BRPI0619253A2

BRPI0619253A2 - pró-fármacos de sulfonato de sulfamoìla

Info

Publication number: BRPI0619253A2
Application number: BRPI0619253-0A
Authority: BR
Inventors: Ralf Wyrwa; Reinhard Nubbemeyer; Ursula Ganzer
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2006-11-27
Publication date: 2011-09-27
Also published as: ECSP088489A; WO2007062874B1; CN101316858A; EP1957513A2; CA2632272A1; KR20080072956A; CR10003A; AU2006319380A1; WO2007062874A3; JP2009517424A; WO2007062874A2; ZA200805659B; EA200801306A1; IL191570A0; DE102005057408A1; NO20082915L

Abstract

PRó-FáRMACOS DE SULFONATO DE SULFAMOìLA. A presente invenção refere-se à pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla da fórmula geral (I), a um processo para a fabricação destes pró-fármacos, aos compostos contidos nestas composições farmacêuticas e a sua utilização para a fabricação dos medicamentos oralmente disponíveis. Os compostos de acordo com a invenção ligam-se às carboanidrases e inibem estas enzimas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRÓ- FÁRMACOS DE SULFONATO DE SULFAMOÍLA".

A presente invenção refere-se a pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla da fórmula geral I,

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a um processo para a fabricação destes pró-fármacos, aos compostos conti- dos nestas composições farmacêuticas e a sua utilização para a fabricação dos medicamentos oralmente disponíveis.

A partir do WO 01/91797 são conhecidos compostos esteróides que são ligados por meio de um grupo -SOaNR1R2 aos eritrócitos e que ali se acumulam. A proporção de concentração dos compostos entre eritrócitos e plasma é de 10-1000:1, preferivelmente 30-1000:1, de modo que pode ser mencionada uma formação de depósito. Por meio da forte ligação dos com- postos aos eritrócitos, a metabolização é evitada durante a passagem no fígado. Desvantajosamente, apesar de uma metabolização reduzida não há quaisquer níveis de substância ativa terapeuticamente relevantes com as dosagens indicadas. As razões para isso podem ser investigadas em uma excessiva ligação aos eritrócitos, uma clivagem induzida pelas enzimas e nas baixas solubilidades.

O objetivo da presente invenção é estabelecer novos pró- fármacos que estejam oralmente disponíveis e que, em comparação ao nível anterior da ciência, assegurem um nível de substância ativa terapeuticamen- te relevante mesmo em baixas dosagens.

Este objetivo é alcançado por meio dos pró-fármacos de sulfona- to de sulfamoíla da fórmula geral I, na qual um radical sulfamoíla é ligado ao fármaco que está para ser liberada através de um espaçador X por meio de uma ligação de sulfonato.

Os pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla da fórmula geral I são

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na qual

X é um grupo C1-12-alcanodiila, um grupo CpF2p em que p = 1-5, um grupo C3-8-cicloalcanodiila, um grupo arileno, um grupo heteroal- canodiila, um grupo C1-4-alcanodiilarila, um grupo C1-4-alcanodiila-C3-8- cicloalquila- ou um grupo C3-8-cicloalcanodiil-C1-4-alquila, e

Fármaco é uma substância farmacêutica ativa que pode for- mar um sulfonato por meio de um grupo OH, como esteróides, agentes an- timaláricos, nucleosídeos ou isoflavonóides que conforme o caso pode ser substituído.

Os compostos de sulfonato de sulfamoíla de acordo com a in- venção ligam-se aos eritrócitos, são bem solúveis na água e são hidrolitica- mente clivados sem atuação conjunta das enzimas.

Para o propósito da presente invenção, o "grupo Cm2- alcanodiila" é definido como um radical alquileno de ligação dupla, de cadeia ramificada ou reta com até 12 átomos de carbono que, conforme o caso po- de ser substituído por exemplo por átomos de halogênio, grupos hidróxi ou grupos nitrila. Como exemplos podem ser mencionados grupos metano-1,1- diila, etano-1,2-diila, propano-1,3-diila, butano-1,4-diila, pentano-1,5-diila, hexano-1,6-diila, octano-1,8-diila e undecano-1,11 -diila.

Para o propósito da presente invenção, o grupo CpF2p com p = 1 - 5 é definido como um radical alquila perfluoretizado de cadeia ramificada ou reta com até 5 átomos de carbono. Como exemplos podem ser mencionados um grupo perfluoropropano-1,3-diila, perfluorobutano-1,4-diila e perfluoro- pentano-1,5-diila.

