BRPI0619629A2 - processo para a preparação de aminas - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE AMINAS. A presente invenção refere-se a um processo inovador para a preparação do composto da fórmula geralmente (I): em que R^ 1^ e R^ 2^ são independentemente H ou alquila de C~ 1-6~, compreendendo tratar com um agente redutor um composto da fórmula geralmente (II): em que R^ 1^e R^ 2^ têm os significados fornecidos para o composto da fórmula (I), R^ 3^ é H ou alquila de C~ 1-4~ e Ph é fenila, ou um composto da fórmula geralmente (III): em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e Ph têm os significados fornecidos para o composto da fórmula (II), sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R^ 3^)- da porção benzil-amino PhCH(R^ 3^)NH- no composto da fórmula (II), ou no caso do composto da fórmula (III), deixar um grupo amino e, além disso, no caso do composto da fórmula (III), reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R^ 1^R^ 2^C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples. A presente invenção refere-se também a processos para a preparação dos compostos (II) e (III) e seus precursores e aos compostos (II) e (III) em si e certos dos seus precursores, que são compostos inusitados. Os compostos (1) são úteis para a preparação de várias benzonorbornen-5-il-amidas de ácidos heterociclil-carboxílicos fungicidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINAS".
A presente invenção refere-se a um processo inovador para preparar certos 5-amino-benzonorbornenos e seu uso para preparar benzonorbornenil-amidas de ácidos carboxílicos, que são úteis como microbicidas e especialmente como fungicidas.
Várias benzonorbornen-5-il-amidas de ácidos heterociclil- carboxílicos, métodos para sua fabricação e seu uso como microbicidas estão descritos no documento n2 WO 04/035589. De acordo com o documento n- WO 04/035589, essas amidas podem ser preparadas como delineado no Esquema 1 abaixo. Esquema 1
<formula>formula see original document page 2</formula>
Na síntese ilustrada no Esquema 1, uma nitro-benzina, gerada a partir de ácido 6-nitro-antranílico (A)1 é reagida com um 1,4-dieno cíclico (B), tal como 5-isopropil-ciclopentadieno, para formar um 5-nitro-benzonorbornadieno (C) em uma reação de Diels-Adler. Sob condições de redução catalítica padronizadas (usando, por exemplo, níquel de Raney ou paládio sobre carvão, em um solvente, tal como metanol), o grupo 5-nitro e também a ligação dupla 2,3 do 5-nitro-benzonorbornadieno (C) são reduzidos para formar o 5-amino- benzonorborneno (D). A reação do 5-amino-benzonorborneno (D) com um ácido heterociclil-carboxílico ou um derivado de ácido heterociclil-carboxílico (E), onde Q pode ser hidroxila, flúor, cloro ou bromo, em um solvente tal como dicloro-metano, dá uma benzonorbornen-5-il-amida de ácido heterociclil- carboxílico (F) fungicida. Um exemplo de (D) é 5-amino-9-isopropil- benzonorborneno, que é um precursor de uma amida, por exemplo, do ácido 3- diflúor-metil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico.
O problema com a síntese delineada no Esquema 1 é que inúmeras impurezas isoméricas indesejadas são formadas. Por exemplo, na preparação do 5-nitro-benzonorbornadieno (C), onde R4, R51 R6 e R7 são todos H1 e Y é CH-isopropila, pela reação de Diels-Adler1 os seguintes regioisômeros são formados:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Infelizmente, o isômero desejado C1 é formado em um rendimento relativamente baixo. Embora os isômeros indesejados possam ser removidos, seja no final da reação de Diels-Adler ou em um estágio posterior, por técnicas convencionais, tais como cristalização fracionada ou destilação fracionada ou por métodos cromatográficos, esta rota de síntese não é bem-apropriada para produção em larga escala.
Uma solução para este problema é fornecida pela presente invenção que permite que o 5-amino-benzonorborneno (D) seja preparado de uma maneira economicamente favorável com bom rendimento e qualidade.
Assim sendo, de acordo com a presente invenção, fornece-se um processo para a preparação do composto da fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, que compreende tratar com um agente redutor um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 4</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos para o composto da fórmula (I)1 R3 é H ou alquila de C1-4, e Ph é fenila, ou um composto da fórmula geralmente (III):
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde R1, R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos para o composto da fórmula (II), sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph- CH(R3)- da porção benzil-amino Ph-CH(R3)NH- no composto da fórmula (II) ou no composto da fórmula (III), para deixar um grupo amino, e além disso, no caso do composto da fórmula (III), para reduzir a ligação dupla 2,3 e a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno a ligações simples.
Cada porção alquila é uma cadeia linear ou ramificada e, dependendo ele contém 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono, ele é, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n- hexila, isopropila, sec-butila, isobutila, t-butila, neopentila, n-hexila ou 1,3-dimetil-butila.
R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6. Eles podem ser ambos H ou um pode ser Heo outro, um grupo alquila de C1-6, ou eles podem ser grupos alquila iguais ou diferentes. São de particular interesse os compostos nos quais R1 e R2 são selecionados entre H, metila e etila, e especialmente aqueles compostos nos quais R1 e também R2 são metila.
R3 é H ou alquila de C1-4. Mais convenientemente, ele é H. O composto da fórmula geralmente (II) pode estar em qualquer uma das duas formas estereoisoméricas (IIa) ou (IIb) ou misturas de ambas em quaisquer proporções, sendo (IIa) o epímero "sin" e (IIb) o epímero "anti":
<formula>formula see original document page 5</formula>
O epímero "sin" (IIa) pode existir em duas formas estereoisoméricas: a forma "sin" (+) e a forma "sin" (-). A invenção cobre o uso 'de ambas formas e misturas de ambas em quaisquer proporções. O epímero "anti" (IIb) pode existir em duas formas estereoisoméricas: a forma "anti" (+) e a forma "anti" (-). A invenção cobre o uso de ambas formas e misturas de ambas em quaisquer proporções.
O composto da fórmula geralmente (III) pode existir em duas formas estereoisoméricas: a forma (+) e a forma (-). A invenção cobre o uso de ambas formas e misturas de ambas em quaisquer proporções.
O composto da fórmula geralmente (I) pode estar em qualquer uma das duas formas estereosioméricas (Ia) ou (Ib) ou misturas de ambas em quaisquer proporções, sendo (Ia) o epímero "sin" e (Ib) o epímero "anti":
<formula>formula see original document page 5</formula>
O epímero "sin" (Ia) pode existir em duas formas estereoisoméricas: a forma "sin" (+) e a forma "sin" (-). A invenção cobre o uso de ambas formas e misturas de ambas em quaisquer proporções. O epímero "anti" (Ib) pode existir em duas formas estereoisoméricas: a forma "anti" (+) e a forma "anti" (-). A invenção cobre o uso de ambas formas e misturas de ambas em quaisquer proporções.
A clivagem redutora da porção benzila do composto da fórmula (I!) pode ser conduzida usando qualquer agente redutor eficaz. É particularmente eficaz o hidrogênio na presença de um catalisador metálico de hidrogenação, por exemplo, um catalisador de ródio ou, de preferência, um catalisador de paládio, tal como paládio sobre carvão.
A quantidade usada de agente redutor será normalmente entre 1 e 5, tipicamente entre 1 e 1,3 equivalentes molares do composto (II). Quando o agente redutor é hidrogênio, a quantidade usada do catalisador deve ser normalmente entre 0,001 e 0,5, tipicamente entre 0,01 e 0,1 equivalente molar do composto (II). Uma hidrogenação catalisada com metal produzirá normalmente uma mistura dos epímeros "sin" e "anti" (IIa) e (llb).
A redução é conduzida convenientemente em um solvente inerte, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol ou 2-propanol, ou um solvente prótico tal como tetraidrofurano, t-butil-metil-éter, dioxano, acetato de etila ou dimetóxi-etano, ou uma mistura desses solventes. Tipicamente, o solvente é tetraidrofurano ou metanol.
A temperatura na qual a redução é conduzida não é crítica. Adequadamente, ela é conduzida em uma temperatura entre 0 0C e 80 0C, tipicamente entre 0 0C e 25 0C, e convenientemente à temperatura ambiente. Similarmente, a pressão não é crítica e a redução pode ser realizada em pressão elevada ou reduzida, mas é realizada convenientemente à pressão ambiente.
O tempo gasto para completar a redução dependerá, inter alia, das condições e da escala da reação, mas normalmente levará entre 1 e 48 horas, e tipicamente, entre 1 e 6 horas.
A clivagem redutora da porção benzila do composto da fórmula (III) também pode ser conduzida usando qualquer agente redutor eficaz. O tipo de agente redutor, catalisador, solvente e condições da reação descritos acima com relação à redução do composto da fórmula (II) são igualmente eficazes para a redução do composto da fórmula (III), exceto que a quantidade usada de agente redutor deve ser normalmente entre 3 e 6, tipicamente entre 3 e 3,3 equivalentes molares do composto (III), por causa da redução adicional das duas ligações duplas, bem como a clivagem da porção benzila. A quantidade usada do catalisador, a temperatura e a pressão da reação,e o tempo gasto serão quase iguais àquelas para a redução do composto da fórmula (II).
O composto da fórmula geralmente (II) pode ser preparado por um processo que representa outro aspecto da presente invenção. O processo compreende reagir um composto da fórmula geralmente (IV):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R3 e Ph têm os significados fornecidos acima, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio.
As bases apropriadas para conduzir o processo acima incluem alcóxidos tais como t-butóxidos de sódio e potássio, e metóxido e etóxido de sódio, e bases inorgânicas tais como carbonatos, por exemplo, carbonatos de potássio, sódio e césio, hidróxidos, por exemplo, hidróxidos de sódio e potássio, fosfatos, por exemplo, fosfato de potássio. Os alcóxidos são particularmente úteis, especialmente o t-butóxido de sódio.
Quando se usa hidróxido de sódio ou potássio como base, um catalisador de transferência de fases, tal como brometo de cetil-trimetil-amônio, pode ser adicionado.
A quantidade usada da base é tipicamente entre 1 e 3 equivalentes molares do composto (IV), por exemplo, 1 a 2 equivalentes molares. O complexo de paládio usado no processo deve ser formado genericamente a partir de um precursor de paládio e pelo menos um ligante apropriado. Quando o processo é conduzido em um solvente, o complexo deve ser normalmente solúvel no solvente. No contexto deste processo, os complexos de paládio incluem expressamente aqueles que consistem em compostos orgânicos cíclicos de paládio ("paladaciclos") e ligantes de fosfina secundários.
O complexo de paládio pode ser usado como uma espécie robusta pré-formada ou pode ser formado in situ. Tipicamente, ele é fabricado reagindo um precursor de paládio com pelo menos um ligante apropriado. No caso de transformações incompletas, quantidades residuais do precursor de paládio ou do ligante podem estar presentes não dissolvidas na mistura reativa.
