BRPI0619416A2

BRPI0619416A2 - derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento da neurofibromatose

Info

Publication number: BRPI0619416A2
Application number: BRPI0619416-8A
Authority: BR
Inventors: Paul W Manley
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-12-06
Filing date: 2006-12-05
Publication date: 2011-10-04
Also published as: EP1959957B1; EP2177222A1; CA2629132A1; CN101321532B; US20080318988A1; US20130123290A1; KR20080077973A; JP2015091818A; JP2017193553A; ES2549327T3; KR101413387B1; RU2450814C2; JP2013107893A; WO2007065898A1; AU2006323992A1; EP1959957A1; AU2006323992B2; ES2391199T3; JP2009518358A; RU2008127264A

Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA O TRATAMENTO DA NEUROFIBROMATOSE. A presente invenção refere-se ao uso de derivados da pirimidilaminobenzamida para a preparação de um fármaco para o tratamento de tumores benignos do cérebro, não cancerosos, especialmente para o tratamento curativo e/ou profilático de NF; e a um método para o tratamento de tumores benignos do cérebro, não cancerosos, especialmente para o trata- mento curativo e/ou profilático da NF.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA O TRATAMENTO DA NEURO- FIBROM ATOSE". Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de derivados da pirimidi-

laminobenzamida para o tratamento de, e a preparação de um fármaco para o tratamento de tumores do cérebro benignos, não cancerosos, especial- mente para o tratamento curativo e/ou profilático de meningiomas, schwa- nomas, craniofaringiomas, dermóides, epidermóides, hemangioblastomas, papilomas do plexo da coróide e tumores na região pineal, especialmente aqueles tumores associados com a neurofibromatose dos tipos 1 e 2, e tu- mores que ocorrem ao longo da base do crânio. Antecedentes da Invenção

A neurofibromatose (NF) é um distúrbio genético que afeta os ossos, tecido mole, pele e sistema nervoso. Ela é classificada em neurofi- bromatose do tipo 1 (NF1) e neurofibromatose do tipo 2 (NF2) que ocorre em cerca de 1 em 3.000 nascimentos e 1 em 50,000 nascimentos, respectiva- mente. Os distúrbios ocorrem como um resultado de defeitos genéticos, com a NF1 resultando a partir de uma mutação em um gene localizado no cro- mossomo 17 e a NF2 no cromossomo 22.

A NF1, também conhecida como a Doença de von Recklinghau- sen, é uma doença hereditária observada em aproximadamente 1 em 4.000 nascimentos com vida nos Estados Unidos. A NF1 é caracterizada através de uma tríade de manchas café com leite (descoloração da pele), neurofi- bromatos cutâneos e módulos de Lisch na íris. Outras características do dis- túrbio podem incluir displasia esquelética, displasia vascular, incapacidade de aprendizagem, insulto apoplético e outros tumores de origem da crista neural, tal como os fenocromocitomas. Além disso, cerca de 10 a 15% dos pacientes de NF1 têm astracitomas de grau baixo, e menos comumente, ependimoas ou meningiomas.

A NF2 é caracterizada por "schwanomas" bilaterais vestibulares com sintomas associados de zumbido nos ouvidos, perda de audição e dis- função de equilíbrio. Outras descobertas incluem schwanomas de outros nervos cranianos e periféricos, meningiomas e "contaract" sub- capsular posterior juvenil.

Ambas as formas de NF são caracterizadas pelo crescimento de tumores benignos denominados de neurofibromas. Esses tumores podem crescer em qualquer parte do corpo onde existam células nervosas. Isso in- clui os nervos imediatamente sob a superfície da pele, bem como os nervos mais profundos no interior do corpo, medula espinhal e/o cérebro. Os neuro- fibromas se originam usualmente em fibras dos nervos periféricos.

Na NF1 os neurofibromas crescem mais comumente na pele ou sobre o nervo para o olho. Um tumor que cresce sobre o nervo para o olho é denominado de um glioma ótico, e se ele cresce grande o bastante pode causar problemas com a visão incluindo a cegueira.

Se não for tratado, um neurofibroma pode ocasionar leões gra- ves no nervo levando a perda de função para a área estimulada por aquele nervo, tal como malformação dos ossos longos, curvatura da espinha, esta- tura baixa e deficiência de hormônio do crescimento. Os tumores no nervo ótico podem ocasionar perda de visão, no trato gastrointestinal podem oca- sionar sangramento ou obstrução, no cérebro podem levar a dificuldade de aprendizagem (problemas com a fala), problemas comportamentais (dificul- dades em aprender e retardamento mental), problemas de audição, e risco aumentado de epilepsia.

Correntemente, o único tratamento disponível para a NF é a ci- rurgia.

O gene NF1 codifica a neurofibromina, um supressor de tumor postulado para funcionar em parte como uma proteína de ativação da Ras GTPase. O Ras é um componente à jusante do PDGFR e de receptores de sinalização Kit, foram encontrados como sendo regulados para cima em cé- lulas NF-1 positivas.

