BRPI0619446A2 - compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1 - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE LACTAMA, SUAS COMPOSIçõES E MéTODO DE MODULAçãO DA ATIVIDADE DE 11BHSD1. A presente invenção refere-se a inibidores de 11-<225> hidroxil esterólde desidrogenase tipo 1 e as composições farmacêuticas dos mesmas. Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de várias doen- ças associadas com expressão ou atividade de 11-<225> hidroxil esteróide desidrogenase tipo 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE LACTAMA, SUAS COMPOSIÇÕES E MÉTODO DE MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DE 11BHSD1".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a moduladores de 11-β hidroxil esteróide desidrogenase tipo 1 (11PHSD1), suas composições e métodos de uso dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Glucocorticóides são hormônios esteróide que têm a habilidade em modular uma pletora de processos biológicos incluindo desenvolvimento, neurobiologia, inflamação, pressão sangüínea e metabolismo. Em seres hu- manos, o glucocorticóide endogenamente produzido primário é cortisol. Dois membros da superfamília de receptor de hormônio nuclear, receptores de glucocorticóide (GR) e receptor de mineralcorticóide (MR), são os mediado- res-chave de função de cortisol in vivo. Esses receptores possuem a habili- dade em modular diretamente transcrição através de domínios dedo de zin- co de ligação de DNA e domínios de ativação transcripcional. Esta funciona- lidade, no entanto, é dependente do receptor tendo primeiro se ligado a Ii- gante (cortisol); deste modo, esses receptores são freqüentemente referidos como 'fatores de transcrição dependentes de ligante'.

Cortisol é sintetizado na zona fasciculada do córtex adrenal sob o controle de um circuito de feedback neuroendócrino de curto prazo chamado o eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal (ΗΡΑ). Produção adrenal de cortisol a- contece sob o controle de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), um fator produzido e secretado pela pituitária anterior. Produção de ACTH na pituitária anterior é em si altamente regulada, sendo direcionada por hormônio de libe- ração de corticotropina (CRH) produzido pelo núcleo paraventricular do hipo- tálamo. O eixo HPA funciona para manter as concentrações de cortisol em circulação dentro de limites restritos, com acionamento progressivo no máxi- mo diurno ou durante períodos de estresse sendo rapidamente atenuado por alça de feedback negativo resultante da habilidade do cortisol em suprimir a produção de ACTH na pituitária anterior e produção de CRH no hipotálamo. A importância do eixo HPA em controle de excursões de gluco- corticóide é evidente a partir do fato de que rompimento desta homeostase por secreção ou ação ou em excesso ou deficiente resulta em síndrome de Cushing ou doença de Addison, respectivamente (Miller e Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, Eds. Feling and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4- Ed., 387-524). Interessantemente, o fenótipo de pacientes com sín- drome de Cushing lembra muito aquele da síndrome metabólica de Reaven (também conhecida como Síndrome X ou síndrome de resistência à insulina) incluindo obesidade visceral, intolerância à glicose, resistência à insulina, hipertensão e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44:121-131). Paradoxalmente, no entanto, níveis de glucocorticóide em circulação são tipicamente normais em pacientes com síndrome metabólica.

Por décadas, os determinantes principais de ação de glucocorti- cóide eram acreditados estar limitados a três fatores primários: 1) níveis de glucocorticóide em circulação (direcionado principalmente pelo eixo ΗΡΑ), 2) ligação de proteína de glucocorticóides em circulação (até 95%) e 3) densi- dade de receptor intracelular dentro de tecidos alvo. Recentemente, um quarto determinante de função de glucocorticóide foi identificado: metabo- lismo de pré-receptor específico de tecido. As enzimas 11-beta hidroxieste- róide desidrogenase tipo 1 (11βΗ3ϋ1) e 11-beta hidroxiesteróide desidroge- nase tipo 2 (11PHSD2) catalisam a interconversão de cortisol ativo (corticos- terona em roedores) e inativam cortisona (11-desidrocorticosterona em roe- dores). 1ipHSD1 foi mostrada ser uma redutase dependente de NADPH, catalisando a ativação de cortisol a partir de cortisona inerte (Low e outros, (1994), J. Moi Endocrin. 13:167-174); por outro lado, 11pHSD2 é uma desi- drogenase dependente de NAD, catalisando a inativação de cortisol em cor- tisona (Albiston e outros (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17). A ativi- dade dessas enzimas tem profundas conseqüências sobre a biologia do glu- cocorticóide conforme evidente pelo fato de que mutações em qualquer gene causa patologia humana. Por exemplo, 11PHSD2 é expressa em tecidos sensíveis à aldosterona tal como o nefron distai, glândula salivar e mucosa colônica, onde sua atividade de cortisol desidrogenase serve para proteger o receptor mineralcorticóide intrisicamente não-seletivo de ocupação ilícita pe- lo cortisol (Edwards e outros (1998) Lancet 2:986-989). Indivíduos com mu- tações em 113HSD2 são deficientes nesta atividade de inativação de cortisol e, como resultado, apresentam com uma síndrome de excesso mineralcorticóide aparente (também referida como 'SAME') caracterizada por hipertensão, hipocalemia e retenção de sódio (Wilson e outros (1998) Proc. Nat. Acad. Sci., 95:10200-10205). Da mesma maneira, mutações em 1ipHSD1 e uma enzima de geração de NADPH co-localizada, hexose 6-fosfato desidrogena- se (H6PD), podem resultar em deficiência em cortisona redutase (também conhecida como CRD; Draper e outros (2003) Nat. Genet., 34:434-439). Pa- cientes com CRD excretam virtualmente todos os glucocorticóides como me- tabólitos de cortisona (tetraidrocortisona) com metabólitos de cortisol poucos ou ausentes (tetraidrocortisóis). Quando provocados com cortisona oral, pa- cientes CRD exibem concentrações de cortisol no plasma anormalmente baixas. Esses indivíduos se apresentam com excesso de androgênio media- do por ACTH (hirsutismo, irregularidade menstrual, hiperandrogenismo), um fenótipo lembrando síndrome do ovário policístico (PCOS).

Dada a habilidade de 11PHSD1 em gerar cortisol a partir de cor- tisona em circulação inerte, atenção considerável foi dada a seu papel na amplificação de função glucocorticóide. 11PHSD1 é expressa em muitos te- cidos ricos em GR-chave, incluindo tecidos de importância metabólica consi- derável tal como fígado, adiposo e músculo esqueletal, e, como tal, foi postu- lada auxiliar na potencialização específica de tecido de antagonismo de fun- ção de insulina mediado por glucocorticóide. Considerando a) a similaridade fenotípica entre excesso de glucocorticóide (síndrome de Cushing) e a sín- drome metabólica com glucocorticóides em circulação normais na última, bem como b) a habilidade de 113HSD1 em gerar cortisol ativo a partir de cortisona inativa de uma maneira específica de tecido, foi sugerido que obe- sidade central e as complicações metabólicas associadas em síndrome X resultam de atividade aumentada de 11pHSD1 dentro do tecido adiposo, resultando em "Doença de Cushing do omentum" (Bujalska e outros (1997) Lancet 349:1210-1213). Na verdade, 11pHSD1 foi mostrada ser supra- regulada em tecido adiposo de roedores e seres humanos obesos (Livingstone e outros (2000) Encocrinology, 131:560-563; Rask e outros, (2001), J. Clin. En- docrinol. Metab., 86:1418-1421; Lidsay e outros (2003), J. Clin. Endocriol. Metab., 88:2738-2744; Wake e outros (2003), J. Clin. Endocrinoi Metab., 88:3983-3988).

Apoio adicional a esta noção vem de estudos em modelos de camundongos transgênicos. Superexpressão específica de adiposo de 11PHSD1 sob o controle do promotor aP2 em camundongos produz um fe- nótipo acentuadamente reminiscente de síndrome metabólica humana (Ma- suzaki e outros (2001), Science 294:2166-2170; Masuzaki e outros (2003), J. Clin. Invest. 112:83-90). Importante, este fenótipo acontece sem um aumen- to em corticosterona em circulação, mas ao invés é direcionada por uma produção local de corticosterona dentro de depósitos adiposos. A atividade aumentada de 11PHSD1 nesses camundongos (2-3 vezes) é muito similar àquela observada em obesidade humana (Rask e outros (2001), J. Clin. En- docrinol. Metab., 86:1418-1421). Isto sugere que conversão mediada por 11PHSD1 local de glucocorticóide inerte em glucocorticóide ativo pode ter influências profundas em sensibilidade à insulina de todo o corpo.

Com base nesses dados, seria previsto que a perda de 113HSD1 levaria a um aumento na sensibilidade à insulina e tolerância à glicose devido a uma deficiência específica de tecido em níveis de glucocorticóide ativo. Isto é, na verdade, o caso conforme mostrado em estudos com camundongos deficientes em 11PHSD1 produzidos através de recombinação homóloga (Kotelevstev e outros (1997) Proc. NatL Acad. Sei. 94:14924-14929; Morton e outros (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton e outros (2004) Di- abetes 53:931-938). Esses camundongos são completamente destituídos de atividade de 11-ceto redutase, confirmando que 1ipHSD1 codifica a única atividade capaz de gerar corticosterona ativa a partir de 11 -desidrocorticos- terona inerte. Camundongos deficientes em 11βΗ8ϋ1 são resistentes à hi- perglicemia induzida por dieta e estresse, exibem indução atenuada de en- zimas gluconeogênicas hepáticas (PEPCK, G6P), mostram sensibilidade à insulina aumentada dentro de adiposo e têm um perfil de lipídeo aperfeiçoa- do (triglicerídeos diminuídos e HDL cardioproptetor aumentado). Adicional- mente, esses animais mostram resistência à obesidade induzida por dieta com muita gordura. Ainda, superexpressão de tecido adiposo da enzima 11 - beta desidrogenase, 11bHSD2, que inativa corticosterona intracelular em 11- desidrocorticosterona, similarmente atenua ganho de peso em dieta com muita gordura, melhora a tolerância à glicose e aumenta a sensibilidade à insulina. Tomados juntos, esses estudos de camundongo transgênicos con- firmam um papel para reativação local de glucocorticóides em controle de sensibilidade à insulina hepática e periférica, e sugere que inibição de ativi- dade de 113HSD1 pode prover benefício em tratamento de vários distúrbios relacionados com glucocorticóide, incluindo obesidade, resistência à insuli- na, hiperglicemia e hiperlipidemia.

Dados em apoio desta hipótese foram publicados. Recentemen- te, foi descrito que 1ipHSD1 desempenha um papel na patogênese de obe- sidade central e aparecimento da síndrome metabólica em seres humanos. Expressão aumentada do gene de 1ipHSD1 está associada com anormali- dades metabólicas em mulheres obesas e que expressão aumentada deste gene é suspeita de contribuir para a conversão local aumentada de cortisona em cortisol em tecido adiposo de indivíduos obesos (Engeli e outros (2004) Obes. Res., 12:9-17).

Uma nova classe de inibidores de 11pHSD1, os arilsulfonamido- tiazóis, foi mostrada melhorar a sensibilidade à insulina hepática e reduzir níveis de glicose no sangue em linhagens hiperglicêmicas de camundongos (Barf e outros (2002) J. Med. Chem., 45:3813-3815; Alberts e outros, Endo- crinology (2003) 144:4755-4762). Adicionalmente, foi recentemente relatado que esses inibidores seletivos de 1ipHSD1 podem melhorar hiperglicermia severa em camundongos obesos geneticamente diabéticos. Dados usando uma série estruturalmente distinta de compostos, os adamantil triazóis (Hermanowski-Vosatka (2005) J. Exp. Med. 202:517-527), também indicam eficácia em modelos de roedor de resistência à insulina e diabetes, e ilus- tram ainda eficácia em modelos de camundongo de aterosclerose, talvez sugerindo efeitos locais de corticosterona na parede de vaso de roedor. Des- te modo, 1ipHSD1 é um alvo farmacêutico promissor para o tratamento de Síndrome Metabólica (Masuzaki e outros (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. MetaboL Disord. 3:255-62).

A. Obesidade de síndrome metabólica

Conforme acima descrito, linhas múltiplas de evidência sugerem que inibição de atividade de 11PHSD1 pode ser eficaz no combate de obesi- dade e/ou aspectos do grupo de síndrome metabólica, incluindo intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia, hipertensão, hiperlipidemia e/ou aterosclerose/doença cardíaca coronária. Glucocorticóides são antago- nistas conhecidos de ação de insulina, e reduções em níveis de glucocorti- cóide locais através da inibição de conversão de cortisona em cortisol intra- celular deve aumentar a sensibilidade à insulina hepática e/ou periférica e potencialmente reduzir adiposidade visceral. Conforme acima descrito, ca- mundongos inativados em 1ipHSD1 são resistentes à hiperglicemia, exibem indução atenuada de enzimas gluconeogênicas hepáticas-chave, mostram sensibilidade à insulina acentuadamente aumentada dentro de adiposo e têm um perfil de lipídeo aperfeiçoado. Adicionalmente, esses animais mos- tram resistência à obesidade induzida por dieta com muita gordura (Kote- levstev e outros (1997) Proc. NatL Acad. Sci., 94:14924-14929; Morton e outros (2001), J. BioL Chem., 276:41293-41300; Morton e outros (2004), Di- abetes 53:931-938). Estudos farmacológicos in vivo com estruturas químicas múltiplas confirmaram o papel crítico para 113HSD1 em regulagem de resis- tência à insulina, intolerância à glicose, dislipidemia, hipertensão e ateroscle- rose. Deste modo, inibição de 1ipHSD1 é prevista ter efeitos benéficos múl- tiplos no fígado, adiposo, músculo esqueletal e coração, particularmente re- lacionados com alívio de componente(s) da síndrome metabólica e/ou doen- ça da artéria coronária.

B. Função pancreática

Glucocorticóides são conhecidos inibir a secreção estimulada por glicose de insulina a partir de células beta-pancreáticas (Billaudel e Sut- ter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560). Em ambos ratos fa/fa Zucker com síndrome de Cushing e diabéticos, secreção de insulina estimulada por gli- cose é acentuadamente reduzida (Ogawa e outros (1992), J. Clin. Invest. 90:497-504). mRNA e atividade de 11 PHSDI foram relatados nas células de ilho- ta pancreática de camundongos ob/ob e inibição desta atividade com carbenoxo- lona, inibidor de 11PHSD1, melhora a liberação de insulina estimulada por glico- se (Davani e outros (2000), J. Biol. Chem., 275:34841-34844). Deste modo, inibição de 113HSD1 é prevista ter efeitos benéficos sobre o pâncreas, inclu- indo o aumento de liberação de insulina estimulada por glicose e o potencial para atenuação de descompensação de célula-beta pancreática.

C. Coanicão e demência

Dano cognitivo leve é uma característica comum de envelhecl· mento que pode ser por último relacionado à progressão de demência. Em ambos animais e seres humanos envelhecidos, diferenças interindividuais em função cognitiva geral têm sido relacionadas à variabilidade em exposi- ção a longo prazo a glucocorticóides (Lupien e outros (1998), Nat. Neurosci. 1:69-73). Ainda, desregulagem do eixo HPA resultando em exposição crôni- ca a excesso de glucocorticóide em certas subregiões do cérebro foi propos- ta contribuir para o declínio de função cognitiva (McEwen e Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol., 5:205-216). 1ipHSD1 é abundante no cérebro, e é expressa em subregiões múltiplas incluindo o hipocampo, córtex frontal e cerebelo (Sandeep e outros (2004) Proc. NatL Acad. Sci., 101(17):6734-6739). Tratamento de células hipocampais primárias com o inibidor de 1ipHSD1 carbenoxolona protege as células de exacerbação mediada por glucocorti- cóide de neurotoxidez de aminoácido excitatória (Rajan e outros (1996), J.

