba compostos tal como os descritos antes, para serem utilizados como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, especialmente como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para tratamento e/ou a profilaxia de doenças que são moduladas por inibidores de PTC1-F, particularmente como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para tratamento e/ou a profilaxia de hiperglicémia, 63 distúrbios de tolerância à glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não dependentes de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência à insulina, sindrome metabólica, hiperlipidémia, hipercolesterolémia, doença do fígado gordo, ateroesclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. A presente invenção, também tem por objecto a utilização de compostos tal como descrito antes para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de PTC1-F, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicémia e/ou distúrbios de tolerância à glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência à insulina, sindrome metabólica, hiperlipidémia, hipercolesterolémia, doença do fígado gordo, ateroesclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. Esses medicamentos compreendem um composto tal como foi descrito antes. A prevenção e/ou o tratamento de hiperglicémia e de diabetes mellitus não dependente de insulina é a indicação preferida.
Os ensaios que se seguem foram realizados de modo a determinar a actividade dos compostos da presente invenção. Pode-se encontrar informação anterior sobre ensaios realizados em: Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 e Jackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566. 64
Subclonaram-se ADNcs de PTC1 de fígado e músculo humano e ADNc de PTC2 de rato originando, respectivamente, pGAPZB ou pGAPZA. Estes plasmidos foram utilizados para transformar a estirpe X-33 de P. pastoris por via de electroporação depois da preparação de células electrocompetentes. Seleccionou-se um número elevado de cópias de clones quando necessário utilizando 0,5 ou 1 mg/ml de zeocina. As culturas para as medições da actividade foram induzidas durante 16 h em meio YPD (extracto de levedura a 1%, peptona a 2%, glicose a 2 %) . Prepararam-se extractos impuros de células rompendo as células com pérolas de vidro ou uma prensa francesa, consoante as dimensões do fermentador. Após a centrifugação, fez-se novamente a suspensão dos extractos isentos de células em tampão de rompimento de células (Tris 50 mM, a pH7,4, KC1 100 mM, EDTA 1 mM) na presença de um cocktail inibidor de protease, antes de se prepararem as alíquotas e de se congelar a -20 °C.
Mediu-se a actividade de PTC utilizando um ensaio de espectrofotometria utilizando 5, 5'-ditio-bis-(ácido 2-nitrobenzóico) (DTNB) também chamado reagente de Ellman. A HS-CoA libertada na formação de acilcarnitina a partir de carnitina (500 μΜ) e palmitoil-CoA (80 μΜ) reduzida por DTNB (300 μΜ) formando 5-mercapto-(ácido 2-nitrobenzóico) que absorveu a 410 nm com um coeficiente molar de extinção de 13600 M“1.cm‘1. O tampão de ensaio continha KC1 120 mM, Tris 25 mM, a pH 7,4, EDTA 1 mM. Este ensaio foi utilizado para a identificação de inibidores selectivos da isoforma do PTC1 do fígado versus as isoformas do PTC1 e PTC2 do músculo.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) têm, preferencialmente um valor de CI50 abaixo de 10 μΜ, 65 preferencialmente 10 nM a 10 μΜ, mais preferencialmente 10 nM a 5 μΜ. O quadro que se seque mostra os dados para alguns exemplos.
Exemplo Inibição de PTC1-F CI5o [pmole/l] 1 0,066 10 0,260 172 0,242
Os compostos de formula I e/ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas para administração entérica, parentérica ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, per-oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios, parentericamente, por exemplo, sob a forma de soluções ou suspensões para injecção ou soluções para infusão ou topicamente, por exemplo, sob a forma de pomadas, cremes ou óleos. Prefere-se a administração oral. A produção das preparações farmacêuticas pode ser efectuada de uma maneira que será familiar para qualquer especialista na matéria fazendo contactar os compostos de fórmula I descritos e/ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em combinação com outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico, numa forma de administração galénica, em conjunto com materiais veiculares sólidos ou líquidos, não tóxicos, inertes, compatíveis sob o ponto de vista terapêutico e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais. 66
Os materiais veiculares apropriados não são apenas materiais veiculares inorgânicos, mas também materiais veiculares orgânicos. Assim, por exemplo, pode-se utilizar lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, como materiais veiculares para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os materiais veiculares apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e poliois semi-sólidos e líquidos (consoante a natureza do ingrediente activo, podem contudo não ser precisos veículos no caso de cápsulas de gelatina mole) . Os materiais veiculares apropriados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais veiculares apropriados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veiculares apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais veiculares apropriados para preparações tópicas são glicéridos, glicerinas semi-sintéticas e sintéticas, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois gordos líquidas, esteróis, polietileno-glicóis e derivados de celulose.
Os estabilizantes, conservantes, agentes de molhagem e de emulsão, agentes para melhorar a consistência, sais para fazer variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes para alterar o sabor e antioxidantes usuais são considerados como adjuvantes farmacêuticos. A dosagem dos compostos de fórmula I podem variar dentro de amplos limites consoante a doença a ser 67 controlada, a idade e o estado clínico individual do paciente e o modo de administração e, obviamente, será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, considera-se uma dose diária de cerca de 1 a 2000 mg, especialmente cerca de 1 a 500 mg. Consoante a severidade da doença e o perfil farmacocinético preciso, o composto pode ser administrado com uma ou várias unidades de dose diárias, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dose.
As preparações farmacêuticas contêm, convenientemente, cerca de 1-500 mg, preferencialmente 1-200 mg, de um composto de fórmula I.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presente invenção com mais detalhe. Contudo, não pretendem, de nenhuma forma, limitar o seu âmbito.
Exemplos
Exemplo 1 (R) —1 — {2— [3— (4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperi-din-l-il}-2-fenoxi-etanona
Etapa 1: Éster terc-butílico do ácido (R)-2-{[hidroxi-imino-(4-metoxi-fenil)-metiyl]-carbamoil}-piperidino-l-carboxílico
Tratou-se 23 mg (0,1 mmole) de ácido Boc-D-pipecólico com 0,1 mmole de hexafluorofosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5—b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amónio (HATU) e di-isopropilamina (DIPEA) em 1 ml de 68 dimetilforamida (DMF) durante 10 min. Adicionou-se 17 mg (0,1 mmole) de N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 min. O produto não foi mais caracterizado.
Etapa 2: Éster terc-butílico do ácido (R)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidino-l-carboxílico 0 material impuro da etapa 1 ou foi tratado a 80 °C durante 16 h ou foi aquecido rapidamente a 120 °C. em condições de mciro-ondas (10 min). O DMF evaporou-se e o produto foi extraído no seio de acetato de etilo/água. O produto não foi mais caracterizado.
Etapa 3:
Trifluoroacetato de (R)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidina
Tratou-se o material impuro da etapa 2 com ácido trifluroacético (TFA) puro à temperatura ambiente durante lh. O TFA evaporou-se. O produto impuro não foi mais caracterizado.
Etapa 4: (R)—1—{2—[3—(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperi-din-l-il}-2-fenoxi-etanona
Dissolveu-se o material impuro da etapa 3 em 1 ml de DMF e 0,1 mmole de DIPEA. Ou se adicionou 0,1 mmole de cloreto de fenoxiacetilo e se agitou a mistura reaccional à 69 temperatura ambiente durante 30 min ou se pré-activou os correspondentes derivados de ácido fenoxiacético com HATU/DIPEA em DMF durante 10 min e adicionou-se ao material impuro a partir da etapa 3. Isolou-se o produto por via de uma cromatografia liquida de alta resolução (CLAR) preparativa. EM (ISO): 394,4 (MH+)
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem.
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encontrado) 2 (R)-3-(2 —{2 —[3-(4-Metoxi-fenil) [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-oxo-etoxi) benzonitrilo Ácido Boc-D-pipecólico N-Hidroxi-4-metoxi-benzamidina e cloreto de 3-cianofenoxi-acetilo 419,5 3 (R)—1—{2—[3—(4-Metoxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-propan-l-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e ácido 2-fenoxi-propiónico 408,5 4 (R) —1—{2 —[3-(4-Bromo-fenil) [1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-bromo-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 442,2 5 (R)-2-(4-Hidroxi-fenoxi)—1—{2— [3-(4-metoxi-fenil) — [1,2,4] — oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il }-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e ácido 4-hidroxi-fenoxiacético 410,5 6 (R)-2- (4-Cloro-fenoxi)—1 — {2—[3-(4-metoxi-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il }-etanona Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e ácido 4-clorofenoxi-acético 428,5 7 (R)-2-(4-Hidroximetil-fenoxi)-1—{2 —[3-(4-metoxi-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e ácido 4-hidroximetilfenoxi-acético 424,2 8 (R)-2-(3-Cloro-fenoxi)—1—{2—[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e ácido 3- 428,5 70
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encontrado) piperidin-l-il}-etanona clorofenoxi-acético 9 (R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)—1—{2 — [3-(4-metoxi-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il }-etanona Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e ácido 4-fluorofenoxi-acético 412,4 10 (R)—1—{2—[3—(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-4-fluoro-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 382,5 11 (R)—1—{2 —[3- (4-Metane-sulfonil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-4-metano-sulfonil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 442,5 12 (R)—4—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 443,5 13 (R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-1-[2-(3-piridin-4-il- [1,2,4] — oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il] -etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-isonicotina-midina e cloreto de fenoxiacetilo 383,4 14 Éster metilico do ácido (R)-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico Ácido Boc-D-pipecólico, éster metilico do ácido 3- (N-hidroxicarbam-imidoil)-benzóico e cloreto de fenoxiacetilo 422,5 15 (R)-l-{2-[3-(3-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-3-nitro-benza-midina e cloreto de fenoxiacetilo 409,5 16 (R)—1—{2 —[3-(4-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-nitro-benza-midina e cloreto de fenoxiacetilo 409,5 71
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encontrado) 17 (R)—3—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxa-diazol-3-il}-benzeno-sulfona-mida Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 443,5 18 (R)-2-Fenoxi-l-[2- (3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-pirazino-2-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 366,5 19 (R)-1-(2-{3-[4-(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]—[1,2,4]— oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il) -2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-N-acetil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 513,6 20 (R)—1—{2—[3—(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-6-metoxi-nicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 395,5 21 (R)—1—[2—[3—(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-3-hidroximetil benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 394,5 22 Éster alilico do ácido R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2—il]—[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-nicotinico Ácido Boc-D-pipecólico, éster alilico do ácido 6-(N-hidroxicarbamimi-doil)-nicotinico e cloreto de fenoxiacetilo 449,1 23 (R)-1-{2 -[3-(4-Imidazol-l-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-imidazol-l-il-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 430,5 24 (R)-N-Metil-4-{5 —[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-metil-sul-famoil-benzamidina e clo-reto de fenoxiacetilo 457,5 25 (R)-1-{2 -[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)- [1,2,4]- Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-6-morfolin-4- 450,5 72
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encontrado) oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il} - 2-fenoxi-etanona il-nicotinamidina e cloreto de fenoxi-acetilo 26 (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometanesulfonil-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-trifluoro-metano-sulf onil-benza-midina e cloreto de fenoxiacetilo 496,5 27 (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3- (4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-trifluoro-metil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 432,5 28 (R)—1 — {2 —[3-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-cloro-oenzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 398,4 29 (R)-N-(4 —{5 —[1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)-acetamida Ácido Boc-D-pipecólico, N- [4- (N-hidroxicarb-amimidoil)-2-trifluorometil-fenil] -acetamida e cloreto de fenoxiacetilo 489,5 30 (R)—1 — {2 —[3-(3-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-3-metano-sul-fonil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 442,5 31 (R)—1 — {2 —[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-meti1-3-nitro-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 423,5 32 (R)—1 — {2—[3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-4-metoxi-3-nitro-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 439, 5 33 (R)-N-(2-Hidroxi-etil)— 4 — {5 —[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-3enzeno-sulfonamida Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-oenzamidina e cloreto de 487,5 73
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais ΊΗ+ (encontrado) fenoxiacetilo 34 (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4 — {5 —[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-[(2-metoxi-etil)-metil-sulfamoil]-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 515,5 35 (R)-N,N-Dimetil-4-{5-[1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Ácido Boc-D-pipecólico, 4-dimetilsulfamoil-N-hidroxi-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 471,5 36 (R)-N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Ácido Boc-D-pipecólico, 4-dietilsulfamoil-N-hidroxi-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 499,6 37 (R)—1 — {2 —[3-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5 — i1]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-morfolin-4-il-isonicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 450,5 38 (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiri-dinil-4il) — [1,2,4]-oxadiazol-5 — i1]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridi-nil-4'-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 448,5 39 (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-tio-morfolin-4-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-tiomorfolin-4-il-isonicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 466,5 40 (R)—1 — {2—[3-(2-Dietilamino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 2-dietilamino-N-hidroxi-isonicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 436,5 41 Éster etílico do ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico Ácido Boc-D-pipecólico, éster etílico do ácido 4-(N-hidroxicarbamimidoil) -piridino-2-carboxílico e cloreto de fenoxiacetilo 437,5 42 (R)-1-(2-{3-[6-(4-Acetil- Ácido Boc-D-pipecólico, 491,5 74
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) piperazin-l-il)-piridin-3-il] -[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona 6- (4-acetil-piperazin-lil)-N-hidroxi-nicotina-midina e cloreto de fenoxiacetilo 43 (R)—1 — {2 —[3-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-imidazol-l-il-isonicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 431,5 44 (R)—1—(3—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-piperidin-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-3-(2-oxo-piperidin-l-il)-benza-midina e cloreto de fenoxi-acetilo 461,5 45 (R)-1-(2-{3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-(3H-imidazol-4-il)-benzamidina e cloreto de fenoxi-acetilo 430,5 46 (R)-1-(2-{3-[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il) -2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzamidina e cloreto de fenoxi-acetilo 444,5 47 (R)-2-Fenoxi-l-[2-[3-(2-pirazol-l-il-piridi η-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-pirazol-l-il-isonicotinamidina e cloreto de fenoxi-acetilo 431,5 48 (R)—4 — (5—{5—[1— (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-6-(3-oxo-piperazin-l-il)-nicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 463,5 49 (R)-2-Fenoxi-l-(2-[3-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil] — [1,2,4] — oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il) -etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 430,1 (M-H+) 50 (R)—1 — {2 —[3-(lH-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi- Ácido Boc-D-pipecólico, N-Hidroxi-lH-indazole-5-carboxamidina e cloreto 404,5 75
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais ΊΗ+ (encontrado) etanona de fenoxiacetilo 51 (R)—1—{2—[3—(lH-Indazol-6-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-lH-indazole-5-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 404,1 52 (R)-l-{2-[3- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidino-1-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 4-fluoro-N-hidroxi-3-tri-fluorometil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 450,4 53 (R)— 6—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-6-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 419,3 54 (R)-5-{5-[1—(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzoimidazole-5-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 420,4 55 (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 419, 4 56 (R)—1 — {2—[3-(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-lH-benzo-triazole-5-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 405,4 57 (R)—1 — {2 —[3-(ÍH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-lH-benzo-imidazole-5-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 404,5 58 (R)-1-(2-{3-[6-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-N-hidroxi-nicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 498,5 76
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH* (encontrado) 59 (R)-N-(4—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida Ácido Boc-D-pipecólico, N-[4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-piridin-2-il]-acetamida e cloreto de fenoxiacetilo 422,5 60 (R)—1—{2—[3-(6-Benziloxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 6-benziloxi-N-hidroxi-nicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 470,8 61 Éster etílico do ácido (R)-5-{5- [1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-nicotínico Ácido Boc-D-pipecólico, éster etílico do ácido 5-(N-hidroxi-carbamimi-doil)-nicotínico e cloreto de fenoxiacetilo 337,5 62 (R)—4 — {5—[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1H-piridin-2-ona Ácido Boc-D-Pipecólico, N-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidro-piridine-4-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 381,5 63 (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-6-oxo-l,6-di-hidro-piridino-3-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 381,5 64 (R)-2-Fenoxi-l-[2-(5-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il] -etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 363,5 65 (R)—1—{2—[5-(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-4-metano-sulfonil-benzamidina e ácido fenoxiacético 441,5 66 (R)—1—{2—[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-3,4-dimetoxi-ben-zamidina e ácido fenoxiacético 423,5 67 (R)-l-{2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxietanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-3,4-dicloro-ben-zamidina e ácido fenoxi- 431,4 77
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encontrado) acético 68 (R)—1 — {2—[5-(4-Fluoro-fenil) -2h-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-4-fluoro-benzami-dina e ácido fenoxi-acético 381, 5 69 (R)-2-fenoxi-l-[2-[5-(3-tri-fluorometil-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-3-trifluorometil-benzamidina e ácido fenoxiacético 431,5 70 (R)—1 — {2 —[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-4-metoxi-benzami-dina e ácido fenoxiacético 393,5 71 (R)—1—{2—[5-(3-Nitro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il] -2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-3-nitro-benza-midina e ácido fenoxiacético 408,5 72 Éster metilico do ácido (R)-3-[5- [1- (2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]—1H—[1,2,4]— triazol-3-il]-benzóico Ácido Boc-D-pipecólico, éster metilico do ácido N-amino-3-benzóico-benza-midina e ácido fenoxiacético 421,5 73 (R)-l-{2-[5—(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il] -2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-4-fluoro-3-tri-fluorometil-benzamidina e ácido fenoxiacético 449,0 74 (R)—6—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il]-l,3-di-iidro-indol-2-ona 4cido Boc-D-pipecólico, N-amino-2-oxo-2,3-d-hidro-ΙΗ-índole-6-carboxamidina benzamidina e ácido fenoxiacético 418,5 75 1 — {3 —[3-(4-Metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]- morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona Éster 4-terc-butílico do ácido morfolino-3,4-dicarboxílico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 396,4 76 1 — {3 —[3-(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona Éster 4-terc-butílico do ácido morfolino-3,4-di-carboxílico, N-hidroxi-4- 444,5 78
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) metano-sulfonil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 77 4 — {5 —[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Éster 4-fcerc-butílico do ácido morfolino-3,4-dicarboxílico, N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 445,5 78 1— (3—{3—[6— (1,1-Dioxo-tio-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il)-2-fenoxi-etanona Éster 4-terc-butilico do ácido morfolino-3,4-dicarboxílico, 6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -N-hidroxi-nicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 500,5 79 N-(4—{5—[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida Éster 4-terc-butilico do ácido morfolino-3,4-dicarboxílico, N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil) -piridin-2-il]-acetamida e cloreto de fenoxiacetilo 424, 6 80 1 — {3 —[5-(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona Éster 4-terc-butílico do ácido morfolino-3,4-dicarboxilico, 4-metano-sulfonil-N-amino-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 443, 4 81 2-Fenoxi-l-{3-[5- (3-trifluorometil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-morfolin-4 — i1}-etanona Éster 4-terc-butílico do ácido morfolino-3,4-dicarboxílico, 3-trifluorometil-N-amino-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 433,4 82 (R)—4 — {5—[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona Éster 4-terc-butilico do ácido (R)-morfolino-3,4-dicarboxílico, N-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridino-4-carboxamidina 383,4 79