O acima mencionado "grupo C3.8-cicloalcanodiila" significa, de acordo com a invenção, um grupo carbocíclico, mono ou bicíclico, de ligação dupla com 3 a 8 átomos de carbono que, conforme o caso pode ser substitu- ido por átomos de halogênio, grupos hidróxi e grupos nitrila como, por e- xemplo, por um grupo ciclo butano-1,3-diila, ciclopentano-1,3-diila ou ciclo- hexano-1,4-diila.

O acima mencionado "grupo arileno" significa, de acordo com a invenção, um grupo aromático carbocíclico mono até tricíclico de ligação du- pia com 6 a 15 átomos de carbono que, conforme o caso, pode ser substitu- ído por átomos de halogênio, grupos hidróxi, grupos nitrila e grupos alquila como, por exemplo, por um grupo m-fenileno, p-fenileno, fenantrileno ou naf- taleno.

O radical heteroarileno abrange, em cada caso, 5-16 átomos no anel e contém, ao invés do carbono, um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes, como oxigênio, nitrogênio ou enxofre, no anel. O radical heteroa- rila pode ser mono, bi ou tricíclico.

Por exemplo, podem ser mencionados: tienila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazola, benzoxazolil, benzimidazolila, indazolila, indolila, isoindolila, piridila, piridazinila, pirimidini- la, pirazinila, triazinila, quinolila e isoquinolila.

Para o propósito da invenção, um grupo heteroalcanodiila é um radical heteroalquila saturado ou não saturado, de ligação dupla, de cadeia reta ou ramificada com, em cada caso, 1 -6 átomos de carbono e podem con- ter, ao invés de carbono, um ou mais heteroátomos que são iguais ou dife- rentes, como oxigênio, nitrogênio ou enxofre como, por exemplo, um radical bis-etilenóxi.

O "grupo Ci-4-arilalcanodiila" é um grupo arila que está ligado a uma estrutura base por meio de um grupo Ci-C4-alcanodiila, no qual o grupo alcanodiila pode ser de cadeia reta ou ramificada. Por exemplo, pode ser mencionado benzila ou fenetileno. O "grupo C3-8-cicloalquil-C1-4-alcanodiila" significa, por exemplo, cicloalquil-(CH2), cicloalquil-(C2H4), cicloalquil-(C3H6), cicloalquil-(C4H8), ou cicloalquil-(C5H10). Neste caso, cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila.

O "grupo C1-4-alquil-C3-8-cicloalcanodiila" é definido como metil- cicloalcanodiila, etilcicloalcanodiila, propilcicloalcanodiila, butilcicloalcanodiila ou pentilcicloalcanodiila. Neste caso, cicloalcanodiila pode ser ciclopropano- 1,3-diila, ciclobutano-1,4-diila, ciclopentano-1,5-diila, ciclohexano-1,6-diila, cicloheptano-1,7-diila ou ciclooctano-1,8-diila.

No contexto da presente invenção, o termo "átomo de halogênio" é definido como átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo.

Uma substância farmacêutica ativa que pode formar um sulfona- to por meio de um grupo OH significa, para o propósito da invenção, o se- guinte:

Esteróide: Estrogênios, por exemplo, estradiol ou estriol ou an- drogênios, por exemplo, testosterona, MENT (7 a-metil-19-nortestosterona), eF-MENT (11 -flúor-7 a-metil-19-nortestosterona), nandrolona, DHT (dihidro- testosterona) ou Gestagenas, por exemplo, noretisterona, dienogest ou Ievo- norgestrel, ou corticóides, por exemplo, cortisol.

Agentes antimaláricos: quinina, guinconidina, hidroxicloroquina, primaquina, mefloquina; ou

Nucleosídeos: que consistem em açúcar, como ribose ou deoxiribose, e uma base como adenina, guanina, citosina, timina ou ura- cila, e também zidovudina, brivudina, indinavir, nelfinavir;

Isoflavonóides: genisteína.

