BRPI0619425A2 - mesilato de pró-fármaco de levedopa, composição farmacêutica, método de preparar (2s)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2r)-2- fenil carbonilóxi propila e uso do referido composto - Google Patents

mesilato de pró-fármaco de levedopa, composição farmacêutica, método de preparar (2s)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2r)-2- fenil carbonilóxi propila e uso do referido composto Download PDF

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Abstract

MESILATO DE PRó-FáRMACO DE LEVEDOPA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE PREPARAR (25)-2- AMINO-3-(3,4-DIIDRóXI FENIL) PROPANOATO DE MESILATO DE (2R)-2- FENIL CARBONILóXI PROPILA E USO DO REFERIDO COMPOSTO. A presente invenção refere-se ao (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carlonilóxi propila e a forma cristalina do mesmo, métodos de fazer o mesmo, composições farmacêuticas do mesmo, e métodos de uso do mesmo para tratar doenças ou distúrbios tais como doença de Parkison.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MESILATO DE PRÓ-FÁRMACO DE LEVEDOPA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE PREPARAR (2S)-2-AMINO-3-(3,4-DIIDRÓXI FENIL) PRO- PANOATO DE MESILATO DE (2R)-2-FENIL CARBONILÓXI PROPILA E USO DO REFERIDO COMPOSTO"
O presente pedido de Patente reivindica benefício do pedido de patente provisório dos Estados Unidos N° 60/741.876 depositado em 5 de dezembro de 2005, que é incorporado aqui a título de referência na íntegra.
A presente invenção refere-se a um sal de mesilato de um pró- fármaco de levodopa e uma forma cristalina do mesmo, e composições far- macêuticas contendo o mesmo, úteis para tratar doenças ou distúrbios como doença de Parkinson.
A doença de Parkinson é uma doença progressiva que causa incapacidade, que afeta uma em 1,000 pessoas e geralmente ocorre em pessoas com mais de 50 anos de idade. Pacientes com a doença de Parkinson têm uma deficiência do neurotransmissor no cérebro como resultado de ruptura de via nigroestriatal causada por degeneração da substância negra. Levodopa (L-dopa ou L-3,4-diidróxi fenil alanina), um precursor imediato de dopamina, é o fármaco mais comumente prescrita para o tratamento dessa doença.
Após administração oral, levodopa é rapidamente absorvida atra- vés de um transportador de aminoácido presente no intestino delgado superior. Devido à distribuição estreita desse sistema transportador, a janela disponível para absorção de levodopa é limitada e a extensão de absorção pode depende da taxa na qual o fármaco passa através do trato gastrointestinal superior.
O metabolismo intestinal de levodopa é a principal fonte da per- da de primeira passagem do fármaco. Aproximadamente 35% de uma dose administrada de levodopa atingem a circulação sistêmica como Ievodopa intacta após administração oral em pacientes (Sasahara, J. Pharm. Sei. 1990, 69, 261). Após absorção, levodopa é rapidamente metabolizada em dopamina por enzimas de decarboxilase de aminoácido L-aromático (AADC) nos tecidos periféricos (por exemplo, intestino e fígado). Por esse motivo, levodopa é normalmente co-administrada com um inibidor de enzima de de- carboxilase como carbidopa ou benserazida. Quando administrado com car- bidopa, a concentração de plasma de Ievodopa intacta aumenta e desse modo uma quantidade maior de Ievodopa se torna disponível para ser trans- portada para dentro do sistema nervoso central onde é convertida em dopa- mina. Carbidopa e benserazida não cruzam a barreira de cérebro-sangue em uma extensão significativa e portanto não inibem a conversão necessária de Ievodopa em dopamina no cérebro.
O uso de pró-fármacos de Ievodopa para melhorar a farmacoci- nética de Ievodopa foi proposto. Muitas desses pró-fármacos são ésteres simples de Ievodopa (vide as Patentes U.S. nos. 5.017.607; 4.826.875; 4.873.263; 4.771.073; 4.663.349; 4.311.706; patente japonesa número JP58024547; Juncos e outros, Neurology 1987, 37, 1242; e Cooper e outros J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 627-635). Uma formulação oral de éster me- tílico de Ievodopa (Levomet®, CHF 1301) foi descrita (Chiesi Pharmaceuti- cais). O éster etílico de Ievodopa (TV-1203) está sob investigação clínica como uma terapia potencial para doença de Parkinson quando co- administrado com carbidopa (Patente U.S. n°. 5.607.969, que é incorporada aqui a título de referência na íntegra). Uma formulação de celulose de libera- ção controlada de éster etílico de Ievodopa em uma mistura de hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil celulose e um polímero de carboxivinil foi descri- ta (Patente U.S. n°. 5.840.756). Entretanto, a administração oral dessa for- mulação em adultos saudáveis pré-tratados com carbidopa produziu uma meia-vida terminal de Ievodopa de plasma de somente 2 horas, comparável com aquela de Sinemet® CR.
Um éster pivaloíla de Ievodopa (NB-355) foi descrito (patente européia no. O 309 827). Após administração oral de NB-355, um aumento rápido na concentração de plasma ou na eliminação de Ievodopa não foi ob- servado e a duração de Ievodopa em circulação foi prolongada, embora con- centrações de plasma de Ievodopa fossem baixas. O potencial para utilizar pró-fármacos de éster de Ievodopa para aumentar a absorção retal do fár- maco foi também descrito (Patente U.S. nos. 4.663.349; 4.771.073; e 4.873.263). De forma notável, a absorção de ésteres de alquila simples de levodopa foi mostrada como sendo maior após absorção retal do que após dosagem oral (Fix, e outros, Pharm. Res. 1989, 6, 502-5; e Fix, e outros, Pharm. Res. 1990, 4, 384-7). Esse efeito é atribuído à abundância diminuída de esterases no intestino grosso em relação ao intestino delgado. Portanto, o fornecimento seletivo de um pró-fármaco de Ievodopa ao intestino grosso em uma formulação de liberação controlada poderia ser esperado fornecer uma maior biodisponibilidade oral e uma exposição sistêmica prolongada do fármaco.
Uma série de pró-fármacos de éster de ácido glicólico de levo- dopa foi descrita (Wermuth, Patente U.S. n°. 4.134.991). Conjugados de lipí- deo de Ievodopa para facilitar a entrada de Ievodopa em células e tecidos também foram descritos (Yatvin, Patente U.S. n°. 5.827.819).
Desse modo, o desenvolvimento de pró-fármacos de Ievodopa que podem ser eficientemente absorvidos por todo o trato gastrointestinal, incluindo o cólon, e reduzem metabolismo de primeira passagem de levodo- pa é altamente desejável.
O trato gastrointestinal humano inclui o intestino delgado e o in- testino grosso. O intestino delgado humano é um tubo convoluto com com- primento em torno de vinte pés entre o estômago e o intestino grosso. O in- testino delgado é subdividido em duodeno, jejuno e íleo. O intestino grosso tem aproximadamente 1,52 m (5 pés de comprimento) e se estende do íleo até o ânus. O intestino grosso é dividido em ceco, cólon e o reto. O cólon é dividido em quatro partes incluindo o ascendente, transverso, descendente e flexura sigmóide. Em geral, um composto ingerido por via oral permanece aproximadamente 1 a 6 horas no estômago, aproximadamente 2 a 7 horas no intestino delgado, e aproximadamente 8 a 18 horas no cólon. Desse mo- do, o maior período de tempo para liberação controlada de um composto ocorre quando o composto está passando através do cólon.
Certas proteínas transportadoras ativas são conhecidas como sendo expressas por todo o trato gastrointestinal. Um transportador ativo se refere a uma proteína ligada por membrana que reconhece um substrato e afeta a entrada do substrato em ou saída a partir de uma célula por transpor- te mediado por portador ou transporte mediado por receptor. O transporte ativo inclui movimento de moléculas através de membranas celulares que é direta ou indiretamente dependente de um processo mediado por energia, como por exemplo por um processo acionado por hidrólise ATP, ou por um gradiente de tons, que ocorre por difusão facilitada mediada por interação com proteínas transportadoras específicas através de um canal soluto modu- lado. Os exemplos de transportadores mediados por soluto incluem transpor- tadores de cátion orgânico como OCTN1 e 0CTN2, que são expressos nas células epiteliais revestindo um cólon humano bem como no intestino delga- do.
Mais recentemente, pró-fármacos de levodopa projetados para serem absorvidos nos intestinos tanto delgado como grosso foram descritos em Xiang e outros, publicação de pedido US nos. 2005/0282891 e 2006/0020028, cada um dos quais é incorporado aqui a título de referência na íntegra. Esses pró-fármacos de levodopa podem obter uma biodisponibi- lidade oral de levodopa que é pelo menos duas vezes maior do que a bio- disponibilidade oral de Ievodopa quando administrada por via oral em uma base molar equivalente. Mais especificamente, Xiang e outros, publicação do pedido US no. 2005/0282891 descreve o composto (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato cloridrato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em uma forma amorfa ou cristalina (vide o exemplo 8 de Xiang e outros). Os pró- fármacos descritos por Xiang e outros podem ser incorporados de forma efi- caz em formulações de liberação controlada incluindo dispositivos de forne- cimento osmótico para fornecer exposição sistêmica controlada a Ievodopa após administração oral a um paciente.
Em geral, formas cristalinas de fármacos são preferidas em rela- ção a formas amorfas de fármacos, em parte, devido a sua estabilidade su- perior. Por exemplo, em muitas situações um fármaco amorfa converte em uma forma de fármaco cristalino após armazenagem. Como as formas amor- fa e cristalina de um fármaco têm tipicamente diferentes propriedades físi- cas, propriedades químicas, potências e/ou bidisponibilidades, tal intercon- versão é indesejável por motivos de segurança em uso farmacêutico. Uma característica-chave de qualquer fármaco cristalino é o comportamento poli- mórfico de um tal material. Polimorfos são cristais da mesma molécula, que têm propriedades físicas diferentes porque a treliça de cristal contém uma disposição diferente de moléculas. As propriedades físicas diferentes apre- sentadas por polimorfos podem afetar parâmetros farmacêuticos importantes como armazenagem, estabilidade, capacidade de compressão, densidade (importante em formulação e fabricação de produto), e taxas de dissolução (importante em determinar biodisponibilidade). Diferenças de estabilidade podem resultar de alterações em reatividade química (por exemplo, hidrólise diferencial ou oxidação, de tal modo que uma forma de dosagem compreen- dendo um certo polimorfo pode descobrir mais rapidamente do que uma forma de dosagem compreendendo um polimorfo diferente), alterações me- cânicas (por exemplo, comprimidos podem esfarelar em armazenagem à medida que uma forma cristalina cineticamente favorecida converte em for- ma cristalina termodinamicamente mais estável) ou ambos (por exemplo, comprimidos de um polimorfo podem ser mais suscetíveis à quebra em umi- dade elevada). Diferenças de solubilidade entre polimorfos podem, em situa- ções extremas, resultar em transições para formas cristalinas que não têm potência e/ou que são tóxicas. Além disso, as propriedades físicas de uma forma cristalina também podem ser importantes em processamento farma- cêutico. Por exemplo, uma forma cristalina específica pode formar solvatos mais facilmente ou podem ser mais difíceis de filtrar e retirar impurezas do que outras formas cristalinas (isto é, formato de partícula e distribuição de tamanho poderiam ser diferentes entre uma forma cristalina em relação a outras formas).
Órgãos como a Food and Drug Administration dos Estados Uni- dos podem exigir que o teor polimórfico de um produto de fármaco seja mo- nitorado e controlado se a forma polimórfica mais termodinamicamente está- vel do fármaco não for utilizada e/ou formas polimórficas diferentes do fár- 30 maco podem afetar a qualidade, segurança e/ou eficácia do produto de fár- maco. Desse modo, motivos médicos e comerciais favorecem a síntese e comercialização de fármacos sólidos como um polimorfo termodinamicamen- te estável, substancialmente livre de polimorfos cineticamente favorecidos.
Por conseguinte, existe uma necessidade para pró-fármacos de levodopa e formas cristalinas dos mesmos que apresentam propriedades físico-químicas que podem ser utilizados vantajosamente em processamento farmacêutico e composições farmacêuticos, e que sejam também suficien- temente instável sob condições fisiológicas para fornecer concentrações de plasma terapeuticamente eficazes, de levodopa, particularmente quando o pró-fármaco de levodopa é administrado por via oral.
Em um primeiro aspecto, o composto (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propil é fornecido.
Em um segundo aspecto, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila é fornecido.
Em um terceiro aspecto, composições compreendendo (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propil e pelo menos um outro diastereômero de mesilato de 2-fenilcarbonilóxi propil-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato mesilato em que a pureza diastereomérica de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato mesilato (2R)-2-fenil carbonilóxi propil é pelo menos aproximadamente 97%, são for- necidas.
Em um quarto aspecto, são fornecidas composições farmacêuti- cas compreendendo pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma crista- lina do mesmo.
Em um quinto aspecto, são fornecidos métodos de tratar uma doença em um paciente compreendendo administrar a um paciente necessi- tando de um tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de (2S)- 2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo.
Em um sexto aspecto, são fornecidas composições farmacêuti- cas compreendendo uma formulação de liberação controlada de (2S)-2- a- mino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo.