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) e cloreto de fenoxiacetilo 83 1-{3 - [3-(4-Metoxi-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -tiomorfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona Ácido 4- (2-terc-butoxi-acetil)-tiomorfolino-3-carboxílico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 412,5 84 1-{3-[3-(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiomorfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona Ácido 4- (2-terc-butoxi-acetil)-tiomorfolino-3-carboxílico, N-hidroxi-4-metano-sulfonil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 460,4 85 4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Ácido 4- (2-terc-butoxi-acetil)-tiomorfolino-3-carboxílico, N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 461,4 86 2-Fenoxi-l-[3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il]-etanona, Ácido 4- (2-terc-butoxi-acetil)-tiomorfolino-3-carboxilico, N-hidroxi-isonicotin-amidina e cloreto de fenoxiacetilo 383,4 87 1 — {2 —[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e ácido fenoxiacético 395,5 88 N—(5—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-[5-(N-hidroxicarbamimidoil) -pi-ridin-2-il]-acetamida e ácido fenoxiacético 423,5 89 1 — {2 —[3 - (2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di- 432,5 80
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais ΊΗ+ (encontrado) 5—11]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona carboxilico, N-hidroxi-2-imidazol-l-il-isonicoti-namidina e ácido fenoxi-acético 90 N,N-Dietil-4-{5-[l - (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, 4-dietil-sulfamoil-N-hidroxi-ben-zamidina e ácido fenoxi-acético 500, 5 91 N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-pipe razin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, 4-dimetil-sulfamoil-N-hidroxi-ben-zamidina e ácido fenoxi-acético 472,5 92 4 — {5-[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina e ácido fenoxiacético 444,4 93 1 — {2 —[3-(4-Metano-sulfonil-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-metano-sulfonil-benzamidina e ácido fenoxiacético 443, 5 94 2-Fenoxi-l-[2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-l-il]-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-isonicotin-amidina e ácido fenoxiacético 366,4 95 l-{2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 2,4-dicloro-N-hidroxi- 433,3 81
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH* (encontrado) benzamidina e ácido fenoxiacético 96 2-Fenoxi-l-[2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-l-il]-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-Hidroxi-piridino-2-carboxamidina e ácido fenoxiacético 366,4 97 2-Fenoxi-l-[2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-2-il]-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-piridine-3-carboxamidina e ácido fenoxiacético 366,4 98 1—{2—[3-(4-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-nitro-benzamidina e ácido fenoxiacético 410,4 99 1 — {2 —[3-(6-Metoxi-piridin-3-il) — [1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-β-metoxi-nicotinamidina e ácido fenoxiacético 396,4 100 1 — {2 —[3 —(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-6-morfolin-4-il-nicotina-midina e ácido fenoxiacético 451,5 101 l-{2-[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-pirazino-2-carboxamidina e ácido fenoxiacético 367,4 102 1 — {2 —[3-(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-3-hidroxi-metil-benzamidina e ácido fenoxiacético 395,4 103 1 — {2 —[3-(4-Dietilamino-fenil)- Éster 1-terc-butílico do 436,5 82
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH* (encontrado) 1,2,4]oxadiazol-5-il] -piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, 4-dietil-amino-N-hidroxi-benzami-dina e ácido fenoxi-acético 104 1—(2—{3—[4—(Morfoline-4-sulfonil)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-4-(morfolino-4-sulfonil)-benzamidina e ácido fenoxiacético 514, 6 105 N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzeno-sulfonamida Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-4-metilsulfamoil-benzamidina e ácido fenoxiacético 458,4 106 N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1- (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2—il]—[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxilico, N-hidroxi-4-[(2-metoxi-etil)-metil-sulfamoil]-benzamidina e ácido fenoxiacético 516,4 107 l-{2-[3-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxilico, 4-cloro-N-hidroxi-benzamidina e ácido fenoxiacético 399,3 108 N—(4—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)-acetamida Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxilico, N-[4-(N-hidroxicarbami-midoil)-2-trifluoro-metil-fenil]-acetamida e ácido fenoxiacético 490,4 109 Éster alilico do ácido 4 — {5—[1 — Éster 1-terc-butílico do 449,4 83
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, éster alílico do ácido 4- (N-hidroxicarbamimidoil)-benzóico e ácido fenoxiacético 110 1 — {2 —[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-metil-3-nitro-benzamidina e ácido fenoxiacético 424,4 111 1—{2—[3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-metoxi-3-nitro-benzamidina e ácido fenoxiacético 440,4 112 1 — {2 — [3- (4-Cloro-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxa diazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 4-cloro-N-hidroxi-3-nitro-benzamidina e ácido fenoxiacético 444,8 113 Ester metilico do ácido 3-fluoro-4-{5-[l - (2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, éster metilico do ácido 3-fluoro-4-(N-hidroxi-carbamimidoil)-benzóico e ácido fenoxiacético 441,4 114 Éster etílico do ácido 4 — {5—[1 — (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, éster etílico do ácido 4- (N-hidroxicarbamimidoil)-piridino-2-carboxílico e ácido fenoxiacético 438,4 115 2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-piperidin- Éster 1-terc-butílico do 448,5 84
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) 1-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-piperidin-l-il-benzamidina e ácido fenoxiacético 116 1 — {2 —[3-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-4-morfolin-4-il-benzamidina e ácido fenoxiacético 450,4 117 1—(2—{3—[4— (2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-(2-metil-imidazol-l-il)-benzamidina e ácido fenoxiacético 445, 4 118 1-(2-{3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-(3H-imidazol-4-il)-benzamidina e ácido fenoxiacético 431,4 119 4—(5—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-6-(3-oxo-piperazin-l-il) -nicotinamidina e ácido fenoxiacético 464,4 120 1 — {2 —[3-(6-Imidazol-l-il- piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-Hidroxi-6-imidazol-l-il-nicotinamidina e ácido fenoxiacético 432,4 121 1—(2—[3—[6— (4-Acetil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 6-(4-acetil-piperazin-l-il)-N-hidroxi-nicotinamidina e 492,4 85
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) ácido fenoxiacético 122 2-Fenoxi-l-{2 —[3 —(4-pirrol-l-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-pirrol-l-il-benzamidina e ácido fenoxiacético 430,4 123 2-Fenoxi-l-{2—[3— (4 — trifluorometanesulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il }-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-trifluorometane-sulfonil-benzamidina e ácido fenoxiacético 497,4 124 1 — {2 —[3-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-2-morfolin-4-il-isonicotinamidina e ácido fenoxiacético 451,4 125 2-Fenoxi-l-{2—[3—(2— tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-2-tiomorfolin-4-il-isonicotinamidina e ácido fenoxiacético 467,4 126 1—(2—{3—[6— (3-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-6- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-nicotinamidina e ácido fenoxiacético 465,4 127 (R)—1 — {2 —[3-(6-Metoxi-piridin-3—il)—[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-6-metoxi-nicotinamidina e ácido fenoxiacético 396,4 128 (R)—1 — {2 —[3-(6-Morfolin-4-il- Éster 1-terc-butílico do 451,4 86
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona ácido D-piperazino-1,3-di-carboxílico, N-hidroxi-6-morfolin-4-il-nicotinamidina e ácido fenoxiacético 129 (R)—N—(4—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)-acetamida Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2-trifluorometil-fenil]-acetamida e ácido fenoxiacético 490,4 130 (R)—1 — {2 —[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-metil-3-nitro-benzami-dina e ácido fenoxiacético 424,4 131 (R)—1 — {2 —[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, 1 — [2— [3 — (4-metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona e ácido fenoxiacético 440,4 132 (R)—1 — {2 —[3-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-4-morfolin-4-il-benzami-dina e ácido fenoxiacético 450,4 133 (R)-1-(2-{3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxilico, N-hidroxi-4-(3H-imidazol-4-il)-ben-zamidina e ácido fenoxiacético 431,4 134 (R)—1—(2—[3—[6—(3-Hidroximetil- Éster 1-terc-butílico do 465,4 87
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) pirrolidin-l-il)-piridin-3-il] -[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-6- (3-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-nicotinamidi-na e ácido fenoxiacético 135 (R)-1-(2-{3-[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, 6-(4-acetil-piperazin-l-il)-N-hidroxi-nicotinamidina e ácido fenoxiacético 492,5 136 Cloridrato de (R)—N—(3—[5—[1— (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N—[3 —(N— hidroxicarbamimidoil)-fenil]-acetamide e ácido fenoxiacético 422,4 137 (R)—1 — {2 —[3-(ÍH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-lH-benzoimidazole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 405,5 138 (R)—1 — {2 —[3-(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-lH-benzotriazole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 406, 4 139 Cloridrato de (R)—1—[2—[3—(1H— indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-lH-indazole-5-carboxami-dina e ácido fenoxiacético 405,4 140 (R)— 5 —{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lH- 421,5
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) benzoimidazole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 141 Cloridrato de (R)—1—(2—{3—[6— (1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5—11}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona Éster 1-fcerc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, 6— (1,1 — dioxo-tiomorfolin-4-il) -N-hidroxi-nicotinamidina e ácido fenoxiacético 499,1 142 (R)-l-{2-[3-(3-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-3-nitro-benzamidina e ácido fenoxiacético 410,1 143 (R)—1 — {2 —[3-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, 4-fluoro-N-hidroxi-benzamidina e ácido fenoxiacético 383,4 144 (R)—4 — {5—[1-(2-Fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridino-4-carboxamidina e ácido fenoxiacético 382,4 145 1-{4-Acetil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido 4-acetil-pipera-zino-1,2-dicarboxílico, N-hidroxi-4-metoxi-benza-midina e ácido fenoxiacético 437,5 146 1-{4-Acetil-2-[3-(4-metanesulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido 4-acetil-pipera-zino-1,2-dicarboxílico, N-hidroxi-4-metano-sulfonil-benzamidina e ácido fenoxiacético 485,5 89
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) 147 4—{5—[4-Acetil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzeno-sulfonamide Éster 1-terc-butílico do ácido 4-acetil-pipera-zino-1,2-dicarboxílico, N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina e ácido fenoxiacético 486,5 148 1-[4-Acetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido 4-acetil-pipera-zino-1,2-dicarboxílico, N-hidroxi-isonicotina-midina e ácido fenoxiacético 408,5 149 l-{4-Metano-sulfonil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido 4-acetil-pipera-zino-1,2-dicarboxílico, N-hidroxi-4-metoxi-benzamidina e ácido fenoxiacético 473,2 150 (R)—1 — {2—[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxílico, 4-fluoro-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 382,4 151 (R)-2-Fenoxi-l-[2-[5—(3— trifluorometil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il }-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido D-piperazino-1,3-dicarboxilico, 3-trifluo-rometil-N-amino-benzami-dina e ácido fenoxiacético 432,4 152 1 — {2-[5— (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il] -2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 4-fluoro-3-trifluorometil-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 450,4 153 1 — {2 —[5-(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]- Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3- 442,4 90
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais HH+ (encontrado) piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona dicarboxilico, 4-metano-sulfonil-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 154 2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il }-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 3-trifluorometil-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 432,4 155 2-Fenoxi-l-[2-(5-p-tolil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperazin-l-il] -etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 4-metil-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 378,4 156 2-Fenoxi-l-{2-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il }-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 4-trifluorometil-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 432,4 157 1 — {2 —[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il] -2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxilico, 4-metoxi-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 394,4 158 1—{2 —[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il }-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 4-fluoro-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 382,4 159 1 — {2 —[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il }-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 2,4-difluoro-N-amino-benzami-dina e ácido fenoxi- 400,4 91
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais ΊΗ* (encontrado) acético 160 1 — {2 —[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 3,4-dimetoxi-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 424,4 161 1 — {2 —[5-(3,4-Dicloro-fenil)-2H-[1,2,4] triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 3,4-dicloro-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 432,4 162 1 — {2 —[5-(2-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il }-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 3-fluoro-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 382,4 163 1 — {2 — [5- (2-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il} -2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butilico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 2-fluoro-N-amino-benzamidina e ácido fenoxiacético 382,4
Exemplo 164 4-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzamida
Dissolve-se 0,1 mmole de 4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida em 1 ml de DMF e adiciona-se 1 eq. de DIPEA e de Na2CC>3. Adiciona-se à suspensão leq. de Mel e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Isola-se o produto por via de CLAR preparativa. EM (ISO): 422,4 (MH+) 92
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem:
Exemplo Nome do composto Material inicial MH+ (encon trado) 165 (R)-1-{2-[3-(lH-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona (R)—1—{2 —[3-(ÍH-Indazol-5—11)—[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona 419,5 166 (R)-1-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona (R)—1—{2 —[3-(4-Fluoro-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-11]-piperazinl-il}-2-fenoxi-etanona 397,4 167 (R)— 5 —{5 —[4-Metil-1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona (R)—5—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-prperazrn-2-rl]-[1,2,4]oxadrazol-3-rl}-1,3-di-hidro-indol-2-ona 434,5 168 (R)— 5 —{5 —[4-Metil-1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (R)—5—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-prperazrn-2-rl]-[1,2,4]oxadrazol-3-rl}-1,3-di-hidro-benzoimi-dazol-2-ona 435,5 169 (R)—1—[2—[3—(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona (R)-1-{2-[3-(ÍH-Benzo-imidazol-5-il)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-pipera-zin-l-il}-2-fenoxi-etanona 419,5 170 (R)—1—[2—[3—(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona (R) — 1 — {2 — [3- (1H-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi- etanona 420,5 171 (R)-1-{4-Metil-2-[5-(3-trifluoro-metil-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona (R)-2-Fenoxr-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona 446, 4 172 (R)—1—{2 —[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona (R)—1—[2—[5—(4-Metoxi-fenil) -2Η-[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona 408,4 173 (R)—1—[2—[5—(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona (R)—1—[2—[5—(4-Fluoro-fenil) -2Η-[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona 396,4 174 (R)—1—[2—[5—(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-4- (R)—1—[2—[5—(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H- 456,4 93
Exemplo Nome do composto Material inicial MH* (encon trado) metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona [l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona 175 Éster metílico do ácido (R)—4—{5—[4— Metil-1- (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]-triazol-3-il}-benzóico Éster metílico do ácido (R)—4—[5—[1—(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico 436,5 176 (R)-N-(3—{5—[4-Metil-l-(2-fenoxi- acetil) -piperazin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] -1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida 435,5 177 (R)-N-(3—{5—[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)metano-sulfonamida 471,5 178 (R)— 4 —{5 —[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il}-benzamida (R)—4—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzamida 421,5
Exemplo 179 Ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico
Dissolveu-se 4 mmole de éster benzílico do ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico em MeOH e tratou-se com Pd/C e lavou-se com hidrogénio (3 bar) e agitou-se durante 30min. Filtrou-se o catalisador e o dissolvente evaporou-se. Depois da extracção no seio de acetato de etilo/água, purificou-se o óleo resultante por via de CLAR preparativa. Trataram-se os ésteres de alquilo correspondentes com NaOH aq. 2N ou LiOH em metanol à temperatura ambiente. 0 éster de alilo pode ser clivado utilizando como catalisador Pd(Ph3)4 e morfolina como nucleófilo. 94 EM (ISO): 408,5 (MH+)
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem:
Exemplo Nome do composto Material inicial MH+ (encon trado) 180 Ácido (R) —3 — {5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico Éster metálico do ácido (R)— 3 — [5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[l,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico 408,5 181 Ácido (R)-6-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotínico Éster metálico do ácido (R)— 6 — [5- [1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotínico 409, 4 182 Ácido (R)-2-fluoro-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico Éster metilico do ácido (R)— 2 — fluoro-4-[5-[l-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico 426,5 183 Ácido (R)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridine-2-carboxílico Éster metilico do ácido (R)— 5 — [5- [1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[l,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico 409, 4 184 Ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il) -piridino-2-carboxílico Éster etílico do ácido (R)— 4 — [5- [1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico 409,4 185 Ácido (R)—3 — {5—[1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[l,2,4]-triazol-3-il]-benzóico Éster metrlico do ácido (R)—3— [5- [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-lH-[1,2,4]-triazol-3-il]-benzóico 407,4 186 Ácido 3—{5—[4-(2-fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzóico Éster metilico do ácido 3 —{5 — [4- (2-fenoxi-acetil)-morfolin-3—il] — [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico 410,5 187 Ácido 3—{5—[4-(2-fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzóico Éster metilico do ácido 3 —{5 — [4- (2-fenoxi-acetil)-morfolin-3—il] — [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico 410,5 188 4-{5-[4 - (2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]-[1,2,4]- Éster metilico de 4—{5— [4— (2 — fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3- 426, 4 95
Exemplo Nome do composto Material inicial MH* (encon trado) oxadiazol-3-il}-benzamida il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida 189 4—{5—[4- (2-Fenoxi-acetil)-tiomorfoiIn-3-11]—[1,2,4]— oxadiazol-4-il}-benzamida Éster metílico de 4—{5—[4—(2— Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-4-il}-benzamida 426,4 190 Ácido 3—{5—[4-acetil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico Éster metílico do ácido 3— {5— [4-acetil-l- (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico 451,5 191 Ácido 4—{5— [4-acetil-l-(2- fenoxiacetil)-piperazin-2-il][1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico Éster metílico do ácido 4 — {5— [4-acetil-l- (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico 451,5 192 Ácido (R) —4—{5—[4-metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] -1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico Éster metílico do ácido (R)—4— {5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]— triazol-3-il]-benzóico 422,5 193 Ácido (R)—5 — {5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -nicotínico Éster etílico do ácido (R)—5— {5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il]-nicotínico 409,5
Exemplo 194 (R)-1-(2-{3-[4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-1-i1)-2-fenoxi-etanona
Tratou-se 0,07 mmole de ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico com 1 eq. de TBTU/DIPEA em 1 ml de DMP durante 10 min e adicionou-se 2 eq. de morfolina. Aqita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente e isola-se o produto por via de CLAR preparativa. EM (ISO): 477,6 (MH+) 96
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem:
Quadro 4
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 195 (R)-1-(2—{3—[4-(3-Hidroxi-pirrolidine-l-carbonil)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-etanona Ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-benzóico e pirrolidin-3-ol 477,6 196 (R)-N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido(R)—4—[5—[1—(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e dietilamina 463, 6 197 (R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetll)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—4—[5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-benzóico e metilamina 421,5 198 (R)-N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)— 4 —{5 —[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzóico e di-metilamina 435,5 199 (R)-N-Etil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—4—{5—[1-(2fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e etil- amina 435,5 200 (R)-N-Ciclopropil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e ciclopropilamina 447,5 201 (R)-N-(2-Hidroxi-etil)—4—{5— [1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzóico e etanolamina 451,5 202 (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil- 4-{5 - [ 1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico e (2-metoxi-etil)-metil-amina 479,5 203 (R)-N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi- Ácido (R)-3-{5- [1-(2-fenoxi- 421,5 97