Os precursores de paládio úteis podem ser escolhidos entre acetato de paládio, cloreto de paládio, solução de cloreto de paládio, paládio2- (dibenzilideno-acetona)3 ou paládio-(dibenzilideno-acetona)2, paládio-tetraquis- (trifenil-fosfina), paládio/carvão, paládio-dicloro-bis-(benzonitrila), paládio-(tris-t- butil-fosfina)2 ou uma mistura de paládio2-(dibenzilideno-acetona)3 e paládio- (tris-t-butil-fosf i na)2.
Os ligantes úteis são, por exemplo, ligantes fosfina terciários, ligantes N-carbenos heterocíclicos e ligantes ácido fosfínico. Os ligantes fosfina terciários são genericamente de dois tipos: ligantes monodentados e bidentados. Um ligante monodentado pode ocupar um sítio de coordenação de paládio, enquanto que um ligante bidentado ocupa dois sítios de coordenação, e assim sendo, é capaz de quelar a espécie de paládio.
Seguem exemplos de Iigantes fosfina terciários N-carbenos heterocíclicos e ácido fosfínico e um paladaciclo com um Iigante fosfina terciário.
(A) Ligantes fosfina monodentados:
Tri-t-butil-fosfina, tetraflúor-borato de tri-t-butil-fosfônio ("P(IBu)3HBF4"), tris- orto-tolil-fosfina ("P(oTol)3"), tris-ciclo-hexil-fosfina ("P(Ci)3"), 2-di-t-butil-fosfino- 1,1' -bisfenila (nPitBu)2BiPh"), 2-di-ciclo-hexil-fosfino-1,1' -bisfenila ("P(Ci)2BiPh"), 2-diciclo-hexil-fosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bisfenila ("x-Phos"), e t-butil-di-1 -adamantil-fosfina ("P(tBu)(Adam)2"). Mais informações sobre Iigantes fosfina monodentados podem ser encontradas no documento n° US-2004-0171833.
(B) Ligantes fosfina terciários bidentados:
(B1) Ligantes bifosfina:
(B1.1) Ligantes Ferrocenil-Bifosfina (ligantes "Josiphos"):
1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno (dppf), 1,1'-bis-(di-t-butil-fosfino)-ferroceno, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis-(4-triflúor-metil-fenil)fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil-fosfina (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bis-triflúor-metil-fenil)fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil- fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bis-triflúor-metil-fenil)fosfino)ferrocenil]etil-di(3,5- dimetilfenil)fosfina, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil- fosfina, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil-fosfina, (S)-(+)-1 -[(R)-2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil-fosfina, (S)-(+)-1 - [(R)-2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil-difenil-fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(3,5- dimetil-4-metóxi-fenil)fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil-fosfina, (S)-(+)-1-[(R)-2- (difuril-fosfino)ferrocenil]etil-di-3,5-xilil-fosfina, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(difenil-fosfino) ferro-cenil]etil-di-t-butil-fosfina, (S)-(+)-1-[(R)-2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t- butil-fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil-fosfina, (R)-(+)-1 -[(R)-2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil-fosfina, (S)-(+)-1 -[(R)- 2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil-fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclo-hexil- 20 fosfino)ferrocenil]etil-difenil-fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenil)fosfino)ferrocenil]etil- (3,5-dimetil-fenil)-fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-t-butil-fosfino)ferrocenil]etil-di-o- tolil-fosfina
<formula>formula see original document page 9</formula>
(R)-(-)-1-[(S)-2-(bis-(3,5-dimetil-4-metóxi-fenil)fosfino)ferrocenil]-etil-di-t-butil- fosfina <formula>formula see original document page 10</formula>
(R)-(-)-1-[(S)-2-(dietil-fosfino)ferrocenil]-etil-di-t-butil-fosfina
<formula>formula see original document page 10</formula>
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-/sopropilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina
<formula>formula see original document page 10</formula>
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-fenil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil-fosfina
<formula>formula see original document page 10</formula>
e misturas racêmicas deles, especialmente misturas racêmicas de 1-[2-(di-t- butil-fosfino)ferrocenil]etil-di-o-tolil-fosfina, 1-[2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil] etil-di-t-butil-fosfina e 1-[2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil-fosfina. (Β1.2) Ligantes Binaftil-bisfosfina: 2,2'bis-(difenil-fosfino)-1,1,-binaftila ("BINAP"), R-(+)-2,2'-bis-(di-p-tolil-fosfino)-1,1 '-binaftila ("Tol-BINAP"), 2,2'-bis- (di-p-tolil-fosfino)-l ,1 '-binaftila racêmica ("Tol-BINAP racêmica").
(B1.3) 9,9-Dimetil-4,5-bis-(difenil-fosfino)-xanteno ("Xantphos").
(B2) Ligantes Aminofosfina2:
(B2.1) Ligantes Bifenila: 2-diciclo-hexil-fosfino-(N,N-dimetil-amino)-1,1'-bifenila ("PCi2NMe2BiPh") 2-di-t-butil-fosfino-N,N-dimetil-amino)-1,1 '-bifenila ("P(tBu)2NMe2BiPh").
(C) Ligantes N-carbenos heterocíclicos: Cloreto de 1,3-bis-(2,6-diisopropil-fenil)-imidazólio ("I-Pr"), cloreto de 1,2-bis-(1- adamantil)- imidazólio ("I-Ad") e cloreto de 1,3-bis-(2,6-metil-fenil)-imidazólio ("I- Me").
(D) Ligantes de ácido fosfínico: di-t-butil-fosfinóxido.
(E) Paladaciclos que contêm um Iigante fosfina secundário: o complexo da fórmula (A-1)
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde "norb" e norbornilla, e o complexo da formula (A-2)
<formula>formula see original document page 11</formula>
O complexo de paládio (A-1) está descrito em Synlett. 2549-2552 (2004) sob o nome de código "SK-CC01-A". O complexo (A-2) está descrito em Synlett. (ibid) sob o nome do código "SK-CC02-A". Outros exemplos de complexos de paládio que contêm Iigantes
ácido fosfínico estão descritos em J. Org. Chem. 66:8677-8681 sob os nomes de código "POPd", "POPd2" e "POPD1".
Outros exemplos de complexos de paládio que contêm Iigantes N- carbenos heterocíclicos são
naftoquinona-1,3-bis-(2,6-diisopropil-fenil)-imidazol-2-ilideno- paládio (["Pd-NQ-IPr]2"), divinil-tetrametil-siloxano-1,3-bis-(2,6-diisopropil-fenil)- imidazol-2-ilideno-paládio ("Pd-VTS-IPr"), dicloreto de 1,3-bis-(2,6-diisopropil- fenil)-imidazol-2-ilideno-paládio ("Pd-CI-IPr"), diacetato de 1,3-bis-(2,6- diisopropil-fenil)-imidazol-2-ilideno-paládio ("Pd-OAc-IPr"), cloreto de alil-1,3- bis-(2,6-diisopropil-fenil)-imidazol-2-ilideno-paládio ("Pd-AI-CI-IPr") e um composto da fórmula (A-3):
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde R5 é 2,6-diisopropil-fenila ou 2,4,6-trimetil-fenila. Mais informações sobre [Pd-NQ-IPrJ2, Pd-VTS-IPr, Pd-CI-IPr, Pd-OAc-IPr e Pd-AI-CI-IPr podem ser encontradas em Organic Letters, 4:2229-2231 (2002) e Synlett., 275-278, (2005). Mais informações sobre o composto da fórmula (A-3) podem ser encontradas em Organic Letters, 5:1479-1482 (2003).
Um único complexo de paládio ou uma mistura de diferentes complexos de paládio podem ser usados no processo para preparar o composto da fórmula geralmente (II).
Os precursores de paládio que são particularmente úteis para a formação de complexos de paládio são aqueles selecionados entre acetato de paládio, paládi02-(dibenzilideno-acetona)3 ou paládio-(dibenzilideno-acetona)2, solução de cloreto de paládio, ou uma mistura de paládio2-(dibenzilideno- acetona)3 e paládio-(tris-t-butil-fosfina)2. O acetato de paládio é especialmente útil, como o é o cloreto de paládio. Pelo menos um ligante é usado para a formação do complexo de paládio. Normalmente, o complexo de paládio deve ter pelo menos um ligante escolhido entre um ligante fosfina terciário monodentado, um ligante fosfina terciário bidentado e um ligante N-carbeno heterocíclico, e tipicamente pelo menos um ligante escolhido entre um ligante ferrocenil-bifosfina, um ligante binaftil-bisfosfina e um ligante amino-fosfina.
São particularmente apropriados os complexos de paládio que contêm pelo menos um ligante selecionado entre tri-t-butil-fosfina, P(tBu)3HBF4, P(oTol)3, P(Ci)3, P(tBu)2BiPh, P(Ci)2BiPh1 x-Phos, P(tBu)(Adam)2, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclo- hexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil-fosfina, 1-[2-(diciclo-hexil-fosfino)ferroce- nil]etil-di-t-butil-fosfina racêmica, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-t-butil-fosfino)ferrocenil]etil- () di-o-tolil-fosfina, 1 -[2-(di-t-butil-fosfino)ferrocenil]etil-di-o-tolil-fosfina racêmica, dppf, 1,1'-bis-(di-t-butil-fosfino)-ferroceno, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(difenil-fosfino)ferro- cenil]etil-diciclo-hexil-fosfina, 1-[2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-diciclo-hexil- fosfina racêmica, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil-fosfina, BINAP1 Tol-BINAP, Tol-BINAP racêmica, Xantphos, PCi2NMe2BiPh, P(tBu)2NMe2BiPh, I-Pr, I-Ad e I-Me, e um complexo de paládio da fórmula (A- 3), onde R5 é 2,6-diisopropil-fenila ou 2,4,6-trimetil-fenila.
São preferidos os complexos de paládio com pelo menos um ligante selecionado entre tri-t-butil-fosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Ci)2BiPh, x-Phos, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil- fosfina, 1 -[2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil-fosfina racêmica, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(di-t-butil-fosfino)ferrocenil]etil-di-o-tolil-fosfina, 1 -[2-(di-t-butil- fosfino)ferrocenil]etil-di-o-tolil-fosfina racêmica, dppf, PCi2NMe2BiPh e I-Pr.
São de especial interesse os complexos de paládio que contêm pelo menos um ligante selecionado entre os seguintes grupos:
(i) tri-t-butil-fosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Ci)2BiPh, x-Phos, PCi2NMe2BiPh e I-Pr;
(ii) tri-t-butil-fosfina, P(tBu)3HBF4, PCi2NMe2BiPh e I-Pr;
(iii) tri-t-butil-fosfina e P(tBu)3HBF4; e
(iv) (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil-fosfina e 1-[2- (diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butil-fosfina racêmica. Os complexos de paládio mais preferidos são aqueles que contêm como Iigante PCi2NMe2BiPh, I-Pr, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclo-hexil- fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina ou 1 -[2-(diciclo-hexil-fosfino)ferrocenil]etil- di-t-butil-fosfina racêmica.
Um complexo particularmente preferido é um no qual o precursor é cloreto de paládio e o Iigante é (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclo-hexil- fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina.