Em um sétimo aspecto, são fornecidos métodos de preparar (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato de (2R)-2-fenil car- bonilóxi propila compreendendo fornecer uma solução de (2S)-2- (terc- butóxi carbonil) amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbo- nilóxi propila em um solvente, adicionar um ácido para converter o (2S)-2- (terc-butóxi carbonil) amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila em sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propa- noato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila adicionar ácido metanossulfônico para converter o sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em (2R)-2-fenil carbonilóxi propil (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato, e isolar o (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila a partir do solvente.
Em um oitavo aspecto, são fornecidos métodos de preparar (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato de (2R)-2-fenil carbo- nilóxi propila compreendendo fornecer uma solução de (2S)-2-(terc-butóxi carbonil) amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em um solvente, adicionar ácido metanossulfônico para converter o (2S)-2-(terc-butóxi carbonil) amino-3-(3,4-diidróxi fenil propanoato (2R)-2- fenil carbonilóxi propila em mesilato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, e isolar (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila a par- tir do solvente.
Em um nono aspecto, são fornecidos métodos de preparar (2S)- 2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carboni- lóxi propila cristalino compreendendo fornecer uma solução de (2S)-2-(terc- butóxi carbonil) amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbo- nilóxi propila em um primeiro solvente, desproteger o grupo terc-butóxi car- bonila com um ácido para fornecer sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, remover o primeiro sol- vente e adicionar água ao sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, neutralizar o sal de ácido (2R)-2-fenil carbonilóxi propila com uma base para fornecer (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, extrair o (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-(2-fenil carbonilóxi propila com um segundo sol- vente, adicionar ácido metanossulfônico ao (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila extraído para converter o (2S)- 2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em mesilato de (2S)-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carboni- lóxi propila cristalino, e isolar o mesilato de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fe- nil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino a partir do segun- do solvente.
Essas e outras características fornecidas pela presente descri- ção são expostas aqui.
Breve descrição dos desenhos
O técnico versado entenderá que os desenhos, descritos aqui, são para fins de ilustração somente. Os desenhos não pretendem limitar o escopo fornecido pela presente descrição.
A figura 1 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalizado a partir de isopropanol.
A figura 2 mostra um padrão de difração de pó de raios x de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalizado a partir de 1% de água em isopropanol.
A figura 3 mostra um padrão de difração de pó de raios x de me- silato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbo- nilóxi propila cristalizado a partir de isopropanol.
A figura 4 mostra um padrão de difração de pó de raios x de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalizado a partir de metanol/éter metil-terc-butila (1:7) A figura 5 mostra um padrão de difração de pó de raios x de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalizado a partir de 0,5% de água em metanol/éter me- til-terc-butila (1:5).
A figura 6 mostra um padrão de difração de pó de raios χ de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalizado a partir de 1 % de água em acetonitrila.
Definições
"AUC" é a área sob uma curva que representa a concentração de um composto ou metabólito do mesmo em um fluido biológico em um pa- ciente como uma função de tempo após administração do composto ao pa- ciente. Em certas modalidades, o composto pode ser um pró-fármaco e o metabólito pode ser um fármaco. Os exemplos de fluidos biológicos incluem sangue e plasma. A AUC pode ser determinada medindo-se a concentração de um composto ou metabólito do mesmo em um fluido biológico como o plasma ou sangue utilizando métodos como espectrometria de massa tan- dem-cromatografia líquida (LC/MS/MS), em vários intervalos de tempo, e calcular a área sob a curva de concentração de plasma-versus-tempo. Mé- todos apropriados para calcular a AUC a partir de uma curva de concentra- ção de fármaco-versus-tempo são bem-conhecidos na técnica. Como rele- vante para a descrição aqui, uma AUC para Ievodopa pode ser determinada pela medição da concentração de Ievodopa no plasma ou sangue de um paciente após administração oral de uma forma de dosagem compreenden- do (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo.
"Biodisponibilidade" se refere à quantidade de um fármaco que atinge a circulação sistêmica de um paciente após administração do fármaco ou pró-fármaco do mesmo ao paciente e pode ser determinada por avalia- ção, por exemplo, do perfil de concentração de sangue ou plasma-versus- tempo para um fármaco. Parâmetros úteis na caracterização de uma curva de concentração de plasma ou sangue-versus-tempo incluem a área sob a curva (AUC), o tempo para concentração de pico (Tmax), e a concentração máxima de fármaco (Cmax), onde Cmax é a concentração máxima de um fár- maco no plasma ou sangue de um paciente após administração de uma do- se do fármaco ou pró-fármaco do mesmo ao paciente, e Tmax é o tempo para a concentração máxima (Cmax) de um fármaco no plasma ou sangue de um paciente após administração de uma dose do fármaco ou pró-fármaco do mesmo ao paciente.
"Pureza diastereomérica" se refere à percentagem de um diaste- reômero de um composto relativo a todos os outros diastereômeros do com- posto em uma composição contendo mais de um diastereômero do compos- to. Por exemplo, uma composição tendo uma pureza diastereomérica de 97% de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila quando aproximadamente 97% de 2-fenil carbonilóxi propil-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil propanoato mesilato na composição é o diastereômero de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila e aproximadamente 3% de 2-fenil carboni- lóxi propil-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato mesilato na composição compreende um ou mais dos outros isômeros como isômeros (2R)-(2R)-, (2S)-(2R)- e/ou (2S)-(2S). Em algumas modalidades, a pureza diastereomé- rica é, por exemplo, maior do que ou pelo menos 90%, pelo menos aproxi- madamente 91%, pelo menos aproximadamente 92%, pelo menos aproxi- madamente 93%, pelo menos aproximadamente 94%, pelo menos aproxi- madamente 95%, pelo menos aproximadamente 96%, pelo menos aproxi- madamente 97%, pelo menos aproximadamente 98%, ou pelo menos apro- ximadamente 99%.
"Mesilato de pró-fármaco de levodopa" se refere ao (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila e forma cristalina do mesmo.
"Doença de Parkinson" é uma síndrome clínica compreendendo bradicinesia (lentidão e insuficiência de movimento), rigidez muscular, tremor em repouso (que normalmente diminui durante movimento voluntário), e da- no ao equilíbrio de postura levando a distúrbio de andadura e queda. Outros sintomas incluem distúrbios de postura e andadura como arrastar os pés, oscilação diminuída do branco, girar "em bloc", postura refletida para frente, curvada, festinação, congelação de andadura e distonia; distúrbios em de- glutição e fala como hipofonia, fala apressada, babar, causas não motoras de distúrbio de linguagem/fala em linguagem tanto expressiva como recepti- va, e disfagia; bem como fatiga, expressões faciais mascaradas, micorpgra- fia, coordenação e destreza motora precisa prejudicada, coordenação moto- ra bruta prejudicada, e insuficiência de movimento. Distúrbio de humor não motores associados à doença de Parkinson incluem distúrbios de humor como depressão; distúrbios cognitivos como tempo de reação diminuído, disfunção executiva, demência, perda de memória, e efeitos de medicação; distúrbios de sono como sonolência excessiva durante o dia, insônia, e dis- túrbios em sono REM; distúrbios de sensação como percepção visual preju- dicada, tontura e desmaio, propriocepção prejudicada, redução ou perda de sentido de olfato e dor; e distúrbios autonômicos como pele oleosa e derma- tite seborréica, incontinência urinária, constipação e dismotilidade gástrica, função sexual alterada, e perda de peso.
A escala de Classificação Unificada de doença de Parkinson é a ferramenta clínica principal utilizada para diagnóstico de doença de Parkin- son (vide, por exemplo, Gelb e outros, Arch Neurol 1999, 56(1), 33-9; e Go- etz, Mov. Disord 2003, 18(7), 738-50).
"Paciente" inclui animais e mamíferos, por exemplo, seres hu- manos.
"Composição farmacêutica" se refere a uma composição com- preendendo (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável com o qual o composto é adminis- trado a um paciente.
"Farmaceuticamente aceitável" se refere a aprovado ou aprová- vel por um órgão regulador de um governo federal ou estadual, listado na U.S. Pharmacopoeia, ou listado em outra farmacopéia geralmente reconhe- cida para uso em mamíferos, incluindo seres humanos.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente, ou portador com o qual o (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesila- to de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo é adminis- trado a um paciente.
"Pró-fármaco" se refere a um derivado de uma molécula de fár- maco que requer uma transformação dentro do corpo para liberar o fármaco ativo. Pró-fármacos são freqüentemente, embora não necessariamente, far- macologicamente inativos até serem convertidos no fármaco de origem. Um fármaco contendo carboxila pode ser convertido, por exemplo, em um éster de pró-fármaco acilóxi alquila ou alquila simples, que pode ser hidrolisado in vivo para fornecer o fármaco contendo carboxila. Pró-fármacos paro fárma- cos com grupos funcionais diferentes daqueles listados acima são bem- conhecidos por aqueles versados na técnica.
"Pró-porção" se refere a uma forma de grupo de proteção que quando utilizada para mascarar um grupo funcional dentro de um fármaco converte o fármaco em um pró-fármaco. Tipicamente, a pró-porção será li- gada ao fármaco através de ligação(ões) que são clivadas por meio enzimá- tico ou não enzimático in vivo.
"Grupo de proteção" se refere a um agrupamento de átomos que quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula mascara, reduz ou evita reatividade do grupo funcional. Os exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Green e outros, "Protective groups in organic Chemistry" (Wiley, 2- edição, 1991) e Harrison e outros, "Compendi- um of Synthetic organic methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971- 1996). Os exemplos de grupos de proteção amino incluem, porém não são limitados a, formila, acetila, trifluoroacetila, benzilá, benzilóxi carbonila (Cbz), terc-butóxi carbonila (Boc), trimetil silila (TMS), 2-(trimetil silila) etanossulfoni- Ia (SES), tritila e grupos de tritila substituídos, alilóxi carbonila, 9-fluorenil metóxi carbonila (FMOC), 6-nitroveratrilóxi carbonila (NVOC) e similares. Os exemplos de grupos de proteção hidróxi incluem, porém não são limitados, aqueles onde o grupo hidróxi é acilado ou alquilado como benzila, e éteres de tritila bem como éteres de alquila, éteres de tetraidropiranila, éteres de trialquil silila e éteres de alila.
"Liberação controlada" se refere à liberação de uma quantidade terapêutica ou de prevenção de um fármaco ou um metabólito ativo do mesmo durante um período de tempo que é mais longo do que aquele de uma formulação convencional do fármaco. Para formulações orais, o termo "liberação controlada" significa tipicamente liberação do fármaco no lúmen do trato gastrointestinal durante um período de tempo que varia de aproxi- madamente 2 a aproximadamente 30 horas, e em certas modalidades, du- rante um período de tempo que varia de aproximadamente 3 a aproximada- mente 24 horas. Formulações de liberação controlada obtêm concentrações terapeuticamente eficazes do fármaco na circulação sistêmica durante um período prolongado de tempo em relação àquela obtida por administração oral de uma formulação convencional do fármaco. "Liberação retardada" se refere à liberação do fármaco ou um metabólito ativo do mesmo no lúmen gastrointestinal após um período de tempo retardado, por exemplo, um re- tardo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, em relação à- quele obtido por administração oral de uma formulação convencional do fár- maco.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença se refere a deter ou me- Ihorar uma doença, distúrbio, ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio. Em certas modalidades, "tratar" ou "tratamento" se refere a deter ou melhorar pelo menos um parâmetro físico da doença ou distúrbio, que pode ou não ser discernível pelo paciente. Em certas modali- dades, "tratar" ou "tratamento" se refere a inibir ou controlar a doença ou dis- túrbio, quer fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discerní- vel), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em certas modalidades, "tratar" ou "tratamento" se refere ao re- tardo em alguns casos indefinidamente, do início de uma doença ou distúr- bio.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente para tratar uma do- ença no paciente, é suficiente para efetuar tal tratamento da doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, do- ença e sua gravidade e idade, peso, etc., do paciente tendo a doença a ser tratada.
compostos, composições e métodos. As modalidades descritas não preten- dem limitar as reivindicações. Ao contrário, as reivindicações pretendem co- brir todas as alternativas, modificações e equivalentes das modalidades des- critas.
Compostos
É feita agora referência em detalhe a certas modalidades de O pró-fármaco de levodopa, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fe- nil)propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila 1:
<formula>formula see original document page 15</formula>
e forma cristalina do mesmo são descritos. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que embora (2S)- 2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carboni- lóxi propila seja descrita, uma amostra de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ter várias purezas diastereoméricas e de composição. Em certas modalidades, (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo pode apresentar uma pureza de com- posição de pelo menos aproximadamente 90%, pelo menos aproximada- mente 91%, pelo menos aproximadamente 92%, pelo menos aproximada- mente 93%, pelo menos aproximadamente 94%, pelo menos aproximada- mente 95%, pelo menos aproximadamente 96%, pelo menos aproximada- mente 97%, pelo menos aproximadamente 98%, pelo menos aproximada- mente 99%, e em certas modalidades, em excesso de pelo menos aproxi- madamente 99%. Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo pode apresentar uma pureza diastereomérica de pelo menos a- proximadamente 90%, pelo menos aproximadamente 91%, pelo menos a- proximadamente 92%, pelo menos aproximadamente 93%, pelo menos a- proximadamente 94%, pelo menos aproximadamente 95%, pelo menos a- proximadamente 96%, pelo menos aproximadamente 97%, pelo menos a- proximadamente 98%, pelo menos aproximadamente 99%, e em certas mo- dalidades, em excesso de pelo menos aproximadamente 99%.
