BRPI0617409A2 - composiÇÕes farmacÊuticas compreendendo substÂncias antidiabetes combinadas para uso em diabetes mellitus - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSIÇÕES FARMACEUTICAS COMPREENDENDO SUBSTANCIAS ANTIDIABETES COMBINADAS PARA USO EM DIABETES MELLITUS<D>A presente invenção está relacionada com a indústria farmacêutica em geral e com a indústriafarmacêutica produtora de medicamentos para o controle de diabetes em particular. Mais especificamente se trata de uma composição formada por substâncias anti-diabéticas de diferentes tipos em combinação. A composição se caracteriza em que tal combinação ou associação consiste em duas ou três substâncias anti-diabéticas selecionadas do conjunto formado por: sulfonilureias, meglitinidas, biguanidas ou inibidores de alfa- glucosidase com tiazolinedionas para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 em novas formulações e porque as sulfonilureias são selecionadas do conjunto formado por glipizida, gliburida, glimepirida; meglitinidas, repaglinida, nateglinida, tiazolidinedionas ou uma combinação destas; biguanidas como metformina; inibidores da alfa- glucosidase conhecidos como ascarbose, miglitol em associação ou combinação com tiazol- dinedionas conhecidas como pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, como base ou um sal fisiologicamente aceitável.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO SUBSTÂNCIASANTIDIABETES COMBINADAS PARA USO EM DIABETES MELLITUS

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está relacionada com aindústria farmacêutica em geral e com a indústriafarmacêutica produtora de medicamentos para o controle dediabetes em particular. Mais especificamente se trata deuma composição formada por substâncias anti-diabéticas dediferentes tipos em combinação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A diabetes mellitus é uma síndrome metabólicacaracterizada por hiperglicemia resultante de defeitos nasecreção de insulina, ação da insulina ou ambos. Ahiperglicemia crônica da DM está associada com dano,disfunção ou falência a longo prazo de vários órgãos,especialmente olhos, rins, nervos, coração e vasos.Classifica-se em:

DM tipo I: a qual pode ser mediada por processosimunes ou idiopática. A diabetes mediada por processosimunes é causada por uma destruição auto-imune de célulasbeta pancreática e representa a maioria dos casos com DMtipo I. A diabetes idiopática é de etiologia desconhecida,e somente uma minoria de pacientes com diabetes tipo Ientram nesta categoria, a maioria de origem africana ouasiática. Seu tratamento farmacológico é com insulina.

DM tipo II representa 90-95% dos casos dediabetes mellitus. Normalmente se inicia na vida adulta,depois dos 4 0 anos embora possa ocorrer em qualquer idade.Está caracterizada por resistência a insulina associadausualmente a um déficit relativo de insulina. Pode variardesde o predomínio da resistência insulínica com umrelativo déficit de insulina a um predomínio do déficit nasecreção de insulina com resistência insulínica. 0 risco dedesenvolver este tipo de diabetes aumenta com a idade, opeso e a falta de atividade física. É mais freqüente emmulheres com antecedentes de diabetes gestacional e emindivíduos com hipertensão ou com dislipemia. Não precisamde insulina para manter a vida embora possam requerê-lapara manter o controle glicêmico. Os hipoglicemiantes oraissão os fármacos indicados no tratamento da DM tipo II.

Outros tipos específicos: defeitos genéticos queafetam a função das células beta ou a ação da insulina,associada à alterações do pâncreas exócrino, associada àendocrinopatias, induzida por fármacos, associada ainfecções e associada a síndromes genéticas; e a diabetesgestacional.

A DM é uma enfermidade crônica com uma altaprevalência, no mundo, no ano 2000, a prevalência foi de171.000.000 e se estima que em 2030 será de 366.000.000. NoMéxico, no ano 2000, a prevalência foi de 2.179.000 e seestima que para o ano 2 03 0 seja de 6.13 0.000, segundo dadosda OMS.

No México, a DM é a principal causa de demanda deconsulta externa em instituições públicas e privadas e umdos principais motivos de hospitalização. É maior emmulheres que em homens. A expectativa de vida de umindivíduo diabético é de dois terços da esperada; ospacientes com complicações crônicas têm o dobro depossibilidades de morrer que a população em geral.

Portanto, a Diabetes Mellitus (DM) é umimportante problema de saúde pública no México. A tendênciaao aumento se intensificou em 1998. Nos últimos cinco anoschegou a ocupar a primeira causa de morte com 11% do totaldas disfunções em ambos os sexos e 14% das mortes sãomulheres. De acordo com dados estatísticos de diabetes noMéxico, as causas de morte são as complicações da DM:

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*CIE= Classificação Internacional de Enfermidades

Fonte: CEMECE, 2002

É importante observar que as complicações renaisda DM são a maior casa de morte nestes pacientes, por estarazão a terapia da DM deve estar focada no controle daglicose e na prevenção das complicações.

As complicações crônicas ocorrem depois de tersido elevada a glicose no sangue durante períodosprolongados (anos) e são: retinopatia diabética, nefropatiadiabética, neuropatia diabética e complicaçõescardiovasculares.

Como mencionado anteriormente, os aspectosfundamentais no tratamento são: a dieta e controle de peso,exercício e terapia com medicamentos, em qualquer dasdiferentes formas farmacêuticas.