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzóico e metilamina 204 (R)-N,N-Dimetil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—3—{5 —[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e dimetilamina 435,5 205 (R)-N-Etil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—3—{5 —[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e etil-amina 435,5 206 (R)-N-Ciclopropil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—3—{5 —[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e ciclopropilamina 447,5 207 (R)-N-(2-Hidroxi-etil)—3—{5— [1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—3—{5 —[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e etanolamina 451,5 208 (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—3—{5 —[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e (2-metoxi-etil)-metil-amina 479,5 209 (R)-1-(2-{3-[3-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-[l,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona Ácido (R)-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil ) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e morfolina 477, 6 210 (R)-1-(2-{3-[3-(3-Hidroxi- pirrolidine-l-carbonil)-fenil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona Ácido (R)-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil ) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e pirrolidin-3-ol 477, 6 211 (R)-N,N-Dietil-3-{5-[1-(2- fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil ) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e dietilamina 463, 6 212 Metilamida do ácido (R)—4—[5 — [1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridine-2-carboxilico Ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil ) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico e metilamina 422,5 98
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 213 Metilamida do ácido (R)— 4 —{5 — [1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico Ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico e dimetilamina 436,5 214 Ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico Ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-carboxílico e etilamina 436,5 215 Dietilamida do ácido (R)— 4 —{5 — [1- (2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il} -piridine-2-carboxilico Ácido (R)— 4 —{S —[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico e dietilamina 464,5 216 (R)-1-(2-{3-[2-(Morfolino-4-carbonil)-piridin-4-il]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona (R)—4—{S—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico e morfolina 478,5 217 (R)-1-(2 —{3 —[2-(3-Metano-sulfonil-pirrolidino-1-carbonil)-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona Ácido (R)-4-(5-[1-(2-fenoxi-acetil ) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico e 3-metano-sulfonil-pirrolidina 540,5 218 Metilamida do ácido (R)—5—[5 — [1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico Ácido (R)—5—[5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico e metilamina 422,4 219 (R)-N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzamida Ácido (R)—3—{5 —[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[ 1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e metilamina 420,4 220 IN,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4-carboxi-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-4-(2-fenoxi-acetil) -piperazino-1-carboxílico e dietilamina 464,3 99
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 221 1-(2 —{3 —[4-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-[l,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona Ester terc-butilico do ácido 3 — [3-(4-Carboxi-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-4-(2-fenoxi-acetil) -piperazino-l-carboxilico e morfolina 478,0 222 N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ester terc-butilico do ácido 3-[3-(4-Carboxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-4-(2-fenoxi-acetil) -piperazino-l-carboxilico e metilamina 422,4 223 (R)-N-Metil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida Ácido (R)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil ) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-nicotínico e metilamina 422,4 224 (R)-N-Etil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-nicotinamida Ácido (R)-5-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-nicotínico e etilamina 436,5 225 (R)-N-Dietil-5-[5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida Ácido (R)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotínico e dietilamina 436,5 226 (R)-N-Dietil-5-[5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida Ácido (R)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotínico e dietilamina 464,5 227 (R)-N-(2-Hidroxi-etil)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-nicotinamida Ácido (R)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil ) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-nicotínico e aminoetanol 452,5 228 (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-5-{5 - [ 1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida Ácido (R)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil ) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-nicotínico e (2-metoxi-etil)-metil-amina 480, 6 229 (R)-N-Ciclopropil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida Ácido (R)—5—{5 —[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-nicotínico e ciclopropilamina 448,5 230 (R)-1-(2-{3-[5-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)- Ácido (R)—5—{5 —[1-(2-fenoxi-acetil )-piperidin-2-il]-[1,2,4]- 478,5 100
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) piridin-3-il]-[l,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona oxadiazol-3-il}-nicotínico e pirrolidin-3-ol
Exemplo 231 (R)—4—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzamida
Tratou-se 34 mg de ácido (R)—4—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico com 1 eq. de HATU/DIPEA em DMF e adicionou-se a 1 eq. de resina Rink. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a resina com DMF, MeOH, DCM (3 vezes cada) e depois tratou-se com TFA/DCM (1:1) durante 2 h. Purificou-se o óleo amarelo resultante por via de CLAR preparativa. EM (ISO): 407,5 (MH+)
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem:
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 232 (R)—3—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida Ácido (R)—3—[5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzóico e resina Rink 407.4 233 Amida do ácido (R)—4—{5—[1 — (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2—il]—[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico Ácido (R)-4-(5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico e resina Rink 408.4 234 (R)—3—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}- benzamida Ácido (R)-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e resina Rink 406.4 235 4-{5 - [ 4 - (2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4]- Ácido 4-{5-[4-(2-fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[l,2,4]oxadiazol- 409.5 101 oxadiazol-3-il}-benzamida 3-il}-benzóico e resina Rink 236 4-{5 - [ 4 - (2-Fenoxi-acetil)-thiomorfolin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3il}-benzamida Ácido 4-{5-[4-(2-fenoxi-acetil)-thiomorfolin-3-il]—[1,2,4]— oxadiazo-3-il}-benzóico e resina Rink 425.5 237 4-{5 - [ 1- (2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzamida Éster terc-butílico do ácido 3-[3-(4-carboxi-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-4-(2-fenoxi-acetil)-piperazine-l-carboxilico e resina Rink 408.3 238 (R)—5—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida Ácido (R)-5-(5-[1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-nicotínico e resina Rink 408.5
Exemplo 239 (R)-1-{2-[3- (3-Amino-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona
Dissolveu-se (R)—1—{2—[3—(3-nitro-fenil)-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona em 100 ml de MeOH. Adicionou-se 50 ml de NH4C1 sat. e pó de Zn. Aqueceu-se brevemente a suspensão à temperatura de refluxo e agitou-se durante 30 min. Depois da filtração o MeOH evaporou-se e o produto foi isolado por via da extracção com acetato de etilo/água. EM (ISO): 379,5 (MH+)
Exemplo 240 (R) -1-(2-[3-(4-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperi-din-l-il}-2-fenoxi-etanona
Dissolveu-se (R)—1—{2—[3—(4-nitro-fenil)-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona em 100 ml de MeOH. Adicionou-se 50 ml de NH4C1 sat. e pó de Zn. Aqueceu-se brevemente a suspensão à temperatura de refluxo e 102 agitou-se durante 30 min. Depois da filtração o MeOH evaporou-se e o produto foi isolado por via da extracção com acetato de etilo/água. EM (ISO): 379,5 (MH+)
Exemplo 241 (R)-1-{2-[5-(3-Amino-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperi-din-l-il}-2-fenoxi-etanona
Dissolveu-se (R)-l-{2-[5-(3-nitro-fenil)-2H-[1,2,4]— oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona em 100 ml de MeOH. Adicionou-se 50 ml de NH4C1 sat. e pó de Zn. Aqueceu-se brevemente a suspensão à temperatura de refluxo e agitou-se durante 30 min. Depois da filtração o MeOH evaporou-se e o produto foi isolado por via da extracção com acetato de etilo/água. EM (ISO): 378,5 (MH+)
Exemplo 242 (R) -N- (3-{5- [1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida
Dissolveu-se 1 mmole de (R)-l-{2-[3-(3-amino-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona em THF. Adicionou-se 2 eq. de DIPEA. Arrefeceu-se a reacção para 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, 1 eq. de cloreto de acetilo em THF e agitou-se a mistura reaccional durante 30 min. Isolou-se o produto por extracção no seio de acetato de etilo/água e subsequente purificação por via de CLAR preparativa. EM (ISO): 421,5 (MH+) 103
Por analogia geraram-se os compostos que se seguem utilizando como reagente quer cloreto de acetilo, cloreto de mesilo, éster alílico do ácido clorofórmico ou isocianato de etilo:
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 243 (R)-N-(4—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-fenil)- acetamida (R)—1—{2 —[3-(4-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperi-din-l-il}-2-fenoxi-etanona e cloreto de acetilo 421,5 244 (R)-N-(5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida (R)—1—{2 —[3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona e cloreto de acetilo 422,5 245 (R)-N-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida (R)—1—{2 —[5-(3-Amino-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il }-2-fenoxi-etanona e cloreto de acetilo 420,5 246 (R)-N-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)- metano-sulfonamida (R)—1—{2 —[3-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-lil}-2fenoxi-etanona e cloreto de mesilo 457,4 247 (R)-N-(4—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida (R)—1—{2 —[3-(4-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona e cloreto de mesilo 457,4 248 Éster alílico do ácido (R)—(3— [5- [1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-fenil)-carbâmico Éster alílico do ácido (R)-l-[2-[3-(3-amino-fenil)-[1,2,4]-oxadrazol-5-il]-piperidin-lil}-2-fenoxi-etanona 463,5 249 Éster alílico do ácido (R)-(4-{5- [1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-fenil)-carbâmico (R)—1—{2—[3-(4-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona e éster alílico do ácido clorofórmico 463,5 250 (R)-N-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida (R)—1—{2—[5-(3-Amino-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il }-2-fenoxi-etanona e cloreto de mesilo 456,5 251 (R)-l-Etil-3-(3—{5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-fenil)- (R)—1—{2—[5—(3-Amino-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il }-2-fenoxi-etanona e 449,5 104 ureia isocianato de etilo
Exemplo 252 (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]-triazol-3-il}-benzonitrilo
Tratou-se 1,3 mmole de (R)-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida com ani-drido trifluoroacético puro à temperatura ambiente durante a noite. Parou-se a reacção com NaHCC>3 aquoso e extraiu-se o produto, duas vezes, com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas com água/NaCl, combinaram-se, secaram-se sobre Na2S04 e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o produto por via de CLAR preparativa. EM (ISO): 388,5 (MH+)
Exemplo 253 (R) -5-{5- [1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-nicotinonitrilo
Tratou-se 0,15 mmole de 5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida com anidrido trifluoroacético, à temperatura ambiente, durante a noite. Parou-se a reacção com NaHC03 aquoso e extraiu-se o produto, duas vezes, com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas com água/NaCl, combinaram-se, secaram-se sobre Na2S04 e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o produto por via de CLAR preparativa. EM (ISO): 390,4 (MH+)
Exemplo 254 105 Éster terc-butílico do ácido 4-acetil-piperazino-l,2-dicarboxílico
Dissolveu-se 10 mmole de éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,2-dicarboxílico em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1,05 eq de DIPEA e cloreto de acetilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Extraiu-se o produto no seio de acetato de etilo/água. Dissolveu-se novamente o material impuro em metanol e tratou-se com NaOH 2N. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Neutralizou-se a mistura com HCl e isolou-se o produto por via da extracção no seio de acetato de etilo/água. EM (ISO): 271,3 (M-H+)
Exemplo 255 Éster 1-terc-butílico do ácido 4-metano-sulfonil- piperazino-1,2-dicarboxílico
Dissolveu-se 10 mmole de éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,2-dicarboxílico em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se 1,05 eq de DIPEA e cloreto de mesilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Extraiu-se o produto no seio de acetato de etilo/água. Dissolveu-se novamente o material impuro em metanol e tratou-se com NaOH 2N. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Neutralizou-se a mistura com HCl e isolou-se o produto por via da extracção no seio de acetato de etilo/água. EM (ISO): 307,4 (M-H+)
Exemplo 256 N-Hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina 106
Dissolve-se 1 mmole de 4-ciano-benzeno-sulfonamida numa mistura de etanol/água (7:3) e adicionou-se 5 eq de cloridrato de hidroxilamina e 2,5 eq. de Na2CC>3. Aquece-se a suspensão a 80 °C durante 2 h. Depois da evaporação da mistura dissolvente extrai-se o material resultante no seio de acetato de etilo/água. O produto não foi mais caracterizado. EM (ISO): 216,3 (MH+)
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem:
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais 257 Éster metílico do ácido 3-(N-hidroxi-carbamimidoil)-benzóico Éster metílico do ácido 3-ciano-benzóico e hidroxilamina 258 Éster etílico do ácido 4- (N-hidroxi-carbamimidoil)-piridino-2-carboxílico Éster etílico do ácido 4-ciano-piridine-2-carboxílico 259 Éster metílico do ácido 3-fluoro-4-(N-hidroxicarba-mimidoil)-benzóico Éster metílico do ácido 4-ciano-3-fluoro-benzóico 260 N-Hidroxi-4-nitro-benzamidina 4-Nitro-benzonitrilo e hidroxilamina 261 N-Hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina 3-Ciano-benzeno-sulfonamida e hidroxilamina 262 N-Hidroxi-6-metoxi-nicotinamidina 6-Metoxi-nicotinonitrilo e hidroxilamina 263 N-Hidroxi-3-hidroximetil-benzamidina 3-Hidroximetil-benzonitrilo e hidroxilamina 264 N-Hidroxi-4-imidazol-l-il-benzamidina 4-Imidazol-l-il-benzonitrilo e hidroxilamina 265 N-Hidroxi-6-morfolin-4-il-nicotinamidina 6-Morfolin-4-il-nicotinonitrilo e hidroxilamina 266 N-Hidroxi-4-trifluorometano-sulfonil-benzamidina 4-Trifluorometano-sulfonil- benzonitrilo e hidroxilamina 267 N-Hidroxi-4-trifluorometil-benzamidina 4-Trifluorometil-benzonitrilo e hidroxilamina 268 4-Chloro-N-hidroxi-benzamidina 4-Cloro-benzonitrilo e hidroxilamina 269 N-[4-(N-Hidroxicarbamimidoil)-2-trifluorometil-fenil]-acetamida N- (4-Ciano-2-trifluorometil-fenil)-acetamida e hidroxilamina 270 N-Hidroxi-3-metano-sulfonil-benzamidina 3-Metao-sulfonil-benzonitrilo e hidroxilamina 271 N-Hidroxi-4-meti1-3-nitro-benzamidina 4-Metil-3-nitro-benzonitrilo e 107 hidroxilamina 272 N-Hidroxi-4-metoxi-3-nltro-benzamidina 4-Metoxi-3-nitro-benzonitrilo e hidroxilamina 273 N-Hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridino-4-carboxamidina 2-Oxo-l,2-di-hidro-piridino-4-carbonitrilo 274 N-Hidroxi-6-oxo-l,6-di-hidro-piridino-3-carboxamidina 6-Oxo-l,6-di-hidro-piridino-3-carbonitrilo 275 N-Hidroxi-4-(lH-tetrazol-5-il)- benzamidina 4-(lH-Tetrazol-5-il) -benzonitrilo e hidroxilamina 276 N-Hidroxi-lH-indazole-5-carboxamidina lH-Indazole-5-carbonitrilo e hidroxilamina 277 N-Hldroxi-lH-lndazole-6-carboxamldina lH-Indazole-6-carbonitrilo e hidroxilamina 278 4-Fluoro-N-hidroxi-3-trifluorometil-benzamidina 4-Fluoro-3-trifluoro-metil-benzonitrilo e hidroxilamina 279 N-Hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-6-carboxamidina 2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-6-carbonitrilo e hidroxilamina 280 N-Hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzoimidazol e-5-carboxamidina 2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo-imidazole-5-carbonitrilo e hidroxilamina 281 N-Hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxainidina 2-0xo-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carbonitrilo e hidroxilamina 282 N-Hidroxi-piridino-2-carboxamidina Piridino-2-carbonitrilo e hidroxilamina 283 N-Hidroxi-piridino-3-carboxamidina Piridino-3-carbonitrilo e hidroxilamina 284 4-Dietilamino-N-hidroxi-benzamidina 4-Dietilamino-benzonitrilo e hidroxilamina 285 N-[4- (N-Hidroxicarbamimidoil)-2-trifluorometil-fenil]-acetamida N- (4-Ciano-2-trifluorometil-fenil) -acetamida e hidroxilamina 286 4-Cloro-N-hidroxi-3-nitro-benzamidina 4-Cloro-3-nitro-benzonitrilo e hidroxilamina 287 N-Hidroxi-4-pirrol-1-il-benzamidina 4-Pirrol-l-il-benzonitrilo e hidroxilamina 288 2,4-Dicloro-N-hidroxi-benzamidina 2,4-Dicloro-benzonitrilo e hidroxilamina 289 N-Hidroxi-3-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzamidina 3- (2-0xo-piperidin-l-il)-benzonitrilo e hidroxilamina 290 N-Hidroxi-lH-benzoimidazole-5- carboxamidina lH-Benzoimidazole-5-carbo- nitrilo 291 Éster alílico do ácido 6- (N-hidroxi-carbamimidoil)-nicotínico Éster alílico do ácido 6-ciano-nicotínico e hidroxilamina 292 Éster etílico do ácido 4-(N-hidroxi- Éster etílico do ácido 4-ciano- 108 carbamimidoil)-piridino-2-carboxílico piridino-2-carboxílico e hidroxilamina 293 Ester metálico do ácido 3-fluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-benzóico Éster metílico do ácido 4-ciano-3-fluoro-benzóico e hidroxilamina 294 N-Hidroxi-lH-benzotriazole-5-carboxa- midina lH-Benzotriazole-5-carbonitrilo 294 6-Benziloxi-N-hidroxi-nicotinamidina 6-Benziloxi-nicotinonitrilo 295 N-[5-(N-Hidroxicarbamimidoil)-piridin- 2—il]-acetamida N- (5-Ciano-piridin-2-il) -acetamida 296 N-[4-(N-Hidroxicarbamimidoil)-piri-din-2-il]-acetamida N- (4-Ciano-piridin-2-il)-acetamida
Exemplo 297 N-Hidroxi-4-metilsulfamoil-benzamidina
Dissolveu-se 5 mmole de cloreto de 4-ciano-benzeno-sulfonilo em 10 ml de THF. Adicionou-se, gota a gota, 10 ml de uma solução 2M de metilamina/THF. Agitou-se a mistura reaccional, durante a noite, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se e o produto foi extraído no seio de acetato de etilo/água. Tratou-se o nitrilo obtido de forma análoga ao exemplo 231. EM (ISO): 230,5 (MH+)
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem:
Quadro 8
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais 298 N-Hidroxi-4-(morfolino-4-sulfo-nil)-benzamidina Cloreto de 4-ciano-benzeno-sulfo-nilo e morfolina 299 N-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etil-sulfa-moil)-benzamidina Cloreto de 4-ciano-benzeno-sulfo-nilo e etanolamina 300 N-Hidroxi-4-[(2-metoxi-etil)-me-til-sulfamoil]-benzamidina Cloreto de 4-ciano-benzeno-sulfo-nilo e (2-metoxi-etil)-metilamina 301 4-Dimetilsulfamoil-N-hidroxi-ben- Cloreto de 4-ciano-benzeno-sulfo- 109 zamidina nil e dimetilamina 302 4-Dietilsulfamoil-N-hidroxi-ben-zamidina Cloreto de 4-ciano-benzeno-sul-fonil e dietilamina
Exemplo 303 6-(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-N-hidroxi-nicotinamidina
Dissolve-se 10 mmole de 6-Cl-4-CN-piridina em 10 ml de DMF. Adiciona-se 20 mmole de morfolina e aquece-se a mistura reaccional para 120 °C em condições de micro-ondas durante 20 min. O DMF evaporou-se e o produto impuro foi extraído no seio de acetato de etilo/água. Depois da evaporação tratou-se o sólido resultante com 30 mmole de ácido meta-cloroperbenzóico em DCM à temperatura ambiente durante a noite e filtrou-se o precipitado resultante que recristalizou em MeOH. Tratou-se o nitrilo obtido de forma análoga à do exemplo 231. EM (ISO): 271,5 (MH+)
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem.
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais 304 N-Hidroxi-2-morfolina-4-il-isonico-tinamidina 2-Cloroisonicotinonitrilo folina e mor- 305 N-Hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4'carboxamidina 2-Cloroisonicotinonitrilo peridina e pi- 306 N-Hidroxi-2-tiomorfolina-4-il-iso-nicotinamidinae 2-Cloroisonicotinonitrilo morfolina e tio- 307 2-Dietilamino-N-hidroxi-isonicoti- namidina 2-Cloroisonicotinonitrilo tilamina e die- 308 N-Hidroxi-6-(3-oxo-piperazin-l-il)- nicotinamidina 2-Cloronicotinonitrilo e zin-2-ona pipera- 309 6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-N-hidroxi-nicotinamidina 2-Cloronicotinonitrilo e tilpiperazina l-ace- 310 N-Hidroxi-6-(3-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-nicotinamidina 2-Cloronicotinonitrilo e lidin-3-il-metanol pirro- 311 N-Hidroxi-6-morfolina-4-il-nicotina- midina 2-Cloronicotinonitrilo e lina morfo-
Exemplo 312 110
Cloridrato de 4-fluoro-N-amino-benzamidina
Dissolveu-se 82 mmole de éster metílico do ácido 3- ciano-benzóico em 50 ml de uma solução de cloreto de metileno saturada em HCl e 50 ml de metanol. Fez-se borbulhar HCl gasoso, arrefecido com um banho de gelo, através da solução, para manter a temperatura abaixo de 20°C. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se 100 ml de éter de dietilo e filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com éter de dietilo e secou-se em vácuo. Extraiu-se o imidoéter resultante no seio de acetato de etilo/bicarbonato de sódio aquoso para se obter um resíduo oleoso. Recolheu-se o resíduo em 25 ml de metanol e tratou-se com 1 ml de mono-hidrato de hidrazina à temperatura ambiente, durante a noite. Adicionou-se lentamente a solução a uma solução arrefecida de HCl 4N/dioxano. Adicionou-se 80 ml de éter de dietilo e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 30 min. Filtrou-se o sólido e lavou-se com éter de dietilo e secou-se em vácuo. Confirmou-se o produto por EM EM (ISO): 194,4 (MH+)
Analogamente prepararam-se os compostos que se seguem.