O complexo de paládio é usado na preparação do composto da fórmula (II) em uma quantidade catalítica, normalmente em uma razão molar entre 1:10 e 1:10.000 em relação ao composto da fórmula (IV), tipicamente em uma razão de 1:100 a 1:1.000, por exemplo, 1:500 a 1:700 ou cerca de 1:600.
O complexo pode ser pré-formado ou formado in situ misturando o precursor e o ligante, que devem ser usados genericamente em quantidades eqüimolares, ou perto delas.
O composto da fórmula (V) usado para a reação com o composto da fórmula (IV) é convenientemente benzilamina em si, onde R3 é H.
Convenientemene, os compostos (IV) e (V) são empregados em quantidades eqüimolares ou com um excesso do composto (V). Por exemplo, a quantidade usada do composto da fórmula (V) é adequadamente entre 1 e 3 equivalentes molares do composto (IV), tipicamente entre 1 e 2 equivalentes, por exemplo, cerca de 1,5 equivalente molar.
A preparação do composto da fórmula (II) é conduzida convenientemente em um solvente orgânico inerte, que é de preferência anidro. Os solventes apropriados incluem 1,2-dimetóxi-etano, dietilenoglicol- dimetil-éter (Diglyme), t-butil-metil-éter, pentano, hexano, ciclo-hexano, tetraidrofurano, dioxano, tolueno ou xileno, e misturas deles. Os solventes preferidos são dietilenoglicol-dialquil-éteres que têm a fórmula geralmente:
ROCH2CH2OCH2CH2OR
onde R é alquila de C1-4. O solventes mais convenientes são 1,2-dimetóxi-etano ou dietilenoglicol-dimetil-éter (Diglyme).
Entretanto, o processo pode ser realizado sem um solvente. Neste caso, o composto da fórmula (V) deve ser usado normalmente em excesso do composto da fórmula (IV). Seja um solvente empregado ou não, o processo pode ser realizado à temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas, de preferência na faixa entre 50 °C e 200 °C, e tipicamente entre 80 °C e 150 °C. Ele pode ser realizado também à pressão ambiente, elevada ou reduzida, convenientemente à pressão ambiente.
O tempo de duração da reação dependerá, inter alia, da escala na qual ela é conduzida, dos reagentes usados e das condições da reação. Normalmente, entretanto, ela durará entre 1 e 48 horas, tipicamente entre 4 e 30 horas, por exemplo, entre 4 e 18 horas.
Pode ser benéfico conduzir o processo em uma atmosfera de gás inerte, tal como em uma atmosfera de nitrogênio ou argônio, e mais convenientemente, nitrogênio.
Outras informações sobre as condições gerais para conduzir a preparação e o processo para produzir o composto da fórmula (II) devem estar disponíveis para os químicos versados nessas técnicas na literatura referente à preparação de anilinas a partir de halo-benzenos por reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio com alquil-aminas. Artigos revisórios desses acoplamentos foram publicados, por exemplo, em "Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis", Volume 1, 1051-1096 (2002), Journal of Organometallic Chemistry, 576:125-146 (1999) e Journal of Organometallic Chemistry, 653:69-82 (2002).
O composto da fórmula geralmente (III) podem ser preparados por um processo que representa ainda outro aspecto da presente invenção. Este processo compreende reagir um composto da fórmula geralmente (VI):
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 16</formula>
onde R3 e Ph têm os significados fornecidos acima, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio.
A base, o complexo de paládio, o composto (V) e as condições do processo são iguais às descritas acima no caso do processo para preparar o composto (II) a partir de 5-cloro- ou 5-bromo-benzoborneno (IV). Neste caso, entretanto, um complexo de paládio particularmente pepferido é um no qual o precursor é cloreto de paládio e o ligante é o ligante carbeno I-Pr. Além disso, todos os detalhes descritos no caso do preocesso do composto (II) são igualmente aplicáveis para o processo do composto (III).
Quando R1 e R2 são diferentes, os compostos das fórmulas geralmentes (III) e (IV) podem existir como os isômeros E ou Z ou como misturas de ambos em qualquer proporção.
Além de ser útil para preparar o composto da fórmula (I), o composto da fórmula (III) pode ser usado para preparar o composto da fórmula (II).
Assim sendo, em ainda outro aspecto da invenção fornece-se um onde R11R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima, compreendendo tratar um composto da fórmula geralmente (III): <formula>formula see original document page 17</formula>
onde R11R21 R3 e Ph têm os significados fornecidos acima, com um agente redutor, sendo o agente redutor capaz de reduzir a ligação dupla 2,3 e a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno, mas deixar intacto a porção PhCH(R3)NH-.
Um agente redutor apropriado para este processo é hidrogênio na presença de um catalisador metálico de hidrogenação, tal como um catalisador de ródio, por exemplo, ródio sobre carvão.
A quantidade usada do agente redutor deve ser normalmente entre 2 e 6 equivalentes molares do composto (III), tipicamente entre 2 e 2,3 equivalentes molares.
A quantidade usada do catalisador deve ser normalmente entre 0,001 e 0,5 equivalente molar do composto (III), tipicamente entre 0,01e 0,1.
A redução é conduzida convenientemente em um solvente inerte, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol ou 2-propanol ou um solvente portico tal como tetraidrofurano, t-butil-metil-éter, dioxano, acetato de etila ou dimetóxi-etano ou uma mistura desses solventes. Tipicalmente, o solvente é tetraidrof urano ou metanol.
A temperatura na qual a redução é conduzida não é crítica. Adequadamente, ela é conduzida em uma ma temperatura entre 0 0C e 80 0C, tipicamente entre O0C e 25°C, e convenientemente à temperatura ambiente. Similarmente, a pressão não é crítica e a redução pode ser realizada em pressão elevada ou reduzida, mas é convenientemente realizada entre a temperatura ambiente e 0,4 MPa (4 bars).
O tempo decorrido para completar a redução dependerá, inter alia, das condições e da escala da reação, mas deve durar normalmente entre 1 e 48 horas, tipicamente entre 1 e 6 horas. O 5-cloro- ou 5-bromo-benzonorborneno da fórmula geralmente (IV) pode ser preparado por um processo que compreende tratar um composto da fórmula geralmente (VI):
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo, com um agente redutor, sendo o agente redutor capaz de ser eficaz para reduzir a ligação 2,3 e também a ligação que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples.
Um agente redutor apropriado para este processo é hidrogênio na presença de um catalisador metálico de hidrogenação, tal como um catalisador de níquel de Raney, platina sobre carvão, óxido de platina(IV), paládio sobre carvão, ródio sobre carvão, óxido de ródio(lll) ou um catalisador de ródio sobre alumina. Ródio sobre carvão, paládio sobre carvão ou platina sobre carvão são ideais. Em uma modalidade da invenção, usa-se ródio sobre carvão ou paládio sobre carvão.
A quantidade usada do agente redutor deve ser normalmente entre 2 e 6 equivalentes molares do composto (VI), tipicamente entre 2 e 2,3 equivalentes molares.
A quantidade usada do catalisador deve ser normalmente entre 0,01 e 50 % em mol do composto (VI), tipicamente entre 0,1 e 20 % em mol.
A redução é conduzida convenientemente em um solvente inerte, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol ou 2-propanol ou um solvente tal como tetraidrofurano, acetato de etila, tolueno, t-butil-metil-éter, dioxano, dimetóxietano ou dicloro-metano ou uma mistura de tais solventes. Tipicamente, o solvente é tetraidrofurano, etanol ou metanol, de preferência tetraidrofurano ou metanol.
A temperatura na qual a redução é conduzida não é crítica. Adequadamente, ela é conduzida em uma temperatura entre 0°C e 100°C, tipicamente entre O°C e 30°C, e convenientemente em uma temperatura entre 20°C e 25°C.
Similarmente, a pressão não é crítica e a redução pode ser realizada em uma pressão entre 0,1 e 15 MPa (1 e 150 bars), normalmente entre 0,1 e 2,5 MPa (1 e 25 MPA (50 bar)s, tipicamente entre 1 e 25 bar, por exemplo, entre 1 e 10 bar.
O composto da fórmula (IV) pode ser contido como o epímero "sin" ou "anti" ou como uma mistura de ambos. Normalmente, ele será obtido como uma mistura dos dois epímeros, sua razão dependendo, inter alia, do catalisador de hidrogenação específico escolhido.
O 5-cloro- ou 5-bromo-benzobornadieno da fórmula geralmente (VI) pode ser preparado por um processo que compreende reagir uma halo- benzina da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde X é cloro ou bromo, com um fulveno da fórmula geralmente (VIII):
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima, em um solvente orgânico inerte.
Dependendo de como a halo-benzina (VII) é gerada, o processo é conduzido em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dimetóxi-etano, dietil-éter, t-butil-metil-éter, metil-etil-cetona, acetato de etila, acetate de metila ou um hidrocarboneto aromático ou alifático, por exemplo, tolueno, xileno, benzeno, hexano, pentano ou um éter de petróleo, e em uma temperatura entre -20°C e +10°C, que pode ser elevada até a temperatura ambiente ou até uma temperatura mais alta, para completar a reação.
O 5-cloro- ou 5-bromo-benzonorbornadieno da fórmula (VI) pode ser isolado interrompendo rapidamente a mistura reativa em um meio aquoso, por exemplo, em solução saturada de cloreto de amônio, extraindo o produto em um solvente tal como acetato de etila, lavando o extrato em solvente com, por exemplo, salmoura e água, secando-o e removendo o solvente por evaporação, para obter o halo-benzobornadieno (VI), que pode ser purificado adicionalmente por cristalização em um solvente tal como hexano.
A halo-benzina (VII) pode ser obtida por um processo que compreende reagir um 1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X):
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica, tal como alquil(C1-6)-lítio ou fenil-lítio ou um halogeneto de alquil(C1-6)-magnésio ou halogeneto de fenil-magnésio, em uma atmosfera inerte.
De preferência, X é cloro.
O halogeneto de alquil(C1-6)-magnésio ou o halogeneto de fenil- magnésio é de preferência um cloreto ou brometo, e mais preferivemente, cloreto ou brometo de isopropil-magnésio.
Caso seja usado um alquil(C1-6)-lítio ou fenil-lítio, a reação é conduzida na presença do fulveno (VIII), para dar o 5-cloro- ou 5-bromo- benzobornadieno diretamente. Neste caso, a reação é conduzida em um solvente tal como tolueno, benzeno, hexano, pentano ou éter de petróleo em uma temperatura de -20 °C a 0 °C, tipicamente a -10 °C-O °C. A mistura reativa pode ser deixada aquecer até a temperatura ambiente antes de isolar por interrupção rápida em um meio aquoso, como descrito acima.