As formas farmacêuticas sólidas são preparaçõesque contem os princípios ativos e aditivos geralmente emforma discóide, fissurados ou não fissurados e de tamanhovariado obtido por compressão de pós ou grânulos, empastilhas, cápsulas, adesivos, óvulos, pérolas,supositórios, comprimidos, ou pastilhas.

Uma solução é um preparado líquido, transparentee homogêneo, obtido por dissolução dos princípios ativos eaditivos em água e que se utiliza para uso externo ouinterno.

As suspensões são aquelas que consistem em umsistema disperso, composto por duas fases, as quais contemos princípios ativos e aditivos. Uma das fases, a contínuaou externa é geralmente um líquido ou um semi-sólido e afase dispersa ou interna, está constituída de sólidos(princípios ativos) insolúveis, mas dispersos na faseexterna.

Uma emulsão é um sistema heterogêneo constituídode dois líquidos não misciveis entre si, no qual a fasedispersa esta composta de pequenos glóbulos distribuídos noveículo no qual são imiscíveis. Os princípios ativos podemestar na fase externa ou interna.

SULFONILUREIAS

Todos os fármacos deste grupo são derivados dassulfamidas, nos quais a estrutura sulfonilureia constitui ogrupo essencial da ação hipoglicemiante e se poderepresentar pela fórmula (I).

Diversas substituições no anel benzênico e nogrupo uréia, deram lugar a compostos (II), cuja potência epropriedades farmacocinéticas diferem, especialmente aduração de ação e a via metabólica principal, como mostradoabaixo:

<formula>formula see original document page 6</formula>

SulfonilUreias: Propriedades farmacocinéticas<table>table see original document page 7</column></row><table>

As sulfonilureias são conhecidas por sua

atividade hipoglicemiante, se consideram os fármacoseleitos para pacientes com DM tipo II de começorelativamente recente (< 5 anos) , que tem uma produçãoendógena de insulina, que não sejam obesos e que nãorespondam adequadamente ao tratamento dietético.

As sulfonilureias estimulam as células beta dopâncreas para que liberem mais insulina. Utilizam-se desdea década de 1950. A clorpropamida é a única sulfonilureiade primeira geração que ainda é utilizada. Assulfonilureias de segunda geração são: glipizida, gliburida(glibenclamida), glimepirida*. Estes medicamentos seadministram uma a duas vezes ao dia antes das refeições.Todas as sulfonilureias produzem efeitos similares sobre onível de glicose no sangue, mas diferem nos efeitossecundários na freqüência com que se administram e nasinterações com outros medicamentos.

MEGLITINIDAS

A meglitinida é a seqüência não sulfonada dasulfonilureia glibenclamida; esta fração é capaz de unir-sepor si só a subunidade SURl do canal de K+ dependente deATP. Da meglitinida derivam os análogos: a repaglinida, queé um enantiômero S ativo de um derivado do ácido carbamil-metilbenzoico, e a nateglinida que é um derivado da D-fenilalanina. Suas estruturas químicas estão representadasna figura (III) :

<formula>formula see original document page 8</formula>

Os compostos da formula (III) são conhecidos porsua atividade anti-diabética desenhados para normalizar osníveis de glicose pós-prandial em pacientes com diabetestipo II. Atuam como secretores de insulina nas células betapancreáticas, de ação curta. Assim como as sulfonilureias,estimulam a liberação de insulina por fechar canais depotássio dependentes de ATP nas células beta pancreáticas.É indicado para pacientes com diabetes tipo II cujahiperglicemia não é controlada com dieta, redução de peso eexercício.É administrada antes de cada uma das trêsrefeições. Devido à sulfonilureias e as meglitinidasestimularem a liberação de insulina é possível queprovoquem hipoglicemia.

BIGUANIDAS

São fármacos derivados da guanidina. Foramintroduzidos para o tratamento da DM tipo II nos anos 50-60. A mais comum no mercado é a Metformina, cuja estruturaquímica se representa na formula (IV).

<formula>formula see original document page 9</formula>

O composto da formula (IV) é conhecido por suaatividade farmacológica com um fármaco anti-hiperglicemiante, não hipoglicemiante, que reduz ahiperglicemia basal e pós-prandial. Diminui a glicosesangüínea principalmente por redução da gliconeogênesehepática, ou seja, mediante a diminuição da quantidade deglicose que produz o fígado por uma maior utilização daglicose por tecidos periféricos sabendo que o tecidomuscular é mais sensível a insulina de modo que a glicosepossa absorver-se e uma redução da absorção oral deglicídios. Habitualmente administra-se duas vezes ao dia.Um dos possíveis efeitos é a diarréia.

INIBIDORES DAS ALFA- GLUCOSIDASES

Este grupo de fármacos tem sido desenvolvido como objetivo de retardar a digestão e a absorção de sacarosee os hidratos de carbono complexos, com a finalidade demelhorar a hiperglicemia pós-prandial em pacientesdiabéticos. Incluem-se neste grupo a acarbosa, raiglitol evoglibosa, as quais se representam pela formula (V):

<formula>formula see original document page 10</formula>

Estão indicados como coadjuvantes a outrostratamentos, especialmente em obesos com diabetes leve,quando não existe cumprimento da dieta, ou como monoterapiaem casos de hiperglicemia posprandial. O mais empregado é aacarbosa.