Como um inibidor de ambos PDGFR e do kit receptor de sinali- zação, AMN 107 tem potencial para ser benéfico no tratamento da NF. Sumário da Invenção A presente invenção refere-se ao uso de compostos da pirimidi- laminobenzamida da fórmula (I) (a partir daqui, neste pedido de patente:

"DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA"):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi-inferior-alquila inferior, aciló- xi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonil inferior-alquila inferior ou fenil-alquila inferior;

R2 representa hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais radicais idênticos ou diferentes R3, cicloalquila, benzcicloalquila, he- terociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, que compreende 0, 1 -, 2-, ou 3- átomos de nitrogênio no anel e 0 ou 1 átomo de oxigênio e 0 ou 1 átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou polissubstituídos; e

R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, N-mono- ou Ν,Ν-carbamoíla dissubstituída, amino, amino mono- ou di- substituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo he- teroarila mono- ou bicíclico, que compreende O, 1-, 2-, ou 3- átomos de ni- trogênio no anel e O ou 1 átomo de oxigênio e O ou 1 átomo de enxofre, cu- jos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou polissubstituí- dos; ou

R1 e R2, juntos, representam alquileno com 4, 5 ou 6 átomos de carbono op- cionalmente mono- ou dissubstituído por alquila inferior, cicloalquila, hetero- ciclila, fenil, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino mono- ou di- substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzalquileno com 4 ou 5 átomos de carbono, oxalquileno com 1 átomo de oxigênio e 3 ou 4 átomos de carbono; ou azalaquileno com 1 átomo de nitrogênio e 3 ou 4 átomos de carbono em que o nitrogênio e não substituído ou substituído por alquila inferior, fenil- alquila inferior alcoxicarbonil inferior-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoíla-alquila inferior, N-mono ou Ν,Ν-carbamoíla-alquila inferior dis- substituída, cicloalquila, alcoxicarbonil inferior, carbóxi, fenila, fenil substituí- do, piridinila, pirimidinila ou pirazinila;

R4 representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças mielo proliferativas induzidas por FIP1L1-PDGFRa ou TEL-PDGFRp, espe- cialmente para o.tratamento curativo e/ou profilático da leucemia mielomo- nocítica, síndrome hipereosinofílica, leucemia eosinofílica crônica e síndro- 1,1 me hipereosinofílica com resistência ao imatinib ou leucemia mielomonocíti- ca com resistência ao imatinib.

A presente invenção também refere-se ao uso de compostos da fórmula (I) para o tratamento ou a prevenção de doenças mielo proliferativas induzidas por FIP1 LI-PDGFRa ou TEL-PDGFRp, especialmente para o tra- tamento curativo e/ou profilático da leucemia mielomonocítica, síndrome hi- pereosinofílica, leucemia eosinofílica crônica e síndrome hipereosinofílica com resistência ao imatinib ou leucemia mielomonocítica com resistência ao imatinib.

Os termos gerais usados anteriormente e a partir daqui, neste pedido de patente, tem de preferência, dentro do contexto desta descrição os significados que se seguem, a não ser que indicados de outra forma.

O prefixo "inferior" indica um radical de até e incluindo um máxi- mo de 7 átomos de carbono, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, os radicais em questão sendo tanto lineares como rami- ficados com ramificação única ou múltipla.

Quando a forma plural for usada com relação a compostos, sais e similares, isso é tomado como significando também um composto, sal ou similar único.

Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presen- tes na configuração (R)-, (S)- ou (R,S) de preferência na configuração (R)- ou (S)-. Os compostos podem desse modo estar presentes como misturas de isômeros ou como isômeros puros, de preferência como diastereômeros puros de enanciômeros.

A invenção refere-se também a possíveis tautômeros dos com- postos da fórmula (I).

A alquila inferior é de preferência alquila com a partir de e inclu- indo até 1 e até incluindo 7, de preferência a partir de e incluindo 1 até e in- cluindo 4, e é linear ou ramificada, de preferência a alquila inferior é butila tal como butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, ferc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, etila ou metila. De preferência a alquila inferior é metila, propila ou ferc-butila.

A acila inferior é de preferência formila ou alquilcarbonila inferior, especificamente, acetila.