Caso seja usado um halogeneto de alquil(C1-6)-magnésio ou um halogeneto de fenil-magnésio, o 5-cloro- ou 5-bromo-benzobornadieno pode ser formado em um procedimento em etapas, sendo a halo-benzina (VII) formada em uma primeira etapa e o 5-cloro- ou 5-bromo-benzobornadieno sendo formado em uma segunda etapa, seja pela adição subseqüente do fulveno (VIII) ou pela adição subseqüente ao fulveno (VIII). A primeira etapa da reação entre o halo-benzeno (IX) ou (X) e o halogeneto de alquil(C1-6)- magnésio ou halogeneto de fenil-magnésio é conduzida em uma temperatura entre -78°C e 0°C, tipicamente -20°C a -10°C. No primeiro caso, a adição subseqüente de fulveno é a -20°C a +10°C, tipicamente a -10°C a 0°C. A reação é promovida aquecendo a mistura até a temperatura ambiente ou de preferência até a temperatura de refluxo do solvente usado. No Segundo caso, a adição subseqüente do fulveno é conduzida a 20°C a 100°C, tipicamente a 70°C a 95°C. A reação é agitada por mais uma hora para completar a conversão.
Os solventes apropriados incluem tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dimetóxi-etano, etóxi-etano, t-butil-metil-éter, hexano, éteres de petróleo, pentano, benzeno, tolueno e xileno, de preferência tolueno, tetraidrof urano ou hexano. O 5-cloro- ou 5-bromo-benzobornadieno pode ser então isolado interrompendo rapidamente a reação em um meio aquoso, como descrito acima.
A atmosfera inerte na qual a reação é conduzida é, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio.
As transformações deste tipo estão descritas por J. Coe em Organic Letters, 6:1589 (2004) ou P. Knochel em Angew. Chem. 116:4464 (2004).
Os 1,2,3-tri-halo-benzenos da fórmula (IX) ou (X) são conhecidos e/ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, os 1- bromo-2,3-dicloro-benzenos podem ser preparados pela reação assim denominada de Sandmeyer a partir de 2,3-dicloro-anilina. Tais reações de Sandmeyer podem ser realizadas usando um éster de nitrito orgânico, tal como nitrito de t-butila ou nitrito de isopentila em um solvente orgânico, tal como acetonitrila, na presença de brometo cúprico como agente bromação (como descrito em Journal of Organic Chemistry; 42:2426-31 (1977)) ou por uma reação em duas etapas que envolvem diazotação em meios de reação aquosos ácidos em temperaturas de 0°C a 15°C, usando nitrito inorgânico, e depois a adição da mistura reativa a uma solução de brometo cuproso (como descrito em "Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de Ia Belgique", 1932, 51, 98-113 e no documento n2 JP-6-2114-921).
Os 6-alquil- ou 6,6-dialquil-fulvenos podem ser preparados como descrito por M. Neuenschwander et ai, em Helv. Chim. Acta, 54:1037 (19710, ibid 48:955 (1965), R.D. Little et ai, J. Org. Chem. 49:1849 (1984), I. Erden et ai, J. Org. Chem. 60:813 (1995) e S. Collins et ai, J. Org. Chem. 55:3395 (1990).
Os fulvenos da fórmula geralmente (VIII):
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima, podem ser preparados pela reação de ciclopenta-1,3-dieno com um composto (Vllla):
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima, na presença de uma base. Na qualidade de uma base, usa-se de preferência pirrolidina, morfolina ou tiomorfolina, e mais preferivelmente, pirrolidina.
Nessas reações, podem ser usados 0,01 a 1 equivalente da base. De preferência, usa-se 0,25 a 0,8 equivalente da base.
Preparação de 6,6-dimetil-fulveno:
950 g (30 mois) de metanol, 543 g (7,8 mois) de acetona e 397 g (6 mois) de ciclopentadieno são misturados e resfriados até -5 °C. 107 g (1,5 mol) de pirrolidina são adicionados cuidadosamente. A mistura reativa é agitada por 2 horas a -5 °C. A reação é interrompida adicionando ácido acético e água. Depois da separação das fases, a fase orgânica é extraída com salmoura, e o solvente é evaporado. São obtidos 535 g de 6,6-dimetil-fulveno (pureza: 93%; rendimento: 78% do teórico).
Por conveniência, as reações precedentes estão resumidas no
Esquema 2 abaixo.
Esquema 2 <formula>formula see original document page 23</formula>
Como já discutido acima, a invenção inclui, em aspectos separados:
(1) a formação de (I) a partir de (II) ou (III),
(2) a formação de (II) a partir de (IV),
(3) a formação de (III) a partir de (VI),
(4) a formação de (II) a partir de (III),
(5) a formação de (IV) a partir de (VI),
(6) a formação de (VI) a partir de (VII), e
(7) a formação de (VII) a partir de (IX) ou (X).
A invenção inclui ainda os seguintes processos em múltiplas etapas, que envolvem:
(8) a formação de (I) a partir de (IV) via (II),
(9) a formação de (I) a partir de (VI) via (III),
(10) a formação de (I) a partir de (VI) via (IV) e (II),
(11) a formação de (I) a partir de (VI) via (III) e (II), (12) a formação de (VI) a partir de (IX) ou (X) via (VII)1
(13) a formação de (I) a partir de (IX) ou (X) via (VI) e (III),
(14) a formação de (I) a partir de (IX) ou (X) via (VI), (IV) e (II), e
(15) a formação de (I) a partir de (IX) ou (X) via (VI), (III) e (II).
Assim serido, de acordo com ainda outro aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I):
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, compreendendo as etapas de:
(a) reagir um composto da fórmula geralmente (IV):
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V):
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R3 é H ou alquila de C1-4, e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (II): <formula>formula see original document page 25</formula>
onde R1, R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (b) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino.
Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I):
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de Ci-6, compreendendo as etapas de:
(a) reagir um composto da fórmula geralmente (VI):
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V):
<formula>formula see original document page 25</formula> onde R3 é H ou alquila de C1.4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (III):
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R1, R21 R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (b) tratar o composto da fórmula geralmente (III) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino, e para reduzir a ligação dupla 2,3 e a ligação que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples.
Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I):
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, compreendendo as etapas de:
(a) tratar um composto da fórmula geralmente (VI):
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo, com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples, para formar um composto da fórmula geralmente (IV):
<formula>formula see original document page 27</formula>
(IV)
onde R1, R2, e X têm os significados fornecidos acima; (b) reagir o composto da fórmula geralmente (IV) assim formado com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V):
<formula>formula see original document page 27</formula>
(V)
onde R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (II):
<formula>formula see original document page 27</formula>
(II)
onde R1, R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (c) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino. Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto de fórmula geralmente (I): <formula>formula see original document page 28</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, compreendendo as etapas de:
(a) reagir um composto da fórmula geralmente (VI):
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V):
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade cataiítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (III):
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde R1, R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; (b) tratar o composto da fórmula geralmente (III) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação que une a porção R1R2C à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples, mas deixar a porção PhCH(R3)NH- intacta para formar um composto da fórmula geralmente (II):
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R1, R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (c) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(Rs)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino.
Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (VI):
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de Ci-6 e X é cloro ou bromo, compreendendo reagir um 1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X):
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica tal como alquil(C1-6)-lítio ou fenil-lítio ou um halogeneto de alquil(C1-6)-magnésio ou um halogeneto de fenil-magnésio, na presença de um fulveno da fórmula geralmente (VIII):
<formula>formula see original document page 29</formula> onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima, em um solvente orgânico inerte e em uma atmosfera inerte.
Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I):
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, compreendendo as etapas de:
(a) reagir um 1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X):
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica, tal como um alquil(Ci-6)-lítio ou fenil-lítio ou um halogeneto de alquil(Ci-6)-magnésio ou um halogeneto de fenil-magnésio, em uma atmosfera inerte para formar uma halo-benzina da fórmula geralmente (VII):
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde X é cloro ou bromo;
(b) reagir a halo-benzina da fórmula geralmente (VII) assim formada com um fulveno da fórmula geralmente (VIII):
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima, em um solvente orgânico inerte, para formar um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 31</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo; (c) reagir o composto da fórmula geralmente (VI) assim formado com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V):
Monde R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (III):
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde R11R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (d) tratar o composto da fórmula geralmente (III) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino e reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples. Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I): <formula>formula see original document page 32</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6) compreendendo as etapas
(a) reagir um 1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X):-
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica, tal como um alquil(C1-6)-lítio ou fenil-lítio, ou um halogeneto de alquil(C1-6 )-magnésio ou um halogeneto de fenil-magnésio, em uma atmosfera inerte, para formar uma halo-benzina da fórmula geralmente (VII):
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde X é cloro ou bromo;
(b) reagir a halo-benzina da fórmula geralmente (VII) assim formada com um fulveno da fórmula geralmente (VIII):
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima, em um solvente orgânico inerte, para formar um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 33</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo; (c) tratar um composto da fórmula geralmente (VI) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples, para formar um composto da fórmula geralmente (IV):
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R1, R2 e X têm os significados fornecidos acima; (d) reagir o composto da fórmula geralmente (IV) assim formado com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V):
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (II):
<formula>formula see original document page 33</formula> onde R1, R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (e) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino. Em ainda outro aspecto da invenção, fornece-se um processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I):
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C-i-6, compreendendo as etapas
(a) reagir um 1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X):
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica, tal como um alquil(C1-6)-lítio ou fenil-lítio ou um halogeneto de alquil(C1-6)-magnésio ou um halogeneto fenil-magnésio, em uma atmosfera inerte, para formar uma halo-benzina da fórmula geralmente (VII):
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde X é cloro ou bromo; (b) reagir a halo-benzina da fórmula geralmente (VII) assim formada com um fulveno da fórmula geralmente (VIII):
<formula>formula see original document page 34</formula> onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima, em um solvente orgânico inerte, para formar um composto da fórmula geralmente (VI):
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R1 e R2 têm os significados fornecidos acima e X é cloro ou bromo; (c) reagir o composto da fórmula geralmente (VI) assim formado com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V):
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (III):
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R1,R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; (d) tratar o composto da fórmula geralmente (III) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples, mas deixar a porção PhCH(R3)NH- intacta, para formar um composto da fórmula geralmente (II): <formula>formula see original document page 36</formula>
onde R1, R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (e) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino. Os compostos ilustrativos de fórmula geralmente (I), que podem ser preparados pelo processo da invenção, são os compostos listados na Tabela 1 abaixo.
<formula>formula see original document page 36</formula>
(I)
Na Tabela 1, os significados de R1 e R2 são fornecidos junto com os dados caracterizadores. Tabela 1
<table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table>
Os compostos químicos intermediários das fórmulas geralmentes (II), (III), (IV) e (VI) são compostos inusitados e representam ainda outro aspecto da presente invenção. Assim sendo, a invenção fornece também um composto de fórmula geralmente (II):
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila. São de particular interesse os compostos (II) nos quais R1 e R2 são selecionados entre H, metila e etila, e especialmente aqueles nos quais R1 e R2 são ambos metila. De preferência, R3 é H.
Os exemplos ilustrativos dos compostos da fórmula (II) são os compostos listados na Tabela 2 abaixo. Na Tabela 2, R3 é H1 Ph é fenila e os significados de R1 e R2 são fornecidos junto com os dados caracterizadores.