Ajudam ao corpo a reduzir a glicose no sanguemediante o bloqueio da decomposição de amidos como o pão, abatata e massas no intestino. Também reduzem o ritmo dedecomposição de certos açúcares como o açúcar de mesa. Suaação reduz o aumento do nível de glicose no sangue depois das refeições. Devem ser administrados no inicio dasrefeições.

TIAZOLIDINEDIONAS OU GLITAZONAS

São um novo grupo de hiperglicemiantes, que secaracterizam por sensibilizar ou incrementar a ação da insulina sem que aumente sua secreção, sendo úteis emsituações nas quais se desenvolvem resistência periférica ainsulina. Dentro deste grupo estão a troglitazona,pioglitazona e rosiglitazona, as quais se representam nafigura (VI):<formula>formula see original document page 11</formula>

As tiazolidinedionas atuam melhorando asensibilidade a insulina em pacientes que tenhamdesenvolvido resistência a insulina, diminuindo os níveis eglicemia, de insulina e de HbAlc, sem chegar a produzirhipoglicemia. Estão indicadas em pacientes com DM tipo IIcom insulino- resistência ou em pacientes que estão malcontrolados com outras formas de terapia. Podem aplicar-seem monoterapia ou em associação com insulina e outroshipoglicemiantes. São administrados uma ou duas vezes aodia com as refeições.

A terapia combinada com medicamentos orais: setem descrito na literatura que o tratamento da diabetesmellitus deve ser realizado combinando medicamentos já queisto tem efeito coadjuvante para melhorar o controle daglicose no sangue, já que no caso de administrado um sómedicamento, não se obtém os resultados desejados.

Realizamos uma série de estudos para avaliar ascombinações que sejam mais bem toleradas, eficazes e commenores efeitos secundários para o tratamento da DiabetesMellitus tipo II.

BREVE DESCRIÇÃO DO INVENTO

Portanto, a presente invenção proporciona novas formulações que compreendem: a associação ou combinação desubstancias anti-diabéticas como sulfonilureias,meglitinidas, biguanidas ou inibidores de alfa-glicoronidase com tiazolidinedionas para o tratamento dadiabetes mellitus tipo II.

Esta invenção se refere às formulações emdiferentes formas farmacêuticas de composiçõesfarmacêuticas que compreendem substancias anti-diabéticascombinadas para seu uso em diabetes mellitus.

Além disso, compreende de maneira mais especificaa associação ou combinação de substancias anti- diabéticascomo sulfonilureias, meglitinidas, biguanidas ou inibidoresde alfa- glicoronidase com tiazolidinedionas para otratamento da diabetes mellitus tipo II em novasformulações que compreendam: (a) um ou mais agentes anti-aderentes, (b) um ou mais agentes desintegrantes, (c) um oumais agentes aglutinantes, (d) um ou mais agenteslubrificantes, (e) um ou mais agentes diluentes, (f) um oumais agentes dissolventes, (g) um ou mais agentessolubilizantes, (h) um ou mais agentes adoçantes, (i) um oumais agentes saborizantes e/ou essências, (j) um ou maisagentes de viscosidade, (k) um ou mais agentesantimicrobianos, (1) um ou mais agentes surfactantes (m) umou mais agentes anti-oxidantes, (n) um ou mais agentesemulsificantes, e (n) qualquer outro aditivo que favoreça aformulação.Além disso, em outra de suas abordagens, apresente invenção proporciona ainda um método novo para otratamento de diabetes mellitus já que a combinação destesproduz efeito sinérgico, além de apresentar menordosificação de cada um dos componentes, evitando-se destaforma efeitos colaterais que possam ocorrer quando seadministram de forma independente.

Esta invenção foi resultado de uma série deestudos para avaliar as combinações que sejam mais bemtoleradas, eficazes e com menores efeitos secundários parao tratamento da diabetes mellitus tipo II.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Realizamos diferentes ensaios comparandocombinações de sulfonilureias como glipizida, gliburida eglimepirida, meglitinidas como repaglinida, nateglinida,biguanidas como metformina, inibidores de alfa-glicoronidase como acarbosa, miglitol com tiazolidinedionascomo pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, paraavaliar o que apresenta melhor eficácia, assim como,menores efeitos secundários.

Exemplo 1:

Realizamos um estudo para avaliar a eficácia etolerância de uma combinação de sulfonilureia com umatiazolidinediona como glimepirida/ pioglitazona noratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo II. 0estudo foi de 16 semanas, duplo cego, que incluiu pacientescom regime estável de uma sulfoniçureia > ou = 3 0 dias, comuma hemoglobina glicosilada > ou = 8%, os pacientes foramrandomizados para receber: Grupo 1 a combinação uma vez aodia; Grupo 2 Pioglitazona apenas uma vez ao dia.Resultados:

Os pacientes que receberam a combinação deglimepirida/ pioglitazona tiveram uma diminuiçãosignificativa nos níveis basais (p=<0,05) de hemoglobinaglicosilada comparados ao grupo de Pioglitazona apenas. Ahemoglobina glicosilada diminuiu a 0,9% (95% de intervalode confiança) : 0,06% a 1,2% com a combinação. O grupo querecebeu a combinação teve um percentual de redução dosníveis de triglicerídeos de (26%, 95% IC, 16% a 36%) e umaumento nos níveis de lipídeos de alta densidade (13%, IC,8% a 18%) comparado ao grupo que recebeu pioglitazonaapenas. No grupo da combinação houve um pequeno aumento,mas significativo, nos níveis de lipoproteínas de baixadensidade.