Neurosci., 16:65-70). Adicionalmente, camundongos deficientes em 1 ipHSDI são protegidos de disfunção hipocampal associada com glucocorticóide que está associada com envelhecimento (Yau e outros (2001) Proc. NatL Acad. Sei. 98:4716-4721). Em dois estudos cruzados controlados com placebo, duplamente cego, aleatorizados, administração de carbenoxolona melhora fluência verbal e memória verbal (Sandeep e outros (2004) Proc. Natl. Acad. Sei. 101 (17):6734-6739). Então, inibição de 11pHSD1 é prevista reduzir ex- posição a glucocorticóides no cérebro e proteger contra efeitos de glucocor- ticóides prejudiciais sobre função neuronal, incluindo dano cognitivo, demên- cia e/ou depressão.

D. Pressão intra-ocular

Glucocorticóides podem ser usados tópica e sistemicamente pa- ra uma ampla faixa de condições em oftalmologia clínica. Uma complicação particular com esses regimes de tratamento é glaucoma induzido por corti- costeróide. Esta patologia é caracterizada por um aumento significante em pressão intra-ocular (IOP). Em sua forma mais avançada e não-tratada, IOP pode levar à perda de campo visual parcial e eventualmente cegueira. IOP é produzida através da relação entre produção de humor aquoso e drenagem. Produção de humor aquoso acontece nas células epiteliais não-pigmentadas (NPE) e sua drenagem é através das células da rede trabecular. 113HSD1 foi localizada para células NPE (Stokes e outros (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 41:1629-1683; Rauz e outros (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 42:2037-2042) e sua função é provavelmente relevante para a amplificação de atividade de glucocorticóide dentro dessas células. Esta noção foi confir- mada pela observação de que concentração de cortisol livre excede muito aquela de cortisona no humor aquoso (razão 14:1). A significância funcional de 11 pHSD1 no olho foi avaliada usando o inibidor carbenoxolona em volun- tários saudáveis (Rauz e outros (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 42:2037- 2042). Após sete dias de tratamento com carbenoxolona, IOP foi reduzida em 18%. Então, inibição de 11pHSD1 no olho é prevista reduzir as concen- trações de glucocorticóide locais e IOP, produzindo efeitos benéficos no tra- tamento de glaucoma e outros distúrbios visuais.

E. Hipertensão

Substâncias hipertensivas derivadas de adipócito tal como Iepti- na e angiotensinogênio foram propostas estar envolvidas na patogênese de hipertensão relacionada com obesidade (Matsuzawa e outros (1999) Ann. N.Y. Acad. Sei. 892:146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21:697-738). Leptina, que é secretada em excesso em um camundongo transgênico aP2- 1 ^HSDI (Masuzaki e outros (2003) J. Clinicai Invest. 112:83-90), pode ati- var vários cursos do sistema nervoso simpático, incluindo aqueles que regu- lam pressão sangüínea (Matsuzawa e outros (1999) Ann. N.Y. Acad. Sei. 892:146-154). Adicionalmente, o sistema renina-angiotensina (RAS) foi mos- trado ser um determinante principal de pressão sangüínea (Walker e outros (1979) Hypertension 1:287-291). Angiotensinogênio, que é produzido no fígado e no tecido adiposo, é o substrato-chave para renina e direciona ativação de RAS. Níveis de angiotensinogênio no plasma são acentuadamente elevados em um camundongos transgênico aP2-113HSD1, como o são angiotensina Il e aldosterona (Masuzaki e outros (2003) J. Clinicai Invest. 112:83-90). Es- sas forças provavelmente dirigem a pressão sangüínea elevada observada em um camundongo transgênico aP2-1ipHSD1. Tratamento desses ca- mundongos.com doses baixas de antagonista de receptor de angiotensina Il abole a hipertensão (Masuzaki e outros (2003) J. Clinicai Invest. 112:83-90). Este dado ilustra a importância de reativação de glucocorticóide local em tecido adiposo e fígado, e sugere que hipertensão pode ser causada ou exa- cerbada por atividade de 113HSD1. Deste modo, inibição de 1ipHSD1 e redução em níveis de glucocorticóide adiposo e/ou hepático são previstas ter efeitos benéficos sobre hipertensão e distúrbios cardiovasculares relaciona- dos com hipertensão.

F. Doença óssea

Glucocorticóides podem ter efeitos adversos sobre tecidos es- queletais. Exposição continuada a doses de glucocorticóide mesmo modera- das pode resultar em osteroporose (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Me- tab. 81:3441-3447) e risco aumentado de fraturas. Experimentos in vitro con- firmam os efeitos prejudiciais de glucocorticóides em ambas células de reab- sorção óssea (também conhecidas como osteoclastos) e células de forma- ção de osso (osteoblastos). 113HSD1 foi mostrada estar presente em cultu- ras de osteoblastos primários humanos bem como células de osso adulto, provavelmente uma mistura de osteoclastos e osteoblastos (Cooper e outros (2000) Bone 27:375-381), e o inibidor de 11pHSD1 carbenoxolona foi mos- trado atenuar os efeitos negativos de glucocorticóides sobre a formação de nódulo ósseo (Bellows e outros (1998) Bone 23:119-125). Então, inibição de 11PHSD1 é prevista diminuir a concentração de glucocorticóide local dentro de osteoblastos e osteoclastos, produzindo efeitos benéficos em várias for- mas de doença óssea, incluindo osteoporose.

Inibidores de molécula pequena de 11pHSD1 estão sendo atu- almente desenvolvidos para tratar ou prevenir doenças relacionadas com 11PHSD1 tal como aquelas doenças descritas acima. Por exemplo, certos inibidores baseados em amida são relatados nos WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 e WO 2004/065351. Outros inibidores basea- dos em amida são relatados nas Pub. U.S. Nos. 2005/0282858, 2005/0288317, 2005/0288329, 2005/0288338 e 2006/0004049. Antagonistas de 11pHSD1 foram também avaliados em testes clínicos humanos (Kurukulasuriya e ou- tros (2003) Cum Med. Chem. 10:123-53).

À luz dos dados experimentais indicando um papel para 11PHSD1 em distúrbios relacionados com glucocorticóide, síndrome metabólica, hiperten- são, obesidade, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabetes tipo 2, aterosclerose, excesso de androgênio (hirsutismo, irregularidade menstrual, hiperandrogenismo) e síndrome do ovário policístico (PCOS), agentes terapêuticos que têm como objetivo aumento ou supressão desses cursos metabólicos, através da modulação de transdução de sinal de gluco- corticóide no nível de 1 ipHSDI, são desejáveis.

Ainda, devido ao fato de MR se ligar à aldosterona (seu Iigante natural) e cortisol com afinidades iguais, compostos que são criados para interagir com o sitio ativo de 11PHSDI (que se liga à cortisona/cortisol) po- dem também interagir com o MR e agir como antagonistas. Devido ao fato do MR estar implicado em falência cardíaca, hipertensão e patologias rela- cionadas incluindo aterosclerose, arteriosclerose, doença da artéria coroná- ria, trombose, angina, doença vascular periférica, dano da parede vascular e derrame, antagonistas de MR são desejáveis e podem também ser úteis no tratamento de patologias cardiovasculares, renais e inflamatórias complexas incluindo distúrbios de metabolismo de lipídeo incluindo dislipidemia Ou hi- perlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mista, hipercolestero- lemia, hipertrigliceridemia, bem como aquelas associadas com diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidade, síndrome metabólica e resistência à insulina e dano a órgão-alvo relacionado com aldosterona. Conforme aqui evidenciado, há uma necessidade contínua de fármacos novos e aperfeiçoados que se direcionem à 11βHSD1. Os com- postos, composições e métodos descritos aqui ajudam a satisfazer essas e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê, inter alia, compostos de Fórmula I:

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ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, onde membros constituintes são definidos aqui.

A presente invenção provê ainda composições compreendendo compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção provê ainda métodos de modulação de 11βHSD1 através de contato de 11PHSD1 com um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção provê ainda métodos de inibição de 11βHSD1 através de contato de 11βHSD1 com um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção provê ainda métodos de inibição da con- versão de cortisona em cortisol em uma célula através de contato da célula com um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção provê ainda métodos de inibição da produ- ção de cortisol em uma célula através de contato da célula com um compos- to da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção provê ainda métodos de tratamento de do- enças associadas com atividade ou expressão de 11βHSD1. A presente invenção provê ainda compostos de Fórmula I para uso em terapia.

A presente invenção provê ainda compostos de Fórmula I para uso na preparação de um medicamento para uso em terapia.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção provê, interalia, compostos de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 13</formula>

ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável,onde:

Cy é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z;

L está ausente, (CR12R13)q, (CR12R13)q1O(CR12R13)q2, (CR12R13)q1 S(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2) (CR12R13)q1 CO(CR12R13)q2 ou (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2;

Q é -(CR1R2)m-A;

A é cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila, cada uma op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W'-X'-Y'-Z';

E é -(CR3aR3b)n1-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3a R3b)n2S0-,-(CR3aR3b)n2S02-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3a R3b)n2 NR3cCO-, ou um grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 13</formula>

D1, D2, D3 e D4 são independentemente selecionados de N e CR15;

R1, R2 e R2a são independentemente selecionados de H e C1-8 alquila;

R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquenila e C2-4 alquinila;

R3c é H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila ou CO-(C1-4 alquila);

R4, R51 R6, R7, R8, R91 R10 e R11 são independentemente selecio- nados de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC (O)Ra', NR0C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NR0RdVORb', SRb', halo, C1-10 alquila, C1 -10 haloalquila, C2--Io alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo- alquilalquila e heterocicloalquilalquila, onde a dita Cmo alquila, Cm0 haloal- quila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- lalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14;

ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14;

ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14;

ou R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14;

ou R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14;

ou R4 e R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14;

ou R6 e R8 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14;

ou R4 e R9 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14;

ou R4 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14;

ou R6 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14;

ou R9 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14;

R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', S(O)Rb', S(O)NRc' Rd', S(O)2Rb'e S(O)2NRc' Rd'; R14 é halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O) ORa', OC(O)Rb' , OC(O)NRc' Rd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' ou S(0)2NRc'Rd';

R15 é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, he- teroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(0)NRc,Rd', C (O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRcriRd", NRcRd", NRc°C(0)Rd", NRcC(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc Rd , S(O)2Rb" ou S(0)2NRc"Rd";

W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, onde a dita C1-6 alquilenila, C2-6 al- quenilenila ou C2-6 alquinilenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-8 dialquilamino;

Χ, X' e X" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alqui- nilenila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, CN, NO2, OH1 C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquila- mino e C2-8 dialquilamino.

Y, Y' e Y" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe1 CO, COO1 CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, onde a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila é cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, OH, C-1-4 alcóxi, C1-4· halo- alcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-8 dialquilamino;

Z, Z'e Z" são independentemente selecionados de H, halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquila- mino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O) ORa, NReS(O)2Rb, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb e S(O)2NRcRd;

onde dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmente formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z";

onde dois -W'-X'-Y'-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmente formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z";

onde -W-X-Y-Z é outro que não H;

onde -W'-X'-Y'-Z' é outro que não H;

onde -Wn- Xn-Yn-Zn é outro que não H;

Ra, Ra e Ra" são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila e heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila;

Rb, Rb e Rb" são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he- terocicloalquilalquila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila;

Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substi- tuída com Η, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalqui- la;

ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;

Rc e Rd são independentemente selecionados de H1 C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alqu,nila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substi- tuída com Η, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalqui- la;

ou R0 e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;

Rc" e Rd" são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substi- tuída com Η, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

ou Rc e Rd" junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;

Re e Rf são independentemente selecionados H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloal- quilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alqui- nila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilal- quila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;

ou Re e Rf junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros;

R1 é H, CN ou NO2;

mé O, 1,2 ou 3;

n1 é 1, 2, 3 ou 4;

n2 é O, 1, 2, 3 ou 4;

ρ é O, 1 ou 2;

q é 1, 2 ou 3;

q1 é O, 1 ou 2;

q2 é O, 1 ou 2; e r é 1 ou 2.

Em algumas modalidades, quando Q é outro que não cicloalquila substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH, então L é outro que não CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CHOH ou CH2CO.

Em algumas modalidades, quando E é CONR3c e m é 1, então A é outro que não heteroarila opcionalmente substituída.

Em algumas modalidades, Cy é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

Em algumas modalidades, Cy é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z onde W é O ou au- sente, X está ausente e Y está ausente.

Em algumas modalidades, Cy é fenila, naftila, piridila, pirimidini- la, triazinila, furanila, tiazolila, pirazinila, purinila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, pirrol[2,3-d]pirimidinila, ou 1,3-benzotiazolila, cada uma opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

Em algumas modalidades, Cy é fenila, naftila, piridila, pirimidini- la, triazinila, furanila, tiazolila, pirazinila, purinila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, pirrol[2,3-d]pirimidinila ou 1,3-benzotiazolila, cada uma opcio- nalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4haloalquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroa- rila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por 1,2,3 halo, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd ou COORa.

Em algumas modalidades, Cy é fenila, piridila, pirimidinila, pira- zinila ou 1,3-benzotiazolila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

Em algumas modalidades, Cy é fenila, piridila, pirimidinila, pira- zinila ou 1 ,3-benzotiazolila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa1 C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 haloalquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 halo, Ç1-6 alquila, C1-4 haloalquila, CN1 NO2, ORa, SRa1 C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd ou COORa.

Em algumas modalidades, Cy é fenila, piridila, pirimidinila, pira- zinila ou 1,3-benzotiazolila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 halo, CN, C1-4 haloalquila, C1-6 alquila ou arila, onde cada uma da dita C1-6 alquila ou arila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alqui- la, C1-4 haloalquila ou CN.

Em algumas modalidades, Cy é cicloalquila ou heterocicloalqui- la, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

Em algumas modalidades, Cy é cicloalquila ou heterocicloalqui- la, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z onde W é O ou ausente, X está ausente e Y está ausente.

Em algumas modalidades, Cy é ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, aziridinila, azetidinila, pirrolidina, pipe- ridinila, piperizinila ou morfolinila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

Em algumas modalidades, Cy é ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, aziridinila, azetidinila, pirrolidina, pipe- ridinila, piperizinila ou morfolinila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 haloal- cóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 halo- alquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC (O)Rd ou COORa.

Em algumas modalidades, Cy é cicloexila ou piperidinila cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

Em algumas modalidades, L está ausente. Em algumas modalidades, L é (CR12R13)q1S(CR12R13)q2, (CR12

R13)q1S02(CR12R13)q2 ou (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2.

Em algumas modalidades, L é (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2. Em algumas modalidades, L é S1 SO ou SO2.

Em algumas modalidades, L é SO2.

Em algumas modalidades, L é CO.

Em algumas modalidades, Q é A (isto é, m é 0).

Em algumas modalidades, Q é -(CR1R2)m- Aem são 1, 2 ou 3.

Em algumas modalidades, A é cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z', onde W é O ou ausente, X1 está ausente e Y1 está ausente.

Em algumas modalidades, A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z'.

Em algumas modalidades, A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 -W-X1-Y1-Z'.

Em algumas modalidades, A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH, C1-4 alcoxi, CN, C1-4 alquila, -O-heteroarila, -(C1-4 alquil)-OH, -(C1-4 alquil)-CN, COORa, C(O) NRcRd ou NRcC(O)ORa.

Em algumas modalidades, A é cicloalquila opcionalmente substi- tuída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH, C1-4 alcóxi, CN, C1-4 alquila, -O-heteroarila, -(C1-4 alquil)-OH, -(C1-4 alquil)-CN, COORa, C(O)NRcRd ou NRcC(O)ORa.

Em algumas modalidades, A é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilá, cicloexila, cicloeptila ou adamantila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH, C1-4 alcóxi, CN, C1-4 alquila, -O- heteroarila, -(C1-4 alquil)- OH, -(C1-4 alquil)-CN, COORa, C(O)NRcRd ou NRcC(O)ORa.

Em algumas modalidades, A é ciclopentilá ou cicloexila, cada 25 uma substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH, Ci-4 alcóxi, -O-heteroarila ou -(C1-4 alquil)-OH.

Em algumas modalidades, A é cicloexila substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH.