Tabela 2
<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>
A invenção fornece ainda um composto da fórmula geralmente (III):
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquiia ae C1-6, R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila. São de particular interesse os compostos (III) nos quais R1 e R2 são selecionados entre H, metila e etila, e especialmente aqueles nos quais R1 e R2 são ambos metila. De preferência, R3 é H. Quando R1 e R2 são diferentes, o composto (III) pode existir como o enantiômero Eou Zou como uma mistura de ambos em qualquer proporção. A invenção inclui os enantiômeros separados e quaisquer misturas deles.
Os exemplos ilustrativos dos compostos da fórmula (III) são os compostos listados na Tabela 3 abaixo. Na Tabela 3, R3 é H, Ph é fenila e os significados de R1 e R2 são fornecidos junto com os dados caracterizadores. Tabela 3
<table>table see original document page 40</column></row><table>
* indica misturas E/Z
A invenção fornece ainda um composto da fórmula geralmente (IV):
<formula>formula see original document page 40</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6 e X é cloro ou bromo. São de particular interesse os compostos (II) nos quais R1 e R2 são selecionados entre H, metila e etila, e especialmente aqueles nos quais R1 e R2 são ambos metila. De preferência, X é cloro. Os exemplos ilustrativos dos compostos da formula (IV) são os compostos listados na Tabela 4 abaixo. Na Tabela 4, os significados de R11 R2 e X são fornecidos junto com os dados caracterizadores.
Tabela 4
<table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table>
A invenção fornece ainda um composto da formula geralmente
(VI)
<formula>formula see original document page 42</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6 e X é cloro ou bromo. São de particular interesse os compostos (VI) nos quais R1 e R2 são selecionados entre H, metila e etila, e especialmente aqueles nos quais R1 e R2 são ambos metila. De preferência, X é cloro. Quando R1 e R2 são diferentes, o composto (VI) pode existir como o enantiômero Eou Zou como uma mistura de ambos em qualquer proporção. A invenção inclui os enantiômeros separados e quaisquer misturas deles. Os exemplos ilustrativos dos compostos da fórmula (VI) são os compostos listados na Tabela 5 abaixo. Na Tabela 5, os significados dé R1, R2 e X são fornecidos junto com os dados caracterizadores.
Tabela 5
<table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table>
* indica misturas EJZ
Os exemplos não-limitativos que se seguem ilustram a invenção mais
detalhadamente.
EXEMPLO 1
Preparação de 5-bromo-9-isopropilideno-benzonorbornadieno (Composto Ns 5.12)
a) variante n-butil-lítio, a partir de 1.3-dibromo-2-iodo-benzeno 5,5 mL de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio (14,5 mmols) em tolueno foram adicionados na forma de gotas a uma solução de 1,3-dibromo-2-iodo-benzeno (5,00 g, 13,8 mmols) e 6,6-dimetil-fulveno (7,57 g, ensaio 97%, 69 mmols) em tolueno anidro (60 mL) sob agitação e uma atmosfera de nitrogênio a 0 0C durante 10 min. Depois de mais 10 min a 0 0C e 1 hora à temperatura ambiente, a mistura reativa foi vertida sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e água, secada com sulfato de sódio e evaporada. A purificação do matéria-prima em sílica-gel, eluindo com hexano, produziu 2,55 g do produto desejado como um óleo amarelo (ensaio 99% por GLC1 70% de rendimento). Foram obtidos cristais amarelos com ponto de fusão (p.f.) de 90-91 0C em hexano gelado.
b) variante n-butil-lítio, a partir de 1.2.3-tribromo-benzeno
5,5 mL de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio (14,5 mmols) em tolueno foram adicionados na forma de gotas a uma solução de 1,2,3-tribromo-benzeno (4,34 g, 13,8 mmols) e 6,6-dimetil-fulveno (2,38 g, ensaio 92,6%, 20,7 mmols) em tolueno anidro (60 mL) sob agitação e uma atmosfera de nitrogênio a -5-0 0C durante 10 min. Depois de mais 10 min a 0 0C e 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reativa foi vertida sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e água, secada com sulfato de sódio e evaporada. A purificação do matéria-prima em sílica-gel, eluindo com hexano, produziu 2,38 g do produto desejado como um óleo amarelo (ensaio 84% por GLC, 55% de rendimento).
c) variante cloreto de isopropil-magnésio, a partir de 1,3-dibromo-2-iodo- benzeno
Uma solução de 1,3-dibromo-2-iodo-benzeno (45,95 g, 0,124 mol) em tolueno anidro (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi reagida a -8 a -15 0C com uma solução 2 M de cloreto de isopropil-magnésio em tetraidrofurano (63,5 mL, 0,124 mol) por 1 hora. A adição subseqüente de 6,6-dimetil-fulveno (16,54 g, ensaio 97,8%, 0,15 mol) a 0 0C foi seguida de aquecimento até a temperatura de refluxo por 19 horas. A mistura reativa foi vertida sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e água, secada com sulfato de sódio e evaporada. A cromatografia do matéria-prima em sílica-gel, eluindo com hexano, deu o produto desejado (27,84 g, ensaio 79% por GLC1 66% de rendimento).
EXEMPLO 2
Preparação de 5-cloro-9-isopropilideno-benzonorbornadieno (Composto N2 5.26)
<formula>formula see original document page 45</formula> a) variante n-butil-lítio, a partir de 1,3-dicloro-2-iodo-benzeno 58,8 nriL de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio (147 mmols) em tolueno foram adicionados sob a forma de gotas a 0 0C a uma solução de 1,3-dicloro-2-iodo- benzeno (38,21 g, 140 mmols) e 6,6-dimetil-fulveno (46,35 g, ensaio 96,2%, 420 mmols) em tolueno anidro (600 mL) sob agitação e uma atmosfera de nitrogênio, durante 16 min. Depois de mais 10 min a 0 0C, a mistura reativa foi deixada descansando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A elaboração aquosa com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extração com acetato de etila, e em seguida, lavagens com salmoura e água, e secagem com sulfato de sódio, deu uma matéria-prima que foi purificada por cromatografia em sílica-gel, eluindo com hexano, para dar 19,79 g do produto desejado como um óleo amarelo (ensaio 94,7% por GLC, 62% de rendimento). Cristais amarelos com p.f. de 83-85 0C foram obtidos em hexano gelado.
b) variante cloreto de isopropil-maqnésio. a partir de 2-bromo-1,3-dicloro- benzeno
Uma solução de 2-bromo-1,3-dicloro-benzeno (22,59 g, 0,1 mol) em tolueno anidro (100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi reagida a -8 a 15°C com uma solução 2 M de cloreto de isopropil-magnésio em tetraidrofurano (50 mL, 0,1 mol) por 1 hora. A adição subseqüente de 6,6- dimetil-fulveno (13,03 g, ensaio 97,8%, 0,12 mol) a 0°C foi seguida de aquecimento até a temperatura de refluxo por 10 horas. A elaboração aquosa com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extração com acetato de etila, e em seguida, lavagens com salmoura e água, e secagem com sulfato de sódio, deu a matéria-prima que foi purificada por cromatografia em sílica-gel, eluindo com hexano, para dar o produto desejado (19,03 g, ensaio 95,2% por GLC, 83,6% de rendimento) como um sólido amarelo.
c) variante cloreto de isopropil-maqnésio. a partir de 1.3-dicloro-2-iodo-benzeno
Uma solução de 1,3-dicloro-2-iodo-benzeno (2,39 g, 8,76 mmols) em tolueno anidro (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi reagida a -8 a - 15 °C com solução 2 M de cloreto de isopropil-magnésio em tetraidrofurano (4,4 mL, 8,76 mmols) por 1 hora. A adição subseqüente de 6,6-dimetil-fulveno (1,45 g, ensaio 96,2%, 13,15 mmols) a 0 0C foi seguida de aquecimento até a temperatura de refluxo por 22 horas. A elaboração aquosa com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extração com acetato de etila, e em seguida, lavagens com salmoura e água, e secagem com sulfato de sódio, deu a matéria-prima que foi purificada por cromatografia em sílica-gel, eluindo co hexano, para dar o produto desejado (1,75 g, ensaio 86,4% por GLC, 79,5% de rendimento) como um sólido amarelo.
d) variante cloreto de isopropil-maqnésio. a partir de 1-bromo-2,3-dicloro- benzeno
Uma solução de 1 -bromo-2,3-dicloro-benzeno (22,59 g, 0,1 mol) em tolueno anidro (100 ml_) sob uma atmosfera de nitrogênio foi reagida a -8 a -15 0C com solução 2 M de cloreto de isopropil-magnésio em tetraidrofurano (50 mL, 0,1 mol) por 1 hora. A adição subseqüente de 6,6-dimetil-fulveno (16,56 g, ensaio 96,2%, 0,15 mol) a 0 0C foi seguida de aquecimento até a temperatura de refluxo por 10 horas. A elaboração aquosa com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extração com acetato de etila, e em seguida, lavagens com salmoura e água, e secagem com sulfato de sódio, deu a matéria-prima que foi purificada por cromatografia em sílica-gel, eluindo com hexano, para dar o produto desejado (19,57 g, ensaio 84,4% por GLC, 76,2% de rendimento) como um sólido amarelo.
e) variante cloreto de isopropil-maqnésio, a partir de 1-bromo-2,3-dicloro- benzeno
Uma solução de 1-bromo-2,3-dicloro-benzeno (37,6 g, 0,165 mol) em THF (170 mL) foi adicionada a uma solução 2 M de cloreto de isopropil- magnésio em tetraidrofurano (100 g, 0,206 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio a -10 0C, e a mistura reativa foi agitada durante 1 hora. Este intermediário de Grignard foi adicionado durante 4 horas a uma solução de 6,6- dimetil-fulveno (19,9 g, 0,173 mol) em tolueno a 85 0C. A mistura reativa foi agitada durante uma hora para completar a conversão da reação. A reação foi interrompida rapidamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e as fases foram separadas. A evaporação de THF/tolueno produziu o composto desejado N- 5.26 (39,2 g, 80,5% de rendimento) como um sólido amarelo. EXEMPLO 3
Preparação de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno (mistura sin/anti, enriquecida em syn) (Composto. N° 4.26)
<formula>formula see original document page 48</formula>
5-Cloro-9-isopropilideno-benzonorbornadieno (30,0 g, 0,1384 mol, preparado como descrito no Exemplo 2) foi hidrogenado a 20 a 25 °C e na pressão ambiente em metanol (300 mL), na presença de 5% de Rh/C (6 g). A captação de hidrogênio foi de 97% depois de 2 horas. A filtração e evaporação foram seguidas de purificação em sílica-gel, eluindo com hexano, para dar o produto desejado (29,05 g, 95% de rendimento) como um sólido incolor, p.f. de 61-62 °C. A razão sin/anti, determinada por GLC, foi 91:9.