Os compostos especialmente preferidos estão especificados conforme se segue:

1) 3'-sulfamoilfenil sulfonato de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ila,

2) 3'-sulfamoilfenil sulfonato de 3-acetoxiestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ila, 3) 3-sulfamoilfenil sulfonato de 3-terc-butildimetilsililoxiestra- 1,3,5(10)-trien-17β-ila,

4) SulfamoilfeniISuIfonato de -3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17β- ila 4'-,

5) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -2-metóxi-3-hidroxiestra- 1,3,5(10)-trien-17β-ila,

6) 3'-Sulfamoilfenilsulfonato de -3,16α-dihidroxiestra-1,3,5(10)- trien-17β-ila,

7) 3'-Sulfamoilfenilsulfonato de -3,17β-dihidroxiestra-1,3,5(10)- trien-16α-ila,

8) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -3-benzoiloxyestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ila,

9) Sulfonato de quinina-3'-sulfamoilfenila,

10) Sulfonato de guinconidina-3'-sulfamoilfenila,

11) Sulfonato de zidovudina-3'-sulfamoilfenila,

12) 3'-de sulfamoilfenilsulfonato 3-oxoandrost-4-en-17β-ila,

13) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-oxoandrostan-17β-il,

14) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-oxo-7α-metilandrost-4-en-17β- ila,

15) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -3-oxoestr-4-en-17β-ila e

16) Sulfonato de brivudina-3'-sulfamoilfenila.

O composto do fármaco terapeuticamente relevante é liberado através de hidrólise de acordo com a invenção.

TESTES IN-VITRO:

INIBICÃO DA CARBOANIDRASE

PRINCÍPIO DO TESTE:

Determinação fotométrica da inibição da carboanidrase humana I ou II com sulfonamidas ou sulfamatos em placa de microtitulação com o auxílio de conversão enzimática de acetato de nitrofenila com uma mudança de coloração de incolor para amarelo. TABELA 1: VALORES INIBITÓRIOS IC^ DE CARBOANIDRASE HUMANA I

<table>table see original document page 7</column></row><table>

Bibliografia: 1) C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Mila- nese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).

Foi verificado que os pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla de acordo com a invenção, surpreendentemente inibem prontamente a carboa- nidrase II. A partir disso, pode-se deduzir uma concentração dos pró- fármacos de acordo com a invenção nos eritrócitos.

DADOS FÍSICO-QUÍMICOS SOLUBILIDADE NA ÁGUA A) MEDIÇÃO CINÉTICA:

A medição dos compostos de acordo com a invenção foi efetua- da como solução DMSO 10 mMol em uma solução de tampão de fosfato 0,01 M a um pH de 7.4 e 25-C com nefelometria e turbidez. Na turbidez, na solução a ser testada foi adicionada gota a gota à solução tampão até esta- belecer-se um precipitado.

0 precipitado foi detectado em uma série de diluição (compostos em solução de tampão de fosfato de acordo com a invenção) por nefelome- tria.

B) MEDIÇÃO TERMODINÂMICA:

Os compostos em forma sólida, de acordo com a invenção, fo- ram adicionados a um excesso de um sistema de tampão aquoso de vários valores de pH. Foi misturado por 24 horas a 25°C. Após centrifugação, a solução foi examinada com HPLC (HPLC: coluna: Xterra MS C18 2.5 pm, 30 χ 4,6 mm). Foram utilizados dois sistemas gradientes padrão com base nos compostos a serem submetidos à medição:

Gradiente ácido: A: água/0,01% ácido trifluoroacético, B: aceto- nitrila/0,01% ácido trifluoroacético - 0 min. 5% B, 0-3 min 65% B, 3-5 min. 65% B, 5-6 min. 5% B

Gradiente alcalino: A: água/0,025% amônia, B: acetonitri- Ia/0.025% amônia - 0 min 20% B, 0-3 min 80% B, 3-5 min 80% B, 5-6 min 20% B.

TABELA 2: SOLUBILIDADE EM ÁGUA

<table>table see original document page 8</column></row><table>

Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma solu- bilidade superior quando comparados às pró-fármacos de éster de ácido carboxílico e sulfamatos, que permitem uma absorção melhor no intestino.

HIDRÓLISE

Os compostos de acordo com a invenção foram medidos como uma solução DMSO em tampão aquoso de vários valores de pH a 37°C.