Um grupo arila é um radical aromático que está ligado à molécu- la através de uma ligação localizada no átomo de carbono do anel aromático do radical. Em uma modalidade de preferência, arila é um radical aromático que tem de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, tetraí- dronaftila, fluorenila ou fenantrenila e é não substituído ou substituído por 1 ou mais, de preferência até 3, especialmente 1 ou 2 substituintes, especial- mente selecionados a partir de amino, mono- ou dissubstituído amino, halo- gênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquinila inferior, fenil, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, carbóxi, carbóxi esterificado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, N-mono- ou N,N- dissubstituída carbamoíla, amidino, guanidina, ureído, mercapto, sulfo, al- quiltio inferior, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilssulfinil inferior, fenilssulfinil, fenil-alquilssulfinil inferior, alquila inferior fenilssulfinil, fenil-alquilssulfonil inferior, alquilfenilssulfonil inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, halogênio- alquilssulfonil inferior tal como, especialmente trifluorometanossulfonil, dií- dróxibora (-B(OH)2), heterociclíla, um grupo de heteroarila mono- ou bicíclica e alquileno dióxi inferior ligado ao C- átomos adjacentes do anel, tais como o dióxido de metileno. A arila é de mais preferência fenila, naftila ou tetraídro- naftila, o qual em cada caso é tanto não substituída como independentemen- te substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que compreende halogênio, especialmente flúor, cloro ou bromo; hidróxi; hidróxi eterificado através de alquila inferior, como, por exemplo, através de metila, através de halogênio-alquila inferior, como por exemplo trifluorometil, ou por fenila; alquileno dióxi inferior ligado a átomos de carbono adjacentes, como por exemplo metilenodióxi, alquila inferior, como por exemplo, metila ou pro- pila; halogênio-alquila inferior, como por exemplo, trifluormetil; hidróxi-alquila inferior, como por exemplo, hidróximetil ou 2-hidróxi-2-propila; alcóxi inferior- alquila inferior; como por exemplo, metoximetil ou 2-metoxietil; alcoxicarbonil inferior-alquila inferior, como por exemplo, metoxicarbonilmetil; alquinila infe- rior, tal como 1-propinila; carbóxi esterificado, especialmente alcoxicarbonil inferior, como por exemplo, metoxicarbonila, n-propóxi carbonil ou iso- propóxi carbonil; N-monossubstituído carbamoíla, especificamente, carba- moíla mono substituído por alquila inferior, como por exemplo, metil, n-propil ou iso-propil; amino; alquilamino inferior, como por exemplo, metilamino; di- alquilamino inferior, como por exemplo, dimetilamino ou dietilamino; alquile- no inferior-amino, como por exemplo, pirrolidino ou piperidino; oxialquileno inferior-amino, como por exemplo, morfolino, azalquileno inferior-amino, co- mo por exemplo, piperazina, acilamino, como por exemplo, acetilamino ou benzoílamino; alquilsufonil inferior, como por exemplo, metilssulfonil; sulfa- moíla; ou fenilssulfonila.

Um grupo cicloalquila é de preferência ciclopropil, ciclopentila ou cicloheptila e pode ser não substituído ou substituído por 1 ou mais, especi- almente 1 ou 2 substituintes, selecionados a partir do grupo definido acima como os substituintes para arila, de maior preferência por alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior tal como metóxi ou etóxi ou hidróxi e também por oxo ou fundido ao anel benzo, tal como o benzciclopentila ou benzciclohexila.

A alquila substituída é a alquila como definida acima, especial- mente alquila inferior, de preferência metila; na qual 1 ou mais, especialmen- te até 3 substituintes podem estar presentes, primariamente a partir do grupo selecionado a partir de halogênio, especialmente flúor, amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-alcanolamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonil inferior e fenil-alcoxicarbonil inferior. O trifluormetil é especialmente preferido.

O amino mono- ou dissubstituído é especialmente amino substi- tuído por 1 ou 2 radicais selecionados independentemente um do outro a partir de alquila inferior, tal como metila; hidróxi-alquila inferior, tal como 2- hidroxietil;alcóxi inferior alquila inferior, tal como metóxi etil; fenil-alquila infe- rior, tal como benzila ou 2-feniletil; alcanoíla inferior, tal como acetila, benzoí- Ia; benzoíla substituída, no qual o radical fenila é especialmente substituída por 1 ou mais, de preferência 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de nitro, halogênio, N-alquilamino inferior, N,N- dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoíla inferior e carbamoíla; e fenil- alcoxicarbonil inferior, na qual o radical fenila é não substituído ou especial- mente substituído por um ou mais, de preferência 1 ou 2 substituintes sele- cionados a partir de nitro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonil inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla, e é, de preferência N-alquilamino inferior, tal como, N-metilamino, hidróxi- alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino ou 2-hidroxipropil, alcóxi infe- rior alquila inferior, tal como metóxi etil, fenil-alquilamino inferior tal como benzilamino, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-fenil-alquila inferior-N-alquilamino inferior, N,N,dialquilfenilamino inferior, alcanoílamino inferior, tal como aceti- lamino, ou um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende benzoílamino e fenil-alcoxicarbonilamino inferior, no qual o radical fenila em cada caso é não substituído ou é especialmente substituído por nitro ou a- mino, ou também por halogênio, amino, N-alquilamino inferior, N,N,dialquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, carbamoíla ou aminocarbonilamino. O amino dissubstituído também é alquileno inferior-amino, como por exem- pio, pirrolidino, 2-oxopirrolidino ou piperidino; oxalquilano inferior-amino, co- mo por exemplo, morfolino ou azalquileno inferior-amino, como por exemplo, piperazino ou piperazino N-substituído, tal como N-metilpiperazino ou N- metóxicarbonilpiperazino.

O halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especi- almente flúor, cloro ou bromo.

O hidróxi eterificado é especialmente C8-C20 alquilóxi, tal como n- decilóxi, alcóxi inferior (de preferência), tal como metóxi, etóxi, isopropilóxi, ou terc-butilóxi, fenil- alcóxi inferior, tal como benzilóxi, fenilóxi, halogênio- alcóxi inferior, tal como trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou 1,1,2,2- tetrafluoretóxi, ou alcóxi inferior que é substituído por heteroaríla mono- ou bicíclica, compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, de preferência alcóxi inferior o qual é substituído por imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, pirroli- la, benzimidazolila, tal como 1-benzimidazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolini- la, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.

O hidróxi esterificado é especialmente o alcanoilóxi inferior; ben- zoilóxi; alcoxicarbonilóxi inferior, tal como ferc-butoxicarbonilóxi; ou fenil- al- coxicarbonilóxi inferior, tal como benziloxicarbonilóxi.

