ES2391904T3 - Procedimiento para la preparación de aminas - Google Patents

Procedimiento para la preparación de aminas Download PDF

Info

Publication number
ES2391904T3
ES2391904T3 ES06829477T ES06829477T ES2391904T3 ES 2391904 T3 ES2391904 T3 ES 2391904T3 ES 06829477 T ES06829477 T ES 06829477T ES 06829477 T ES06829477 T ES 06829477T ES 2391904 T3 ES2391904 T3 ES 2391904T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
general formula
compound
reducing agent
meanings given
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06829477T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Tobler
Harald Walter
Camilla Corsi
Josef Ehrenfreund
Fanny Giordano
Martin Zeller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Participations AG
Original Assignee
Syngenta Participations AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Participations AG filed Critical Syngenta Participations AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2391904T3 publication Critical patent/ES2391904T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/23—Preparation of halogenated hydrocarbons by dehalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/30—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by a Diels-Alder synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/10—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings or from amines having nitrogen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/61—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton with at least one of the condensed ring systems formed by three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/22—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons with condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general (I):en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende tratar con un agente reductor uncompuesto de la fórmula general (II):en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, oun compuesto de la fórmula general (III):en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, siendo el agente reductor eficaz para escindirel resto bencilo Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- en el compuesto de la fórmula (II) o en el compuestode la fórmula (III) para dejar un grupo amino, y, además, en el caso del compuesto de la fórmula (III), para reducirtanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillobenzonorbornénico a enlaces sencillos, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de uncatalizador de la hidrogenación metálico.

Description

Procedimiento para la preparación de aminas
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar ciertos 5-amino-benzonorbornenos y a su uso para preparar benzonorbornenil-amidas de ácidos carboxílicos, que son útiles como microbiocidas y especialmente como fungicidas.
En el documento WO 04/035589 se describen diversas benzonorbornen-5-amidas de ácidos heterociclil-carboxílicos, métodos para su preparación, y su uso como microbiocidas. Según el documento 04/035589, estas amidas se pueden preparar como se expresa en el Esquema 1 a continuación.
Esquema 1
En la síntesis mostrada en el Esquema 1, se hace reaccionar un 3-nitrobencino, generado a partir de un ácido 6nitroantranílico (A), con un 1,4-dieno cíclico (B), tal como 5-isopropil-ciclopentadieno, para formar un 5-nitrobenzonorbornadieno (C) en una reacción de Diels-Alder. En condiciones de reducción catalítica estándar (por ejemplo, usando níquel Raney o paladio sobre carbono en un disolvente tal como metanol), tanto el grupo 5-nitro 15 como el doble enlace 2,3 del 5-nitro-benzonorbornadieno (C) se reducen para formar el 5-amino-benzonorborneno (D). La reacción del 5-amino-benzonorborneno (D) con un ácido heterociclil-carboxílico o derivado de ácido heterociclil-carboxílico (E), en el que Q puede ser hidroxilo, fluoro, cloro o bromo, en un disolvente tal como diclorometano, da una benzonorbornen-5-il-amida de ácido heterociclil-carboxílico (F) fungicida. Un ejemplo de (D) es 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno, que es un precursor de una amida, por ejemplo, del ácido 3-difluorometil
20 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
El problema con la síntesis esquematizada en el Esquema 1 es que se forma un número de impurezas isómeras indeseadas. Por ejemplo, en la preparación del 5-nitro-benzonorbornadieno (C), en el que R4, R5, R6 y R7 son todos H e Y es CH-iso-propilo, mediante la reacción de Diels-Alder, se forman los siguientes regioisómeros:
y
Desafortunadamente, el isómero deseado C1 se forma con un rendimiento relativamente bajo. Aunque los isómeros indeseados se pueden eliminar, ya sea al final de la reacción de Diels-Alder o en una etapa posterior, mediante técnicas convencionales tales como cristalización fraccionada o destilación fraccionada o mediante métodos cromatográficos, esta ruta sintética no es muy adecuada para la producción a gran escala.
Una solución a este problema se proporciona mediante el presente procedimiento que permite que se prepare 5amino-benzonorborneno (D) de una manera económicamente favorable con buen rendimiento y calidad.
De este modo, según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general (I):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende tratar con un agente reductor un compuesto de la fórmula general (II):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados para el compuesto de la fórmula (I), R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, o
un compuesto de la fórmula general (III):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados para el compuesto de la fórmula (II), siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencilo Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- en el compuesto de la fórmula (II) o en el compuesto de la fórmula (III) para dejar un grupo amino, y, además, en el caso del compuesto de la fórmula (III), para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
Cada resto alquilo es una cadena lineal o ramificada, y, dependiendo de si contiene 1 a 4 ó 1 a 6 átomos de carbono, es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, sec-butilo, iso-butilo, tercbutilo, neo-pentilo, n-hexilo o 1,3-dimetilbutilo.
R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6. Ambos pueden ser H, o uno puede ser H y el otro un grupo alquilo de C1-6, o ambos pueden ser el mismo grupo alquilo o grupos alquilo diferentes. Son de particular interés los compuestos en los que R1 y R2 se seleccionan de H, metilo y etilo, y especialmente aquellos compuestos en los que tanto R1 como R2 son metilo.
R3 es H o alquilo de C1-4. Lo más conveniente, es H.
Los compuestos de la fórmula general (II) pueden estar en las dos formas estereoisómeras (IIa) o (IIb), o mezclas de ambos en cualquier proporción, siendo (IIa) el epímero syn y (IIb) el epímero anti:
El epímero syn (IIa) puede existir en dos formas estereoisómeras: la forma syn(+) y la forma syn(-). La invención cubre el uso de ambas formas y mezclas de ambas en cualquier proporción. El epímero anti (IIb) puede existir en dos formas estereoisómeras: la forma anti(+) y la forma anti(-). La invención cubre el uso de ambas formas y mezclas de ambas en cualquier proporción.
El compuesto de la fórmula general (III) puede existir en dos formas estereoisómeras: la forma (+) y la forma (-).La invención cubre el uso de ambas formas y mezclas de ambas en cualquier proporción.
El compuesto de la fórmula general (I) puede estar en las dos formas estereoisómeras (Ia) o (Ib) o mezclas de ambas en cualquier proporción, siendo (Ia) el epímero syn y (Ib) el epímero anti:
El epímero syn (Ia) puede existir en dos formas estereoisómeras: la forma syn(+) y la forma syn(-). La invención cubre la preparación de ambas formas y mezclas de ambas en cualquier proporción. El epímero anti (Ib) puede existir en dos formas estereoisómeras: la forma anti(+) y la forma anti(-). La invención cubre la preparación de ambas formas y mezclas de ambas en cualquier proporción.
La escisión reductora del resto bencílico del compuesto de la fórmula (II) se lleva a cabo usando hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico, por ejemplo un catalizador de rodio o preferiblemente un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbono.
La cantidad de agente reductor usada será generalmente de 1 a 5, típicamente de 1 a 1,3 equivalentes en moles de compuesto (II). Cuando el agente reductor es hidrógeno, la cantidad de catalizador usada será normalmente de 0,001 a 0,5, típicamente de 0,01 a 0,1 equivalentes en moles de compuesto (II). Una hidrogenación catalizada por metal producirá normalmente una mezcla de los epímeros syn y anti (IIa) y (IIb).
La reducción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol o 2-propanol, o un disolvente prótico tal como tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, dioxano, acetato de etilo o dimetoxietano, o una mezcla de tales disolventes. Típicamente, el disolvente es tetrahidrofurano o metanol.
La temperatura a la que se lleva a cabo la reducción no es crítica. Adecuadamente, se lleva a cabo desde 0ºC hasta 80ºC, típicamente desde 0ºC hasta 25ºC, y convenientemente a temperatura ambiente. De forma similar, la presión no es crítica, y la reducción se puede llevar a cabo a presión elevada o reducida, pero se lleva a cabo convenientemente a presión ambiental.