A quantificação foi efetuada através de HPLC (coluna HPLC: Xterra MS C18 2,5 μm 4,6 x 30 mm). Com base nas substâncias de teste a serem medidas, foi usado o seguinte sistema gradiente para o HPLC:

Gradiente ácido: A: água/0.01% ácido trifluoroacético, B: aceto- nitrila/0,01% ácido trifluoroacético - 0 min 5% B, 0-3 min 65% B, 3-5 min 65% B, 5-6 min 5% B

Gradiente alcalino: A: água/0,025% amônia, B: acetonitri- la/0,025% amônia - 0 min 20% B, 0-3 min 80% B, 3-5 min 80% B, 5-6 min 20% Β. A quantificação foi efetuada após 1 e 2 horas e após 24 horas. ESTABILIDADE EM SUCO GÁSTRICO ARTIFICIAL:

As soluções dos compostos de acordo com a invenção foram incubadas a 37°C em suco gástrico artificial (solução aquosa NaCI com pep- sina, pH ~ 1,2).

A quantificação foi efetuada através de HPLC (coluna-HPLC: Xterra MS C18 2,5 μm 4,6 χ 30 mm) usando o sistema gradiente:

A: água/0.01% ácido trifluoroacético, B: acetonitrila/ 0,01% ácido trifluoroacético - 0 min 5% B, 0-3 min 65% B, 3-5 min 65% B, 5-6 min 5% B. A quantificação foi efetuada após 0.5, 1, 1.5 e 2 horas.

TABELA 3: HIDROLISE/ESTABILIDADE EM SUCO GÁSTRICO

<table>table see original document page 9</column></row><table> Os ésteres de ácido carboxílico são relativamente estáveis em suco gástrico (pH ~ 1) e no intestino (pH ~ 7,4), mas são clivados ao passar através do intestino por estearases ali existentes. Durante a passagem atra- vés do estômago, no entanto, o pró-fármaco estável permanece quase com- pleto.

Assim, a clivagem do éster de ácido carboxílico é efetuada na passagem através do intestino e do fígado.

Para os ésteres de ácido sulfônico não são conhecidas quais- quer enzimas. Portanto, foi surpreendente que os sulfonatos ainda são cliva- dos, em que somente efetua-se uma simples hidrólise. Apesar de uma hidró- lise lenta já efetuar-se no suco gástrico e no pH = 7.4, os sulfonatos apre- sentam uma estabilidade suficiente para passar pelo estômago e pelo intes- tino. Uma clivagem de estearase não se realiza na parede do intestino. O primeiro efeito de passagem pelo fígado é evitado visto que os sulfonatos são ligados com o grupo sulfonamida aos eritrócitos.

Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção po- dem, como uma função da significação de "fármaco", ser utilizados para o tratamento e/ou profilaxia de vários quadros clínicos. Por exemplo, os com- postos da fórmula geral I podem ser utilizados se o "fármaco" é um esterói- de, como um androgênio ou estrogênio, na terapia de reposição hormonal (HRT) na mulher e no homem, ou no tratamento de doenças induzidas por hormônios no homem (câncer de próstata, câncer de mama, hipogonadismo) e na mulher (endometriose, câncer de mama). Além disso, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção, na qual o "fármaco", por exemplo, é um androgênio ou estrogênio, pode ser utilizada no controle da fertilidade no homem e na mulher.

O uso de substâncias ativas adicionais mencionadas para "fár- maco", como a quinina, guinconidina, hidroxicloroquina, primaquina ou me- floquina, refere-se ao tratamento da malária.

Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção, nos quais "fármaco" significa derivados de cortisol, podem ser utilizados para o tratamento e profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas que são in- fluenciadas por agentes imunodepressores e/ou agentes anti-proliferativos.

Os pró-fármacos de acordo com a invenção, nos quais "fármaco" significa um nucleosídeo (zidovudina, brivudina, indinavir, nelfinavir), podem ser utilizadas para o tratamento de doenças virais (herpes, HIV).

Além disso, os objetos dá invenção são composições farmacêu- ticas que contém os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção e, conforme o caso, substâncias ativas adicionais, por exemplo, gestagenas (noretisterona, dienogest, drospirenona, levonorgestrel), antigestagenas (mi- fepristona, onapristona) e/ou moduladores de receptor de progesterona - (mesoprogestina, como asoprisnil).

Estas composições farmacêuticas e agentes farmacêuticos são, preferivelmente, de administração oral. Além dos veículos e/ou diluentes u- suais, os mesmos contém, pelo menos, um composto da fórmula geral I.

DOSAGEM

Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem ser oralmen- te administradas.