Conclusões:

Em pacientes com diabetes mellitus tipo II acombinação de glimepirida/ pioglitazona melhorasignificativamente a hemoglobina glicosilada e os níveisplasmáticos de glicose com efeitos benéficos sobre osníveis de colesterol e triglicerídeos.

Exemplo 2:

Este estudo avaliou a eficácia e segurança dacombinação do inibidor de glicosidase acarbosa e umatiozolidiona a pioglitazona, em 30 pacientes com diabetesmellitus tipo II com um controle glicêmico pobre comsomente a administração de acarbosa. Os pacientes tiveramuma hemoglobina glicosilada entre 7,0 e 12% e a glicoseplasmática foi de 7,8 mmol/L ou mais. Foram tratados com acombinação uma vez ao dia durante 16 semanas.

Resultados:A diminuição da hemoglobina glicosilada na semana16 do tratamento foi de 0,8% (7,8% basal e 7,1% na semana16) (p=0,01). Foi estudada a correlação entre a diminuiçãoda hemoglobina glicosilada na semana 16 e as variáveiscaracterísticas dos pacientes. Foi encontrada umacorrelação com os níveis de leptina (p=-0,5632) 10pacientes apresentaram reações adversas como edema,hipoglicemia, aumento da creatina fosfocinase (CK) os quaisforam suaves em gravidade. A combinação de pioglitazona comacarbosa em pacientes diabéticos com pobre controleglicêmico foi efetivo, embora o número de eventos adversosfoi elevado.

Exemplo 3:

Os mecanismos de ação complementares sugerem queuma combinação de pioglitaona e metformina podem terefeitos clinicamente benéficos no tratamento de pacientescom diabetes mellitus tipo II. Tratou-se de um estudo duplocego de 16 semanas de seguimento. Os pacientes incluídosforam aqueles com pobre controle da diabetes mellitus(hemoglobina glicosilada > ou = 8,0% que tenham recebido umregime estável de metformina por > ou = 3 0 dias. Ospacientes com retinopatia diabética, nefropatia ouneuropatia, insuficiência hepática ou renal ou condiçõesinstáveis cardiovasculares ou cerebrovasculares foramexcluídos. Os pacientes foram randomizados para receber acombinação uma vez ao dia ou placebo + metformina.

Resultados:

Cem pacientes foram randomizados para tratamento(50 pioglitazona/ metformina) e (50 placebo/ Metformina).Estes 100 pacientes terminaram o estudo. A idade média dospacientes foi de 57 anos. Os pacientes que receberam acombinação de pioglitazona/ metformina tiveram umadiminuição estatisticamente significativa na hemoglobinaglicosilada (-0,83%) e os níveis de glicose plasmática de(-37,8 mg/dL) comparado com placebo + metformina (p< ou=0,05). A diminuição nos níveis de glicose ocorreu durantea quarta semana de tratamento. A combinação depioglitazona/ metformina causou alterações significativasno percentual de triglicerídeos (-18,2%) e lipoproteínas dealta densidade (+8,7%) comparados com o grupo placebo/metformina (p<0,05). 0 aumento no percentual foi observadonas lipoproteínas de baixa densidade de 7,7% no grupo dacombinação pioglitazona/ metformina; 11,9% no grupoplacebo/ metformina sem diferenças significativas nosgrupos.

Conclusões:

Os pacientes que receberam a combinaçãopioglitazona/ metformina tiveram melhora significativa nahemoglobina glicosilada e nos níveis plasmáticos de glicosesem evidencia de hetpatotoxicidade induzida pelomedicamento.

A presente invenção se caracteriza porque osfármacos combinados na mesma podem encontrar-se como suabase anhidra ou hidratada ou como um sal fisiologicamenteaceitável.

A foram farmacêutica pode conter uma série deaditivos ou excipientes como, por exemplo, agentesdesintegrantes tais como amido de milho, ácido algínico,celulose e seus derivados, polvidona, croscarmelose desódio, amido glicolato de sódio, entre outros, preferindo-se amido glicolato de sódio. 0 agente desintegrante deveestar contido em uma proporção que vai desde 0.1% a 25.0%.

Agentes lubrificantes tais como ácido esteárico,estearato de magnésio, talco, entre outros, preferindo-se oestearato de magnésio. O agente lubrificante deve estarcontido em uma proporção que vai desde 0.01% a 10.0%.

Agentes diluentes tais como lactose, manitol,fosfato de cálcio, celulose microcristalina, sulfato decálcio, açúcar para compressão, amido de milho, amidopregelatinizado, entre outros, preferindo-se a celulosemicrocristalina. 0 agente diluente pode encontrar-se em umaproporção desde 5% a 99%.

Recobrimentos como os metacrilatos, álcoolpolivinilico, derivados de celulose, combinação depolímeros e polissacarídeos para o recobrimento peliculadocom solventes aquosos ou orgânicos, com corantes,saborizantes, açúcares e qualquer outro ingrediente queseja utilizado para aplicações de películas, recobrimento edrageado como o talco, o dióxido de titânio, entre outros.

O recobrimento não contém princípio ativo algum. Ascápsulas podem ser de gelatina dura ou mole, preferindo-sea de gelatina dura.

