BRPI0619422A2

BRPI0619422A2 - derivados de cromona úteis como antagonistas de receptores vr1

Info

Publication number: BRPI0619422A2
Application number: BRPI0619422-2A
Authority: BR
Inventors: Andrew James Culshaw; Christopher Thomas Brain; Edward Karol Dziadulewicz; Lee Edwards; Terance William Hart; Timothy John Ritchie
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-12-05
Filing date: 2006-12-05
Publication date: 2011-10-04
Also published as: JP2009518356A; WO2007065888A1; US20080312316A1; RU2008127171A; KR20080069671A; CN101321765A; US7732435B2; CA2629608A1; AU2006323982A1; GB0524808D0; EP1963334A1

Abstract

DERIVADOS DE CROMONA úTEIS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES VR1. A presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos da fórmula (I), onde todas as variáveis são como definidas no relatório descritivo, em forma livre ou em forma de sal, a sua preparação, a seu uso como medicamentos e a medicamentos compreendendo os mesmos. Os compostos (I) são antagonistas de receptores VR1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "derivados de cromona úteis gomo antagonistas de receptores vri ".

A presente invenção refere-se a novos compostos heterocícli- cos, a sua preparação, a seu uso como compostos farmacêuticos e a com- posições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Mais particularmente, a invenção refere-se a um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

onde

R1 é halogênio, alquila C1-8, halo alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila Ci-6, alquil C1-6 amino, pirrolidinila, tetraidro furila ou tetraidro tienila;

R2 é um grupo arila ou hetero arila, que está opcionalmente substi- tuído com 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, alquila Ci-6, halo alquila C1-6, hidróxi, hidróxi alquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, halo alcóxi C1-6, alquil C1-6 tio, halo alquil C1-6 tio, al- quil C1-6 sulfinila, halo alquil C1-6 sulfinila, alquil C1.6 sulfonila, halo alquil C1-6 sulfonila, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1.6, ciclo alcóxi C3-6, ciclo alcóxi C3-6 alquila C1-6, amino, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, alcóxi C1- 6 carbonil amino, ciano, formila e alquil C1-6 carbonila, ou que está substituí- do em dois átomos de carbono adjacentes através de -O-CH2-O- ou -O-CF2-

R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi C1-6;

R4 é hidrogênio, formila, alquil C1-6 carbonila ou benzila, o grupo

fenila do qual está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1- 6, hidróxi, hidróxi alquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, halo alcóxi C1-6, alquil C1-6 tio, halo alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfinila, halo alquil C1-6 sul- finila, alquil C1-6 sulfonila, halo alquil C1-6 sulfonila, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-6, ciclo alcóxi C3-6, ciclo alcóxi C3-6 alquila C1-6, amino, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, alcóxi C1-6 carbonil amino, ciano, formilá e alquil C1-6 carbonila, ou é substituído em dois átomos de carbono adjacentes por -O-CH2-O- ou -O-CF2-O-; e RseRe , tomados juntos, representam, juntos com a porção de três membros -N-C-C-, à qual eles estão ligados, um anel heterocíclico, opcio- nalmente substituído, parcial ou inteiramente insaturado, de cinco, seis, sete ou oito membros, que contêm 1 átomo de nitrogênio de anel e opcionalmen- te ainda 1 átomo de nitrogênio, oxigênio oú enxofre de anel, ou ainda 2 áto- mos de nitrogênio de anel, em cujo anel heterocíclico cada átomo de oxigê- nio ou enxofre de anel está ligado a 2 átomos de carbono de anel, os opcio- nais substituintes do dito anel heterocíclico sendo selecionado do grupo con- sistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6 e 0- xo, em forma livre ou em forma de sal.

Se pelo menos um átomo de carbono assimétrico está presente em um composto da fórmula I, um tal composto pode existir em forma otica- mente ativa ou na forma de misturas de isômeros óticos, por exemplo, na forma de misturas racêmicas. Todos os isômeros óticos e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, são parte da presente invenção.

Halogênio (ou halo) representa flúor, bromo, cloro ou iodo. Arila é naftila ou preferivelmente fenila. Ele também pode ser fundido com um anel cicloalquila ou um hetero aromático (por exemplo, para formar um grupo quinolinila ou indolila).

Hetero arila é um anel de 5 ou 6 membros, onde 1, 2 ou 3 áto- mos de anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, N e S, como pirrolila, tiazolila, oxazolila, pirimidila ou preferivelmente piridila. Ele também pode ser fundido com um anel cicloalquila ou aromático ou hetero aromático (por exemplo, para formar um grupo quinolinila ou indolila).

Qualquer grupo contendo carbono não-cíclico ou porção com mais que 1 átomo de carbono é de cadeia reta ou ramificado.

À menos que definido de outra maneira, grupos, porções ou mo- léculas contendo carbono contêm 1 a 8, preferivelmente 1 a 6, mais preferi- velmente 1 a 4, preferivelmente 1 ou 2, átomos de carbono.

Em modalidades preferidas, que são preferidas independente- mente, coletivamente ou em qualquer combinação ou sub-combinação, a invenção refere-se a um composto da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal, onde

(1) R1 é halogênio, alquila C1-8, halo alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila

C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-6, alquil C1-6 amino, pirrolidini- la, tetraidro furila ou tetraidro tienila, preferivelmente alquila C1-8, mais prefe- rivelmente alquila C1-4, preferivelmente isopropila; 10 (2) R2 é um grupo arila ou hetero arila, que está opcionalmente

substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6, hidróxi, hidróxi alquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, halo alcóxi C1-6, alquil C1-6 tio, halo alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfinila, halo alquil C1-6 sulfinila, alquil C1-6 sulfonila, halo alquil C1-6 sulfonila, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-6, ciclo alcóxi C3-6, ciclo alcóxi C3-6 alquila C1-6, amino, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, al- cóxi C1-4 carbonil amino, ciano, formila e alquil C1-6 carbonila, ou que está substituído em dois átomos de carbono adjacentes com -O-CH2-O- ou -O- CF2-O-, preferivelmente um grupo fenila, naftila, piridila, pirimidila, pirrolila, oxazolila ou tiazolila, que está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 subs- tituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6, hidróxi, hidróxi alquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, alquil C1-6 tio, amino, alcóxi C1-6 carbonil amino, ciano, formila e alquil C1-6 carbonila, ou que está substituído em dois átomos de carbono adjacentes com -O-CH2-O-, mais preferivelmente fenila, que está substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio e ciano, preferivelmente fenila, que é monossubstituído com halogênio ou ciano, mais preferivelmente fenila, que é monossubstituído com cloro ou ciano, preferi- velmente fenila, que é monossubstituído na posição 4 com cloro ou ciano; (3) R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi C1-6, preferivelmente hidrogê-

nio;

(4) R4 é hidrogênio, formila, alquil Ci-6 carbonila ou benzila, o grupo fenila do qual é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6, hidróxi, hidróxi alquila C1-6 alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, halo alcóxi C1- 6, alquil C1-6 tio, halo alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfiníla, halo alquil C1-6 sulfini- Ia, alquil C1-6 sulfonila, halo alquil C1-6 sulfonila, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-6, ciclo alcóxi C3-6, ciclo alcóxi C3-e alquila C1-6, amino, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, alcóxi C1-6 carbonil amino, ciano, formila, e alquil C1-6 carbonila, ou está substituído em dois átomos de carbono adja- centes-com -O-CH2-O- ou -O-CF2-O-, preferivelmente hidrogênio, formila, alquil C1-6 carbonila ou benzila, mais preferivelmente hidrogênio ou formila, preferivelmente hidrogênio;

(5) R5 e R6, tomados juntos, representam, juntos com a porção de

três membros -N-C-C-, à qual eles estão ligados, um anel heterocíclico, op- cionalmente substituído, parcial ou inteiramente insaturado, de cinco, seis, sete ou oito membros, que contêm 1 átomo de nitrogênio de anel e opcio- nalmente ainda 1 átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre de anel ou 2 ain- da átomos de nitrogênio de anel, em cujo anel heterocíclico cada átomo de oxigênio ou enxofre de anel está ligado a 2 átomos de carbono de anel, os substituintes opcionais do dito anel heterocíclico sendo selecionados do gru- po consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila Ci-6, hidróxi alquila C-i- 6 e oxo, preferivelmente R5 e R6, tomados juntos, representam, juntos com a porção de três membros -N-C-C-, à qual eles estão ligados, um anel hetero- cíclico, opcionalmente substituído, parcial ou inteiramente insaturado, de cinco, seis, ou sete membros, que contêm 1 átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente 1 ainda átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre de anel ou 2 ainda átomos de nitrogênio de anel, em cujo anel heterocíclico cada átomo de oxigênio ou enxofre está ligado a 2 átomos de carbono de anel, os substi- tuintes opcionais do dito anel heterocíclico sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci-6, halo alquila Ci-6, hidróxi alquila C1.6, e oxo, mais preferivelmente N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-X-O- (Ibb), onde -X- é -C(=0)- ou -(CH2)a-, onde a é 2 ou 3 e onde qualquer grupo metileno, independentemente de qualquer outro grupo meti- leno na porção Ibb1 é, opcionalmente monossubstituído com oxo ou substitu- ído com 1 ou 2 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, alquila C1-6, halo alquila C1-6 e hidróxi alquila C1-6, ou N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção n-C(Ra)=C(Rb)- (Idd)j onde Ra é hidro- gênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6 ou hidróxi alquila C1-6 e Rb é hidrogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6 ou hidróxi alquila C1-6, ou N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-C(Rc)=N- (Lee), onde Rc é hidrogênio, alquila C1-6, ou halo alquila C1-6, ou N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-N=C(Rd)- (Iff), onde Rd é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo alqui- la C1-6, ou N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-N=C(Rf)- (Ig), onde Rf é halogênio, ou N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-N=N= (Ih) ou N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (Iii), onde Rg é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo alquila C1-6l preferivelmente N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-X-O- (Ibb), onde -X- é -C(=0)- ou -(CH2)a-, onde a é 2 ou 3 e onde qual- quer grupo metileno, independentemente de qualquer outro grupo metileno na porção Ibb, está, opcionalmente, monossubstituído com oxo ou substituí- do com 1 ou 2 substituintes, selecionados do grupo consistindo em alquila C1-6 e hidróxi alquila C1-6, ou N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-C(Ra)=C(Rb)-(Idd), onde Ra é hidrogênio e Rb é alquila C1-6, ou N- R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-C(Rc)=N- (Lee), onde Rc é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo alquila C1-6, ou N-R5 e R6-, tomados jun- tos, representam uma porção N-N=C(Rd)- (Iff), onde Rd é hidrogênio ou al- quila C1-6, ou N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N- N=C(Rf)- (Ig), onde Rf é halogênio, ou N-R5 e R6-, tomados juntos, represen- tam uma porção N-N=N- (Ih) ou N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (Iii), onde Rg é hidrogênio.

Em modalidades especialmente preferidas, a invenção refere-se a um ou mais de um dos compostos de fórmula I mencionados nos exem- pios a seguir, em forma livre ou em forma de sal.

A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal, que é caracterizado em que

a) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e FV, toma- dos juntos, representam uma porção N-(CH2)a-O- (Iaa)1 onde a é 2 ou 3 e onde qualquer grupo metileno, independentemente de qualquer outro grupo metileno na porção laa, está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substitu- intes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo al- quila C1-6 e hidróxi alquila C1-6, um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde R1, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I e N-R5a representa uma porção N-(CH2)a-OH (laaa), onde a é 2 ou 3 e onde qualquer grupo metileno, independentemente de qualquer outro grupo metileno na porção laaa, está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6 e hidróxi alquila C1-6, está ciclizado intramolecularmente ou b) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-X-O- (Ibb), na qual -X- é -C(=0)- ou -(CH2)a-, onde a é 2 ou 3 e onde qualquer grupo metileno, independente- mente de qualquer outro grupo metileno na porção Ibb, está, opcionalmente, monossubstituído com oxo ou substituído com 1 ou 2 substituintes, selecio- nados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6 e hidróxi alquila Ci16, um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde R1, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I, é rea- gido com um composto da fórmula X1-X-X2 (Ibbb), onde Xi é halogênio e -X- tem um dos significados dados para a porção Ibb, ou c) para a preparação de um composto da fórmula I, onde FU é hidrogênio, um composto da fórmula I, onde R4 é diferente de hidrogênio, é convertido em um composto da fórmula I, onde R4 é hidrogênio, ou

d) para a preparação de um composto da fórmula I, no qual R4 é hidrogênio, em um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R1, R2, R3, R5 e R6 têm um dos significados dados para a fórmula I e R4a é um grupo protetor, o grupo protetor R4a é removido ou e) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-C(Rc)=N- (Lee), onde Rc é hidrogê- nio, alquila C1-6, ou halo alquila C1-6, um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R1, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I, é rea- gido com um composto da fórmula HO-C(Rc)=O (leee), onde Rc tem um dos significados dados para a porção lee, ou

f) para a preparação de um composto da fórmula I, onde R4 é hidrogênio e N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-N=C(Rd)- (Iff), onde

Rd é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo alquila Ci-6, um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R1, R2 e R3 têm um dos significados dados para a fórmula I, Rd tem um dos significados dados para a porção Iff e Re é 2,4,6-trimetil fenil sulfonilóxi ou fenil sulfonilóxi, é reagido com hidrato de hidrazina ou

g) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-N=C(Rf)- (Ig), onde Rf é halogênio, um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-N=G(Rd)- (Iff), onde Rd é hidrogênio, é halogenado ou

h) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-N=N- (Ih), um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde Ri, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I, é rea- gido com nitrito de sódio ou

i) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (lii), onde Rg é

hidrogênio, alquila C1-6 ou halo alquila C1-6, em um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R1, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I e N-R5b e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-(CH2)2-N=C(Rg)- (lii), on- de Rg tem um dos significados dados para a porção lii, a ligação dupla -

N=C(Rg)- é hidrogenada ou

j) para a preparação de um composto da fórmula I, onde R2 é 4-ciano fenila, um composto da fórmula I, onde R2 é 4-cloro fenila, é convertido em um composto da fórmula I, onde R2 é 4-ciano fenila,

e, em cada uma das variantes a) até j), o composto final da fórmula I é isola- do em forma livre ou em forma de sal.