Geralmente, podem ser previstos resultados satisfatórios tanto para o tratamento e/ou profilaxia das indicações acima mencionadas quanto para o controle da fertilidade se a dosagem for efetuada de modo que, após a administração de pró-fármacos, uma quantidade da substância ativa ("fár- maco") seja liberada que correspondendo ao máximo da maior dose farma- ceuticamente utilizada da respectiva substância do "fármaco".

Os agentes farmacêuticos da invenção são fabricados de um modo conhecido com os veículos ou diluentes sólidos ou líquidos e as subs- tâncias auxiliares técnica e farmaceuticamente normalmente utilizadas que correspondem à forma desejada de administração com a dosagem adequa- da. As preparações preferidas consistem em uma forma de apresentação que é adequada para administração oral. Tais formas de apresentação são, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas, pílu- Ias, pós, soluções ou suspensões ou também formas de depósito.

Os comprimidos correspondentes podem, por exemplo, consistir em mistura de substância ativa com conhecidas substâncias auxiliares, por exemplo, diluentes inertes como dextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinil- pirrolidona, desintegrantes como amido de milho ou ácido algínico, agluti- nantes como amido ou gelatina, agentes lubrificantes como o estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para produzir um efeito de depósito, como carboxilpolimetileno, carboxilmetil celulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem consistir em diversas camadas.

De modo correspondente, as drágeas podem ser produzidas por revestimento dos núcleos que são produzidos de modo análogo aos com- primidos, com agentes que são normalmente usados para revestir as drá- geas como, por exemplo, polivinilpirrolidona ou goma-laca, goma arábica, " talco, óxido de titânio ou açúcar. Neste caso, o invólucro das drágeas podem também consistir em uma série de camadas, em que podem ser usadas as substâncias auxiliares mencionadas acima no caso dos comprimidos.

As soluções e as suspensões com os compostos da fórmula ge- ral I de acordo com a invenção podem conter adicionalmente agentes de sabor tais como sacarina, ciclamato ou açúcar e também, por exemplo, substâncias aromáticas como a baunilha e o extrato de laranja. Além disso, podem compreender substâncias auxiliares como a carboximetilcelulose de sódio ou conservantes como os p-hidroxibenzoatos.

As cápsulas que compreendem os compostos da fórmula geral I podem ser preparadas, por exemplo, pela mistura do(s) composto(s) da fór- mula geral I com um veículo inerte como a Iactose ou sorbitol e encapsula- das em cápsulas de gelatina.

Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem ser sinteti- zados de acordo com os exemplos a seguir, nos quais os mesmos são utili- zados para uma explicação mais pormenorizada sem limitar a invenção.

INSTRUÇÕES GERAIS DE SÍNTESE

VARIANTE 1

REAÇÃO COM CLORETOS DE ÁCIDO DISSULFÔNICO

Um cloreto de ácido dissulfônico da fórmula geral SO2-X-SO2CI é dissolvido sob um gás de proteção em uma base como, por exemplo, piridi- na. A quantidade correspondente de substância do fármaco é adicionada à solução. A mistura de reação é agitada até que a reação esteja completada. Então, a mistura de reação é introduzida em uma solução NH3 concentrada. O precipitado é filtrado, lavado com água e seco. O resíduo é extraído com um solvente orgânico como, por exemplo, acetato de etila, a fase orgânica é lavada e é seca com um dessecante como, por exemplo, MgSO4. Após a filtração é concentrada por evaporação e cromatografada em gel de sílica. São obtidos os correspondentes sulfonatos de sulfamoíla.

VARIANTE 2

Reação com halogenetos de ácido sulfamoil sulfônico

Uma substância de fármaco, conforme definida acima, é dissol- vida sob um gás de proteção em uma base como, por exemplo, piridina, e um solvente inerte como, por exemplo, clorofórmio. Enquanto está sendo resfriado, a quantidade correspondente de um halogeneto de ácido sulfamoil sulfônico da fórmula geral NH2SO2-X-SO2HaI é adicionado à solução. A mis- tura de reação é agitada até que a reação esteja completa. Então, é adicio- nada água e, conforme o caso, é acidificada com um ácido como, por exem- plo, 10% HCI. É extraído com um solvente orgânico como, por exemplo, ace- tato de etila, a fase orgânica é lavada e seca com um dessecante como, por exemplo, MgSO4. Após a filtração é concentrada por evaporação e cromato- grafada em gel de sílica. São obtidos os correspondentes sulfonatos de sul- famoíla.