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode existir em várias formas tautoméricas. Por conseguinte, todas as formas tautoméricas possíveis de (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila são abrangidas a menos que de outro modo especificado. Todas as formas rotuladas de forma isotópica de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoa- to de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila são também abrangidas a menos que de outro modo especificado. Os exemplos de isótopos que po- dem ser incorporados em (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila incluem, porém não são limitados a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N,18Oe17O.
Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila é uma forma cristali- na. Em certas modalidades, um padrão de difração de pó de raios χ de mesi- lato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carboni- lóxi propila cristalino apresenta picos de difração característicos (Q20) em 4,7 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,6 + 0,2, 15,0 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,4 ± 0,2, 17,7 ±0,2, 19,1 ±0,2, 19,5 ±0,2, 20,0 ±0,2, 20,4 ± 0,2, 21,1 ±0,2, 22,3 ± 0,2, 22,9 + 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 25,7 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 26,9 + 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 30,1 ± 0,2, 30,5 ± 0,2, 32,0 ± 0,2, 33,8 ± 0,2, 34,3 ± 0,2, 37,6 ± 0,2 e 38,4 ± 0,2. Em certas mo- dalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)- 2-fenil carbonilóxi propila apresenta um padrão de difração de pó de raios χ substancialmente como mostrado em qualquer uma das figuras 2-6.
Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que ligeiras varia- ções nos ângulos de difração de 92θ observados podem ser esperadas com base, por exemplo, no difratômetro específico empregado, analista, e técnica de preparação de amostra. Pode-se esperar maior variação para as intensi- dades de pico relativas. A comparação de padrões de difração pode ser ba- seada principalmente em ângulos de difração de °2θ observados com menor importância atribuída a intensidades de pico relativas. Padrões de difração demonstrando as variações nos ângulos de difração de °20 observados e intensidades de pico para (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalizado a partir de solventes diferentes é mostrada nas figuras 2-6. Para os padrões de difração de pó de raios χ mostrados nas figuras 2-6, os picos que geralmente apresentam a maior intensidade são localizados em ângulos de difração de -2Θ 5,0 ± 0,2, 8,5 + 0,2, 13,6 ±0,2, 15,0 ±0,2, 17,0 + 0,2, 17,7 ±0,2, 20,4 ±0,2, 21,1 ±0,2, 25,0 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 28,2 + 0,2, 30,1 ± 0,2 e 37,6 ± 0,2, Um padrão de di- fração de pó de raios χ que apresenta picos de difração característicos (-2Θ) em 5,0 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 20,4 ± 0,2,21,1 ±0,2, 25,0 + 0,2, 25,8 ±0,2, 28,2 ±0,2, 30,1 ± 0,2 e 37,6 ± 0,2 será substancialmente igual ao padrão de difração de pó de raios χ de (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino.
Em certas modalidades, mesilato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino apresenta um ponto de fusão a partir de aproximadamente 157°C a aproximadamente 162°C.
Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino é caracteri- zado por um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) ten- do um pico endotérmico em aproximadamente 164,5°C, e em certas modali- dades em aproximadamente 164,5 □ 2,5°C. Um exemplo de um termograma DSC de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila cristalino é mostrado na figura 1.
Em certas modalidades, mesilato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino é estável, por exemplo, não absorve umidade e/ou converte em outra forma isomórfica sob condições de processamento farmacêutico e/ou armazenagem, típicas.
As propriedades físicas e características de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cris- talino preparadas por métodos fornecidos pela presente descrição são com- patíveis com aquela de um isomorfo único. Ao contrário, cloridrato de (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pre- parado pelos métodos similares podem apresentar três formas isomórficas. A estabilidade ambiental da forma isomórfica única de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cris- talino recomenda seu uso em composições farmacêuticas.
Síntese
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila 1 pode ser preparado através do método sintético ilustra- do no Esquema 1.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Esquema 1
Materiais de partida úteis para preparar esses compostos e in- termediários dos mesmos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos sintéticos bem-conhecidos (Harrison e outros, "Compendium of synthetic organic methods," vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996; "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Alemanha; Feiser e outros, "Reagents for or- ganic synthesis," volumes 1-17, Wiley lnterscience; Trost e outros, "Compre- hensive organic synthesis", Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of organic chemistry," volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advan- ced Organic Chemistry," Wiley lnterscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; e Paquette, "Encyclopedia of Reagents for organic synthesis," John Wiley & Sons, 1995). Os métodos de sintetizar pró-fármacos de Ievodopa de éster de carboxila são descritos em Xiang e outros, publicação de pedido US nos. 2005/0282891 e 2006/0020028, cada um dos quais é incorporado aqui a título de referência na íntegra. Outros métodos para sintetizar mesilato de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila serão facilmente evidentes para uma pessoa versada na técnica. Por conseguinte, o método apresentado no Esquema 1 é ilustrativo em vez de abrangente.
Por exemplo, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propano de me- silato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ato 1 pode ser preparado a partir do precursor de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila apropriadamente protegido correspondente 2 através de uma via direta ou indireta como mostrado no Esquema 1.
Quando Pg é Boc (terc-butóxi carbonila) o tratamento do precur- sor 2 com um ácido apropriado como ácido clorídrico em um solvente orgâ- nico no qual o precursor 2 é solúvel como, por exemplo, dioxano, diclorome- tano, tetraidrofurano, ou combinações de quaisquer dos acima em tempera- tura ambiente, seguido por remoção de solvente e cristalização do resíduo resultante utilizando um solvente apropriado como acetonitrila, pode fornecer o sal cloridrato 3. Outros ácidos apropriados incluem ácidos voláteis como ácido trifluoroacético e brometo de hidrogênio. A conversão do sal cloridrato 3 em sal de mesilato correspondente 1 pode ser realizada por neutralização do sal cloridrato com uma base apropriada como bicarbonato de sódio (NaHCO3) ou bicarbonato de potássio (KHCO3) em um solvente apropriado como água/diclorometano (DCM), separação de DCM a partir da água, e adição de ácido metanossulfônico à solução de DCM. O sal de mesilato 1 pode precipitar a partir do DCM.
Em certas modalidades, o precursor 2 pode ser diretamente convertido em sal de mesilato 1 por tratamento do precursor 2 com um ex- cesso de ácido metanossulfônico, por exemplo, 1,1-100 equivalentes, em um solvente orgânico no qual o precursor 2 é solúvel como dioxano, diclorome- tano, acetato de etila, éter metil-terc-butila, tetraidrofurano ou misturas de quaisquer dos acima em uma temperatura de aproximadamente 20-C a a- proximadamente 100-C. O sal de mesilato 1 pode ser então precipitado em um solvente não polar como éter metil terc-butila (MTBE), diclorometano, ou misturas dos acima.
Em certas modalidades, o precursor 2 pode ser convertido em sal de mesilato 1 utilizando um procedimento de um recipiente por tratamen- to do precursor 2 com um excesso de cloreto de hidrogênio em dioxano para produzir o sal de cloridrato desprotegido 3 e então adição de ácido metanos- sulfônico para converter o sal de cloridrato 3 em sal de mesilato 1.
O sal de mesilato 1 pode ser cristalizado a partir de um solvente no qual o sal de mesilato 1 é solúvel e no qual a solubilidade do sal de mesi- lato 1 é dependente de temperatura, como isopropanol, metanol/MTBE, 1% de água em isopropanol, 1% de água em acetonitrila ou 3% de água em acetato de etila, para fornecer o sal de mesilato cristalino 1. Em certas mo- dalidades, o solvente utilizado para cristalizar o sal de mesilato 1 pode ser selecionado a partir de acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, MTBE, dio- xano, acetona, acetato de etila, etil formato, hexano, diclorometano e mistu- ras de quaisquer dos acima. Em certas misturas de solvente compreenden- do dois solventes, a razão dos dois solventes pode variar de aproximada- mente 1:10 a aproximadamente 10:1. Em certas modalidades, o solvente pode compreender ainda menos de aproximadamente 10% de água em vo- lume, e em certas modalidades, menos de aproximadamente 5% de água por volume. Em certas modalidades, o solvente utilizado para cristalizar o sal de mesilato 1 pode compreender uma mistura de metanol e MTBE na qual a razão (v/v) de metanol para MTBE é de aproximadamente 1:5 a aproxima- damente 1:7. Em certas modalidades, o solvente utilizado para cristalizar o sal de mesilato 1 pode compreender de aproximadamente 1% a aproxima- damente 4% em volume de água em isopropanol. Os exemplos de solventes úteis para cristalizar o sal de mesilato 1 são descritos na tabela 1.
Para preparar o sal de mesilato cristalino 1, um solvente no qual a solubilidade do sal de mesilato 1 é dependente de temperatura e sal de mesilato 1, pode ser aquecida para fornecer uma solução. Em certas moda- lidades, o solvente pode ser aquecido a uma temperatura até a temperatura de refluxo, e em certas modalidades, até uma temperatura menor do que 75QC. Em certas modalidades, a concentração do sal de mesilato 1 na solu- ção é menor do que aproximadamente 500 mg/mL e em certas modalidades é de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL. A tempe- ratura da solução pode ser então mudada para diminuir a solubilidade do sal de mesilato 1 no solvente. Por exemplo, a temperatura da solução pode ser diminuída para a temperatura ambiente (por exemplo, aproximadamente 25eC) e em certas modalidades para O9C. O tempo para resfriar a solução pode ser selecionado para otimizar o rendimento, pureza de composição e/ou pureza óptica do sal de mesilato cristalino 1. Em algumas modalidades, a solução pode ser resfriada a uma primeira temperatura e o sal de mesilato cristalino 1 é isolado, e a solução resfriada adicionalmente em uma segunda cristalização e sal de mesilato cristalino adicional 1 é isolado. Sal de mesilato cristalino 1 pode ser isolado a partir do solvente por filtração. A massa de filtro pode ser lavada em um solvente apropriado, como, por exemplo, um solvente com baixo ponto de ebulição que minimiza a quantidade de resíduo que permanece no sal de mesilato cristalino 1. Os exemplos de solventes de lavagem apropriados incluem acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, MT- BE, dioxano, acetona, acetato de etila, etil formato, hexano, diclorometano, e misturas de quaisquer dos acima. Uma pessoa versada na técnica pode re- conhecer que outros métodos podem ser utilizados para cristalizar o sal de mesilato 1, incluindo por exemplo, métodos que compreendem agitação e/ou semeadura. Em certas modalidades, o sal de mesilato cristalino 1 obtido a- través de quaisquer dos métodos precedentes é caracterizado por um pa- drão de difração de pó de raios χ tendo picos (S2D) em 4,7 + 0,2, 5,0 + 0,2, 8,5 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,4 + 0,2, 17,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 25,0 + 0,2, 25,3 ± 0,2, 25,7 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 26,9 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 30,1 ± 0,2, 30,5 ± 0,2, 32,0 ± 0,2, 33,8 ± 0,2, 34,3 ± 0,2, 37,6 ± 0,2 e 38,4 ± 0,2. Em certas modalidades, o sal de mesilato cristalino 1 obtido através de quaisquer dos métodos preceden- tes é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios χ tendo picos principais (e2D) em 5,0 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 30,1 ± 0,2 e 37,6 ±0,2.
Em certas modalidades, a formação e cristalização do sal de mesilato 1 pode ser executada em um procedimento de um recipiente apro- ximadamente na temperatura ambiente, por exemplo, 259C. Por exemplo, após desproteção e neutralização, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propa- noato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser dissolvido em um solvente como acetato de etila, isopropanol/diclorometano, ou isopropanol/acetato de etila e tratado com 0,9 - 1,2 equivalente de ácido metanossulfônico em tem- peratura ambiente. O sal de mesilato 1 pode cristalizar a partir da solução com ou sem agitação ou semeadura.
Como um exemplo do procedimento de um recipiente para pre- parar (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila cristalino, uma solução de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em um solvente no qual é solúvel é preparado. Os exemplos de solventes apropriados inclu- em diclorometano e dioxano. O grupo terc-butóxi carbonila é desprotegido pela adição de um ácido para fornecer sal de ácido de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila. Os ácidos apro- priados não são limitados a ácidos voláteis. Os exemplos de ácidos apropri- ados para desproteger o grupo terc-butóxi carbonil incluem ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético e brometo de hidrogênio. Após desproteção, o primeiro solvente pode ser removido e água adicionada a sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbo- nilóxi propila. O sal de ácido de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser neutralizado com uma base como NaHCO3 ou KHCO3 para fornecer (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propa- noato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila. (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser então extraído com um segundo solvente como éter de metil terc-butila, diclorometano, acetato de etila, ou uma mistura de acetato de etila e isopropanol. Ácido metanossul- fônico pode ser adicionado ao (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila extraído para converter o (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propil (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoa- to cristalino. O (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino pode ser então isolado a partir do segundo solvente por filtração.
Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que os métodos fornecidos pela presente descrição podem ser utilizados para preparar (2S)- 2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carboni- lóxi propila 1 ou forma cristalina do mesmo tendo elevada pureza diastereo- mérica e de composição. Por exemplo, em certas modalidades, a pureza de composição do sal de mesilato 1 pode ser pelo menos aproximadamente 95%, em certas modalidades, pelo menos aproximadamente 97%, em certas modalidades pelo menos aproximadamente 98%, e em certas modalidades, pode ser pelo menos aproximadamente 99%, e em certas modalidades a pureza diastereomérica pode ser pelo menos aproximadamente 95%, em certas modalidades, pelo menos aproximadamente 97%, em certas modali- dades, pelo menos aproximadamente 98%, e em certas modalidades, pelo menos aproximadamente 99%. Usos
Pró-fármacos de Ievodopa são precursores de dopamina. Desse modo, o mesilato de pró-fármaco de Ievodopa fornecido pela presente des- crição pode ser administrado a um paciente que sofre de qualquer doença ou distúrbio para o qual o fármaco de origem, levodopa, é conhecida ou pos- teriormente descoberta como sendo terapeuticamente eficaz. O mesilato de pró-fármaco de levodopa pode ser administrado a um paciente, como um ser humano, para tratar um distúrbio ou doença como doença de Parkinson. Os métodos compreendem administrar a um paciente necessitando desse tra- tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de mesilato de pró- fármaco levodopa. Em métodos terapêuticos fornecidos pela presente des- crição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de mesilato de pró-fármaco de levodopa pode ser administrado a um paciente sofrendo de uma doença como doença de Parkinson, depressão, distúrbio de déficit de atenção, es- quizofrenia, maníaco-depressivo, distúrbios de dano cognitivo, síndrome de pernas inquietas, distúrbios de movimento periódico dos membros, discine- sia tardia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, hipertensão, distúr- bios de adição, insuficiência cardíaca congestiva, ou sono excessivo durante o dia. Em métodos profiláticos fornecidos pela presente descrição uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de mesilato de pró-fármaco levodopa pode ser administrada a um paciente em risco de desenvolver uma doença como doença de Parkinson, depressão, distúrbio de déficit de atenção, esquizofre- nia, maníaco-depressivo, distúrbios de dano cognitivo, síndrome de pernas inquietas, distúrbios de movimento periódico dos membros, discinesia tardia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, hipertensão, distúrbios de adi- ção, insuficiência cardíaca congestiva, ou sono excessivo durante o dia.
Em certas modalidades, o mesilato de pró-fármaco levodopa ou composição farmacêutica do mesmo pode ser co-administrada com outro agente ou fármaco terapêutico, como inibidor de decarboxilase ou um pró- fármaco do mesmo, que pode agir como um meio de proteção para inibir ou evitar decarboxilação prematura do mesilato de pró-fármaco levodopa e/ou o metabólito de levodopa.
O mesilato de pró-fármaco levodopa pode ser fornecido a partir da mesma forma de dosagem que o inibidor de decarboxilase de aminoácido L-aromático ou de uma forma de dosagem diferente. O mesilato de pró- fármaco Ievodopa pode ser administrado ao mesmo tempo em que, antes de, ou subseqüente à administração de um inibidor de decarboxilase. O me- silato de pró-fármaco Ievodopa juntamente com um inibidor de decarboxilase ou pró-fármaco inibidor de decarboxilase ou derivado pode ser administrado a um paciente, como um ser humano, para tratar uma doença ou distúrbio como uma doença de Parkinson.
Em certas modalidades, o mesilato de pró-fármaco Ievodopa ou composição farmacêutica do mesmo juntamente com pelo menos um inibi- dor de decarboxilase ou pelo menos um pró-fármaco inibidor de decarboxila- se ou derivado pode ser vantajosamente utilizado em medicina humana. Em certas modalidades, o mesilato de pró-fármaco Ievodopa ou composição farmacêutica do mesmo pode ser útil para o tratamento de doença de Par- kinson. Quando utilizado para tratar doença de Parkinson, o mesilato de pró- fármaco Ievodopa ou composição farmacêutica do mesmo pode ser adminis- trado ou aplicado em combinação com um inibidor de carboxilase como car- bidopa, um pró-fármaco de carbidopa, benserazida, e/ou um pró-fármaco de benserazida. Adicionalmente, a eficácia terapêutica das combinações acima pode ser aumentada por co-administração de outro agente farmaceutica- mente ativo como inibidor de catecol-O-metil transferase (COMT) como en- tacapone, um pró-fármaco de entacapone, tolecapone, e/ou um pró-fármaco de tolecapone. Além disso, em certas modalidades, o mesilato de pró- fármaco Ievodopa ou composição farmacêutica do mesmo pode ser adminis- trado a um paciente, como um ser humano, juntamente com (i) um inibidor de decarboxilase como carbidopa, um pró-fármaco de carbidopa, benserazi- da, ou um pró-fármaco de benserazida, e (ii) um agente farmaceuticamente ativo como inibidor de COMT ou pró-fármaco do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio como doença de Parkinson.
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser incluído em uma composição farma- cêutica e/ou forma de dosagem adaptada para administração oral, embora (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila também possa ser administrado por qualquer outra via conveniente, como por exemplo, por injeção, infusão, inalação, transdérmi- ca, ou absorção através de membranas epiteliais ou de mucosa (por exem- plo, oral, retal e/ou mucosa intestinal).
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou composições farmacêuticas do mesmo podem fornecer concentrações de plasma e/ou sangue terapêuticas ou profi- láticas de Ievodopa após administração oral a um paciente. A pró-porção de éster de carboxila (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser clivada in vivo química e/ou en- zimaticamente liberar o fármaco de origem, levodopa. Uma ou mais enzimas presentes no estômago, lúmen intestinal, tecido intestinal, sangue, fígado, cérebro ou qualquer outro tecido apropriado de um paciente pode clivar en- zimaticamente a pró-porção dos compostos administrados. Por exemplo, a pró-porção de éster carboxila de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoa- to de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser clivada antes da absorção a partir do trato gastrointestinal (por exemplo, dentro do estômago ou lúmen intestinal) e/ou após absorção a partir do trato gastrointestinal (por exemplo, em tecido intestinal, sangue, fígado, ou outro tecido apropriado de um mamífero). Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser ativa- mente transportado através do endotélio intestinal por transportadores de cátion orgânico expressos por todo o trato gastrointestinal incluindo o intesti- no delgado e cólon. Levodopa pode permanecer conjugada à pró-porção de éster carboxil durante trânsito através da barreira de mucosa intestinal para evitar ou minimizar metabolismo pré-sistêmico. Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila não é essencialmente metabolizado com levodopa dentro de enterócitos gastrointestinais, porém é metabolizado com levodopa dentro da circulação sistêmica, por exemplo, no plasma. Em tais modalidades, me- silato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbo- nilóxi propila pode ser absorvido na circulação sistêmica a partir dos intestino delgado e grosso por transporte ativo, difusão passiva ou por processos tan- to ativo como passivo. A clivagem da pró-porção a partir de (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila após absorção a partir do trato gastrointestinal pode permitir que o mesilato de pró-fármaco Ievodopa seja absorvido na circulação sistêmica por trans- porte ativo, difusão passiva ou por processos tanto ativo como passivo. O mecanismo de clivagem não é importante para as presentes modalidades. Por exemplo, a pró-porção de éster carboxila pode ser clivada após absor- ção a partir do trato gastrointestinal, por exemplo, em tecido intestinal, san- gue, fígado, ou outro tecido apropriado de um mamífero.
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser administrado em quantidades simila- res e utilizando um programa similar como descrito na técnica para Ievodo- pa. Por exemplo, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser útil no tratamento de doença de Parkinson por administração de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoa- to mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila juntamente com um inibidor de decarboxilase como carbidopa ou um pró-fármaco de carbidopa, em certas modalidades pela via oral, a um sujeito mamífero necessitando do tratamen- to. Em um sujeito humano pesando aproximadamente 70 kg, (2S)-2-amino- 3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propi- la pode ser administrado em uma dose durante o tempo tendo um peso e- quivalente de Ievodopa de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 g por dia, e em certas modalidades, um peso equivalente de Ievodopa de 25 aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3 g por dia. Uma dose de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato dé mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila tomada a qualquer momento pode ter um peso equivalen- te de Ievodopa de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 3 g. Uma dose pode ser ajustada por uma pessoa versada na técnica com base em vários fatores, incluindo, por exemplo, o peso corpóreo e/ou condições do sujeito tratado, a dose do inibidor de decarboxilase ou pró-fármaco de um inibidor de decarboxilase sendo administrado, a gravidade da doença sendo tratada, a incidência de efeitos colaterais, o modo de administração, e a de- cisão do médico que prescreve. Faixas de dosagem podem ser determina- das por métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser ensaiado in vitro e in vivo para a ati- vidade terapêutica ou profilática desejada antes do uso em seres humanos. Por exemplo, ensaios in vitro podem ser utilizados para determinar se a ad- ministração de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila é um substrato de uma proteína transportado- ra, incluindo transportadores de cátion orgânico como OCTN1 e OCTN2. Os exemplos de certos métodos de ensaio aplicáveis à análise da capacidade de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila atuar como um substrato para uma proteína transportado- ra são descritos em Zerangue e outros, publicação do pedido US número 2003/0158254, que é incorporado aqui a título de referência na íntegra. En- saios in vivo também podem ser utilizados para determinar se a administra- ção de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila é terapeuticamente eficaz. (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser também demonstrado como eficaz e seguro utilizando sistemas de mo- delo de animal.
Em certas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode fornecer benefício terapêutico sem causar toxicida- de substancial. Toxicidade de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser determinada utilizan- do procedimentos farmacêuticos padrão e pode ser avaliada por uma pes- soa versada na técnica. A razão de dose entre efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Uma dosagem de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode estar compre- endida em uma faixa capaz de estabelecer e manter uma concentração de plasma e/ou sangue em circulação terapeuticamente eficaz, de levodopa, que apresenta pouca ou nenhuma toxicidade.
Além do uso de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila e composições compreendendo (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila fornecidas pela presente descrição para tratar doença de Parkinson, mesilato de pró-fármacos de levodopa e composições do mesmo também podem ser úteis para tratar outras doenças relacionadas a dopami- na. Doenças relacionadas a dopamina podem ser caracterizadas por ativi- dade dopaminérgica funcional excessiva ou insuficiente no sistema nervoso central. Os exemplos de outras doenças relacionadas a dopamina incluem, porém não são limitadas a, distúrbios afetivos como depressão e distúrbio de déficit de atenção, distúrbios psicóticos como esquizofrenia e maníaco- depressivo, distúrbios de dano cognitivo como dano cognitivo brando, distúr- bios de movimento como síndrome de pernas inquietas, distúrbios de movi- mento periódico dos membros, discinesia tardia, hipertensão, doença de Huntington, e síndrome de Tourette, distúrbios de adição como adição ou uso excessivo de álcool, adição ou uso excessivo de nicotina, e adição e uso excessivo de fármacos, insuficiência cardíaca congestiva e dono excessivo durante o dia. Para o tratamento dessas e de outras doenças relacionadas a dopamina, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser co-administrado com um agente ati- vo adicional como, por exemplo, um inibidor de decarboxilase e/ou um inibi- dor de COMT. Doses terapeuticamente eficazes para tratar doenças relacio- nadas a dopamina podem ser determinadas pelos métodos descritos aqui para o tratamento de doença de Parkinson e/ou por métodos conhecidos na técnica.
Composições farmacêuticas
Composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, e em certas modalidades, em forma purificada, juntamente com uma quantidade apropriada de um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis, de modo a fornecer uma composição para administração adequada a um paciente. Veículos farmacêuticos apropriados também incluem excipien- tes como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, greda, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e simi- lares. As presentes composições também podem conter agentes umectan- tes, agentes emulsificantes e/ou agentes de tamponamento de pH. Além disso, agentes auxiliares, estabilizadores, de espessamento, lubrificantes e/ou corantes podem ser utilizados. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem estar na forma de uma cápsula (vide, por exemplo, Grosswald e outros, Patente U.S. n°. 5.698.155). Outros exemplos de veícu- los farmacêuticos apropriados são descritos na técnica (vide, por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences," Lippincott Williams & Wilkins, 21§ edição, 2005).
Composições farmacêuticas compreendendo (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo podem ser fabricadas por intermédio de pro- cessos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, Ieviga- ção, emulsificação, encapsulação, retenção ou liofilização, convencionais. Composições farmacêuticas podem ser formuladas em um modo convencio- nal utilizando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes, ou auxiliares, que facilitam o processamento de mesilato de pró- fármaco de Ievodopa ou forma cristalina do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis em formulações que podem ser utilizados de forma farmacêutica. Formulação adequada depende da via de administração escolhida. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compre- endendo mesilato de pró-fármaco Ievodopa ou forma cristalina do mesmo pode ser formulada para administração oral, e em certas modalidades para administração oral de liberação controlada. Composições farmacêuticas for- necidas pela presente descrição podem ter a forma de soluções, suspen- sões, emulsão, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação controlada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizações, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para uso.