Em algumas modalidades, A é cicloexila substituída na posição 4 por pelo menos um -W-X'- Y1-Z'.

Em algumas modalidades, A é cicloexila substituída na posição 4 por pelo menos um OH, CN, ou -Ο-Χ'-Υ'-Ζ'. Em algumas modalidades, A é cicloexila substituída na posição 4 por 1 ou 2 OH.

Em algumas modalidades, A é cicloexila substituída na posição 4 por 1 OH.

Em algumas modalidades, A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma substituída com pelo menos dois -W-Χ'-Υ'-Ζ1, onde dois dos ditos pelo menos -W-X1-Y1-Z1 são ligados ao mesmo átomo e junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalqui- la de 3-20 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z".

Em algumas modalidades, A é heteroarila opcionalmente substi- tuída com 1, 2, 3, 4 ou 5 — W1-X1-Y'- Z1.

Em algumas modalidades, A é piridila, pirimidinila, triazinila, fu- ranila tiazolila, pirazinila, purinila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, pirrol [2,3-d]pirimidinila ou 1,3-benzotiazolila, cada uma opcionalmente substituída por 1 , 2, 3 ou 4 ORa, SRa, halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-e alqui- nila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS (O)2Rb1 C1-4 haloalquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, OR3, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd ou COORa.

Em algumas modalidades, E é metileno, etileno ou propileno.

Em algumas modalidades, E é etileno.

Em algumas modalidades, E é um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

25 Em algumas modalidades, D1, D2, D3 e D4 são cada um CR15.

Em algumas modalidades, um ou dois ou D1, D21 D3 e D4 são N. Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R71 R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionados de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb", OC(O)NRc Rd', NRcRd', NRcC(O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2 zRa', S(O)2NRc Rd1ORb', SRb', halo, Cho alquila, Cmo haloalquila, C2mo alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, onde a dita Cmo alquila, Cm0 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, ci- cloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloal- quilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por R14.

Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R91 R10 e R11 são, cada um, independentemente, H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(0)0Rb', OC(O) NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', ORb', SRb', C1-10 alquila, Cm0 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila.

Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, R81 R9, R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Cmo alquila ou Cmo haloalquila.

Em algumas modalidades, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são cada um H.

Em algumas modalidades, R3a e R3b são cada um H.

Em algumas modalidades, R2a é H.

Em algumas modalidades, r é 1.

Em algumas modalidades, r é 2.

Em algumas modalidades, a soma de q1 e q2 é O, 1 ou 2.

Em algumas modalidades, a soma de q1 e q2 é 0.

Em algumas modalidades, a soma de q' e q2 é 1.

Em algumas modalidades, R12 e R13 são cada um H.

Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R2 é C1-4 al- quila.

Em algumas modalidades, n1 é 2.

Em algumas modalidades, cada -W-X-Y-Z é, independentemen- te, -NReC(O)O-Z, -C(O)O-Z, -NReC(O)-Z, -CO-Z, -SO-Z, -SO2-Z1 -SONRe-Z, -NReCONRf-Z1 halo, CN, NO2l OH1 C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, oxo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalqui- la, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O) NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O) NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)OR3, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, cada -W-X-Y-Z é, independente- mente, -NHC(0)0-C1-4 alquila, -NHC(O)O-C1^ alquinila, -C(0)0-C1-4 alquila, -NHC(0)-C1-4 alquila, -NHC(O)-C3* cicloalquila, halo, CN, NO2, OH1 C1^ al- cóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloal- quila, onde a dita C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, oxo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, ci- cloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa1 SRa, C(O)Rb, C(O) NRcRd, C(O)ORa1 OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O) O- Ra, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, cada -W-X-Y-Z é, independentemen- te, halo, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, -NReC(O)O-Z, -C(O)O- Z, -NReC(O)-Z ou arila, onde a dita arila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo ou C1-4 haloalquila.

Em algumas modalidades, cada -W-X-Y-Z é, independentemente, halo, CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, -NHC(0)0-(C1-4 alquila), -NHC(0)0-(C1-4 alquinila), -C(0)0-(C1-4 alquila), -NHC(0)-(C1-4 alquila), -NHC(0)-(C3-9 cicloalquila) ou fenila, onde a dita fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo ou C1-4 haloalquila.

Em algumas modalidades, cada -W-X-Y-Z é, independentemen- te, halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2.6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd1 NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1.4 haloalquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NR0Rd, NRcC(O) Rd ou COORa.

Em algumas modalidades, cada -W-X-Y-Z é, independentemen- te, halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, piridin-2-ilóxi, piridin-3-ilóxi, piridin-4-ilóxi, C2-6 alquinila, Cm haloalcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa1 C(O)NRcRd1 NRcRd, NReS (O)2Rb, C1-4 haloalquila, C1-6 alquila, fenila, piridila, pirimidinila, isoxazolila, pirazolila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila, 2-oxo-(2H)-piridinila, 2-oxo- [1,3]oxazo- lidinila, 2-oxo-pirrolidinila, pirrolidinila, 2-oxopiperidinila ou 2-oxo-[1,3] oxazi- nanila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, fenila, piridila, pirimidinila, isoxa- zolila, pirazolila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila, 2-oxo-(2H)-piridinila, 2-oxo-[1,3] oxazolidinila, 2-oxo-pirrolidinila, pirrolidinila, 2- oxopiperidinila ou 2-oxo-[1,3] oxazinanila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd ou COORa.

Em algumas modalidades, cada -W-X-Y-Z é, independentemen- te, arila ou heteroarila, onde cada uma da dita arila ou heteroarila é opcio- nalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, CN, C1-4 alquila, fenila, piridila, C1-4 aicóxi ou C1-4 haloalquila.

Em algumas modalidades, cada -W-X-Y-Z é, independentemen- te, fenila, piridila ou quinolinila, onde cada uma da dita fenila, piridila, quinoli- nila é opcionalmente substituída por 1 , 2 ou 3 halo, CN, C1-4 alquila, fenila, C1-4 alcóxi ou C1-4 haloalquila.

Em algumas modalidades, Cada-W1-X1-Y1-Z' é, independente- mente, OH, CN, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, heteroarila, cicloal- quila, heterocicloalquila, -O-Z', -C(O)-Z' ou -C(O)O-Z', onde a dita C1 -6 alqui- Ia, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila é cada uma opcional- mente substituída por 1, 2 ou 3 halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb ou S(O)2 NRcRd.

Em algumas modalidades, cada -W1-X1-Y1-Z' é, independente- mente, OH, C1-4 alcóxi, CN, C1-4 alquila, -O-heteroarila, -(C1-4alquil)-CN, COORa, C(O)NRcRd ou NRcC(O)ORa.

Em algumas modalidades, cada -W'-X'-Y'-Z' é, independente- mente, halo, C1-4 alquila, CN, NRcC(O)Rd ou NReS(O)2Rb.

Em algumas modalidades, Cada-W'-X'-Y'-Z' é, independente- mente, OH, CN, halo, C1-6 alquila, -O- heteroarila ou C(O)O-Z'-

Em algumas modalidades, cada -W1'-X'-Y'-Z' é, independente- mente, OH, CN, halo, C1-6 alquila, -O- heteroarila, ou -C(O)O-C1-4 alquila.

Em algumas modalidades, Cada-W"-X"-Y"-Z" é halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, NReS(O)2Rb, C1-6 alquila, C2-6alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila ou heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)OR3, NReS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb ou S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, cada -W"-X"-Y"-Z" é halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou he- terocicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arilaf cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC (O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb ou S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, cada -W"-X"-Y"-Z" é halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou he- terocicloalquila.

Em algumas modalidades, Z, Z' e Z" são independentemente selecionados de H, halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquilamino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, C1cloalquila, heteroarila e heteroC1cloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, C1cloalquila, heteroarila ou heteroC1cloalquila é opC1onalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C-m haloalquila, arila, C1cloalquila, heteroarila, heteroC1cloalqui- la, CN1 NO2, ORa, SRa1 C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O) NR- cRd, NRbRd, NRbC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd.

Em algumas modalidades, compostos da invenção têm a Fórmu-

<formula>formula see original document page 27</formula>

Em algumas modalidades, compostos da invenção têm a Fórmu- la III:

Em algumas modalidades, compostos da invenção têm a Fórmu- la Ill onde L é ausente, SO2 ou CO2.

Em algumas modalidades, compostos da invenção têm a Fórmu- la Ill onde L está ausente; e R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R3a e R3b são, cada um, independentemente, H, C-m alquila ou C-m haloalquila. Em algu- mas modalidades adiC1onais, R41 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R3a e R3" são, cada um, independentemente H. Em modalidades ainda adicionais, A é ci- cloexila substituída por 1 ou 2 OH.

Em algumas modalidades, compostos da invenção têm a Fórmula IV:

<formula>formula see original document page 28</formula>

IV

Em algumas modalidades, compostos da invenção têm a Fórmu- la IV onde L é ausente, SO2 ou CO2. Em algumas modalidades adicionais, A é cicloexila substituída por 1 ou 2 OH. Em ainda outras modalidades, L é ausente e Cy é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1,2,3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

Em vários lugares no presente relatório descritivo, substituintes de compostos da invenção são descritos em grupos ou em faixas. É especi- ficamente pretendido que a invenção inclua cada um e todas subcombina- ções individuais dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" pretende aqui específica e individualmente descrever metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e C6 alquila.

É ainda compreendido que certas características da invenção que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, po- dem ser também provida em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção que são, para brevidade, des- critas no contexto de uma única modalidade, podem ser também providas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.

Em vários lugares no presente relatório, substituintes de ligação são descritos. É especificamente pretendido que cada substituinte de ligação inclua ambas formas adiantada e reversa do substituinte de ligação. Por e- xemplo, -NR(CR'R")n- inclui ambos NR(CRR)n e -(CR'R")nNR-. Onde a es- trutura claramente requerer um grupo de ligação, as variáveis Markush lista- das para este grupo são compreendidas ser grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requerer um grupo de ligação (por exemplo, X de Fórmula I) e a definição de grupo Markush para esta variável listar "alquila", então é com- preendido que "alquila" representa um grupo alquileno de ligação.

O termo "η-membro" onde η é um inteiro tipicamente descreve o número de átomos de formação de anel em uma porção onde o número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros e 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.

Conforme aqui usado, o termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarbono saturado que é de cadeia reta ou ramificada. Exemplo de gru- pos alquila inclui metíla (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e iso- propila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila) e similar. Um grupo alquila pode conter de a partir de 1 a cerca de 20, de a partir de 2 a cerca de 20, de a partir de 1 a cerca de 10, de a partir de 1 a cerca de 8, de a partir de 1 a cerca de 6, de a partir de 1 a cerca de 4 ou de a partir de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. O termo "alquilenila" refere-se a um grupo de ligação alquila divalente.

Conforme aqui usado "alquenila" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações dupla carbono-carbono. Exemplo de grupos al- quenila inclui etenila, propenila, cicloexenila e similar. O termo "alquenilenila" refere-se a um grupo alquenila de ligação divalente.

Conforme aqui usado, "alquinila" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações tripla carbono-carbono. Exemplo de grupos al- quila incluem etinila, propinila e similar. O termo "alquinilenila" refere-se a um grupo alquinila de ligação divalente.

Conforme aqui usado, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes halogênio. Exemplo de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5 e similar.

Conforme aqui usado, "arila" refere-se a hidrocarbonos aromáti- cos monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundi- dos), tal como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila e similar. Em algumas modalidades, grupos arila têm de a partir de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.

Conforme aqui usado, "cicloalquila" refere-se a hidrocarbonos cíclicos não-aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila cicliza- dos. Grupos cicloalquila podem incluir grupos mono- ou policíclicos (por e- xemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) bem como espirociclos. Átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcional- mente substituídos por oxo ou sulfido. Exemplo de grupos cicloalquila inclu- em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila e similar. Também incluídas na definição de cicloalquila estão porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de ciclopentano, cicloexano e similar.

Conforme aqui usado, "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático tendo pelo menos um membro de anel heteroátomo tal como en- xofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocí- clicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, ben- zotienila, purinila, carbazolila, benzomidazolila, indolinila e similar. Em algu- mas modalidades, o grupo heteroarila tem de a partir de 1 a cerca de 20 á- tomos de carbono, e em modalidades adicionais de a partir de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroa- rila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomo de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos.

Conforme aqui usado, "heterocicloalquila" refere-se a heteroci- clos não-aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila Ciclizados onde um ou mais dos átomos de formação de anel é substituído por um he- teroátomo tal como um átomo de O1 N ou S. Grupos heterocicloalquila inclu- em sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) bem como espirociclos. Exemplo de grupos "heterocicloalquila" incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, 2,3-diidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pirro- lidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila e similar. Átomos de carbono de formação de anel e heteroá- tomos de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Também incluídas na definição de heterocicloalquila es- tão porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não-aromático, por e- xemplo, ftalimidila, naftalimida, e derivados benzo de heterociclos. Em algu- mas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem de a partir de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em modalidades adicionais de a partir de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo he- terocicloalquila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 ou 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo hete- rocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 ou 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações du- pias ou triplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém O a 2 ligações duplas ou triplas.

Conforme aqui usado, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

Conforme aqui usado, "alcóxi" refere-se a Um grupo -O-alquila. Exemplo de grupos alcóxi inclui metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n- propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similar.

Conforme aqui usado, "haloalcóxi" refere-se a um grupo -O- haloalquila. Um exemplo de grupo haloalcóxi é OCF3.

Conforme aqui usado, "heteroarilóxi" refere-se a -O-heteroarila. Um exemplo de heteroarilóxi é piridin-2-ilóxi [isto é, -0-(piridin-2-ila)].

Conforme aqui usado, "arilalquila" refere-se a uma alquila substi- tuída por arila e "cicloalquila" refere-se à alquila substituída por cicloalquila. Um exemplo de grupo arilalquila é benzila.

Conforme aqui usado, "heteroarilalquila" refere-se a uma alquila substituída por heteroarila e "heterocicloalquila" refere-se a uma alquila substituída por heterocicloalquila.

Conforme aqui usado, "halossulfanila" refere-se a um grupo en- xofre tendo um ou mais substituintes halogênio. Exemplo de grupos halos- sulfanila incluem grupos penta-halossulfanila tal como SF5.

Conforme aqui usado, "amino" refere-se a NH2.

Conforme aqui usado, "alquilamino" refere-se a um grupo amino substituído por um grupo alquila.

Conforme aqui usado, "dialquilamino" refere-se a um grupo ami- no substituído por dois grupos alquila.

Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por e- xemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tal como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos a menos que de ou- tro modo indicado. Compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opti- camente ativas ou racêmicas. Métodos em como preparar formas optica- mente ativas a partir de materiais de partida opticamente ativos são conhe- cidos na técnica, tal como através de separação de misturas racêmicas ou através de síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefi- nas, ligações duplas C=N e similar podem também estar presentes nos compostos descritos aqui, e tais isômeros estáveis são compreendidos na presente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da pre- sente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.

Separação de misturas racêmicas de compostos pode ser reali- zada através de qualquer um de vários métodos conhecidos na técnica. Um exemplo de métodos inclui recristalização fracional usando um ácido de se- paração quiral que é opticamente ativo, ácido orgânico de formação de sal. Agentes de separação adequados para métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tal como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandéli- co, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos optica- mente ativos tal como ácido β-canforsulfônico. Outros agentes de separação adequados para métodos de cristalização fracional incluem formas estereoi- somericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N- metilefedrina, cicloexiletilamina, 1,2-diaminocicloexano e similar.

Separação de misturas racêmicas pode ser também realizada através de eluição em uma coluna cheia (packed) com um agente de sepa- ração opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Composi- ção de solvente de eluição adequado pode ser determinada por um versado na técnica.

