BRPI0619616A2 - composições farmacêuticas que compreendem substáncias antidiabéticas combinadas para seu uso em diabetes mellitus tipo 2 - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçõES FARMACEUTICAS QUE COMPREENDEM SUBSTáNCIAS ANTIDIABETICAS COMBINADAS PARA SEU USO EM DIABETES MELLITUS TIPO 2. A presente invenção descreve uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de substâncias antidiabéticas como uma sulfonilureia, assim como a Glimepirida e uma tiazolidinediona, assim como a Pioglitazona para o uso farmacológico da composição no tratamento da Diabetes Meilitus tipo 2; a composição produz um produto de combinação com propriedades melhoradas e produz um efeito sinérgico. Em resumo, é uma composição farmacêutica sinérgica que compreende uma combinação sinérgica de uma sulfonilureia e uma tiazolidinediona da Diabetes Mellitus tipo 2, na qual a sulfonilureia é a Glimepirida e/ou qualquer de seus sais e a Tiazolidinediona é a Pioglitazona e/ou qualquer de seus sais.
Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM SUBSTÂNCIAS ANTIDIABÉTICAS COMBINADAS PARA SEU USO EM DIABETES MELLITUS
TIPO 2
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção descreve uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de substâncias antidiabéticas como uma sulfonilureia, assim como a Glimepirida e uma tiazolidinediona, assim como a Pioglitazona para o uso farmacológico da composição no tratamento da Diabetes Mellitus tipo 2; a composição produz um produto de combinação com propriedades melhoradas e produz um efeito sinérgico.
ANTECEDENTES
A diabetes mellitus (DM) é um sério problema de saúde pública no México. A tendência do crescimento piorou muito em 1998. Nos últimos cinco anos chegou a ocupar a primeira causa de morte com 11% do total dos falecimentos em ambos os sexos e 14% das mortes são mulheres. De acordo com os dados das estatísticas de diabetes no México, as causas de morte são as complicações da DM:
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• CIE = Classificação Internacional de Doenças.
• Fonte CEMECE, 2 002.
É importante observar que as complicações renais da DM são a maior causa de morte nestes pacientes, por esta razão a terapia da DM deve estar focada no controle da glicose e na prevenção das complicações.
As complicações crônicas ocorrem depois de haver ocorrido aumento de glicose no sangue durante períodos prolongados (anos) e são:
Retinopatia diabética.
Nefropatia diabética.
Neuropatia diabética.
Complicações cardiovasculares.
Como se mencionou anteriormente os aspectos fundamentais no tratamento são: a dieta e o controle de peso, exercício, e terapia com medicamentos.
Existem diferentes tipos de medicamentos utilizados na terapia, no entanto, tem sido observado que é mais efetiva a terapia combinada de medicamentos nesta patologia em comparação a monoterapia utilizada já que com esta última não foi encontrado um efetivo controle do índice glicêmico.
Como se comentou, entre os medicamentos, vários encontram-se muito utilizados, no entanto, é de nosso interesse revisar as sulfonilureias e as tiazolidinedionas. SULFONILUREIAS: Todos os fármacos deste grupo são derivados das sulfamidas, nos quais a estrutura sulfonilureia constitui o grupo essencial da ação hipoglicemiante. As sulfonilureias são conhecidas por sua atividade hipoglicemiante, se consideram fármacos de escolha em pacientes com DM tipo 2 de começo relativamente recente (< 5 anos), que tenham uma produção endógena de insulina, que não sejam obesos e que não respondam adequadamente ao tratamento dietético. As sulfonilureias estimulam as células beta do pâncreas para que liberem mais insulina. As sulfonilureia são utilizadas desde a década de 1950. A clorpropamida é a única sulfonilureia de primeira geração que ainda é utilizada.