Composições farmacêuticas orais
Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser incorporado em composições farmacêuticas a serem administradas por via oral. A admi- nistração oral de tais composições farmacêuticas pode resultar em absorção do (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila por todo o intestino e entrada na circulação sistêmica. Tais composições podem ser preparadas em um modo conhecido na técnica farmacêutica e compreendem (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila e pelo menos um veículo far- maceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, em algumas mo- dalidades, em forma purificada, juntamente com um inibidor de decarboxila- se como carbidopa, um pró-fármaco de carbidopa, benserazida, ou um pró- fármaco de benserazida, e uma quantidade apropriada de um veículo farma- ceuticamente aceitável, de modo a fornecer uma forma apropriada para ad- ministração a um paciente.
Composições farmacêuticas para fornecimento oram podem es- tar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. Com- posições farmacêuticas administradas por via oral podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes como frutose, asparta- me ou sacarina, agentes aromatizantes como hortelã, óleo de gaultéria, ou agentes corantes de cereja e agentes conservantes, para fornecer um pre- paro farmaceuticamente agradável. Além disso em formas de comprimido ou pílula, as composições farmacêuticas podem ser revestidas para retardar desintegração e absorção no trato gastrointestinal, desse modo fornecendo uma ação controlada durante um período prolongado de tempo. Membranas seletivamente permeáveis que circundam um composto de acionamento ati- vo de forma osmótica são também apropriadas para composições farmacêu- ticas e compostos administrados por via oral. Nessas plataformas mencio- nadas por último, fluido a partir do ambiente que circunda a cápsula é inibido pelo composto de acionamento, que intumesce para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Essas plataformas de for- necimento podem fornecer um perfil de fornecimento essencialmente de or- dem zero ao contrário dos perfis de pontas de formulações de liberação i- mediata. Um material de retardo de tempo como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol também pode ser utilizado. Composições farmacêu- ticas orais podem incluir veículos padrão como manitol, lactose, amido, es- tearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais veículos podem ser do tipo farmacêutico.
Para preparados líquidos orais tais como suspensões, elixires e soluções, podem incluir veículos, excipientes ou diluentes apropriados inclu- em água, solução salina, alquileno glicóis (por exemplo, propileno glicol), polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol) óleos, álcoois, tampões levemente acídicos de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato de aproximadamente 5 mM a aproxima- damente 50 mM), etc. Adicionalmente, agentes aromatizantes, conservan- tes, agentes corantes, sais de bile, acil carnitinas, e similares podem ser adi- cionados.
Certas modalidades também incluem composições que compre- endem, como o ingrediente ativo, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propa- noato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila associado à pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável incluindo excipientes, veículos, dilu- entes e/ou adjuvantes. Ao formar as composições, (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila po- dem ser misturados com um excipiente, diluído por um diluente ou encerrado em um veículo, que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando um excipiente serve como diluente, pode ser um material sólido semi-sólido ou líquido, que pode atuar como veículo, porta- dor, ou meio para (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila. Desse modo, as composições podem es- tar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixi- res, suspensões, emulsões, soluções e xaropes contendo, por exemplo, até aproximadamente 90% em peso de mesilato de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila utilizando, por exemplo, cápsulas de gelatina mole e dura.
Ao preparar uma composição, pode ser útil triturar (2S)-2-amino- 3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propi- la para fornecer um tamanho de partícula apropriado para combinar com outros ingredientes. O tamanho de partícula triturado de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser ajustado dependendo da solubilidade aquosa, e em certas modalidades, pode ser menor do que aproximadamente malha 200 e em certas modalida- des, aproximadamente malha 40. Os exemplos de excipientes apropriados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinil pirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. Composições podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes umectantes, agentes emulsi- ficantes e de suspensão, agentes conservantes como metil e propil hidróxi- benzoatos, agentes adoçantes, agentes de ajuste de pH e tamponamento, agentes de ajuste de toxicidade, agentes aromatizantes, e similares. As composições podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, controlada ou retardada de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila após administração ao paciente por emprego de procedimentos conhecidos na técnica.
Uma composição pode ser formulada em forma de dosagem de unidade, cada dosagem compreendendo um peso equivalente de Ievodopa que varia de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 g. A forma de dosagem de unidade se refere a uma unidade fisicamente distinta apropria- da como uma dosagem unitária para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir um efeito terapêutico pretendido, em associação a um excipiente, diluente, veículo e/ou adjuvante farmacêutico.
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser administrado a um paciente em uma quantidade terapêutica eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila eficazmente administrada será determinada por um médi- co, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto efetivo administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a doença sendo tratada, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
Para preparar composições sólidas como comprimidos, (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser misturado como um excipiente, diluente, veículo e/ou adju- vante farmacêutico para formar uma composição pré-formulação sólida con- tendo uma mistura homogênea que contém (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fe- nil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, quer se dizer que (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila é disperso uniformemente por toda a composição de mo- do que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosa- gem de unidade igualmente eficazes como comprimidos, pílulas ou cápsu- las. Essa pré-formulação sólida pode ser então subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito aqui compreendendo, por exemplo, um peso equivalente de Ievodopa que varia de aproximadamente 10 mg a apro- ximadamente 10 g.
Comprimidos ou pílulas compreendendo (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila po- dem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de liberação controlada. Por e- xemplo, uma comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre e/ou encerrando o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica. A camada entérica pode servir pa- ra resistir a desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para dentro do duodeno, ou retardar liberação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas entéricas ou revestimen- tos. Por exemplo, tais materiais incluem diversos ácidos poliméricos e mistu- ras de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetil ou acetato de celulose.
Formas de dosagem líquida nas quais as composições (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila podem ser incorporadas para administração oral ou por injeção inclu- em soluções aquosas adequadamente xaropes aromatizados, suspensões de óleo ou aquosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de a- mendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Formas de dosagem oral de liberação controlada
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser posto em prática com diversas for- mas de dosagem diferentes, que podem ser adaptadas para fornecer Iibera- ção controlada de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila mediante administração oral.
Em certas modalidades, uma forma de dosagem oral de libera- ção controlada pode compreender contas que mediante dissolução ou difu- são liberam o pró-fármaco durante um período prolongado de horas, em cer- tas modalidades, durante um período de pelo menos aproximadamente 4 horas, em algumas modalidades, durante um período de pelo menos apro- ximadamente 8 horas, durante um período de pelo menos aproximadamente 12 horas, durante um período de peló menos aproximadamente 16 horas, durante um período de pelo menos aproximadamente 20 horas, durante um período de pelo menos aproximadamente 24 horas, e em certas modalida- des, durante um período de mais de aproximadamente 24 horas. Contas de liberação de pró-fármaco podem ter uma composição central ou núcleo compreendendo (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila e pelo menos um veículo farmaceutica- mente aceitável, e podem incluir um lubrificante, antioxidante, e/ou tampão opcional. Os exemplos de contas de liberação cronometrada apropriadas são descritos, por exemplo em Lu, Int. J. Pharm. 1994, 112, 117-124; "Re- mington's Pharmaceutical Sciences," 21ã edição, Lippincott Williams & Wil- cox (2005); Fincher, J. Pharm. Sei. 1968, 57, 1825-1835; e Patente U.S. n°. 4.083.949). Os exemplos de comprimidos de liberação controlada apropria- dos são descritos, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences," 21- edição, Lippincott Williams & Wilcox (2005). Em certas modalidades, uma bomba de liberação controlada oral pode ser utilizada (vide Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; e Saudek e outros, N. Engl. J. méd. 1989, 321, 574).
Em certas modalidades, materiais poliméricos podem ser utiliza- dos para fornecimento de liberação controlada oral como descrito, por e- xemplo, em "Medicai Applications of controlled release", Langer e Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Flórida (1974); "Controlled drug bioavailabi- lity, Drug Product design and performance," Smolen and Ball (eds.), Wiley, Nova York (1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 1983, 23, 61; Levy e outros, Science 1985, 228, 190; During e outros, Ann. Neurol. 1989, 25, 351; e Howard e outros, J. Neurosurg 1989, 71, 105.
Em certas modalidades, preparados revestidos entéricos podem ser utilizados para administração de liberação controlada oral. Em certas modalidades, materiais de revestimento incluem polímeros com uma solubi- lidade dependente de pH (isto é, liberação controlada por pH), polímeros com uma taxa dependente de pH ou lenta de intumescimento, dissolução ou erosão (isto é, liberação controlada por tempo), polímeros que podem ser degradados por enzimas (isto é, liberação controlada por enzima) e políme- ros que formam camadas firmes que podem ser destruídas por um aumento em pressão (isto é, liberação controlada por pressão).
Em certas modalidades, matrizes de lipídeo de liberação de fár- maco ou ceras de liberação de pró-fármaco podem ser utilizadas para admi- nistração de liberação controlada oral.
Em certas modalidades, sistemas de liberação controlada po- dem ser colocados em proximidade ao alvo de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou metabólito de levodopa, desse modo exigindo somente uma fração da dose sistêmica (vide Goodson, em "Medicai Applications of controlled release," vol. 2, 115- 138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada discutidos em Langer1 Science 1990, 249, 1527-1533, também podem ser utilizados.
Em certas modalidades, formas de dosagem podem compreen- der (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila revestido sobre um substrato de polímero. O polímero pode ser um polímero desgastável ou não desgastável. Polímeros biodegra- dáveis representativos são descritos, por exemplo, em Rosoff, "Controlled release of drugs," cap. 2, 53-95 (1989); e Patentes U.S. nos. 3.811.444; 3.962.414; 4.066.747; 4.070.347; 4.079.038 e 4.093.709.
Em certas modalidades, uma forma de dosagem pode compre- ender (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila carregado sobre um polímero que libera o pró- fármaco por difusão através de um polímero ou por fluxo através de poros ou por ruptura de uma matriz de polímero como descrito por exemplo, em Co- Ieman e outros, Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink e outros, Drug Car- rier Systems 1989, 9, 57-100; Leong e outros, Adv. Drug Delivery Ver. 1987, 1, 199-233; Roff e outros, "Handbook of Common Polymers," 1971, CRC press; e Patente U.S. n°. 3.992.518.
Em certas modalidades, sistemas de fornecimento osmótico são utilizados para administração de liberação controlada oral (Verma e outros, Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26, 695-708). Em certas modalidades, disposi- tivos osmóticos OROSD são utilizados para dispositivos de fornecimento de liberação controlada orais (Theeuwes e outros, Patente U.S. n°. 3.845.770; Theeuwes e outros, Patente U.S. n°. 3.916.899).
Independente da forma específica de forma de dosagem oral de liberação controlada utilizada, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser liberado a partir de uma forma de dosagem como uma forma de dosagem administrada por via oral, durante um período de tempo suficiente para fornecer concentrações terapêuticas prolongadas de levodopa no sangue de um paciente permitindo administração da forma de dosagem em uma base de somente uma ou duas vezes por dia. Após administração oral, formas de dosagem compreendendo (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila podem fornecer uma concentração terapêutica ou profilá- tica de Ievodopa no plasma e/ou sangue de um paciente por um período de tempo de pelo menos aproximadamente 4 horas, em certas modalidades, por pelo menos aproximadamente 8 horas, por pelo menos aproximadamen- te 12 horas, por pelo menos aproximadamente 16 horas, por pelo menos aproximadamente 20 horas, e em certas modalidades, por pelo menos apro- ximadamente 24 horas após administração oral da forma de dosagem ao paciente. Uma concentração terapêutica ou profilaticamente eficaz de Ievo- dopa no sangue e/ou plasma de um paciente pode depender de um número de fatores incluindo, por exemplo, a doença sendo tratada, a gravidade da doença, o peso do paciente, a saúde do paciente, e assim por diante.
Composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição podem ser administradas para tratamentos terapêuticos ou profiláticos. Uma quantidade terapêutica é uma quantidade suficiente para remediar um esta- do de doença ou sintomas, ou de outro modo evitar, impedir, retardar ou re- verter o avanço de doença ou quaisquer outros sintomas indesejáveis de qualquer outro modo. Em aplicações profiláticas, composições farmacêuticas da presente descrição podem ser administradas a um paciente suscetível a ou de outro modo em risco de uma doença ou infecção específica. Conse- qüentemente, uma quantidade profilaticamente eficaz é uma quantidade su- ficiente para evitar, impedir ou retardar um estado de doença ou seus sintomas.
Uma dosagem apropriada da composição farmacêutica pode ser determinada de acordo com qualquer um de vários protocolos bem estabe- lecidos. Por exemplo, estudos com animais, como estudos utilizando ca- mundongos ou ratos, podem ser utilizados para determinar uma dose apro- priada de um composto farmacêutico. Os resultados a partir de estudos com animais podem ser extrapolados para determinar doses para uso em outras espécies, como por exemplo, seres humanos. Por exemplo, a eficácia de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila e composições dos mesmos para tratar doença de Par- kinson pode ser avaliada utilizando modelos de animais e seres humanos de estudos clínicos e de doença de Parkinson. Modelos de animais e seres hu- manos de doença de Parkinson são conhecidos (vide, por exemplo, 0'Neil e outros, CNS Drug Rev. 2005, 11(1), 77-96; Faulkner e outros, Ann. Pharma- cother. 2003, 37(2), 282-6; Olson e outros, Am. J. Med. 1997, 102(1), 60-6; Van Blercom e outros, Clin. Neuropharmacol. 2004, 27(3), 124-8; Cho e ou- tros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 341, 6-12; Emborg, J. Neuro. Meth. 2004, 139, 121-143; Tolwani e outros, LabAnim Sei. 1999, 49(4), 363- 71; Hirsch e outros, J. Neural Transm. Suppl. 2003, 65, 89-100; Orth e Tabri- zi, Mov. Disord. 2003, 18(7), 729-37; e Betarbet e outros, Bioessays 2002, 24(4), 308-18).