Os correspondentes halogenetos de ácido sulfônico ou cloretos de ácido dissulfônico de sulfamoíla estão comercialmente disponíveis ou podem ser fabricados por métodos que são conhecidos por uma pessoa ver- sada na ciência.

EXEMPLOS DE SÍNTESE

EXEMPLO 1

3'-SULFAM0ILFENILSULF0NAT0_DE_3-TERC- BUTILDIMETILSILILOXIESTRA-1.3.5(10)-TRIEN-17B-ILA

1,9 g de cloreto de 1,3-benzenodisulforila são dissolvidos sob argônio em 5 ml de piridina. Então, é adicionádo 1,0 g de 3-terc- butiídimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-οΙ. Após 2 horas, a mistura de rea- ção é introduzida com agitação em 25 ml de solução de amônia concentra- da. Após 10 minutos, é extraída por sucção, lavada com água e seca. O re- síduo é cromatograficamente purificado em gel de sílica. É obtido o 3'- sulfamoilfenilsulfonato de 3-terc-Butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-ίπβη-17β- ila.

1H-NMR (DMSO-D6): 0,14 (s, 6H, SiMe), 0,77 (s, 3H, 18-Me), 0,93 (s, 9H, t.-Bu), 4,43 (t, 1H, 17-H), 7,68 (s, 2H, NH2).

EXEMPLO 2

3'-SULFAMOILFENILSULFONATO DE 3-HIDROXIESTRA-1.3.5(10)-TRIEN- 17B-ILA

300 mg de 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-terc- butildimetilsililoxiestra-1,3,5(10)-trien-17β-ϋβ são dissolvidos em 20 ml de THF. Sob mistura são adicionados 200 mg de fluoreto de tetrabutilamônio. Após 1 hora, 20 ml de água são adicionados sob mistura. A substância é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução NaCI saturada, seca sob MgSO4l filtrada, concentrada por evaporação e cromato- grafada em gel de sílica. É obtido 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3- Hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17p-ila.

1H-NMR (DMSO-de): 0,76 (s, 3 H, 18-Me), 4,43 (t, 1 Η, 17-H), 7,68 (s, 2 H, NH2), 8,98 (s, 1H, 3-OH).

EXEMPLO 3

3'-SULFAMOILFENILSULFONATO DE 3-OXO-7A-METILESTRA-4-EN-17B- ILA

1,9 g de cloreto de 1 (3-benzenodissulfonila são dissolvidos sob argônio em 5 ml de piridina. Então é adicionado 1,0 g de MENT. Após 2 ho- ras, a mistura de reação é introduzida sob agitação em 25 ml de solução de amônia concentrada. Após 10 minutos, é extraída por sucção, lavada com água e seca. O resíduo é cromatograficamente purificado em gel de sílica. É obtido 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-Οχο-7α-ιτιβΙϊΙβ5ίΓ-4-βη-17β-Π3.

1H-NMR (DMSO-D6): 0,66 (d, 3H, 7-Me), 4,38 (t, 1H, 17-H), 5,69 (s, 1 Η, 4-H), 7,67 (s, 2H, NH2), 7,83 - 8,28 (m, 4H, H-Ar). EXEMPLO 4

3'-SULFAMOILFENILA SULFONATO DE 3-OXO-ANDROST-4-EN-17β-ILA

VARIANTE 1

2,0 g de cloreto de 1,3-benzenodissulfonila são dissolvidos sob argônio em 5,5 ml de piridina. Então, é adicionada 1,0 g de testosterona. Após 2 horas, a mistura de reação é introduzida sob agitação em 25 ml de solução de amônia concentrada. Após 10 minutos, é extraída por sucção, lavada com água e seca. O resíduo é cromatograficamente purificado em gel de sílica. É obtido o 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-Oxo-androst-4-en-173-ila.

VARIANTE 2

1,0 g de testosterona é dissolvido sob argônio em 5,5 ml de piri- dina. Então, são adicionados 1,8 g de cloreto de 3-aminosulfonilfenilsulfonila. Após 2 horas, a mistura de reação é introduzida sob agitação em 25 ml de água e acidificada com 10% HCI. Após 10 minutos, é extraída por sucção, lavada com água e seca. O resíduo é cromatograficamente purificado em gel de sílica. É obtido o 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-Oxo-androst-4-en-17β-ϊΐβ.