Todas as etapas de processo aqui descritas podem ser realiza- das sob condições de reação conhecidas, preferivelmente sob aquelas es- pecificamente mencionadas, na ausência de ou usualmente na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente tais são inertes aos reagentes usa- dos e capazes de dissolverem estes, na ausência ou presença de catalisa- dores, agentes de condensação ou agentes neutralizantes, por exemplo, trocadores de íons, tipicamente trocadores de cátions, por exemplo, na for- ma H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes em temperatura redu- zida, normal ou elevada, por exemplo, na faixa de -IOO0C a cerca de 250°C, preferivelmente de cerca de -80°C a cerca de 150°C, por exemplo, -80°C a ~60°C, em temperatura ambiente, em -20°C a 40°C ou no ponto de ebulição

do solvente usado, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob argônio ou nitrogênio, opcionalmente sob irradiação de microondas.

As reações podem ser efetuadas de acordo com processos con- vencionais, por exemplo, como descrito a seguir.

Variante a): A ciclização intramolecular é realizada, por exemplo, na presen- ça de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como Ν,Ν-dimetil formamida, Ν,Ν-dimetil acetamida ou N-metil pirrolidinona, e em uma temperatura na faixa de O0C a 200°C, opcionalmente sob irradia- ção de microondas.

Variante b): A reação é realizada, por exemplo, na presença de uma base, tal como trietilamina, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, em um solvente apropriado, tal como diclorometano, Ν,Ν-dimetil formamida, Ν,Ν- dimetil acetamida ou N-metil pirrolidinona, e em uma temperatura na faixa de -20°C a 180°C.

Variante c): A conversão é realizada, por exemplo, na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente apropriado, por exemplo, em um álcool, tal como metanol, e em uma temperatura na faixa de O0C a 200°C.

Variante d): A remoção do grupo R4a é realizada, por exemplo, através de hidrogenação na presença de um catalisador apropriado, tal como paládio sobre carbono ativado, em um solvente apropriado, tal como tetraidrofurano ou etanol, e em uma temperatura na faixa de -20°C a 180°C.

Variante e): A reação é realizada, por exemplo, em uma temperatura na faixa de O0C a 200°C, opcionalmente na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico.

Variante f): A reação é realizada, por exemplo, na presença de acetato de amônio e um agente desidratante, tal como sulfato de magnésio ou peneiras moleculares, em um solvente apropriado, tal como etanol, tolueno ou xile- nos, e em uma temperatura na faixa de O0C a 250°C, opcionalmente sob ir- radiação de microondas.

Variante g): A halogenação é realizada, por exemplo, na presença de um doador de halogênio apropriado, tal como iodo, na presença de uma base, tal como hidróxido de potássio, em um solvente apropriado, tal como N1N- dimetil formamida, Ν,Ν-dimetil acetamida ou N-metil pirrolidinona, e em uma temperatura na faixa de -20°C a 180°C.

Variante h):A reação é realizada, por exemplo, na presença de um ácido, tal como ácido acético, e em uma temperatura na faixa de -20°C a 50°C. Variante i): A hidrogenação é realizada, por exemplo, na presença de um doador de hidrogênio apropriado, tal como boroidreto de sódio, triacetóxi boroidreto de sódio, ciano boroidreto de sódio ou hidrogênio, em um solven- te apropriado, tal como metanol, e em uma temperatura na faixa de -20°C a 120°C.

Variante i): A conversão é realizada, por exemplo, na presença de um ciane- to de metal, tal como cianeto de zinco, na presença de um catalisador palá- dio, tal como tetraquis (trifenil fosfina) paládio (0) ou tris(dibenzilideno aceto- na) dipaládio (0), opcionalmente na presença de um ferroceno, tal como 1,1'- bis-(difenil fosfino) ferroceno, em um solvente apropriado, tal como N1N- dimetil formamida, Ν,Ν-dimetil acetamida ou N-metil pirrolidinona, e em uma temperatura na faixa de O0C a 250°C, opcionalmente sob irradiação de mi- croondas.

Condições de reações detalhadas são descritas nos Exemplos.

O trabalho das misturas de reação e a purificação dos compos- tos assim obteníveis podem ser realizados de acordo com procedimentos conhecidos.

Sais podem ser produzidos a partir de compostos livres em uma maneira conhecida, e vice-versa.

Compostos da fórmula I também podem ser preparados através de ainda processos convencionais, cujos processos são ainda aspectos da invenção, por exemplo, como descrito nos Exemplos.

Compostos da fórmula I em forma livre e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, a seguir referidos como agentes da invenção, exibem valiosas propriedades farmacológicas quando testados em animais e in vitro, e são por isso úteis como compostos farmacêuticos.

Em particular, os agentes da invenção são antagonistas de re- ceptor vanilóide potencial receptor transiente 1 de ser humano, rato ou por- quinho-da-índia (também conhecido como receptor TRPV1, receptor vanilói- de 1, VR1 ou receptor de capsaicina), como demonstrado por sua habilidade para inibir capsaicina e diminuir pH de ativação do canal de íon TRPV1, por exemplo, como se segue:

Células de ovário-K1 de hamster Chinês (CH0-K1), transfecta- das para expressarem o receptor TRPV1 de porquinho-da-índia, rato ou ser humano, foram crescidas em meios essenciais mínimos (MEM) meio alfa sem nucleosídeos suplementado com soro fetal de bezerro (10%), L- glutamina 2 mM, penicilina 100 lU/mL, streptomicina 100 μg/mL e geneticina 350-700 μg/mL. Todos os reagentes foram fornecidos por Invitrogen. Células foram crescidas em frascos T-175 ou placas de vista de 96 cavidades de fundo pálido, pretas Costar e mantidas a 37°C em uma incubadora com 90% de umidade com uma atmosfera de 5% de CO2 e 95% de ar. As células fo- ram passadas duas vezes por semana em uma razão de 1:10 a 1:20 para manter crescimento estável. Para experimentação, células foram colhidas em aproximadamente 80% de confluência e revestidas sobre placas de vista em 40 000 células por cavidade em 100 μΙ_ de meios e crescidas por toda noite.

Ensaio de Mobilização de Cálcio

No dia do ensaio de capsaicina, meios foram aspirados e células foram lavadas com 100 μΙ_ de solução de sal balanceada de Hank (HBSS) tamponada com ácido N-2-(hidróxi etil piperazina-N-[2-etano sulfônico) (HE- PES) 10 mM, pH 7,4. Células foram então incubadas por 40 minutos com 2,3 μΜ do corante de ligação de cálcio radiométrica fura-2/ΑΜ (de Molecular Probes), constituído em HBSS tamponada com HEPES, contendo pluronic F-127 0,01%. Para o ensaio de pH, HEPES foi omitido e o pH da HBSS ajus- tado para 7,4. Após lavagem duas vezes com 100 μΙ_ de tampão de ensaio, células foram incubadas por 10 minutos com 100 μΙ_ de compostos testes (preparado em HBSS1 pH 7,4), em duplicata, em concentrações entre 0,001 e 30 μΜ. A placa foi então colocada em uma Molecular Devices Flexstation. O receptor TRPV1 foi estimulado através de aplicação de capsaicina ou bai- xo pH. Para teste de efeito de compostos para possível antagonismo, cap- saicina foi usada na concentração ECeo que foi 0,05 μΜ para o receptor TRPV1 de rato, e 0,1 μΜ para o ser humano e porquinho-da-índia. Para ex- perimentos de pH, uma solução tamponada de baixo pH [ácido 2-[N- morfolino] etano sulfônico (MES) em HBSS 60 mM] foi adicionada à cavida- des de ensaio para render um pH final de 5,5.

Para determinações de valores de IC50 de antagonista (concen- trações de antagonista que inibem respostas para pH 5,5 ou capsaicina por 50%), pelo menos 10 concentrações de antagonista foram medidas em du- plicata. A resposta na presença do antagonista foi calculada como uma por- centagem da resposta de controle para capsaicina ou baixo pH e foi plotada contra a concentração de antagonista. A IC5o foi estimada através de análise de regressão não-linear para curvas logísticas - sigmoidais através de soft- ware Activity-Base (v5.0.10) ou Microcal Origin (v7.03). Estes valores foram feitos média (médias e erro padrão da média) para pelo menos três experi- mentos independentes.

Os agentes da invenção, por exemplo, os compostos de Exem- plos 1 a 15, são antagonistas de receptor TRPV1 tendo valores IC50 na faixa de 0,004 a 30 μΜ. Por exemplo, o composto da fórmula I obtenível de acor- do com o Exemplo 8 tem valores IC50 de 0,054 μΜ (pH 5,5) e 0,068 μΜ (capsacina), respectivamente.

Em vista do acima, os agentes da invenção são úteis como blo- queadores de receptor vanilóide, por exemplo, na prevenção e tratamento de doenças e condições nas quais ativação de receptor vanilóide desempenha um papel ou está implicada. Tais condições incluem, em particular, dor, por exemplo, dor de osso e junta (osteoartrite), dor de câncer, dor miofascial (dano muscular, fibromialgia) e dor perioperativa (cirurgia geral, cirurgia gi- necológica).

Os agentes da invenção são particularmente úteis no tratamento ou prevenção de dor crônica, especialmente inflamatória, por exemplo, dor inflamatória crônica; doenças inflamatórias, por exemplo, doença de vias aéreas inflamatória, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), ou em asma; tosse; incontinência urinária; enxaqueca; distúrbios viscerais, por exemplo, doença inflamatória de intestino; rinite; cistite, por exemplo, cistite intersticial; pancreatite; uveíte; distúrbios inflamatórios de pele; e artrite reumatóide.

Os agentes da invenção são assim úteis como antagonistas de receptor vanilóide, por exemplo, para o tratamento de dor de várias gêneses ou etiologia e como agentes antiinflamatórios e/ou antiedêmicos para o tra- tamento de reações, doenças ou condições inflamatórias, assim como para o tratamento de respostas alérgicas. Com relação a seu perfil analgési- co/antiinflamatório, eles são úteis para o tratamento de dor inflamatória, para o tratamento de hiperalgesia e, em particular, para o tratamento de dor crô- nica severa. Eles são, por exemplo, úteis para o tratamento de dor, inflama- ção e/ou edema em conseqüência a trauma, por exemplo, associados com queimaduras, entorses, fraturas ou semelhantes, subseqüente a intervenção cirúrgica, por exemplo, como analgésicos pós-operativos, assim como para o tratamento de dor inflamatória de gênese diversa, por exemplo, para o tra- tamento de osteoartrite e artrite reumatóide e doença reumática, teno- sinovite e gota. Eles são ainda apropriados como analgésicos para o trata- mento de dor associada com, por exemplo, angina, menstruação, ou câncer. Como agentes antiinflamatórios/anti-edema, eles são ainda úteis por exem- plo, para o tratamento de distúrbios inflamatórios de pele, por exemplo, pso- ríase e eczema. Como bloqueadores de receptor vanilóide, os agentes da inven- ção também são úteis como relaxantes de músculo liso, por exemplo, para o tratamento de espasmo do trato gastrointestinal ou útero, por exemplo, na terapia de doença de Crohn, colite ulcerativa ou pancreatite.

Os agentes da invenção em particular são úteis como agentes para a terapia de hiper-reatividade de vias aéreas e para o tratamento de eventos inflamatórios associados com doença de vias aéreas, em particular, asma. Em adição, os agentes da invenção podem, por exemplo, ser usados para o controle, restrição ou reversão de hiper-reatividade de vias aéreas em asma.

Doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese in- cluindo ambas asma intrínseca e, especialmente, extrínseca. Assim, os a- gentes da invenção são úteis para o tratamento de asma alérgica, assim como, por exemplo, asma induzida por exercício, asma ocupacional, asma induzida seguindo infecção bacteriana, outras asmas não-alérgicas e "sín- drome ofegante infantil".

Eficácia no tratamento de asma será evidenciada por reduzida freqüência ou severidade de ataques sintomáticos, por exemplo, de ataque broncoconstritor ou asmático e através de reduzido requisito por outra tera- pia sintomática, por exemplo, terapia antiinflamatóría, por exemplo, corticos- teróide; ou broncodilatador, por exemplo, β2 adrenérgico.

Doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias às quais a presente invenção é aplicável ainda incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, doença dos pulmões, freqüentemente acompanhada por repetida inalação de pós) de qualquer tipo ou incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e, em particular, bissinose.

Ainda doenças e condições de vias aéreas obstrutivas ou infla- matórias para as quais os agentes da invenção podem ser usados incluem síndrome de doença respiratória de adulto (ARDS), doença de vias aéreas ou pulmonares obstrutivas crônicas (COPD ou COAD), e bronquite. Os a- gentes da invenção também podem ser usados para o tratamento de rinite vaso-motora e alérgica.

Em adição ao anterior, os agentes da invenção também são in- dicados para uso na terapia de choque séptico, por exemplo, como agentes anti-hipovolêmicos e/ou anti-hipotensivos; no tratamento de doença inflama- tória de intestino; edema cerebral; dor de cabeça; enxaqueca; doença infla- matória de pele, tal com o eczema e psoríase; distúrbios inflamatórios do intestino, por exemplo, síndrome de intestino irritável; doença de Crohn; coli- te ulcerativa; e cistite, por exemplo, cistite intersticial, nefrite e uveíte.

Tais condições incluem, "êm particular, dor crônica ou aguda de origem somática ou visceral, doença de vias aéreas obstrutiva ou inflamató- ria, incontinência urinária ou bexiga super-ativa, doenças inflamatórias de pele, distúrbios inflamatórios do trato gastrointestinal, diabetes, obesidade e doenças relacionadas com obesidade, distúrbios psiquiátricos, e tratamento das conseqüências de exposição a agonistas de VR1.