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou composições farmacêuticas do mesmo podem ser administradas como sistemas de liberação controlada, e em cer- tas modalidades, como sistemas de liberação controlada administrados por via oral. Em certas modalidades, os compostos podem ser fornecidos por administração de liberação controlada oral. Em certas modalidades, (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou composições farmacêuticas do mesmo podem ser administradas duas vezes por dia, em certas modalidades, uma vez por dia, e em certas modalidades em intervalores maiores do que uma vez por dia.
Terapia de Combinação
Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo pode ser utilizado em terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Composições farmacêuticas fornecidas pela pre- sente descrição podem incluir, além de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, um ou mais agen- tes terapêuticos eficazes para tratar doença, distúrbio ou condição igual ou diferente.
Os métodos fornecidos pela presente descrição incluem admi- nistração de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou composições farmacêuticas do mesmo e um ou mais outros agentes terapêuticos, com a condição de que a adminis- tração combinada não iniba a eficácia terapêutica de (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou levodopa e/ou não produza efeitos de combinação adversos.
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila e outro agente ou agentes terapêuticos po- dem agir aditiva ou sinergisticamente. Em certas modalidades, as composi- ções farmacêuticas fornecidas pela presente descrição podem ser adminis- tradas simultaneamente com a administração de outro agente terapêutico, que pode estar contido na mesma composição farmacêutica que, ou em uma composição diferente daquela contendo (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila. Em certas moda- lidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila pode ser administrado antes de ou subseqüente à administração de outro agente terapêutico. Em certas modalidades de tera- pia de combinação, a terapia de combinação pode compreender alternar entre administrar uma composição fornecida pela presente descrição e uma composição compreendendo outro agente terapêutico, por exemplo, para minimizar efeitos colaterais adversos associados a um fármaco específico. Quando (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila ou uma forma cristalina do mesmo é administrado simultaneamente com outro agente terapêutico que pode produzir potenci- almente efeitos colaterais adversos incluindo, porém não limitado a, toxici- dade, o agente terapêutico pode ser vantajosamente administrado em uma dose que está compreendida abaixo do limite no qual o efeito colateral ad- verso é eliciado.
Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser adicional- mente administrado juntamente com um ou mais compostos que aumentam, modulam e/ou controlam a liberação, biodisponibilidade, eficácia terapêutica, potência terapêutica, e/ou estabilidade de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo e/ou levodopa. Por exemplo, para aumentar a eficácia terapêutica o mesilato de pró-fármaco de levodopa pode ser co-administrado com um ou mais agentes ativos para aumentar a absorção ou difusão de (2S)-2-amino- 3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propi- la ou forma cristalina do mesmo e/ou levodopa através do trato gastrointesti- nal, ou modificar degradação do (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoa- to de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mes- mo e/ou levodopa na circulação sistêmica. Em certas modalidades, (2S)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila pode ser co-administrado com um agente ativo tendo efeitos farma- cológicos que aumentam a eficácia terapêutica de levodopa após ser libera- do de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo. Em certas modalida- des, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila pode ser co-administrado com um agente ativo tendo efeitos farmacológicos que aumentam a eficácia terapêutica de dopamina após ser liberado a partir de levodopa.
Em certas modalidades, (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo ou composições farmacêuticas compreendendo (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo podem ser administradas a um paciente junta- mente com outro composto para tratar doença de Parkinson, depressão, dis- túrbio de déficit de atenção, esquizofrenia, maníaco-depressivo, distúrbios de dano cognitivo, síndrome de pernas inquietas, distúrbios de movimento periódico dos membros, discinesia tardia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, hipertensão, distúrbios de adição, insuficiência cardíaca con- gestiva, ou sono excessivo durante o dia.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar doença de Parkinson incluem amantadina, baclofen, biperiden, benztropina, orfenadrina, procicli- dina, triexil fenidila, levodopa, carbidopa, andropinirol, apomorfina, bensera- zida, bromocriptina, budipina, cabergolina, eliprodil, eptastigmina, ergolina, galantamina, lazabemida, lisuride, mazindol, memantina, mofegilina, pergoli- de, piribedil, pramiperxol, propentofilina, rasagilina, remacemida, ropinirol, selegilina, esferamina, terguride, entacapone e tolcapone.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar distúrbios de humor como depressão incluem antidepressivos como amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina e trimipramina; inibidores de reabsorção de serotonina seletivos como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertrali- na; inibidores de reabsorção de serotonina-noradrenalina como venlafaxina, duloxetina, sibutramina e milnacipran; inibidores de oxidase monoamina co- mo fenelzina e tranilcipromina; e psicoestimulantes como dextroamfetamina e metilfenidato. Outros antidepressivos incluem benmoxina, butriptilina, do- sulepin, imipramina, citanserin, lofepramina, medifoxamina, mianserina, mir- tazapina, viloxazina, cotinina, nisoxetina, reboxetina, tianeptina, acetafenazi- na, binedalina, brofaromina, cericlamina, clovoxamina, ipromiazida, isocar- boxazid, moclobemida, fenil hidrazina, selegilina, sibutramina, ademetionina, adrafinil, amesergida, amisulprida, amperozida, benactizina, bupropion, ca- roxazona, gepiona, idazoxan, metralindol, minaprina, nefazodone, nomifen- sina, ritanserina, roxindol, S-adenosil metionina, escitalopram, tofenacin, tra- zodona, triptofano, zalospirona, e erva de São João. (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila ou forma cristalina do mesmo e composições farmacêuticas do mesmo também podem ser utilizados em combinação com psicoterapia ou terapia eletrocon- vulsiva para tratar distúrbios de humor como depressão.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar distúrbio de déficit de atenção incluem atomoxetina, bupropion, dexmetil fenidato, dextroanfetami- na, metamfetamina, metil fenidato epemolina.
Os exemplos de fármacos para tratar esquizofrenia incluem ari- piprazol, loxapina, mesoridazina, quetiapina, reserpina, tioridazina, trifluope- raina e ziprasidona.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar maníaco-depressivo incluem carbamazepina, clonazepam, clonidina, ácido valproico, verapamil, lamotrigina, gabapentina, topiramato, lítio, clozapina, olanzapina, risperido- na, quetiapina, ziprasidona, clonazepam, lorazepam, zolipidem, erva de São João e ácidos graxos Omega-3.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar distúrbios de memó- ria ou cognitivos incluem fármacos antipsicóticos como clorpromazina, flufe- nazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozi- da, tioridazina, tiotixeno, trifluoroperazina, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, e ziprasidona; sedativos como diazepam e loraze- pam; benzodiazepinas como alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clo- razepato, diazepam, lorazepam e oxazepam; fármacos antiinflamatórios não esteroidais como aceclofenaco, acetaminofeno, alminoprofeno, amfenaco, aminopropilon, amixetrina, aspirina, benoxaprofeno, bromfenaco, bufexama- co, carprofen, celecoxib, colina, salicilato, cinchofen, cinmetacin, clopriac, clometacina, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibu- profeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolac, mazipredona, meclofenamato, nabumetona, naproxeno, parecoxib, piroxicam, pirprofeno, rofecoxib, sulindac, tolfenamato, tolmetin e valdecoxib; inibidores de acetil colinesterase como donepezil, galantamina, rivastigmina, fisostigmina, e ta- crina; e bloqueadores de receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) como me- mantina.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar síndrome de pernas inquietas incluem dopaminérgicos como levodopa, mesilato de pergolida, pramipexol, e cloridrato de rinirol, benzodiazepinas como clonazepam e dia- zepam, opióides como codeína, propoxifeno, e oxicodone, e anticonvulsivos como gabapentina e carbamezepina. Os exemplos de fármacos úteis para tratar distúrbios de movi- mento como discinesia tardia incluem reserpina, tetrabenazina e vitamina E.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar doença de Hunting- ton incluem antipsicóticos como haloperidol, clorpromazina e olanzapina; antidepressivos como fluoxetina, cloridrato de sertralina, e nortriptilina; tran- qüilizantes como benzodiazepinas, paroxetina, venlafaxina, e beta- bloqueadores; estabilizadores de humor como lítio, valproato e carbamaze- pina; e toxina Botulinum.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar síndrome de Tourette incluem haloperidol, pergolida e pimozida.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar hipertensão incluem acebutolol, amiloride, amlodipina, atenolol, benazepril, betaxolol, bisoprolol, candesartan captopril, careolol, carvedilol, clorotiazida, clortalidona, clonidi- na, diltiazem, doxazosin, enalapril, eplerenona, eprosartan, felodipina, fosi- nopril, flurosemida, guanabenz, guanetidina, guanfacina.hidralazina, hidro- clorotiazida, indapamida, irbesartan, isradipina, labetalol, lisinopril, losartan, metildopa, metolazona, metoprolol, minoxidil, moexipril, nadolol, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, olmesartan, perindopril, pindolol, prazo- sin, propranolol, quinapril, ramipril, reserpina, espironolactona, telmisartan, terazosin, timolol, torsemida, trandolapril, valsartan e verapamil.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar uso excessivo ou a- dição de álcool incluem disulfiram, naltrexona, clonidina, metadona, 1-D- acetil metadol, buprenorfina e bupropion.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar uso excessivo ou a- dição a narcóticos incluem bupronorfina, tramadol, metadona e naltrexona.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar uso excessivo ou a- dição a nicotina incluem bupropion, clonidina e nicotina.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar insuficiência cardíaca congestiva incluem alopurinol, amilorida, amlodipina, benazepril, bisoprolol, carvedilol, digoxin, enalapril, eplerenona, fosinopril, furosemida, hidrocloroti- azida, hidralazina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lisino- pril, metoprolol, moexipril, nesiritida, nicardipina, nifedipina, nitroglicerina, perindopril, prazosin, quinapril, ramipril, espironolactona, torsemida, trando- lapril, triamcinolona e valsartan.
Os exemplos de fármacos úteis para tratar sono excessivo du- rante o dia incluem dextroamfetamina, metil fenidato, modafinil e oxibato de sódio.
Exemplos
Os seguintes exemplos descrevem em detalhe o preparo de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila e forma cristalina do mesmo, composições farmacêuticas do mesmo e usos do mesmo. Será evidente para uma pessoa versada na técnica que muitas modificações, tanto a materiais como métodos, podem ser postas em prática sem se afastar do escopo da descrição. O exemplo 7 é profético.
Nos exemplos, as seguintes abreviaturas têm os seguintes signi- ficados. Se uma abreviatura não for definida, tem seu significado geralmente aceito.
ACN = acetonitrila DCM = diclorometano EtOAc = acetato de etila Eq = equivalentes g = grama h = hora J = joules Kg = quilograma kV = kilovolt LC/MS = cromatografia líquida/espectroscopia de massa MeOH = metanol min = minuto mA = miliamp mg = miligrama mL = mililitro mm = milímetro mmols = milimols
MTBE = éter metil terc-butila
□g = micrograma
□L= microlitro
Exemplo 1
(2S)-2-(terc-butóxi carbonil)amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato (2) (2R)-2- fenil carbonilóxi propila
Etapa A: ácido (2S)-3-(3.4-diidróxi fenil)-2-r(terc-butóxi carbonil) amino] pro- panóico, sal de tetrabutil amônio
Uma solução de N-Boc-(L)-Dopa (175 g, 0,59 mol) em metanol (1 L) foi misturada cuidadosamente com uma solução metanólica de hidróxi- do de tetrabutil amônio (1,0 M, 0,55 L) a O5C por 30 min. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e seca por zeotropia com tolueno duas vezes. O resíduo foi cristalizado após resfriamento a 49C por 16 h. O sólido cristalino resultante foi lavado com acetona (400 mL χ 3), coletado em um funil Buchner, e então seco sob vácuo elevado para fornecer 245 g (83% de rendimento) do composto título. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6): D 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 12H), 1,30 (m, 17H), 1,60 (m, 8H), 3,18 (m, 8H), 4,58 (m, 1H), 5,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 6,51 (s, 20 1H), 8,85 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
Etapa B: Benzoato de (1R)-2-bromo-1 -metil etila
Uma solução de (2R)-propileno glicol (20,0 g, 262,8 mmols), benzaldeído (33,4 mL, 328,6 mmols, 1,25 eq) e ácido p-toluenossulfônico (2,5 g, 0,05 eq) em benzeno (200 mL) foi posta em refluxo por 8 h com re- moção de água através de um aparelho Dean-Stark. A solução resfriada foi diluída com éter dietílico (100 mL), lavada com NaOH aquoso (15%, 100 mL), posta em salmoura (100 mL) e seca sobre Na2SO4. Após filtração, a remoção de solvente sob pressão reduzida forneceu 44 g de benzaldeído (2R)-propileno glicolacetal bruto como um óleo.