El tiempo necesario para terminar la reducción dependerá, entre otros, de las condiciones de reacción y la escala, pero normalmente tardará entre 1 y 48 horas, y típicamente 1 y 6 horas.
La escisión reductora del resto bencílico del compuesto de la fórmula (III) se lleva a cabo usando hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico. El tipo de agente reductor, catalizador, disolvente y condiciones de reacción descritos anteriormente con respecto a la reducción del compuesto de la fórmula (II) son igualmente eficaces para la reducción del compuesto de la fórmula (III), excepto que la cantidad de agente reductor usada normalmente será de 3 a 6, típicamente de 3 a 3,3 equivalentes en moles de compuesto (III), debido a la reducción adicional de los dos dobles enlaces así como la escisión del resto bencílico. La cantidad de catalizador usada, la temperatura y la presión de reacción, y el tiempo que tarda la reacción serán iguales que para la reducción del compuesto de la fórmula (II).
El compuesto de la fórmula general (II) se puede preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, y X es cloro o bromo, con una bencilamina de la fórmula general (V):
en la que R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio.
Las bases adecuadas para llevar a cabo el procedimiento anterior incluyen alcóxidos tales como terc-butóxidos de sodio y de potasio, y metóxido y etóxido de sodio, y bases inorgánicas tales como carbonatos, por ejemplo carbonatos de potasio, de sodio y de cesio, hidróxidos, por ejemplo hidróxidos de sodio y de potasio, y fosfatos, por ejemplo fosfato de potasio. Son particularmente útiles los alcóxidos, especialmente terc-butóxido de sodio.
Cuando se usa hidróxido de sodio o de potasio como base, se puede añadir un catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro de cetiltrimetilamonio.
La cantidad de base usada es típicamente de 1 a 3 equivalentes en moles de compuesto (IV), por ejemplo 1 a 2 equivalentes en moles.
El complejo de paladio usado en el procedimiento generalmente se formará a partir de un precursor de paladio de al menos un ligando adecuado. Cuando el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente, el complejo será normalmente soluble en el disolvente. En el contexto de este procedimiento, los complejos de paladio incluyen expresamente aquellos que consisten en compuestos de paladio orgánicos cíclicos (“paladaciclos”) y ligandos de fosfina secundaria.
El complejo de paladio se puede usar como una especie preformada, robusta, o se puede formar in situ. Típicamente, se obtiene haciendo reaccionar un precursor de paladio con al menos un ligando adecuado. En el caso de transformaciones incompletas, pueden estar presentes cantidades residuales del precursor de paladio o del ligando en la mezcla de reacción.
Los precursores de paladio útiles se pueden escoger de acetato de paladio, cloruro de paladio, disolución de cloruro de paladio, (dibencilidenacetona)3paladio2 o (dibencilidenacetona)2paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, paladio/carbono, dicloro-bis(benzonitrilo)paladio, (tris-terc-butilfosfina)2paladio o una mezcla de (dibencilidenacetona)3paladio2 y (tris-t-butilfosfina)2paladio.
Los ligandos útiles son, por ejemplo, ligandos de fosfina terciaria, ligandos de carbeno N-heterocíclico y ligandos de ácido fosfínico. Los ligandos de fosfina terciaria son generalmente de dos tipos: ligandos monodentados y bidentados. Un ligando monodentado puede ocupar un sitio de coordinación de paladio, mientras que un ligando bidentado ocupa dos sitios de coordinación, y por tanto es capaz de quelar la especie de paladio.
Lo siguiente son ejemplos de ligandos de fosfina terciaria, de carbeno N-heterocíclico y de ácido fosfínico y un paladaciclo con un ligando de fosfina secundaria.
(A) Ligandos de fosfina monodentados:
Tri-terc-butilfosfina, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (“P(tBu)3HBF4”), tris-orto-tolilfosfina (“P(oTol)3”), trisciclohexilfosfina (“P(Cy)3”), 2-di-terc-butil-fosfino-1,1’-bisfenilo (“P(tBu)2BiPh”), 2-di-ciclohexil-fosfino-1,1’-bisfenilo (“P(Cy)2BiPh”), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bisfenilo (“x-Phos”), y terc-butil-di-1-adamantil-fosfina (“P(tBu)(Adam)2”).
En el documento US-2004-0171833 se puede encontrar más información sobre ligandos de fosfina monodentados.
(B) Ligandos de fosfina terciaria bidentados:
(B1) Ligandos de bifosfina:
(B1.1) Ligandos de ferrocenil-bifosfina (ligandos “Josifos”):
1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(4trifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etil-di-terc-butilfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bistrifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bis-trifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etildi(3,5-dimetilfenil)fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)-ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina, (R)-(-)-1[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]-etildiciclohexilfosfina, (S)-(+)-1-[(R)-2(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, (S)-(+)-1-[(R)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina, (R)(-)-1-[(S)-2-(bis(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino)ferrocenil]-etildiciclohexilfosfina, (S)-(+)-1-[(R)-2-(difurilfosfino)ferrocenil]etildi-3,5-xililfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina, (S)-(+)-1-[(R)2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, (R)-(+)1-[(R)-2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, (S)-(+)-1-[(R)-2-(difenilfosfino)-ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]-etildifenilfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenil)fosfino)ferrocenil]etildi(3,5dimetilfenil)fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil]etil-di-o-tolilfosfina
(R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino)ferrocenil]-etil-di-terc-butilfosfina
(R)-(-)-1-[(S)-2-(dietilfosfino)ferrocenil]-etil-di-terc-butilfosfina (R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-isopropil-fosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-fenil-fosfino)ferrocenil]etil-di-terc-butilfosfina
y sus mezclas racémicas, especialmente mezclas racémicas de 1-[2-(di-terc-butilfosfino)-ferrocenil]etil-di-otolilfosfina, 1-[2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina y 1-[2(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina.
(B1.2) Ligandos de binaftil-bisfosfina
10 2,2’bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (“BINAP”), R-(+)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftilo (“Tol-BINAP”), 2,2’-bis(di-ptolilfosfino)-1,1’-binaftilo racémico (“Tol-BINAP racémico”). (B1.3) 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)-xanteno (“Xantphos”). (B2) Ligandos de aminofosfina2: (B2.1) Ligandos de bifenilo:
15 2-diciclohexilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1’-bifenilo (“PCy2NMe2BiPh”), 2-di-terc-butilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1’bifenilo (“P(tBu)2NMe2BiPh”).
(C) Ligandos de carbeno N-heterocíclico: cloruro de 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio (“I-Pr”), cloruro de 1,2-bis(1-adamantil)-imidazolio (“I-Ad”) y cloruro de 1,3-bis-(2,6-metilfenil)-imidazolio (“I-Me”).
20 (D) Ligandos de ácido fosfínico: óxido de di-terc-butil-fosfino.
(E) Paladaciclos que contienen un ligando de fosfina secundario: El complejo de la fórmula (A-1)
en la que “norb” es norbornilo, y el complejo de la fórmula (A-2)
El complejo de paladio (A-1) se describe en Synlett., 2549-2552 (2004) con el nombre en código “SK-CC01-A”. El 5 complejo (A-2) se describe en Synlett. (ibid) con el nombre en código “SK-CC02-A”.