O carbóxi esterificado é especialmente alcoxicarbonil inferior, tal como ferc-butoxicarbonila, iso-propoxicarbonil, metoxicarbonil ou etoxicarbo- nil, fenil- alcoxicarbonila inferior ou feniloxicarbonila.

A alcanoíla é primariamente alquilcarbonila, especialmente alca- noíla inferior, como por exemplo, acetila.

A N-mono- ou Ν,Ν-carbamoíla dissubstituída é especialmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados de forma independente a partir de alquila inferior, fenil-alquila inferior e hidróxi-alquila inferior, ou alqui- leno inferior, oxa-alquileno inferior ou aza-alquileno inferior opcionalmente substituído no terminal do átomo de nitrogênio.

Um grupo de heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo O-, 1 -, 2- ou 3- átomos de nitrogênio no anel e O ou 1 átomos de oxigênio e O ou 1 átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou polissubstituídos, refere-se a uma parte heterocíclica que não é não saturada na ligação do anel ao radical heteroaríla ao resto da molécula na formula (I) e é, de preferência um anel, no qual na ligação do anel, porém também opcionalmente em qualquer anel temperado, pelo menos 1 átomo de carbono é substituído por um hétero átomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o anel de ligação tem de preferência de 5- até 12- átomos no anel, de mais preferência 5- ou 6- átomos no anel; e que pode ser não substituído ou ser substituído por 1 ou mais, especialmente 1 ou 2, substituintes selecionados a partir do grupo definido acima como substituintes para arila, de maior preferência por alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi. De preferência o grupo heteroaríla mono- ou bicíclico é selecionado a partir de 2/-/-pircolila, pirrolila, imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, pu- rinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 4/-/-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinolinila, pteridi- nila, indolizinila, 3H-indolila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, tiazoli- la, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila, benzo[cflpirazolila, tienila e furanila. De mais preferência, o grupo de heteroarila mono- ou bicíclica é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolila; imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila; benzimidazolila, tal como 1-benzimidazolila; indazolila, especialmente 5-indazolila; piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila; pirimi- dinila, especialmente 2-pirimidinila; pirazinila; isoquinolinila, especialmente 3- isoquinolinila; quinolinila, especialmente 4- ou 8-quinolinila; indolila, especi- almente 3-indolila; tiazolila; benzo[c/]pirazolila; tienila; e furanila. Em uma modalidade preferencial da invenção, o radical piridila é substituído por hi- dróxi na posição orto para o átomo de nitrogênio e por esse motivo existe pelo menos de modo parcial do tautômero correspondente o qual é piridin- (1H)2-ona. Em outra modalidade preferencial o radical pirimidinila é substitu- ído por hidróxi tanto na posição 2 como na 4 e por esse motivo existe em varias formas tautoméricas, como por exemplo, como pirimidina-(1 H,3H)2,4- diona.

A heterociclila é especialmente um sistema heterocíclico de 5, 6 ou 7 elementos com 1 ou 2 hétero átomos selecionados a partir do grupo que compreende nitrogênio, oxigênio e enxofre, que pode ser não saturado ou totalmente ou parcialmente saturado, e é não substituído ou é substituído especialmente por alquila inferior, tal como metila, fenila-alquila inferior, tal como benzila, oxo ou heteroarila, tal como 2-piperazinila; heterociclíla é especialmente 2- ou 3-pirrolidinila, 2-oxo-5-pirrolidinila, piperidinila, N- benzila-4-piperidinila, A/-alquila inferior-4-piperidinila, A/-alquila inferior- piperazinila, morfolinila, por exemplo 2- ou 3-morfolinila, 2-oxo-1/-/-azepin-3- ila, 2-tetraídrofuranila ou 2-metila-1,3-dioxolan-2-ila.

Os sais são especialmente os sais farmaceiticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I).

Esses sais são formado, por exemplo, como sais de adição ácidos, de prerferençia com ácidos orgânicos ou inorgânicos a partir de compostos da fórmula (I) com um átomo básico de nitrogênio, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenados tais como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, como por exemplo, o ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido deca- nóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, áci- do málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como o ácido glu- tâmico, ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidróximaleíco, ácido metil- maléico, ácido ciclohexano carboxílico, ácido adamantano carboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílíco, ácido ftálico, ácido fenila- cético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido 2-hidróxi etanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido 2-naftaleno sulfônico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzeno sulfônico, ácido metilssulfúrico, ácido etilssulfúrico, ácido dodecilssulfúríco, ácido /V-cícolohexilssulfâmíco, ácido N-metila-, N- etila- ou N-propila- sulfâmíco; ou outros ácidos protônicos orgânicos tais co- mo o ácido ascórbico.

Na presença de radicais de carga negativa, tais como carbóxi ou sulfo, os sais também podem ser formados com bases, como por exemplo, sais de ou de metal amônio, como tais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, como por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou sais de amônio com amônio ou aminas orgânicas adequadas, tais como mo- noaminas terciárias, como por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil) ami- na; ou bases heterociclicas, como por exemplo N-etil-piperidina ou N,N- dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto da fórmula (I) também pode formar sais in- ternos.