A uma solução do benzaldeído (2R)-propileno glicolacetal bruto (10,0 g, 60,9 mmols) acima em hexano (100 mL) foi adicionado N- bromossuccinamida (NBS) (11,9 g, 67 mmols, 1,1 eq). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada através de Celite e o filtrado foi diluído com hexano (300 mL), lavado com NaHCO3 saturado (100 mL) posto em salmoura (100 mL) e seco sobre Na2SO4. Após filtração, a remoção do solvente sob pressão reduzida forne- ceu o composto título (rendimento quantitativo) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): □ 1,48 (d, J = 6,4 Hz1 3H), 3,58 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Etapa C: (2S)-2-(terc- butóxi carbonil) amino-3- (3.4-diidróxi fenil) propanoato (2) (2R)-2-fenil carbonilóxi propila
Uma suspensão de benzoato de (1 R)-2-bromo-1-metil etila (4,98 g, 20,6 mmols), N-Boc-L-DOPA-COOH (7,3 g, 25 mmols) e bicarbonato de césio (4,85 g, 25 mmols) em Ν,Ν-dimetil acetamida (100 mL) foi agitada a 55eC por 16 h. O solvente foi evaporado a vácuo. Acetato de etila foi adicio- nado ao resíduo e a solução resultante foi lavada com água, a seguir 5% de NaHCO3, salmoura e seca sobre Na2SO4. Após remover o solvente sob pressão reduzida, cromatografia (sílica-gel, 30% de acetato de etila em he- xano) do resíduo forneceu 6,3 g (68% de rendimento) do composto título 2 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): □ 1,25 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,99 (dd, J = 7,6, 14,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 5,6, 14,4 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 5,6, 7,4 Hz1 1H), 4,38 (dd, J = 6,8, 11,6 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 3,2, 11,6 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,2 Hz1 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 360,15 (M+H)+ e 358,09 (M-H)-.
Exemplo 2
(2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato (1) mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila
Método 1:
Etapa A: (2S)-2-amino-3-(3.4-diidróxi fenil) propanoato (3) de cloridrato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila
Uma solução de (2S)-2-(terc-butóxicarbonil)amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila 2 (6,3 g, 13,7 mmols) em 50 mL de 4N HCI em dioxano foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi concentrada até secura sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em aproximadamente 20 mL de acetonitri- la anidra e 4 mL de éter. A solução foi refrigerada, e o precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com éter, e seco a vácuo para fornecer 4,7g (87% de rendimento) do sal de cloridrato 3 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): □ 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,99 (dd, J = 7,6, 14,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 5,6, 14,4 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 6,8, 11,6 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 3,2, 11,6 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,2 Hz, 1 h), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 360,15 (M+H)+ e 358,09 (M-H)-.
Etapa B: (2S)-2-amino-3-(3.4-diidróxi fenil) propanoato (1) de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila
Uma solução de NaHCO3 (9,87 g, 117,5 mmols) em água (80 mL) foi lentamente adicionada a uma solução do sal de cloridrato 3 (31,0 g, 78,3 mmols) em água (300 mL). A suspensão aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 χ 400 mL). O extrato de EtOAc combinado foi lavado com á- gua, a seguir salmoura, e seco através de MgS04. Ácido metanossulfônico (6,04 mL, 93,12 mmols) foi lentamente adicionado à solução de EtOAc en- quanto agitava. Precipitado branco se formou assim que a adição de ácido metanossulfônico foi concluída. A suspensão foi agitada por outro período de 30 minutos e então filtrada. A massa de filtro foi lavada três vezes com EtO- Ac e seca a vácuo durante a noite para fornecer 35,4 g (quantitativo) do sal de mesilato 1 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): □ 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 7,8, 14,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 5,6, 14,4 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 5,8, 7,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 3,4, 11,8 Hz, 1H), 5,40 (dp, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2h), 7,60 (Br t, J = 7,4 Hz, 1 h), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 360,07 (M+H)+ e 358,01 (M-H)".
Método 2: Ácido metanossulfônico (3,9 mL, 60,1 mmols) foi lentamente a- dicionado a uma solução de (2S)-2-(terc-butóxi carbonil) amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila 2 (11,0 g, 22,1 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) enquanto agitava em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada por 2 h. A solução foi lentamente adicionada a éter metil terc-butil (MTBE) (600 mL) com agitação vigorosa. A suspensão resultante foi filtrada. A massa de filtro foi lavada três vezes com éter metil terc-butila e seca a ar para fornecer 5,48 g (54% de rendimento) do sal de mesilato 1 como um sólido quase branco.
Método 3:
Uma solução de (2S)-2-(terc-butóxi carbonil) amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila 2 (10,5 g, 21,1 mmols) em 34 mL (6,0 eq) de 4.0 N HCI/1,4-dioxano foi agitada em tempera- tura ambiente por 1 h. Ácido metanossulfônico (1,48 mL, 22,8 mmols) foi lentamente adicionada à mistura de reação enquanto agitava em temperatu- ra ambiente. A solução foi concentrada a vácuo para fornecer o sal de mesi- lato 1 como um sólido marrom.
Exemplo 3
Preparação de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propil (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato cristalino (1)
O sal de mesilato 1 (10,0 g, 22,0 mmols) foi dissolvido em 200 mL de isopropanol a 70eC e a solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente. A filtração forneceu 5,8 g (58% de rendimento) do sal de mesilato cristalino 1 como um sólido cristalino branco, (p.f. 160,5 - 161,39C).
A cristalização do sal de mesilato 1 foi realizada em vários sol- ventes de componente único ou componente misturado incluindo aqueles listados na Tabela 1. Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi utilizada para avaliar o número de formas cristalinas do sal de mesilato 1 produzido pelos vários solventes. Um termograma de DSC do sal de mesilato cristalino 1 obtido por cristalização em isopropanol é mostrado na figura 1.
A análise de DSC do sal de mesilato cristalino 1 cristalizado a partir de cada solvente listado na Tabela 1 mostrou um evento endotérmico representado por um único pico Sharp a 165,8 □ 1,1 qC (taxa de varredura 10°C/min ou 15-C/min). A Tabela 1 mostra exemplos de solventes utilizados para cristalização do sal de mesilato 1 e os parâmetros de DSC correspon- dentes, temperatura endotérmica (9C) e DH (J/g).
Tabela 1
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo 4
Síntese e cristalização de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato (1)de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila
A uma solução aquosa do sal de cloridrato 3 (65,0 g, 164 mmols, 200 mL) foi adicionada solução de NaHCO3 aquosa (20,7 g, 246 mmols, 200 mL) e então extraída com EtOAc (2 χ 400 mL). Os extratos orgânicos agru- pados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04. Após filtração, ácido metanossulfônico (12,8 mL, 197 mmols) foi lentamente adicionado ao filtrado enquanto agita em temperatura ambiente. Os cristais brancos resul- tantes foram filtrados através de um funil fundido, lavados com EtOAc (3 χ 1000 mL) e secos a vácuo elevado a 50SC para fornecer 73,6 g (98,4% de rendimento) do sal de mesilato 1.1H RMN (400 MHz, CD3OD): □ 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 7,8, 14,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 5,6, 14,4 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 5,8, 7,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 3,4, 11,8 Hz, 1 Η), 5,40 (dp, J = 3,2, 6,4 Hz, 1Η), 6,52 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1 Η), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1Η), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2Η), 7,60 (br t, J = 7,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 360,07 (M+H)+ e 358,01 (M-H)'.
Exemplo 5
Análise de Difração de pó de raios χ (XRPD) de mesilato de (2R)-2-fenil car- bonilóxi propil (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato cristalino (1)
Análises de XRPD foram executadas utilizando um difratômetro de energia de raios χ Shimadzu XRD - 6000 com radiação α Cu Ka. O ins- trumento foi equipado com um tubo de raios χ de foco preciso longo. A vol- tagem de tubo e corrente foram definidas em 40 kV e 40 mA, respectivamen- te. As fendas de dispersão e divergência foram ajustadas em 19 e a fenda de recepção foi ajustada em 0,15 mm. Radiação difratada foi detectada utilizan- do um detector de cintilação de Nal. Uma varredura contínua de □-2□ a 3ºC/min (0,4 s/0,02º etapa) a partir de 2,5 a 40º2 □ foi utilizada. Alinhamento de instrumento foi verificado por análise de um padrão de silício. Os dados foram coletados e analisados utilizando software XRD-6000 v4.1. Cinco pa- drões de difração representativos de sal de mesilato cristalino 1 cristalizado a partir de 1% H2O em isopropanol, isopropanol, MeOH/MTBE (1:7), 0,5% de H2O em MeOH/MTBE (1:5), e 1% de H2O em acetonitrila são mostrados nas figuras 2-6, respectivamente. A presença de picos claramente resolvidos em ângulos de difração similares confirma que a mesma forma cristalina do sal de mesilato 1 foi produzida após cristalização a partir desses solventes.
Exemplo 6
Absorção de pró-fármacos de Levodopa após administração de pró- fármacos de Levodopa e Carbidopa em ratos
Formas de dosagem oral de liberação controlada, que liberam o fármaco lentamente durante períodos de aproximadamente 6 a aproxima- damente 24 horas, liberam geralmente uma proporção significativa da dose no cólon. Desse modo, as fármacos apropriados para uso em tais formas de dosagem devem ser absorvidas de forma colônica. Esse experimento foi realizado para avaliar a absorção e níveis de plasma/sangue resultantes de levodopa, após administração intracolônica de mesilato de pró-fármaco de Ievodopa com co-administração de carbidopa (de forma intracolônica, intra- peritoneal ou oral) e desse modo determina a adequação de mesilato de pró- fármaco de levodopa para uso em uma forma de dosagem de liberação con- trolada oral. A biodisponibilidade de levodopa após co-administração de me- silato de pró-fármaco de levodopa e carbidopa foi calculada em relação à co- administração oral de levodopa e carbidopa. Etapa A: protocolo de administração
Ratos foram obtidos comercialmente e foram pré-canulados tan- to no cólon ascendente como na veia jugular. Os animais estavam conscien- tes no momento do experimento. Todos os animais foram submetidos a je- jum durante a noite e até 4 horas após dosagem do pró-fármaco de levodo- pa. Carbidopa foi administrado como uma solução em água ou tampão de citrato quer por via oral, intraperitoneal ou intracolônica em uma dose equi- valente a 25 mg de carbidopa por kg. Ao mesmo tempo ou 1 hora após do- sagem de carbidopa, sal de HCI de levodopa ou (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila 1 foi adminis- trado como uma solução (em água) diretamente no cólon através da cânula em uma dose equivalente a 75 mg de levodopa por kg. Amostras de sangue (0,3 mL) foram obtidas a partir da cânula jugular em intervalos durante 8 ho- ras e foram imediatamente resfriadas bruscamente com metabissuIfeto de sódio para evitar oxidação de levodopa e pró-fármaco de levodopa. Sangue foi então adicionalmente resfriado bruscamente com metanol/ácido perclóri- co para evitar hidrólise do pró-fármaco de levodopa. Amostras de sangue foram analisadas como descrito abaixo.
Etapa B: preparação de amostra paro fármaco absorvida por via colônica
Metanol/ácido perclórico (300 μΙ_) foi adicionado a tubos Eppen- dorf de 1,5 mL de modelo. O sangue de ratos (300 μΐ_) foi coletado em tubos EDTA contendo 75 μΙ_ de metabissulfeto de sódio em momentos diferentes e submetidos a vórtice para mistura. Um volume fixo de sangue (100 μΙ_) foi imediatamente adicionado ao tubo Eppendorf e submetido a vórtice para mistura. Dez microlitros de uma solução de material padrão de levodopa (0,04, 0,2, 1, 5, 25 e 100 μg/mL) e 10 μL da solução de metabissulfeto de sódio a 10% foi adicionada a 80 μL de sangue de rato modelo para compor um padrão de calibração final (0,004, 0,02, 0,1, 0,5, 2,5 e 10 μg/mL.). Meta- nol/ácido perclórico (300 μL de 50/50) foi então adicionado em cada tubo seguido pela adição de 20 μL de p-clorofenil alanina. As amostras foram submetidas a vórtice e centrifugadas a 14.000 rpm por 10 min. O sobrena- dante foi analisado por LC/MS/MS.
Etapa C: análise de LC/MS/MS
Um espectrômetro LC/MS/MS API 4000 equipado com bombas binárias Agilent 1100 e um auto-amostrador CTC HTS-PAL foram utilizados na análise. Uma coluna de 4,6 χ 150 mm Zorbax XDB C8 foi utilizada duran- te a análise. As fases móveis foram (A) 0,1% de ácido fórmico e (B) acetoni- trila com 0,1% de ácido fórmico. A condição de gradiente foi: 5% B por 0,5 min, a seguir 98% B em 3 min., então mantida a 98% B por 2,5 min. A fase móvel foi então retornada a 2% B por 2 min. Uma fonte TurboIonSpray foi utilizada na API 4000. A análise foi feita em modo de íon positivo e a transi- ção de MRM para cada analisado foi otimizada utilizando solução padrão. 5 □ L de cada amostra foi injetado. A análise não de compartimentos foi execu- tada utilizando software WinNonIin (v3.1 Professional Version, Pharsight Co- ropration, Mountain View, Califórnia) em perfis de animais individuais. Esta- tísticas de sumário em principais estimativas de parâmetro foi realizada para Cmax (concentração observada de pico após dosagem), Tmax (tempo para concentração máxima é o tempo no qual a concentração de pico foi obser- vada), AUC(o-t) (área sob a concentração de soro-curva de tempo a partir de tempo zero até o tempo da última coleta, estimado utilizando o método tra- pezoidal log-linear), AUC(o-d) (área sob a curva de tempo de concentração de sangue a partir do tempo zero até infinito, estimado utilizando o método tra- pezoidal log-linear para o tempo da última coleta com extrapolação até infini- to), e t1/2,z (meia-vida terminal).