Otros ejemplos de complejos de paladio que contienen ligandos de ácido fosfínico se describen en J. Org. Chem. 66, 8677-8681 con los nombres en código “POPd”, “POPd2” y “POPD1”. Otros ejemplos de complejos de paladio que contienen ligandos de carbeno N-heterocíclico son naftoquinona-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden-paladio ([“Pd-NQ-IPr]2”), divinil-tetrametilsiloxano-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden-paladio (“Pd-VTS-IPr”),
10 dicloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden-paladio (“Pd-Cl-IPr”), diacetato de 1,3-bis(2,6diisopropilfenil)imidazol-2-iliden-paladio (“Pd-OAc-IPr”), cloruro de alil-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2ilidenpaladio (“Pd-Al-Cl-IPr”) y un compuesto de la fórmula (A-3):
en la que R5 es 2,6-diisopropilfenilo o 2,4,6-trimetilfenilo. En Organic Letters, 4, 2229-2231 (2002) y en Synlett., 275
15 278, (2005) se puede encontrar más información sobre [Pd-NQ-IPr]2, Pd-VTS-IPr, Pd-Cl-IPr, Pd-OAc-IPr y Pd-Al-Cl-IPr. En Organic Letters, 5, 1479-1482 (2003) se puede encontrar más información sobre el compuesto de fórmula (A3).
En el procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula general (II), se puede usar un único complejo de paladio, o una mezcla de diferentes complejos de paladio.
20 Los precursores de paladio que son particularmente útiles para la formación de los complejos de paladio son aquellos seleccionados de acetato de paladio, (dibencilidenacetona)3paladio2, (dibencilidenacetona)2paladio,disolución de cloruro de paladio, o una mezcla de (dibencilidenacetona)3paladio2 y (tris-terc-butilfosfina)2paladio. El acetato de paladio es especialmente útil, como lo es el cloruro de paladio.
Para la formación del complejo de paladio, se usa al menos un ligando. Normalmente, el complejo de paladio tendrá
25 al menos un ligando elegido de un ligando de fosfina terciaria monodentado, un ligando de fosfina terciaria bidentado y un ligando de carbeno N-heterocíclico, y típicamente al menos un ligando escogido de un ligando de ferrocenilbifosfina, un ligando de binaftil-bifosfina y un ligando de aminofosfina.
Son particularmente adecuados los complejos de paladio que contienen al menos un ligando seleccionado de triterc-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, P(oTol)3, P(Cy)3, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, P(tBu)(Adam)2, (R)-(-)-1-[(S)-2(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina, 1-[2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina racémica, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina, 1-[2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina racémica, dppf, 1,1’-bis(di-terc-butil-fosfino)-ferroceno, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, 1-[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina racémica, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-tercbutilfosfina, BINAP, Tol-BINAP, Tol-BINAP racémica, Xantphos, PCy2NMe2BiPh, P(tBu)2NMe2BiPh, 1-Pr, I-Ad e I-Me, y un complejo de paladio de fórmula (A-3), en la que R5 es 2,6-diisopropilfenilo o 2,4,6-trimetilfenilo.
Se prefieren los complejos de paladio con al menos un ligando seleccionado de tri-terc-butilfospina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina, 1-[2(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina racémica, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil]etildi-otolilfosfina, 1-[2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina racémica, dppf, PCy2NMe2BiPh e I-Pr.
Son de especial interés los complejos de paladio que contienen al menos un ligando seleccionado de los siguientes grupos:
(i)
tri-terc-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, PCy2NMe2BiPh e I-Pr;
(ii)
tri-terc-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, PCy2NMe2BiPh e I-Pr;
(iii) tri-terc-butilfosfina y P(tBu)3HBF4; y
(iv) (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina y 1-[2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etilditerc-butilfosfina racémica.
Son muy preferidos los complejos de paladio que contienen como ligando PCy2NMe2BiPh, 1-Pr, (R)-(-)-1-[(S)-2(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina o 1-[2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina racémica.
Un complejo particularmente preferido es aquel en el que el precursor es cloruro de paladio y el ligando es (R)-(-)-1[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina.
El complejo de paladio se usa en la preparación del compuesto de fórmula (II) en una cantidad catalítica, normalmente en una relación molar de 1:10 a 1:10000, con respecto al compuesto de fórmula (IV), típicamente en una relación de 1:100 a 1:1000, por ejemplo 1:500 a 1:700 o alrededor de 1:600. El complejo se puede preformar o formar in situ mezclando juntos el precursor y el ligando, que generalmente se usarán en cantidades equimolares, o aproximadamente.
El compuesto de fórmula (V) usado para la reacción con el compuesto de la fórmula (IV) es convenientemente la propia bencilamina, en la que R3 es H.
Convenientemente, los compuestos (IV) y (V) se emplean en cantidades equimolares o con un exceso del compuesto (V). Por ejemplo, la cantidad del compuesto de fórmula (V) usada es adecuadamente de 1 a 3 equivalentes en moles del compuesto (IV), típicamente de 1 a 2 equivalentes, por ejemplo alrededor de 1,5 equivalentes en moles.
La preparación del compuesto de la fórmula (II) se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico inerte, que está preferiblemente seco. Los disolventes adecuados incluyen 1,2-dimetoxietano, di(etilenglicol) dimetil éter (diglima), terc-butil metil éter, pentano, hexano, ciclohexano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno o xileno, y sus mezclas. Los disolventes preferidos son éteres dialquílicos de dietilenglicol que tiene la fórmula general:
ROCH2CH2OCH2CH2OR
en la que R es alquilo de C1-4. Los disolventes más convenientes son 1,2-dimetoxietano o diglima.
Sin embargo, el procedimiento se puede llevar a cabo sin un disolvente. En este caso, el compuesto de fórmula (V) se usará normalmente en exceso del compuesto de fórmula (IV).
Tanto si se emplea un disolvente o no, el procedimiento se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo de 50ºC a 200ºC, y Típicamente de 80ºC a 150ºC. También se puede llevar a cabo a presión ambiental, elevada o reducida, convenientemente a presión ambiental.
El tiempo que tarda la reacción dependerá, entre otros, de la escala a la que se lleva a cabo, los reactivos usados y las condiciones de reacción. Normalmente, sin embargo, tardará de 1 a 48 horas, típicamente de 4 a 30 horas, por ejemplo de 4 a 18 horas.
Puede ser beneficioso llevar a cabo el procedimiento en una atmósfera de gas inerte, tal como en una atmósfera de nitrógeno o argón, lo más conveniente nitrógeno.
La información adicional sobre las condiciones generales para llevar a cabo la preparación del procedimiento para producir el compuesto de la fórmula (II) estará disponible para un químico experto en la bibliografía que se refiere a la preparación de anilinas a partir de halobencenos mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con paladio con alquilaminas. Por ejemplo, en Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Vol. 1, 1051-1096 (2002), en Journal of Organometallic Chemistry, 576, 125-146 (1999) y en Journal of Organometallic Chemistry, 653, 69-82 (2002), han aparecido artículos de repaso sobre tales acoplamientos.
El compuesto de la fórmula general (III) se puede preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y X es cloro o bromo, con una bencilamina de la fórmula general (V):
en la que R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio.
La base, el complejo de paladio, el compuesto (V) y las condiciones del procedimiento son los mismos como se describe anteriormente para el procedimiento para preparar el compuesto (II) a partir del 5-cloro- o 5-bromo
15 benzoborneno (IV). En este caso, sin embargo, un complejo de paladio particularmente preferido es aquel en el que el precursor es cloruro de paladio y el ligando es el ligando de carbeno I-pr. De otro modo, todos los detalles descritos para el procedimiento del compuesto (II) son igualmente aplicables al procedimiento del compuesto (III).
Cuando R1 y R2 son diferentes, los compuestos de las fórmulas generales (III) y (IV) pueden existir como los isómeros E o Z, o como mezclas de ambos en cualquier proporción.
20 Así como es útil para preparar el compuesto de la fórmula (I), el compuesto de la fórmula (III) se puede usar para preparar el compuesto de la fórmula (II).
De este modo, la invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (II):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, que comprende tratar un compuesto de la fórmula general (III):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a un enlace sencillo, pero para dejar el resto PhCH(R3)NH- intacto.