Os agentes da invenção são úteis na prevenção e tratamento de doenças e condições nas quais ativação de VR1 humano desempenha um papel ou está implicada, e por isso suscetível a tratamento através de modu- lação (preferivelmente antagonismo) de receptores de VR1. Tais condições incluem, em particular, dor aguda ou crônica de origem somática ou visceral, doença de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, incontinência urinária ou bexiga super-ativâ, doenças inflamatórias de pele, distúrbios inflamatórios do trato gastrointestinal, diabetes, obesidade e distúrbios relacionados com o- besidade, distúrbios psiquiátricos, e tratamento das conseqüências a exposi- ção a agonistas de VR1. Tais condições incluem dor crônica com um com- ponente inflamatório tal como artrite reumatóide; dor de osso e junta (osteo- artrite); dor pós-cirúrgica; dor músculo-esqueletal tal como fibromialgia; sín- dromes de dor miofascial; dor de cabeça, incluindo enxaqueca, dor de cabe- ça de tensão aguda ou crônica, dor de cabeça de cacho, dor temporo- mandibular, e dor de sino maxilar; dor de ouvido; dor de episiotomia; quei- maduras, e especialmente hiperalgesia primária associada com as mesmas; dor profunda e visceral, tal como dor de coração, dor de músculo, dor de olho, dor orofacial, dor abdominal, dor ginecológica, tal como dismenorréia, e dor de parto; dor associada com o trato urogenital tal como cistite e vulvadi- nia; distúrbios inflamatórios de pele, por exemplo, psoríase e eczema, ou coceira de origem não-específica; dor crônica associada com dano de nervo e/ou distúrbios afetando o sistema nervoso, tal como dor neuropática asso- ciada com neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia, amputações ("dor de membro fantasma"), prisão de nervo e avulsões de plexus braquial, dor de costas inferiores, ciática, e espondilite ancilosante, distrofia simpatética de reflexo e outros danos crônicos de ner- vo; síndromes de dor regional complexa; dor de sistema nervoso central, tal como dor devido a dano a cordão cerebral ou cordão espinhal, ou acidente vascular cerebral; gota; dor de cicatriz; dor associada com carcinoma, fre- qüentemente referida como dor de câncer; doenças respiratórias incluindo asma, aluminose, antracose, doença inflamatória de vias aéreas, por exem- plo, doença pulmonar obstrutiva crônica; bronquite crônica, asbestose, cali- cose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, bissinose; rinite incluindo rinite alérgica como rinite sazonal e perene, e rinite não-alérgica; tosse, tanto idio- pática como associada com doenças respiratórias tais como COPD, asma, fibrose cística, câncer, ou distúrbios gastrointestinais como refluxo gastro- esofageal; doenças auto-imunes; distúrbios gastrointestinais incluindo, mas não restrito a síndrome de intestino irritável, doença de Crohn, colite ulcera- tiva, pancreatite, doença inflamatória de intestino; doenças do trato urogeni- tal, particularmente cistite; incontinência urinária, hipersensitividade de bexi- ga e bexiga super-ativa.

Os agentes da invenção são particularmente úteis no tratamento ou prevenção de dor crônica com um componente inflamatório tal como artri- te reumatóide; dor de osso e junta (osteoartrite); dor de trauma ou pós- cirúrgico incluindo dor de dente, por exemplo, seguindo extração de terceiro molar, dor pós-mastectomia e dor associada com entorses ou fraturas; dor músculo-esqueletal tal como fibromialgia; síndromes de dor miofascial; dor de cabeça, incluindo enxaqueca, dor de cabeça de tensão aguda ou crônica, dor de cabeça de cacho, dor temporo-mandibular, e dor de sino maxilar; dor de ouvido; dor de episiotomia; queimaduras, e especialmente hiperalgesia primária associada com as mesmas; dor profunda e visceral, tal como dor de coração, dor de músculo, dor de olho, dor orofacial, dor abdominal, dor gine- cológica, tal como dismenorréia, e dor de parto; hemorróidas; dor associada com o trato urogenital tal como cistite e vulvadinia; dor crônica associada com dano de nervo e/ou doenças afetando o sistema nervoso, tal como dor neuropática associada com neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia, amputações ("dor de membro fan- tasma"), aprisionamento de nervo e avulsões de plexo braquial, dor de cos- tas inferiores, ciática, e espondilite ancilosante, distrofia simpatética de refle- xo e outros danos de nervo crônicos; síndrome de dor regional complexa; Glossodinia ou síndrome de boca queimando; dor de sistema nervoso cen- tral, tal como dor devido a dano de cordão cerebral ou cordão espinhal, es- clerose múltipla ou acidente vascular cerebral; gota; dor de cicatriz; dor as- sociada com carcinoma, freqüentemente referida como dor de câncer; dor associada com neuropatia induzida por vírus (por exemplo, HIV), abuso de álcool e narcótico; dor e outros sintomas associados com queimadura solar ou de UV, exposição a agonistas de VR1 (por exemplo, capsaicina, ácido, gás lacrimogêneo, calor nocivo ou spray de pimenta), mordida de cobra, a- ranha ou inseto e ferrão de medusa.

Incontinência urinária ("Ul") a ser tratada de acordo com a in- venção é um termo amplo que cobre uma faixa de distúrbios e sintomas in- cluindo Ul de urgência, Ul de tensão, Ul mista de urgência/tensão,Ul neuro- gênica, hiperreflexia de detrusor de bexiga (super-atividade de detrusor neu- rogênica), instabilidade de detrusor (super-atividade de detrusor idiopática), aquiescência de bexiga diminuída, fraqueza de esfíncter de uretra, obstrução de saída urinária, cistite intersticial, urgência sensória, urgência motora, noc- túria, e dor visceral relacionada a bexiga.

Incontinência urinária ("Ul") ou bexiga super-ativa a ser tratada de acordo com a invenção é um termo amplo e cobre uma faixa de distúrbios e sintomas incluindo Ul de urgência, Ul de tensão, Ul mista de urgên- cia/tensão, Ul neurogênica, hiperreflexia de detrusor de bexiga (super- atividade de detrusor neurogênica), instabilidade de detrusor (super- atividade de detrusor idiopática), aquiescência de bexiga diminuída, fraqueza de esfíncter de uretra, obstrução de saída urinária, cistite intersticial, nefrite, uveíte, urgência sensória, urgência motora, nocturia, e dor visceral relacio- nada com bexiga.

Distúrbios gastrointestinais a serem tratados de acordo com a invenção incluem aqueles associados com hipersensitividade gastrointestinal e/ou respostas motoras alteradas (incluindo secreção de eletrólito/água) por exemplo, distúrbios de intestino funcionais e distúrbios gastrointestinais fun- cionais, como síndrome de intestino irritável (IBS), constipação, diarréia, dis- pepsia funcional, doença de refluxo gastro-esofageal, dilatação abdominal funcional, e dor abdominal funcional, outras condições associadas com hi- persensitividade visceral tal como dor visceral pós-operativa, espasmos de músculo liso viscerais, colite ulcerativa, doença de Crohn, úlceras, doença de Hirschsprung e distúrbios funcionais de intestino (não necessariamente associados com hipersensitividade visceral ou respostas motores anormais).

Distúrbios gastrointestinais a serem tratados de acordo com a invenção incluem aqueles associados com hipersensitividade gastrointesti- nal, dor visceral e/ou respostas motores alteradas (incluindo secreção de eletrólito/água) tais como distúrbios funcionais de intestino e distúrbios fun- cionais gastrointestinais, incluindo síndrome de intestino irritável (IBS), dis- pepsia funcional, azia, doença de refluxo não-erosivo, pseudo-obstrução in- testinal, inchamento abdominal funcional, e dor abdominal funcional; outras condições associadas com hipersensitividade visceral incluindo doença de refluxo gastro-esofageal e êmese, esofagite, dor visceral pós-operação, íleo pós-operação, espasmos de músculo liso viscerais, colite ulcerativa, doença de Crohn, úlceras, constipação crônica, diarréia, saciedade inicial, dor epi- gástrica, náusea, vômito, burbulence, incontinência anal, urgência fecal, e hipersensitividade retal, gastroparese, por exemplo, gastroparese diabética, pancreatite e doença de Hirschsprung.

Os agentes da invenção são úteis em prevenção e tratamento de uma sensitividade gastrointestinal alterada, distúrbios de motilidade e se- creção e abdominais incluindo, mas não limitados a, azia, íleo pós-operativo, dor e desconforto abdominal, saciedade inicial, dor epigástrica, náusea, vô- mito, burbulence, regurgitação, pseudo-obstrução intestinal, incontinência anal, GERD, IBS, dispepsia, constipação crônica ou diarréia, gastroparese, por exemplo, gastroparese diabética, colite ulcerativa, doença de Crohn1 úl- ceras, doença de Hirschsprung e a dor visceral associada com a mesma.

Os agentes da invenção também são úteis como agentes para a terapia de doenças hiper-reativas, inflamatórias ou obstrutivas de vias aé- reas incluindo asma, doença inflamatória de vias aéreas, por exemplo, do- ença de vias aéreas ou pulmonar obstrutiva crônica (COPD ou COAD), sín- drome de doença respiratória de adulto (ARDS), bronquite crônica, pneumo- coniose, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, bissinose; rinite incluindo rinite alérgica tal como rinite sazonal e perene, e rinite não-alérgica; tosse, tanto idiopática como associada com doenças respiratórias tais como COPD, asma, fibrose cística, câncer, ou distúrbios gastrointestinais tal como refluxo gàstro-esofageal.

Os agentes da invenção também podem ter benefício terapêuti- co em distúrbios inflamatórios de pele, por exemplo, psoríase e eczema, ou coceira de origem não-específica; dermatite de contato e hipersensitividade; doenças auto-imunes ou inflamatórias, incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa e síndrome de Gullian Barre; sensitividade química múltipla, doen- ças neurológicas como ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, esquizo- frenia, cognição, mal de Parkinson e mal de Alzheimer; perda de cabelo; di- abetes; obesidade e doenças relacionadas a obesidade; como antiespamó- dicos, por exemplo, para o tratamento de espasmo do trato gastrointestinal ou útero; para a terapia de choque séptico, por exemplo, como agentes anti- hipovolêmicos e/ou anti-hipotensivos; edema cerebral.

Para as indicações mencionadas acima, a apropriada dosagem é pálido variará dependendo de, por exemplo, o composto empregado, o hospedeiro, o modo de administração e a natureza e severidade da condição sendo tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados serem obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, peso de corpo de animal. Em maiores mamíferos, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente da invenção, convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma de liberação sustentada.

Os agentes da invenção podem ser administrados in vivo tanto sozinhos como em combinação com outros agentes farmacêuticos, por e- xemplo, agentes eficazes no tratamento de doenças e condições nas quais a ativação de VR1 humano desempenha um papel ou está implicada, tais co- mo inibidores de ciclooxigenase, incluindo de COX-2 específicos (por exem- plo, celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, e valdecoxib) ou em drogas antiinfla- matórias não-esteroidais genéricas (NSAIDs) (por exemplo, ácido acetil sali- cílico, derivados de ácido propiônico), agentes antienxaqueca tais como a- gonistas de 5-Hti e antagonistas de CGRP, antidepressivos tricíclicos (por exmeplo, clomipramina, amoxapina, nortripilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina, protripilina, Anafranil, Asendin, Aventil, Elavil, Endep, Norfraníl, Norpramin, Pamelor, Sinequan, Surmontil, Tiprami- ne, Tofranil, Vivactil, Tofranil-PM), inibidores de retomada sorotônica seleti- vos (por exmeplo, fluoxetina), inibidores de retomada de noradrenalina sele- tivos (por exemplo, duloxetina), anticonvulsivos (por exemplo, gabapentina, pregabalina, oxcarbazepina, carbamazepina), agonistas de GABAb (por e- xemplo, L-baclofeno), opióides (por exemplo, morfina), agonistas de receptor de CBi, antagonistas B1 ou B2 de receptor de bradicinina, antagonistas de substância P.

Os agentes da invenção podem ser administrados in vivo tanto sozinhos como em combinação com outros agentes farmacêuticos, por e- xemplo, agentes eficazes no tratamento de doenças e condições nas quais a ativação de VR1 humana desempenha um papel ou está implicada. Uma combinação apropriada consiste em um composto da presente invenção com um composto selecionado da classe ou indivíduos da seguinte lista: Antagonistas de Dopamina D2, por exemplo, domperidone, metoclopramida e itoprida; agonistas de receptor de 5HT4, por exemplo, cisaprida, cinitaprida, mosaprida, renzaprida, prucaloprida, tegaserod, e compostos descritos em in WO 2005068461 (Aryx)1 e.g. AT-7505, US 2005228014 e WO 2005080389 (Theravance), por exemplo,. TDI-2749, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 20060183901, WO 200610827, WO 2006094063, WO 2006090224, W02006090279, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869 e EP 1362857;

agonistas de5HT3, por exemplo, pumosetrag;

antagonistas de receptor de CCKA, por exemplo, Ioxiglumida e dexloxiglumi- da;

agonistas de receptor de Motilina, por exemplo, motilina, atilmotilina, eritro- micina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187 e compostos descritos em WO 2005060693;

antagonistas de μ-opioide, por exemplo, alvimopan e metil Inaltrexona; agonistas de opióides, por exemplo, asimadolina, Ioperamida e codeína; antagonistas de receptor de CRF-1, por exemplo, GSK876008 e compostos descritos em WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, US 20060211710 e WO 2006108698;

antagonistas de receptor de glutamato, por exemplo, AZD9272 e compostos descritos em WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 e WO 2005030723;

antagonistas de receptor de neurocinina, por exemplo, casopitant, nepadu- trent saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 e compostos descri- tos em EP 96-810237;

antagonistas de receptor de 5HT3, por exemplo, alosetron, cilansetron, ra- mosetron, azasetron, ondansetron, granisetron tropisetron e DDP225; antagonistas de Histamina H2, por exemplo, famotidina, cimetidina, rantidina e nizatidina; antagonistas de Histamina H4, por exemplo, JNJ7777120, JNJ10191584 e compostos descritos em US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 US 2005070550, US 2005070527 e EP 1505064;

inibidores de bomba de protons, por exemplo, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, tentoprazole, pantoprazole, esomeprazole, revaprazan sorapra- zan e AGN201904;

ativadores de canal de cloreto, por exemplo, lubiprostona;

- ativadores de guanilato ciclase, por exemplo, linaclotida;

antagonistas muscarínicos, por exemplo, darifenacina, solifenacina, atropina, dicicloverina, butil brometo de hicosina, propantelina, oxibutinina, brometo de cimetropium, brometo de pinaverium e brometo de otilonium; antiespasmódicos, por exemplo, mebeverina, tiropramida, alverina e óleo de hortelã-pimenta;

laxativos estimulantes, por exemplo, bisacodil;

taxativos osmóticos, por exemplo, carvão ativado com sorbitol, lactulose, hidróxido de magnésio e solução salina tamponada com fosfato; amaciantes fecais, por exemplo, concentrado Senna, parafina líquida e óleo arachis;

absorventes e suplementos de fibras, por exemplo, laxantes de fibra volu- mosa tal como farelo, metil celulose, casca de ispaghula e sterculia; antiácidos, por exemplo, antiácidos de alumínio, magnésio e cálcio, prepara- ções contendo simeticone e alginato;

relaxantes Gl, por exemplo, resina colestiramina;

compostos de bismuto, por exemplo, subsalicilato de bismuto;

antagonistas de receptor vanilóide, por exemplo, compostos descritos em WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 e WO 2005120510;

anticonvulsivos, por exemplo, carbamàzepina, oxcarbamazepina, lamotrigi- na, gabapentina, e pregabalina;

NSAIDS, por exemplo, aspirina, acetometafeno, ibuprofeno, diclofenaco, na- proxeno, flurbiprofeno, indometacina, piricoxam, cetoprofeno, sulindac e di- flunisal; inibidores de COX-2, por exemplo, celecoxibe, rofecoxibe, lumiracoxibe, val- decoxibe, etoricoxibe, e compostos descritos em WO 2004048314; opiatos, por exemplo, morfina, buprenorfina, diamorfina, diidrocodeína, fen- tanila e petidina; moduladores de GABAb, por exemplo, (R)-baclofeno e ra- cêmico, AZD3355, XP19986 e compostos descritos em WO 2006001750 e WO 2004000856; Iigantes de receptor de CB, por exemplo, compostos des- critos em WO 2002042248 e WO 2003066603; bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, ziconotídeo, Agl0-003, PD-217014 e compostos descri- tos em WO 2006038594, WO 2006030211 e WO 2005068448; bloqueadores de canal de sódio, por exemplo, Iamotrigina e compostos descritos em WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 e WO 2005047270; antide- pressivos tricíclicos, por exmeplo, clomipramina, amoxapina, nortripilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina e protripilina; inibidores seletivos de retomada de serotonina, por exemplo, fluoxetina, pa- roxetina, citaprolam, sertalina, fluvoxamina, duloxetina; agentes anxiolíticos, por exemplo, milnaciprano, tianeptina, MCI-225 e dextofisopam; antagonis- tas de CGRP, por exemplo, olcegepant e cizolirtina; antagonistas de 5HTid, por exemplo, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatripta- no, sumatriptano e zolmatriptano; e antagonistas de receptors de Bradicini- na, por exemplo, compostos descritos em WO 2000075107, WO 2002092556 e WO 20050851298.