EXEMPLO 4
Preparação de N-benzil-5-amino-5-isopropil-benzonorborneno (mistura sin/anti, enriquecida em sin; Composto N° 2.12)
<formula>formula see original document page 48</formula>
a) A partir de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno (enriquecido em sin 91:9: Composto N° 4.26)
aa) Usando R(-)-di-t-butil-f1-r(S)-2-(diciclo-hexil-fosfanil)-ferroceninetin-fosfina como Iigante
i) (S/C 100. 1 % em mol)
Adicionou-se dimetóxi-etano (30 mL) e benzil-amina (0,728 g, 6,8 mmols) a uma mistura de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno [enriquecido em sin 91:9; Composto N2 4.26, preparado como descrito no Exemplo 3] (1,0 g, 4,53 mmols), t-butóxido de sódio (719 mg, ensaio 97%, 7,25 mmols), acetato de paládio (10,2 mg, 0,045 mmol) e R(-)-di-t-butil-[1-[(S)-2-(diciclo-hexil- fosfanil)-ferrocenil]etil]-fosfina (25,1 mg, 0,045 mmol) em um tubo Schlenksob argônio. A mistura foi aquecida sob agitação eficiente até 105 °C por 21 horas. Depois de filtrar sobre Hyflo®, a mistura reativa foi vertida sobre água (30 mL), extraída com éter, lavada com salmoura e água, e secada com sulfato de sódio, para dar o matéria-prima. A purificação em sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexano (1:9), produziu o produto desejado (1,33 g, ensaio 92%, 92% de rendimento) como um óleo laranja. A razão sin/anti foí\ 91:9 (por GLC). Cristais incolores foram obtidos em hexano, p.f. 87-90 °C.
ii) (S/C 200. 0,5 % em mol)
A reação descrita em (i) acima foi repetida com 0,005 equivalente de acetato de paládio e 0,005 equivalente do mesmo Iigante fosfina, dando o produto desejado com um rendimento de 79%.
ab) Usando cloreto de 1,3-bis-(2,6-dnsopropil-fenil)-imidazólio como Iiqante i) S/C 200. 0.5 % em mol de catalisador
Adicionou-se dimetóxi-etano (150 mL) e benzil-amina (3,641 g, 34 mmols) a uma mistura de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno [enriquecido em sin 91:9; Composto N- 4.26, preparado como descrito no Exemplo 3] (5,0 g, 22,65 mmols), t-butóxido de sódio (3,591 g, ensaio 97%, 36,2 mmols), acetato de paládio (25,4 mg, 0,113 mmol) e cloreto de 1,3-bis-(2,6-diisopropil-fenil)- imidazólio (48,1 mg, 0,113 mmol) em um tubo Schlenk sob argônio. A mistura foi aquecida sob agitação eficiente até 105 °C por 19 horas. Depois de filtrar sobre Hyflo®, a mistura reativa foi vertida sobre água, extraída com éter, lavada com salmoura e água, e secada com sulfato de sódio, para dar o matéria-prima (8,53 g). A purificação em sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexano (1:9), produziu o produto desejado (6,28 g, ensaio 91%, 86% de rendimento) como um óleo laranja. A razão sin/anti foi 89:11 (por GLC). A cristalização em hexano prosseguiu com enriquecimento adicional de syn, dando 3,04 g de cristais incolores, p.f. 98-100 °C (razão sin/anti 98.5:1.5)
b) A partir de N-benzil-5-amino-9-isopropilideno-benzonorbornadieno (Composto N° 3.12) N-benzil-5-amino-9-isopropilideno-benzonorbornadieno (Composto N- 3.12, preparado como descrito no Exemplo 5) (1,00 g, 3,479 mmols) dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (15 mL) e metanol (15 mL) foi hidrogenado na presença de 5% de Rh/C (400 mg) à temperatura ambiente e 4 bar durante 24,5 horas, dando o composto desejado (0,39 g (38%); razão sin/anti 98:2 (por GLC)) como um sólido cristalino (p.f. 89-92°C) além de 5- amino-5-isopropil-benzonorborneno (11%, razão sin/anti 87:13 (por GLC) (Composto N- 5.12) depois da purificação em sílica-gel, eluindo com acetato de etila:hexano (1:9).
EXEMPLO 5
Preparação de N-benzil-5-amino-9-isopropilideno-benzonorbornadieno (Composto N° 3.12)
<formula>formula see original document page 50</formula>
a) S/C 100 (1% em mol de catalisador)
Adicionou-se dietilenoglicol-dimetil-éter (DigIyme) (30 mL) e benzil- amina (0,741 g, 5,91 mmols) a uma mistura de 5-cloro-9-isopropilideno- benzonorbornadieno [Composto. N- 5.26, preparado como descrito no Exemplo 2] (1,0 g, 4,61 mmols), t-butóxido de sódio (0,731g, ensaio 97%, 7,38 mmols), acetato de paládio (10,3 mg, 0,046 mmol) e cloreto de 1,3-bis-(2,6-diisopropil- fenil)-imidazólio (19,6 mg, 0,046 mmol) em um tubo Schlenk sob argônio. A mistura foi aquecida sob agitação eficiente até 140-145°C por 21 horas. Depois de filtrar sobre Hyflo®, a mistura reativa foi vertida sobre água, extraída com éter, lavada com salmoura e água, e secada com sulfato de sódio, para dar o matéria-prima (9,54 g). A purificação por cromatografia em sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexano (1:9) produziu o produto desejado (1,54 g, ensaio 84%, 98% de rendimento) como um óleo amarelo viscoso. b) S/C 400 (0,25 % em mol de catalisador)
Adicionou-se dietilenoglicol-dimetil-éter (Diglyme) (150 mL) e benzil-amina (3,71 g. 34,6 mmols) a uma mistura de 5-cloro-9-isopropilideno- benzonorbornadieno [Composto. N2 5.26, preparado como descrito no Exemplo 2] (5,0 g, 23,07 mmols), t-butóxido de sódio (3,548g, ensaio 97%, 36,9 mmols), acetato de paládio (12,9 mg, 0,0576 mmol) e cloreto de 1,3-bis-(2,6-diisopropil- fenil)-imidazólio (24,5 mg, 0,0576 mmol) em um tubo Schlenk sob argônio. A mistura foi aquecida sob agitação eficiente até 140-145°C por 24 horas.
Depois de filtrar sobre Hyflo®, a mistura" reativa foi vertida sobre água, extraída com éter, lavada com salmoura e água, e secada com sulfato de sódio. A evaporação por 2 horas a 0,2 MPa (2 mbar) e 75°C deu a matéria-prima (6,75 g). A purificação por cromatografia em sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexano (1:9) produziu o produto desejado (6,27 g, ensaio 94%, 89% de rendimento) como um óleo amarelo viscoso.
c) Preparação de cloridrato de N-benzil-5-amino-9-isopropilideno- benzonorbornadieno
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em um reator inerte, 5-cloro-9-isopropilideno-benzonorbornadieno [Composto. N2 5.26, preparado como descrito no Exemplo 2] (27 g, 0,125 mol) foi dissolvido em xileno (125 g), e adicionou-se t-butóxido de sódio (15 g, 0,156 mol), cloreto de paládio (0,22 g, 0,0012 mol), cloreto de 1,3-bis-(2,6-diisopropil- fenil)-imidazólio (0,53 g, 0,0012 mol) e benzil-amina (20,1 g, 0,187 mol). A mistura foi aquecida a 125°C por 3 horas até completar a reação. Adicionou-se água à mistura reativa e o pH foi ajustado para 6 com HCI. Adicionou-se carvão ativado, a suspensão foi clarificada e as fases foram separadas. O xileno foi removido por destilação, substituído por hexano e um tratamento com terra branqueadora foi conduzido. O produto foi isolado como sal cloridrato (18,5 g, ensaio 94% por HPLC, 43% de rendimento). EXEMPLO 6
Preparação de 5-amino-5-isopropil-benzonorbomeno (mistura sin/anti, enriquecida em sin) (Composto N° 1.12)
<formula>formula see original document page 52</formula>
a) A partir de N-benzil-5-amino-5-isopropil-benzonorborneno (razão sin/anti 97:3; Composto N° 2.12)
N-Benzil-5-amino-5-isopropil-benzonorborneno [razão sin/anti 97:3; Composto N° 2.12, preparado como descrito no Exemplo 4] (3,00 g, ensaio 97%, 9,98 mmols), dissolvido em uma mistura de metanol (30 mL) e tetraidrofurano (20 mL), foi hidrogenado à pressão e temperatura ambiente, na presença de 5% de Pd/C (300 mg), durante 20 horas. A filtração e evaporação do solvente produziram a anilina desejada como um sólido (2,03 g, ensaio 98% por GLC, p.f. 54-56 0C, 98% de rendimento) com uma razão sin/anti de 98:2 (por GLC).
b) A partir de N-benzil-5-amino-9-isopropilideno-benzonorbornadieno (Composto N° 3.12)
N-Benzil-5-amino-9-isopropilideno-benzonorbornadieno [Composto N2 3.12, preparado como descrito no Exemplo 5] (1,00 g, 3,479 mmols), dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (15 mL) e metanol (15 mL), foi hidrogenado completamente na presença de 5% de Pd/C (400 mg) à temperatura ambiente e 4 bar durante 24 horas, dando, depois da purificação por cromatografia em sílica-gel, eluindo com acetato de etila:hexano (1:9), a anilina desejada (0,61 g , 85%); razão sin/anti 74:24 (por GLC) como um óleo viscoso.
A hidrogenação à temperatura ambiente e 40 bar, e afora isto, em condições idênticas, deu a anilina desejada (0,67 g, 96%) em uma razão sin/anti de 75:25. A hidrogenação à pressão atmosférica, e afora isto, em condições idênticas, produiu o composto N° 3.12 com um rendimento de 65% e uma razão sin/anti de 61:39 (por GLC).
Em uma modalidade preferida da presente invention, o agente redutor usado no processo para a preparação do composto da fórmula geralmente (I) a partir do composto da fórmula geralmente (III) é hidrogênio na presença de um catalisador de paládio.
Esta modalidade preferida torna possível preparar de uma maneira simples compostos da fórmula (I) nos quais a razão do epímero sin epimer da fórmula (Ia) para o epímero anti da fórmula (Ib) é significativamente enriquecida; usualmente, uma razão sin/anti maior do que 55:45 pode ser atingida; tipicamente, uma razão sin/anti entre 60:40 e 99:1 pode ser atingida. É, portanto, uma vantagem específica desta modalidade preferida que misturas de compostos da fórmula I podem ser preparadas de uma maneira simples, tendo uma razão sin/anti em favor do epímero sin.
Nesta modalidade preferida do processo de acordo com a inveção, um composto da fórmula geralmente (III):
<formula>formula see original document page 53</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador de 20 paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (I)
<formula>formula see original document page 53</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, e onde a razão do epímero sin da fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 54</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I), para o epímero anti da fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 54</formula>
onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I)1 é maior do que 55:45.
Em uma modalidade específica, são preparados compostos da fórmula (I) nos quais a razão do epímero sin da fórmula (Ia) para o epímero anti da fórmula (Ib) é entre 75:25 e 95:5; de preferência, entre 80:20 e 95:5; e mais preferivelmente, entre 80:20 e 90:10.