Para finalidades de isolamento ou purificação também é possível o uso de sais não aceitáveis farmaceuticamente, como por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, somente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (quando aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas), e esses são por esse motivos, de preferên- cia.

Em vista do relacionamento próximo entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma dos sais dos mesmos, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, como por exemplo, na puri- ficação ou na identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres anteriormente e a seguir aqui, neste pedido de patente é para ser entendida como referindo-se também aos sais correspondentes, como apropriados e conveniente.

Os compostos dentro do âmbito da fórmula (I) e o processo para a fabricação dos mesmos estão descritos na WO 04/005281, publicada em 15 de janeiro de 2004, que fica incorporada aqui, dentro do presente pedido de patente por referência. Um composto de preferência é o 4-metil-3-[[4-(3- piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil) fenil] benzamida e os N-óxidos e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo da fórmula (II): <formula>formula see original document page 13</formula>

Em cada caso nos quais a citação de pedidos de patente ou pu- blicações Científicas especificamente com relação aos compostos do DERI- VADO DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA, a matéria em questão para os produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações ficam in- corporadas aqui dentro do presente pedido de patente por referência a es- sas publicações.

A estrutura dos agentes ativos identificadas através de números de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser tomadas a partir da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou a partir de bases de dados tais como, por exemplo, Patents International, por exemplo, IMS World Publications. Os correspondentes teores dos mesmos ficam incorpo- rados aqui, neste pedido de patente por referência.

Foi descoberto agora de maneira surpreendente que os DERI- VADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA possuem propriedades terapêu- ticas que tornam os mesmos especificamente úteis para o tratamento de tumores benignos do cérebro, não cancerosos especialmente a neurofibro- matose.

A presente invenção dessa forma diz respeito ai uso dos DERI- VADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de um fárma- co para o tratamento de tumores benignos do cérebro, não cancerosos es- pecialmente a neurofibromatose.

A presente invenção, de modo mais específico diz respeito ao uso dos DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de um fármaco para o tratamento tumores benignos do cérebro, não cance- rosos especialmente a neurofibromatose.

Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo para o tratamento de tumores benignos não cancerosos do cérebro, especialmente o NF que compreende a administração a um mamífero que esteja necessitando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva dos DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA, ou sais farma- ceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos.

De preferência a presente invenção proporciona um método pa- ra o tratamento de mamíferos, especialmente seres humanos, que estejam sofrendo de tumores benignos não cancerosos do cérebro, especialmente a NF que compreende a administração a um mamífero que esteja necessitan- do de tal tratamento de uma quantidade inibidora de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)- 2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil] ben- zamida (Composto (II)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

De preferência, este método é usado para o tratamento de NF1 ou NF2.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso dos DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento de tumores benignos não cancerosos do cérebro, especialmente a NF.

Na presente descrição, o termo "tratamento" inclui ambos tanto o tratamento profilático como o preventivo, bem como o tratamento curativo ou supressivo da doença, incluindo o tratamento de pacientes em risco de con- trair a doença ou suspeito de ter contraído a doença, bem como dos pacien- tes doentes. Este termo inclui ainda o tratamento para o atraso da progres- são da doença.

O termo "curativo" na forma usada aqui, neste pedido de paten- te, significa efetividade no tratamento de episódios em progressão que en- volvem tumores benignos não cancerosos do cérebro, especialmente a NF.

O termo "profilático" significa a prevenção do aparecimento ou da recorrência de doenças que envolvem tumores benignos não cancerosos do cérebro, especialmente a NF.

A expressão "retardamento da progressão" na forma usada aqui, neste pedido de patente, significa a administração do composto ativo ao pa- ciente que está em um pré-estágio ou em uma fase inicial da doença a ser tratada, em cujos pacientes, por exemplo, uma pré forma da doença corres- pondente é diagnosticada ou cujos pacientes estão em uma condição, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condição resultante a partir de um acidente, sob o qual é provável que se desenvolva uma doença cor- respondente.

Essa faixa imprevisível de propriedades significa que o uso dos

DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA é de interesse específico para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tumores benig- nos não cancerosos do cérebro, especialmente a NF.

Para demonstrar que os DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINO- BENZAMIDA são especificamente adequados para o tratamento de tumores benignos não cancerosos do cérebro, especialmente a NF com boa margem terapêutica e outras vantagens, podem ser executados testes clínicos de uma maneira conhecida das pessoas versadas na técnica.

A dosagem precisa dos DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINO- BENZAMIDA a ser empregada para a inibição dos tumores benignos não cancerosos do cérebro, especialmente a NF depende de vários fatores que incluem o hospedeiro, a natureza e a gravidade da condição que está sendo tratada, o modo de administração. O composto da fórmula (I) pode ser admi- nistrado através de qualquer via incluindo oralmente, parenteralmente, co- mo, por exemplo, pela via intraperoneal, intravenosa, intramuscular, subcu- tânea, intratumoral, ou retal, ou de forma enteral. De preferência o composto da fórmula (I) é administrado por via oral, de preferência em uma dosagem diária de 1 a 300 mg/kg de peso corporal, ou, para primatas maiores, uma dosagem diária de 50 a 5000 mg, de preferência de 500 a 3000 mg. Uma dosagem diária oral de preferência é de 1 a 75 mg/kg de peso corporal, ou, para primatas maiores, uma dosagem diária de 10 até 2000 mg, administra- da como uma única dose ou dividida em doses múltiplas, tais como duas dosagens diárias.