As composições farmacêuticas para administração separada dos parceiros de combinação e para a administração em uma combinação fixa- da, isto é, uma composição galênica simples compreendendo pelo menos dois parceiros de combinação, de acordo com a invenção podem ser prepa- radas em uma maneira conhecida per se e são aquelas apropriadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral a mamíferos, inclu- indo homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro de combinação farmacologicamente ativo sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente apropriados para aplicação enteral ou parenteral.

Composições farmacêuticas contêm, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%, dos ingredientes ativos. Preparações farmacêuticas para a terapia de com- binação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos incluindo comprimi- dos revestidos com açúcar, cápsulas, supositórios, e ampolas. Estes são preparados em uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de convencionais processos de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Será apreciado que o teor unitário de um parceiro de combinação contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não precisa por si próprio constituir uma quantidade eficaz uma vez que a necessária quantidade eficaz pode ser atingida através de administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.

Ainda um aspecto da presente invenção envolve as novas com- posições compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção.

De acordo com o anterior, a presente invenção também provê:

(1) Um agente da invenção para uso como um bloqueador de recep- tor de vanilóide, por exemplo, para uso em qualquer uma das particulares indicações mostradas acima;

(2) Um agente da invenção para o tratamento de uma doença ou condição na qual receptor de vanilóide desempenha um papel ou está impli- cado;

(3) Um processo para o tratamento de qualquer uma das indicações mostradas acima em um sujeito em sua necessidade que compreende ad- ministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção;

(4) Um processo para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual receptor de vanilóide desempenha um papel ou está impli- cado compreendendo administração a um mamífero em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção;

(5) Uso de um agente da invenção para a fabricação de um medi- camento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual atividade de receptor de vanilóide desempenha um papel ou está impli- cado;

(6) Um processo como mostrado acima compreendendo co- administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de vani- lóide, por exemplo, um agente da invenção e uma segunda substância dro- ga, a dita segunda substância droga sendo, por exemplo, para uso em qual- quer uma das particulares indicações mostradas acima; e

(7) Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um agente da invenção e uma segunda substância droga, a dita segunda substância droga sendo, por exemplo, para uso em qualquer uma das particulares indicações mostradas acima.

Exemplos

Nos exemplos que se seguem, os quais não são pretendidos limitarem, em qualquer maneira, o escopo da presente invenção, as seguin- tes abreviaturas são usadas: eq. equivalente(s)

h hora(s)

min minuto(s)

Os dados de tempo de retenção de HPLC (TR) correspondem às seguintes condições: coluna de 3 micra C18 (30x4,6 mm) de fase reversa Phenomenex Luna; temperatura de coluna 25°C; gradiente de eluição MeCN 10% em água (+ 0,08% ácido fórmico) para 100% MeCN em 10 minutos (ta- xa = 3,0 mL/minuto). Os valores de pureza são cotados em 254 nm. Exemplo 1

2-(4-cloro fenil)-1-(3,4-diflúor-2-hidróxi fenil) etanona

Uma mistura de cloreto de alumínio (7,66 g, 57,4 mmols, 1,5 eq.) e cloreto de (4-cloro fenil) acetila (8,7 g, 46 mmols, 1,2 eq.) em 1,2-dicloro etano (75 ml_) é agitada a O0C por 30 minutos. Uma solução de 2,3-diflúor fenol (5 g, 38,4 mmols) em 1,2-dicloroetano (25 mL) é adicionada à mistura de reação, que é aquecida em um banho de óleo a 90°C por toda noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada à secura sob vácuo para render um sólido marrom. Este é triturado com hexano/acetato de etila (9:1), filtrado e secado para render o composto do título como um sólido fino marrom pálido que é 87% puro por análise de HPLC. 6-[2-(4-cloro fenil) acetill-2,3-diflúor fenil éster de ácido isobutírico

Uma solução de 2-(4-cloro fenil)-1-(3,4-diflúor-2-hidróxi fenil) e- tanona (4,5 g, 87% puro, 13,85 mmols) e trietilamina (1,7 g, 2,35 mL, 16,8 mmois, 1,2 eq.) em cloreto de metileno (100 mL) é tratada em gotas em temperatura ambiente com cloreto de isobutirila (1,79 g, 1,76 mL, 16,8 mmols, 1,2 eq.)· Após agitação por 5 h, a solução é lavada sucessivamente com solução 2M de HCl e solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada à secura sob vácuo para render um resíduo negro. Este é triturado com meta- nol em temperatura ambiente por toda noite para render um sólido marrom, que é filtrado e lavado com metanol. O sólido é purificado duas vezes por cromatografia instantânea (acetato de etila/ciclohexano = 1:9) para fornecer o composto do título.

2-(4-cloro fenil)-1-(3,4-diflúor-2-hidróxi fenil)-4-metil pentano-1,3-diona

Hidreto de sódio (1,5 g, 37,5 mmols, dispersão 60% em óleo mi- neral, 4 eq.) é adicionado em porções a uma solução agitada de 6-[2-(4-cloro fenil) acetil]-2,3-diflúor fenil éster de ácido isobutírico (3,16 g, 8,97 mmols) em tetraidrofurano (60 mL) em 15 minutos. A mistura é aquecida em um ba- nho de óleo a 80°C por 4 horas. A reação é resfriada até a temperatura am- biente, diluída com solução 2M de HCl e lavada com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada em vácuo para render o composto do título como um óleo marrom. O produ- to é usado na etapa seguinte sem ainda purificação. 3-(4-clorofenil)-7,8-diflúor-2-isopropil cromen-4-ona

Uma mistura de 2-(4-cloro fenil)-1-(3,4-diflúor-2-hidróxi fenil)-4- metil pentano-1,3-diona (3,65 g, 10,3 mmols) em ácido acético (36 mL) e solução concentrada de HCl (2 mL) é agitada a 140°C por 3 h. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, vertida sobre água - gelo e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada à secura em vácuo para render o composto do título como um sólido marrom.

3-(4-cloro fenil)-8-flúor-7-(2-hidróxi etil amino)-2-isopropil cromen-4-ona

Uma solução agitada de 3-(4-cloro fenil)-7,8-diflúor-2-isopropil cromen-4-ona (3,94 g, 11,8 mmols), trietilamina (2,4 g, 3,2 mL, 23,6 mmols, 2 eq.) e etanolamina (0,72 g, 0,71 mL, 11,8 mmols, 1 eq.) em N^l-dimetil acetamida (200 mL) é aquecida a 150°C por toda noite. A mistura de reação é deixada resfriar até a temperatura ambiente e o solvente é removido atra- vés de evaporação em vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com solução 2M de HCI. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada à secura em vácuo para render um óleo marrom. O óleo é purificado por cromatografia instantânea (ciclohexano/acetato de etila = 9:1 a 4:6) para render o compos- to do título.

7-(4-cloro fenil)-6-isopropil-2.3-diidro-1 H-1-aza-4.5-dioxa fenantren-8-ona

A uma solução de 3-(4-cloro fenil)-8-flúor-7-(2-hidróxi etil amino)- 2-isopropil cromen-4-ona (0,195 g, 0,52 mmol) em dimetil formamida (5 mL) é adicionado hidreto de sódio (0,053 g, 1,32 mmol, dispersão 60% em óleo mineral, 2,55 eq.). A mistura é irradiada em um instrumento de microondas a 150°C por 70 minutos. O solvente é removido por evaporação em vácuo pa- ra render um óleo marrom. Este é dissolvido em acetato de etila quente e deixado resfriar até a temperatura ambiente, com o que um sólido marrom precipita. Mais produto pode ser recuperado do licor-mãe através de croma- tografia instantânea (ciclohexano/acetato de etila = 9:1). Os produtos sólidos são combinados e secados a 60°C por toda noite sob alto vácuo para rende- rem o composto do título.

356.21, (M+H)+, 100%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6): 7,48 (2H, dd, J = 1,9, 6,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 2, 6,5 Hz), 6,86 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,29-4,23 (2Η, m), 3,5-3,4 (2Η, m), 2,76 (1 Η, m), 1,19 (6Η, d, J = 6,9 Hz). TR = 5,43 min (100%).

Exemplo 1a

Em uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1, os se- guintes compostos também podem ser preparados:

(a) 7-(4-cloro fenil)-6-isopropil-3-metil-2.3-diidro-1H-1-aza-4.5-dioxa fenan- tren-8-ona

370, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe): 7,48 (2H, d, J = 8,4~Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,2 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,76 (1H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz).

TR = 6.030 min, pureza = 100%.

(b) (R)-7-(4-cloro fenil)-6-isopropil-3-metil-2.3-diidro-1H-1-aza-4,5-dioxa fe- nantren-8-ona (usando blocos de construção enantiomericamente puros) 370, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6): 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,2 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,76 (1H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz).

TR = 6.021 min, pureza = 100%.

(c) (S)-7-(4-cloro fenil)-6-isopropil-3-metil-2.3-diidro-1H-1-aza-4.5-dioxa fe- nantren-8-ona (usando blocos de construção enantiomericamente puros) 370, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, br s), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,2 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,76 (1H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz). TR = 6.028 min, pureza = 100%.

Exemplo 2

7-benzilóxi-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H-cromeno-8-carbaldeído

A uma solução de 3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- cromeno-8-carbaldeído (7,95 g, 23,2 mmols) e brometo de benzila (7,93 g, 46,4 mmols) em Ν,Ν-dimetil formamida (200 mL) é adicionado K2CO3 (9,61 g, 69,5 mmols), e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 96 h. A mistura é vertida em água/gelo, extraída com CH2Cl2, secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo sólido resultante é agitado com hexano/acetato de etila por 1 h, o solvente é decantado, e o sólido é agitado com hexano/éter dietílico por 16 h. O composto do título é coletado por filtração e lavado com hexano para render um sólido marrom-pálido.

7-benzilóxi-3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona

A uma solução de 7-benzilóxi-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo- 4H-cromeno-8-carbaldeído (8,03 g, 18,6 mmols) em CH2CI2 (200 mL) é adi- cionado ácido m-cloro per-benzóico (9,24 g, 53,5 mmols). A mistura de rea- ção é agitada a 50°C por 4 h, lavada com solução saturada de NaHCO3, se- cada (ITigSO4) e concentrada em vácuo para render um óleo amarelo. A uma solução do óleo em metanol (350 mL) é adicionada solução aquosa de KOH (10%, 35 mL), e a mistura é agitada em temperatura ambiente por toda noi- te. A mistura é concentrada para um volume de aproximadamente 50 mL, água/gelo é adicionada, e a mistura é acidulada com HCl concentrado. Um sólido é isolado por filtração, lavado com água e tomado em CH2Cl2. A solu- ção de CH2Cl2 é secada (MgSO4), e o solvente é removido em vácuo para render um sólido marrom escuro. Este é agitado em hexano/acetato de etila quente e filtrado para render o composto do título como um sólido incolor.

Ainda uma colheita do desejado produto pode ser isolada a partir do filtrado através de concentração da solução quente para um quarto de seu volume original e deixando a mesma em repouso em temperatura ambiente.

7-benzilóxi-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8-metóxi cromen-4-ona

A uma solução de 7-benzilóxi-3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2- isopropil cromen-4-ona (3,01 g, 7,15 mmols) e iodometano (1,17 g, 8,22 mmols) em Ν,Ν-dimetil formamida (60 mL) é adicionado K2CO3 (1,98 g, 14,3 mmols). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 72 h. A mistura é diluída com acetato de etila e água, e a fase orgânica é lavada com solução de tiossulfato de sódio e salmoura, secada (MgSO4) e concen- trada em vácuo. O resultante resíduo sólido esbranquiçado é triturado com acetato de etila para render o composto do título como um sólido branco. 3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-8-metóxi cromen-4-ona

Uma suspensão de 7-benzilóxi-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8- metóxi cromen-4-ona (2,68 g, 6,16 mmols) e Pd/carbono (20%, 268 mg) em tetraidrofurano (30 mL), etanol absoluto (30 mL) e solução 5M de HCI (15 mL) é agitada sob um balão de H2 em temperatura ambiente por 3 h. A mis- tura de reação é filtrada através de uma almofada de auxílio de filtro de Celi- te, que é ela própria lavada com tetraidrofurano. O solvente é removido sob pressão reduzida para render o produto desejado, que é usado sem ainda purificação.