Dissolventes polares e não polares como: água,álcool etílico, álcool isopropílico miristato de isopropil,polioxipropilenso, glicofurol, propilenglicol,polietilenglicol, glicerol, sorbitol a 70%,dimetilacetamida, óleo mineral, petrolato, lanolina, cerasvegetais, ceras animais, óleos vegetais como azeite deoliva, de algodão, de milho, entre outros, preferentementesão utilizados o álcool etílico, glicofurol e dissolventespolares como a água. A formulação final pode conter de 1% a95% do dissolvente.

Agentes solubilizantes como polvidona,

ciclodextrinas, n- metilglucamina, lecitina,

monoetanolamina, glicina, benzoato de benzila, poloxâmeros,polioxietileno alquil éteres, entre outros. 0 agentesolubilizante pode se encontrar em uma proporção desde0,0001 a 50,0%.

Agentes de viscosidade como acácia, agar, ácidoalginico, polvidona, hidroxipropilmetilcelulose,

carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose decálcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana,carbomero, bentonita, hidroxipropilcelulose, entre outros.A formulação final pode conter de 0,0001% a 10,0% w/v doagente de viscosidade.

Agentes saborizantes, tais como mentol, vanila,canela, sorbitol, ácido cítrico, essência sabor cereja,essência sabor laranja, essência sabor pêssego, essênciasabor uva, essência sabor morango, entre outros. O agentesaborizante pode encontrar-se em uma proporção desde0,0001% a 5,0% w/v.

Agentes adoçantes tais como Aspartamo, AcesulfameK, alitame, dextrose, frutose, glicose, manitol, sorbitol,açúcar, sacarose, entre outros. O agente adoçante podeencontrar-se em uma proporção de 10% a 60% w/v.

Agentes antimicrobianos tais como ácido sórbico,benzoato de potássio, benzoato de sódio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metil, p-hidroxibenzoato de propil,cloreto de benzalconio, ácido benzóico, álcool bencilico,timerosal, bronopol, monotioglicerol, entre outros. Oagente antimicrobiano deve estar em uma proporção que vaidesde 0.0001 % até 5.0 % w/v.

Um ou mais agentes surfactantes tais como lauratode sódio, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio, colatode sódio, desoxicolato de sódio, diamilsulfosuccinato desódio, dioctilsulfosuccinato de sódio, poloxameros,lecitina, brometo de tetradeciltrimetilamonio, cloreto dehexadecilpirinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entreoutros. 0 agente surfactante pode ser utilizado em uma proporção desde 0,0001% a 30%.

Agentes antioxidantes tais como edetato disodico(EDTA), btilhidroxitolueno (BHT), tocoferóis, bisulfito desódio ou metabissulfito de sódio, ácido gálico,propilgalato, ascorbil palmitato, entre outros. 0 agenteantioxidante deve estar em uma proporção de 0.0001 % até20.0 %.

Agentes emulsificantes tais como goma arábica,tragacanto, alginatos, pectina, silicato de alumínio,bentonita, silicato de alumínio magnésio, sulfato de dodecil sódico, cloreto de benzalconio, monoestearato desorbitol polioxietileno, monoesterato 400 de

polietilenglicol, etilenglicol diestearato, triestearato desorbitol, sorbitol monopalmitato, monoestearato dedietilenglicol, oleato de sódio, oleato de potássio, lauril sulfato de sódio, entre outros, preferindo-se monoestearatode sorbitol e monoestearato de sorbitol polioxietileno. Oagente emulsificante pode ser encontrado desde 0,0001% a10%.

A formulação pode conter ainda outros componentestais como um agente floculante como cloreto de sódio,cloreto de potássio; agentes de tonicidade como cloreto desódio, cloreto de potássio, dextrose, manitol, entreoutros. Um sistema tamponante de pH tais como fosfatos,citratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos,entre outros. Agentes alcalinizantes ou acidificantes taiscomo hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio,monoetanolamina, trietanolamina, ácido clorídrico, ácidocítrico, ácido acético, entre outros. Agentes aglutinantestais como polividona, tragacanto, acácia, amido,metilcelulose, entre outros. Agentes anti- aderentes taiscomo dióxido de silício coloidal, sulfato de cálcio,cloreto de cálcio, talco, amido de milho, entre outros.

As formulações podem estar contidas em: embalagemde bolhas de Cloreto de polivinil (P.V.C.) desde 200u a250u, que pode ou não estar recoberto de Cloreto depolivilideno (P.V.D.C.) de 25g/m2 até 120 g/m2, e aderidocom papel alumínio ou em papel celofane. Em embalagens decapacidade adequada, que vão desde Iml até 50 0ml,fabricados de polietileno de alta e/ou baixa densidade,polietileno tereftalato, Cloreto de polivinil,

polipropileno, poliestireno, vidro de borosilicatos (vidrotipo I) ou tipo soda-lima vidro tipo II e III ou vidro tipoIV, entre outros, com ou sem cor.