Un agente reductor adecuado para este procedimiento es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico, tal como un catalizador de rodio, por ejemplo rodio sobre carbono.
La cantidad de agente reductor usada normalmente será de 2 a 6 equivalentes en moles del compuesto (III), típicamente de 2 a 2,3 equivalentes en moles.
La cantidad de catalizador usada normalmente será de 0,001 a 0,5 equivalentes en moles del compuesto (III), típicamente de 0,01 a 0,1.
La reducción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol o 2-propanol, o un disolvente prótico tal como tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, dioxano, acetato de etilo o dimetoxietano, o una mezcla de tales disolventes. Típicamente, el disolvente es tetrahidrofurano o metanol.
La temperatura a la que se lleva a cabo la reducción no es crítica. Adecuadamente, se lleva a cabo de 0ºC a 80ºC, típicamente de 0ºC a 25ºC, y convenientemente a temperatura ambiente. De forma similar, la presión no es crítica, y la reducción se puede llevar a cabo a presión elevada o reducida, pero se lleva a cabo convenientemente a presión ambiente hasta presión de 4 bares.
El tiempo que tarda para terminar la reducción dependerá, entre otros, de las condiciones de reacción y de la escala, pero normalmente tardará entre 1 y 48 horas, típicamente 1 y 6 horas.
El 5-cloro- o 5-bromo-benzonorborneno de la fórmula general (IV) se puede preparar mediante un procedimiento que comprende tratar un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y X es cloro o bromo, con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos.
Un agente reductor adecuado para este procedimiento es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico, tal como un catalizador de níquel Raney, platino sobre carbono, óxido de platino(IV), paladio sobre carbono, rodio sobre carbono, óxido de rodio(III) o un catalizador de rodio sobre alúmina. Son ideales rodio sobre carbono, paladio sobre carbono o platino sobre carbono. En una realización de la invención, se usa rodio sobre carbono o paladio sobre carbono.
La cantidad de agente reductor usada normalmente será de 2 a 6 equivalentes en moles del compuesto (VI), típicamente de 2 a 2,3 equivalentes en moles.
La cantidad de catalizador usada normalmente será de 0,01 a 50% moles del compuesto (VI), típicamente de 0,1 a 20% en moles.
La reducción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol o 2-propanol, o un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, terc-butil metil éter, dioxano, dimetoxietano o diclorometano, o una mezcla de tales disolventes. Típicamente, el disolvente es tetrahidrofurano, etanol o metanol, preferiblemente tetrahidrofurano o metanol.
La temperatura a la que se lleva a cabo la reducción no es crítica. De forma adecuada, se lleva a cabo de 0ºC a 100ºC, típicamente de 0ºC a 30ºC, y convenientemente a 20ºC a 25ºC.
De forma similar, la presión no es crítica, y la reducción se puede llevar a cabo de 1 a 150 bares, normalmente de 1 a 50 bares, típicamente de 1 a 25 bares, por ejemplo de 1 a 10 bares.
El compuesto de la fórmula (IV) se puede obtener como el epímero syn o anti, o como una mezcla de ambos. Normalmente se obtendrá como una mezcla de los dos epímeros, dependiendo su relación, entre otros, del catalizador de la hidrogenación particular escogido.
El 5-cloro- o 5-bromo-benzobornadieno de la fórmula general (VI) se puede preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un halobencino de la fórmula (VII):
en la que X es cloro o bromo, con un fulveno de la fórmula general (VIII):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, en un disolvente orgánico inerte.
Dependiendo de cómo se genera el halobencino (VII), el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, terc-butil metil éter, metil-etil-cetona, acetato de etilo, acetato de metilo o un hidrocarburo aromático o alifático, por ejemplo tolueno, xileno, benceno, hexano, pentano o un éter de petróleo, y a una temperatura de -20ºC a +10ºC, que se puede elevar hasta la temperatura ambiente o hasta una temperatura mayor para terminar la reacción.
El 5-cloro- o 5-bromobenzonorbornadieno de la fórmula (VI) se puede aislar paralizando la mezcla de reacción en un medio acuoso, por ejemplo en disolución saturada de cloruro de amonio, extrayendo el producto en un disolvente tal como acetato de etilo, lavando el extracto del disolvente con, por ejemplo, salmuera y agua, secándolo y eliminando por evaporación el disolvente para obtener el halobenzobornadieno (VI), que se puede purificar adicionalmente mediante cristalización en un disolvente tal como hexano.
El halobencino (VII) se puede obtener mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un 1,2,3trihalobenceno de la fórmula (IX) o (X):
en las que X es cloro o bromo e Y es bromo o yodo, con una especie organometálica tal como alquil C1-6- o fenil-litio,
o un haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio en una atmósfera inerte. Preferiblemente, X es cloro.
El haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio es preferiblemente un cloruro o bromuro, y es más preferiblemente cloruro o bromuro de iso-propilmagnesio.
Si se usa un alquil C1-6- o fenil-litio, la reacción se lleva a cabo en presencia del fulveno (VIII) para dar directamente el 5-cloro- o 5-bromobenzobornadieno. En este caso, la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como tolueno, benceno, hexano, pentano o éter de petróleo, a una temperatura de -20ºC a 0ºC, típicamente a -10ºC a 0ºC. La mezcla de reacción se puede dejar calentar hasta la temperatura ambiente antes del aislamiento paralizando en un medio acuoso como se describe anteriormente.
Si se usa haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio, el 5-cloro- o 5-bromobenzobornadieno se puede formar en un procedimiento por etapas, formándose el halobencino (VII) en una primera etapa, y formándose el 5-cloro- o 5bromobenzobornadieno en una segunda etapa, ya sea mediante la adición subsiguiente del fulveno (VIII) o mediante la adición subsiguiente al fulveno (VIII). La reacción de la primera etapa entre el halobenceno (IX) o (X) con el haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio se lleva a cabo a una temperatura de -78ºC a 0ºC, típicamente a -20ºC a -10ºC. En el primer caso, la adición subsiguiente de fulveno a -20ºC a +10ºC, típicamente a -10ºC a 0ºC. La reacción se promueve calentando la mezcla hasta la temperatura ambiente o preferiblemente hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado. En el segundo caso, la adición subsiguiente al fulveno se lleva a cabo a 20ºC a 100ºC, típicamente a 70ºC a 95ºC. La reacción se agita una hora adicional para terminar la conversión.
Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, terc-butil metil éter, hexano, éteres de petróleo, pentano, benceno, tolueno y xileno, preferiblemente tolueno, tetrahidrofurano o hexano. El 5-cloro- o 5-bromobenzobornadieno se puede aislar entonces paralizando en un medio de reacción como se describe anteriormente.
La atmósfera inerte en la que se lleva a cabo la reacción es, por ejemplo, una atmósfera de nitrógeno.
Las transformaciones de este tipo se describen por J. Coe en Organic Letters, 6, 1589 (2004) o P. Knochel en Angew. Chem. 116, 4464 (2004).
Los 1,2,3-trihalobencenos de la fórmula (IX) o (X) son conocidos y/o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Por ejemplo, los 1-bromo-2,3-diclorobencenos se pueden preparar mediante la denominada reacción de Sandmeyer a partir de 2,3-dicloroanilina. Tales reacciones de Sandmeyer se pueden llevar a cabo usando un éster de nitrito orgánico, tal como nitrito de terc-butilo o nitrito de isopentilo, en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo, en presencia de bromuro cúprico como agente bromante (como se describe en Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 2426-31), o mediante una reacción de dos etapas que implica la diazotación en un medio de reacción acuoso ácido a temperaturas de 0ºC a 15ºC usando nitrito orgánico, y añadiendo después la mezcla de reacción a disolución de bromuro cuproso (como se describe en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113 y el documento JP-6-2114-921).