As sulfonilureias de segunda geração são: Glipizida, Gliburida, Glimepirida. Estes medicamentos são administrados uma a duas vezes ao dia antes das refeições. Todas as sulfonilureias produzem efeitos similares sobre o nível de glicose no sangue, mas diferem nos efeitos secundários, na freqüência com que se administram e nas interações com outros medicamentos.
A Glimepirida diminui sua concentração de glicose no sangue, ao estimular a liberação de insulina desde as células beta pancreáticas, tanto em pessoas sadias como em pacientes com diabetes Mellitus tipo 2. Este efeito se deve principalmente a que aumenta a resposta das células beta pancreáticas frente ao estímulo fisiológico da glicose. A Glimepirida é quimicamente 1-[ [p- [2-(3etil-4-metil-2-oxo-3- pirrolin-l-carboxamido)etil]Fenil]sulfonil]-3(trans-4- metilciclohexil)uréia. Tem um peso molecular de 490.62; geralmente é um pó branco cristalino cuja estrutura molecular é a seguinte:
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TIAZOLIDINEDIONAS OU GLITAZONAS: São um novo grupo de hipoglicemiantes, que se caracterizam por sensibilizar ou aumentar a ação da insulina sem que aumente sua secreção, por serem úteis em situações que se desenvolvem resistência periférica a insulina. As tiazolidinedionas atuam melhorando a sensibilidade a insulina em pacientes que estejam desenvolvendo resistência a insulina, reduzindo os níveis de glicemia, de insulina e de HbAlc, sem chegar a produzir hipoglicemia. Estão indicadas em pacientes com DM tipo 2 com insolinorresistência ou em pacientes que estejam mal controlados com outras formas de terapia. Podem ser empregados em monoterapia ou em associação com insulina e outros hipoglicemiantes.
A Pioglitazona integra este grupo; reduz a resistência da insulina na periferia e no fígado, e tem como resultado um aumento na disposição de glicose insulino-dependente, assim como uma diminuição no gasto de glicose hepática. Colabora para que a insulina funcione melhor no músculo e a gordura e também, reduz a produção de glicose no fígado. Quimicamente é [ (±)-5-[ [4-[2-(5-etil-2- Piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-] tiazolidin-dion e é um pó branco cristalino cuja estrutura molecular é a seguinte:
<formula>formula see original document page 5</formula> Fisiopatologia de Diabetes tipo 2:
A maioria dos estudos longitudinais tem mostrado claramente que a resistência a insulina é o maior fator de risco para o desenvolvimento da diabetes tipo 2. Em um estudo prospectivo de Pima Indians, Lillioja et al avaliou o papel relativo da obesidade, resistência à insulina e a disfunção das células β no desenvolvimento da diabetes mellitus tipo 2 em pessoas com tolerância à glicose normal ou insuficiente tolerância à glicose. Concluíram que a resistência na insulina foi um fator maior de risco para o desenvolvimento da diabete, com secreção de insulina sendo um fator de risco adicional, todavia fraco. O argumento mais importante que suporta a resistência a insulina como o maior fator genético primário que leva a diabetes são as observações de onde aparece que este problema precede a insuficiente função das células β.
Para resumir, a resistência a insulina parece se explicar melhor pela presença da obesidade. De forma que, a redução de peso está associada com uma normalização da sensibilidade à insulina. Por outro lado, a disfunção que está presente, aliás, antes que apareça a intolerância a glicose e nenhuma intervenção está disponível para corrigir esta anormalidade. Isso poderia suportar o conceito de que a insuficiência das células β é de fato primária que leva ao desenvolvimento de diabetes. A resistência a insulina adquirida pela obesidade e a diminuição da atividade física aceleram a progressão da diabetes. Isso poderia explicar a explosão epidêmica de diabetes em um mundo com alimentos gordurosos e mais o sedentarismo. Por tanto, os tratamentos iniciais enfocam a redução de peso, exercício e dieta assim como tratamento farmacológico.