Os catalisadores de paládio apropriados são, por exemplo, catalisadores de paládio heterogêneos, tais como paládio sobre carvão, paládio sobre óxido de alumínio, paládio sobre sílica, paládio sobre carbonato de bário, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de cálcio, ou catalisadores de paládio homogêneos, tais como acetato de paládio, cloreto de paládio, hidróxido de paládio, ou óxido de paládio, ou misturas deles. Dá-se preferência especial a paládio sobre carvão. Os catalisadores de paládio heterogêneos têm diferentes teores de água, e os catalisadores de paládio apropriados têm um teor de água de até 80% em peso.
As quantidades apropriadas do catalisador de paládio são 0,01 a 10 % em mol calculado baseado no composto da fórmula (III); de preferência, 0,1 a 1 % em mol.
A reação é conduzida, de preferência, na presença de um solvente inerte. Os solventes apropriados são, por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, tais como tetraidrofurano, t-butil-metil-éter, acetato de etila, dioxano ou tolueno, e misturas deles; dá-se preferência especial a etanol ou metanol. As temperaturas são genericamente entre O0C e 80°C, e dá-se preferência a uma faixa entre 0°C e 45°C, mais preferivelmente uma faixa entre 20°C e 45°C, e ainda mais preferivelmente, uma faixa entre 20°C e 30°C.
O tempo da reação é genericamente entre 1 e 100 horas, de preferência entre 1 e 24 horas.
De preferência, a reação é conduzida em uma pressão de pelo menos 0,2 MPa (2 bar), mais preferivelmente uma pressão entre 2 e 5 MPA (50 bar), e ainda mais preferivelmente, 5 a 5 MPA (50 bar). Em uma modalidade da invenção, usa-se uma pressão entre 0,7 e 2 MPa ( 7 e 20 bar), de preferência 0,7 e 1,5 MPa (7 e 15 bar), e mais preferivelmente, 0,8 a 1,2 MPa (8 a 12 bar).
Em uma modalidade especial desta modalidade preferida da invenção, a reação é conduzida na presença de 0,01 a 10 equivalentes de um aditivo, de preferência 0,2 a 3 equivalentes. Os equivalentes são calculados na base do composto da fórmula (III). Os aditivos apropriados são ácidos ou bases. Os ácidos apropriados são ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos fortes, tais como ácido acético, ácido metanossulfônico ou ácido triflúor-acético, ou misturas deles; prefere-se o ácido metanossulfônico. As bases apropriadas são bases orgânicas, tais como bases orgânicas nitrogenadas. As bases orgânicas nitrogenadas apropriadas são trialquil-aminas básicas, tais como trietil-amina, trimetil-amina, base de Hünigs, N-metil-pirrolidina, N-metil-morfolina ou N-metil- piperidina.
Em uma modalidade desta modalidade preferida, usa-se um ácido como aditivo. Em outra modalidade desta modalidade preferida, usa-se uma base como aditivo.
A modalidade preferida descrita acima do processo de acordo com a invenção sera explicada mais detalhadamente por meio dos seguintes exemplos:
EXEMPLO 7
Preparação de 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno (mistura sin/anti, enriquecido em siri) (Composto N2 1.12) <formula>formula see original document page 56</formula>
a) Teste de diferentes aditivos a 1.0 MPa (10 bar)
500 mg (1,7 mmol) de A/-benzil-5-amino-9-isopropilideno- benzonorbornadiene [Composto Ne 3.12, preparado como descrito no Exemplo 5], dissolvido em 5 mL de metanol, foi hidrogenado completamente na presença de 5% de Pd/C (50 mg) à temperatura ambiente e 1,0 MPa (10 bar) durante 19 horas. Assim sendo, foi obtida uma mistura dos sin/anth5-amino-9- isopropil-benzonorbornenos. A identidade do produto da reação, a pureza epimérica (em % de siri) e o rendimento (em %) foram determinados por cromatografia gasosa.
<table>table see original document page 56</column></row><table>
b) Teste de ácido metanossulfônico como aditivo em diferentes pressões 58,8 g (200 mmols) de /V-benzil-5-amino-9-isopropilideno-benzonorbornadieno [Composto N2 3.12, preparado como descrito no Exemplo 5], disolvido em metanol, foi hidrogenado completamente na presença de 5% de Pd/C (1 % em mol) à temperatura ambiente durante 3-18 horas. Assim sendo, foi obtida uma mistura dos s/'n/anfA5-amino-9-isopropil-benzonorbornenos. O produto foi isolado e a pureza epimérica (em % de s/n), o rendimento (em %) e a pureza foram determinadas.
<table>table see original document page 56</column></row><table> Em ainda outra modalidade preferida da presente invenção, o agente redutor usado no processo para a preparação do composto da fórmula geralmente (IV) a partir do composto da formula geralmente (VI) é hidrogênio na presença de um catalisador metálico selecionado entre ródio, paládio e platina.
Esta modalidade preferida torna possível preparar de uma maneira simples compostos da fórmula (IV) nos quais a razão do epímero sin da fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Para o epímero anti da fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 57</formula>
está significativamente enriquecida; usualmente, uma razão sin/anti maior do que 55:45 pode ser atingida; tipicalmente, uma razão sin/anti entre 60:40 e 99:1 pode ser atingida. É, portanto, uma vantagem específica desta modalidade preferida que podem ser preparadas misturas de compostos da fórmula IV de uma maneira simples, que têm uma razão sin/anti em favor do epímero sin.
Nesta modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, um composto da fórmula geralmente (VI):
<formula>formula see original document page 57</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6 e X é cloro ou bromo, é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador selecionado entre ródio, paládio e platina, para formar um composto da fórmula geralmente (IV)
<formula>formula see original document page 58</formula>
onde R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6 e X é cloro ou bromo, e onde a razão do epímero sin da fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 58</formula>
onde R1, R2 e X são como definidos para a fórmula (VI), para o epímero anti da fórmula (lb)
<formula>formula see original document page 58</formula>
onde R1, R2 e X são como definidos para a fórmula (VI), é maior do que 55:45.
Em uma modalidade específica, são preparados compostos da fórmula (I) nos quais a razão do epímero sin da fórmula (Ia) para o epímero anti da fórmula (Ib) e entre 75:25 e 98:2; de preferência entre 80:20 e 95:5; mais preferivelmente, entre 90:10 e 95:5. Em uma modalidade preferida, X é cloro.
Os catalisadores de ródio apropriados são, por exemplo, ródio sobre carvão, ródio sobre alumina ou óxido de ródio(lll). Dá-se preferência a ródio sobre carvão. Os catalisadores de paládio apropriados são, por exemplo, catalisadores de paládio heterogêneos, tais como paládio sobre carvão, paládio sobre óxido de alumínio, paládio sobre sílica, paládio sobre carbonato de bário, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de cálcio, ou catalisadores de paládio homogêneos, tais como acetato de paládio, cloreto de paládio, hidróxido de paládio ou óxido de paládio, ou misturas deles. Dá-se preferência especial a paládio sobre carvão. Os catalisadores de platina apropriados são, por exemplo, platina sobre carvão ou óxido de platina(IV). Dá- se preferência especial a platina sobre carvão. Em uma modalidade desta modalidade preferida da invenção, o catalisador é ródio sobre carvão. Em outra modalidade desta modalidade preferida da invenção, o catalisador é paládio sobre carvão. Em uma modalidade desta modalidade preferida da invenção, o catalisador é platina sobre carvão. As quantidades apropriadas do catalisador são 0,01 a 10 % em mol calculado na base do composto da fórmula (III); de preferência são 0,1 a 1 % em mol. A reação é conduzida, de preferência, na presença de um solvente inerte. Os solventes apropriados são, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, tais como tetraidrofurano, t- butil-metil-éter, acetato de etila, dioxano ou tolueno, e misturas deles; dá-se preferência especial a etanol ou metanol. As temperaturas genericamente variam entre 0 °C e 80 °C, e dá-se preferência a uma faixa entre 0 °C e 45 °C, mais preferivelmente uma faixa entre 20 °C e 45 °C, e ainda mais preferivelmente, uma faixa entre 20 °C e 30 °C. O tempo de reação é genericamente entre 1 e 100 horas, de preferência entre 1 e 24 horas. De preferência, a reação é conduzida em uma pressão de pelo menos 0,2 MPa (2 bar), mais preferivelmente uma pressão entre 2 e 5 MPA (50 bar), ainda mais preferivelmente, 5 a 5 MPA (50 bar). Em uma modalidade da invenção, usa-se uma pressão entre 0,7 e 2 MPa ( 7 e 20 bar), de preferência 0,7 e 1,5 MPa ( 7 e 15 bar), mais preferivelmente 0,8 a 1,2 MPa ( 8 a 12 bar). Em uma modalidade especial desta modalidade preferida da invenção, a reação é conduzida na presença de 0,01 a 10 equivalentes de um aditivo, de preferência 0,2 a 3 equivalentes. Os equivalentes são calculados na base do composto da fórmula (III). Os aditivos apropriados são ácidos ou bases. Os ácidos apropriados são ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos fortes, tais como ácido acético, ácido metanossulfônico ou ácido triflúor-acético, ou misturas deles; os ácidos preferidos são ácido clorídrico, ácido acético, ácido metanossulfônico ou ácido triflúor-acético. As bases apropriadas são bases orgânicas, tais como bases orgânicas nitrogenadas. As bases orgânicas nitrogenadas apropriadas são trialquil-aminas básicas, tais como trietil-amina, trimetil-amina, base de Hünig, N-metil-pirrolidina, N-metil-morfolina ou N-metil-piperidina. Em uma modalidade desta modalidade preferida, usa-se um ácido como aditivo. Em outra modalidade desta modalidade preferida, usa-se uma base como aditivo.
A modalidade preferida descrita acima do processo de acordo com a invenção será explicada mais detalhadamente por meio dos seguintes exemplos: EXEMPLO 8
Preparação de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno (mistura sin/anti, enriquecida em siri) (Composto. N° 4.26)
<formula>formula see original document page 60</formula>
a) Usando Pd/C como catalisador sem aditivo 300 mg (1,4 mmol) de 5-cloro-9*isopropilideno- benzonorbornadieno (preparado como descrito no Exemplo 2) dissolvidos em 3 mL de metanol foram hidrogenados completmente na presença de 5% de Pd/C (9 mg) à temperatura ambiente e 10 bar durante 16 horas. Assim sendo, obteve-se uma mistura dos sin/anti·5-cloro-9-isopropil-benzonorbornenos (pureza epimérica: 93% de sin; rendimento: 85%). A identidade do produto da reação, a pureza epimérica (em % de sin) e o rendimento (em %) foram determinados por intermédio de cromatografia gasosa.
b) Teste de Pd/C como catalisador, usando diferentes aditivos 300 mg (1,4 mmol) de 5-cloro-9-isopropilideno- benzonorbornadieno (preparado como descrito no Exemplo 2) dissolvidos em 3 mL de metanol foram hidrogenados completmente na presença de 5% de Pd/C (9 mg) à temperatura ambiente e 10 bar durante 16 horas. Assim sendo, obteve-se uma mistura dos sin/anti-5-cloro-9-isopropil-benzonorbornenos. A identidade do produto da reação, a pureza epimérica (em % de siri) e o rendimento (em %) foram determinados por intermédio de cromatografia gasosa.