Compostos da invenção também incluem todas as formas tau- toméricas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples com uma ligação dupla junto com a migração concomitante de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Tau- tômeros prototrópicos incluem pares de cetona-enol, pares de amida- imídico, pares de Iactama-Iactim, pares de amida-ácido imídico, pares de enamina-imina e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol e 1H- e 2H-pirazol. Formas tauto- méricas podem estar em equilíbrio ou estericamente fixadas em uma forma através de substituição apropriada.

Os compostos da invenção incluem ainda hidratos e solvatos, bem como formas anidras e não-solvatadas.

Os compostos da invenção podem também incluir todos os isó- topos de átomos acontecendo nos compostos intermediários ou finais. Isóto- pos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequa- dos para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxidez excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou compli- cação, proporcionara uma razão de benefício/risco razoável.

A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente acei- táveis dos compostos descritos aqui. Conforme aqui usado, "sais farmaceu- ticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos descritos onde o composto de origem é modificado através de conversão de uma porção áci- do ou base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tal como aminas; sais alcalinos ou orgâni- cos de resíduos ácidos tal como ácidos carboxílicos; e similar. Os sais far- maceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não- tóxicos convencionais do composto de origem formados, por exemplo, a par- tir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Os sais farmaceutica- mente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser prepara- dos através de reação das formas de ácido livre ou base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, mei- os não-aquosos tal como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou aceto- nitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, 17ã Ed., Mack Publishing Company1 Easton1 Pa,. 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

A presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos descritos aqui. Conforme aqui usado "pró-fármacos" refere-se a veículos co- valentemente ligados que liberam o fármaco de origem quando administra- dos a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos podem ser preparados através da modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de tal manei- ra que as modificações são clivadas, ou em manipulação de rotina ou iη vi- vo, nos compostos de origem. Pró-fármacos incluem compostos onde gru- pos hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, cliva para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, más não estão limitados a, derivados de acetato, for- miato e benzoato de grupos funcionais álcool e amina nos compostos da invenção. Preparação e uso de pró-fármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 da A.C.S. Sympo- sium Series, e em Biorreversible Carriers in Drug Design, Ec. Edward B. Ro- che, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, am- bos aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.

Síntese

Os novos compostos da presente invenção podem ser prepara- dos em uma variedade de maneiras conhecidas de um versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sinteti- zados usando os métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética ou variações deles con- forme compreendido por aqueles versados na técnica.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais que seguem. Será compreendido que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares e reagentes, solventes, pressões, etc) forem dadas, outras condições de processo podem ser também usadas a menos que de outro modo declarado. Condições de reação ótimas podem variar com os reagen- tes ou solvente particulares usados, mas tais condições podem ser determi- nadas por um versado na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.

Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, forma- ção de produto pode ser monitorada através de meios espectrométricos, tal como espectroscopia de ressonância magnética (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia infravermelha, espectrometria (por exemplo, visível em UV) ou espectrometria de massa, ou através de cromatografia tal como cromato- grafia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina.

Preparação de compostos pode envolver a proteção e despro- teção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção apropriados podem ser prontamente de- terminadas por um versado na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene e outros, Protective Groups in Organic Synthesis, 2- Ed., Wiley & Sons, 1991, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

As reações dos processos descritas aqui podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por um versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não-reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são reali- zadas, isto é, temperaturas que podem variar da temperatura de congela- mento do solvente para a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados.

Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, usando os cursos de reação e técnicas descritos abaixo.

Os compostos da invenção podem ser geralmente preparados através do método mostrado no Esquema 1. Um reagente 1-1 (X é um grupo de saída tal como halo) pode ser reagido com uma amina 1-2 (ou um sal) em um solvente adequado (por exemplo, CH2CI2) e opcionalmente na presença de uma base tal como diisopropil etil amina para prover o produto 1-3 dese- jado. Como um exemplo, um cloreto de sulfonila 1-4 pode ser reagido com amina 1-2 para prover um composto 1-5 ligado à sulfonila. Esquema 1

<formula>formula see original document page 37</formula>

Uma série de espirociclil aminas de fórmula 2-8 pode ser prepa- rada de acordo com o procedimento mostrado no Esquema 2. Amina N-prote- gida 2-1 (Prot é um grupo de proteção amino tal como terc-butiloxicarbonila (Boc)) pode ser tratada com uma base tal como LDA em temperatura baixa em um solvente tal como tetraidrofurano (THF) seguido pela adição de 1-bromo-3-metil-2-buteno 2-2. O intermediário 2-3 resultante pode ser trata- do com ozônio e então reduzido com sulfeto de metila para prover o aldeído 2-4. Aminação redutiva de 2-4 com uma amina 2-5 pode ser conduzida em um solvente tal como metanol e com um agente de redução tal como triace- toxiboroidreto de sódio. Então o produto de aminação 2-6 pode ser ciclizado na presença de uma base tal como brometo de isopropilmagnésio para pro- ver a lactama 2-7 sobre a qual clivagem ácida do grupo Boc dá a amina de- sejada 2-8 como um sal de HCI. Esquema 2

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma série de aminas de fórmula 3-7 pode ser preparada de a- cordo com o procedimento mostrado no Esquema 3. Tratamento de etil éster Boc protegido 3-1 com uma base tal como diisopropil amida de lítio (LDA) em temperatura baixa em um solvente tal como tetraidrofurano seguido pela adição de 1 -bromo-3-metil-2-buteno pode resultar em intermediário 3-2 que pode ser tratado com ozônio seguido por redução com sulfeto de metila para prover o aldeído 3-3. Aminação redutiva de 3-3 com uma amina 3-4 (onde Q1 é, por exemplo, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila substituída ou não-substituída) pode ser conduzida em um solvente tal como metanol e com um agente de redução tal como triacetoxiboroidreto de sódio. O inter- mediário 3-5 resultante pode ser ciclizado na presença de uma base tal co- mo brometo de isopropilmagnésio para prover a Iactama 3-6 sobre a qual clivagem ácida do grupo Boc dá a piperidina 3-7 desejada como sal de HCI. Esquema 3

<formula>formula see original document page 39</formula>

Alternativamente, uma série de aminas de fórmula 3A-1-3A-7 pode ser preparada de acordo com o procedimento mostrado no Esquema 3A.

Esquema 3A

<formula>formula see original document page 39</formula>

Uma série de derivados de piperidina 4-4 pode ser preparada através dos métodos mostrados no Esquema 4. O composto 4-1 pode ser prontamente convertido na espiroidantoína 4-2 sob condições Bucherer- Bergs, usando, por exemplo, carbonato de amônio e ou cianida de sódio ou cianida de potássio em etanol aquoso. Alquilação de composto 4-2 com um equivalente de haleto de alquila QX (X é um grupo de saída tal como halo) na presença de carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), se- guido por uma segunda alquilação com R3cX (X é um grupo de saída tal co- mo halo) na presença de hidreto de sódio em DMF provê uma hidantoína substituída 4-3, que quando da clivagem ácida do grupo Boc dá o derivado piperidina desejado 4-4.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 40</formula>

Conforme mostrado no Esquema 5, alternativamente, tratamento de um compostos 5-1 com uma alquil amina R30NH2 e cianida de sódio pode prover uma derivado hidantoína alquilado 5-2. Hidantoínas 5-4 substituídas por heteroarila podem ser obtidas através de acoplamento de compostos 5-2 com um ácido borônico aromático ou haleto aromático 5-3 (onde Het é um grupo heteroarila que é opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes tal como alquila) na presença de catalisador. Clivagem ácida do grupo Boc dá o derivado de piperidina desejado 5-4.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 40</formula> Em uma via alternativa adicional, derivados de piperidina 6-6 podem ser preparados através do método mostrado no Esquema 6. Um a- minoácido 6-1 protegido por carbobenzilóxi (Cbz) pode ser acoplado a uma amina Q-NH2 usando um agente de acoplamento tal como hexafluorfosfato de benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)-fosfônio (BOP) para prover uma a- mida 6-2 que, por sua vez, pode ser hidrogenada sob catalisador de Pd para dar o composto 6-3. O composto 6-3 pode ser tratado com cloroformiato de metila e uma base tal como trietil amina em CH2Cb para completar o fecha- mento do anel e formar a hidantoína 6-4. N-alquilação da hidantoína 6-4 com R3cX (X é um grupo de saída tal como halo) pode dar compostos de fórmula 6-5. Clivagem ácida do grupo Boc pode dar o composto 6-6.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 41</formula>

Métodos

Os compostos da invenção podem modular a atividade de 11βHSD1. O termo "modular" pretende se referir a uma habilidade em au- mentar ou diminuir a atividade de uma enzima. Deste modo, os compostos da invenção podem ser usados nos métodos de modulação de 11βHSD1 através de contato da enzima com qualquer um ou mais dos compostos ou composições descritos aqui. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem agir como inibidores de 11βHSD1. Em modalida- des adicionais, os compostos da invenção podem ser usados para modular a atividade de 11βHSD1 em um indivíduo com necessidade de modulação da enzima através da administração de uma quantidade de modulação de um composto da invenção.

A presente invenção prove ainda métodos de inibição da con- versão de cortisona em cortisol em uma célula, ou inibição da produção de cortisol em uma célula, onde conversão em ou produção de cortisol é medi- ada, pelo menos em parte, por atividade de 11PHSD1. Métodos de medição de taxas de conversão de cortisona em cortisol e vice-versa, bem como mé- todos para medição dos níveis de cortisona e cortisol em células, são rotina na técnica.

A presente invenção provê ainda métodos de aumento da sensi- bilidade à insulina de uma célula através de contato da célula com um com- posto da invenção. Métodos de medição da sensibilidade à insulina são roti- na na técnica.

A presente invenção provê ainda métodos de tratamento de do- ença associada com atividade ou expressão, incluindo atividade anormal e superexpressão, de 11PHSD1 em um indivíduo (por exemplo, paciente) a- través da administração ao indivíduo com necessidade de tal tratamento de uma quantidade ou dose terapeuticamente eficaz de um composto da pre- sente invenção ou uma composição farmacêutica dele. Exemplo de doenças pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que esteja diretamente ou indiretamente ligado à expressão ou atividade da enzima ou receptor. Uma doença associada com 1 ^HSDI pode também incluir qualquer doen- ça, distúrbio ou condição que pode ser prevenido, melhorado ou curado a- través da modulação da atividade da enzima.

Exemplos de doenças associadas com 11pHSD1 incluem obesi- dade, diabetes, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia, aterosclerose, hipertensão, hiperlipidemia, dano cognitivo, demência, de- pressão (por exemplo, depressão psicótica), glaucoma, distúrbios cardiovas- culares, osteoporose e inflamação. Exemplos adicionais de doenças associ- adas com 11pHSD1 incluem síndrome metabólica, doença cardíaca coroná- ria, diabetes tipo 2, hipercortisolemia, excesso de androgênio (hirsutismo, irregularidade menstrual, hiperandrogenismo) e síndrome do ovário policísti- co (PCOS). Conforme aqui usado, o termo "célula" pretende se referir a uma célula que está in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido excisado de um or- ganismo tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura celular. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula vivendo em um organismo tal como um ma- mífero. Em algumas modalidades, a célula é um adipócito, uma célula pan- creática, um hepatócito, um neurônio ou uma célula ocular.

Conforme aqui usado, o termo "contato" refere-se ao ato de jun- tar porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por e- xemplo, "contato" da enzima 11βHSDI com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo 1ipHSD1, também, por exemplo, in- troduzindo um composto da invenção em uma amostra contendo uma prepa- ração celular ou purificada contendo a enzima 11βHSD1.

Conforme aqui usado, o termo "indivíduo" ou "paciente", usado intercomutavelmente, refere-se a um animal, incluindo mamíferos, de prefe- rência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, gatos, ca- mundongos, suíno, gado, ovelha, cavalos ou primatas e com mais preferên- cia humanos.

Conforme aqui usado, a expressão "quantidade terapeuticamen- te eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou médica que está sendo tentada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veteriná- rio, médico ou outro clínico, que inclui um ou mais do que segue:

(1) prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma do- ença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas não sofre ainda ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença;

(2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está sofrendo ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, parada de desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e

(3) melhora da doença; por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está sofrendo ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, rever- são da patologia e/ou sintomatologia).

Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem

Quando empregados como agentes farmacêuticos, os compos- tos da invenção podem ser administrados na forma de composições farma- cêuticas. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e podem ser administradas através de uma variedade de vias, dependendo de se tratamento local ou sistêmico é desejado e da área a ser tratada. Administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e administração às membranas da mucosa incluindo aplicação in- tranasal, vaginal e retal), pulmonar, (por exemplo, através de inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal, in- tranasal, epidermal e transdermal), ocular, oral ou parenteral. Métodos para aplicação ocular podem incluir administração tópica (gotas para o olho), inje- ção subconjuntival, periocular ou intravítrea ou introdução por cateter de ba- lão ou insertos oftálmicos cirurgicamente postos no saco conjuntival. Admi- nistração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, sub- cutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracranial, por exemplo, intrateçal ou intraventricular. Administração parenteral pode estar na forma de dose de bolo simples, ou pode ser, por exemplo, uma bomba de perfusão contínua. Composições e formulações farmacêuticas para adminis- tração tópica podem incluir emplastros transdermais, ungüentos, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos farmacêu- ticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e simi- lar podem ser necessários ou desejáveis.

A presente invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da inven- ção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Na fabricação das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado dentro de tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sa- chê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, que age como um veículo, veículo ou meio para o ingrediente ativo. Deste modo, as composi- ções podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cachets, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (co- mo um sólido ou em um meio líquido), ungüentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, su- positórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para prover o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente inso- lúvel, ele pode ser moído para um tamanho de partícula de menos do que malha 200. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado através de moagem para prover uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de malha 40.

Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose Inicrocristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tal como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes preservantes tal como metil- e propil hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proverem liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente empregando procedimentos conhecidos na técnica.

As composições podem ser formuladas em uma forma de dosa- gem unitária, cada dosagem contendo de a partir de cerca de 5 a cerca de 100 mg, mais geralmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingrediente ati- vo. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a formas fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

O composto ativo pode ser eficaz em uma faixa de dosagem ampla e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será compreendido, no entanto, que a quantidade do composto real- mente administrada vai geralmente ser administrada por um médico, de a- cordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e similar.

Para preparação de composições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistu- ra homogênea de um composto da presente invenção. Quando se referindo a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente em toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo acima descrito contendo de a partir de, por exemplo, 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser re- vestidos ou de outro modo compostos para proverem uma forma de dosa- gem dando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que ser- ve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado em liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tal como materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais tal como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas onde os compostos e composições da pre- sente invenção podem ser incorporados para administração oralmente ou através de injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente a- romatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésa- mo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farma- cêuticos similares.

Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos, farmaceuticamente aceitá- veis, ou suas misturas, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas através de via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições po- dem ser nebulizadas através do uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser aspiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o disposi- tivo de nebulização pode ser ligado a uma tenda de máscara de face ou má- quina de respirar de pressão positiva intermitente. Solução, suspensão ou composições em pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente a partir de dispositivos que aplicam a formulação de uma maneira apropriada.

A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente vai variar dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a ma- neira de administração e similar. Em aplicações terapêuticas, as composi- ções podem ser administradas a um paciente já sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente parar os sintomas da doença ou suas complicações. Doses eficazes vão depender da condição de doença sendo tratada bem como do julgamento do médico a- tendente dependendo de fatores tal como severidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e similar.

As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Essas composições podem ser esterilizadas através de técnicas de esterilização convencionais ou podèm ser filtradas estéreis. Soluções aquosas podem ser empacotadas para uso como é, ou liofilizadas, a preparação Iiofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das prepara- ções de composto tipicamente estará entre 3 e 11, com mais preferência de a partir de 5 a 9 e com mais preferência de a partir de 7 a 8. Será compre- endido que uso de certos dos excipientes, veículos ou estabilizadores acima vai resultar na formação de sais farmacêuticos.