Uma vasta maioria de pacientes que utilizam combinações de medicamentos unidas a dietas e exercício, vem apresentando sintomas adversos; entre os mais comuns se encontram, a hipoglicemia severa, que inclui tremor leve, sudoração, náuseas e vômito que pode chegar a ser grave; isso é devido às ingestões dos medicamentos já que algumas combinações potenciam o efeito hipoglucemiante. Por esta razão realizamos provas com nossa combinação com o objetivo de avaliar a sinergia de ambos compostos, a eficácia sobre os índices glicêmicos; assim como sua tolerância avaliando os efeitos adversos, utilizando menores doses dos ingredientes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
De acordo com a presente invenção, realizamos uma composição farmacológica que compreende uma combinação de uma sulfonilureia conhecida como Glimepirida e uma tiazoidinediona conhecida como Pioglitazona cuja combinação produz um efeito sinérgico nos índices de hemoglobina glicosilada, com menor quantidade de ingredientes, é melhor tolerada e com menores efeitos adversos em pacientes com diabetes Mellitus tipo 2.
EXEMPLO 1:
Realizamos um estudo comparativo para avaliar a eficácia e tolerância de uma combinação de sulfonilureia com uma tiazolidinediona como foram Glimepirida/ Pioglitazona comparado à administração de uma tiazolidinediona à Pioglitazona pura, no tratamento de pacientes com diabetes Mellitus tipo 2. O estudo foi de 16 semanas, duplo cego, que incluiu 20 pacientes com diagnóstico de diabetes Mellitus tipo 2, com uma hemoglobina glicosilada > ou = 8,0%, com elevação dos níveis de triglicerídeos; os pacientes foram randomizados para receber, Grupo 1 (n=10) , a combinação uma vez ao dia, Grupo 2 (n=10), receber Pioglitazona pura duas vezes ao dia.
Resultados:
Os pacientes que receberam a combinação de Glimepirida / Pioglitazona tiveram uma redução significativa dos níveis basais (P=<0,05) na Hemoglobina glicosilada comparado ao grupo de Pioglitazona pura. A Hemoglobina glicosilada diminui à 0,9% (95% de Intervalo de Confiança) : 0,06% à 1,2% com a combinação. 0 grupo que recebeu a combinação teve uma porcentagem de redução dos níveis de triglicerídeos de (26%, 95% IC, 16% a 36%) e um aumento nos níveis de lipídeos de alta densidade (13%, IC, 8% a 18%) comparado com o grupo que recebeu Pioglitazona pura. No grupo da combinação ocorreu um pequeno aumento, mas significativo, dos níveis de lipoproteínas de baixa densidade. 0 grupo 1 não apresentou reações adversas, o grupo 2 apresentou 3 pacientes com hipoglicemia que não foi grave e que cedeu com a administração de mel. Não houve a necessidade de suspendê-los do estudo.
Conclusões: Em pacientes com diabetes Mellitus tipo 2 a combinação de Glimepirida / Pioglitazona melhora significativamente a Hemoglobina glicosilada e os níveis plasmáticos de glicose com efeitos benéficos sobre os níveis de colesterol e triglicerídeos, sem reações adversas. EXEMPLO 2 : Realizamos um estudo comparativo para avaliar a eficácia e tolerância de uma combinação de sulfonilureia com uma tiazolidinediona como foram Glimepirida / Pioglitazona comparado à administração de uma sulfonilureia a Glimepirida pura, no tratamento de pacientes com diabetes Mellitus tipo 2. O estudo foi de 16 semanas, duplo cego, que incluiu 2 0 pacientes com diagnóstico de diabetes Mellitus tipo 2, com uma hemoglobina glicosilada > ou = 8,0%, com elevação dos níveis de triglicerídeos; os pacientes foram randomizados para receber, Grupo 1 (n=10) , a combinação uma vez ao dia, Grupo 2 (n=10) , receber Glimepirida duas vezes ao dia.