Usualmente uma dosagem pequena é administrada inicialmente e a dosagem é gradualmente aumentada até que uma dosagem ótima para o paciente em tratamento seja determinada. O limite superior de dosagem é aquele imposto pelos efeitos colaterais e pode ser determinado através de tentativas com relação ao paciente que está sendo tratado.

Os compostos da fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente, um ou mais outros adjuvantes farmacêuticos convencionais e administrado por via ente- ral, como por exemplo, por via oral, na forma de comprimidos,-cápsulas, "comprimido revestido", etc., ou por via parenteral, como por exemplo intra- peritonial, intravenosa, na forma de soluções ou suspensões injetáveis esté- reis. As composições enterais e parenterais podem ser preparadas através de meios convencionais.

Os DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA podem ser usados de forma isolada ou combinados com pelo menos um outro compos- to farmaceuticamente ativo para ser usado nessas patologias. Esses com- postos ativos podem ser combinados na mesma preparação farmacêutica ou na forma de preparações combinadas "kit de partes" no sentido de que os parceiros da combinação possam ser dosados independentemente ou atra- vés da utilização de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos parceiros da combinação, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem então, serem administra- das, por exemplo, simultaneamente ou escaladas de forma cronológica, isto é, em pontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou dife- rentes com relação a qualquer parte do kit de partes. Os exemplos não Iimi- tativos dos compostos que podem der citados para serem usados em com- binação corn os DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA são fárma- cos citotóxicos de quimioterapia, tais como citosina arabinosida, daunorubi- cina, doxorubicina, ciclofosfamida, VP-16 ou imatrinib etc. Além disso, os DERIVADOS DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA podem ser combinados com outros inibidores da transdução de sinal ou outros fármacos objetivados para a ontogênese com a presunção de que poderia resultar uma sinergia significativa.

A invenção também diz respeito à combinação de um DERIVA- DO DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA como descrito precedentemente aqui, neste pedido de patente, com imatinib para o tratamento das doenças e das condições descritas precedentemente aqui. A administração de uma tal combinação pode ser efetuada ao mesmo tempo, isto é, na forma de uma composição ou preparação farmacêutica combinada fixa, ou em seqüência ou escalada de forma temporal. A administração de um DERIVADO DA Pl- RIMIDILAMINOBENZAMIDA em uma forma de dosagem como descrita an- teriormente aqui, e de imatrinib em sua forma comercializada de GLEVEC® u nos Estados Unidos ou GLIVEC® na Europa e com as dosagens conjetura- das para essas formas de dosagem é correntemente a de preferência.

O tratamento de tumores benignos não cancerosos do cérebro, especialmente a NF com a combinação acima pode ser uma denominada primeira linha de tratamento sem nenhuma quimioterapia precedente ou si- milar, ou ele pode também ser uma denominada segunda linha de tratamen- to, isto é, o tratamento da doença depois de um tratamento precedente com imatrinib ou com um DERIVADO DA PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA, depen- dendo da gravidade ou do estágio da doença, bem como a condição total do paciente, etc. Exemplo 1

A eficácia dos compostos da fórmula (I) como inibidores da ativi- dade de c-Kit e PDGF-R tirosina quinase pode ser demonstrada como se segue:

as BaF3-Tel-PDGFRbeta e BaF3-KitD816V são derivados proB da célula de Iinfoma murino BaF3 [a linha de células BaF3 está disponível da German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunsch- weig, Alemanha] que foram tornadas independentes de IL-3 através da transdução estável com o tipo natural PDGFp-R ativada com fusão Tel (Go- Iub T.R. et al., Cell 77(2): 307 - 316, 1994) ou c-kit ativadas pela mutação D816V, respectivamente. As células são cultivadas em RPMI-1640 (Animed η9 1 - 14F01) suplementado com 2% de L-glutamina (Animed nQ 5-10K50-H) e 10 % soro fetal de bezerro (FCS, Animed ne 2-01F16-I). As células Ba F3, do tipo natural não transfectadas são mantidas no meio acima, mais 10 U/ml IL-3 (lnterleucina-3 do camundongo, Roche nQ 1380745)