Los 6-alquil- o 6,6-dialquilfulvenos se pueden preparar como se describe por M. Neuenschwander et al, Helv. Chim. Acta, 54, 1037 (1971), ibid 48, 955 (1965), R.D. Little et al, J. Org. Chem. 49, 1849 (1984), I. Erden et al, J. Org. Chem. 60, 813 (1995) y S. Collins et al, J. Org. Chem. 55, 3395 (1990).
Los fulvenos de la fórmula general (VIII):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, se pueden preparar mediante la reacción de ciclopenta-1,3-dieno con un compuesto (VIIIa):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, en presencia de una base. Como base, preferiblemente se usa pirrolidina, morfolina o tiomorfolina, y es más preferida la pirrolidina. En tales reacciones, se puede usar 0,01 a 1 equivalente de base. Preferiblemente, se usan 0,25 a 0,8 equivalentes de base.
Preparación de 6,6-dimetilfulveno: Se mezclan 950 g (30 moles) de metanol, 543 g (7,8 moles) de acetona y 397 g (6 moles) de ciclopentadieno y se enfrían hasta -5ºC. Se añaden con cuidado 107 g (1,5 moles) de pirrolidina. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a -5ºC. La reacción se detiene añadiendo ácido acético y agua.
Tras la separación de fases, la fase orgánica se extrae con salmuera y el disolvente se evapora. Se obtienen 535 g de 6,6-dimetilfulveno (pureza: 93%; rendimiento: 78% del teórico).
Por conveniencia, las reacciones anteriores se resumen en el Esquema 2 a continuación.
Esquema 2
Como se ha explicado ya anteriormente, la reacción se refiere a: 10 (1) la formación de (I) a partir de (II) o (III),
(2)
la formación de (II) a partir de (IV),
(3)
la formación de (III) a partir de (VI),
(4)
la formación de (II) a partir de (III),
(5) la formación de (IV) a partir de (VI), 15 (6) la formación de (VI) a partir de (VII), y
(7) la formación de (VII) a partir de (IX) o (X). La invención incluye además los siguientes procedimientos de múltiples etapas, que implican:
(8)
la formación de (I) a partir de (IV) vía (II),
(9)
la formación de (I) a partir de (VI) vía (III),
(10)
la formación de (I) a partir de (VI) vía (IV) y (II),
(11)
la formación de (I) a partir de (VI) vía (III) y (II),
(12)
la formación de (VI) a partir de (IX) o (X) vía (VII),
(13)
la formación de (I) a partir de (IX) o (X) vía (VI) y (III),
(14)
la formación de (I) a partir de (IX) o (X) vía (VI), (IV) y (II), y
(15)
la formación de (I) a partir de (IX) o (X) vía (VI), (III) y (II).
De este modo, según todavía otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y X es cloro o bromo, con una bencilamina de la fórmula general (V):
en la que R3 es H o alquilo de C1-4, y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio para formar un compuesto de la fórmula general (II):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
(b) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- a partir del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
En todavía otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y X es cloro o bromo, con una bencilamina de la fórmula general (V):
en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio para formar un compuesto de la fórmula general (III):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
(b) tratar el compuesto de la fórmula general (III) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- a partir del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino y para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
En todavía otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende las etapas de
(a) tratar un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y X es cloro o bromo, con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, para formar un compuesto de la fórmula general (IV):
en la que R1, R2 y X tienen los significados dados anteriormente, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico;
(b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (IV) así formado con una bencilamina de la fórmula general 5 (V):
en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio, para formar un compuesto de la fórmula general (II):
10 en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
(c) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencilo Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
En todavía otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un 15 compuesto de la fórmula general (I):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y X es cloro o bromo, con una bencilamina de la fórmula general (V):
en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio para formar un compuesto de la fórmula general (III):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
(b) tratar el compuesto de la fórmula general (III) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, pero para dejar el resto PhCH(R3)NH- intacto, para formar un compuesto de la fórmula general (II):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico; y
(c) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (VI): en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, y X es cloro o bromo, que comprende hacer reaccionar un 1,2,3-trihalobenceno de la fórmula (IX) o (X):
en la que X es cloro o bromo e Y es bromo o yodo, con una especie organometálica tal como un alquil C1-6- o fenillitio o un haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio en presencia de un fulveno de la fórmula general (VIII):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, en un disolvente orgánico inerte y en una atmósfera inerte.
En todavía otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un 1,2,3-trihalobenceno de la fórmula (IX) o (X):
en la que X es cloro o bromo e Y es bromo o yodo, con una especie organometálica tal como un alquil C1-6- o fenillitio o un haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio en una atmósfera inerte para formar un halobencino de la fórmula general (VII):
en la que X es cloro o bromo;
(b) hacer reaccionar el halobencino de la fórmula general (VII) así formado con un fulveno de la fórmula general (VIII):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, en un disolvente orgánico inerte para formar un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, y X es cloro o bromo;
(c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (VI) así formado con una bencilamina de la fórmula general (V):
en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio para formar un compuesto de la fórmula general (III):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
(d) tratar el compuesto de la fórmula general (III) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino y para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
En todavía otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un 1,2,3-trihalobenceno de la fórmula (IX) o (X):
en la que X es cloro o bromo e Y es bromo o yodo, con una especie organometálica tal como un alquil C1-6- o fenillitio o un haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio en una atmósfera inerte para formar un halobencino de la fórmula general (VII):
en la que X es cloro o bromo;
(b) hacer reaccionar el halobencino de la fórmula general (VII) así formado con un fulveno de la fórmula general (VIII):
20 en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, en un disolvente orgánico inerte para formar un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, y X es cloro o bromo;
(c) tratar un compuesto de la fórmula general (VI) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, para formar un compuesto de la fórmula general (IV):
en la que R1, R2 y X tienen los significados dados anteriormente, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico;
(d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (IV) así formado con una bencilamina de la fórmula general 10 (V):
en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio para formar un compuesto de la fórmula general (II):
15 en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
(e) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
En todavía otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un 20 compuesto de la fórmula general (I):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un 1,2,3-trihalobenceno de la fórmula (IX) o (X):
en la que X es cloro o bromo e Y es bromo o yodo, con una especie organometálica tal como un alquil C1-6- o fenillitio o un haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio en una atmósfera inerte para formar un halobencino de la fórmula general (VII):
en la que X es cloro o bromo;
(b) hacer reaccionar el halobencino de la fórmula general (VII) así formado con un fulveno de la fórmula general (VIII):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, en un disolvente orgánico inerte para formar un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, y X es cloro o bromo;
(c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (VI) así formado con una bencilamina de la fórmula general (V):
en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio para formar un compuesto de la fórmula general (III):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente;
(d) tratar el compuesto de la fórmula general (III) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del
10 anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, pero para dejar el resto PhCH(R3)NH- intacto, para formar un compuesto de la fórmula general (II):
en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico; y
(e) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
Ilustrativos de los compuestos de la fórmula general (I) que se pueden preparar mediante el procedimiento de la invención son los compuestos dados en la Tabla 1 más abajo.
En la Tabla 1, se dan los valores de R1 y R2 junto con los datos caracterizantes. Tabla 1
Compuesto nº
R1 R2 Punto de fusión (ºC) y relación syn/anti (mediante glc) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
1.01
H H
1.02
H CH3
1.03
H C2H5
1.04
H n-C3H7
1.05
H i-C3H7
1.06
H n-C4H9
1.07
H t-C4H9
1.08
H i-C4H9
1.09
H sec-C4H9
1.10
H n-C5H11
1.11
H n-C6H13
1.12
CH3 CH3 p.f. 54-56; relación syn/anti 98:02 1H (componente syn): 6,91 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,54 (brd, intercambiable con D2O, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,53 (d, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,02 (m, 1H), 0,81 (d, 6H). 13C (componente syn): 147,73, 140,03, 130,15, 126,41, 113,35, 112,68, 69,00, 46,62, 42,06, 27,74, 26,83, 25,45, 22,32, 22,04. 1H (componente anti): 6,89 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,55 (brd, intercambiable con D2O, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,48 (d, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,90 (d, 6H). 13C (componente syn): 150,72, 138,74, 133,63, 126,15, 112,94, 111,53, 68,05, 45,21, 40,61, 26,25, 24,47, 23,55, 20,91 (2x).