Resultados:
Os pacientes que receberam a combinação de Glimepirida / Pioglitazona tiveram uma redução significativa dos níveis basais (P =< 0,05) na Hemoglobina glicosilada comparado ao grupo de Glimepirida pura. A Hemoglobina glicosilada reduz a 0,8% (95% de Intervalo de Confiança) : 0,08% a 1,4% com a combinação. 0 grupo que recebeu a combinação teve uma porcentagem de redução dos níveis de triglicerídeos de (25%, 95% IC, 15% a 34%) e um aumento nos níveis de lipídios de alta densidade (13%, IC, 8% a 18%) comparado com o grupo que recebeu Glimepirida pura. No grupo da combinação não houve aumento dos níveis de lipoproteínas de baixa densidade. 0 grupo 1 não apresentou reações adversas, o grupo 2 apresentou 5 pacientes com reações adversas de hipoglicemia, nos quais suspenderam o tratamento e foram re-encaminhados para receber a combinação, o qual foi melhor tolerado sem apresentar reações adversas. Conclusões:
Em pacientes com diabetes Mellitus tipo 2 a combinação de Glimepirida / Pioglitazona melhora significativamente a Hemoglobina glicosilada e os níveis plasmáticos de glicose com efeitos benéficos sobre os níveis de colesterol e triglicerídeos e sem apresentar reações adversas.
NOVIDADE DA INVENÇÃO
Havendo descrito a presente invenção, se considera como novidade e, portanto, se relaciona como propriedade o conteúdo nas seguintes reivindicações:
Claims (22)
1. Composição farmacêutica sinérgica caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação sinérgica de uma sulfonilureia e uma tiazolidinediona para o tratamento da Diabetes Mellitus tipo 2.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende a combinação sinérgica, na qual a sulfonilureia é a Glimepirida e/ou qualquer de seus sais e a Tiazolidinediona é a Pioglitazona e/ou qualquer de seus sais.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que sua combinação de compostos melhoram significativamente os níveis plasmáticos de glicose com efeitos benéficos sobre os níveis de colesterol e triglicerídeos, sem reações adversas.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a Pioglitazona se encontra como cloridrato de Pioglitazona.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a Pioglitazona se encontra presente em uma faixa de 5 mg a 35 mg por unidade de dosagem.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a Pioglitazona se encontra presente em uma concentração de 15 mg por unidade de dosagem.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a Pioglitazona se encontra presente em uma concentração de 3 0 mg por unidade de d dosagem.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a Glimepirida se encontra presente em uma concentração menor de 6 mg de Glimepirida por unidade de dosagem.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a Glimepirida se encontra presente em uma concentração de 2 mg por unidade de dosagem.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a Glimepirida se encontra presente em uma concentração de 4 mg por unidade de dosagem.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a Pioglitazona se encontra presente em uma porcentagem de -2,7% a 19%, preferentemente de 8% a 16%.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a porcentagem de Pioglitazona é de 16%.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a porcentagem de Pioglitazona é de 8%.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a Glimepirida se encontra presente em uma porcentagem de 0,5% a 3%, preferentemente de 1% a 2,5%.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a porcentagem de Glimepirida é de 1,11%.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a porcentagem de Glimepirida é de 2,22%.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, - 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que se excluem da formulação substâncias inibidoras da HMG- CoA redutase tais como a Pravastatina, Cerivastatina, Nivastatina, Vibastatina, Lovastatina, Simustatina, Fluvastatina, Rivastatina e Atorvastatina.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, - 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que trata-se de comprimidos recobertos, a Pioglitazona não faz parte do recobrimento da mesma.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, - 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que se excluem da formulação Biguanidas tais como a Metformina, Buformina ou Fenformina.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, - 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizada pelo fato de que se excluem da formulação substâncias tais como o Fenofibrato, Gemfibrozil, Clofibrato, Clorpropamida, Acarbosa, miglitol, Insulina e Implitapida.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, - 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que se exclui da mesma a mistura com algum agente hipolipidêmico e/ou agente para o tratamento da obesidade.
22. Uso das composições de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2.
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