A tampa poderá ser inviolável, de rosca, tampa atampa, à prova de crianças, fabricadas de polietileno dealta e/ou baixa densidade, polietileno tereftalato, Cloretode polivinil, polipropileno, poliestireno, clorobutil comou sem cor. Ainda são incluídos auxiliares de dosificaçãotais como: colheres dosificadoras, vasos dosificadores,pipetas, seringas, insertos fabricados com materiais comopolietileno de alta e/ou baixa densidade, polietilenotereftalato, cloreto de polivinil, polipropileno,poliestireno, entre outros, com ou sem cor. Se preferirpara a solução, suspensão e/ou emulsão frasco e tampa depolietileno de alta densidade ou recipientes de vidro tipoI de 1 a 150mL de capacidade e para as formas sólidaspreferem-se embalagens de bolhas de cloreto de polivinilrecoberto com cloreto de polivilideno. A preparação dasdiferentes formas farmacêuticas é realizada com a mistura10 dos ativos com os correspondentes aditivos, nasconcentrações adequadas.

Em geral, as sulfonilureias são bem absorvidaspor via oral. Sua absorção diminui em situações dehiperglicemia. Unem-se a proteínas plasmáticas em 90-99%,podendo produzir interações com muitos fármacos pordeslocamento de sua união as mesmas. A vantagem das novassulfonilureias com relação às antigas, é que sua união àsproteínas plasmáticas é de tipo iônico, e, portanto sãomenos susceptíveis as interações medicamentosas pordeslocamento de união a proteínas plasmáticas, que as deprimeira geração por fármacos com a warfarina ou ossalicilatos, dando lugar a quadros hipoglicêmicos. Assulfonilureias se diferenciam basicamente em suafarmacocinética, especialmente na duração de ação,considerando-se que quanto maior for menos doses terão queser administradas por dia, mas ao contrario, se produz umepisodio hipoglicêmico, este será mais prolongado.

A clorpropamida tem uma meia vida prolongada (24a 4 8 horas). As sulfonilureias de segunda geração sãoconsideradas 100 vezes mais potentes que as de primeirageração. Suas meia vidas são breves (1,5 a 5 horas), masseus efeitos hipoglicemiantes param de se manifestardurante 12 a 24 horas, e freqüentemente é possíveladministrar uma vez ao dia. A maioria das sulfonilureiassão metabolizadas por via hepática e outras se eliminam emparte intactas por via renal (como a clorpromida que seelimina em torno de 20% sem metabolizar).

A repaglinida é absorvida rapidamente desde otrato gastrointestinal, o pico plasmático é produzido umahora depois da administração e se elimina entre as 4-6horas. A meia vida de eliminação plasmática éaproximadamente de 1 hora devido a sua rápida metabolizaçãopor citocromo P450 e glicoronidases. Une-se a proteínasplasmáticas (albumina) em mais de 98%. Uma insuficiênciahepática pode aumentar sua concentração, mas o distúrbiorenal leve ou moderado não altera a eliminação do fãrmaco.Em pacientes com diabetes mellitus tipo II, a respostainsulinotrópica a uma refeição aparece dentro de 3 0 minutosapós tomar uma dose oral de repaglinida, produzindo umefeito hipoglicemiante durante toda a refeição. Observam-sebaixas concentrações plasmáticas do fármaco nas 4 horas deadministração.

A Nateglinida é absorvida com rapidez, com umabiodisponibilidade superior a 7 0% e um tmax. de 1 hora.Deve-se administrar entre 1 a 30 minutos antes dasrefeições, em doses de 60 a 120mg, em geral três vezes aodia. A dose máxima diária não deve exceder de 18Omg antesdas refeições. Une-se a proteínas plasmáticas em 97%. Ameia vida de eliminação é de 1,5 horas. É amplamentemetabolizada no fígado por isoenzimas CYP3A4 e CYP2C9,eliminando-se os metabólitos pela urina. A cirrose hepáticaligeira ou moderada pode reduzir a absorção. Cerca de 16%da dose administrada é excretada pelos rins como fármacosem ser metabolizado.

A metformina é absorvida lentamente e de formaincompleta pelo trato gastrointestinal; a absorção écompleta em umas 6 horas e sem sofrer metabolizaçãohepática. É excretada por via renal (90% de uma dose oralem 12 horas). Apresenta pouca união a proteínasplasmáticas. A metformina tem uma meia vida de eliminaçãoplasmática de 2-4 horas, por isso deve ser administrada 2-3vezes ao dia. Recomenda-se sua administração com asrefeições para prevenir efeitos colateraisgastrointestinais.

A acarbosa é muito pouco absorvida por via oral< 2%. Deve ser tomado com cada uma das refeições e paraconseguir máxima eficácia ingerir nos primeiros 15 minutosquando se começa a refeição. Inicia-se com doses baixas2 5mg/ 8 horas aumentando para 2OOmg/ 8 horas.

A rosiglitazona é bem absorvida por via oral comum tmax. de 1 hora e uma biodisponibilidade de 9 9%. Une-sea proteínas plasmáticas em 99,8% (principalmente albumina),é metabolizado no fígado pelo citocromo P450 isoenzimas 2C8e 2C9, e é eliminada em 64% pela urina e em 23% pelasfezes. Sua meia vida de eliminação é de 3-4 horas. Utiliza-se em dose de 4-8 mg/dia, dividido em uma ou duas vezes,com ou sem alimentos.

Pioglitazona apresenta uma biodisponibilidadepróxima a 80% com um tmax de 2 horas. Une-se a proteínasplasmáticas em mais de 99%. É metabolizado pelo CYP3A4 eCYP2C9, originando três metabólitos ativos. Sua meia vidade eliminação é de 5-6 horas para o produto original e 16-24 horas para os metabólitos.