1.12
CH3 CH3 Aceite viscoso, relación syn/anti 75:25
Compuesto nº
R1 R2 Punto de fusión (ºC) y relación syn/anti (mediante glc) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
1.13
CH3 C2H5
1.14
C2H5 C2H5
Los compuestos químicos intermedios de las fórmulas generales (II), (III), (IV) y (VI) son compuestos nuevos y forman todavía un aspecto adicional de la presente invención.
De este modo, la invención también proporciona un compuesto de la fórmula general (II):
en las que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo. Son de particular interés los compuestos (II) en los que R1 y R2 se seleccionan de H, metilo y etilo, y especialmente aquellos en los que R1 y R2 son ambos metilo. Preferiblemente, R3 es H. Ilustrativos de los compuestos de fórmula (II) son los compuestos dados en la Tabla 2 a continuación. En la Tabla 2, R3 es H, Ph es fenilo, y los valores de R1 y R2 se dan junto con los datos caracterizantes.
Tabla 2
Compuesto nº
R1 R2 Punto de fusión (ºC) y relación syn/anti (mediante glc) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
2.01
H H
2.02
H CH3
2.03
H C2H5
2.04
H n-C3H7
2.05
H i-C3H7
2.06
H n-C4H9
2.07
H t-C4H9
2.08
H i-C4H9
2.09
H sec-C4H9
2.10
H n-C5H11
2.11
H n-C6H13
2.12
CH3 CH3 1H: 7,39-7,28 (m, 5H, syn+anti), 6,97 (t, 1H, syn+anti), 6,63 (d, 1H, syn+anti), 6,48 (d, 1H, syn+anti), 4,38 (dd, 2H, syn+anti), 3,84 (brd, intercambiable con D2O, 1H, syn+anti), 3,19-3,14 (m, 2H, syn+anti), 1,94-1,90 (m, 2H,
Compuesto nº
R1 R2 Punto de fusión (ºC) y relación syn/anti (mediante glc) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
syn+anti), 1,53 (dt, Jd = 10 Hz, 1H, syn), aprox. 1,43 (m, 1H, anti), 1,201,16 (m, 2H, syn+anti), 1,06 (m, 1H, syn), 0,92-0,90 (2d, 6H, anti), 0,82 y 0,81 (2d, 6H, syn).
2.13
CH3 C2H5
2.14
C2H5 C2H5
La invención proporciona además un compuesto de la fórmula general (III):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, R3 es H o alquilo de C1-4, y Ph es fenilo. Son de
5 particular interés los compuestos (III) en los que R1 y R2 se seleccionan de H, metilo y etilo, y especialmente aquellos en los que R1 y R2 son ambos metilo. Preferiblemente, R3 es H. Cuando R1 y R2 son diferentes, el compuesto (III) puede existir como el enantiómero E o Z, o como una mezcla de ambos en cualquier proporción. La invención incluye los enantiómeros separados y cualesquiera mezclas de los mismos.
Son ilustrativos de los compuestos de fórmula (III) los compuestos dados en la Tabla 3 a continuación. En la Tabla 3, 10 R3 es H, Ph es fenilo, y los valores de R1 y R2 se dan junto con los datos caracterizantes.
Tabla 3
Compuesto nº
R1 R2 Punto de fusión (ºC) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
3.01
H H
3.02*
H CH3
3.03*
H C2H5
3.04*
H n-C3H7
3.05*
H i-C3H7
3.06*
H n-C4H9
3.07*
H t-C4H9
3.08*
H i-C4H9
3.09*
H sec-C4H9
3.10*
H n-C5H11
3.11*
H n-C6H13
3.12
CH3 CH3 p.f. 98-100 1H: 7,42-7,24 (m, 5H), 6,93 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,38
Compuesto nº
R1 R2 Punto de fusión (ºC) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
(s, 2H), 3,8 (brd, intercambiable con D2O, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,54 (s, 3>H).
3.13*
CH3 C2H5
3.14
C2H5 C2H5
* indica mezclas E/Z
La invención proporciona además un compuesto de la fórmula general (IV):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6 y X es cloro o bromo. Son de particular interés los compuestos (II) en los que R1 y R2 se seleccionan de H, metilo y etilo, y especialmente aquellos en los que R1 y R2 son ambos metilo. Preferiblemente, X es cloro. Son ilustrativos de los compuestos de fórmula (IV) los compuestos dados en la Tabla 4 a continuación. En la Tabla 4, se dan los valores de R1, R2 y X junto con los datos caracterizantes.
Tabla 4
Compuesto nº
X R1 R2 Punto de fusión (ºC) y relación syn/anti (mediante glc) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
4.01
Br H H
4.02
Br H CH3
4.03
Br H C2H5
4.04
Br H n-C3H7
4.05
Br H i-C3H7
4.06
Br H n-C4H9
4.07
Br H t-C4H9
4.08
Br H i-C4H9
4.09
Br H sec-C4H9
4.10
Br H n-C5H11
4.11
Br H n-C6H13
4.12
Br CH3 CH3
4.13
Br CH3 C2H5
4.14
Br C2H5 C2H5
4.15
Cl H H
Compuesto nº
X R1 R2 Punto de fusión (ºC) y relación syn/anti (mediante glc) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
4.16
Cl H CH3
4.17
Cl H C2H5
4.18
Cl H n-C3H7
4.19
Cl H i-C3H7
4.20
Cl H n-C4H9
4.21
Cl H t-C4H9
4.22
Cl H i-C4H9
4.23
Cl H sec-C4H9
4.24
Cl H n-C5H11
4.25
Cl H n-C6H13
4.26
Cl CH3 CH3 p.f. 61-62; relación syn/anti 91:9 1H (componente syn):7,06 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 1,96-1,97 (m, 2H), 1,57 (dt, Jd = 10 Hz, Jt = 1,2 Hz, 1H), 1,16-1,22 (m, 2H), 0,93 (m, 1H), 0,83 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). 13C (componente syn): 148,6, 143,8, 128,1, 127,0, 125,8, 119,8, 69,0, 47,1, 44,8, 27,4, 26,4, 25,5, 22,1, 22,0. 1H (componente anti): 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,51 (brd, J = 10,8 Hz, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,16-1,10 (m, 2H), 0,92 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). 13C (componente anti): 151,4, 146,7, 126,8, 126,6, 125,5, 118,7, 67,9, 45,6, 43,4, 26,1, 24,2, 23,2, 20,9, 20,8.
4.27
Cl CH3 C2H5
4.28
Cl C2H5 C2H5
La invención proporciona además un compuesto de la fórmula general (VI):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6 y X es cloro o bromo. Son de particular interés los compuestos (VI) en los que R1 y R2 se seleccionan de H, metilo y etilo, y especialmente aquellos en los que R1 y R2 son ambos metilo. Preferiblemente, X es cloro. Cuando R1 y R2 son diferentes, el compuesto (VI) puede existir como el isómero E o Z, o como una mezcla de ambos en cualquier proporción. La invención incluye los enantiómeros separados, y cualesquiera mezclas de los mismos. Son ilustrativos de los compuestos de fórmula (VI) los compuestos dados en la Tabla 5 a continuación. En la Tabla 5, se dan los valores de R1, R2 y X junto con los datos caracterizantes.