Concentrações máximas de levodopa no sangue (valores Cmax) e os valores de curva de área sob concentração de sangue versus tempo (AUC) após dosagem intracolônica de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila 1 com carbidopa fo- ram significativamente mais elevados (> 2 vezes) do que aqueles obtidos para administração colônica de Ievodopa com carbidopa.
Co-administração intracolônica de Ievodopa e carbidopa resulta em biodisponibilidade relativa muito baixa de Ievodopa (isto é, somente 3% de Ievodopa e carbidopa co-administradas por via oral). Por comparação, co- administração de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila 1 com carbidopa apresentou biodisponibili- dade relativa aperfeiçoada de Ievodopa em pelo menos 2 vezes. Os dados demonstram que certos pró-fármacos de Ievodopa podem ser formulados como composições apropriadas para liberação oral controlada eficaz e ab- sorção de mesilato de pró-fármaco de Ievodopa e/ou Ievodopa a partir do cólon.
Exemplo 7
Uso de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2F0-2- fenil carbonilóxi propil cristalino (1) para tratamento de doença de Parkinson O seguinte estudo clínico pode ser utilizado para avaliar a eficá- cia de sal de mesilato cristalino 1 no tratamento de doença de Parkinson.
Pacientes com PD idiopática atendendo os critérios do Queen Square Brain Bank (Gibb e outros, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988, 51, 745-752) com flutuações motoras e uma resposta de Ievodopa de duração curta definida (1,5 - 4 horas) são elegíveis para inclusão. Discinesias de do- se de pico clinicamente relevantes após a dose de cada manhã de sua me- dicação atual são um pré-requisito adicional. É necessário também que os pacientes estejam estáveis em uma dose fixa de tratamento por um período de pelo menos um mês antes do início do estudo. Os pacientes são excluí- dos se seu regime de fármaco atual inclui formulações de liberação lenta de levodopa, inibidores de COMT, selegilina, fármacos anticolinérgicos, ou ou- tros fármacos que poderiam interferir potencialmente na absorção gástrica (por exemplo, antiácidos). Outros critérios de exclusão incluem pacientes com sintomas psicóticos ou aqueles em tratamento antipsicótico, pacientes com dano cognitivo clinicamente relevante, definido como marcação MMS (Estado mental mini) menor do que 24 (Folstein e outros, J. Psychaitr Res 1975, 12, 189-198), risco de gravidez, Hoehn & Yahr estágio 5 em estado off, diabetes mellitus grave, instável, e condições médicas como doença car- diovascular instável ou dano renal ou hepático moderado a grave. Testes de sangue de função renal e de fígado, contagem de sangue integral, são feitos em linha de base e após término do estudo.
É utilizado um desenho de estudo de cruzamento, cego duplo e randomizado. Cada paciente é randomizado na ordem em que LD/DC ou uma das duas dosagens do composto teste é administrada em um desafio de dose única em modo duplo simulado em três sessões consecutivas. Ran- domização é por geração de computador de um número de tratamento, alo- cado a cada paciente de acordo com a ordem de entrada no estudo.
Os pacientes são admitidos em um hospital por uma noite antes da administração de sal de mesilato cristalino 1 na manhã seguinte em três ocasiões separadas em intervalos semanais. Depois de retirada de toda me- dicação antiparkinsoniana de meia-noite do dia anterior o sal de mesilato cristalino 1 é administrado exatamente ao mesmo tempo na manhã em cada paciente sob condições de jejum.
Os pacientes são randomizados na ordem dos dias nos quais recebem placebo ou sal de mesilato cristalino 1. A farmacocinética de sal de mesilato cristalino 1 pode ser avaliada por monitoração de concentração de Ievodopa em plasma durante o tempo. Antes da administração, um cateter intravenoso 22 G é inserido no antebraço de um paciente. Amostras de san- gue de 5 ml cada são tiradas em linha de base e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 140, 160, 180, 210 e 240 minutos após administração de sal de mesila- to cristalino 1 ou até um estado off completo ter sido atingido se isso ocorrer antes de 240 minutos após a ingestão do fármaco. As amostras são centri- fugadas imediatamente ao término de cada avaliação e armazenadas conge- ladas até o ensaio. Níveis de Ievodopa e 3-O-metil-Dopa em plasma são a- valiados por cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC). Na última avaliação sangue adicional pode ser tirado para hematologia de rotina, açú- car no sangue, fígado e função renal. Para avaliação clínica, a função motora é avaliada utilizando marcação motora UPDRS (United Parkinson's Disease rating scale) e Brain- Test (Giovanni e outros, J Neurol Neurosurg Psychatry 1999, 67, 624-629) que é um teste de batidas executado com a mão mais afetada do paciente no teclado de um laptop. Esses testes são realizados em linha de base e então imediatamente após cada amostra de sangue até que os pacientes atinjam seu estado on completo e posteriormente em 3 intervalos de 20 min. e intervalos de 30 min. até que os pacientes atinjam seu estado off de linha de base. Após os pacientes atingirem seu estado on total, gravações de ví- deo são executadas três vezes em intervalos de 20 minutos. As seguintes tarefas motoras e mentais, que foram mostradas como aumentando discine- sia (Duriff e outros, Mov Disord 1999, 14, 242-245) são monitoradas durante cada sessão de vídeo: (1) sentar parado por 1 minuto; (2) executar cálculos mentais; (3) vestir e abotoar um casaco; (4) pegar e beber um copo de água; e (5) andar. Videotapes são marcados utilizando, por exemplo, versões da Escala de Classificação Goetz e a Escala de Movimentos Involuntários a - normais para documentar um possível aumento em discinesia induzida por composto de teste.
A ocorrência efetiva e gravidade de discinesia são medida com um Monitor de discinesia (Manson e outros, J Neurol Neurosurg Psychatry 2000, 68, 196-201). O dispositivo é fixado no ombro de um paciente em seu lado mais afetado. O monitor grava durante o tempo inteiro de uma sessão de desafio e provê uma medição da freqüência e gravidade de discinesias que ocorrem.
Os resultados podem ser analisados utilizando métodos estatís- ticos apropriados.
Finalmente, deve ser observado que há modos alternativos de implementar as modalidades aqui descritas. Por conseguinte, as presentes modalidades devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas. A- lém disso, as reivindicações não devem ser limitadas aos detalhes dados aqui, e têm direito ao seu escopo completo e equivalentes dos mesmos.

Claims (34)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é o (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é o (2S)-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que tem picos característicos em (°2Θ) a 5,0 ± 0,2°, 8,5 ± 0,2°, 13,6 ± 0,2°, 15,0 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 17,7 ± 0,2°, 20,4 ± 0,2°, 21,1 ± 0,2°, 25,0 ± -0,2°, 25,8 ± 0,2°, 28,2 ± 0,2°, 30,1 ± 0,2° e 37,6 ± 0,2°, em um padrão de difração de pó de raios x, medido usando radiação de Cu Κα.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que é definido por um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico endotérmico em aproximadamente 164,5 ± 2,5°C.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade te- rapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 2.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fe- nil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino e pe- lo menos um outro diastereômero de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino, em que a pureza diastereomérica de (2R)-2-fenil carbonilóxi pro- pil (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino é de pelo menos aproximadamente 90%.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um inibidor de carboxilase de aminoácido L-aromático.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um inibidor de catecol-O- metil transferase.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração oral de libe- ração controlada.
10. Método de tratar uma doença em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitando desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 e 2.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe- lo fato de que a doença é um doença de Parkinson.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pe- lo fato de que a doença é selecionada dentre depressão, distúrbio de déficit de atenção, esquizofrenia, maníaco-depressivo, distúrbios de dano cognitivo, síndrome de pernas inquietas, distúrbios de movimento periódico dos mem- bros, discinesia tardia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, hiper- tensão, distúrbios de adição, insuficiência cardíaca congestiva, ou sono ex- cessivo durante o dia.
13. Método de preparar (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propa- noato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma solução de (2S)-2- (terc-butóxi carbonil) amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propil em um sol- vente; adicionar um ácido para converter o (2S)-2-(terc-butóxi carbonil) amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila em sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila; adicionar ácido metanossulfônico para converter o sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi pro- pila em (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila, e isolar o (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesila- to de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila do solvente.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- lo fato de que o solvente é selecionado dentre diclorometano e dioxano.
15. Método de preparar (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propa- noato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma solução de (2S)-2-(terc-butóxi carbonil) amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em um sol- vente, adicionar ácido metanossulfônico para converter o (2S)-2-(terc- butóxi carbonil) amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbo- nilóxi propila em (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila, e isolar (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila do solvente.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pe- lo fato de que o solvente é selecionado entre diclorometano, acetato de etila, éter metil terc-butila e dioxano.
17. Método de preparar (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propa- noato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma solução de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em um solvente, em que a solubilidade de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesi- lato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila no solvente é dependente de tempera- tura; mudar a temperatura da solução para diminuir a solubilidade de (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila no solvente; e isolar um (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesi- lato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino a partir do solvente.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pe- lo fato de que o solvente é selecionado entre acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, éter metil-terc-butila, dioxano, acetona, acetato de etila, formiato de etila, hexano, diclorometano e misturas de quaisquer dos acima.
19. Método de preparar (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propa- noato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer uma solução de (2S)-2-(terc-butóxi carbonil) amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila em um pri- meiro solvente; desproteger o grupo terc-butóxi carbonil com um ácido para for- necer sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2- fenil carbonilóxi propila; remover o primeiro solvente e adicionar água ao sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi pro- pila; neutralizar o sal de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) pro- panoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila com uma base para fornecer (2S)- -2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila; extrair o (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)- (2-fenil carbonilóxi propila com um segundo solvente; adicionar ácido metanossulfônico ao (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila extraído para converter o (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de (2R)-2-fenil carbonilóxi pro- pila em (2S)-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil car- bonilóxi propila cristalino, e isolar o (2S)-2-amino-3-(3,4- diidróxi fenil) propanoato de mesila- to de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino do segundo solvente.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe- lo fato de que o primeiro solvente é selecionado dentre diclorometano e dio- xano.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe- lo fato de que o segundo solvente é selecionado entre diclorometano, aceta- to de etila, e uma mistura de acetato de etila e isopropanol.
22. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe- lo fato de que a temperatura da solução em cada etapa é de aproximada- mente 25°C.
23. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe- lo fato de que a desproteção compreende adicionar um ácido selecionado entre ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, e ácido metanossulfônico à so- lução.
24. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe- lo fato de que a neutralização compreende adicionar uma base selecionada dentre NaHCO3 e KHCO3 à solução.
25. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem picos de difração característicos em (°2Θ) a 4,7 ± 0,2°, -5,0 ± 0,2°, 8,5 ± 0,2°, 9,6 ± 0,2°, 13,6 ± 0,2°, 15,0 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 17,4 ± -0,2°, 17,7 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2°, 19,5 ± 0,2°, 20,0 ± 0,2°, 20,4 ± 0,2°, 21,1 ± -0,2°, 22,9 ± 0,2°, 23,1 ± 0,2°, 23,3 ± 0,2°, 24,3 ± 0,2°, 25,0 ± 0,2°, 25,3 ± -0,2°, 25,7 ± 0,2°, 25,8 ± 0,2°, 26,9 ± 0,2°, 27,3 ± 0,2°, 28,2 ± 0,2°, 30,1 ± -0,2°, 30,5 ± 0,2°, 32,0 ± 0,2°, 33,8 ± 0,2°, 34,3 ± 0,2°, 37,6 ± 0,2° e 38,4 ± -0,2°, em um padrão de difração de pó de raios x, medido usando radiação de Cu Κα.
26. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é definido por um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico endotérmico em 165,8 ± 1,1°C e uma velocidade de varredura de 10°C/min ou 15°C/min.
27. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta um ponto de fusão de 157°C a 162°C.
28. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta um ponto de fusão de 160,5°C a 161,3°C.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fe- nil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino e pe- lo menos um outro diastereômero de 2-fenil carbonilóxi propil-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino, em que a pureza diastereomérica de (2R)-2-fenil carbonilóxi pro- pil (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino é de pelo menos 95%.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fe- nil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino e pe- lo menos um outro diastereômero de 2-fenil carbonilóxi propil-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino, em que a pureza diastereomérica de (2R)-2-fenil carbonilóxi pro- pil (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino é de pelo menos 99%.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fe- nil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino e pe- lo menos um outro diastereômero de 2-fenil carbonilóxi propil-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino, em que a pureza composicional de (2R)-2-fenil carbonilóxi propil (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino é de pelo menos 95%.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fe- nil) propanoato de mesilato de (2R)-2-fenil carbonilóxi propila cristalino e pe- lo menos um outro diastereômero de 2-fenil carbonilóxi propil-2-amino-3- (3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino, em que a pureza composicional de (2R)-2-fenil carbonilóxi propil (2S)-2-amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato cristalino é de pelo menos 97%.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de carboxilase de aminoácido L-aromático e um inibidor de catecol-O-metil transferase.
34. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença em um paciente.
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