3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8-metóxi-4-oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido tri- flúor metano sulfónico

Uma solução de anidrido de ácido triflúor metano sulfónico (3,5 g, 2,1 mL, 12,4 mmols, 2 eq.) em cloreto de metileno anidro (10 mL) é adi- cionada em gotas a uma solução agitada de 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8- metóxi-4-oxo-4H-cromen-7-olato de sódio (2,28 g, 6,22 mmols; preparada através de tratamento de 3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-8-metóxi cro- men-4-ona com um equivalente molar de hidreto de sódio em tetraidrofurano anidro), piridina (2g, 2,1 mL, 25,5 mmols, 4,1 eq.) e 4-dimetil amino piridina (0,076g, 0,62 mmol, 0,1 eq.) em cloreto de metileno anidro (60 mL) a O0C. Após agitação por toda noite, a solução é lavada com solução 1 M de HCl. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, e o sol- vente é removido por evaporação em vácuo para render o composto do título como uma espuma marrom. O produto é usado na etapa seguinte sem ainda purificação.

7-amino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8-metóxi cromen-4-ona

Uma mistura agitada de 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8-metóxi-4- oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido triflúor metano sulfónico (2,41 g, 5,05 mmols), 1,T-bis-(difenil fosfino) ferroceno (5,6 g, 10,1 mmols, 2 eq.), tris- (dibenzilideno acetona) dipaládio (o) (3,08 g, 3,36 mmols, 0,665 eq.), t- butóxido de sódio (0,58 g, 6,06 mmols, 1,2 eq.) e benzofenona-imina (1,1 g, 1,02 mL, 6,06 mmols, 1,2 eq.) em tolueno (160 mL) é adicionada sob refluxo a 130°C por 45 minutos. A mistura de reação é deixada resfriar até a tempe- ratura ambiente e filtrada através de uma almofada de auxiliar de filtração Celite. A Celite é lavada com cloreto de metileno, e o filtrado é evaporado à secura em vácuo para render 7-(benzidrilideno amino)-3-(4-cloro fenil)-2- isopropil-8-metóxi cromen-4-ona como um óleo vermelho. Uma solução agi- tada do óleo vermelho em tetraidrofurano (80 mL) é tratada com solução 2 M de HCI (80 mL). Após 30 minutos, a mistura de reação é basificada com so- — lução 17% de amônia e lavada com acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, e o solvente é removido por evaporação em vácuo para render um resíduo escuro. Este é purificado por cromatografia instantânea (ciclohexano/acetato de etila = 9:1) para ren- der o composto do título.

7-amino-3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona

Uma solução agitada de 7-amino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8- metóxi cromen-4-ona (0,178 g, 0,52 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) sob uma atmosfera de argônio é resfriada até -78°C e tratada com tribrometo de boro (solução 1 M em cloreto de metileno, 3,2 mL, 3,2 mmols, 6,2 eq.). A mistura de reação é agitada a -78°C por 1 h e em temperatura ambiente por 45 minutos, com o que análises HPLC indicam que a reação é completa. A mistura de reação é tratada com água (32 mL) e agitada em temperatura ambiente por toda noite. A mistura é lavada com cloreto de metileno, e a camada orgânica é lavada com solução 5% de tiossulfato de sódio, seguida por salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, e o solvente é removido por evaporação em vácuo para render um óleo marrom. O óleo é purificado por cromatografia instantânea (hexa- no/acetato de etila = 9:1 através de metanol 1% em acetato de etila para clo- reto de metileno/metanol = 9:1) para render o composto do título. 7-(4-cloro fenil)-8-isopropil-3H-cromenoí7.8-d1 oxazol-2,6-diona

Uma solução agitada de 7-amino-3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2- isopropil cromen-4-ona (0,0532 g, 0,16 mmol) em cloreto de metileno anidro (2 mL) é tratada em temperatura ambiente com uma solução 20% de fosgê- nio em tolueno (0,08 mL). Após 30 minutos, trietilamina (0,032 g, 0,045 mL, 0,32 mmol, 2 eq.) é adicionada, e a mistura de reação é agitada em tempe- ratura ambiente por 1 h, transferida para a parte superior de uma coluna de sílica-gel amino alquilada (Sepra NH2, 50 micrometros, Phenomenex) e puri- ficada por cromatografia instantânea (ciclohexano/acetato de etila = 9:1 para 1% ácido acético em acetato de etila) para render o composto do título. 355,972, M+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 12,4 (1H, br s), 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, dd, J = 1,8, 6,5 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 1,9, 6,6 Hz), 7,29(1 H, d, J = 8,4 Hz), 2,86 (1H, m), 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), TR = 5,160 min, pureza = 100%.

Exemplo 2a

Em uma maneira análoga àquela descrita no exemplo 2, o se- guinte composto também pode ser preparado: 7-(4-cloro fenil)-6-isopropil-8-oxo-2.3-diidro-8H-4,5-dioxa-1 -aza fenantreno-1 - carbaldeído 384,21, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, maior rotâmero): 9,13 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,55-7,50 (3H, m), 7,30-7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,44-4,42 (2H, t apa- rente), 3,94-3,92 (2H, t aparente), 2,81 (1H, quin, J = 6,7 Hz), 1,22-1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz).

TR = 5,330 min, pureza = 98,4%. Exemplo 3

N-[3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il1 formamida Uma mistura agitada de 7-amino-3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2- isopropil cromen-4-ona (1,1 g, 3,35 mmols) e formato de sódio (0,23 g, 3,35 mmols) em ácido fórmico (50 mL) é aquecida sob refluxo por 2 h. Após res- friamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é vertida em á- gua/gelo (300 mL) com agitação. A resultante suspensão aquosa é lavada com acetato de etila (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (3x100 mL) e salmoura (100 mL), secadas (sulfato de magnésio) e filtradas. O solvente é removido por evaporação sob vácuo para render um óleo marrom-escuro. Este é purificado por cromatografia instantâ- nea (hexano/acetato de etila = 1:1, seguido por acetato de etila 100%) para render o composto do título.

3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-9.10-diidro-4H.8H-1,11-dioxa-7-aza ciclo- heptaíal naftaleno-7-carbaldeído

Uma mistura agitada de N-[3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2-isopropil-

4-oxo-4H-cromen-7-il] formamida (0,122 g, 0,34 mmol), carbonato de césio (0,444 g, 1,36 mmol, 4 eq.) e 1,3-dibromo propano (0,069 g, 0,34 mmol) em Ν,Ν-dimetil formamida anidra (3 mL) é aquecida a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 h. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um auxiliar de filtro Celite. A almofada de celite é lavada com acetato de etila e cloreto de metileno, e os filtrados combinados são evaporados em vácuo para renderem um sólido marrom. Este é purificado por cromatografia instantânea (ciclohexano/acetato de etila = 9:1 a 4:1) para render o composto do título como um sólido amarelo.

3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-7,8.9,10-tetraidro-1.11-dioxa-7-aza cicloheptafal naftaleno-4-ona

Uma mistura agitada de 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-9,10- diidro-4H,8H-1,11-dioxa-7-aza cicloheptafa] naftaleno-7-carbaldeído (0,063 g, 0,158 mmol) em solução 1 M de HCI (4 mL) e metanol (6 mL) é aquecida sob refluxo por 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é deixada resfriar até a temperatura ambiente, e o solvente metanol é removido através de evaporação em vácuo. A mistura concentrada é diluída com água (5 mL) e tratada com bicarbonato de sódio sólido, até um pH de 7-8 ser obtido. A mistura é lavada sucessivamente com acetato de etila e cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secadas (sulfato de magnésio) e filtra- das, e o solvente é removido por evaporação em vácuo para render um sóli- do laranja bruto. Este é agitado por toda noite em uma solução de HCI 2 M em éter dietílico (3 mL), filtrado e secado em temperatura ambiente sob alto vácuo para render o composto do título como um sólido de cor creme. 370, (M+H)+. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe): 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,3-4,2 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,4-3,3 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,1-1,95 (2H, m), 1,2 (6H, d, J = 6,9 Hz) TR = 5,849 min, pureza = 92,8%.

Exemplo 3a

Em uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, o se- guinte composto também pode ser preparado:

7-(4-cloro fenil)-2-hidróxi metil-6-isopropil-2,3-diidro-1H-4,5-dioxa-1-aza fe- nantren-8-ona

386, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, br s), 6,7 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,01 (1H, t), 4,17 (2H, m), 3,55-3,4 (3H, m), 2,75 (1H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), TR = 4,585 min, pureza = 97,55%.

Exemplo 4

3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido triflúor meta- no sulfônico

Uma mistura de 3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil cromen-4- ona (5,11 g, 16,2 mmols), 4-dimetil amino piridina (0,198 g, 1,62 mmol) e piridina (5,5 g, 70 mmols) em CH2CI2 anidro (170 ml_) é resfriada em um ba- nho de gelo. Uma solução de anidrido de ácido triflúor metano sulfônico (9,0 g, 32 mmols) em CH2CI2 anidro (10 ml_) é adicionada em gotas à mistura resfriada, que é deixada aquecer até a temperatura ambiente por 3 horas. Solução 1M de HCI (150 ml_) é adicionada, a mistura resultante é agitada por 10 minutos, e as duas fases são separadas. A fase aquosa é lavada com CH2CI2 (3x). As fases orgânicas são combinadas e secadas (MgSO4)1 e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resultante óleo vermelho é se- cado em vácuo para render o desejado composto como uma espuma rosa. 7-(benzidrilideno amino)-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona

Uma mistura de 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido triflúor metano sulfônico (6,96 g, 15,6 mmols), acetato de pa- ládio (0,35 g, 1,56 mmol)* carbonato de césio (12,7 g, 38,9 mmols) e 2,2'- bis(difenil fosfino)-1,1 '-binaftil racêmico (BINAP; 0,97 g, 1,56 mmol) em te- traidrofurano anidro (230 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada com benzofenona imina (3,66 g, 20,2 mmols) e deixada agitar a 80°C por 22 horas. Após deixar a resultante mistura agitar em temperatura ambiente por 24 horas adicionais, ela é diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etila (3x300 mL). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados, concentrados sob vácuo e purificados por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (10% acetato de eti- la/ciclohexano) para render o desejado produto como um sólido amarelo escuro.

7-amino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona

Uma solução de 7-(benzidrilideno amino)-3-(4-cloro fenil)-2- isopropil cromen-4-ona (5,72 g, 12 mmols) em tetraidrofurano (150 mL) é tratada com solução 2 M de HCl (150 mL) e deixada agitar em temperatura ambiente por 1 hora. A solução é basificada com solução 17% de amônia (150 mL), e a mistura é extraída com acetato de etila (3x200 mL). Os extra- tos orgânicos são combinados, secados (MgS04), filtrados e concentrados para renderem uma suspensão amarela. A suspensão é triturada com hexa- nos para render o composto do título como um sólido amarelo pálido, que é isolado por filtração e secado sob vácuo por toda noite.

7-amino-8-bromo-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona

Uma solução agitada de 7-amino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona (0,36 g, 1,15 mmol) em clorofórmio (10 mL) é tratada em tem- peratura ambiente com N-bromo succinimida (0,21 g, 1,2 mmol, 1,05 eq.). Após agitação por 20 minutos, a mistura é particionada entre água (150 mL) e acetato de etila (50 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (100 mL), secada (sulfato de magnésio) e filtrada, e o solvente é removido por evapo- ração sob vácuo para render o composto do título como um sólido laranja. O produto é usado na etapa seguinte sem ainda purificação.

Benzil éster de ácido f8-bromo-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen- 7-ill carbâmico

Uma solução agitada de 7-amino-8-bromo-3-(4-cloro fenil)-2- isopropil cromen-4-ona (0,242 g, 0,62 mmol) em cloreto de metileno anidro (5 mL) é tratada com uma solução 20% de fosgênío em tolueno (0,5 mL). Após 3 h, trietilamina (0,12 g, 0,17 mL, 1,24 mmol, 2 eq.) é adicionada, se- guida por álcool benzílico (0,067 g, 0,064 mL, 0,62 mmol), e a solução é agi- tada em temperatura ambiente por toda noite. A solução é diluída com clore- to de metileno e lavada com água. A camada orgânica é secada (sulfato de magnésio) e filtrada, e o solvente é removido por evaporação sob vácuo. O sólido resultante é purificado por cromatografia instantânea (ciclohexa- no/acetato de etila = 9:1) para render o composto do título como um sóiido amarelo pálido.

Benzil éster de ácido alil-í8-bromo-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H- cromen-7-in carbâmico

Uma mistura de benzil éster de ácido [8-bromo-3-(4-cloro fenil)- 2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il] carbâmico (0,231 g, 0,44 mmol) e carbona- to de césio (0,228 g, 0,701 mmol, 1,6 eq.) em Ν,Ν-dimetil formamída (10 mL) é tratada com brometo de alila (0,058 g, 0,042 mL, 0,48 mmol, 1,1 eq.), e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura é diluída com água e lavada duas vezes com acetato de etila. A fase aquosa é adicio- nalmente lavada com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secadas (sulfato de magnésio) e filtradas e o solvente é removido por evaporação em vácuo para render o composto do título como um sólido a- marelo. O produto é usado na etapa seguinte sem ainda purificação. Benzil éster de ácido 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-9-metil-4-oxo-4H-piranoí2,3- el indol-7-carboxílico

Uma mistura de benzil éster de ácido alil-[8-bromo-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il] carbâmico (0,094 g, 0,166 mmol), tetraquis(trifenil fosfina) paládio (0) (0,01 g, 0,0086 mmol, 5 mol%) e carbo- nato de césio (0,27 g, 0,83 mmol, 5 eq.) em acetonitrila (4 mL) e cloreto de metileno (1 mL) é irradiada em um instrumento de microondas a 100°C por 20 minutos. A mistura é filtrada através de um auxiliar de filtro Celite, e a al- mofada de Celite é lavada com cloreto de metileno, seguido por acetato de etila. Os filtrados combinados são evaporados em vácuo, e o resíduo é puri- ficado por cromatografia instantânea (15% acetato de etila em ciclohexano) para render um sólido amarelo. Análises LC-MS sugerem, que o produto é uma mistura de isômeros de ligação dupla carbono-carbono em uma razão de 1:7.