A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tra- tamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condi- ção do paciente e o julgamento do médico que está prescrevendo. A propor- ção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de vários fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de adminis- tração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser providos em uma solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas de do- se típicas são de a partir de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg de peso do corpo por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dosagem é de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia. A do- sagem é provável de depender de tais variáveis como o tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente par- ticular, a eficácia biológica do composto selecionado, formulação do excipi- ente e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelo in vitro ou animal.

Os compostos da invenção podem ser também formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais que podem in- cluir qualquer agente farmacêutico tal como agentes antivirais, anticorpos, imunossupressores, agentes antiinflamatórios e similar. Compostos Marcados e Métodos de Ensaio

Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos mar- cados da invenção (radiomarcados, marcadores com fluorescente, etc) que seriam úteis não apenas em radioimagem, mas também em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localização e quantificação da enzima em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificação de Iigantes através da inibição da ligação de um composto marcado. Deste modo, a presente invenção in- clui ensaios de enzima que contêm tais compostos marcados.

A presente invenção inclui ainda compostos isotopicamente marcados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radiomarcado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são trocados ou substi- tuídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa dife- rente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Radionuclídeos úteis que podem ser incorporados nos compostos de presente invenção incluem, mas não estão limitados a, 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado aos presentes compostos radiomarcados vai depender da aplicação específica deste composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de marcação e competição de receptor in vitro, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S ou serão geralmente mais úteis. Para aplicações de radioimagem 11C, 18F, 125I,123I,124I,131I, 75Br, 76Br ou 77Br serão geralmente mais úteis.

É compreendido que um "composto radiomarcado" é um com- posto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas mo- dalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.

Em algumas modalidades, os compostos marcados da presente invenção contêm um marcador fluorescente.

Métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos e marca- dores fluorescentes em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica.

Um composto marcado da invenção (radiomarcado, marcado com fluorescente, etc) pode ser usado em um ensaio de avaliação para iden- tificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é marcado pode ser avaliado quanto à sua habilidade em se ligar a uma 113HSD1 através de monitora- mento de sua variação de concentração quando contatando com a 11PHSD1, através de rastreio do marcador. Para outro exemplo, um com- posto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua habilidade em re- duzir a ligação de.outro composto que é conhecido se ligar à 11pHSD1 (isto é, composto padrão). Deste modo, a habilidade de um composto de teste em competir com o composto padrão para ligação à 11PHSDI se refere direta- mente à sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de avaliação, o composto padrão é marcado e compostos de teste são não- marcados. Deste modo, a concentração do composto padrão marcado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o com- posto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é en- tão averiguada.

Estoios

A presente invenção também inclui estojos farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associa- dos com 11PHSDI, obesidade, diabetes e outras doenças referidas aqui que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais estojos podem incluir ainda, se desejado, um ou mais de vários componentes de estojo farmacêutico convencionais, tal como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis, recipientes adicionais, etc, como será prontamente aparente àqueles versados na técnica. Instruções, ou como bulas ou rótulos, indicando quanti- dades dos componentes a serem administrados, orientações para adminis- tração e/ou orientações para mistura dos componentes podem ser também incluídas no estojo. A invenção será descrita em mais detalhes a título de exemplos específicos. Os exemplos que seguem são oferecidos para propósitos ilus- trativos, e não pretendem limitar a invenção de modo algum. Aqueles versa- dos na técnica vão prontamente reconhecer uma variedade de parâmetros não-críticos que podem ser mudados ou modificados para dar essencialmen- te os mesmos resultados. Certos compostos dos Exemplos foram verificados ser inibidores de 1 ipHSDI de acordo com um ou mais dos ensaios providos aqui.

EXEMPLOS

Exemplo .1

8-(3-cloropiridin-2-il)-2-ciclohexil-2,8-diazaspirof4,51decan-1-ona

<formula>formula see original document page 51</formula>

1) 1-BenziI 4-metil piperidina-1.4-dicarboxilato

Cloroformiato de benziia (11,0 mi_, 0,0768 moi) foi adicionado a uma solução de metil piperidina-4-carboxilato (10,0 g, 0,0698 mol) e 4- metilmorfolina (15,4 mL, 0,140 mol) em acetonitrila (20,0 mL). Após 30 minu- tos, a mistura foi diluída com NaHCO3 (7,5%), extraída com acetato de etila (AcOEt) (3x30 mL). As camadas, orgânicas combinadas foram secas em NaaSO4, filtradas, concentradas para dar 1-benzil 4-metil piperidina-1,4- dicarboxilato (12 gramas) que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

2) 1-BenziI 4-metil 4-(2-cloroetH)DÍDeridina-1,4-dicarboxilato

<formula>formula see original document page 51</formula>

Bis(trimetilsilil)amida de Iftio (LiHMDS) em THF (1,0M, 7,2 mL, 0,0072 mL) foi adicionada a uma solução de 1-benzil 4-metil piperidina-1,4- dicarboxilato (1,00 g, 0,00360 mol) em tetraidrofurano (10,0 mL) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora, então 1 -bromo-2-cloro- etano (0,45 mL, 0,0054 mol) foi lentamente adicionado à mistura. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, concentradas. O resíduo sofreu cromatografia instantânea (acetato de etila em hexano: 20%) para dar 1-benzil 4-metil 4-(2-cloroetil)piperidina-1,4-dicar- boxilato.

3) Benzil 2-cicloexil-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato

<formula>formula see original document page 52</formula>

Uma mistura de 1-benzil 4-metil 4-(1-cloroetil)piperidina-1,4-dicar- boxilato (0,5 g, 0,001 mol), cicloexilamina (0,18 mL, 0,0016 mol), iodeto de sódio (0,22 g, 0,0015 mol) e carbonato de potássio (0,61 g, 0,0044 mol) em DMF (5,0 mL) foi agitada e aquecida a 120°C da noite para o dia. Então a mistura de reação foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etila (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secas em NagSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de "combiflash" (acetato de etila em hexanos: 40%) para dar 180 mg de benzil 2-cicloexil-1-oxo-2,8-dia- zaespiro[4.5]decano-8-carboxilato.

4) 2-Cicloexil-2,8-diazaesDiro[4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 52</formula>

Pd/C (100 mg) foi adicionado a uma solução de benzil 2-ciclo- exil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (1,0 g, 0,0027 mol) em metanol (10 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona que foi diretamente u- sada na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. 5) 8-(3-Cloropiridin-2-iL)-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona

Uma mistura de 2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (20 mg, 0,00008 mol), 2,3-dicloropiridina (15,0 mg, 0,000102 mol) e N,N-diiso- propiletilamina (44 μΐ_, 0,0025 mol) em N-metilpirrolidin-2-ona (1,0 mL) foi irradiada sob microondas a 200°C por 15 minutos. A mistura foi ajustada á- cida (pH para -2,0) com ácido trifluoracético (TFA) e foi diluída com metanol (0,8 mL). A solução resultante foi purificada através de HPLC preparativa para dar 8-(3-cloropiridin-2-il)-2-cicloexil-2,8-dizaespiro[4.5]decan-1 -ona. LCMS: (M+H)+ = 348,20/350,20.

Exemplo 2

8-(5-Cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.51decan-1-ona

<formula>formula see original document page 53</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 1. LCMS: (M+H)+ = 366,20/368,20.

Exemplo 3

2-(2-Cicloexil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)nicotinonitrila

<formula>formula see original document page 53</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 1. LCMS: (M+H)+ = 339,20. Exemplo 4

2-Cicloexil-8[3-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 54</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 1. LCMS: (M+H)+ = 382,20.

Exemplo 5

8-[5-(4-Clorofenil)piridin-2-il]-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 54</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 1. LCMS: (M+H)+ = 424,2/426,2.

Exemplo 6

Cloreto de benzoíla (15 pL, 0,00013 mol) foi adicionado a uma 8-Benzoil-2-cicloexil-2,8-diazaespiro [4.5]decan-1-ona solução de 2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (20,0 mg, 0,0000846 mol) e N,N-diisopropiletilamina (44 μL, 0,00025 mol) em N,N-dimetilforma- mida (1,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minu- tos, então ajustada para ser ácida (pH para -2,0) com TFA e diluída com metanol (0,8 mL). A solução resultante foi purificada através de HPLC prepa- rativa para dar 8-benzoil-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. LCMS: (M+H)+ = 341,20. Exemplo 7

2-Cicloexil-8-(cicloexilcarbonil)-2,8-diazaespirof4.51décan-1-ona

<formula>formula see original document page 55</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 6. LCMS: (M+H)+ = 347,3.

Exemplo 8

2-Cicloexil-8-(piperidin-1-ilcarbonil)-218-diazaespirof4.51decan-1-ona

<formula>formula see original document page 55</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 6. LCMS: (M+H)+ = 348,30.

Exemplo 9

8-[(3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 55</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 6. LCMS: (M+H)+ = 425,1/427,1.

Exemplo 10

4-f2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]benzonitrila

<formula>formula see original document page 55</formula>

1) 1 -BenziI 4-metil 4-alilDiperidino-1,4-dicarboxilato

<formula>formula see original document page 55</formula> Bis(trimetilsilil)amida de Iftio (LiHMDS) em THF (1,0 M1 45 mL) foi adicionada a uma solução de 1-benzil 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato (10,0 g, 0,0360 mol) a -78°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida para -50°C e mantida nesta temperatura por 10 minutos e então novamente esfriada para -78°C. 3-lodo-1-propeno (4,95 mL, 0,0541 mol) foi adicionado lentamente. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e mantida em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi cuidadosamente extinta (o pH foi ajustado para ~4) com solução de HCI a 1N e acetato de etila (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com água, NaHCO3 (7,5%), salmoura, seca em Mg- SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea com 20% de acetato de etila em hexano para dar 1-benzil 4-metil 4-alilpiperidino-1,4-dicarboxilato (10,4 g, 90,9%). 2) 1 -BenziI 4-metil 4-(2-oxoetil)piDeridina-1,4-dicarboxilato

<formula>formula see original document page 56</formula>

Ozônio foi passado por uma solução de 1 -benzil 4-metil 4-alilpi peridina-1,4-dicarboxilato (10,0 g, 0,0315 mol) em cloreto de metileno (200,0 mL) a -78°C até que a cor da solução se tornou azul acinzentado. A mistura de reação sofreu fluxo com uma atmosfera de nitrogênio. Então à solução foi adicionado sulfato de dimetila (6,0 mL, 0,063 mol) seguido por trietilamina (8,8 mL, 0,063 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e então concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a solução resultante foi lavada com solução de NH4CI saturada, NaHCO3 (7,5%), salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 1-benzil 4-metil 4-(2-oxoetil)piperidina-1,4-dicarboxilato.

- 3) Benzil 2-(trans-4-hidroxicicloexiD-1-oxo-2.8-diazaesDiro[4.5ldecano-8-car- boxilato

<formula>formula see original document page 57</formula>

Uma mistura de 1-benzil 4-metil 4-(2-oxoetil)piperidina-1,4-dicar- boxilato (4,80 g, 0,0150 mol), cloridrato de trans-4-aminocicloexanol (2,5 g, 0,016 mol) e trietilamina (3,3 mL, 0,024 mol) em 1,2-dicloroetano (30,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura foi adiciona- do triacetoxiboroidreto de sódio (7,9 g, 0,038 mol) com agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então foi aquecida a 80°C por 2 horas. Após esfriar, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solução de HCI a 1N, NaHCO3 (7,5%), água e salmoura sucessivamen- te, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea para dar benzil 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1- oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (4,20 g, 72,0%).

4) 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.51decan-1 -ona

<formula>formula see original document page 57</formula>

200 mg de Pd/C foram adicionados a uma solução de benzil 2-(trans-4- hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespíro[4.5]decano-8-carboxilato (2,13 g, 0,00551 mol) em metanol (50 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro [4.5]decan-1-ona (1,29 g, 93%). 5) 4-[2-ftrans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]dec-8-il]benzoriitrila

<formula>formula see original document page 58</formula>

Uma mistura de 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona (20 mg, 0,00008 mol), 4-fluorbenzonitrila (12,3 mg, 0,000102 mol) e N,N-diisopropiletilamina (44 μL, 0,00025 mol) em N-metilpirrolidinona (0,5 mL) foi irradiada sob microondas a 200°C por 15 minutos. A mistura foi diluída com metanol (1,3 mL) e purificada através de HPLC preparativa para dar 4-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] benzoni- trila. LCMS: (M+H)+ = 354,2.

Exemplo 11

3-Flúor-4-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4,5]dec-8-il] ben- zonitrila

<formula>formula see original document page 58</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 372,20.

Exemplo 12

3,5-diflúor-4-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]dec-8-il] benzonitrila

<formula>formula see original document page 58</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 390,20. 8-(3-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespirof4.51decan-1- ona:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 348,20. Exemplo 14

8-(3-Cloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespirof4.51decan-1-ona

<formula>formula see original document page 59</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 364,20, 366,20. Exemplo 15

2-f2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]nicotinonitrila

<formula>formula see original document page 59</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 355,20. Exemplo 16

2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-f3-(trifluormetil)piridin-2-il1-2.8-diazaespirof4.51 decan-1-ona

<formula>formula see original document page 59</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 398,20.

Exemplo 17

2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaespiro [4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 60</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS; (M+H)+ = 398,20.

Exemplo 18

2-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] isonicotinonitrila

<formula>formula see original document page 60</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 355,20.

Exemplo 19

8-(2-Cloropiridin-4-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexin-2.8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 60</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 364,20/366,20. Exemplo 20

8-(5-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexi0-2,8-cliazaespirof4.51decan-1- ona

<formula>formula see original document page 61</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 348,20.

Exemplo 21

8-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespirof4.51decan-1- ona

<formula>formula see original document page 61</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 364,20/366,20.

Exemplo 22

8-(5-Bromopirídin-2-in-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespirof4.51decan- 1-ona

<formula>formula see original document page 61</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 408,1 /410,1. Exemplo 23

6- [2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.51 dec-8-ill nicotinoni- trila

<formula>formula see original document page 62</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 355,20.

Exemplo 24

2-(trans-4-hidroxicicloexin-8-f5-(trifluormetinpiridin-2-il1-2,8-diazaespiro f4.5ldecan-1-ona

<formula>formula see original document page 62</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 398,20.

Exemplo 25

8-(3,5-difluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespirof4.51 decan -1-ona

<formula>formula see original document page 62</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10.. LCMS: (M+H)+ = 366.20. Exemplo 26

8-(5-Cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespiror4.51 decan-1 -ona

<formula>formula see original document page 63</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 382,2/384,2. Exemplo 27

8-(3.5-dicloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespirof4.51decan -1-ona

<formula>formula see original document page 63</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 398,1, 400,2/402,1. Exemplo 28

8-(5-Bromo-3-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespiro f4.51decan-1-ona

<formula>formula see original document page 63</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 426,10/428,1. Exemplo 29

8-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro [4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 64</formula>

Este comppsto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 442,0/444,1/446,0.

Exemplo 30

8-[3-Cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-in-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8- diazaes- piro [4.5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 64</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 432,2/434,2.

Exemplo 31

2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 64</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 398,20. Exemplo 32

8-(6-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespiro Γ4.51 decan-1 - ona

<formula>formula see original document page 65</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 348,20.

Exemplo 33

2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-(3,5.6-triflúor-4-metilpiridin-2-il)-2,8- diazaespiro [4.5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 65</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 398,20.

Exemplo 34 6-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespirof4.51dec-8-in-2-metilnico- tinonitrila

<formula>formula see original document page 65</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 369,20. Exemplo 35

2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-[6-metil-4-(triflurometil)piridin-2-il]-2,8-diazaes- piro[4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 66</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 416,20

Exemplo 36

8-[3-flúor-4-(trifluormetil)piridin-2-in-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8- diazaespi- ro[4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 66</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos analogos aqueles para o Exemplo 10. LCMS:(M+H)+ = 416,20.

Exemplo 37

8-(3-fluorpiridin-4-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro Γ4.51 decan-1 - ona

<formula>formula see original document page 66</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 348,20. Exemplo 38

8-(5-fluorpirimidin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespirof4.51decan- 1-ona

<formula>formula see original document page 67</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 349,20.