As células são diluídas em meio fresco até uma densidade final de 3 χ 10^5 células por ml, e alíquotas de 50 μl semeadas em pratos de 96 cavidades (1,5 X 10^4 células por cavidade). Soluções de composto de 2 χ 50 μl são adicionadas. Como um controle interno, o inibidor de quinase PKC412 é usado de forma rotineira. As células do controle tratadas com DMSO (0,1% de concentração final) servem como referência de crescimento (fixado a 100% de crescimento). Além disso um valor vazio de prato é determinado como rotina em uma cavidade que contém somente 100 μl do meio e ne- nhuma célula. As determinações de IC50 são executadas em oito diluições em série de 3 vezes do composto em teste, se iniciando a 10 μΜ. Em segui- da a incubação das células durante 48 horas a 37-C e 5% de CO2, o efeito dos inibidores sobre a viabilidade das células é avaliado através da análise de redução com o corante de sal de sócio resazurin (comercialmente conhe- cido como a analise AIamarBIue) basicamente como descrito anteriormente (O'Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421 - 5426, 2000). 10 μl de Alamar- Blue são adicionados por cavidade e em seguida os pratos são incubados durante 6 horas a 37-C e 5% de CO2. Em seguida, a fluorescência é medida com a utilização de um leitor de placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices) com os seguintes ajustes: Excitação a 544 nm e Emissão a 590 nm. Os dados em bruto adquiridos são exportados para o formato de arquivo Excel. Para a análise dos dados, o valor vazio do prato é subtraído a partir de todos os pontos dos dados. O afeito antiproliferativo de um composto a- través da leitura do AlamarBlue em seguida calculado como uma percenta- gem do valor das células de controle fixado como 100%. Os valores IC50 são determinados com a utilização do programa de software XLfit. Os compostos da fórmula I exibem um IC50 com relação aos c-Kit e PDGFp-R na faixa de 0,0003 a 20 μΜ, especialmente entre 0,001 e 0,1 μΜ.

Exemplo 2 O gene KIT humano que codifica a 544-976 foi clonado dentro do plasmídio doador baculovírus pFB-GST-01. Essa seqüência de codifica- ção foi cancelada com a utilização das endonucleases de restrição Bam H1 e EcoRI e ligada a um vetor doador Bac-para-Bac pFB-GEX-P1 com finais compatíveis. Em seguida as mutações desejadas foram trazidas para dentro do gene KIT (pelo Dr. M. Heinrich). Devido a um desvio de estrutura no inte- rior do plasmídio original que foi usado para gerar as seqüências codifican- tes mutantes, os insertos do plasmídio mudados foram retirados e inseridos dentro do vetor doador Bac-para-Bac pFB-GST-01 com a utilização das en- zimas de restrição BamHI-EcoRI para cada mutante. O seqüênciamento automatizado confirmou a seqüência correta a estar presente em cada plasmídio mutante.

O DNA Bacmid foi gerado a partir de 10 colônias cada de células DH10Bac transformadas com os clones do plasmídio mutante pFB-G01-KIT como descrito em materiais e métodos esses foram transfectados dentro de células S19. As células transfectadas foram pelotizadas e o baculovírus re- combinante resultante presente no meio sobrenadante foram amplificados. Foi aplicado o manchamento Western aos péletes de células Iisadas para confirmar a expressão da proteína de fusão GST-c-KIT através dos clones viróticos com a utilização dos anticorpos anti-KIT e anti-GST para a imuno detecção. <table>table see original document page 20</column></row><table>

O meio contendo vírus foi recolhido a partir da cultura de células transfectadas e usado para a infecção para o aumento da sua titulação. O meio contendo vírus depois de duas rodadas de infecção foi usado para a expressão em grande escala da proteína. Para a expressão da proteína em grande escala, os pratos redondos de cultura de tecido de 100 cm2 foram semeados com 5 x 107 células por prato e infectados com 1 ml do meio que continha vírus (aproximadamente 5 MOis). Depois de três dias, as células foram raspadas do prato e centrifugadas a 500 rpm durante 5 minutos. As péletes de células a partir de 10 a 20 pratos de 100 cm2 foram ressuspensas em 50 ml de tampão de Iise gelado (25 mM Tris-HCI, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF). As células foram agitadas em gelo du- rante 15 minutos e em seguida centrifugadas a 5000 rpm durante 20 minu- tos.

O lisado de células centrifugado foi carregado sobre uma coluna de 2 ml de glutaciona-sefarose (Pharmacia) e lavado com 3 x 10 ml de 25 mM Tris-HCI, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCI. As proteínas marcadas com GST foram em seguida decantadas através de 10 aplicações (1 ml cada) de 25 mM Tris-HCI, pH 7,5, 10 mM glutaciona reduzida, 100 mM NaCI, 1 mM DTT, 10% glicerol e armazenadas a -70°C.

As atividades da proteína quinase dos diversos mutantes de Kit de 200 a 500 ng foram analisadas na presença ou na ausência de inibidores, 20 mM Tris-HCI, pH 7,6, 3 mM MnCI2, 3 mM MgCI2, 1 mM DTT, 10 μΜ Na3VO4, 3 pg/ml poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% DMSO, 1,5 μΜ ATP (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0,1 μΏ). A análise (30 μΙ) foi executada em pratos de 96 cavidades em tempera- tura ambiente durante 30 minutos e a reação foi terminada através da adição de 20 μl de 125 mM EDTA. Em seguida, 30 μΙ da mistura de reação foram transferidos para cima de uma membrana ImmobiIon-PVDF (Millipore, Bed- ford, MA, EUA) previamente encharcada durante 5 minutos com metanol, enxaguada com água, em seguida encharcada durante 5 minutos com H3PO4 a 0,5%, e montada em um suporte de vácuo com a fonte de vácuo desconectada. Depois de marcar todas as amostras, o vácuo foi conectado e cada cavidade foi enxaguada com 200 μΙ de H3P02 a 0,5%. As membranas foram removidas e lavadas com 4 χ em um agitador com H3PO4 a 1,0%, uma vez com etanol. As membranas foram contadas depois de secagem em temperatura ambiente, montadas em uma estrutura do Packard TopCount 96 cavidades, e adição de 10 μΙ por cavidade de Microscint (Packard). Os valo- res de IC5o foram calculados através de análise de regressão linear da per- centagem de inibição em duplicata, em 4 concentrações (usualmente 0,01, 0,1, 1 e 10 uM). Uma unidade de atividade de proteína quinase é definida como 1 nmole de 33P transferido a partir do[y33P]ATP para o substrato de proteína/minuto/mg de proteína em temperatura ambiente.