3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-9-metil-7H-pirano[2.3-e] indol-4-ona

Uma suspensão agitada de benzil éster de ácido 3-(4-cloro fe- nil)-2-isopropil-9-metil-4-oxo-4H-pirano[2,3-e] indol-7-carboxílico e seu isô- mero posicionai (0,063 g, 0,13 mmol) e 20% Pd sobre carbono ativado (0,013 g) em tetraidrofurano (1,5 mL), etanol (1,5 mlr) e solução 5 M de HCI (0,75 mL) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 3,5 h em tempera- tura ambiente. O catalisador é removido por filtração através de um auxiliar de filtro Celite, e a almofada de Celite é lavada com acetato de etila e cloreto de metileno. Os filtrados combinados são evaporados sob vácuo, e o resíduo é purificado por cromatoigrafia instantânea (ciclohexano/acetato de etila = 9:1 a 5:1) para render o composto do título como um sólido laranja-pálido. 352, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6): 11,48 (1H, br s), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, s), 2,85 (1H, m), 2,59 (3H, s), 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz), TR = 6,307 min, pureza = 100%.

Exemplo 5

1-[2-hidróxi-4-(4-metóxi benzilóxi) fenil] etanona

2',4'-diidróxi acetofenona (11,71 g, 0,077 mol), cloreto de 4- metóxi benzila (10,44 mL, 0,077 mol), carbonato de potássio anidro (11,75 g, 0,085 mol) e iodeto de potássio (12,78 g, 0,077 mol) são aquecidos juntos em acetona anidra em refluxo (80 mL) por 4 horas. A mistura é então resfri- ada até a temperatura ambiente, vertida em água (250 mL) e extraída com acetato de etila (3x100 mL). Os extratos de acetato de etila são combinados, lavados com salmoura saturada (100 mL), secados (MgSO4), filtrados e con- centrados, até início de cristalização. Após repouso a 4°C por 16 horas, os cristais são recuperados por filtração, lavados com acetato de etila frio e en- tão com n-hexano e secados. 2-acetil-5-(4-metóxi benzilóxi) fenil éster de ácido isobutírico

1-[2-hidróxi-4-(4-metóxi benzilóxi) fenill etanona (9,11 g, 0,034 mol) é dissolvida em diclorometano seco (120 mL) sob uma atmosfera de argônio seco. Trietilamina (5,14 mL, 0,037 mol) e 4-dimetil amino piridina (0,204 g, 1,67 mmol) são adicionadas, e a mistura é resfriada até 0°C usan- do um banho de água - gelo. Cloreto de isobutirila (3,89 mL, 0,037 mol) é então adicionado em gotas, e a mistura é agitada enquanto aquecendo até a temperatura ambiente. A mistura é vertida em água (100 mL), e a camada de dicloro metano é separada, lavada com salmoura saturada (100 mL), se- cada (MgSO4), tratada com carvão ativado (300 mg), filtrada e evaporada para render um sólido rosa pálido.

1-hidróxi-1-[2-hidróxi-4-(4-metóxi benzilóxi) fenilH-metil pent-1-em-3-ona (e tautômero ceto)

A uma solução de 2-acetil-5-(4-metóxi benzilóxi) fenil éster de ácido isobutírico (11,45 g, 0,033 mol) em tetraidrofurano seco (160 mL) é adicionado, em porções aproximadamente em 15 minutos em temperatura ambiente, hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 4,68 g, 0,117 mol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por duas ho- ras, durante o que há uma leve exoterma (a mistura atinge aproximadamen- te 40°C). Hidróxido de amônio 5% aquoso (100 mL) é cuidadosamente adi- cionado para rapidamente resfriar a reação, e então a mistura é vertida em água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3x75 mL). Os extratos de acetato de etila são combinados, lavados com salmoura saturada (100 mL), secados (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida até início de cristalização. Após repouso a 4°C por 16 h, os cristais são recuperados por filtração, lavados com n-hexano e secados.

1 -[2-(t-butil dimetil silanilóxi)-4-(4-metóxi benzilóxi) fenin-1-hidróxi-4-metil pent-1-em-3-ona (e tautômero ceto)

1 -hidróxi-1 -[2-hidróxi-4-(4-metóxi benzilóxi) fenil]-4-metil pent-1- em-3-ona (4,75 g, 13,9 mmols), cloreto de t-butil dimetil silila (2,3 g, 15,3 mmols), imidazol (1,04 g, 15,3 mmols)e 4-dimetil amino piridina (0,17 g, 1,4 mmols) são mistrados juntos em Ν,Ν-dimetil formamida seca (100 mL) em temperatura ambiente sob argônio por 60 horas. A mistura é vertida em água (300 mL) e extraída com éter dietílico (3x100 mL). Os extratos de éter são combinados, lavados com salmoura saturada (100 mL), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para renderem um sólido de cor creme. Este é recris- talizado a partir de n-hexano quente para render um sólido cristalino incolor. Adicional produto pode ser obtido por cromatografia (sílica-gel) dos resíduos a partir do licor-mãe usando ciclohexano e ciclohexano/acetato de etila (4:1) como eluente.

2-bromo-1-f2-(kb'jtil dimetil silanilóxi)-4-(4-metóxi benzilóxi) fenilM-metil pentano-1,3-diona

1 -[2-(t-butil dimetil silanilóxi)-4-(4-metóxi benzilóxi) fenil}-1- hidróxi-4-metil pent-1-em-3-ona (5,81 g, 12,72 mmols) é dissolvida em diclo- rometano seco (100 mL) em temperatura ambiente. N-bromo succinimida (2,38 g, 13,36 mmols) é adicionada em porções. A mistura de reação é agi- tada em temperatura ambiente por 30 minutos, vertida em água (200 mL) e extraída com diclorometano (3x75 mL). Os extratos de diclorometano são combinados, lavados com salmoura saturada (100 mL), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para renderem um sólido amarelo pálido.

3-bromo-7-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona 2-bromo-1-[2-(t-butil dimetil silanilóxi)-4-(4-metóxi benzilóxi) fe- nilM-metil pentano-1,3-diona (6,77 g, 12,65 mmols) é dissolvido em etanol absoluto (350 mL) a 50°C. Ácido sulfúrico concentrado (16 mL) é adicionado em gotas. A mistura é agitada a 50°C por 16 horas, após cujo tempo ainda 0,5 mL de ácido sulfúrico concentrado são adicionados. A agitação é conti- nuada por ainda 4 horas a 50°C. A mistura de reação é resfriada até a tem- peratura ambiente, e maior parte do etanol é removido sob pressão reduzi- da. Água (400 mL) é adicionada ao resíduo, e o sólido incolor formado é re- cuperado por filtração e secado em um dessecador. Este material não é puro o suficiente para uso subseqüente, de modo que ele é particionado entre água e acetato de etila e extraído com acetato de etila (3x100 mL). Os extra- tos de acetato de etila são combinados, lavados com salmoura saturada (100 mL), secados (MgSO4)1 tratados com carvão ativado (300 mg), filtrados e concentrados, até início de cristalização. Após repouso em 4°C por 16 h, os cristais são recuperados por filtração, lavados com n-hexano e secados.

3-bromo-7-hidróxi-2-isopropil-8-nitro cromen-4-ona

3-bromo-7-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona (778 mg, 2,75 mmols) é dissolvida em ácido sulfúrico concentrado (4 mL), e a solução é resfriada até 0°C. Uma solução de ácido nítrico fumegante (189 mg, 3 mmols) em ácido sulfúrico concentrado (1 mL) é adicionada em gotas. A mistura é agitada a 0°C por 30 minutos, vertida sobre gelo, recuperada por filtração e secada para render um sólido de cor creme.

3-bromo-2-isopropil-8-nitro-4-oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido 2,4,6-trimetil benzeno sulfônico

3-bromo-7-hidróxi-2-isopropil-8-nitro cromen-4-ona (4,38 g, 13,35 mmols) é dissolvido em diclorometano seco (100 mL) em temperatura ambiente. Trietilamina (1,96 mL, 14,03 mmols) e cloreto de 2-(mesitileno) sulfonila (3,07 g, 14,03 mmols) são adicionados, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação é então rapidamente resfriada com solução saturada de cloreto de amônio (60 mL), e água (40 mL) é adicionada. A camada de diclorometano é separada, e a fa- se aquosa é ainda extraída com diclorometano (2x60 mL). Os extratos de diclorometano são combinados, lavados com salmoura saturada (60 mL), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para renderem um sólido amarelo. Este é triturado com éter dietílico/diclorometano, e a mistura é filtrada para render um pó amarelo pálido.

3-bromo-2-isopropil-7-(4-metóxi benzil amino)-8-nitro cromen-4-ona

A uma solução de 3-bromo-2-isopropil-8-nitro-4-oxo-4H-cromen- 7-il éster de ácido 2,4,6-trimetil benzeno sulfônico (1,906 g, 3,5 mmols) em tolueno seco (18 mL) em um tubo de microondas de 20 mL de capacidade é adicionada p-metóxi benzil amina (0,69 mL, 5,26 mmols). A mistura é aque- cida a 130°C sob irradiação de microondas por 90 minutos e então a 140°C sob irradiação de microondas por ainda 30 minutos. Água (40 mL) é adicio- nada, e a mistura é extraída com acetato de etila (3x100 mL). Os extratos de acetato de etila são combinados, lavados com salmoura saturada (50 mL), secados (MgSO4)1 filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando ciclohexano - acetato de etila (8:1) como eluente. As frações contendo produto são evaporadas sob pressão reduzida, e o resíduo é triturado com éter dietílico para render um sólido a- mareio.

3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-7-(4-metóxi benzil amino)-8-nitro cromen-4-ona

3-bromo-2-isopropil-7-(4-metóxi benzil amino)-8-nitro cromen-4- ona (105 mg, 0,235 mmol), ácido 4-cloro fenil borônico (73 mg, 0,47 mmol) e tetraquis (trifenil fosfina) paládio (0) (28 mg, 0,024 mmol) são dissolvidos em etanol absoluto (3 mL) em um tubo de microonadas de 5 mL de capacidade. Solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 0,35 mL, 0,7 mmol) é adiciona- da, e a mistura é aquecida a 100°C sob irradiação de microondas por 10 mi- nutos. A mistura é vertida em água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos de acetato de etila são combinados, lavados com salmoura saturada (30 mL), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para renderem um sólido verde. Este é triturado com n-pentano e filtrado para render um pó amarelo pálido.

7-amino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8-nitro cromen-4-ona

3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-7-(4-metóxi benzil amino)-8-nitro cromen-4-ona (80 mg, 0,167 mmol) é dissolvida em ácido triflúor acético (2 mL), e a solução é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura é então vertida sobre gelo moído e aquecida até a temperatura ambiente, e o precipitado amarelo formado é coletado por filtração. O sólido é lavado com água e então dissolvido em acetato de etila (10 mL). A solução é lavada se- qüencialmente com solução aquosa 50% de bicarbonato de sódio (10 mL) e salmoura saturada (10 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada para ren- der um sólido amarelo pálido. Este é triturado com n-pentano/éter dietílico e filtrado para render um pó amarelo pálido.

7.8-diamino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona

7-amino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8-nitro cromen-4-ona (450 mg, 0,94 mmol) é suspensa em metanol (5 mL). Ácido clorídrico concentrado (5 mL) é adicionado. A mistura é colocada sob uma atmosfera de argônio, e paládio 10% sobre carbono ativado (50 mg) é adicionado. A mistura de rea- ção é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de Celi- te, e a almofada de Celite é lavada com metanol (3x30 mL). O filtrado e as lavagens são combinados e evaporados para renderem um sólido amarelo. 7-(4-cloro fenil)-8-isopropil-3H-cromenof7,8-d1 imidazol-6-ona (e tautômero)

7,8-diamino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona (43 mg, 0,13 mmol) é dissolvido em ácido fórmico (1,5 mL), e a solução é aquecida a refluxo por 1h. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (40 mL) e lavada com solução saturada de bi- carbonato de sódio (2x30 mL), água (40 mL) e salmoura saturada (30 mL). A camada orgânica é secada (MgSO4), filtrada e evaporada para render um sólido amarelo pálido. Este é triturado com n-hexano/acetato de eti- la/diclorometano e fitrado para render um pó incolor. 339.19, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6): 13,2 (0,72H, br s, parcialmente trocado), 8,47 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, m), 7,33 (2H, m), 2,87 (1H, m), 1,30 (6H, d, J = 6,8 Hz), TR = 3,918 min, pureza = 100%.

Exemplo 6

7-(4-cloro fenil)-8-isopropil-2-metil-3H-cromenof7.8-d1 imidazol-6-ona (e tau- tômero)

7,8-diamino-3-(4-coro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona (80 mg, 0,243 mmol) é dissolvida em ácido acético glacial (1,5 mL), ácido clorídrico diluído (2M, 0,1 mL) é adicionado, e a mistura é aquecida a 120°C por 90 minutos. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (3x40 mL) e salmoura saturada (40 mL). A camada orgânica é se- cada (MgSO4)1 filtrada e evaporada para render um sólido marrom. Este é triturado com acetato de etila contendo umas poucas gotas de metanol para render um pó amarelo pálido. 353.25, (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,92 (1Η, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1Η, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (2H, m), 7,28 (2H, m), 2,96 (1H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,9 Hz).

TR = 3,427 min, pureza > 96%.

Exemplo 7

7-(4-cloro fenil)-8-isopropil-2-triflúor metil-3H-cromenof7.8-d1 imidazol-6-ona (e tautômero)

7,8-diamino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona (80 mg, 0,243 mmol) é dissolvido-em ácido triflúor a(1,4 mL), ácido clorídrico diluído (2 M, 0,1 mL) é adicionado, e a mistura é aquecida a 110°C por 2,5 h. A mis- tura de reaçao é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2x40 mL), água (40 mL) e salmoura saturada (40 mL). A camada orgânica é ecada (MgSO4), filtrada e evaporada para render um sólido. Este é triturado com diclorometano contendo umas poucas gotas de acetato de etila e filtra- do para render um pó incolor. 407.29, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, m), 7,31 (2H, m), 3,00 (1H, m), 1,41 (6H, d, J = 6,9 Hz). TR = 5.701 min, pureza = 100%.