Tabla 5
Compuesto nº
X R1 R2 Punto de fusión (ºC) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
5.01
Br H H
5.02*
Br H CH3
5.03*
Br H C2H5
5.04*
Br H n-C3H7
5.05*
Br H i-C3H7
5.06*
Br H n-C4H9
5.07*
Br H t-C4H9
5.08*
Br H i-C4H9
5.09*
Br H sec-C4H9
5.10*
Br H n-C5H11
5.11*
Br H n-C6H13
5.12
Br CH3 CH3 90-91 1H: 7,13 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,81 (t, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). 13C: 160,46, 152,91, 150,81, 143,26, 142,24 127,68, 126,10, 119,44, 115,67, 103,73, 51,69, 51,16, 19,04, 18,90.
5.13*
Br CH3 C2H5
5.14
Br C2H5 C2H5
5.15
Cl H H
5.16*
Cl H CH3
5.17*
Cl H C2H5
5.18*
Cl H n-C3H7
5.19*
Cl H i-C3H7
5.20*
Cl H n -C4H9
5.21*
Cl H t-C4H9
5.22*
Cl H i-C4H9
5.23*
Cl H sec-C4H9
5.24*
Cl H n-C5H11
5.25*
Cl H n-C6H13
5.26
Cl CH3 CH3 83-85 1H: 7,10 (d, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). 13C: 160,55, 152,84, 148,35, 143,23, 142,21,
Compuesto nº
X R1 R2 Punto de fusión (ºC) Desplazamientos protónicos de RMN 1H 8 (ppm) (CDCl3)
126,90, 125,77, 124,90, 118,92, 103,57, 51,35, 49,11, 19,00, 18,89.
5.27*
Cl CH3 C2H5
5.28
Cl C2H5 C2H5
* indica mezclas E/Z
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención con más detalle.
EJEMPLO 1
Preparación de 5-bromo-9-isopropiliden-benzonorbornadieno (Compuesto nº 5.12)
a) Variante de n-butil-litio, a partir de 1,3-dibromo-2-yodo-benceno
A una disolución agitada de 1,3-dibromo-2-yodo-benceno (5,00 g, 13,8 mmoles) y 6,6-dimetilfulveno (7,57 g, 97% del ensayo, 69 mmoles) en tolueno seco (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadieron gota a gota a 0ºC en 10 minutos 5,5 ml de una disolución toluénica 2,5M de n-butil-litio (14,5 mmoles). Después de 10 minutos adicionales a
10 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación del material bruto sobre gel de sílice en hexano produjo 2,55 g del producto deseado como un aceite amarillo (99% del ensayo mediante g.l.c., 70% de rendimiento). Se obtuvieron cristales amarillos de p.f. 9091ºC a partir de hexano frío.
15 b) Variante de n-butil-litio, a partir de 1,2,3-tribromo-benceno
A una disolución agitada de 1,2,3-tribromo-benceno (4,34 g, 13,8 mmoles) y 6,6-dimetilfulveno (2,38 g, 92,6% del ensayo, 20,7 mmoles) en tolueno seco (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota a -5 a 0ºC en 10 minutos 5,5 ml de una disolución toluénica 2,5M de n-butil-litio (14,5 mmoles). Después de 10 minutos adicionales a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa
20 saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación del material bruto sobre gel de sílice en hexano produjo 2,38 g del producto deseado como un aceite amarillo (84% del ensayo mediante g.l.c., 55% de rendimiento).
c) Variante de cloruro de isopropilmagnesio, a partir de 1,3-dibromo-2-yodo-benceno
Una disolución de 1,3-dibromo-2-yodo-benceno (45,95 g, 0,124 moles) en tolueno seco (200 ml) en una atmósfera
25 de nitrógeno se hizo reaccionar a -8 a -15ºC con cloruro de isopropilmagnesio 2M en tetrahidrofurano (63,5 ml, 0,124 moles) durante 1 hora. La adición subsiguiente de 6,6-dimetilfulveno (16,54 g, 97,8% del ensayo, 0,15 moles) a 0ºC se siguió de calentamiento hasta la temperatura de reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía del material bruto sobre gel de sílice en hexano dio el
30 producto deseado (27,84 g, 79% del ensayo mediante g.l.c., 66% de rendimiento).
EJEMPLO 2
Preparación de 5-cloro-9-isopropiliden-benzonorbornadieno (Compuesto nº 5.26)
a) Variante de n-butil-litio, a partir de 1,3-dicloro-2-yodo-benceno.
A una disolución agitada de 1,3-dicloro-2-yodo-benceno (38,21 g, 140 mmoles) y 6,6-dimetilfulveno (46,35 g, 96,2% del ensayo, 420 mmoles) en tolueno seco (600 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadieron gota a gota a 0ºC en 16 minutos 58,8 ml de una disolución toluénica 2,5M de n-butil-litio (147 mmoles). Después de 10 minutos adicionales a 0ºC, la mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. El tratamiento acuoso con cloruro de amonio acuoso saturado, y la extracción con acetato de etilo, seguido de lavados con salmuera y agua y el secado sobre sulfato de sodio, dio un material bruto que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en hexano para dar 19,79 g del producto deseado como un aceite amarillo (94,7% del ensayo mediante g.l.c., 62% de rendimiento). Se obtuvieron cristales amarillos de p.f. 83-85ºC a partir de hexano frío.
b) Variante de cloruro de isopropilmagnesio, a partir de 2-bromo-1,3-dicloro-benceno
Una disolución de 2-bromo-1,3-diclorobenceno (22,59 g, 0,1 moles) en tolueno seco (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno se hizo reaccionar a -8 a -15ºC con cloruro de isopropilmagnesio 2M en tetrahidrofurano (50 ml, 0,1 moles) durante 1 hora. La adición subsiguiente de 6,6-dimetilfulveno (13,03 g, 97,8% del ensayo, 0,12 moles) a 0ºC fue seguida de calentamiento hasta la temperatura de reflujo durante 10 horas. El tratamiento acuoso con cloruro de amonio acuoso saturado y la extracción de acetato de etilo, seguido de lavados con salmuera y agua, y el secado sobre sulfato de sodio dio el material bruto que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en hexano para dar el producto deseado (19,03 g, 95,2% del ensayo mediante g.l.c., 83,6% de rendimiento) como un sólido amarillo.
c) Variante de cloruro de isopropilmagnesio, a partir de 1,3-dicloro-2-yodo-benceno
Una disolución de 1,3-dicloro-2-yodo-benceno (2,39 g, 8,76 mmoles) en tolueno seco (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se hizo reaccionar a -8 a -15ºC con cloruro de isopropilmagnesio 2M en tetrahidrofurano (4,4 ml, 8,76 mmoles) durante 1 hora. La adición subsiguiente de 6,6-dimetilfulveno (1,45 g, 96,2% de ensayo, 13,15 mmoles) a 0ºC fue seguida de calentamiento hasta la temperatura de reflujo durante 22 horas. El tratamiento acuoso con cloruro de amonio acuoso saturado y la extracción de acetato de etilo, sequido de lavados con salmuera y agua, y el secado sobre sulfato de sodio dio el material bruto que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en hexano para dar el producto deseado (1,75 g, 86,4% del ensayo mediante g.l.c., 79,5% de rendimiento) como un sólido amarillo.
d) Variante de cloruro de isopropilmagnesio, a partir de 1-bromo-2,3-dicloro-benceno
Una disolución de 1-bromo-2,3-dicloro-benceno (22,59 g, 0,1 moles) en tolueno seco (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno se hizo reaccionar a -8 a -15ºC con cloruro de isopropilmagnesio 2M en tetrahidrofurano (50 ml, 0,1 moles) durante 1 hora. La adición subsiguiente de 6,6-dimetilfulveno (16,56 g, 96,2% del ensayo, 0,15 moles) a 0ºC fue seguida de calentamiento hasta la temperatura de reflujo durante 10 horas. El tratamiento acuoso con cloruro de amonio acuoso saturado y la extracción de acetato de etilo, seguido de lavados con salmuera y agua, y el secado sobre sulfato de sodio dio el material bruto que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en hexano para dar el producto deseado (19,57 g, 84,4% del ensayo mediante g.l.c., 76,2% de rendimiento) como un sólido amarillo.