Para o tratamento de Diabetes Mellitus serecomenda o uso de 15 mg cada 12 a 24 horas, segundoprescrição médica.

Assim a presente invenção proporciona umaformulação farmacêutica sólida, em solução, em suspensão ouem emulsão que proporciona 15 mg a 3 0 mg de Pioglitazona emdoses adequadas.

EXEMPLOS DE DIFERENTES FORMAS FARMACÊUTICAS

Os exemplos seguintes com caráter de nãolimitantes servem para ilustrar a presente invenção:

EXEMPLO 1:

1) Pioglitazona 30,00% w/w

2) Glimepirida 4,00% w/w

3) Celulose microcristalina pH 10 59,00% w/w

4) Amido glicolato de sódio 3,00% w/w

5) Polividona 3,00% w/w

6) Estearato de magnésio 1,00% w/w

A preparação da pastilha se realiza da seguintemaneira: mistura-se Pioglitazona com Glimepirida e amidoglicolato de sódio, adiciona-se a Polvidona e a celulosemicroscristalina pH 10. Finalmente, adiciona-se o Estearatode magnésio e se mistura. Procede-se ao pastilhamento.

EXEMPLO 2:

1) Pioglitazona 15,00% w/w

2) Metformina 60,00% w/w

3) Amido pregelatinizado 19,00% w/w

4) Amido glicolato de sódio 2,50% w/w5) Polividona 2,50% w/w

6) Estearato de magnésio 1,00% w/w

A preparação d pó se realiza da seguinte maneira:mistura-se Pioglitazona com Metformina e amido glicolato desódio, adiciona-se a Polvidona. Adiciona-se o amido pré-gelatinizado e mistura-se. Finalmente, adiciona-se oEstearato de magnésio e se mistura. Procede-se aopastilhamento.

O invento foi descrito suficientemente para queuma pessoa com conhecimentos médios na matéria possareproduzir e obter os resultados que mencionamos napresente invenção. Sem dúvida, qualquer pessoa apta nocampo da técnica que compete a presente invenção pode sercapaz de fazer modificações não descritas na presentesolicitação, não obstante, tanto para a aplicação destasmodificações em uma composição determinada ou no processode manufatura do mesmo, requer-se a matéria reclamada nasseguintes reivindicações, tais estruturas devem estarcompreendidas dentro do alcance da invenção.

Claims (8)

1. Composições farmacêuticas que compreendemsubstâncias anti-diabéticas combinadas para seu uso emdiabetes mellitus, caracterizadas pelo fato de que talcombinação ou associação consistem em duas ou trêssubstancias anti-diabéticas selecionadas do conjuntoformado por: sulfonilureias, meglitinidas, biguanidas ouinibidores de alfa- glicosidase com tiazolidinedionas parao tratamento da diabetes mellitus tipo II em novasformulações.

2. Composições farmacêuticas que compreendemsubstâncias anti-diabéticas combinadas para seu uso emdiabetes mellitus, de acordo com a reivindicação 1,caracterizadas pelo fato de que as sulf onilureias sãoselecionadas do conjunto formado por glipizida, gliburida,glimepirida; meglitinidas, repaglinida, nateglinida,tiazolidinedionas ou uma combinação destas; biguanidas comometformina; inibidores da alfa- glicosidase conhecidos comoacarbosa, miglitol em associação ou combinação comtiazolidinedionas conhecidas como pioglitazona,rosiglitazona, troglitazona, como base ou um salfisiologicamente aceitável.

3. Composições farmacêuticas que compreendemsubstâncias anti-diabéticas combinadas para seu uso emdiabetes mellitus, de acordo com a reivindicação 2,caracterizadas pelo fato de que as sulf onilureias sãoselecionadas do conjunto formado por glimepirida etiazolidinedionas e a glimerida se encontra em umaproporção de 2 a 4mg e a pioglitazona está presente em umaproporção de 15 a 3 0mg.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a forma farmacêutica sólidacontem um ou mais agentes desintegrantes como o amido demilho, ácido alginico, celuloses e seus derivados,povidona, croscaramelosa de sódio, amido glicolato desódio, entre outros; o agente desintegrantes podeencontrar-se desde 0,1% a 25%; agentes lubrificantes taiscomo ácido esteárico, estearato de magnésio, talco, entreoutros; o agente lubrificante pode encontrar-se em umaproporção desde 0,01% a 10%; agentes diluentes tais comolactose, manitol, fosfato de cálcio, celulosemicrocristalina, sulfato de cálcio, açúcar comprimido,,amido de milho, amido pré-gelatinizado, entre outros; oagente diluente pode encontrar-se em uma proporção desde 5%a 99%; revestimentos como metacrilatos, álcoolpolivinilico, derivados de celulose, combinação depolímeros e polissacarideos para o recobrimento peliculadocom solventes aquosos ou orgânicos, com corantes,saborizantes, açúcares e qualquer outro ingrediente queseja utilizado para aplicações de películas, revestimento edrageado como o talco, o dióxido de titânio, entre outros;o revestimento não contém princípio ativo algum; ascápsulas podem ser de gelatina dura ou macia.