Exemplo 39

8-(5-etilpirimidin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespiror4.5ldecan-1- ona

<formula>formula see original document page 67</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 359,30.

Exemplo 40

8-(5-Bromopirimidin-2-in-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespiro[4.51 de- can-1-ona

<formula>formula see original document page 67</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 409,10/411,10. Exemplo 41

3-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]pirazino-2- carbonitrila

<formula>formula see original document page 68</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 356,20.

Exemplo 42

8-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan- 1-ona

<formula>formula see original document page 68</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 10. LCMS: (M+H)+ = 386,20.

Exemplo 43

8-(3-fluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona

<formula>formula see original document page 68</formula>

1) Benzil 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2. 8-diazaespiroí4.51decano-8-carbo- xilato

Uma mistura de 1-benzil 4-metil 4-(2-oxoetil)piperidina-1,4- dicarboxilato (4,80 g, 0,0150 mol), cloridrato de cis-4-aminocicloexanol (2,5 g, 0,016 mol) e trietilamina (3,3 mL, 0,024 mol) em 1 ,2-dicloroetano (30,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura foi adi- cionado triacetoxiboroidreto de sódio (7,9 g, 0,038 mmol) com agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então foi aquecida a 80°C por 2 horas. Após esfriar, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solução de HCI a 1N, NaHCO3 (7,5%), água e salmoura suces- sivamente, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea para dar benzil 2-(cis-4- hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (4,20 g, 72,0%).

2) 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespirof4.51decan-1 -ona

<formula>formula see original document page 69</formula>

200 mg de Pd/C foram adicionados a uma solução de benzil 2- (cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8- diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (2,13 g, 0,00551 mol) em metanol (50 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro [4.5] decan-1 -ona (1,29 g, 93%).

3) 8-(3-fluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2, 8-diazaespirof4.5]decan-1- ona

<formula>formula see original document page 69</formula>

Uma mistura de 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] de- can-1-ona (20 mg, 0,08 mmol), 4-fluorbenzonitrila (12,3 mg, 0,102 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (44 μL, 0,25 mmol) em N-metilpirrolidinona (0,5 mL) foi irradiada sob microondas a 200°C por 15 minutos. A mistura foi diluída com metanol (1,3 mL) e purificada através de HPLC prep. para dar 8-(3- fluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. LCMS: (M+H)+ = 348,2. Exemplo 44

8-(3-Cloropiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespiro[4.51decan-1-ona

<formula>formula see original document page 70</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 364,2/266,2. Exemplo 45

2-[2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.51dec-8-il1nicotinonitrila

<formula>formula see original document page 70</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 355,2. Exemplo 46

8-(3.5-difluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespirof4.5ldecan-1- ona

<formula>formula see original document page 70</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 366,2. Exemplo 47

8-(2,5-difluorpiridin-3-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespirof4.51decan-1- ona

<formula>formula see original document page 70</formula> Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 366,2. Exemplo 48

8-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiror4.51 de- can-1-ona

<formula>formula see original document page 71</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 382,2/384,2.

Exemplo 49

8-(5-Cloro-2-fluorpiridin-3-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 71</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 382,2/384,2.

Exemplo 50

8-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespirof4.5]decan- 1-ona

<formula>formula see original document page 71</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 398,2/400,2. Exemplo 51

8-(5-Bromo-3-fluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1 -ona

<formula>formula see original document page 72</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 426,1/428,1. Exemplo 52

8-(5-Bromo-3-cloropirídin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2.8-diazaespiro[4.5] decan-1 -ona

<formula>formula see original document page 72</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 442,1/444,1. Exemplo 53

2-(Cis-4-hidroxicicloexiO-8-[4-(trifluormetil)piridin-2-in-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 398,2. Exemplo 54

<formula>formula see original document page 72</formula>

2-[2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il1isonicotino- nitrila

<formula>formula see original document page 72</formula> Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 355,2.

Exemplo 55

8-[3-flúor-4-(trifluormetíl)Diridin-2-il]-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro [4.5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 73</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 416,2.

Exemplo 56

2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-pirazin-2-il-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 73</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 331,2.

Exemplo 57

8-(6-Cloropirazin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro [4,5] decan-1 -ona

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 365,2/367,2. Exemplo 58

8-(3.6-Dimetilpirazin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiror4.51decan- 1-ona

<formula>formula see original document page 74</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 359,3.

Exemplo 59

Metil (6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.51dec-8-in-5-metil- piridin-3-il)carbamato

<formula>formula see original document page 74</formula>

1) 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-8-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona:

<formula>formula see original document page 74</formula>

Uma mistura de 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan -1-ona (0,10 g, 0,40 mmol), 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (0,0718 g, 0,416 mmol) e carbonato de potássio (0,11 g, 0,79 mmol) em N,N-dimetilforma- mida (2,0 ml_) foi aquecida a 90°C da noite para o dia. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentra- da. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adi- cional. 2) 8-(5-Amino-3-metilDiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespirof4.51 decan-1-ona:

<formula>formula see original document page 75</formula>

Pd/C (15 mg) foi adicionado a uma solução de 2-(cis-4-hidroxici- cloexil)-8^3-metil-5-nitropiridin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -ona em me- tanol (5,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 8-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8- diazaes- piro[4.5]decan-1 -ona.

3) Metil f6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4,51 dec-8-iH -5-metil- Diridin-3-illcarbamato

<formula>formula see original document page 75</formula>

Cloroformiato de metila (6,0 μΙ_) foi adicionado a uma mistura de 8-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona (18,0 mg) e N1N- diisopropiletilamina (20,0 μΙ_) em acetonitrila (1,0 mL). A mistura foi agitada por 2 horas e foi diluída com metanol. A solu- ção resultante foi purificada através de HPLC preparativa sob condição bási- ca para dar metil {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec- 8-il]-5-metilpiridin- 3-il} carbamato. LCMS: (M+H)+ = 416,2.

Exemplo 60

Etil (6-f2-(cis-4-hidroxicicloexin-1-oxo-2,8-diazaespirof4.51dec-8-il1-5-metilpiri- din-3-il)carbamato

<formula>formula see original document page 75</formula> Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 431,3. Exemplo 61

Etinil {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-5-metil- piridin-3- il}carbamato

<formula>formula see original document page 76</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 441,2.

Exemplo 62

Propil {6-f2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.51dec-8-in-5-metil- piridin-3- il}carbamato

<formula>formula see original document page 76</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 445,30.

Exemplo 63

N-{6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-5-metilpiri- din-3-il}ciclopropanocarboxamida

<formula>formula see original document page 76</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 427,20.

Exemplo 64

2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il]-2,8- dia- zaespiroí4.51decan-1 -ona

<formula>formula see original document page 77</formula>

Cloreto de 4-bromobutanoíla (13,0 μL) foi adicionado a uma mis- tura de 8-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro [4.5]decan-1-ona (18,0 mg) e 4-dimetilaminopiridina (14,5 mg) em diclorome- tano (1,0 mL). A mistura foi agitada por 3 horas. Então terc-butóxido de po- tássio em tetraidrofurano (1,0M, 0,20 mL) foi adicionado. A mistura foi agita- da por mais 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em methanol (1,8 mL) e purificado através de HPLC preparativa sob condição básica para dar 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5- (2-oxopirrolidin-1-il) piridin-2-il]-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona. LCMS: (M+H)+ = 427,20.

Exemplo 65

2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5-(2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il)piridin-2-il]- 2,8- diazaespiro [4.5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 77</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 64. LCMS: (M+H)+ = 429,25. Exemplo 66

2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5-(2-oxopiperidin-1-il)piridin-2-il]-2,8-dia- zaespiro [4.5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 78</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 64. LCMS: (M+H)+ = 441,30.

Exemplo 67

2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5-(2-oxo-1.3-oxazinan-3-il)piridin-2-il]-2.8- diazaespiro[4.5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 78</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 64. LCMS: (M+H)+ = 443,20.

Exemplo 68

Metil (5-cloro-6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] piridin-3-il]carbamato

<formula>formula see original document page 78</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 437,2/439,2. Exemplo 69

Metil {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin-3- il}carbamato

<formula>formula see original document page 79</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 403,3.

Exemplo 70

Etil {5-cloro-6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] piridin-3-il)carbamato

<formula>formula see original document page 79</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 451,2/453,2.

Exemplo 71

Etil {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin-3-il} carbamato

<formula>formula see original document page 79</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 417,2. Exemplo 72

Prop-2-in-1-il(5-cloro-6-f2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2.8-diazaespiror4.51 dec-8- inpiridin-3-il)carbamato

<formula>formula see original document page 80</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 461,1/463,1.

Exemplo 73

Etinil{6-í2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespirof4.51dec-8-il1piridin-3- il}carbamato

<formula>formula see original document page 80</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 427,2.

Exemplo 74

Propil (5-cloro-6-f2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2.8-diazaespiror4.51dec-8-il1 piridin-3-il) carbamato

<formula>formula see original document page 80</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 465,2/467,2. Exemplo 75

Propil (6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin-3- il}carbamato

<formula>formula see original document page 81</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 59. LCMS: (M+H)+ = 431,3. Exemplo 76

3-flúor-4-r2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespirof4.51dec-8-inbenzo- nitrila

<formula>formula see original document page 81</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 372,2. Exemplo 77

4-flúor-3- [2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] benzo- nitrila

<formula>formula see original document page 81</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 372,2. Exemplo 78

3,5-diflúor-4-[2-(cis-4-hidroxicicloexin-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5ldec-8-ill benzonitrila

<formula>formula see original document page 82</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 390,2.

Exemplo 79

3,4-diflúor-5-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2.8-diazaespirof4.51dec-8-il1 benzonitrila

<formula>formula see original document page 82</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H)+ = 390,2.

Exemplo 80

3-(5-Cloro-6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2.8-diazaespirof4.51dec-8-il1 piri- din-3-ilV-N-metilbenzamida

<formula>formula see original document page 82</formula>

Fosfato de potássio (0,017 g, 0,078 mmol) em água (0,10 mL) foi adicionado a uma mistura de 8-(5-bromo-3-cloropiridín-2-il)-2-(cis-4-hidroxici- cloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (11,6 mg, 0,0262 mmol), ácido 3- [(metilamino)carbonil]fenilborônico (7,0 mg, 0,039 mmol) e tetracis(trifenilfos- fino)paládio (0) (0,9 mg, 0,0008 mmol) em 1,4-dioxano (0,78 mL). A mistura resultante foi aquecida e agitada a 120°C por 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para dar o produto desejado. LCMS: (M+H)+ = 497,1/499,1.

Exemplo 81

8-(5-Bromo-2-fluorfenil)-2-(cis-4-hidroxicicloexin-2,8-diazaespirof4.5ldecan-1- ona

<formula>formula see original document page 83</formula>

Uma mistura de 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] de- can-1-ona (0,50 g, 2,0 mmols), 4-bromo-1-flúor-2-iodobenzeno (0,894 g, 2,97 mmols), iodeto de cobre(l) (0,0586 g, 0,308 mmol), fosfato de potássio (1,26 g, 0,596 mmol) e 1,2-etanodiol (0,23 mL, 4,1 mmols) em 1-butanol (2,5 mL) foi aquecida a 10O0C da noite para o dia, A mistura de reação foi tratada com água, extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexano (gradiente: 0 a 50%) para dar o produto desejado (0,59 g, 70%). LCMS: (M+H)+ = 425,0/427,0.

Exemplo 82

8-{2-flúor-5[6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-3-infenil)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)- 2,8-diazaespiroí4.51decan-1 -ona

<formula>formula see original document page 83</formula> 1) Cloreto de 5-bromoDiridina-2-carbonila

A uma mistura de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (2,5 g, 12 mmols) em cloreto de metileno (10,0 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (1,6 mL, 18 mmols), seguido por N,N-dimetilformamida (0,020 mL, 0,26 mmol). Após agitar em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi eva- porada sob pressão reduzida. O resíduo era o cloreto ácido que foi usado diretamente na reação da etapa seguinte.

2) 5-Bromo-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridina

O cloreto ácido acima foi dissolvido em cloreto de metileno (20,0 mL). À solução foi adicionada uma mistura de pirrolidina (1,2 mL, 15 mmols) e trietilamina (5,2 mL, 37 mmols) em cloreto de metileno (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, extinta com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas em MgSO4 e filtradas. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexano (gradiente: 0 a 60%) para dar o produto desejado.

3) 2-(Pirrolidin-1 -ilcarbonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

A uma mistura de 5-bromo-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridina (1,0 g, 4,1 mmols) e 4,4,5,5,4',4,,5,,5'-octametil-[2,2,]bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,2 g, 4,6 moles) em 1,4-dioxano (10,0 mL) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorometano (1 :1) (0,2 g, 0,2 mol), acetato de potássio (1,2 g, 12 mmols), e 1,1'- bis(difenilfosfino) ferro- ceno (0,1 g, 0,2 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de rea- ção foi agitada a 80°C da noite para o dia. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com acetato de etila e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato em hexano gradiente: (0 a 40%) para dar o produto desejado.

4) 8-{2-flúor-546-(oirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-3-iHfenil}-2-(cis-4-hidroxiciclo- exiQ-2,8-diazaespirof4.5ldecan-1 -ona

Fosfato de potássio (0,017 g, 0,078 mmol) em água (0,10 mL) foi adicionado a uma mistura de 8-(5-bromo-2-fluorfenil)-2-(cis-4-hidroxicicloexil) -2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (15,0 mg, 0,0353 mmol), 2-(pirrolidin-1- iicarbonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (16 mg, 0,053 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (1,0 mg, 0,001 mmol) em 1,4- dio- xano (0,30 mL). A mistura resultante foi aquecida e agitada a 120°C por 20 minutos. A mistura foi filtrada. O filtrado foi diluído com metanol e foi purifi- cado através de cromatografia de fase reversa guiada por massa para dar o produto desejado. LCMS: (M+H)+ = 521,2.

Exemplo 83

8-(5-í6-(Azetidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}-2-(cis-4-hidroxiciloexil)- 2.8-diazaespiro[4,5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 85</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (M+H)+ = 507,1.

Exemplo 84

4'-flúor-3'-f2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]bifenil- 4-carboxamida

<formula>formula see original document page 85</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (M+H)+ = 466,0. Exemplo 85

4'-flúor-3'-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-N- metilbifenil-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 86</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (M+H)+ = 480,1.

Exemplo 86

4'-flúor-3'-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]bifenil- 3-carboxamida

<formula>formula see original document page 86</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (M+H)+ = 466,1.

Exemplo 87

4'-flúor-3'-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-N.N- dimetilbifenil-3-carboxamida

<formula>formula see original document page 86</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (MH-H)+ = 494,1.

Exemplo 88

4'-fluor-3'-[2-(cis-4-hindroxicicloexil)-1-1oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-N-iso- propilbifenil-3-carboxamida

<formula>formula see original document page 87</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (M+H)+ = 508,2.

Exemplo 89

N-Etil-5-{4-flúor-3-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2.8-diazaespiro[4.5]dec-8- il]fenil}piridino-2-carboxamida

<formula>formula see original document page 87</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (M+H)+ = 495,1.

Exemplo 90

8-(2-flúor-5-piridin-4-ilfenil)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] de- can-1-ona

<formula>formula see original document page 87</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (M+H)+ = 424,1.

Exemplo 91

8-[2-flúor-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil1-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8- diaza- espiro[4,5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 88</formula>

Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 82. LCMS: (M+H)+ = 427,1.

Exemplo A

Ensaio enzimático de 11βHSD1

Todos os ensaios in vitro foram realizados com lisatos clarifica- dos como a fonte de atividade de 11PHSD1. Transfectantes transientes de HEK-293 expressando uma versão marcada de epítopo de 11pHSD1 humana de comprimento completo foram coletados através de centrifugação. Apro- ximadamente 2 χ 107 células foram ressuspensas em 40 mL de tampão de lise (Tris-HCI a 25 mM, pH 7,5, NaCl a 0,1M, MgCl2 a 1 mM e sacarose a 250 mM) e Iisadas em um microfluidizador. Lisatos foram clarificados através de centrifugação e os sobrenadantes foram separados em alíquota e congelados.