Exemplo Nome do composto Materiais Iniciais 313 Cloridrato de 4-fluoro-N-amino-3-trifluorometil-benzamidina 4-Fluoro-3-trifluorometil-benzonitrilo e hidrazina 314 Cloridrato de N-amino-4-metano-sulfonil-benzamidina 4-Metano-sulfonil-benzonitrilo e hidrazina 315 Cloridrato de N-amino-3-trifluoro-metil-benzamidina m-Trifluorometil-benzonitrilo e hidrazina 316 Cloridrato de N-amino-4-metil-benzamidina p-Toluenonitrilo e hidrazina 317 Cloridrato de N-amino-4-trifluoro-metil-benzamidina p-Trifluorometil-benzonitrilo e hidrazina 318 Cloridrato de N-amino-4-metoxi-benzamidina 4-Metoxibenzonitrilo e hidrazina m 319 Cloridrato de N-amino-2,4-di-fluoro-benzamidina 2,4-Difluorobenzonitrilo e hidrazina 320 Cloridrato de N-amino-3,4-di-metoxi-benzamidina 3,4-Dimetoxibenzonitrilo e hidrazina 321 Cloridrato de N-amino-3,4-dicloro-benzamidina 3,4-Diclorobenzonitrilo e hidrazina 322 Cloridrato de N-amino-benzamidina Benzonitrilo e hidrazina 323 Cloridrato de N-amino-3-nitro-benzamidina 3-Nitrobenzonitrilo e hidrazina 324 Cloridrato de éster N-amino-3-metilico de benzairiidina Ester metilico do ácido 3-ciano-benzóico e hidrazina 325 N-Amino-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dole-6-carboxamidina 2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-6-carbonitrilo e hidrazina 326 Cloridrato de N-amino-2-fluoro-benzamidina 2-Fluorobenzonitrilo e hidrazina
Exemplo 327 Éster alilico do ácido 6-ciano-nicotínico
Dissolveu-se 4 mmole de ácido 6-cianonicotínico em THF. Adicionou-se 1,5 eq. de CS2CO3 e agitou-se a mistura reaccional durante 10 min. Adicionou-se 1,5 eq de brometo de alilo e uma quantidade catalítica de Kl e aqueceu-se a mistura reaccional a 100 °C durante 4h. Isolou-se o produto por via de extracção de acetato de etilo/água. EM (ISO): 222,5 (MH+)
Exemplo 328 lH-Benzotriazole-5-carbonitrilo
Fez-se uma suspensão de 10 mmole de 3,4-diamino-benzonitrilo em água/ácido acético (4:1) e arrefeceu-se para 0 °C. Dissolveu-se 1,05 eq de NaN02 em água e adicionou-se inerte durante 30 min. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se 0 precipitado, lavou-se com éter e secou-se em vácuo. O produto intermédio não foi mais caracterizado. 112
Exemplo 329 6-Benziloxi-nicotinonitrilo
Dissolveu-se 20 mmole de 6-cloroniconitrilo em THF.
Adicionou-se 1,1 eq. de álcool de benzilo. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e limpou-se com árgon. Adicionou-se, lentamente, 4 eq de NaH. Passados 15 min isolou-se o produto por via da extracção no seio de acetato de etilo/água. EM (ISO): 211,5 (MH+)
Exemplo 330 N-(5-Ciano-piridin-2-il)-acetamida
Dissolveu-se 8 mmole de β-amino-nicotinonitrilo em THF. Adicionou-se 2 eq. de DIPEA. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e adicionou-se, gota a gota, 1,0 eq de cloreto de acetilo em THF e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Isolou-se o produto por extracção de acetato de etilo/água. EM (ISO): 162,2 (MH+)
Exemplo 331 N-(4-Ciano-piridin-2-il)-acetamida
Dissolveu-se 8 mmole de 2-amino-isonicotinonitrilo em THF. Adicionou-se 2 eq. de DIPEA. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e adicionou-se, gota a gota, 1,0 eq de cloreto de acetilo em THF e agitou-se a mistura reaccional 113 durante 2 h. Isolou-se o produto por extracção de acetato de etilo/água. EM (ISO): 162,2 (MH+)
Os compostos que se seguem foram gerados em analogia com o exemplo 1
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 332 1-{2-[3-(2-Metil-lH-benzoimidazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-metil-lH-benzo-imidazole-5-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 418,5 333 1-{2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 2-amino-N-hidroxi-isonicotina-midina e ácido fenoxiacético 380,5 334 1-{2-[3-(3-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 3-N-di-hidroxi-benzamidina e ácido fenoxiacético 380,5 335 4—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, 2,N-di-hidroxi-isonicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 381,4 336 1-{2-[3-(4-Hidroxi-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 4-N-di-hidroxi-benzamidina e ácido fenoxiacético 379,6 337 Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenilborónico Ácido Boc-D-pipecólico, ácido 3-(N-hidroxi-carbami-doil)-fenilborónico e cloreto de fenoxiacetilo 407,7 338 4-(2-Oxo-2-{2-[3-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etoxi)-benzonitrilo Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-oxo-2,3-di-hrdro-lH-rndole-5-carboxamidrna e ácido 4-cianofenoxiacético 443,7 339 4-(2 —{2 —[3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadrazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-oxo-etoxi)-benzonitrilo Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxr-4-metoxr-benzamrdina e ácido 4-cianofenoxiacético 419,3 340 2- Metil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol- 3- il}-3H-pirimidin-4-ona Ácido Boc-D-pipecólico, 4,N-di-hidroxi-2-metil-pirimi-dina-5-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 396,2 114 341 l-[(R)-2-(3-Furan-2-il-[l,2,4]- oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-furan-2-carboxami-dina e cloreto de fenoxi-acetilo 354,2 342 1- [(R)-2-(3-Imidazo[1,2-a]piridin- 2- il-[l,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-imidazo[1,2-a]-pirrdrna-2-carboxamrdrna e cloreto de fenoxiacetilo 404,2 343 l-{(R)-2-[3-(4-Metil-[1,2,3]— tiadiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-4-metil-[1,2,3]— tiadrazole-5-carboxamrdrna e cloreto de fenoxiacetilo 386,2 344 l-{(R)-2-[3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2,5-dimetil-2H-pirazole-3-carboxamrdrna e cloreto de fenoxiacetilo 382,2 345 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol- 4—11)—[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-lH-pirazole-4-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 354,2 346 1-{ (R)-2 —[3-(5-Metil-isoxazol-3-11)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-5-metil-isoxazole-3-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 369,2 347 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol-3 — il) — [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-lH-pirazole-3-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 354,2 348 5 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-prperrdrn-2-r 1]- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-lH-pirimidina-2,4-diona Ácido Boc-D-pipecólico, 2,4,N-tri-hidroxi-pirimi-dina-5-carboxamrdrna e cloreto de fenoxiacetilo 398,2 349 l-{(R)-2-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadrazol-5-rl]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina e cloreto de fenoxiacetilo 380,5 350 1-[(R)-2-(3-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il-[1,2,4]oxadrazol-5-rl)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N hidroxi-imidazo[1,2-a]-pirrdrna-6-carboxamrdrna e cloreto de fenoxiacetilo 404,2 351 6-{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3 — i1}-4H-benzo[1,4]oxazrn-3-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6- 435,2 115 carboxamidina e carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 352 6—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilJ-l,4-di-hidro-benzo-[d] [1,3] — oxazin-2ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-2-oxo-l,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-6-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 435,2 353 1-((R)-2-{3-[3-(l,l-Dioxo-lX6-isotiazolidin-2-il)-fenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 3-(1,l-Dioxo-lX6-iso-tiazo-lidin-2-il)-N-hidroxi-benza-midina e cloreto de fenoxiacetilo 483,3 354 1—(3 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil)-pirrolidin-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 447,3 355 1—(3-{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-imidazolidina-2,4-diona Ácido Boc-D-pipecólico, 3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-N-hidroxi-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 462,5 356 4 —(3-{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]— triazol-3-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-hidroxi-3-(5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il) -benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 447,5 357 1-(3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]-oxadiazol-3-il}fenil)-pirrolidina-2,5-diona Ácido Boc-D-pipecólico, 3-(2,5-dioxo-pirrolidin-l-il)-5-fluoro-N-hidroxi-benzamidina e cloreto de fenoxiacetilo 479,2 358 5—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3—il}—1,3-di-hidro-indol-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 418,5 359 1-{ (R)—2—[5—(lH-Indazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-lH-Indazole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 403,5 360 1-{(R)-2-[5-(lH-Indol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona Boc-D-Pipecólico Acid, N-amino-lH-indole-5-carboxamidina e fenoxiacético 402,5 361 l-{(R)-2-[5-(3H-Benzotriazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-3H-Benzotriazole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 402,5 (M-H+) 116 362 5—{5—[(R)-1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il}—1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-2-0xo-2,3-dihidro-lH-benzoimidazole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 419,5 363 l-{(R)-2-[5-(2-Metil-lH- benzoimidazol-5-il)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-2-metil-lH-benzoimidazole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 417,5 364 l-{(R)-2-[5-(2-Amino-piridin-4-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]- piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-2-amino-isonicoti-namidina e ácido fenoxiacético 379,5 365 5—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-fenil)-3H-[l,3,4]oxadiazol-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzamidina e ácido fenoxiacético 446,7 366 l-{(R)-2-[5-(3-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, N-amino-3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-benzamidina e ácido fenoxiacético 430,7 367 Ácido 3-{5-[l-(2-fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-lH-[l,2,4]triazol- 3-il}-fenilborónico Ácido Boc-D-pipecólico, N- amino-3-carbamidoil- fenoxiacético 407,5
Exemplo 368: 6-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]-triazol-3-il}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona
Etapa 1: Éster terc-butílico do ácido 2-hidrazinocarbonil-pipe-ridino-l-carboxílico
Dissolveu-se 3 g de éster 1-terc-butílico do ácido (R)-piperidino-1,2-dicarboxílico em 30 ml de DMF. Adicionou-se 5 g de HATU e 2,2 ml de DIPEA e arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C. Adicionou-se 4 eq. de mono- 117 hidrato de hidrazina em 30 ml de DMF e aqueceu-se a mistura reaccional para a ta e agitou-se durante 1 h. Extraiu-se o produto impuro em acetato de etilo/ NaHCCt aq. EM (ISO): 244,3 (MH+)
Etapa 2: 6-(5-Piperidin-2-il-lH-[1,2,4]triazol-3-il)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona
Dissolveu-se 1,5 mmole de éster terc-butílico do ácido 2-hidrazinocarbonil-piperidino-l-carboxílico em 3 ml de DMF. Adicionou-se 1 eq de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1, 4]-oxazino-6-carboxamidina e 90 ul de ácido acético e aqueceu-se a mistura reaccional para 120 °C durante a noite. O dissolvente evaporou-se e o produto impuro foi extraído no seio de acetato de etilo/água. Recolheu-se o óleo resultante em 15 ml de DCM e tratou-se com 3 ml de TFA. Reduziu-se a mistura reaccional até à secagem.
Etapa 3: 6—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]— triazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Recolheu-se o produto impuro da etapa 3 em DMF e arrefeceu-se para 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, 4 eq. de DIPEA e 1 eq de cloreto de fenoxiacetilo e aqueceu-se a mistura reaccional até à ta e agitou-se durante mais 30 min. Isolou-se o produto por via de CLAR preparativa.
Os compostos que se seguem foram gerados em analogia com o exemplo 368
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH + 118 (en contra do) 369 1-[ (R)-2-(5-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxl-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, imidazo[1,2-a]piridino-6-carboxamidina e ácido fenoxiacético 443, 7 370 1-{ (R)-2-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 6-amino-nicotinamidina e ácido fenoxiacético 379,1 371 l-{(R)-2-[5-(1H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 1H-benzoimidazole-5-carboxami-dina e ácido fenoxiacético 403,2 372 2-Fenoxi-l-[(R)-2-(5-piridin-3-il-2H-[l,2,4]trlazol-3-ll)-piperidin-1—i1]-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, nicotinamidina e ácido fenoxiacético 364,2 373 l-{(R)-2-[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-plperldin-1-11}-2-fenoxl-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 3,5-dimetil-isoxazole-4-carboxamidina e ácido fenoxiacético 382,2 374 2-Fenoxi-l-[(R)-2-(5-tiofen-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il] -etanona Ácido Boc-D-pipecólico, tiofeno-2-carboxamidina e ácido fenoxiacético 369,1 375 2-Fenoxi-l-[(R)-2-(5-pirimidin-2-il—2H—[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, pirimidino-2-carboxainidina e ácido fenoxiacético 365,1 376 l-{(R)-2-[5-(4-Metil-oxazol-5-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il } -2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 4-metil-oxazole-5-carboxami-dina e ácido fenoxiacético 368,1 377 2-Fenoxi-l-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il] -etanona Ácido Boc-D-pipecólico, pi-razino-2-carboxamidina e ácido fenoxiacético 365,1 378 l-{(R)-2-[5-(2-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il} -2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 2-2-fluoro-benzamidina e ácido fenoxiacético 381, 1 379 l-{(R)—2—[5—(3,5-Difluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il} -2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 3,5-difluoro-benzamidina e ácido fenoxiacético 399, 1 380 l-{(R)-2-[5-(2-Metil-piridin-4-i1)— 2 H—[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 2-metil-isonicotinamidina e ácido fenoxiacético 378,1 381 1-{(R)-2-[5-(3-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1- Ácido Boc-D-pipecólico, e fluoro-benzamidina e ácido 381,1 119 il}-2-fenoxi-etanona fenoxiacético 382 1—{(R)-2-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona Ácido Boc-D-pipecólico, 3,4-difluoro-benzamidina e ácido fenoxiacético 399,1 383 6—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il}-l,4-di-hidro-benzo[d][1,3]— oxazin-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, 2-oxo-1,4-di-hidro-2H-benzo-[d][1,3]oxazino-6-carbo-xamidina e ácido fenoxiacético 434,5 384 7—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il}-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona Ácido Boc-D-pipecólico, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolino-7-carboxainidina e ácido fenoxiacético 433,5 385 1-(3—[5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il}-fenil)-imidazolidine-2,4-diona Ácido Boc-D-pipecólico, 3-(2,4-dioxo-imidazolidin-l-il)-benzamidina e ácido fenoxiacético 461,3
Os compostos que se seguem foram gerados em analogia com o exemplo 1
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 386 l-{(R)-3-[3-(2-Amino-piridin-4-il)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona Éster 4-terc-butílico do ácido (R)-morfolino-3,4-dicarboxílico, 2-amino-N-hidroxi-isonicotina-midina e cloreto de fenoxiacetilo 381, 6 387 l-{(R)-3-[3-(ÍH-Benzo-imidazol-5-il)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona Éster 4-terc-butílico do ácido (R)-morfolino-3,4-dicarboxílico, N-hidroxi-lH-benzoimidazole-5-carboxamidina e cloreto de fenoxiacetilo 406,2 388 1-{(R)-2-[3-(ÍH-Benzo-imidazol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperazin-1-i1}-2-fenoxi-etanona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-lH-benzoimidazole-5-carbo-xamidina e ácido fenoxiacético 405, 4 389 5-{5-[(R)-l-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, N-hidroxi-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dole-5-carboxamidina e ácido fenoxiacético 420, 4 390 l-{(R)-2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]- Éster 1-terc-butílico do ácido piperazino-1,3-dicarboxílico, 2- 380, 6 120 oxadiazol-5-il]-piperazin-1- amino-N-hidroxi-isonicotinamidina e il)-2-fenoxi-etanona ácido fenoxiacético
Exemplo 391 Ácido (3—{5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]-oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético
Preparou-se o composto do título em analogia com o exemplo 180 a partir de éster metílico do ácido (3—{5—[(R)— 1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético MS: 436,5 (M-H+)
Os compostos que se seguem foram gerados em analogia com o exemplo 194
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH + (encon trado) 392 2-Fenoxi-l-((R)—2—{5—[3—(piperi-dina-l-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]-triazol-3-il}-piperidin-l-il)-etanona Ácido 3—{5— [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}- benzóico e piperidina 474, 6 393 1-((R)-2-{5-[3-(Morfolina-4-carbo-nil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona Ácido3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e morfolina 47 6,6 394 1-((R)-2-{5-[3-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2H-[l,2,4]tri-azol-3-il]-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona Ácido 3-{5-[ 1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e N-metil-piperazina 489, 7 395 4—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-piperazin-2-ona Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e piperazin-2-ona 489, 6 396 N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[(R)— 1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il]-benzóico e (2-metoxi-etil)-metil-amina 478, 6 397 1-((R)—2—{5—[3-(4-Acetil-pipe- Ácido 3—{5— [1- (2-fenoxi- 517,7 121 razina-l-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]-triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e 1-piperazin-l-il-etanona 398 Ácido 1-(3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]— triazol-3-il}-benzoil)-piperidina-4-carboxílico Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e Ácido piperi-dino-4-carboxílico 518, 6 399 Amida do ácido 1—(3—{5—[(R)—1—(2— fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[l,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-piperidina-4-carboxílico Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e amida do ácido piperidino-4-carboxílico 517, 7 400 2-Fenoxi-l-((R)-2-l{5-[3-(tiazo- lidina-3-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-etanona Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e tiazolidina 478, 6 401 N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-3-[5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperi-din-2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzamide Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e N,N,Ν'-trime-til-etano-1,2-diamina 491, 7 402 2-Fenoxi-l-((R)—2—[5—[3—(tiomor-folina-4-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-etanona Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e tiomorfolina 492, 8 403 Éster etílico do ácido 4—(3—[5—[(R)— 1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- 2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzoil) -piperazina-l-carboxílico Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e éster etílico do ácido piperazino-1-carboxrlico 547, 7 404 N-(2-Hidroxi-etil)—3—[5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzamida Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e aminoetanol 450, 6 405 N-Metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]-triazol-3-il]-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamide Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]trrazol-3-rl}-benzóico e metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina 525, 7 122 406 N- (2-Ciano-etil)-N-ciclopropil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il} -benzóico e 3-ciclo-propilamino-propionitrilo 499, 6 407 1—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2, 4]triazol-3-il}-benzoil)-4-fenil-piperidina-4- carbonitrilo Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e 4-fenil-prperrdrna-4-carbonrtrrlo 575, 7 408 1-((R)-2-{5-[3-(4-Hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenil] -2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]trrazol-3-rl}-benzóico e prperrdrn-4-ol 490, 6 409 8—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-l,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-2,4-diona Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-acetil) -prperrdrn-2-rl]-1H-[1,2,4]trrazol-3-rl}-benzóico e 1,3,8-Triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona 558, 6 410 1-(2-(5 -[3 - (Espiro (1-ftalan)-pi-peridino-4-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona Ácido 3-{5-[ 1-(2-fenoxi-acetil) -prperrdrn-2-rl]-1H-[1,2,4]trrazol-3-rl}-benzóico e 4-espiro(l-ftalan)-piperidina 578, 7 411 2-Fenoxi-l-((R)-2-[-5-[3-(3-2-fenoxi-1-((R)—2—{5—[3-(3-piridin-4-il-pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il)-etanona Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -prperrdrn-2-rl]-1H-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico e 4-pirrolidin-3-il-piridina 537, 7 412 1-((R)—2—[5—[3-(3-Metanesulfonil-pirrolidino-l-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-lil) -2-fenoxi-etanona Ácido 3 —{5 — [1-(2-fenoxi-ace-til)-piperidin-2-il]-lH-[l,2,4]-triazol-3-il}-benzóico e 3-metano-sulfonil-pirolidina 538, 6 413 1-((R)-2-[5-[3-((S)-3-Etoxi- pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-lil) -2-fenoxi-etanona Ácido 3-5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]trrazol-3-rl}-benzóico e (S)-3-etoxi-pirrolidina 504, 6 414 1-((R)—2—[5—[3-((S)-3-Hidroxi-pir- rolidina-l-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]-trrazol-3-rl}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona Ácido 3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -prperrdrn-2-rl]-1H-[1,2,4]trrazol-3-rl}-benzóico e (S)-3-hidroxi- 476, 6 123 pirrolidina