Exemplo 8

7-(4-cloro fenil)-2-(1.1-diflúor etil)-8-isopropil-3H-cromenoí7,8-d1 imidazol-6- ona (e tautômero)

7,8-diamino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona (168 mg, 0,511 mmol) é dissolvida em ácido 2,2-diflúor propiônico (562 mg), ácido clorídrico diluído (2 M, 0,1 mL) é adicionado, e a mistura é aquecida a 110°C por 4 h. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos de acetato de etila são combinados e lavados com solução saturada de bicar- bonato de sódio (2x40 mL) e salmoura saturada (40 mL). A camada orgânica é secada (MgSO4), tratada com carvão descorante (50 mg), filtrada e evapo- rada pra render um sólido incolor. Este é sonificado com n-hexano/éter dietí- Iico e filtrado para render um pulverizado de cor creme. 403, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz1 DMSO-afe): 14,5, 13,98 (0,9H, br s, parcialmente troca- do), 7,94-7,5 (2H, brm), 7,51 (2H, m), 7,34 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,24 (3H, t, J = 19,2 Hz), 1,30 (6H, br d). TR = 5,45 min, pureza > 98%.

Exemplo 9

2-(4-cloro fenil)-1-(2,4-diidróxi fenil) etanona

Uma mistura de resorcinol (100 g, 0,908 mol), ácido 4-cloro fenil acético (170 g, 0,999 mol) e eterato de trifluoreto de boro é agitada mecani- camente a 85°C por 1,75 h. A mistura de reação marrom - vermelho-escura é deixada resfriar até a temperatura ambiente e então vertida lentamente em acetato de sódio aquoso (1 L, 30% peso/volume). A suspensão é agitada por toda noite em temperatura ambiente. O precipitado marrom-laranja é remo- vido por filtração, secado em vácuo e então triturado com éter isopropíli- co/hexano (1:9) para render um sólido amarelo. Este sólido é lavado com hexano e secado em vácuo para prover o composto do título. Ainda três co- lheitas de material são obtidas a partir da mistura de trabalho de acetato de sódio.

3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona

Uma mistura de 2-(4-cloro fenil)-1 -(2,4-diidróxi fenil) etanona (100 g, 0,382 mol), anidrido de ácido isobutírico (380 mL, 2,29 mol) e piridina seca (380 mL, 4,69 mol) é agitada a 140°C por 12 h e então deixada resfriar até a temperatura ambiente. Os componentes voláteis são removidos em vácuo, e o resultante óleo marrom escuro é secado sob alto vácuo para ren- der 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido isobutíri- co bruto. A uma mistura deste éster bruto e metanol (400 mL) é adicionado KOH aquoso (250 mL, 5 M) [cautela: exoterma]. A solução escura é agitada por 1,5 h, e o metanol é então evaporado sob vácuo. A resultante solução é acidulada com HCI 2 M para pH 3 para render um precipitado marrom, que é removido por filtração. O sólido marrom é lavado com água (3x) e éter iso- propílico e então secado ao ar. A solução aquosa restante é extraída com acetato de etila (4x), e as fases orgânicas combinadas são lavadas com á- gua (3x), secadas (Na2S04) e evaporadas para renderem um óleo vermelho, que solidifica para render um sólido marrom. O sólido marrom é lavado com éter isopropílico e secado a ar. As fases aquosas combinadas são extraídas novamente (acetato de etila) para prover uma terceira colheita de produto. 3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-8-iodo-2-isopropil cromen-4-ona

3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona (2,3 g, 7,31 mmols) é suspensa em dicloro metano seco (140 mL) em temperatura ambi- ente. N-iodo succinimida (1,73 g, 7,67 mmols) é adicionada, e a mistura é vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é diluída com diclorometano (60 mL), lavada com água (3x100 mL) e sal- moura saturada (50 mL), secada (MgSO4) e filtradam e o filtrado é evapora- do para render um sólido rosa pálido. 8-acetil-3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona

3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-8-iodo-2-isopropil cromen-4-ona (1,1 g, 2,5 mmols), 1,3-bis-(difenil fosfino) propano (206 mg, 0,5 mmol), acetato de paládio (56 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (380 mg, 2,75 mmols) são misturados em N-metil-2-pirrolidinona (10 mL) em um tubo de microon- das de 20 mL de capacidade. Água (2 mL) e butil vinil éter (1,62 mL, 12,5 mmols) são adicionados, o tubo é selado, e a mistura é aquecida a 80°C sob irradiação de microondas por 45 minutos. A mistura é resfriada até a tempe- ratura ambiente, vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3x50 mL). Os extratos de acetato de etila são combinados, lavados com salmoura saturada (50 mL), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para renderem um sólido marrom. Este é purificado por cromatografia sobre síli- ca-gel usando ciclohexano/acetato de etila (6:1) como eluente para render um sólido incolor.

8-acetil-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido 2.4,6-trimetil benzeno sulfônico

8-acetil-3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona (225 mg, 0,631 mmol) é dissolvida em diclorometano seco (6 mL) em temperatura ambiente. Cloreto de 2-(mesitileno) sulfonila (237 mg, 1,08 mmols) e trietila- mina (0,15 mL, 1,08 mmols) são adicionados, e a mistura é agitada em tem- peratura ambiente por 16 h. Ainda quantidades de cloreto de 2-(mesitileno) sulfonila (166 mg, 0,757 mmol) e de trietilamina (0,106 mL, 0,757 mmol) são então adicionadas, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por ou- tras 24 h. A mistura é então particionada entre acetato de etila (50 mL) e á- gua (50 mL) e extraída com adicionais porções de acetato de etila (3x50 mL). Os extratos de acetato de etila são combinados, lavados com salmoura saturada (50 mL), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para renderem uma espuma incolor. Esta é purificada por cromatografia sobre sílica-gel u- sando inicialmente ciclohexano e então ciclohexano/acetato de etila (1:1) como eluente para render um sólido incolor. 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-9-metil-7H-piranof2.3-el indazol-4-ona

8-acetil-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido 2,4,6-trimetil benzeno sulfôniço (470 mg, 0,87 mmol), acetato de amô- nio (339 mg, 4,4 mmols) e sulfato de magnésio (530 mg, 4,4 mmols) são dis- solvidos/suspensos em tolueno (7 mL) e etanol (7 mL) em um tubo de mi- croondas de 20 mL de capacidade. Hidrato de hidrazina (0,136 mL, 4,4 mmols) é adicionado, o tubo é selado, e a mistura é aquecida a 140°C sob irradiação de microondas por 2 h. A mistura de reação é então vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3x20 mL). Os extratos de ace- tato de etila são combinados, lavados com salmoura saturada (50 mL), se- vados (MgSO4), filtrados e evaporados para renderem um sólido marrom pálido. Este é absorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando n-hexano/acetato de etila (0-50% acetato de etila) como eluente para render o produto como um sólido incolor.

353, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,88 (3H, s), 1,35 (6H, d, J = 6,9 Hz).

TR = 5,25 min, pureza = 98.5%. Exemplo 10

3-(4-cloro fentl)-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-cromeno-8-carbaldeído

Uma mistura de 3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil cromen-4- ona (12,48 g, 39,6 mmols) e hexa metileno tetramina (39,46 g, 0,28 mol) em ácido acético (250 mL) é agitada em 100°C por 20 h. Após a mistura ser res- friada até a temperatura ambiente, o solvente é removido sob vácuo para render um resíduo oleoso negro. Solução 5 M de HCl (150 mL) é adicionada, e a mistura é aquecida sob refluxo por 30 minutos. A mistura de reação é vertida sobre gelo/água, e o resultante sólido marrom é isolado por filtração. O sólido é tomado em diclorometano, a mistura é passada através de um leito de celite, e o solvente é evaporado sob vácuo. O resíduo sólido é agita- do em temperatura ambiente com acetato de etila, filtrado e lavado com he- xano para render o produto desejado como um sólido marrom pálido. 3-(4-cloro fenil)-8-formil-2-isopropil-4-oxo-4H-cromen-7-il éster de ácido 2.4.6-trimetil benzeno sulfônico

A uma solução de 3-(4-cloro fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- cromeno-8-carbaldeído (2,19 g, 6,39 mmols) em dicloro metano seco (55 mL) em temperatura ambiente são adicionados trietilamina (0,926 mL, 6,64 mmols), cloreto de 2-(mesitileno) sulfonila (1,46 g, 6,65 mmols), e 4-dimetil amino piridina (50 mg, quantidade catalítica). A mistura é agitada em tempe- ratura ambiente por 20 h e então rapidamente resfriada pela adição de solu- ção saturada de bicarbonato de sódio (60 mL). A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x40 mL). As fases orgâni- cas são combinadas, lavadas com salmoura saturada (50 mL), secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purifica- do por cromatografia sobre sílica-gel usando acetato de etila 10% em ciclo- hexano como eluente para render o produto como um sólido incolor. 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-7H-piranoí2.3-e1 indazol-4-ona a uma suspensão de 3-(4-cloro fenil)-8-formil-2-isopropil-4-oxo- 4H-cromen-7-il éster de ácido 2,4,6-trimetil benzeno sulfônico (391 mg, 0,745 mmol), sulfato de magnésio (450 mg, 3,72 mmols) e acetato de amô- nio (230 mg, 2,98 mmols) em etanol (15 mL) em um tubo de microondas de 20 mL é adicionado hidrato de hidrazina (0,93 mL, 2,98 mmols). O tubo é selado e aquecida a 145°C por aproximadamente 80 minutos. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente, e os voláteis são evaporados sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em piridina seca (14 mL), a solução é transferida para um tubo de microondas de 20 mL, o tubo é selado, e a mistura é aquecida a 190°C por 100 minutos. A mistura é resfriada e evapo- rada à secura. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel u- sando ciclohexano/acetato de etila (6:1) como eluente. 339.21, (M+H)+. -

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8,42 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (3H, m), 7,26 (1H, m), 3,01 (1H, m), 1,35 (6H, d, J = 6,2 Hz). TR = 5,082 min, pureza = 100%.

Exemplo 11

3-(4-cloro fenil)-9-iodo-2-isopropil-7H-piranoir2,3-el indazol-4-ona

A uma solução de 3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-7H-pirano[2,3-e] indazol-4-ona (20 mg, 0,059 mmol) em Ν,Ν-dimetil formamida seca (2 mL) em temperatura ambiente são adicionados hidróxido de potássio (6,3 mg, 0,112 mmol) e iodo (55 mg, em três porções em 3 h, 0,217 mmol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 20 h, então diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com solução aquosa 10% de tios- sulfato de sódio (40 mL) e salmoura saturada (40 mL). A fase orgânica é se- cada (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O sólido resultan- te é triturado com n-hexano/diclorometano para render um sólido incolor que é recuperado por filtração e secado.

465.19, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 14,1 (1H, br s), 7,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 (2H, m), 7,33 (2H, m), 2,93 (1H, m), 1,42 (6H, d, J = 6,8 Hz).

TR = 6,006 min, pureza = 100%.

Exemplo 12

7-(4-cloro fenil)-8-isopropil-3H-9-oxa-1,2,3-triaza ciclo penta[a] naftalen-6- ona (e tautômero) Uma mistura agitada de 7,8-diamino-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona (115 mg, 0,35 mmol) e ácido acético aquoso 5% (5 mL) é res- friada até O0C, e riitrito de sódio (26 mg, 0,38 mmol) é adicionado em por- ções. A mistura é agitada por 18 horas quando ela é deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação é rapidamente resfriada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), e a mistura é extraída com acetato de etila (3x50 mL). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e então com salmoura saturada (50 mL), se- cadas (MgSO4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando n-hexano/acetato de etila (0-100% acetato de etila) como eluente para render o produto como um sólido incolor. 340.16, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe): 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, m), 7,36 (2H, m), 2,89 (1H, m), 1,32 (6H, d, J = 6,8 Hz). TR = 4,671 min, pureza = 100%.

Exemplo 13

3-(4-cloro fenil)-2-isopropil-8.9.10,11-tetraidro-7H-1-oxa-7.10-diaza ciclohep- tafaT naftalen-4-ona

Uma mistura de 3-(4-cloro fenil)-8-formil-2-isopropil-4-oxo-4H- cromen-7-il éster de ácido 2,4,6-trimetil benzeno sulfônico (141 mg, 0,269 mmol) e etileno diamina (0,6 mL) em piridina anidra (3,5 mL) em um tubo de microondas de 5 mL selado é aquecida sob irradiação de microondas a 100°C por 1 h. Ainda uma alíquota de etileno diamina (0,6 mL) é adicionada, e a mistura é aquecida a 140°C por 30 minutos. Ainda uma alíquota de etile- no diamina (0,4 mL) é então adicionada e a mistura é aquecida a 160°C por 50 minutos e finalmente a 150°C por 2 horas. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente, e os voláteis são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em metanol seco (4 mL), e a solução é resfriada até O0C. Boroidreto de sódio (15 mg, 0,4 mmol) é adicionado, e a mistura é agi- tada por 18 h quando ela aquece até a temperatura ambiente. A mistura é rapidamente resfriada pela adição de água (30 mL) e extraída com dilcoro- metano (3x20 mL). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com sal- moura saturada (50 mL), secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas sob pres- são reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de fase reversa pre- parativa usando 90% água/acetonitrila para 100% acetonitrila como eluente. As frações contendo produto puro são combinadas e evaporadas à secura, e o resíduo é triturado com n-hexano contendo uma pequena quantidade de diclorometano. O pó incolor resultante é recuperado por fiítração e secado. 369.27, (M+Hf.

1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8,01 (1 Hf d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, m); 7,20 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,90 (1H, br s), 3,91 (1H, br s), 3,55-3,25 (5H, m), 3,15(1 H,m), 2,95(1 H,m), 1,32 (6H, br d). TR = 2,233 min, pureza = 100%. Exemplo 14

4-(6-isopropil-8-oxo-1.2,3,8-tetraidro-4.5-dioxa-1-aza fenantren-7-il) benzo nitrila

Uma mistura de 7-(4-cloro fenil)-6-isopropil-2,3-diidro-1H-1-aza- 4,5-dioxa fenantren-8-ona (71,7 mg, 0,202 mmol), tris-(dibenzilideno aceto- na) paládio (0) (92,2 mg, 0,101 mmol), 1,1'-bis-(difenil fosfino) ferroceno (112 mg, 0,202 mmol) e cianeto de zinco (24 mg, 0,204 mmol) em N,N-dimetil formamida (2,5 mL) é aquecida a 180°C por 40 minutos sob irradiação de microondas em um instrumento Emrys Optimizer (Biotage AB, Uppsala, Sweden). A mistura é filtrada através de uma almofada curta de Celite, que é então inteiramente lavada com acetato de etila. O filtrado é sucessivamente lavado com água e salmoura. A camada orgânica é secada (MgSO4) e con- centrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de ciclohexano/acetato de etila) para render o composto do título. 347,32, (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 7,90 (2H, d, J = 8,29 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,29 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,67 Hz), 6,90 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 8,69 Hz), 4,28-4,26 (2H, m), 3,30 (2H, br s), 2,73-2,69 (1H, m), 1,16 (6H, d, J = 6,91 Hz).