1H-NMR (DMSO-D6): 0,78 (s, 3H, 18-Me), 1,11 (s, 3H, 19-Me), 4,34 (t, 1H, 17- H), 5,60 (s, 1H, 4-H), 7,67 (s, 2H, NH2), 7,83 - 8,28 (m, 4H, H-Ar).

EXEMPLO 5

SULFONATO DE ZIDOVUDINA-SULFAMOILFENILA

2,0 g de cloreto de 1,3-benzenodissulfonila são dissolvidos sob argônio em 5,5 ml de piridina. Então, 1,0 g de zidovudina é adicionada a 0°C. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reação é adicionada a 25 ml de solução de amônia concentrada. Após 10 minutos de mistura, é evaporada ao estado seco e extraída com EE. A fase orgânica é concentrada por evaporação e o resíduo é cromatograficamente purificado em gel de sílica. É obtido o sulfonato de zidovudina-sulfamoilfenila.

1H-NMR (DMSO-D6): 1,17 (s, 3H, Me), 2,40 (m, 2H, CH2), 4,00 (m, 1H, CH), 4,42 (m, 2H, CH2), 6,09 (m, 1H, CH), 7,40 (s, 1H, CH), 7,66 (s, 2H, NH2), 7,85-8,30 (3 m + s, 5H, 4-H), 11,35 (s, 1 Η, NH).

EXEMPLO 6 SULFONATO DE GUINCONIDINA-SULFAMOILFENILA

2,0 g de cloreto de 1,3-benzenodisulfonila são dissolvidos sob argônio em 5,5 ml de piridina. Então, 1,0 g de guinconidina é adicionada a 0°C. Após 2 horas de mistura à temperatura ambiente, a mistura de reação é adicionada a 25 ml de solução de amônia concentrada. Após 10 minutos de mistura é evaporada até o estado seco e extraída com EE. A fase orgânica é concentrada por evaporação e o resíduo é cromatograficamente purificado em gel de sílica. É obtido o sulfonato de Guinconidina-sulfamoilfenila.

1H-NMR (DMSO-D6): 4,99 (m, 2H, CH=CHp), 5,94 (m, 1H, CH=CH2),

7,58 (s, 2H, NH2).

Claims

1. Pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla da fórmula geral I <formula>formula see original document page 17</formula> é um grupo Ci-12-alcanodiila, um grupo CpF2p em que ρ = 1-5, um grupo C3-8-cicloalcanodiila, um grupo arileno, um grupo heteroal- canodiila, um grupo Ci-4-alcanodiilarila, um grupo C1.4-alcanodiil-C3.8- cicloalquil- ou um grupo C3-8-cicloalcanodiil-Ci-4-alquila, e Fármaco é uma substância farmacêutica ativa que pode for- mar um sulfonato por meio de um grupo OH, como esteróides, agentes an- timaláricos, nucleosídeos ou isoflavonóides que conforme o caso pode ser substituída.

2. Pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla de acordo com a rei- vindicação 1, nas quais Fármaco significa esteróides como estrogênios, por exemplo, estradiol ou estriol ou androgênios, por exemplo, testosterona, MENT (7 a- metil-19-nortestosterona), eF-MENT (11 -flúor-7 a-metil-19-nortestosterona), nandrolona, DHT (dihidrotestosterona) ou Gestagenas, por exemplo, noretis- terona, dienogest ou levonorgestrel, ou corticóides, por exemplo, cortisol. Agentes antimaláricos: quinina, guinconidina, hidroxicloroquina, primaquina, mefloquina; ou Nucleosídeos: que consistem em açúcar, como ribose ou deoxiribose, e uma base como adenina, guanina, citosina, timina ou ura- cila, e também zidovudina, brivudina, indinavir e nelfinavir; Isoflavonóides: genisteína.

3. Pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla de acordo com a rei- vindicação 1, nas quais X é um grupo arileno.

4. Pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla de acordo com a rei- vindicação 3, nas quais X é um radical fenileno, piridileno ou tiofenileno não substituído ou substituído por um cloro.