Os compostos que se seguem foram gerados em analogia com o exemplo 231
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 415 5—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-nicotinamida Ácido 5—{5—[1-(2-fe-noxi-acetil)-piperidin-2-il]-lH-[l,2,4]-tri-azol-3-il}-nicotínico e resina de Rink 407,5 416 2 - (3 —{5 — [1-(2-Fenoxi-acetil)-pipe-ridin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acetamida Ácido (3—{5— [1-(2-fe-noxi-acetil)-piperidin-2 — il] — [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético e resina de Rink 437,5 417 N- (3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadi-azol-3-il}-fenil)-acetamida 1—{2— [3— (3-Amino-5-fluoro-fenil)-[l,2,4]-oxadiazol-5-il]-pi-peridin-l-il}-2-fenoxi-etanona e cloreto de acetilo 439,1 418 N-(2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida Ácido Boc-D-pipecólico, N- [2-fluoro-5-(N-hidroxicarbamidoil) -fenil]-acetamida e cloreto de fenoxi-acetilo 439,1 419 N—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)- piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-11}-fenil)-propionamida 1—{2—[5—(3-Amino-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-pipe-ridin-l-il}-2-fenoxi-etanona e cloreto de ácido propiónico 434,5 420 N—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-isobutiramida 1—{2 —[5 —(3-Amino-fenil)-2H-[1,2,4]-tri-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona e cloreto de ácido iso-butirico 448, 6
Os compostos que se seguem foram gerados em analogia com o exemplo 1 124
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 421 N-(4-Fluoro-3-{5-[(R)—1— (2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-1H-[1,2,4]-triazol-3-11}-fenil)-acetamida Éster terc-butílico do ácido 2-hidrazinocarbonil-piperidino-l-car-boxílico, N-(3-Carbamidoil-4-fluoro-fenil)-acetamida e ácido fenoxi-acético 438,5 422 N- (3-Fluoro-5-{5-[(R)—1 — (2-fenoxi-acetil)-piperidin-l-il] -1H-[1,2,4]— triazol-3-il}-fenil)-acetamida Éster terc-butílico do ácido 2-hidrazinocarbonil-piperidino-1-carboxílico, N-(3-Carbamimidoil-5-fluoro-fenil)-acetamida e ácido fenoxiacético 348,5 423 N-(2-Fluoro-5-{5-[(R)—1— (2-fenoxi-acetil)-piperidin-l-il] -1H-[1,2,4] -triazol-3-il}-fenil)- acetamida Éster terc-butilico do ácido 2-hidrazinocarbonil-piperidino-1-carboxílico, N-(3-carbamimidoil-6-fluoro-fenil)-acetamida e ácido fenoxiacético 348,5
Exemplo 424 N-(4-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida 0 composto do título foi gerado em analogia com o exemplo 242 a partir de 1—{2—[5-(2-amino-piridin-4-il)-2H- [1.2.4] triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona e cloreto de acetilo. EM 421,5 (MH+)
Exemplo 425 1-(3-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-fenil)-azetidin-2-ona
Dissolveu-se 75 mg de 1—{2—[5-(3-amino-fenil)-2H- [1.2.4] triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona em DMF e adicionou-se 40 ul de DIPEA. Adicionou-se 34 mg de cloreto de 3-bromo-propionilo a 0 °C e aqueceu-se a mistura reaccional para a ta e agitou-se durante mais 30 min. 125
Aqueceu-se a mistura reaccional para 120 °C utilizando aquecimento de mciro-ondas e isolou-se o produto por via de CLAR preparativa. EM (ISO): 432,5 (MH+)
Exemplo 426 1- (3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]-triazol-3-il}-fenil)-pirrolidino-2,5-diona
Dissolveu-se 0,1 mmole de l-{2-[5-(3-amino-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona em 1 ml de DMF e adicionou-se 1 eq. de anidrido succinico. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e isolou-se o produto intermédio ácido (N- (3—{5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-succinâmico) por via de CLAR preparativa. Dissolveu-se novamente em DMF o material isolado e adicionou-se 1 eq de HATU. Aqueceu-se a mistura reaccional para 120 °C utilizando aquecimento por micro-ondas. Isolou-se o produto por via de CLAR preparativa. EM (ISO): 460,5 (MH+)
Exemplo 427 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-piridazin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona
Etapa 1: Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbamidoil)-piperidino-l-carboxílico
Tratou-se 3 g de (R)-N-Boc-2-cianopiperidina (14 mmole) com 70 mmole de cloridrato de hidrazina e 35 mmole 126 de carbonato de sódio numa mistura de etanol/água (7:3) e aqueceu-se a 50 °C durante a noite. O dissolvente evaporou-se e o produto impuro foi extraido no seio de acetato de etilo/água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Depois da evaporação, obteve-se um sólido branco com um rendimento quantitativo. EM (ISO): 244,5 (MH+)
Etapa 2: Éster terc-butílico do ácido (R)2-[5-(-4-piridazin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxílico
Dissolveu-se 0,2 mmole de ácido piridazino-4-carboxílico, HATU e di-isopropiletilamina em 1 ml de DMF e agitou-se durante 15 min. Adicionou-se 0,2 mmole de éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbamidoil)-piperidino-l-carboxílico. Aqueceu-se a mistura reaccional a 80 °C e agitou-se durante a noite. O DMF evaporou-se e o produto impuro foi extraído no seio de acetato de etilo/água. O produto impuro não foi mais caracterizado.
Etapa 3:
Trifluoroacetato de (R)-4-(3-piperidin-2-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piridazina
Tratou-se o material impuro da etapa 3 com ácido TFA puro à temperatura ambiente durante lh. O dissolvente evaporou-se. O produto impuro não foi mais caracterizado.
Etapa 4: 127 2-Fenoxi-l-[(R)-2-(5-piridazin-4-il-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona
Dissolveu-se o material impuro da etapa 3 em 1 ml de DMF e 0,lmmole de DIPEA. Ou se adicionou 0,1 mmole de cloreto de fenoxiacetilo e se agitou a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 min ou se pré-activou os correspondentes derivados de ácido fenoxiacético com HATU/DIPEA em DMF durante 10 min e adicionou-se ao material impuro a partir da etapa 3. Isolou-se o produto por via de uma cromatografia liquida de alta resolução (CLAR). EM (ISO): 366,5 (MH+)
Os compostos que se seguem foram gerados em analogia com o exemplo 427
Exemplo Nome do composto Materiais iniciais MH+ (encon trado) 428 4— {3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol- 5- il}-benzonitrilo Éster terc-butilico do ácido (R)-2- (N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xílico, ácido 4-ciano-benzóico e cloreto de fenoxiacetilo 389,3 429 l-{ (R)-2-[5-(3-Amino-pirazin-2-11)-[1,2,4]oxdiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarba-midoil)-piperidine-1-carboxílico, ácido 3-amino-prrazrno-2-carboxílico e cloreto de fenoxiacetilo 381,3 430 3—{3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5—11}-benzonitrilo Éster terc-butílico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxí-lico, ácido 3-cianobenzóico e cloreto de fenoxiacetilo 389,3 431 1-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-3-11)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butílico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarba-midoil)-piperidine-l-carbo- 379,4 (M-H+) 128 xilico, ácido 2-hidroxi-nicotínico e cloreto de fenoxiacetilo 432 1-{(R)-2-[5-(5-Amino-piridin-3-il)—[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ester terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-dorl)-piperidine-l-carboxi-lico, ácido 5-amino-nico-tinico e cloreto de fenoxi-acetilo 380,3 433 l-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-piridin-4-il)—[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidine-l-carboxi-lico, ácido 2-hidroxi-isonicotinico e cloreto de fenoxiacetilo 381,2 434 l-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-6-metil-piridin-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 2-hidroxi-6-metil-isonicotinico e cloreto de fenoxiacetilo 395,2 435 l-{(R)-2-[5-(4-Hidroxi-piridin-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 4-hidroxi-piridino-2-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 381,2 436 l-{(R)-2-[5-(2-Amino-5-cloro-prrrmrdrn-4-rl)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidine-l-carboxi-lico, ácido 2-amino-5-cloro-pirrmrdrno-4-carboxrlrco e cloreto de fenoxiacetilo 415,2 437 2-Fenoxr-l-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il] -etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N- hidroxicarbamidoil)-piperidino-l-carboxilico, ácido pirazino-2-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 366,2 438 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(4-[1,2,4]- triazol-l-il-fenil)—[1,2,4]— oxadrazol-3-rl]-piperidin-l-il}-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 4-[1,2,4]tri-azol-l-rl-benzórco e cloreto 431,2 129 de fenoxiacetilo 439 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(4-tetrazol-l-il-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona Éster terc-butrlico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidine-l-carboxí-lico, ácido 4-tetrazol-l-il-benzóico e cloreto de fenoxiacetilo 432,2 440 l-{(R)-2-[5-(lH-Benzoimidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butílico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxí-lico, ácido lH-benzoimida-zole-4-carboxílrco e cloreto de fenoxiacetilo 404,2 441 l-{(R)-2-[5-(4-Acetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il }-2-fenoxi-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidine-l-carboxí-lico, ácido 4-acetil-benzóico e cloreto de fenoxiacetilo 406,2 442 l-{(R)-2-[5-(6-Hidroxi-piridin-2-il)—[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butrlico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxí-lico, ácido 6-hidroxi-piridino-2-carboxílico e cloreto de fenoxiacetilo 381,2 443 l-{(R)-2-[5-(5-Metil-pirazin-2- il)-[1,2,4]oxadrazol-3-rl]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(N- hidroxicarbamidoil)-piperidino-l-carboxílico, ácido 5-metil-pirazino-2-carboxílico e cloreto de fenoxiacetilo 380,2 444 2-Fenoxi-l-[(R)-2-(5-quinoxalin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxílico, ácido quinoxalino-2-carboxílico e cloreto de fenoxiacetilo 416,2 445 1-{(R)-2-[5-(3-Metanesulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butílico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxí-lico, ácido 3-metano-sulfo-nil-benzóico e cloreto de fenoxiacetilo 442,2 446 l-{(R)-2-[5-(6-Cloro-piridin-3- Éster terc-butílico do ácido 399,1 130 11)—[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 6-cloro-nico-tinico e cloreto de fenoxi-acetilo 447 1-[(R)-2-(5-Benzotiazol-6-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il] -2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido benzotiazole-6-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 421,2 448 2- Fenoxi-l-{ (R)—2—[5—(2,4,5 — trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 2,4,5-trifluoro-benzóico e cloreto de fenoxiacetilo 418,2 449 2-Fenoxi-l-{(R)—2—[5—(6— trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il }-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 6-trifluoro-metil-nicotinico e cloreto de fenoxiacetilo 433,2 450 1-[(R)-2-(5-Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido benzo[1,2,3]-tiadiazole-5-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 422,2 451 1-[(R)-2-(5-[1,8]Naftiridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il] -2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-1-carboxilico, ácido [1,8]— naftiridino-2-carboilico e cloreto de fenoxiacetilo 416,2 452 1-[(R)-2-(5-[1,6]Naftiridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il] -2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido [1,6]naftiri-dino-2-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 416,2 453 1-[(R)-2-(5-coinolin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il] -2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi- 416,2 131 lico, ácido cinolino-4-carboxílico e cloreto de fenoxiacetilo 454 1-{(R)-2-[5-(lH-Benzotriazol-5-il)—[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Ester terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-dorl)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido lH-benzotria-zole-5-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 405,2 455 l-{(R)-2-[5-(lH-Benzoimidazol-5-il)—[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido lH-benzo-rmrdazole-5-carboxrlrco e cloreto de fenoxiacetilo 404,2 456 l-{(R)-2-[5-(3,6-Dicloro-piridazin-4-il)-piridazin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il }-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 3,6-dicloro-piridazino-4-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 435,2 457 6—{3—[(R)—1—(2-Fenoxiacetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5—i1}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazino-6-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 435,2 458 1-{ (R)—2—[5—(3H-Imidazo[4,5 — b]piridin-6-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-rl]-piperidin-l-il}-2-fenoxr-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico e cloreto de fenoxiacetilo 405,1 459 N-(4—{3—[(R)-1-(2-Fenoxracetrl)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-il)-acetam ide Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xilico, ácido 2-scetilamino-isonicotinico e cloreto de fenoxiacetilo 422,2 460 l-{(R)-2-[5-(6-Cloro-3-hidroxi-piridazin-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xilico, ácido 6-cloro-3-hidroxr-prrrdazrno-4-car- 416,1 132 boxilico e cloreto de fenoxiacetilo 461 6—{3—[(R)—1—(2-Fenoxiacetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadraol-5-il}-l,4-di-hidro-quinoxatine-2,3-diona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-dorl)-piperidine-l-carbo-xilico, ácido 2,3-droxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxa-lino-6-carboxilico e cloreto de fenoxiacetilo 448,1 462 l-{(R)-2-[5-(6-Hidroxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butílico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidine-l-carbo-xilico, ácido 6-hidroxi-nicotinico e cloreto de fenoxiacetilo 381,1 463 7—{3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5 —11}—3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinoxalino-6-carboxílico e ácido fenoxi-acético 434,2 464 l-{(R)-2-[5-(6-Amino-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)—2 —(N hidroxicarbami-doil)-piperidine-l-carboxi-lico, ácido 6-amino-piridi-no-2-carboxrlrco e ácido fenoxiacético 380,2 465 6—[3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-nicotinonitrilo Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 5-crano-piridino-2-carboxilico e ácido fenoxiacético 390,1 466 5—[3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridine-2-carbonitrilo Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xilico, ácido 6-ciano-nico-tinico e ácido fenoxiacético 390,1 467 4— {3—[(R)—1—(2-Fenoxiacetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol- 5- il}-1,2-di-hidro-indazol-3-ona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xílico, ácido 3-oxo-2,3-di-hidro-lH-rndazole-4-carbo-xilico e ácido fenoxiacético 420,2 133 468 l-{(R)-2-[5-(2-Amino-piridin-4-il)—[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-amidoil)-piperidino-l-carboxilico, ácido 2-amino-isonicotinico e ácido fenoxiacético 380,1 469 l-{((R)-2-[5-(6-Hidroxipirimidin-4 — il) — [1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-Hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 6-hidroxi-piri-midino-4-carboxílico e ácido fenoxiacético 382,1 470 4— (3—{3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol- 5- il]-fenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 3-(5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il) -benzóico e ácido fenoxi-acético 447,2 471 1—(3—[3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidine-2,4-diona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarba-midoil)-piperidino-l-carboxilico, ácido 3-(2,4-dioxo-imidazolidin-l-il) -benzóico e ácido fenoxiacético 462,2 472 l-((R)— 2 —{5 —[3-(1,l-Dioxo-lX6- isotiazolidin-2-il)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piperidin-l-il) -2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 3-(1,1-dioxo-lÀ6-isotiazolidin-2-il)-benzóico e ácido fenoxiacético 483,2 473 1—(3—[3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-prperrdrn-2-rl]-[1,2,4]oxadiazol-5-rl)-fenil)-prrrolrdrn-2-ona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico e ácido fenoxiacético 447,2 474 1—(3—[3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5—il}-fenil)-1,3-di-hidro-imidazol-2-ona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xílico, ácido 3-(2-oxo-2,3-di-hidroimidazol-l-il) -benzóico e ácido fenoxi- 446,2 134 acético 475 3—(3—{3—[(R)—1—(2-Fenoxiacetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidine-2,4-diona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xilico, ácido 3-(2,5-droxo-imidazolidin-l-il)-benzórco e ácido fenoxiacético 462,2 476 l-{(R)-2-[5-(l-Metil-lH-pirazol-3- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xilico, ácido 1-metil-lH-pirazole-3-carboxilico e ácido fenoxiacético 368,2 477 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(lH-pirazol- 3— il)—[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido lH-pirazole-3-carboxilico e ácido fenoxiacético 354,1 478 l-{(R)-2-[5-(5-Metil-isoxazol-3-11)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xilico, ácido 5-metrl-isoxazole-3-carboxílico e ácido fenoxiacético 369,1 479 1-{(R)—2—[5—(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il }-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R) -2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xilico, ácido 2,5-dimetil-2H-pirazole-3-carboxilico e ácido fenoxiacético 382,2 480 l-{(R)-2-[5-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadrazol-3-rl]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carboxi-lico, ácido 5-metil-2H-pira-zole-3-carboxrlrco e ácido fenoxiacético 368,2 481 l-{(R)-2-[5-(3-Metil-isoxazol-5-il)-[1,2,4]oxadrazol-3-rl]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona Éster terc-butilico do ácido (R)-2-(N-hidroxicarbami-doil)-piperidino-l-carbo-xílico, ácido 3-metil-iso-xazole-5-carboxílico e ácido fenoxiacético 369,1 135