5. Composições farmacêuticas que compreendemsubstâncias anti-diabéticas combinadas para seu uso emdiabetes mellitus, de acordo com a reivindicação 4,caracterizadas pelo fato de que a formulação é sólida ecompreende outros componentes como: agentes aglutinantescomo a polividona, tragacanto, acácia, amido,metilcelulose, entre outros. Agentes anti-aderentes comodióxido de silício coloidal, sulfato de cálcio, cloreto decálcio, talco, amido de milho, entre outros.

6. Composições farmacêuticas que compreendemsubstâncias anti-diabéticas combinadas para seu uso emdiabetes mellitus, de acordo com a reivindicação 5,caracterizadas pelo fato de que a forma farmacêutica empastilha ou cápsula pode estar contida em embalagem debolhas de Cloreto de polivinil (P.V.C.) desde 200u a 250uque pode ou não estar recoberta de Cloreto de polivilideno(P.V.D.C.) de 25g/m2 até 120 g/m2, e aderido com papelalumínio ou em papel celofane.

7. Composições farmacêuticas que compreendemsubstâncias anti-diabéticas combinadas para seu uso emdiabetes mellitus, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizadas pelo fatode que a forma farmacêutica em solução, suspensão ouemulsão contem um ou mais dissolventes polares e nãopolares como: água, álcool etílico, álcool isopropilico,miristato de isopropil, polioxipropilenos, glicofurol,propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, sorbitol a 70%,dimetilacetamida, óleo mineral, petrolato, lanolina, cerasvegetais, ceras animais, óleos vegetais com azeite deoliva, de algodão, de milho, entre outros; a formulaçãofinal pode conter de 1% a 95% de dissolvente; agentessolubilizantes como povidona, ciclodextrinas, n-metilglucamina, lecitina, monoetanolamina, glicina,benzoato de benzil, poloxameros, polioxietileno alquiléteres, entre outros; o agente solubilizante podeencontrar-se em uma proporção desde 0,0001 a 50%; agentesde viscosidade como acácia, agar, ácido alginico, povidona,hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio,carboximetilcelulose de cálcio, pectina, gelatina, gomaguar, goma xantana, carbomero, bentonita,hidroxipropilcelulose, entre outros; a formulação finalpode conter de 0,0001% a 10,0% w/v do agente deviscosidade; agentes saborizantes, tais como mentol,vanila, canela, sorbitol, ácido cítrico, essência saborcereja, essência sabor laranja, essência sabor pêssego,essência sabor uva, essência sabor morango, entre outros; oagente saborizante pode encontrar-se em uma proporção desde0,0001% a 5,0% w/v; agentes adoçantes tais como Aspartame,Acesulfame K, alitame, dextrose, frutose, glicose, manitol,sorbitol, açúcar, sacarose, entre outros; o agente adoçantepode encontrar-se em uma proporção de 10% a 6 0% w/v;agentes antimicrobianos tais como ácido sórbico, benzoatode potássio, benzoato de sódio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metil, p-hidroxibenzoato de propil,cloreto de benzalconio, ácido benzóico, álcool benzênico,timerosal, bronopol, monotioglicerol, entre outros; oagente antimicrobiano pode estar em uma proporção que vaidesde 0.0001 % até 5.0 % w/v; um ou mais agentessurfactantes tais como laurato de sódio, oleato de sódio,laurilsulfato de sódio, colato de sódio, desoxicolato desódio, diamilsulfosuccinato de sódio, dioctilsulfosuccinatode sódio, poloxâmeros, lecitina, brometo detetradeciltrimetilamonio, cloreto de hexadecilpirinio,polisorbato 20, polisorbato 60, entre outros; o agentesurfactante pode ser utilizado em uma proporção desde0,0001% a 30%; agentes antioxidantes tais como edetatodisódico (EDTA), btilhidroxitolueno (BHT), tocoferóis,bisulfito de sódio ou metabissulfito de sódio, ácidogálico, propilgalato, ascorbil palmitato, entre outros; oagente antioxidante pode estar em uma proporção de 0.0001 %até 20.0 %; agentes emulsificantes tais como goma arábica,tragacanto, alginatos, pectina, silicato de alumínio,bentonita, silicato de alumínio magnésio, sulfato dedodecil sódico, cloreto de benzalconio, monoestearato desorbitol polioxietileno, monoesterato 400 depolietilenglicol, etilenglicol diestearato, triestearato desorbitol, sorbitol monopalmitato, monoestearato dedietilenglicol, oleato de sódio, oleato de potássio, laurilsulfato de sódio, entre outros, preferindo-se monoestearatode sorbitol e monoestearato de sorbitol polioxietileno. Oagente emulsificante pode ser encontrado desde 0,0001% a10%.

8. Composições farmacêuticas que compreendemsubstâncias anti-diabéticas combinadas para seu uso emdiabetes mellitus, de acordo com a reivindicação 7,caracterizadas pelo fato de que compreende ainda outroscomponentes como: um agente floculante como cloreto desódio, cloreto de potássio; agentes de tonicidade comocloreto de sódio, cloreto de potássio, dextrose, manitol,entre outros; um sistema tamponante de pH tais comofosfatos, citratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos,lactatos, entre outros; agentes alcalinizantes ouacidificantes tais como hidróxido de sódio, bicarbonato desódio, monoetanolamina, trietanolamina, ácido clorídrico,ácido cítrico, ácido acético, entre outros.