5. Pró-fármacos de sulfonato de sulfamoíla de acordo com a rei- vindicação 3 ou 4, a saber -1) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien- -17β-ila, -2) 3'- sulfamoilfenilsulfonato de -3-acetoxiestra-1,3,5(10)-trien- -17β-ila, -3) 3-sulfamoilfenilsulfonato de -3-tert-butil-dimetilsililoxiestra- -1,3,5(10)-trien-17β-ila, -4) 4'-sulfamoilfenilsulfonato de -3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien- -17β-ila, -5) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -2-metóxi-3-hidroxiestra- -1,3,5(10)-trien-17β-ila -6) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -3,16α-dihidroxiestra-1,3,5(10)- trien-17β-ila, -7) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -3,17β-dihidroxiestra-1,3,5(10)- trien-16α-ila, -8) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -3-benzoiloxyestra-1,3,5(10)-trien- -17β-ila, -9) Sulfonato de quinina-3'-sulfamoilfenila, -10) Sulfonato de guinconidina-3'-sulfamoilfenila, -11) Sulfonato de zidovudina-3'-sulfamoilfenila, -12) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-oxoandrost-4-en-17β-ila, -13) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-oxoandrostan-17β-ila, -14) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de 3-oxo-7α-metilandrost-4-en-17β- ila, -15) 3'-sulfamoilfenilsulfonato de -3-oxoestr-4-en-17p-ila e -16) Sulfonato de brivudina-3'-sulfamoilfenila.

6. Compostos como definido em uma das reivindicações 1, 3 ou -4, na qual a substância ativa é um agente antimalárico, como arteéter, arte- meter, artessunato, cloroquina, pamaquina, primaquina, piretamina, meflo- quina, proguanila, cinconidina, cinchonina, hidroxicloroquina, pamaquina, primaquina, pirimetamina, quinina, ou um derivado de quinina, como bissul- fato de quinina, carbonato de quinina, dibromidrato de quinina, dicloridrato de quinina, etilcarbonato de quinina, formiato de quinina, gluconato de quini- na, iodidrato de quinina, cloridrato de quinina, salicilato de quinina ou sulfato de quinina.

7. Uso dos compostos como definido na reivindicação 6, para a prevenção de ataque parasítico de eritrócitos.

8. Compostos como definido em uma das reivindicações de 1 até 7, nos quais o efeito terapêutico desejado é efetuado por liberação, es- pecialmente clivagem hidrolítica da substância ativa contida no pró-fármaco ou seus metabólitos.

9. Composição farmacêutica que contém, pelo menos, um com- posto da fórmula geral (I) como definido em uma das reivindicações de 1 até -5 e, conforme o caso, pelo menos, uma substância ativa adicional juntamen- te com substâncias auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente compatíveis.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a substância ativa adicional é um composto esteróide.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o composto esteróide adicional é uma gestagena, antigestagena ou um modulador de receptor de progesterona.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que as gestagenas contidas são noretisterona, dienogest, drospirenona ou Ievonorgestrel, as antigestagenas são mifepristona, onapristona e modu- ladores de receptor de progesterona, por exemplo, mesoprogestinas como asoprisnil.

13. Uso de compostos como definido em uma das reivindicações de 1 até 8, para a fabricação de um medicamento.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a fabricação de um medicamento para terapia de reposição hormonal.

15. Uso de compostos como definido em uma das reivindicações de 1 até 8, para o controle da fertilidade feminina.

16. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a fabricação de um medicamento para a terapia e profilaxia de doenças induzidas por hor- mônios no homem e mulher.

17. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a fabricação de um medicamento para a terapia e/ou profilaxia de-endometrioses, carcinoma mamário, carcinoma da próstata ou hipogonadismo.

18. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a fabricação de um medicamento para a terapia e/ou profilaxia de doenças que podem ser positivamente influenciadas pela inibição da atividade da carboanidrase.

19. Uso de acordo com a reivindicação 13, para a fabricação de um medicamento para a terapia e/ou profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas.

20. Processos para a fabricação de pró-fármacos de sulfoanto de sulfamoíla da fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1, pela rea- ção de uma substância ativa correspondente ao "Fármaco" como definido nas reivindicações 1 e 2, com um cloreto de ácido dissulfônico SO2-X-SO2CI na presença de uma base e subsequente tratamento com amônia ou por reação da substância ativa correspondente ao "Fármaco" como definido nas reivindicações 1 e 2 com halogenetos de ácido sulfamoil sulfônico NH2SO2- X-SO2Cl na presença de uma base.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, no qual a base é piridina.