Os compostos intermédios que se seguem foram preparados em analogia com o exemplo 256
Exemplo Nome intermédio Materiais iniciais 482 N-Hidroxi-2-imidazol-l-il-isonicoti- namidina 2-Imidazol-l-il-isonicotino-nitrilo e hidroxilamina 483 N-Hidroxi-4-(3H-imidazol-4-il) -benzamidina 4-(3H-Imidazol-4-il)-benzonitrilo e hidroxilamina 484 N-Hidroxi-4-(2-metil-imidazol-l-il)- benzamidina 4-(2-Metil-imidazol-l-il)-benzonitrilo e hidroxilamina 485 N-Hidroxr-2-prrazol-l-il- isonicotinamidina 2-Pirazol-l-il-isonicotino-nitrilo e hidroxilamina 486 Éster etílico do ácido 5-(N-hidroxicarbamidoil)-nicotínico Éster etílico do ácido 5-ciano-nicotínico e hidroxil- amina 487 N-Hidroxi-4-piperidin-l-il-benzamidina 4-Piperidin-l-il-benzonitrilo e hidroxilamina 488 N-Hidroxi-4-morfolin-l-il-benzamidina 4-Morpholin-l-il-benzonitrilo e hidroxilamina 489 N-Hidroxi-6-imidazol-l-il- nicotinamidina 6-Imidazol-l-il-nicotinonitrilo e hidroxilamina 490 N-[3-(N-Hidroxicarbamidoil)-fenil]-acetamida N- (3-Ciano-fenil)-acetamida e hidroxilamina 491 Éster benzílico do ácido 4- (N-hidroxicarbamidoil)-benzóico Éster benzílico do ácido N-(3-ciano-fenil)-4-Ciano-benzóico e hidroxilamina 492 Éster metálico do ácido 5-(N-hidroxicarbamidoil)-piridino-2- carboxílico Éster metílico do ácido 5-ciano-piridino-2-carboxílico e hidroxilamina 493 Éster etílico do ácido 2-fluoro-4-(N-hidroxicarbamidoil)-benzóico Éster etílico do ácido 4-ciano-2-fluoro-benzóico e hidroxilamina 494 Éster metílico do ácido 4-(N-hidroxicarbamidoil)-benzóico Éster metílico do ácido 4- ciano-benzóico e hidroxilamina 495 Éster metílico do ácido [3-(N-hidroxicarbamidoil)-fenoxr]-acético Éster metílico do ácido (3-ciano-fenoxi)-acético e hidroxilamina 496 N-Hidroxi-2-metil-lH-benzoimidazole-5- carboxamidina 2-Metil-lH-benzoimidazole-5- carbonitrilo e hidroxilamina 497 2-Amino-N-hidroxi-isonicotinamidina 2-Amino-isonicotinonitrilo e hidroxilamina 498 3,N-Dihidroxi-benzamidina 3-Hidroxi-benzonitrilo e hidroxilamina 136 499 4,N-Di-hidroxi-benzamidina 4-Hidroxi-benzonitrilo e hidroxilamina 500 Ácido 4-(N-Hidroxicarbamimidoil)-ben-zóico Ácido 4-ciano-fenilborónico e hidroxilamina 501 N-Hidroxi-furan-2-carboxamidina Furan-2-carbonitrilo e hidroxilamina 502 N-Hidroxi-4-metil-[1,2,3]tiadiazole-5-carboxamidina 4-Metil-[1,2,3]tiadiazole-5-carbonitrilo e hidroxilamina 503 N-Hidroxi-2,5-dimetil-2H-pirazole-3-carboxamidine 2,5-Dimetil-2H-pirazole-3-carbonitrilo e hidroxilamina 504 N-Hidroxi-lH-pirazole-4-carboxamidina lH-Pirazole-4-carbonitrilo e hidroxilamina 505 N-Hidroxi-5-metil-isoxazole-3- carboxamidina 5-Metil-isoxazole-3-carbonitrilo e hidroxilamina 506 N-Hidroxi-lH-pirazole-3-carboxamidina lH-Pirazole-3-carbonitrilo e hidroxilamina 507 N-Hidroxi-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetra- hidro-pirimidino-5-carboxamidina 2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-pirimidine-5-carbonitrilo e hidroxilamina 508 6-Amino-N-hidroxi-nicotinainidina 6-Amino-nicotinonitrilo e hidroxilamina 509 N-Hidroxi-imidazo[1,2-a]piridino-6- carboxamidina Imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrilo e hidroxilamina 510 N-[4-Fluoro-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-acetamida N- (3-Ciano-4-fluoro-fenil)-acetamida e hidroxilamina 511 N-[5-Fluoro-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-acetamida N- (3-Ciano-5-fluoro-fenil)-acetamida e hidroxilamina 512 N-[6-Fluoro-3-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-acetamida N- (3-Cian-6-fluoro-fenil)-acetamida e hidroxilamina 513 N-Hidroxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo [1,4]oxazina-6-carboxamidina 3-Oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazino-6-carbonitrilo e hidroxilamina 514 N-Hidroxi-2-oxo-l,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-6-carboxamidina 2-Oxo-l,4-di-hidro-2H-benzo-[d][1,3]oxazina-6-carbonitrilo e hidroxilamina 515 N-Hidroxi-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolino-7-carboxamidina 2-Oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolina-7-carbonitrilo e hidroxilamina 516 3- (1,l-Dioxo-lX6-isotiazolidin-2-il)-N-hidroxi-benzamidina 3-(1,l-Dioxo-lX6-iso-tiazolidin-2-il)-benzonitrilo e hidroxilamina 517 N-Hidroxi-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamidina 3-(2-Oxo-pirrolidin-l-il)-benzonitrilo e hidroxilamina 518 3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-N-hidroxi-benzamidina 3- (2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-benzonitrilo e hidroxil- 137 amí na N-Hidroxi-3-(5-oxo-l,5-di-hidro- 3-(5-Oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]- 519 triazol-4-il)-benzonitrilo e [1,2,4]triazoll-4-il-benzamidina hidroxilamina
Os compostos que se seguem foram preparados em analogia com o exemplo 312
ExemplO Nome do p. intermédio Materiais iniciais 520 Cloridrato de N-amino-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxamidina 2-0xo-2,3-di-hidro-lH-indole-5- carbonitrilo e hidrazina 521 Cloridrato de N-amino-lH-indazole-5-carboxamidina lH-Indazole-5-carbonitrilo e hidrazina 522 Cloridrato de N-amino-lH-indole-5-carboxamidina lH-Indole-5-carbonitrilo e hidrazina 523 Cloridrato de N-amino-lH-benzotriazole-5-carboxamidina lH-Benzotriazole-5-carbonitrilo e hidrazina 524 Cloridrato de N-amimo-2-oxo-2,3-di- hidro-lH-benzoimidazole-5- carboxamidina 2-Oxo-2,3-di-hidro-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo e hidrazina 525 Cloridrato de N-amino-N-hidroxi-2- metil-lH-benzoimidazole-5- carboxamidina 2-Metil-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo e hidrazina 526 Cloridrato de N-amino-2-amino-isonicotinamidina 2-Amino-isonicotinonitrilo e hidrazina 527 Cloridrato de N-amino-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzamidina 3- (5-Oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4] — oxadiazol-2-il)-benzonitrilo e hidrazina 528 Cloridrato de N-amino-3-[1,3,4]-oxadiazol-2-il-benzamidina 3-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-benzo-nitrilo e hidrazina 529 Cloridrato do ácido N-amino-3-carbamidoil-fenilborónico Acido 3-ciano-fenilborónico e hidrazina 530 Cloridrato de N-amino-2-fluoro-benzamidina 2-Fluorobenzonitrilo e hidrazina e hidrazina 531 Cloridrato de N-amino-6-amino- nicotinamidina 6-Amino-nicotinonitrilo e hidrazina 532 Cloridrato de éster metílico do ácido N-amino-4-carbamimidoil-benzóico Éster metílico do ácido 4-ciano-benzóico e hidrazina 533 Cloridrato de N-amino-4-fluoro-benzamidina 4-Fluoro-benzonitrilo e hidrazina 534 Cloridrato de N-amino-3-fluoro-benzamidina 3-Fluoro-benzonitrilo e hidrazina 138
Exemplo 535 N- (5-Ciano-2-fluoro-fenil)-acetamida
Dissolveram-se 10 mmole de 3-amino-4-fluoro-benzonitrilo em 30 ml de THF. Adicionou-se 1,5 eq de DIPEA e arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, 1,2 eq de cloreto de acetilo, aqueceu-se a mistura reaccional para a ta e agitou-se durante mais 30 min. O dissolvente evaporou-se e isolou-se o produto por via da extracção com acetato de etilo e uma solução saturada de NaHCC>3. EM (ISO): 179,2 (MH+)
Exemplo 536 N- (3-Ciano-5-fluoro-fenil)-acetamida
Preparou-se o composto do titulo em analogia com o exemplo 535 a partir de 3-amino-5-fluoro-benzonitrilo. EM (ISO): 179,2 (MH+)
Exemplo 537 N-(3-Ciano-4-fluoro-fenil)-acetamida
Preparou-se o composto do titulo em analogia com o exemplo 535 a partir de 5-amino-2-fluoro-benzonitrilo. EM (ISO): 179,2 (MH+)
Exemplo 538 3-Oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazino-6-carbonitrilo 139
Dissolveu-se 24 mmole de 4-hidroxi-3-nitrobenzonitrilo em DMF. Adicionou-se 1,1 eq de CS2CO3 e agitou-se a mistura reaccional à ta durante 15 min. Adicionou-se 1,5 eq de acetato de etilbromo e aqueceu-se a mistura reaccional para 50 °C durante 2 h. Isolou-se o produto intermédio por extracção em acetato de etilo/água. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre Na2SC>4. Depois da evaporação, dissolveu-se novamente o sólido resultante em MeOH e NH4C1 (1:1) sat., adicionou-se 8 g de Zn em pó e agitou-se a suspensão à ta durante 2h. Filtrou-se o sólido e a camada orgânica evaporou-se. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com NaHCCç sat. Separou-se novamente a camada orgânica, secou-se sobre Na2S04 e reduziu-se resultando num sólido castanho brilhante. EM (ISO): 175,2 (MH+)
Exemplo 539 2-Oxo-l,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,3]oxazino-6-carbonitrilo
Dissolveram-se 20 mmole de 4-amino-3-hidroximetil-benzonitrilo em THF. Adicionou-se 1,2 eq. de DIPEA e arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, 3,5 eq de cloroformato de etilo e aqueceu-se a mistura reaccional para a ta e agitou-se durante mais 15 min. Extraiu-se o material impuro no seio de acetato de etilo e NaHC03 sat. Depois da separação e da secagem da camada orgânica, o dissolvente evaporou-se e recolheu-se o produto impuro em tolueno. Adicionou-se 2,5 ml de DBU e fez-se o refluxo da mistura reaccional durante 4 h. Extraiu-se a camada orgânica com água e separou-se a camada orgânica e reduziu-se o que resultou num óleo amarelo. O material impuro não foi mais caracterizado. 140
Exemplo 540 2- Oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinazolino-7-carbonitrilo
Dissolveu-se 24 mmole de cloridrato de 2-nitro-4-cloro-benzilamina em THF. Adicionou-se 2,2 eq. de DIPEA e arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, 3,5 eq de cloroformato de etilo e agitou-se a mistura reaccional durante 15 min. Após a extracção no seio de acetato de etilo e NaHC03 sat. e a evaporação da camada orgânica obteve-se um sólido castanho claro. Recolheu-se em MeOH/ NH4C1 (1:1) sat. Adicionou-se 6 g de Zn e agitou-se a suspensão à ta durante 4h. Filtrou-se o sólido, reduziu-se 0 metanol e isolou-se 0 produto por via de extracção com acetato de etilo. Depois da evaporação resultou um sólido amarelo claro. EM (ISO): 174,2 (MH+)
Exemplo 541 3- (5-Oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzonitrilo
Dissolveu-se 2 g de 3-aminobenzonitrilo em 20 ml de MeOH. Adicionou-se 1,8 ml de ortoformato de trimetilo, éster metílico do ácido hidrazinocarboxílico e ácido para-tolueno-sulfónico sat. Aqueceu-se a mistura reaccional a 65 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a suspensão para a ta e adicionou-se 9 ml de uma solução de NaOMe e agitou-se a mistura reaccional à ta durante 2 h. Adicionou-se água e ajustou-se o pH para 1 utilizando HC1 aq. (25 %). Filtrou- 141 se a suspensão resultante e secou-se em vácuo. EM (ISO): 187,2 (MH+)
Exemplo 542 3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-benzonitrilo
Dissolveu-se 1 g de 3-aminobenzonitrilo em 60 ml de dioxano e adicionou-se 0,8 ml de isocianato de cloro-acetilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se 2,5 ml de DBU e agitou-se a mistura reaccional à ta durante 40 h. Extraiu-se o produto com DCM. EM (ISO): 202,2 (MH+)
Exemplo 543 3-(1,l-Dioxo-lX6-isotiazolidin-2-il)-benzonitrilo
Dissolveu-se 1 g de 3-aminobenzonitrilo em 10 ml de DCM e 2,2 ml de DIPEA. Adicionou-se 1,3 ml de cloreto de 3-cloro-propano-l-sulfonilo e agitou-se a mistura reaccional à ta durante a noite. Evaporou-se a camada orgânica, recolheu-se o produto impuro em DMF e adicionou-se 1,5 ml de DBU. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à TA. Adicionou-se DCM e lavou-se a fase orgânica com água. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. EM (ISO): 232,2 (MH+)
Exemplo 544 3-(2-Oxo-pirrolidin-l-il)-benzonitrilo 142
Dissolveu-se 2 g de 3-aminobenzonitrilo em 20 ml de DCM e 4,4 ml de DIPEA. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e adicionou-se 2 ml de cloreto de 4-cloro-butirilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se 5 ml de DBU e agitou-se a mistura reaccional à ta durante a noite. Adicionou-se DCM e lavou-se a fase orgânica com HC1 IN e água. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se. EM (ISO): 187,2 (MH+)
Exemplo 545 Ácido 6-cloro-3-hidroxi-piridazino-4-carboxílico
Trata-se 2 mmole de ácido 3,6-dicloropiridazino-4-carboxílico com 8 ml de NaOH aquoso 2N e fez-se o refluxo durante lh. Acidificou-se a mistura reaccional para pH=l. Filtrou-se o sólido branco resultante e secou-se em vácuo. EM (ISO): 173,2 (M-H+)
Exemplo 546 Ácido 3-(5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzóico
Dissolveu-se 13 mmole de 3-aminobenzoato de metilo em 20 ml de MeOH. Adicionou-se 12 mmole de ortoformiato de trimetilo, 12 mmole de hidrazinocarboxilato de metilo e 50 mg de ácido p-tolueno-sulfónico. Aqueceu-se a suspensão durante 48 h até 65 °C. Adicionou-se 37 mmole de metanolato de sódio e agitou-se durante mais 2 h. Reduziu-se a camada orgânica e adicionou-se água. Acidificou-se a solução para pH =1 e filtrou-se o sólido resultante para se obter 5,7 mmole de produto. EM (ISO): 204,2 (M-H+) 143
Exemplo 547 Ácido 3-(2,4-dioxo-imidazolidin-l-il)-benzóico
Dissolveu-se 12 mmole de 3-aminobenzoato de etilo em 120 ml de dioxano, adicionou-se 1 eq de isocianato de cloroacetilo. Agitou-se a mistura reaccional à ta durante 1 h e depois aqueceu-se até 120 °C durante mais 2h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a ta, adicionou-se 2 eq de DBU e agitou-se novamente à ta durante a noite. O dissolvente evaporou-se e o produto impuro foi extraído no seio de DCM. Dissolveu-se o material impuro em 20 ml de MeOH e adicionou-se 4 ml de NaOH 4N. Agitou-se a mistura reaccional à ta durante 20 h. Depois da evaporação da camada orgânica acidificou-se a fase aquosa para pH=l e filtrou-se o sólido branco resultante e secou-se em vácuo. EM (ISO): 219,2 (M-H+)
Exemplo 548 Ácido 3-(1,l-dioxo-ΐλβ—[1,2,5]tiazolidin-2-il)-benzóico
Dissolveu-se 13 mmole de 3-aminobenzoato de metilo em 20 ml de DCM e adicionou-se 3 ml de TEA. Adicionou-se, lentamente 1,6 ml de cloreto de 3-cloropropano-sulfonilo em atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reaccional à ta durante a noite e lavou-se com HCl IN. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre Na2S04 e reduziu-se em vácuo. Recolheu-se o produto impuro resultante em 16 ml de DMF e adicionou-se 2,4 ml de DBU. Agitou-se a mistura reaccional à ta durante 2 h e lavou-se com HCl IN. Dissolveu-se o material impuro em 20 ml de MeOH e adicionou-se 4 ml de 144
NaOH 2N. Agitou-se a mistura reaccional à ta durante 72 h e acidificou-se com HCl para pH=l. Filtrou-se o sólido branco resultante e secou-se em vácuo. EM (ISO): 241,3 (M-H+)
Exemplo 549 Ácido 3-(2-oxo-2,3-di-hidro-imidazol-l-il)-benzóico
Dissolveu-se 12 mmole de 3-aminobenzoato de etilo em 20 ml de DCM e adicionou-se 2 ml de TEA. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e adicionou-se, lentamente, 1,5 ml de disfogénio. Aqueceu-se a mistura reaccional para a ta e agitou-se durante mais 1 h em atmosfera de árgon. Verteu-se a mistura reaccional em gelo e separou-se a camada orgânica, secou-se sobre Na2S04 e reduziu-se em vácuo. Recolheu-se o material impuro em 30 ml de DCM e adicionou-se 1,3 ml de dimetilacetal de aminoacetaldeido. Agitou-se a mistura reaccional à ta durante 3 h. Lavou-se a camada orgânica com NaHC03 saturado, separou-se e secou-se sobre Na2S04. Depois da evaporação do dissolvente purificou-se o material impuro resultante por via de cromatografia em gel de silica. Dissolveu-se 200 mg do produto em 5 ml de MeOH e adicionou-se 2 ml de NaOH 2N. Agitou-se a mistura reaccional à ta durante 2 h, acidificou-se com HCl para pH= 1 e filtrou-se o sólido branco resultante. EM (ISO): 203,2 (M-H+)
Exemplo 550 Ácido 3-(2,5-dioxo-imidazolidin-l-il)-benzóico
Dissolveu-se 13 mmole de 3-aminobenzoato de metilo em 20 ml de DCM e adicionou-se 1,7 ml de isocianatoacetato de etilo. Agitou-se a mistura reaccional à ta durante 1 h. O 145 dissolvente evaporou-se e recolheu-se o produto impuro em 50 ml de acetona. Adicionou-se 50 ml de HCl aq. (25%) e aqueceu-se para a temperatura de refluxo durante 8h. Depois da evaporação da camada orgânica filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água e secou-se em vácuo. EM (ISO): 219,2 (M-H+)
Exemplo 551 3-Oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazino-6-carboxamidina
Dissolveu-se 8,7 mmole de N-hidroxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazino-6-carboxamidina em 25 ml de ácido acético. Adicionou-se 5 eq. de formiato de amónio e 0,05 eq. de Pd/C (10 %) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional, arrefeceu-se para 0 °C e ajustou-se o pH para 8 utilizando NaOH aq. (28 %) . Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água. EM (ISO): 192,2 (M-H+)
Os compostos intermédios que se seguem foram gerados em analogia com o exemplo 551
Exemplo Nome do produto intermédio Material inicial 552 Imidazo[1,2-a]piridino-6-carboxamidina N-Hidroxi-imidazo[1,2-a] -piridino-6-carboxamidina 553 lH-Benzoimidazole-5-carboxamidina N-Hidroxi-lH-benzoimidazole-5- carboxamidina 554 Nicotinamidina N-Hidroxi-nicotinamidina 555 3,5-Dimetil-isoxazole-4-carboxamidina N-Hidroxi-3,5-dimetil-iso-xazole-4-carboxamidina 556 Tiofeno-2-carboxamidina N-Hidroxi-tiofeno-2- carboxamidina 556 Pirimidino-2-carboxamidina N-Hidroxi-pirimidino-2- carboxamidina 557 4-Metil-oxazole-5-carboxamidina N-Hidroxi-4-metil-oxazole-5- carboxamidina 558 Pirazino-2-carboxamidina N-Hidroxi-pirazino-2-carbo- xamidina 146 559 2-Metil-isonicotinamidina N-Hidroxi-2-metil-isonicotina- midina 560 2-Oxo-l,4-di-hidro-2H-benzo[d] [1,3]- oxazino-6-carboxamidina N-Hidroxi-2-oxo-l,4-di-hidro- 2H-benzo[d][1,3]oxazino-6-carboxamidina 561 2-Oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolino-6-carboxamidina N-Hidroxi-2-oxo-l,2,3,4-tetra- hidro-quinazolino-6-carboxa- midina 562 3-(2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il)-benzamidina 3- (2,4-Dioxo-imidazolidin-l-il) -N-hidroxi-benzamidina 563 N-(3-Carbamidoil-4-fluoro-fenil)-acetamida N-[4-Fluoro-3-(N-hidroxicarba-midoil)-fenil]-acetamida 564 N-(3-Carbamidoil-5-fluoro-fenll)-acetamida N-[5-Fluoro-3-(N-hidroxi-carbamidoil)-fenil]-acetamida 565 N-(3-Carbamidoil-6-fluoro-fenil)-acetamida N-[6-Fluoro-3-(N-hidroxi-carbamidoil)-fenil]-acetamida
Exemplo A
Os comprimidos revestidos com uma película, contendo os ingredientes que se seguem, podem ser fabricados de uma forma convencional:
Ingredientes Por comprimido Núcleo:
Composto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23, 5 mg 43,5 mg Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12, 5 mg 15,0 mg Glicolato de amido e sódio 12,5 mg, 17,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Peso do núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Película de revestimento: Celulose hidroxipropil-metílica 3,5 mg 7,0 mg Polietileno-glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg 147 Óxido de ferro (amarelo) Dióxido de titânio 0,8mg, 0, 8 mg 1, 6mg 1, 6 mg
Peneira-se o ingrediente activo e mistura-se com celulose microcristalina e granulou-se a mistura com uma solução de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com glicolato sódico de amido e estearato de magnésio e comprime-se para se obter núcleos de 120 ou 350 mg respectivamente. Lacam-se os núcleos com uma solução/suspensão aquosa da pelicula de revestimento mencionado antes.