TR = 4,480 min, pureza = 100%. Exemplo 15

7-(4-cloro fenil)-6-isopropil-1 H-4.5-dioxa-1 -aza-fenantreno-2.8-diona 2-(4-clorofenil)-1-(4-flúor-2-hidróxi fenil) etanona

A uma solução de cloreto de 4-cloro fenil acetila (27,6 g, 0,15 mol) em 1,2-dicloroetano (200 mL), resfriada até O0C em um banho de gelo, sob nitrogênio é lentamente adicionado AICI3 (21,8 g, 0,16 mol). A mistura de reação é agitada a O0C por 20 minutos. 3-flúor fenol (12,2 g, 0,11 mol) é adi- cionado, e a mistura de reação é deixada aquecer até a temperatura ambi- ente, então aquecida para 90°C por 16 horasrA mistura de reação é resfria- da até a temperatura ambiente, então vertida cautelosamente em solução aquosa de amônia (500 mL) com agitação vigorosa. A mistura é diluída com CH2CI2 (250 mL) e filtrada através de celite. A fase orgânica é separada, la- vada com água, salmoura e secada (MgS04). O solvente é removido em vá- cuo, e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre síli- ca-gel usando iso-hexano: acetato de etila (10: 1 a 4: 1) como o eluente para render o composto do título.

[M+H}+ 265.

2-f2-(4-cloro fenil) acetill-5-flúor fenil éster de ácido isobutírico

A uma solução de 2-(4-cloro fenil)-1-(4-flúor-2-hidróxi fenil) eta- nona (16,0 g, 60,6 mmols) em CH2CI2 (300 mL) é adicionada trietilamina (7,4 g, 72,7 mmols). Uma solução de cloreto de isobutirila (7,1 g, 66,6 mmols) em CH2CI2 (100 mL) é lentamente adicionada em 30 minutos. A mistura de rea- ção é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A fase orgânica é lavada com HCI 0,5 M aquoso, e salmoura e secada (MgS04). O solvente é removi- do em vácuo, e o produto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel usando isso-hexano: acetato de etila (20: 1 a 10: 1) como o eluente para render o composto do título.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,80 (1H, m), 7,32 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,03 (1H, m), 6,88 (1H, m), 4,17 (2H, s), 2,83 (1H, m), 1,33 (6H, d). 2-(4-cloro fenil)-1-(4-flúor-2-hidróxi fenilM-metil pentano-1.3-diona

A uma solução de 2-[2-(4-cloro fenil) acetil]-5-flúor fenil éster de ácido isobutírico (16,4 g, 49,0 mmols) em THF seco (250 mL) sob uma at- mosfera de argônio é adicionado em porções NaH (9,8 g, 254 mmols) em temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a 80°C por 2 h, res- friada até a temperatura ambiente e então cuidadosamente vertida em água - gelo contendo NH4CI 10% (300 ml_). Acetato de etila (250 mL) é adiciona- do com agitação, e as camadas são separadas. A fase aquosa é lavada com ainda acetato de etila (200 mL), e as fases orgânicas são combinadas, lava- das com água e salmoura e secadas (MgSO4). O solvente é removido em vácuo para render o composto do títulos

3-(4-cloro fenil)-7-flúor-2-isopfopjl cromen-4-ona

A uma solução de 2-(4-cloro fenil)-1-(4-flúor-2-hidróxi fenil)-4- metil pentano-1,3-diona (16,4 g, 49 mmols) em ácido acético glacial (150 mL) é adicionado HCI concentrado (20 mL). A mistura de reação é agitada a 140°C por 2 h, deixada resfriar e então vertida em uma mistura de 880 mL de hidróxido de amônio e gelo (200 mL). Acetato de etila (300 mL) é adicio- nado com agitação vigorosa. As fases são separadas, e a fase aquosa é lavada com acetato de etila (200 mL). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e salmoura e secadas (MgSO4). O solvente é removido em vácuo, e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea so- bre sílica-gel usando isso-hexano: acetato de etila (25:1 a 15:1) como o elu- ente. O óleo resultante é cristalizado de isso-hexano (150 mL) para render o composto do título.

[M+H]+317.

7-azido-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil cromen-4-ona

A uma solução de 3-(4-cloro fenil)-7-flúor-2-isopropil cromen-4- ona (4,0 g, 12,7 mmols) em dimetil formamida seca (120 mL) é adicionada azida sódica em temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a 90°C por 16 h, resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, se- cada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia ins- tantânea sobre sílica-gel usando isso-hexano: acetato de etila (10:1) como o eluente, seguida por recristalizçaão a partir de isso-hexano, rende o compos- to do título. [Μ+Η]+ 340. 7-(4-cloro fenil)-8-isopropil-2-metil cromeno[7,8-d] oxazol-6-ona

Acido acético (20 mL) é adicionado a ácido polifosfórico (~25g) aquecido a 80°C. A solução viscosa é agitada vigorosamente por 5 minutos. 7-azido-3-(4-cloro fenil)-2-isopropil romen-4-ona (1,0 g, 2,95 mmols) é adi- cionada em porções em um período de 10 minutos. A mistura de reação é aquecida a 120°C por 3 h, resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (200 mL), e o produto é extraído com CH2Cl2. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e filtrada. Metanol (30 mL) é adicio^ nado, seguido por evaporação parcial em vácuo para render um precipitado, que é isolado por filtração.

[M+H]+ 354.

7-amino-3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona

A uma suspensão de 7-(4-cloro fenil)-8-isopropil-2-metil crome- no[7,8-d] oxazol-6-ona (650 mg, 1,84 mmol) em metanol (30 mL) é adiciona- do HCI concentrado (5 mL). A mistura de reação é agitada a 70°C por 1 h. O solvente é removido em vácuo, e o produto é particionado entre CH2CI2 e uma solução saturada de NaHC03. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para render o composto do título como um sólido amarelo pálido. [M+H]+ 330.

7-(4-cloro fenil)-6-isopropil-1H-4,5-dioxa-1 -aza fenantreno-2.8-diona

Uma mistura de 7-amino-3-(4-cloro fenil)-8-hidróxi-2-isopropil cromen-4-ona (250 mg, 0,75 mmol), CDCl3 (1 mL), solução saturada de NaHCO3 (1,5 mL) e brometo de bromo acetila (169 mg, 0,85 mmol) é agitada vigorosamente em temperatura ambiente por 5 minutos e então passada através de um separador de fase Isolute® para separar a fase orgânica, que é então tratada com dimetil formamida (1 mL) e K2CO3 (115 mg, 0,85 mmol) e aquecida em microondas a 90°C por 15 minutos. A mistura de reação é particionada entre CH2CI2 e água. A fase orgânica é lavada com água e sal- moura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo, seguido por cristalização a partir de metanol. O produto é particionado entre acetato de etila e água para remover traços de dimetil formamida. A fase orgânica é secada (Mg- SO4), concentrada em vácuo e cristalizada de metanol para render o com- posto do título. [M+H]+ 370.

1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) 11,20 (1H, s), 7,60 (1H1 d), 7,50 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,00 (1H, d), 4,82 (2H, s), 2,80 (1H, m), 1,20 (6H, d). Exemplo 16

Preparação de cápsulas de gelatina macias

5000 cápsulas de geltaina, cada uma compreendendo como in- grediente ativo 0,05 g de um dos agentes da invenção, são preparadas co- mo se segue: Composição

Ingrediente Ativo 250 g Lauroglicol 2 L

O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gettefossé S.A., Saint Priest, France) e triturado em um pulverizador úmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1-3 μηι. Porções de 0,419 g da mistura são então introduzidas em cápsu- las de gelatina macias usando uma máquina de enchimento de cápsula.

Claims

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> onde R1 é halogênio, alquila C1-8, halo alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-6) alquil C1-6 amino, pirrolidinila, tetraidro furila ou tetraidro tienila; R2 é um grupo arila ou hetero arila, que está opcionalmente substi- tuído com 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6, hidróxi, hidróxi alquila C1-6, alcóxi C1-6l alcóxi C1-6 alquila C1-6, halo alcóxi C1-6, alquil C1-6 tio, halo alquil C1-6 tio, al- quil C1-6 sulfinila, halo alquil C1-6 sulfinila, alquil C1-6 sulfonila, halo alquil C1-6 sulfonila, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-6, ciclo alcóxi C3 6, ciclo alcóxi C3-6 alquila C1-6, amino, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, alcóxi C1- -6 carbonil amino, ciano, formila e alquil C1-6 carbonila, ou que está substituí- do em dois átomos de carbono adjacentes através de -O-CH2-O- ou -O-CF2- O-; R3 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi C1-6; R4 é hidrogênio, formila, alquil C1-6 carbonila ou benzila, o grupo fenila do qual está opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1- -6, hidróxi, hidróxi alquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, halo alcóxi C1-6, alquil C1-6 tio, halo alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfinila, halo alquil C1-6 sul- finila, alquil C1-6 sulfonila, halo alquil C1-6 sulfonila, cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-6, ciclo alcóxi C3-6, ciclo alcóxi C3-6 alquila C1-6, amino, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, alcóxi C1-6 carbonil amino, ciano, formila e alquil C1-6 carbonila, ou é substituído em dois átomos de carbono adjacentes por -O-CH2-O- ou -O-CF2-O-; e R5 e R6 , tomados juntos, representam, juntos com a porção de três membros -N-C-C-, à qual eles estão ligados, um anel heterocíclico, opcio- nalmente substituído, parcial ou inteiramente insaturado, de cinco, seis, sete ou oito membros, que contêm 1 átomo de nitrogênio de anel e opcionalmen- te ainda 1 átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre de anel, ou ainda 2 áto- mos de nitrogênio de anel, em cujo anel heterocíclico cada átomo de oxigê- nio ou enxofre de anel está ligado a 2 átomos de carbono de anel, os substi- tuintes opcionais do dito anel heterocíclico sendo selecionado do grupo con- sistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6 e o- xo, em forma livre ou em forma de sal.

2. Processo para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal, que é caracterizado pelo fato de que a) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e FV, toma- dos juntos, representam uma porção N-(CH2)a-O- (laa), onde a é 2 ou 3 e onde qualquer grupo metileno, independentemente de qualquer outro grupo metileno na porção Ia, está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituin- tes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, haio alqui- la C1-6 e hidróxi alquila C1-6, um composto da fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> onde Ri, R2, Fh e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I e N-R5a representa uma porção N-(CH2)a-OH (laaa), onde a é 2 ou 3 e onde qualquer grupo metileno, independentemente de qualquer outro grupo metileno na porção laaa, está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6 e hidróxi alquila C1-6, está ciclizado intramolecularmente ou b) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e Re-, toma- dos juntos, representam uma porção N-X-O- (Ibb), na qual -X- é -C(=0)- ou -(CH2)a-, onde a é 2 ou 3 e onde qualquer grupo metileno, independente- mente de qualquer outro grupo metileno na porção Ibb, está, opcionalmente, monossubstituído com oxo ou substituído com 1 ou 2 substituintes, selecio- nados do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-6, halo alquila C1-6 e hidróxi alquila C1-6, um composto da fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> onde R1, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I, é rea- gido com um composto da fórmula X1-X-X2 (Ibbb), onde X1 é halogênio e -X- tem um dos significados dados para a porção Ibb, ou c) para a preparação de um composto da fórmula I, onde R4 é hidrogênio, um composto da fórmula I, onde R4 é diferente de hidrogênio, é convertido em um composto da fórmula I, onde R4 é hidrogênio, ou d) para a preparação de um composto da fórmula I, no qual R4 é hidrogênio, em um composto da fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> onde R1, R2, Re, R5 e R6 têm um dos significados dados para a fórmula I e R4a é um grupo protetor, o grupo protetor R4a é removido ou e) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-C(Rc)=N- (Lee), onde Rc é hidrogê- nio, alquila C1-6, ou halo alquila Ci-6, um composto da fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> onde R1, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I, é rea- gido com um composto da fórmula HO-C(Rc)=O (leee), onde Rc tem um dos significados dados para a porção lee, ou f) para a preparação de um composto da fórmula I, onde R4 é hidrogênio e N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-N=C(Rd)- (Iff), onde Rd é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo alquila C1-6, um composto da fórmula <formula>formula see original document page 59</formula> onde R1, R2 e R3 têm um dos significados dados para a fórmula I, Rd tem um dos significados dados para a porção Iff e Re é 2,4,6-trimetil fenil sulfonilóxi ou fenil sulfonilóxi, é reagido com hidrato de hidrazina ou g) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-N=C(Rf)- (Ig), onde Rf é halogênio, um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-N=C(Rd)- (Iff), onde Rd é hidrogênio, é halogenado ou h) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-N=N- (Ih), um composto da fórmula <formula>formula see original document page 59</formula> onde R1, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I, é rea- gido com nitrito de sódio ou i) para a preparação de um composto da fórmula I, onde N-R5 e R6-, toma- dos juntos, representam uma porção N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (lii), onde Rg é hidrogênio, alquila C1-6 ou halo alquila C1-6) em um composto da fórmula <formula>formula see original document page 59</formula> onde Ri, R2, R3 e R4 têm um dos significados dados para a fórmula I e N-R5b e R6-, tomados juntos, representam uma porção N-(CH2)2-N=C(Rg)- (liii), on- de Rg tem um dos significados dados para a porção lii, a ligação dupla - N=C(Rg)- é hidrogenada ou j) para a preparação de um composto da fórmula I, onde R2 é 4-ciano fenila, um composto da fórmula I, onde R2 é 4-cloro fenila, é convertido em um composto da fórmula I, onde R2 é 4-ciano fenila, e, em cada uma das variantes a) até j), o composto final da fórmula I è isola- do em forma livre ou em forma de sal.

3. Processo para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, na qual ativação de receptor vanilóide desempenha um papel ou está implicada, compreendendo administração, a um mamífero em necessi- dade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto como definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma farmaceuticamente aceitável.

4. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo ou diluente farmacêutico.

5. Composto como definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.

6. Combinação compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e uma se- gunda substância droga, para administração simultânea ou seqüencial.

7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, na qual ativação de receptor vanilóide desempe- nha um papel ou está implicada.