Claims

1. Método para o tratamento ou a prevenção de tumores do cé- rebro benignos, não cancerosos, que compreende a administração de um derivado da pirimidilaminobenzamida da fórmula (I): <formula>formula see original document page 22</formula> em que R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi-inferior-alquila inferior, aciló- xi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila infe- rior ou fenil-alquila inferior; R2 representa hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais radicais idênticos ou diferentes R3, cicloalquila, benzcicloalquila, he- terociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, que compreende 0, 1-, 2-, ou 3- átomos de nitrogênio no anel e 0 ou 1 átomo de oxigênio e 0 ou 1 átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou polissubstituídos; e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, N-mono- ou Ν,Ν-carbamoíla dissubstituída, amino, amino mono- ou di- substituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo he- teroarila mono- ou bicíclico, que compreende O, 1 -, 2-, ou 3- átomos de ni- trogênio no anel e O ou 1 átomo de oxigênio e O ou 1 átomo de enxofre, cu- jos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou polissubstituí- dos; ou R1 e R2, juntos, representam alquileno com 4, 5 ou 6 átomos de carbono op- cionalmente mono- ou dissubstituído por alquila inferior, cicloalquila, hetero- ciclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino mono- ou di- substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzalquileno com 4 ou 5 átomos de carbono, oxalquileno com 1 átomos de oxigênio e 3 ou 4 átomos de carbono; ou azalaquileno com 1 átomo de nitrogênio e 3 ou 4 átomos de carbono em que o nitrogênio é não substituído ou substituído por alquila inferior, fenil- alquila inferior alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoíla-alquila inferior, N-mono ou Ν,Ν-carbamoíla-alquila inferior dis- substituída, cicloalquila, alcoxicarbonil inferior, carbóxi, fenila, fenila substitu- ída, piridinila, pirimidinila ou pirazinila; R4 representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que os tumores benignos do cérebro, não cancerosos são selecionados a partir da neurofi- bromatose do tipo 1 ou do tipo 2.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula (I) é 4-metil-3-[[4-(3-piridinif)-2-pirimidinil]amino]-A/-[5-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil] benzamida da fórmula (II): <formula>formula see original document page 23</formula> ra 1a. fórmula da pág.18 do doc. orig.) (II) N-óxidos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

4. Uso de um derivado da pirimidilaminobenzamida, derivado selecionado a partir dos compostos da fórmula (I): <formula>formula see original document page 24</formula> em que R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi-inferior-alquila inferior, aciló- xi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonil inferior-alquila inferior ou fênil-alquila inferior; R2 representa hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais radicais idênticos ou diferentes R3, cicloalquila, benzcicloalquila, he- terociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, que compreende 0, 1-, 2-, ou 3- átomos de nitrogênio no anel e 0 ou 1 átomo de oxigênio e 0 ou 1 átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou polissubstituídos; e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, N-mono- ou Ν,Ν-carbamoíla dissubstituída, amino, amino mono- ou di- substituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo he- teroarila mono- ou bicíclico, que compreende 0, 1-, 2-, ou 3- átomos de ni- trogênio no anel e 0 ou 1 átomo de oxigênio e 0 ou 1 átomo de enxofre, cu- jos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou polissubstituí- dos; ou Ri e R2, juntos, representam alquileno com 4, 5 ou 6 átomos de carbono op- cionalmente mono- ou dissubstituído por alquila inferior, cicloalquila, hetero- ciclila, fenil, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino mono- ou di- substituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzalquileno com 4 ou 5 átomos de carbono, oxalquileno com 1 átomos de oxigênio e 3 ou 4 átomos de carbono; ou azalaquileno com 1 átomo de nitrogênio e 3 ou 4 átomos de carbono em que o nitrogênio e não substituído ou substituído por alquila inferior, fenil- alquila inferior alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoíla-alquila inferior, N-mono ou Ν,Ν-carbamoíla-alquila inferior dis- substituída, cicloalquila, alcoxicarbonil inferior, carbóxi, fenila, fenila substitu- ída, piridinila, pirimidinila ou pirazinila; FU representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de tumores benignos do cérebro não cancerosos.

5. Uso de um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 25</formula> um N-óxido ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para a prepa- ração de uma composição farmacêutica para o tratamento de tumores be- nignos do cérebro, não cancerosos.

6. Método para o tratamento de mamíferos, incluindo seres hu- manos, que estejam sofrendo de tumores benignos do cérebro não cancero- sos, que compreende a administração a um mamífero que esteja necessi- tando de tal tratamento de uma quantidade efetiva de um composto da fór- mula (II): <formula>formula see original document page 26</formula> um N-óxido ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

7. Preparação farmacêutica para o tratamento de tumores be- nignos do cérebro, não cancerosos, que compreende um composto da fór- mula (II) <formula>formula see original document page 26</formula> um N-óxido ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.