Exemplo B
As cápsulas contendo os ingredientes que se seguem, podem ser fabricados de uma forma convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Peneiram-se os componentes, misturam-se e com a mistura enchem-se cápsulas com a medida 2.
Exemplo ter a seguinte 3,0 mg 150,0 mg q, s, ad pH 5,0 ad 1,0 ml
As soluções para injecção podem composição:
Composto de fórmula (I) Polietileno-glicol 400 Ácido acético Água para as soluções para injecção 148
Dissolve-se o ingrediente activo numa mistura de polietileno-glicol 400 e água para injecção (parte). Ajusta-se o pH para 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. Filtra-se a solução, enchem-se frascos com ela utilizando um excesso apropriado e esteriliza-se.
Exemplo D
As cápsulas de gelatina mole contendo os ingredientes que se seguem, podem ser fabricados de uma forma convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto de fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg Óleos de plantas parcialmente hidrogenados 34,0 mg Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glicerol a 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (matéria anidra)
Dióxido de titânio 0,4 mg Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
Dissolve-se o ingrediente activo nos noutros ingredientes fundidos a quente e enchem-se cápsulas de gelatina mole com a dimensão apropriada. Tratam-se as cápsulas de gelatina mole cheias de acordo com os processos usuais.
Exemplo E 149
As saquetas contendo os ingredientes que se seguem, podem ser fabricados de uma forma convencional: 50,0 mg 1015.0 mg 1400.0 mg 14.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 1,0 mg
Composto de fórmula (I)
Lactose, pó fino
Celulose midrocristalina (AVICEL PH 102) Celulose carboximetilica sódica
Polivinilpirrolidona K 30 Estearato de magnésio Aditivos aromatizantes
Mistura-se o ingrediente activo com lactose, celulose microcristalina e celulose sódica carboximetilica e granula-se com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o produto granulado com estearato de magnésio e com os aditivos aromatizantes e enchem-se saquetas.
Lisboa, 23 de Fevereiro de 2010. 150

Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I)
    caracterizados pelo facto de X representar C(R8R9), NR10, 0, S, S (0), S(02); R1 representar fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e CN; R2 representar hidrogénio ou alquilo inferior; R3 e R4, independentemente um do outro representarem hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R3 e R4, em conjunto, representarem =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R5 e R6, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R5 e R6, em conjunto, representarem =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; 1 R7 representar um oxadiazolilo ou triazolilo, oxadiazolilo ou triazolilo esses que estão substituídos com R11 e eventualmente substituídos com R12; R8 e R9, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou R8 e R9 estarem ligados um ao outro e -R8-R9-representar -((¾) 2-7- para formar um anel em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados; R10 representar hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo ou (alquil inferior)-sulfonilo; R11 representar arilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridinil-2-ona, oxadiazolilo, indazolilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, benzotriazolilo, imidazo-piridinilo, triazolepiridinilo, tetrazole- piridinilo, benzimidazolilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilo, pirimidin-4-ona, furanilo, tiadiazo-lilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidino-2,4-diona, benzo-oxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-benzo-oxazin-2-ona, indolilo, tiofenilo, oxazolilo, benzo-oxazin-2-ona, 3,4-di-hidro-quinazolin-2-ona, piridazinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzo-tiadiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, 1,4-di-hidro-quinoxalino-2,3-diona e 1,2-di-hidro-indazol-3-ona, em que arilo ou heteroarilo estão eventualmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi, B(OH)2, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, ciano, hidroxi-alquilo 2 inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, S(02)R13, C(0)R14, N02, NR15R16, imidazo- lilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, fenil-alcoxi inferior, [1,3, 4]oxadiazol-2-ona, oxadiazo-lilo, triazolilo e isoxazolilo, imidazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior e fenil-alcoxi inferior esse que pode estar eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior e pirazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior e isoxazolilo esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior; R12 representar hidrogénio ou alquilo inferior; R13 representar alquilo inferior, NR17R18 ou fluoro-alquilo inferior; R14 representr OH, NR19R20, alcoxi inferior, (alcenil inferior)-oxi ou alquilo inferior; R15 e R16, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, (alquil inferior)-S02, (alcenil inferior)-oxi-carbonilo, NH2-carbonilo, (alquilo inferior)-NH-carbonilo, (alquil inferior) 2N-carbonilo ou fenil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior esse que pode estar eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior; ou NR15R16 representa um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]-octilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxo-isotiazolidinilo, pirrolidin-2-ona, imidazolidino- 3 2,4-diona, 2,4-di-hidro[1,2,4]triazol-3-ona, Pirro-lidino-2,5-diona, azetidin-2-ona e 1,3-di-hidro-imidazol-2-ona, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; R17 e R18, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior; ou NR17R18 representar morfolinilo; R19 e R20, independentemente um do outro representarem hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, (alquil inferior) 2N-alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior ou ciano-alquilo inferior; ou NR19R20 representar um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, pirrolidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazin-2-ona, tiazolidinilo, tio-morfolinilo, 1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-2,4-diona e espiro(1-ftalan)-piperidino-4-ilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi, (alquil inferior)-S(O2) , alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, carboxi, carbamoilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, ciano, fenilo, piridinilo ou alcoxi inferior; e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que a expressão "alquilo inferior", isolada ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical alquilo, monovalente, de cadeia linear ou ramificada, com um a sete átomos de carbono; 4 a expressão "alcoxi inferior" isolada ou em combinação com outros grupos, refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa um alquilo inferior e a expressão "alcenilo inferior", isolada ou em combinação com outros grupos, refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e até 7 átomos de carbono.
  2. 2. Compostos de acordo com a revindicação 1, caracteri-zados pelo facto de X representar C(R8R9), NR10, 0, S, S (0) , S (02) ; R1 representar fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior e CN; R2 representar hidrogénio ou alquilo inferior; R3 e R4, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R3 e R4, em conjunto, representarem =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R5 e R6, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior ou R5 e R6, em conjunto, representarem =0 para formar um grupo carbonilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R7 representar um oxadiazolilo ou um triazolilo, oxadiazolilo ou triazolilo esses que estão substituídos com R11 e eventualmente substituídos com R12; 5 8 9 R e R , independentemente um do outro, representarem hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou R8 e R9 estarem ligados um ao outro e -R8-R9-representar -(CH2)2-7- para formar um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados; R10 representar hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo ou (alquil inferior)-sulfonilo; R11 representar arilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridinilo-2-ona, oxadiazolilo, inda-zolilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, benzotriazolilo, imidazo-piridinilo, triazolepiridinilo, tetrazolepiridinilo e benzimidazolilo, arilo ou heteroarilo esses que estão eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, S(02)R13, C(0)R14, N02, NR15R16, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo e fenilo-alcoxi inferior, imidazolilo esse que está eventualmente substituído com alquilo inferior e em que fenilo-alcoxi inferior está eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior; R12 representar hidrogénio ou alquilo inferior; R13 representar alquilo inferior, NR17R18 ou fluoro-alquilo inferior; R14 representar OH, NR19R20, alcoxi inferior, (alcenil inferior)-oxi; 6 R15 e R16, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, (alquil inferior)-SO2, (alcenil inferior)-oxi-carbonilo, NH2-carbonilo, (alquil inferior)-NH-carbonilo, (alquilo infe rior) 2N-carbonilo ou fenil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior esse que pode estar eventualmente substituído com hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alquilo inferior; ou NR15R16 representar um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]-octilo, piperazinilo e pirrolidinilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou (alquil inferior)- carbonilo; R17 e R18, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo 17 1 ft inferior; ou NR R representa morfolinilo; R19 e R20, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior ou (alcoxi inferior)-alquilo inferior; ou NR19R20 representar um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, pirrolidinilo e 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi ou (alquilo inferior)-S(02) ; e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 7
  3. 3. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-2, caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo.·
  4. 4. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-3, caracterizados pelo facto de R2 representar hidrogénio.·
  5. 5. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-4, caracterizados pelo facto de R3 representar hidrogénio.·
  6. 6. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-5, caracterizados pelo facto de R4 representar hidrogénio.·
  7. 7. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-6, caracterizados pelo facto de R5 representar hidrogénio.·
  8. 8. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-7, caracterizados pelo facto de R6 representar hidrogénio.·
  9. 9. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-8, caracterizados pelo facto de R7 representar
    8 em que R11 e R12 têm os significados definidos na reivindicação 1.
  10. 10. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-9, caracterizados pelo facto de R7 representar
    em que R11 e R12 têm os significados definidos na reivindicação 1.
  11. 11. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-9, caracterizados pelo facto de R7 representar
    em que R11 tem o significado definido na reivindicação 1.
  12. 12. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 11, caracterizados pelo facto de X representar C(R8R9), NR10, O ou S, em que R8, R9 e R10 têm os significados definidos na reivindicação 1.
  13. 13. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 12, caracterizados pelo facto de R8 representar hidrogénio.
  14. 14. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 13, caracterizados pelo facto de R9 representar 9 hidrogénio.
  15. 15. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 14, caracterizados pelo facto de R10 representar hidrogénio.
  16. 16. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 15, caracterizados pelo facto de R11 representar fenilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, pirazinilo, piridinilo-2-ona, indazolilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, benzotriazolilo e benzimidazolilo, fenilo ou heteroarilo esses que estão eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, S(02)R13, C(0)R14, N02, NR15R16, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirrolilo e fenil-alcoxi inferior, imidazolilo esse que está eventualmente substituído com alquilo inferior e em que R13, R14, R15 e R16 têm os significados definidos na reivindicação 1.
  17. 17. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1- 15, caracterizados pelo facto de R11 representar fenilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-ilo, pirimidin-4-ona, furanilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidino-2,4-diona, benzo-oxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-benzo-oxazin-2-ona, indolilo, tiofenilo, oxazolilo, benzo-oxazin-2-ona, 3,4-di-hidro-quina-zolin-2-ona, piridazinilo, quinoxalinilo, benzo-tiazolilo, benzotiadiazolilo, naftiridinilo, cinolini-lo, 1,4-di-hidro-quinoxalino-2,3-diona e 1,2-di-hidro- 10 indazol-3-ona, fenilo ou heteroarilo esses que estão eventualmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, B(0H)2, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, ciano, [1,3,4]oxadiazol-2-ona, oxadiazolilo, triazolilo e isoxazolilo, pirazolilo esse que está eventualmente substituído com alquilo inferior e isoxazolilo esse que está eventualmente substituído com alquilo inferior.
  18. 18. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1- 15, caracterizados pelo facto de R11 representar fenilo ou um heteroarilo seleccionado no grupo que consiste em piridinilo, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, 1H-benzimidazolilo, 3H-pirimidin-4-ona, lH-pirazolilo, isoxazolilo e 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, fenilo ou heteroarilo esses que estão eventualmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi, halogéneo e NR15R16, em que R15 e R16 têm o significado definido na reivindicação 1.
  19. 19. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 15, caracterizados pelo facto de R11 representar 2- metilo-3H-pirimidin-4-ona, 5-metilo-isoxazol-3-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, 1,3-di-hidro-indol-2-ona, 2-amino-piridin-4-ilo, 4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona, lH-benzimidazol-5-ilo, 3-(N-acetamida)-4-fluoro-fenilo ou 2-hidroxi-piridin-4-ilo.
  20. 20. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 19, caracterizados pelo facto de R12 representar hidrogénio. 11
  21. 21. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 20, caracterizados pelo facto de R13 representar alquilo inferior.
  22. 22. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 21, caracterizados pelo facto de R14 representar nr19r20, em que R19 e R20 têm o significado definido na reivindicação 1.
  23. 23. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 21, caracterizados pelo facto de R14 representar alquilo inferior.
  24. 24. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-23, caracterizados pelo facto de R15 e R16, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, (alquil inferior)-SO2, (alcenil inferior)-oxi-carbonilo ou (alquil inferior)-NH-carbonilo; ou NR15R16 representar um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, tiomorfolinilo, 1.1- dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, piperazinilo e pirrolidinilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo.
  25. 25. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-23, caracterizados pelo facto de NR15R16 representar um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em 1.1- dioxo-isotiazolidinilo, pirrolidin-2-ona, imidazo-lidino-2,4-diona, 2,4-di-hidro[1,2,4]triazol-3-ona, pirrolidino-2,5-diona, azetidin-2-ona e 1,3-di-hidro- 12 imidazol-2-ona, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo.
  26. 26. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-25, caracterizados pelo facto de R17 e R18, independentemente um do outro, representarem hidrogénio ou alquilo inferior; ou NR17R18 representar morfolinilo.
  27. 27. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-26 caracterizados pelo facto de R19 e R20, independentemente um do outro, representarem hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior; ou NR19R20 representar um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo ou pirrolidinilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi ou (alquil inferior)-S(O2) .
  28. 28. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-26, caracterizados pelo facto de R19 e R20, independentemente um do outro, representarem (alquil inferior) 2N-alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior ou ciano-alquilo inferior; ou NR19R20 representar um heterociclilo seleccionado no grupo que consiste em piperidinilo, piperazinilo, piperazin-2-ona, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano-2,4-diona e espiro(1-ftalan)-piperidino-4-ilo, heterociclilo esse que está eventualmente substituído com hidroxi ou (alquil inferior)-S(O2) , alquilo inferior, (alquil inferior)-carbonilo, carboxi, carbamoilo, (alcoxi inferior)- 13 carbonilo, ciano, fenilo, piridinilo ou alcoxi inferior.
  29. 29. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-28, que são isómeros R caracterizados pela fórmula (la)
    (Ia) na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X têm os significados em uma qualquer das reivindicações 1 -28.