<table>table see original document page 61</column></row><table>
c) Teste de Pt/C como catalisador, usando diferentes aditivos 300 mg (1,4 mmol) de 5-cloro-9-isopropilideno-benzonorbornadieno (preparado como descrito no Exemplo 2) dissolvidos em 3 mL de metanol foram hidrogenados completmente na presença de 5% de Pt/C (15 mg) à temperatura ambiente e 10 bar durante 16 horas. Assim sendo, obteve-se uma mistura dos sin/anti-5-cloro-9-isopropil-benzonorbornenos. A identidade do produto da reação, a pureza epimérica (em % de siri) e o rendimento (em %) foram determinados por intermédio de cromatografia gasosa.
<table>table see original document page 61</column></row><table>

Claims (27)

1. Processo para a preparacao do composto da formula geralmente (l): <formula>formula see original document page 62</formula> em que R1 e R2 sao independentemente H ou alquila de C1-6, compreendendo tratar com um agente redutor um composto da formula geralmente (II): <formula>formula see original document page 62</formula> em que R1 e R2 tem os significados fornceidos acima, R3 e H ou alquila de C1-4 e Ph e fenila,ou um composto da fórmula geralmente (III): <formula>formula see original document page 62</formula> em que R11 R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos acima, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH- no composto da fórmula (II) ou no composto da fórmula (III), para deixar um grupo amino e, além disso, no caso do composto da fórmula (III), reduzir a ligação dupla 2,3 e a ligação dupla que une a porção R1R2C à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples.
2. Processo para a preparação do composto da fórmula geralmente (II) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo reagir um composto da fórmula geralmente (IV): <formula>formula see original document page 63</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 63</formula> em que R3 e Ph têm os significados fornecidos na reivindicação 1, na presença de uma base e uma quantidade cataiítica de pelo menos um complexo de paládio.
3. Processo para a preparação do composto da fórmula geralmente (III) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo reagir um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 63</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 63</formula> em que R3 e Ph têm os significados fornecidos na reivindicação 1, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio.
4. Processo para a preparação do composto da fórmula geralmente (II) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo tratar um composto da fórmula geralmente (III): <formula>formula see original document page 64</formula> em que R11 R2, R3 e Ph têm os significados fornecidos na reivindicação 1, com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla -2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno, mas deixar a porção PhCH(R3)NH- intacto.
5. Processo para a preparação do composto da fórmula geralmente (IV) de acordo com a reivindicação 2, compreendendo tratar um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 64</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo, com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição -9 do anel benzonorborneno para ligações simples.
6. Processo para a preparação do composto da fórmula geralmente (VI) de acordo com a reivindicação 3, compreendendo reagir uma halo-benzina da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 64</formula> em que X é cloro ou bromo, com um fulveno da fórmula geralmente (VIII): <formula>formula see original document page 65</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1, em um solvente orgânico inerte.
7. Processo para a preparação do halo-benzeno da fórmula geralmente (VII) de acordo com a reivindicação 6, compreendendo reagir um -1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X): <formula>formula see original document page 65</formula> em que X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica, tal como alquil(C1-6)-lítio ou fenil-lítio ou um halogeneto de alquil(C1-6)-magnésio ou um halogeneto de fenil-magnésio, em uma atmosfera inerte.
8. Processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de: (a) reagir um composto da fórmula geralmente (IV): <formula>formula see original document page 65</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 65</formula> em que R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (II): <formula>formula see original document page 66</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (b) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino.
9. Processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de: (a) reagir um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 66</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 66</formula> em que R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (III): <formula>formula see original document page 67</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (b) tratar o composto da fórmula geralmente (III) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino, e para reduzir a ligação dupla 2,3 e a também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples.
10. Processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de: (a) tratar um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 67</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo, com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição -9 do anel benzonorborneno para ligações simples, para formar umcomposto da fórmula geralmente (IV): <formula>formula see original document page 67</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X tem o significado fornecido acima; (b) reagir o composto da fórmula geralmente (IV) assim formado com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 68</formula> em que R3 é H ou alquila de Ci-4e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (II): <formula>formula see original document page 68</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (c) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino.
11. Processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de: (a) reagir um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 68</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo, com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 69</formula> em que R3 é H ou alquila de C1-4e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (III): <formula>formula see original document page 69</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; (b) tratar o composto da fórmula geralmente (III) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples, mas deixar a porção PhCH(R3)NH- intacto para formar um composto da fórmula geralmente (II): <formula>formula see original document page 69</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (c) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino.
12. Processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (VI) de acordo com a reivindicação 3, compreendendo reagir um -1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X): <formula>formula see original document page 70</formula> em que X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica, tal como um alquil(C1-6)-ou fenil-lítio ou fenil-lítio ou um halogeneto de alquil(C1-6)- ou um fenil-magnésio, na presença de um fulveno da fórmula geralmente (VIII): <formula>formula see original document page 70</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1, em um sovente orgânico inerte e em uma atmosfera inerte.
13. Processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de: (a) reagir um 1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X): <formula>formula see original document page 70</formula> em que X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica tal como um alquil(Ci.6)-lítio ou um halogeneto de alquiKC^)- magnésio ou um halogeneto de fenil-magnésio, em uma atmosfera inerte, para formar uma halo-benzina da fórmula geralmente (VII): <formula>formula see original document page 70</formula> em que X é cloro ou bromo; (b) reagir a halo-benzina da fórmula geralmente (VII) assim formada com um fulveno da fórmula geralmente (VIII): <formula>formula see original document page 71</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos acima, em um solvente orgânico inerte, para formar um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 71</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo; (c) reagir o composto da fórmula geralmente (VI) assim formado com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 71</formula> em que R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (III): <formula>formula see original document page 71</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (d) tratar o composto da fórmula geralmente (III) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH- para deixar um grupo amino, e para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples.
14. Processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de: (a) reagir um 1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X): <formula>formula see original document page 72</formula> em que X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica tal como alquil(C1-6)- ou fenil-lítio ou um halogeneto de alquil(C1-6)- ou um fenil-magnésio, em uma atmosfera inerte, para formar uma halo-benzina da fórmula geralmente (VII): <formula>formula see original document page 72</formula> em que X é cloro ou bromo; (b) reagir a halo-benzina da fórmula geralmente (VII) assim formada com um fulveno da fórmula geralmente (VIII): <formula>formula see original document page 72</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1, em um solvente orgânico inerte, para formar um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 72</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo; (c) tratar um composto da fórmula geralmente (VI) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples, para formar um composto da fórmula geralmente (IV): <formula>formula see original document page 73</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X tem o -1,1 significado fornecido acima; (d) reagir o composto da fórmula geralmente (IV) assim formado com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 73</formula> em que R3 é H ou alquila de C1-4e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (II): <formula>formula see original document page 73</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (e) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino.
15. Processo para a preparação de um composto da fórmula geralmente (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de: (a) reagir um 1,2,3-tri-halo-benzeno da fórmula (IX) ou (X): <formula>formula see original document page 74</formula> em que X é cloro ou bromo e Y é bromo ou iodo, com uma espécie organometálica, tal como alquil(C1-6 )- ou fenil-lítio ou um halogeneto de alquil(C1-6)- de fenil-magnésio, em uma atmosfera inerte, para formar uma halo- benzina da fórmula geralmente (VII): <formula>formula see original document page 74</formula> em que X é cloro ou bromo; (b) reagir a halo-benzina da fórmula geralmente (VII) assim formada com um fulveno da fórmula geralmente (VIII): <formula>formula see original document page 74</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1, em um solvente orgânico inerte, para formar um composto da fórmula geralmente (VI): <formula>formula see original document page 74</formula> em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e X é cloro ou bromo; (c) reagir o composto da fórmula geralmente (VI) assim formado com uma benzil-amina da fórmula geralmente (V): <formula>formula see original document page 75</formula> (V) em que R3 é H ou alquila de C1-4e Ph é fenila, na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um complexo de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (III): <formula>formula see original document page 75</formula> (III) em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; (d) tratar o composto da fórmula geralmente (III) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para reduzir a ligação dupla 2,3 e também a ligação dupla que une a porção R1R2C- à posição 9 do anel benzonorborneno para ligações simples, mas deixar a porção PhCH(R3)NH- intacta, para formar um composto da fórmula geralmente (II): <formula>formula see original document page 75</formula> (II) em que R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1 e R3 e Ph têm os significados fornecidos acima; e (e) tratar o composto da fórmula geralmente (II) assim formado com um agente redutor, sendo o agente redutor eficaz para clivar a porção benzila Ph-CH(R3)- da porção benzil-amino PhCH(R3)NH-, para deixar um grupo amino.
16.Composto da fórmula geralmente (II), (III), (IV) ou (VI): <formula>formula see original document page 76</formula> em que R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, R3 é H ou alquila de C1-4, Ph é fenila e X é cloro ou bromo.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 76</formula> em que R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6) R3 é H ou alquila de C1-4 e Ph é fenila, é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, para formar um composto da fórmula geralmente (I) <formula>formula see original document page 76</formula> em que R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6, e em que a razão do epímero siri da fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 77</formula> em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I)1 para o epímero anti da fórmula (lb) <formula>formula see original document page 77</formula> em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I), é maior do que 55:45.
18. Processo, de acordo coma reivindicação 17, em que o processo é conduzido na presença de um aditivo.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 17, em que o processo é conduzido em uma temperatura entre 0 °C e 80 °C.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 17, em que o processo é conduzido em uma pressão de pelo menos 0,2 MPa (2 bar).
21. Processo, de acordo com a reivindicação 5, em que um composto da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 77</formula> em que R1 e R2 são independentemente H ou C1-6 alquil e X é cloro ou bromo, é reagido com hidrogênio na presença ou um catalisador seleionado a partir de sódio, paládio e platina, para formar um composto de fórmula genérica (IV) <formula>formula see original document page 77</formula> em que R1 e R2 são independentemente H ou alquila de C1-6 e X é cloro ou bromo, e em que a razão do epímero siri da fórmula (IVa) <formula>formula see original document page 78</formula> em que R1, R2 e X são como definidos para a fórmula (IV), para o epímero anti da fórmula (IVb) <formula>formula see original document page 78</formula> em que R1, R2 e X são como definidos para a fórmula (IV), é maior do que -55:45.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, em que X é cloro.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 21, em que o catalisador é um catalisador de paládio.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 21, em que o catalisador é um catalisador de platina.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 21, em que o processo é conduzido na presença de um aditivo.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 21, em que o processo é conduzido em uma temperatura entre 0 ºC e 80 ºC.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 21, em que o processo é conduzido em uma pressão de pelo menos 0,2 MPa (2 bar).
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