Inibição de 11βHSD pelo composto de teste foi avaliada in vitro através de um Scintillation Proximity Assay (SPA). Compostos de teste se- cos foram dissolvidos a 5 mM em DMSO. Esses foram diluídos em DMSO para concentrações adequadas para o ensaio SPA. 0,8 uL de diluições em séries de 2 vezes de compostos foi salpicado em placas de 384 cavidades em DMSO de modo que 3 logs de concentração de composto foram cober- tos. 20 pL de lisato clarificado foram adicionados a cada cavidade. Reações foram iniciadas através da adição de 20 μL de mistura de substrato-co-fator em tampão de ensaio (Tris-HCI a 25 mM, pH 7,5, NaCl a 0,1 M, MgCI2 a 1 mM) para concentrações finais de 400 μΜ de NADPH, 3H-Cortisona a 25 nM e Triton X-100 a 0,007%. As placas foram incubadas a 37°C por uma hora. As reações foram extintas através da adição de 40 μL de contas de SPA re- vestidas com anticamundongo que tinham sido pré-incubadas com carbeno- xolona a 10 μΜ e anticorpo monoclonal específico de cortisol. As placas ex- tintas foram incubadas por um mínimo de 30 minutos em temperatura ambi- ente antes da leitura em um contador Topcount scintillation. Controles sem nenhum lisato, Iisato inibido e sem nenhum mAB foram realizados rotineira- mente. Aproximadamente 30% de cortisona inicial são reduzidos por 11βHSD na reação não-inibida sob essas condições.

Compostos de teste tendo um valor IC50 de menos do que cerca de 20 μΜ de acordo com este ensaio foram considerados ativos.

Exemplo B

Ensaios baseados em célula para atividade de HSD

Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) foram isoladas de voluntários humanos normais através de centrifugação de densi- dade Ficoll. As células foram postas em placa a 4 χ 10"5 células em 200 μL de meio AIM V (Gibco-BRL) em placas de 96 cavidades. As células foram estimuladas da noite para o dia com 50 ng/ml de IL-4 humano recombinante (R&D Systems). Na manhã seguinte, 200 nM de cortisona (Sigma) foram adicionados na presença ou ausência de várias concentrações de composto. As células foram incubadas por 48 horas e então sobrenadantes foram cole- tados. Conversão de cortisona em cortisol foi determinada através de um ELISA comercialmente disponível projeto de ensaio.

Compostos de teste tendo um valor de IC50 de menos do que cerca de 20 μΜ de acordo com este ensaio foram considerados ativos.

Várias modificações da invenção, em adição àquelas descritas aqui, serão aparentes àqueles versados na técnica a partir da descrição a- cima. Tais modificações também pretendem se encaixar no escopo das rei- vindicações apensas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente e publicações, citada no presente pedido é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.

Claims (66)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- <formula>formula see original document page 90</formula> ou o sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Cy é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z; L está ausente, (CR12R13)q, (CR12R13)q1O(CR12R13)q2, (CR12R13)qI S(CR12R13)q2l (CR12R13)qiS02(CRl2R13)q2l (CR12R13)qiSO(CR12R13)q2) (CR12 R13)qiCO(CR12R13)q2 OU (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2; Q é-(CR1R2)m-A; A é cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila, cada uma op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-Χ'-Υ'-Ζ'; E é -(CR3aR3b)n1-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3a R3b)n2S0-,-(CR3aR3b)n2S02-, -(CR3aR3b)n2NR30-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3a R3b)n2NR3cCO-, ou um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 90</formula> ou C0-(C1-4 alquila); R4, R51,R61,R71,R81,R91,R10 e R11,são independentemente selecio- nados de H,OC(O)Ra',OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRc'C (O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', ORb', SRb', halo, C1-10 alquila, C2-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo- alquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-10 halo- alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- lalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R10 e R11,junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R4 e R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R6 e R8 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R4 e R9 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R4 e R10 juntos formam uma ponte Ci-3alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R6 e R10 juntos formam uma ponte C-|.3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R9 e R10 juntos formam uma ponte C1^ alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN1 NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', S(O)Rb', S(O)NR0'Rd', S(O)2Rb' e S(O)2NRcRd'; R14 is halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, CN1 NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O) OR3', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NR0Rd'; R15 é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, he- teroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(0)NRc,Rd', C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc-Rd", NRc Rd", NRcC(O)Rd", NRcC(O)OR3", S(O)Rb", S(O)NRc Rd", S(O)2Rb'' ou S(0)2NRc"Rd "; W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe1 SO1 SO2, SONRe e NReCONRf1 em que a dita C^6 alquilenila, C2.6 alquenilenila ou C2.6 alquinilenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH1 C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-8 dialquilamino; Χ, X' e X" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2.6 al- quinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmen- te substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, CN, NO2l OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquila- mino e C2-8 dialquilamino. Y, Y' e Y" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, onde a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila é cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de halo, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 halo- alcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-8 dialquilamino; Z, Z' e Z" são independentemente selecionados de H, halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2.8 dialquila- mino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O) OR3, NReS(O)2Rb, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb e S(O)2NRcRd; em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmente formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -Wn- Xn-Yn-Z"; em que dois -W'-X'-Y'-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmen- te formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, ca- da um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z"; em que -W-X-Y-Z é outro que não H; em que -W-X'-Y'-Z' é outro que não H; em que -Wn- Xn-Yn-Zn é outro que não H; Ra, Ra e Ra são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila e heterocicloalquila, em que a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; Rb1 Rb e Rb" são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he- terocicloalquilalquila, em que a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqueni- Ia, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com Η, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C-mo alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que a dita Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com Η, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que a dita Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc" e Rd" junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Re e Rf são independentemente selecionados H, Cm0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloal- quilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituí- da com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Re e Rf junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Ri é H, CN ou NO2; m é 0, 1, 2 ou 3; n1 é 1, 2, 3 ou 4; n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4; ρ é 0, 1 ou 2; q é 1, 2 ou 3; q1 é 0, 1 ou 2; q2 é 0, 1 ou 2; e r é 1 ou 2; contanto que: (a) quando Q for outro que não cicloalquila substituída por 1, 2, -3, 4 ou 5 OH, então L seia outro que não CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2. CH2CHOH ou CH2CO; e (b) quando E for CONR3c e m for 1, então A seja outro que não heteroarila opcionalmente substituída.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W- X-Y-Z.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W- X-Y-Z- em que W é O ou é ausente, X é ausente e Y é ausente.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é feni- la, naftila, piridila, pirimidinila, triazinila, furanila, tiazolila, pirazinila, purinila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, pirrol[2,3-d]pirimidinila ou 1,3- benzotiazolila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W- X-Y-Z

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que Cy é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, triazinila, furanila, tiazolila, pirazinila, purinila, quinazolini- la, quinolinila, isoquinolinila, pirrol[2,3-d]pirimidinila ou 1,3-benzotiazolila, ca- da uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 halo, CN, NO2, C1-4alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)OR31 C(O)NRcRd, NRcRd1 NReS(O)2Rb, C1-6 haloalquila, C1-6alquila, heterocicloal- quila, arila ou heteroarila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou hete- roarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alquila, C-m halo- alquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd ou COORa.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é feni- Ia1 piridila, pirimidinila, pirazinila ou 1,3-benzotiazolila, cada uma opcional- mente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é feni- la, piridila, pirimidinila, pirazinila ou 1,3-benzotiazolila, cada uma opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 halo, CN1 NO2, C1.4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd1 NRcC(O)OR31 C(O)NRcRd1 NRcRd1 NReS(O)2Rb1 C1-4 haloalquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroa- rila, em que cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou heteroarila é opcionalmen- te substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alquila, C1-4haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd ou COOR3.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é feni- la, piridila, pirimidinila, pirazinila ou 1 ,3-benzotiazolila, cada uma opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 halo, CN1 C1-4 haloalquila, C1-6 alquila ou arila, em que cada uma da dita C1-6 alquila ou arila é opcionalmente substitu- ída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila ou CN.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é ci- cloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, -2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, -2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z em que W é O ou ausente, X é ausente e Y é ausen- te.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, aziridi- nila, azetidinila, pirrolidina, piperidinila, piperizinila ou morfolinila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W- X-Y-Z.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, aziridi- nila, azetidinila, pirrolidina, piperidinila, piperizinila ou morfolinila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 halo, CN, NO2, C1-4 alcóxi, hetero- arilóxi, C2-6 alquinila, C1-4 haloalcóxi, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C-m haloalquila, C1-6 alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou heteroarila é opcio- nalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alquila, C4 haloalquila, CN, NO2, ORa1 SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd ou COORa.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy é cicloexila ou piperidinila cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5-W-X-Y-Z.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L está ausente.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é (CR12R13)q1S(CR12R13)q2l (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2 ou (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é (CR12R13)q1S02 (CR12R13)q2.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é S1 SO ou SO2.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é SO2.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é CO.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q é A.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q é -(CR1R2)m-Ae m é 1, 2 ou 3.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila, cada uma opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y- Z', onde W é O ou ausente, X' é ausente e Y1 é ausente.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com -1, 2, 3, 4 ou 5-W-X'-Y'-Z'.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1 ou 2 -W-X1-Y1-Z'.

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, -2, 3, 4 ou 5 OH, C-i-4 alcóxi, CN, C1-4 alquila, -O-heteroarila, -(C-m alquil)-OH, -(C1-4alquil)-CN, COORa, C(O)NRcRd ou NRcC(O)ORa.

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH, C1-4 alcóxi, CN, C1-4 alquila, -O-heteroarila, -(C1-4 alquil)-OH, -(C1-4 alquíl)-CN, COORa, C(O)NRcRd ou NRcC(O)ORa.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou adamantila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH, C1-4 alcóxi, CN, C1-4 alquila, -O-heteroarila, -(Cm alquil)-OH, -(C-m alquil)-CN, COORa, C(O)NRcRd ou NRcC(O)ORa.

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é ciclopentila ou cicloexila, cada uma substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH1 C-m alcóxi, -O-heteroarila ou -(C1-4 alquil)-OH.

29. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloexila substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 OH.

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloexila substituída na posição 4 por pelo menos um -W'-X'-Y'-Z'.

31. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloexila substituída na posição 4 por pelo menos um OH1 CN ou -O-X'-Y'-Z'.

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloexila substituída na posição 4 por 1 ou 2 OH.

33. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloexila substituída na posição 4 por 1 OH.

34. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma substituída com pelo menos dois -W-X'-Y'-Z', onde dois dos ditos pelo menos -W-X'-Y'-Z'- são ligados ao mesmo átomo e junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, cada um opcio- nalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W'-X'-Y-'Z'.

35. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X'-Y-'Z'.

36. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é piridila, pirimidinila, triazinila, furanila, tiazolila, pirazinila, purinila, quinazolini- la, quinolinila, isoquinolinila. pirrol[2,3-d]pirimidinila ou 1,3-benzotiazolila, ca- da uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 ORa1 SRa1 halo, CN1 NO2, C1-4 alcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alquinila, C1-4m haloalcóxi, NRcC(O)Rd1 N- RcC(O)OR31 C(O)NRcRd1 NRcRd1 NReS(O)2Rb1 C1-4 haloalquila, C1^ alquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, onde cada uma da dita C1-6 alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 halo, C1-6 alqui- la, Cm haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NR0Rd1 NR0C(O)Rd ou COORa.

37. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E é metileno, etileno ou propileno.

38. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E é etileno.

39. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que E é um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 101</formula>

40. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que D1, D2, D3 e D4 são, cada um, CR15.

41. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um ou dois ou D11 D2, D3 e D4 são N.

42. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4, R5, R6, R7, R8, R91 R10 e R11 são, cada um, independentemente, H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', ORb', SRb', C2-10 alquila, C2-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cícloalquila, heteroarila, hete- rocicloaquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloal- quilalquila.

43. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R41 R51 R61 R71 R81 R91 R10 e R11 são, cada um, independentemente, H, C-mo alquila ou CMohaloalquila.

44. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são, cada um, H.

45. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são, cada um, H.

46. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r é 1.

47. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r é 2.

48. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável ao mesmo, caracterizado pelo fato de que a soma de q1 e q2 é 0, 1 ou 2.

49. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a soma de q1 e q2 é 0.

50. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a soma de q1 e q2 é 1.

51. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 são, cada um, H.

52. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1 e R2 é C-m alquila.

53. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n1 é 2.

54. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apre- senta a Fórmula II: <formula>formula see original document page 103</formula>

55. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apre- senta a Fórmula III: <formula>formula see original document page 103</formula>

56. Composto de acordo com a reivindicação 55, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L está ausente, é SO2 ou CO2.

57. Composto de acordo com a reivindicação 55, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é au- sente e R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R111 R3a e R3b são, cada um, independen- temente, H, C1-4alquila ou Cm haloalquila.

58. Composto de acordo com a reivindicação 57, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R3a e R3b são, cada um, independentemente, H.

59. Composto de acordo com a reivindicação 58, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é cicloexila substituída por 1 ou 2 OH.

60. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: -8-(3-Cloropiridin-2-il)-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -8-(5-Cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -2-(2-Cicloexil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)nicotinonitrila; -2-Cicloexil-8-[3-(trifluormetil)piridin-2-il]-2, 8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; -8-[5-(4-Clorofenil)piridin-2-il]-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -8-Benzoil-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -2-Cicloexil-8-(cicloexilcarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -2-Cicloexil-8-(piperidin-1 -ilcarbonil)-2,8-diazaespiro [4.5] decan-1 -ona; -8-[(3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-cicloexil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -4-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]benzonitrila; -3-flúor-4-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] ben- zonitrila; -3,5-diflúor-4-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] benzonitriia; -8-(3-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; -8-(3-Cloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; -2-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]nicotinonitrila; -2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-[3-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; -2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; -2-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2, 8-diazaespiro [4.5]dec-8-il] isonicotino- nitrila; -8-(2-Cloropiridin-4-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; -8-(5-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; - 8-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; - 8-(5-Bromopiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan- - 1-ona; - 6-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]nicotinonitrila - 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaespiro [4.5] decan-1-ona; - 8-(3,5-difluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]de- can-1-ona; - 8-(5-Cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; - 8-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] de- can-1-ona; - 8-(5-Bromo-3-fluorpiridin-2-iI)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; - 8-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; - 8-[3-Cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il]-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaes- piro[4.5] decan-1-ona; - 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaespiro [4.5] decan-1-ona; - 8-(6-fluorpiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; - 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-(3,5,64riflúor-4-metilpiridin-2-il)-2,8-diazaespiro [4.5]decan-1-ona; - 6-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2, 8-diazaespiro[4.5] dec-8-il]-2-metilnico- tinonitrila; - 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-8-[6-metil-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaes- piro[4.5]decan-1 -ona; - 8-[3-flúor-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaes- piro [4.5]decan-1-ona; - 8-(3-fluorpiridin-4-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan^ ona; 8-(5-fluorpirimidin-2-il)-2-(írans-4-hidroxicicloexÍI)-2,8-diazaespiro[4.5] decan- 1-ona; 8-(5-Etilpirimidin-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; e-ÍS-Bromopirimidin^-il^-ítrans^-hidroxicicloexiO^.e-diazaespiro^.S] de- can-1-ona; 3-[2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]pirazino-2- carbonitrila; 8-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan- 1-ona; 8-(3-fluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; 8-(3-Cloropiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; 2-[2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]nicotinonitrila; 8-(3,õ-difiuorpiTidiTi-2-ii)-2-(cis-4-hidroxicicíoexi!)-2,8-diazae3pÍro ona; 8-(2,5-difluorpiridin-3-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2, 8-diazaespiro [4.5] decan- 1-ona; 8-(5-Cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; 8-(5-Cloro-2-fluorpiridin-3-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; 8-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro [4.5] decan- 1-ona; 8-(5-Bromo-3-fluorpiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; 8-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-1-ona; 2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[4-(triflüormetil)piridin-2-il]-2,8-diazaespiro[^ decan-1-ona; -2-[2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]isonicotino- nitrila; -8-[3-flúor-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaesp [4.5]decan-1-ona; -2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-pirazin-2-il-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -8-(6-Cloropirazin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1- ona; -8-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] decan -1-ona; {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-5-metilpiridin- -3-il} carbamato de metila; {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-5-metilpiridin- -3-il} carbamato de metila; {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-5-metilpiridin- -3-il} carbamato de etinila; {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-5-metilpiridin- -3-il} carbamato de propila; N-{6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-5-metilpiri- din-3-il} ciclopropanocarboxamida; -2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il]-2,8-dia- zaespiro[4.5]decan-1 -ona; -2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)piridin-2-il]- -2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5-(2-oxopiperidin-1-il)piridin-2-il]-2,8- diazaespiro[4.5]decan-1 -ona; -2-(Cis-4-hidroxicicloexil)-8-[3-metil-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)piridin-2-il]-2,8- diazaespiro[4.5]decan-1-ona; {5-cloro-6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin- -3-il}carbamato de metila; {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin-3-il} car- bamato de metila; {5-cloro-6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin- -3-il} carbamato de etila; {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin-3-il} car bamato de etila; {5-cloro-6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin- -3-il}carbamato de Prop-2-in-1-ílico; {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin-3-il} car- bamato de etinila; {5-cloro-6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin- -3-il} carbamato de propila; {6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]piridin-3-il} car- bamato de propila; -3-flúor-4-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]benzoni- trila; -4-flúor-3-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]benzoni- trila; -3,5-diflúor-4-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] benzonitrila; -3,4-diflúor-5-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] benzonitrila; -3-{5-Cloro-6-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il] piri- din-3-il}-N-metilbenzamida; -8-(5-Bromo-2-fluorfenil)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2, 8-diazaespiro[4.5] decan- -1-ona; -8-{2-flúor-5-[6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}-2-(cis-4-hidroxicicloexil)- -2, 8-diazaespiro[4.5]decan-1 -ona; -8-{5-[6-(Azetidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]-2-fluorfenil}-2-(cis-4-hidroxicicloexil)- -2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; -4'-flúor-3'-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]bifenil- -4-carboxamida; -4'-flúor-3'-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-N- metilbifenil-4-carboxamida; -4,-flúor-3'-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]bifenil- -3-carboxamida; -4'-flúor-3'-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-N,N- dimetilbifenil-3-carboxamida; -4'-flúor-3'-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-N-iso- propilbifenil-3-carboxamida; N-Etil-5-{4-flúor-3-[2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1 -oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8- il]fenil}piridino-2-carboxamida; -8-(2-flúor-5-piridin-4-ilfenil)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaespiro[4.5] de- can-1-ona; e -8-[2-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-2,8-diazaes- piro[4.5]decan-1-ona; ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo.

61. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 60, ou um farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farma- ceuticamente aceitável.

62. Método de modulação da atividade de 1ipHSD1, caracteri- zado pelo fato de que compreende o contato da dita 1ipHSD1 com um composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 109</formula> ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Cy é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z; L está ausente, (CR12R13)q, (CR12R13)q1O(CR12R13)q2, (CR12R13)q1S (CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2) (CR12R13)q1 CO(CR12R13)q2 ou (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2; Q é-(CR1R2)m-A; A é cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila, cada uma op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y1-Z'; E é -(CR3aR3b)n1--, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3aR3b)n2SO-,-(CR3aR3b)n2S02-, -(CR3aR3b)n2NR30-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3aR3b)n2NR3cCO-, ou um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 110</formula> D1, D2, D3 e D4 são cada um N ou CR15; R1, R2 e R2a são independentemente selecionados de H e C1-8 alquila; R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila; R3c é H, C-m alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila ou CO-(C1-4 alquila); R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecio- nados de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcPd', NRcPd', NRcC (O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', ORb', SRb', halo, C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, ciclo- alquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui- lalquila e heterocicloalquilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalqui- la, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R4 e R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R6 e R8 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R4 e R9 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R4 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R6 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R9 e R10 juntos formam uma ponte C-1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb'e S(O)2NRcRd'; R14 is halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O) ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRciRd'; R15 é H, halo, C1-4 alquila, C-m haloalquila, arila, cicloalquila, he- teroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRciRd', C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRc Rd", NRcC(O)Rd", NRcC(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NR0 Rd", S(O)2Rb" ou S(O)2NRc"Rd"; W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, em que a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila ou C2-6 alquinilenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-8 dialquilamino; Χ, X' e X" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 al- quinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmen- te substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquila- mino e C2-8 dialquilamino. Y, Y' e Y" são independentemente selecionados de ausente, C^6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO1 SO2, SONRe e NReCONRf, em que a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenile- nila, C2-6 alquinilenila é cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-8 dialquilamino; Z, Z' e Z" são independentemente selecionados de H, halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, C2-8 dialquila- mino, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituí- da por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Cm haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa1 C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC (O)OR3, NReS(O)2Rb, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O) NR- cRd, S(O)2Rb e S(O)2NRcRd; em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmente formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z"; em que dois -W-X1-Y1-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmen- te formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, ca- da um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z"; em que -W-X-Y-Z é outro que não H; em que -W'-X'-Y'-Z' é outro que não H; em que -W"- Xn-Yn-Z" é outro que não H; Ra1 Ra e Ra são independentemente selecionados de H1 Ci.6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila e heterocicloalquila, em que a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com Η, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; Rb, Rb' e R são independentemente selecionados de H, C-1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he- terocicloalquilalquila, em que a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH1 amino, halo, C1-6 alquila, C^6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Ci_10 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que a dita C-M0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C^6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C-mo alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que a dita Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc" e Rd" são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cioaiquiiaiquila, em que a dita C-M0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Re e Rf são independentemente selecionados H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloal- quilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substi- tuída com Η, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Re e Rf junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Ri é H, CN ou NO2; m é 0, 1, 2 ou 3; n1 é 1, 2, 3 ou 4; n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4; ρ é 0, 1 ou 2; q é 1, 2 ou 3; q1 é 0, 1 ou 2; q2 é 0, 1 ou 2; e r é 1 ou 2.

63. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pe- lo fato de que a dita modulação é inibição.

64. Método de tratamento de uma doença em um paciente, em que a dita doença está associada com expressão ou atividade de 11PHSD1, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 115</formula> ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Cy é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z; L está ausente, (CR12R13)q, (CR12R13)q1O(CR12R13)q2, (CR12R13) q1S(CR12R13)q2> (CR12R13)p1SO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2) (CR12 R13)q1CO(CR12R13)q2 ou (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2; Q é -(CR1R2)m-A; A é cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila, cada uma op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X'-Y'-Z'; E é -(CR3aR3b)nr, -(CR3aR3b)n1-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3a R3b)n2S0-,-(CR3aR3b)n2S02-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3a R3b)n2NR3cCO- ou um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 116</formula> D1, D2, D3 e D4 são independentemente selecionados de N e CR15; R1, R2 e R2a são independentemente selecionados de H e C1-8 alquila; R3a e R3b são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila; R3c é H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila ou CO-(C1-4 alquila); R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecio- nados de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC (O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', ORb', SRb', halo, C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, ciclo- alquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui- lalquila e heterocicloalquilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalqui- la, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R4 e R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R6 e R8Junto com o átomo de carbono ao qual eles estão Ii- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R4 e R9 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R4 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R6 e R10 juntos formam uma ponte C1.3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R9 e R10Juntos formam uma ponte C-1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; R12 e R13 são independentemente selecionados de H1 halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', S(O)Rb', S(O)NRc Rd', S(O)2Rb'e S(O)2NRcRd'; R14 is halo, C1-4 alquila, C^4 haloalquila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NR0Rd'; R15 é H, halo, C-m alquila, C-m haloalquila, arila, cicloalquila, he- teroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NR0Rd', C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRc Rd", NRcC(O)Rd", NRcC(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc Rd", S(O)2Rb" ou S(O)2NRc"Rd "; W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe1 SO1 SO2, SONRe e NReCONRf1 onde a dita Ci-6 alquilenila, C2-6 al- quenilenila ou C2-6 alquinilenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, Cm alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-8 dialquilamino; Χ, X' e X" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alqui- nilenila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, CN, NO2, OH, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, amino, C-m alquila- mino e C2-8 dialquilamino. Y, Y' e Y" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, em que a dita Ci-6 alquilenila, C2-6 alquenile- nila, C2-6 alquinilenila é cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, C1-4 alcóxi, C-m haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino e C2-s dialquilamino; Z, Z' e Z" são independentemente selecionados de H, halo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, Cm haloalcóxi, amino, C-m alquilamino, C2-8 dialquila- mino, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituí- da por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Cm haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C (O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd1 NRcC(O)Rd, NRcC(O) OR3, NReS(O)2R"b, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O) NR0Rd, S(O)2Rb e S(O)2NRcRd; em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmente formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z"; em que dois -W-X'-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmen- te formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, ca- da um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z"; em que -W-X-Y-Z é outro que não H; em que -W'-X'-Y'-Z' é outro que não H; onde -W"- Xn-Yn-Z" é outro que não H; Ra1 Ra e Ra são independentemente selecionados de H1 Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila e heterocicloalquila, em que a dita C1-6 alquila, Ci.6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com Η, OH, amino, halo, C-|.6 alquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; Rb, Rb e Rb são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he- terocicloalquilalquila, em que a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH1 amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C-M0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com Η, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc e Rd são independentemente selecionados de H1 Cm0 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc e Rd são independentemente selecionados de H1 C-M0 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Re e Rf são independentemente selecionados H, Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloal- quilalquila, em que a dita Cm0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substi- tuída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalqui- la; ou Re e Rf junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; R1 é H, CN ou NO2; m é O, 1, 2 ou 3; n 1 é1, 2, 3 ou 4; n 2 é O, 1, 2, 3 ou 4; ρ é O, 1 ou 2; q é 1, 2 ou 3; q 1 é O, 1 ou 2; q 2 é O, 1 ou 2; e ré 1 ou 2.

65. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pe- lo fato de que a dita doença é obesidade, diabetes, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia, aterosclerose, hipertensão, hiperlipide- mia, dano cognitivo, demência, depressão, glaucoma, distúrbios cardiovas- culares, osteoporose, inflamação, síndrome metabólica, doença cardíaca coronária, diabetes tipo 2, hipercortisolemia, excesso de androgênio ou sín- drome do ovário policístico (PCOS).

66. Método de tratamento de obesidade, diabetes, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia, aterosclerose, hipertensão, hi- perlipidemia, dano cognitivo, demência, depressão, glaucoma, distúrbios cardiovasculares, osteoporose, inflamação, síndrome metabólica, doença cardíaca coronária, diabetes tipo 2, hipercortisolemia, excesso de androgê- nio ou síndrome do ovário policístico (PCOS) em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 121</formula> ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Cy é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z; L está ausente, (CR12R13)q, (CR12R13)q1O(CR12R13)q2, (CR12R13)q1 S(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2) (CR12 R13)q1CO(CR12R13)q2 ou (CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2; Q é -(CR1R2)m-A; A é cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila, cada uma op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y-Z'; E é -(CR3aR3b)n1-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3a R3b)n2SO-,-(CR3aR3b)n2S02-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n2CONR3c-, -(CR3a R3bn2NR3cCO- ou um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 122</formula> D1, D2, D3 e D4 sao independentemente selecionados de N e CR15; R1, R2 e R2a sao independentemente selecionados de H e C1-8 alquila; R3a e R3b sao independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila; R3c e H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila ou CO-(C1-4 alquila); R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 sao independentemente selecio- nados de H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC (O)Ra', NRcC(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRcRd', S(O)2Ra', S(O)2NRcRd', ORb', SRb , halo, C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C2-10alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo- alquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que a dita C1-10 alquila, C1-10 halo- alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- Ialquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 R14; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão Ii- gados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-14 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R4 e R6 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão li- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R6 e R8 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão Ii- gados formam um grupo cicloalquila fundido de 3-7 membros ou grupo hete- rocicloalquila fundido de 3-7 membros que é opcionalmente substituído por R14; ou R4 e R9 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R4 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R6 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; ou R9 e R10 juntos formam uma ponte C1-3 alquileno que é opcio- nalmente substituída por R14; R12 e R-I3 são independentemente selecionados de H1 halo, C-m alquila, C1-4 haloalquila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', S(O)Rb', S(O)NRc Rd', S(O)2Rb'e S(O)2NRcRd'; R14 é halo, C-m alquila, C1.4 haloalquila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, CN1 NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb' ou S(O)2NRcKd'; R15 é H, halo, C1-4 alquila, C1^ haloalquila, arila, cicloalquila, he- teroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NR0Rd', C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc,,Rd", NRcRd", NRcC(O)Rd", NRc"C(0)0Ra", S(O)Rb", S(O)NRc Rd", S(O)2Rb" ou S(O)2NRc''Rd''; W, W' e W" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2-6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, em que a dita C1-6 alquilenila, C2-6 alquenilenila ou C2.6 alquinilenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C-m alquilamino e C2-8 dialquilamino; Χ, X' e X" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2.6 alquenilenila, C2_6 alquinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a dita C-ι-β alquilenila, C2-6 alquenilenila, C2-6 al- quinilenila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmen- te substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, CN, NO2, OH, C1-4 alcóxi, Cm haloalcóxi, amino, C-m alquila- mino e C2-8 dialquilamino. Y1 Y' e Y" são independentemente selecionados de ausente, C1-6 alquilenila, C2-e alquenilenila, C2.6 alquinilenila, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe e NReCONRf, em que a dita C1^ alquilenila, C2.6 alquenile- nila, _C2-6 alquinilenila é cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, C--m alcóxi, C1.4 haloalcóxi, amino, C-m alquilamino e C2-s dialquilamino; Z, Z' e Z" são independentemente selecionados de H, halo, CN1 NO2, OH1 C-m alcóxi, C-m haloalcóxi, amino, Cm alquilamino, C2.8 dialquila- mino, C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa, SRa1 C(O)Rb, C(O)NR"cR"d, C(O)OR"a, OC(O)R"b, OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)R"d, NR"cC (O)OR3, NR"eS(O)2R"b, C(=NR"i)NR"cR"d, NR"cC(=NR"i) NR"cR"d, S(O)R"b, S(O) NR"c R"d, S(O)2R"b e S(O)2NR"cR"d; em que dois -W-X-Y-Z ligados ao mesmo átomo opcionalmente formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z"; em que dois -W'-X'-Y'-Z' ligados ao mesmo átomo opcionalmen- te formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3-20 membros, ca- da um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 -W"- X"-Y"-Z"; em que -W-X-Y-Z é outro que não H; em que -W'-X'-Y'-Z' é outro que não H; em que -W"- Xa-Yu-Zn é outro que não H; Ra, Ra e Ra' são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila e heterocicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, C-i-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; R"b, R"b e R"b" são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, hete- roarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e he- terocicloalquilalquila, em que a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloal- quila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila; Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquimia, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituí- da com H, OH1 amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, ari- la, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc' e Rd' são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicioaiquilaiquila é opcionalmente substi- tuída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, ari- la, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rc" e Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alqui- la, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heteroci- cloalquilalquila, onde a dita Cm0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substi- tuída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquila, C-1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, ari- la, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Re e Rf são independentemente selecionados H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloal- quilalquila, onde a dita Cmo alquiia, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalqui- la, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com H, OH, amino, halo, C1-6 alquiia, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Re e Rf junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Ri é H, CN ou NO2; m é O, 1, 2 ou 3; n1 é 1, 2, 3 ou 4; n2 é O, 1, 2, 3 ou 4; p é O, 1 ou 2; q é 1, 2 ou 3; q1 é O, 1 ou 2; q2 é O, 1 ou 2; e r é 1 ou 2.