  30. 30. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 29, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em (R)—1—{2—[3—(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—3—(2—{2—[3—(4-Metoxi-fenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-oxo-etoxi)benzonitrilo, (R)-1-(2-[3-(4-Metoxi-fenil)-1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-propan-l-ona, (R)—1—{2—[3-(4-Bromo-fenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pi-peridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 14 (R)-2-(4-Hidroxi-fenoxi)-1-(2-[3-(4-metoxi-fenil) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(4-Cloro-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(4-Hidroximetil-fenoxi)—1—{2 —[3-(4-metoxi-fe-nil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(3-Cloro-fenoxi)-1-(2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-1-{2-[3-(4-metoxi-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)—1—{2—[3—(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-(2-[3-(4-Metane-sulfonil-fenil)-[1,2,4]-oxadi-azol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—4 — {5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-1-[2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-etanona, Éster metilico do ácido (R)-3-{5-[1-(2-fenoxi-ace-til)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, (R)-l-{2-[3-(3-Nitro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-(2-[3-(4-Nitro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)—3—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)-2-Fenoxi-l-[2-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-l-il]-etanona, (R)-l-(2-{3-[4-(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]-[l,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—[2—[3—(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 15 Éster alílico do ácido (R)— 6—{5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotínico, (R)—1—{2—[3—(4-Imidazol-l-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)—1—{2—[3—(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometil-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)—1—{2—[3—(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(4 — {5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)-acetamida, (R)—1—{2—[3—(3-Metano-sulfonil-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2 —[3-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]-oxadia-zol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -pi-peridin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)-N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, (R)-N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-l-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 16 (R)—1—{2—[3—(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-4'—il)—[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)—1—{2 —[3-(2-Dietilamino-piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster etílico do ácido (R)—4 — {5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico, (R)-1-(2—{3—[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-(3-{5-[l-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] oxadiazol-3-il}-fenil)-piperidin-2-ona, (R)-1-(2-[3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2—{3—[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[3-(2-pirazol-l-il-piridin-4-il)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-4-(5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona, (R)-2-Fenoxi-l-(2—{3—[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-etanona, (R)—1—{2—[3-(lH-Indazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 17 (R)—1—{2—[3— (lH-Indazol-6-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- [1.2.4] -oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—6—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, (R)—5—{5—[1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, (R)—5—[5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il]-l,3-di-hidro-indol-2-ona, (R)—1—{2—[3-(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2, 4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3-(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il }-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2—{3—[6-(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(4 — {5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, (R)—1—{2—[3—(6-Benziloxi-piridin-3-il)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster alilico do ácido (R)—5—[5—[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotínico, (R)—4—{5—[4—(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, (R)—5—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, (R)-2-Fenoxi-l-[2-(5-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-il) -piperidin-l-il]-etanona, (R)—1—[2—[5—(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[1,2,4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 18 (R)—1 — {2—[5—(3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[5—(3,4-Dicloro-fenil)—2H—[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxietanona, (R)—1—{2—[5—(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, (R)-1-{2-[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{2-[5-(3-Nitro-fenil)—2H—[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster metilico do ácido (R)— 3—{5—[1-(2-fenoxi- acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-ben-zóico, (R)—1—[2—[5—(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-eta-nona, (R)-6-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, 1-{3-[3- (4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-mor-folin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{3-[3-(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{5-[4 - (2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4] -oxa-diazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 1- (3—{3— [6-(1,l-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-morfolin-4-il)-2-fenoxi-etanona, N- (4—{5—[4-(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il] - [1.2.4] oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, 1- {3-[5-(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[1,2,4] triazol-3-il]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{3-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4]— triazol-3-il]-morfolin-4-il}-etanona, 19 (R)—4 — {5—[4—(2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, 1-{3-[3 - (4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tio-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {3-[3-(4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiomorfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{5-[4 - (2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 2- Fenoxi-l-[3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tiomorfolin-4-il]-etanona, 1-[2 - [3 - (4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-razin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N- (5-{5 - [ 1- (2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, l-{2-[3-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)-[l,2,4]-oxa-diazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenesulfonamida, N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 4-{5- [ 1- (2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 1- {2-[3 - (4-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[2-3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il]-etanona, 1- {2-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il) -piperazin-l-il]-etanona, 2-Fenoxi-l-[2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-2-il]-etanona, 1- {2 - [3 - (4-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-razin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 20 1-{2-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[3-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1{2 —[3—(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[1,2,4]-oxadi-azol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[3-(3-Hidroximetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-[2-[3-(4-Dietilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1(2—{3—[4—(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il]-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfo-namida, l-{2-[3-(4-Cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-razin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N- (4-{5 - [1- (2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] -[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-2-trifluorometilfenil)-acetamida, Éster alilico do ácido 4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, 1-[2-[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {2 - [3 - (4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{2-[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Éster metilico do ácido 3-fluoro-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, 21 Éster etílico do ácido 4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico, 2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-piperidin-l-il-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1-[2-[3-(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- (2—{3—[4-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil] — [1,2,4] — oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1-(2—{3—[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 4— (5—{5—[1— (2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-piperazin-2-ona, l-{2-[3-(6-Imidazol-l-il-piridin-3-il)-[l,2,4]-oxadi-azol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1— (2—[3—[6—(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-eta-nona, 2- Fenoxi-l-{2-[3-(4-pirrol-l-il-fenil)-[1,2,4]-oxadi-azol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 2-Fenoxi-l-{2-[3-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1- {2-[3-(2-Morfolin-4-il-piridin-4-il)-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il]-piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{2-[3-(2-tiomorfolin-4-il-piridin-4-il) - [1.2.4] oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1-(2—{3—[6-(3-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin- 3- il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5- il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—[2—[3—(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il) -[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(4—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- 22 [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-2-trifluorometil-fenil)-ace-tamida, (R)—1—{2—[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(4-Morfolin-4-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2-[3-[4-(3H-Imidazol-4-il)-fenil] -[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2—{3—[6-(3-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2—{3—[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il) -2-fenoxi-etanona, Cloridrato de (R)-N-(3—{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-ace-tamida, (R)—1—{2—[3—(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1 — {2—[3— (lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona, Cloridrato de (R)-1-12-[3-(lH-indazol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-5-{5-[l-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, Cloridrato de (R)-1-(2-{3-[6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperazin-l-il) -2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(3-Nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(4-Fluoro-fenil)-1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 23 (R)-4-(5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] - [1.2.4] -oxadiazol-3-il)-lH-piridin-2-ona, 1-{4-Acetil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{4-Acetil-2-[3-(4-metanesulfonil-fenil)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{5-[4-Acetil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzeno-sulfonamida, 1-[4-Acetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il) -piperazin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{4-Metano-sulfonil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-2-Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1-{2-[5 - (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {2-[5 - (4-Metano-sulfonil-fenil)—2H—[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4] -triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona, 2-Fenoxi-l-[2-(5-p-tolil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperazin-l-il] -etanona, 2-Fenoxi-l-{2-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,4 ] -triazol-3-il]-piperazin-l-il}-etanona, 1-{2-[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2 - [5 - (4-Fluoro-fenil)-2H-1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il } - 2-fenoxi-etanona, 1-{2 - [5- (4-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-pi-perazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 24 1-{2-[5- (3,4-Dicloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2 - [5- (2-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-pi-perazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{2 - [5- (2-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-pi-perazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4- (5- [4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] - [1.2.4] oxadiazol-3-il]-benzamida, (R)—1—(2—[3—(lH-Indazol-5il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—[2—[3—(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- 4- metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-5-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, (R)-5-(5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-benzoimi-dazol-2-ona, (R)—1—{2—[3—(lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5- il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[3-(lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-1-{4-Metil-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etano-na, (R)—1—{2—[5—(4-Metoxi-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[5-(4-Metano-sulfonil-fenil)-2H-[1,2,4]-tri-azol-3-il]-4-metil-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, éster metilico do ácido (R)-4-{5-[4-metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzóico, 25 (R)-N-(3-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(3-{5-[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-metano-sulfona-mida, (R)—4—{5—[4-Metil-l-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, Ácido (R)—4—{5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido (R)—3—{5—(1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido (R) — 6—{5— [1— (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-nicotinico, Ácido (R)-2-fluoro-4-{5-[l - (2-fenoxi-acetil)-piperi-din-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido (R) —5—{5— [1— (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico, Ácido (R) —4 — {5— [1— (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxilico, Ácido (R) —3—{5— [1— (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il]-benzóico, Ácido 3—{5— [4— (2-fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido 3—{5— [4— (2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzóico, 4-{5-[4-(2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]—[1,2,4]— oxadiazol-3-il}-benzamida, 4-{5-[4 - (2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3-il]-[1,2,4]-oxadiazol-4-il}-benzamida, Ácido 3-{5-[4-acetil-l - (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2- il]- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, Ácido 4-{5-[4-acetil-l - (2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzóico, 26 Ácido (R)—4—{5—[4-metil-l-(2-fenoxi-acetil)-pipera-zin-2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzóico, Ácido (R) —5—{5— [1— (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] oxadiazol-3-il}-nicotinico, 1— (2—{3—[4—(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)—1—(2—{3—[4—(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-fe-nil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-N,N-Dietil-4-{5-(1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2- il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N,N-Dimetil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin- 2— il]—[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Etil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Ciclopropil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperi-din-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)—4 — {5—[1— (2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N,N-Dimetil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Etil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Ciclopropil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperi-din-2-il] [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)—3—{5—[1—(2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, 27 (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-ace-til)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benza-mida, (R)-1-(2-(3-[3-(Morfolino-4-carbonil)-fenil] — [1,2,4] — oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, (R)-1-(2—{3—[3-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il)-2-fe-noxi-etanona, (R)-N,N-Dietil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, Metilamida do ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido (R)— 4 — {5 —[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico, Etilamida do ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico, Dietilamida do ácido (R)-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico, (R)—1—(2—(3—[2—(Morfolino-4-carbonil)-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-eta-nona, (R)—1—(2—(3—[2—(3-Metano-sulfonil-pirrolidino-l-car-bonil)-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il) -2-fenoxi-etanona, Metilamida do ácido (R)-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxílico, (R)-N-Metil-3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, 28 IN,N-Dietil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzamida, 1- (2 —{3 —[4 —(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il}-piperazin-l-il)-2-fenoxi-etanona, N-Metil-4-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperazin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)-N-Metil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-Etil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-Dietil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-Dietil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-(2-Hidroxi-etil)—5—{5—[1— (2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-5-[5-[1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-nicoti-namida, (R)-N-Ciclopropil-5-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperi-din-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)-1-(2—{3—[5-(3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbonil)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)- 2- fenoxi-etanona, (R)-4-{5-[l-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzamida, (R)—3—[5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-benzamida, Amida do ácido (R) —4 — {5—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperi-din-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-piridino-2-carboxi-lico, (R)-3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-benzamida, 29 4-{5- [4 - (2-Fenoxi-acetil)-morfolin-3-il]-[1,2,4] -oxa-diazol-3-il}-benzamida, 4-{5- [4 - (2-Fenoxi-acetil)-tiomorfolin-3il] — [1,2,4] — oxadiazol-3il}-benzamida, 4- [5- [1- (2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-benzamida, 5- {5- [ 1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] — [1,2,4] — oxadiazol-3-il}-nicotinamida, (R)—1—[2—[3—(3-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)—1—{2—[3—(4-Amino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-l-{2-[5-(3-Amino-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il] -piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, (R)-N-(3-{5-[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(4—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(5—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, (R)-N-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-acetamida, (R)-N-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, (R)-N-(4 — {5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, Éster alilico do ácido (R)-(3—{5—[1-(2-fenoxi-ace-til)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-carbâmico, Éster alilico do ácido (R)-(4 — {5-[1-(2-fenoxi-ace-til)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-carbâmico, (R)-N-(3—{5—[1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-metano-sulfonamida, 30 (R)-l-Etil-3-(3-{5-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]—1H—[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-ureia, (R)—3—{5—[1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-benzonitrilo e (R)—5—{5—[1—(2 — Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3- il}-nicotinonitrilo e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  31. 31. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-29, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em 1-{(R)-2-[3-(2-Metil-lH-benzoimidazol-5-il)—[1,2,4]— oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R)-2-[3-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R)-2-[3- (3-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-lH-piridin-2-ona, 1- {(R)-2-[3-(4-Hidroxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il] -piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Ácido 3—{5—[1—(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il}- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-fenilborónico, 4- (2-Oxo-2-{(R)-2-[3-(2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-etoxi)-benzonitrilo, 4 — (2—{ (R)—2—[3—(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-oxo-etoxi)-benzonitrilo, 2- Metil-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il}-3H-pirimidin-4-ona, 1-[(R)-2-(3-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pipe-ridin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 31 1-[(R)-2-(3-Imidazo[1,2-a]piridin-2-il-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[3-(4-Metil-l,2,3]tiadiazol-5-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {(R)-2-[3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol-4-il)-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il]-piperidin-l-il]-etanona, 1- {(R)—2—[3—(5-Metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[3-(lH-pirazol-3-il)-[1,2,4]-oxa-diazol-5-il]-piperidin-l-il]-etanona, 5-{5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il]-lH-pirimidino-2,4-diona, 1-{(R)-2-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 5- il]-iperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-[(R)-2-(3-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il-[1,2,4]oxadia-zol-5-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 6— {5— [ (R) -1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-1,4-di-hidro-benzo-[d][1,3]— oxazin-2-ona, 1— ( (R) — 2 — [3— [3— (1,l-Dioxo-lA6-isotiazolidin-2-il)-fenil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1—(3—[5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il)-fenil)-pirrolidin-2-ona, 1—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-fenil)-imidazolidino-2,4-diona, 4—(3—[5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]— triazol-3-ona, 32 1- (3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2 — il] — [1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-pirrolidino-2,5-diona, 5—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, 1-{(R)-2-[5-(lH-Indazol-5-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(lH-Indol-5-il)—2H—[1,2,4] triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)— 2 —[5—(3H-Benzotriazol-5-il)— 2H—[1,2,4] triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 5—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H-{l,2,4]triazol-3-il}-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, 1-{(R)—2—[5—(2-Metil-lH-benzoimidazol-5-il) -2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R)—2—[5—(2-Amino-piridin-4-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 5— (3—[5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-3H-[l,3,4]oxadiazol-2-ona, 1-1(R)-2-[5-(3-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil)-2H- [1.2.4] -triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-eta-nona, Ácido 3—{5— [ 1— (2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenilborónico, 6— {5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-[(R)-2-(5-Imidazo[l,2-a]piridin-6-il-2H-[l,2,4]-triazol-3-il)-pipendin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 33 1- { (R)—2—[5— (lH-Benzoimidazol-5-il)-2H-[l,2,4]-tria-zol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-piridin-3-il-2H-[l,2,4]triazol- 3- il)-piperidin-l-il]-etanona, 1— {(R)—2—[5—(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)—2H—[1,2,4] — triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-tiofen-2-il-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-pirimidin-2-il-2H-[l,2,4]-tria-zol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 1- {(R)—2—[5—(4-Metil-oxazol-5-il)-2H-[l,2,4]triazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-2H-[l,2,4]triazol- 3- il)-piperidin-l-il]-etanona, 1-{(R)—2—[5—(2-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(3,5-Difluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R)—2—[5—(2-Metil-piridin-4-il)-2H-[l,2,4]triazol- 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(3-Fluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R) —2— [5— (3,4-Difluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il)-1,4-di-hidrobenzo[d][1,3]-oxa-zin-2-ona, 7 —{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H- [1.2.4] triazol-3-il}-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona, 1—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-imidazolidino-2,4-diona, 1-{ (R)— 3—[3—(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il)-2-fenoxi-etanona, 34 1-{ (R) -3- [3- (lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5—i1]-morfolin-4-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R)— 2 — [3— (lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 5—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperazin-2-il] - [1.2.4] -oxadiazol-3-il}-l,3-di-hidro-indol-2-ona, 1- {(R)— 2 —[3—(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperazin-l-il}-2-fenoxi-etanona, Ácido (3—{5— [ (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acético, 2- Fenoxi-l-((R)—2—{5—[3-(piperidine-l-carbonil)-fe-nil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il}piperidin-l-il)-etanona, l-((R)-2-{5-[3-(Morfolino-4-carbonil)-fenil]-2H- [1.2.4] -triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-eta-nona, 1-((R)— 2 —{5—[3-(4-Metil-piperazino-l-carbonil)-fe-nil]-2H-[l,2,4]triazol-3-il}piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 4- (3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-benzoil)-piperazin-2-ona, N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-ace-til)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benza-mida, 1-((R)-2-(S-[3-(4-Acetil-piperazine-l-carbonil)-fe-nil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, Ácido 1—(3—{5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-piperidino-4-carboxílico, Amida do ácido 1-(3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzoil)-pi-peridino-4-carboxílico, 35 2-Fenoxi-l-((R)-2-(5-[3-(tiazolidine-3-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}piperidin-l-il) -eta-nona, N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-3-{5-[(R)-1-(2-fe-noxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, 2-Fenoxi-l-((R)-2-(5-(3-(tiomorfoline-4-carbonil) -fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-eta-nona, Éster dietilico do ácido 4— (3—{5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-ben-zoil)-piperazino-l-carboxilico, N-(2-Hidroxi-etil)—3—{5—[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-pi-peridin-2-il]-lH-[l,2,4]triazol-3-il}-benzamida, N-Metil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-N- (2-piridin-2-il-etil)-benzamida, N- (2-Ciano-etil)-N-ciclopropil-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil) -piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzamida, 1- (3-(5-[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il]-benzoil)-4-fenil-piperidino-4-carbonitrilo, 1-((R)—2—{5—[3-(4-Hidroxi-piperidino-l-carbonil)-fe-nil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fe-noxi-etanona, 8-(3—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H- [1.2.4] triazol-3-il]-benzoil)-1,3,8-triaza-espiro-[4.5]-decano-2,4-diona, 1-(2—{5—[3-(Espiro(1-ftalan)-piperidino-4-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-l-il) -2-fenoxi-etanona, 36 2-Fenoxi-l-((R)— 2 —{5—[3-(3-piridin-4-il-pirrolidino-1-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-etanona, 1- ( (R)— 2 —{5—[3-(3-Metano-sulfonil-pirrolidino-l-car-bonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-1-il)-2-fenoxi-etanona, 1-((R)—2—{5—[3-((S)-3-Etoxi-pirrolidino-l-carbonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1- ((R) — 2 —{5— [3- ( (S)-3-Hidroxi-pirrolidino-l-carbo-nil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-piperidin-l-il)- 2- fenoxi-etanona, 5—{5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H- [1.2.4] triazol-3-il}-nicotinamida, 2- (3—{5 — [ 1— (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-3-il}-fenoxi)-acetamida, N- (3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, N- (2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-acetamida, N-(3-{5-[(R)-l-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] -1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-propionamida, N—(3—{5—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-isobutiramida, N- (4-Fluoro-3-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N- (3-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N- (2-Fluoro-5-{5-[(R)-1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-fenil)-acetamida, N- (4 — {5—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, 1- (3—{5 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] triazol-3-il}-fenil)-azetidin-2-ona, 37 1- (3—{5— [1— (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]-1H- [1.2.4] -triazol-3-il}-fenil)-pirrolidino-2,5-diona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-piridazin-4-il-[1,2,4]oxadiazol- 3- il)-piperidin-l-il]-etanona, 4 —{3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, 1-((R)-2-[5-(3-Amino-pirazin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 3—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, 1-{ (R)—2— [5— (2-Hidroxi-piridin-3-il)-[1,2,4]-oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(5-Amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)—2—[5—(2-Hidroxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(2-Hidroxi-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)— 2 —[[5-(4-Hidroxi-piridin-2-il)-[1,2,4]-oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- {(R)-2-[5-(2-Amino-5-cloro-pirimidin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(4-tetrazol-l-il-fenil)-[l,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, 1-{ (R)-2-[5- (lH-Benzoimidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)—2—[5—(4-Acetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)— 2 —[5—(6-Hidroxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 38 1- {(R)—2—[5—(5-Metil-pirazin-2-il)-1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-[(R)-2-(5-quinoxalin-2-il-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-piperidin-l-il]-etanona, 1-{ (R)-2-[5-(3-Metano-sulfonil-fenil)-[1,2,4]oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- { (R) —2— [5— (6-Cloro-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1- [(R)-2-(5-Benzotiazol-6-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 2-Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(2,4,5-trifluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-pi-peridin-l-il}-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, 1-[(R)-2-(5-Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, l-[(R)-2-(5-[l,8]Naftiridin-2-il-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, l-[(R)-2-(5-[l,6]Naftiridin-2-il-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-l-il]-2-fenoxi-etanona, l-[(R)-2-(5-Cinolin-4-il-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-pi-peridin-l-il]-2-fenoxi-etanona, 1-{ (R)—2— [5— (lH-Benzotriazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-[(R)-2-[5- (lH-Benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, l-{(R)-2-[5-(3,6-Dicloro-piridazin-4-il)-[l,2,4]-oxa-diazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 1-{(R)—2—[5—(3H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-[l,2,4]-oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, N- (4 — {3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-piridin-2-il)-acetamida, 39 1—{(R)—2—[5—(6-Cloro-3-hidroxi-piridazin-4-il) - [1.2.4] oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-1,4-di-hidro-quinoxalino-2,3-diona, 1—{ (R)—2 — [5— (6-Hidroxi-piridin-3-il)-[1,2,4]-oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 7 —{3 — [ (R) -1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 1-[ (R)-2-[5-(6-Amino-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 6—{3— [ (R) -1- (2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-nicotinonitrilo, 5—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-piridine-2-carbonitrilo, 4 —{3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-1,2-di-hidro-indazol-3-ona, 1-{(R)-2-[5-(2-Amino-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1—{(R)—2—[5—(6-Hidroxi-pirimidin-4-il)-[1,2,4]-oxa-diazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 4— (3—[3—(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-fenil)-2,4-di-hidro-[1,2,4]-triazol-3-ona, 1—(3—[3—[(R)—1—(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidine-2,4-diona, 1—((R)—2—{5—[3—(1,l-Dioxo-lÀ6-isotiazolidin-2-il}-fenil]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-piperidin-l-il)-2-fenoxi-etanona, 1-(3—{3 —[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il]- [1.2.4] -oxadiazol-5-il}-fenil)-pirrolidin-2-ona, 40 1- (3—{3—[(R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] oxadiazol-5-il)-fenil)-1,3-di-hidro-imidazol- 2- ona, 3- (3—{3— (R)-1-(2-Fenoxi-acetil)-piperidin-2-il] - [1.2.4] oxadiazol-5-il}-fenil)-imidazolidino-2,4-diona, 1- {(R)-2-[5-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 2- Fenoxi-l-{(R)-2-[5-(lH-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadi-azol-3-il]-piperidin-l-il}-etanona, 1-{ (R)-2-[5- (5-Metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3- il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)-2-[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxa-diazol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, 1-{(R)—2—[5—(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadi- azol-3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e 1-{(R)-2-[5-(3-Metil-isoxazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-piperidin-l-il}-2-fenoxi-etanona, e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  32. 32. Processo para o fabrico de compostos de fórmula (I), tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1-31, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto de fórmula (II)
    H (ii) com um composto de fórmula (III) 41
    (III), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X têm os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1-31 e L representa halogéneo.
  33. 33. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo facto de compreenderem um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 - 31 e um veiculo e/ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  34. 34. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-31 caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
  35. 35. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-31, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que são reguladas por inibidores de PTC1-F.
  36. 36. Utilização de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-31 caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de doenças que são reguladas por inibidores de PTC1-F. 42
  37. 37. Utilização de compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-31 caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de hiperglicémia, distúrbios de tolerância à glicose, diabetes e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência à insulina, sindrome metabólica, hiperlipidémia, hipercolesterolémia, doença do figado gordo, ateroesclerose, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. Lisboa, 23 de Fevereiro de 2010. 43
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