e) Variante de cloruro de isopropilmagnesio, a partir de 1-bromo-2,3-dicloro-benceno
Una disolución de 1-bromo-2,3-dicloro-benceno (37,6 g, 0,165 moles) en THF (170 ml) se añadió a cloruro de isopropilmagnesio 2M en tetrahidrofurano (100 g, 0,206 moles) en una atmósfera de nitrógeno a -10ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Este intermedio de Grignard se añadió durante 4 horas a una disolución de 6,6dimetilfulveno (19,9 g, 0,173 moles) en tolueno a 85ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora para completar la conversión de la reacción. La reacción se paralizó con cloruro de amonio acuoso saturado, y las fases se separaron. La evaporación de THF/tolueno produjo el compuesto deseado nº 5.26 (39,2 g, 80,5% de rendimiento) como un sólido amarillo.
EJEMPLO 3
Preparación de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno (mezcla syn/anti, enriquecida en syn) (Compuesto nº 4.26)
Se hidrogenó a 20 a 25ºC y a presión ambiente 5-cloro-9-isopropiliden-benzonorbornadieno (30,0 g, 0,1384 moles, preparado como se describe en el Ejemplo 2) en metanol (300 ml) en presencia de Rh al 5%/C (6 g). La captación de hidrógeno fue 97% después de 2 horas. La filtración y evaporación fueron seguidas de la purificación sobre gel de sílice en hexano para dar el producto deseado (29,05 g, 95% de rendimiento) como un sólido incoloro, p.f. 61
10 62ºC. La relación syn/anti se determinó mediante g.l.c. como 91:9.
EJEMPLO 4
Preparación de N-bencil-5-amino-5-isopropil-benzonorborneno (mezcla syn/anti, enriquecida en syn; Compuesto nº 2.12)
15 a) A partir de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno (enriquecido en syn 91:9; Compuesto nº 4.26)
aa) Usando R(-)-di-terc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfanil)-ferrocenil]etil]fosfina como un ligando
i) (S/C 100, 1% en moles)
A una mezcla de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno [enriquecida en syn 91:9; Compuesto nº 4.26, preparado
como se describe en el Ejemplo 3] (1,0 g, 4,53 mmoles), terc-butóxido de sodio (719 mg, 97% del ensayo, 7,25 20 mmoles), acetato de paladio (10,2 mg, 0,045 mmoles) y R(-)-di-terc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfanil)
ferrocenil]etil]fosfina (25,1 mg, 0,045 mmoles) en un tubo de Schlenk en argón, se añadieron dimetoxietano (30 ml) y
bencilamina (0,728 g, 6,8 mmoles). La mezcla se calentó con agitación eficiente hasta 105ºC durante 21 horas.
Después de filtrar en Hyflo®, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml), se extrajo con éter, se lavó con
salmuera y agua, y se secó sobre sulfato de sodio para dar el material bruto. La purificación sobre gel de sílice en 25 acetato de etilo/hexano (1:9) produjo el producto deseado (1,33 g, 92% del ensayo, 92% de rendimiento) como un
aceite naranja. La relación syn/anti fue 91:9 (mediante g.l.c.). Se obtuvieron cristales incoloros a partir de hexano,
p.f. 87-90ºC.
ii) (S/C 200, 0,5% en moles)
La reacción descrita en (i) anterior se repitió con 0,005 equivalentes de acetato de paladio y 0,005 equivalentes del 30 mismo ligando de fosfina, dando el producto deseado con un rendimiento de 79%.
ab) Usando cloruro de 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio como ligando
i) S/C 200, catalizador al 0,5% en moles
A una mezcla de 5-cloro-9-isopropil-benzonorborneno [enriquecida en syn 91:9; Compuesto nº 4.26, preparado según se describe en el Ejemplo 3] (5,0 g, 22,65 mmoles), terc-butóxido de sodio (3,591 g, 97% del ensayo, 36,2 mmoles), acetato de paladio (25,4 mg, 0,113 mmoles) y cloruro de 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio (48,1 mg, 0,113 mmoles) en un tubo de Schlenk en argón, se añadieron dimetoxietano (150 ml) y bencilamina (3,641 g, 34 mmoles). La mezcla se calentó con agitación eficiente hasta 105ºC durante 19 horas. Después de filtrar en Hyflo®, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con éter, se lavó con salmuera y agua, y se secó sobre sulfato de sodio para dar el material bruto (8,53 g). La purificación sobre gel de sílice en acetato de etilo/hexano (1:9) produjo el producto deseado (6,28 g, 91% del ensayo, 86% de rendimiento) como un aceite naranja. La relación syn/anti fue
89:11 (mediante g.l.c.). La cristalización en hexano transcurrió con enriquecimiento en syn adicional, dando 3,04 g de cristales incoloros, p.f. 98-100ºC (relación syn/anti 98,5:1,5)
b) A partir de N-bencil-5-amino-9-isopropiliden-benzonorbornadieno (Compuesto nº 3.12)
Se hidrogenó N-bencil-5-amino-9-isopropiliden-benzonorbornadieno (Compuesto nº 3.12, preparado como se describe en el Ejemplo 5) (1,00 g, 3,479 mmoles) disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) en presencia de Rh al 5%/C (400 mg) a temperatura ambiente y 4 bares durante 24,5 horas, dando el compuesto deseado (0,39 g (38%); relación syn/anti 98:2 (mediante g.l.c.)) como un sólido cristalino (p.f. 89-92ºC) además de 5amino-5-isopropil-benzonorborneno (11%, relación syn/anti 87:13 (mediante g.l.c.) (Compuesto nº 5.12) tras la purificación sobre gel de sílice en acetato de etilo-hexano (1:9).
EJEMPLO 5
Preparación de N-bencil-5-amino-9-isopropiliden-benzonorbornadieno (Compuesto nº 3.12)
a) S/C 100 (catalizador al 1% en moles)
A una mezcla de 5-cloro-9-isopropiliden-benzonorbornadieno [Compuesto nº 5.26, preparado como se describe en el Ejemplo 2] (1,0 g, 4,61 mmoles), terc-butóxido de sodio (0,731 g, 97% del ensayo, 7,38 mmoles), acetato de paladio (10,3 mg, 0,046 mmoles) y cloruro de 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio (19,6 mg, 0,046 mmoles) en un tubo de Schlenk en argón, se añadieron dietilenglicol dimetil éter (diglima) (30 ml) y bencilamina (0,741 g, 6,91 mmoles). La mezcla se calentó con agitación eficiente hasta 140-145ºC durante 21 horas. Después de filtrar en Hyflo®, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con éter, se lavó con salmuera y agua y se secó sobre sulfato de sodio para dar el material bruto (9,54 g). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice en acetato de etilo/hexano (1:9) produjo el producto deseado (1,54 g, 84% del ensayo, 98% de rendimiento) como un aceite viscoso amarillo.
b) S/C 400 (catalizador al 0,25% en moles)
A una mezcla de 5-cloro-9-isopropiliden-benzonorbornadieno [Compuesto nº 5.26, preparado como se describe en el Ejemplo 2] (5,0 g, 23,07 mmoles), terc-butóxido de sodio (3,548 g, 97% del ensayo, 36,9 mmoles), acetato de paladio (12,9 mg, 0,0576 mmoles) y cloruro de 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio (24,5 mg, 0,0576 mmoles) en un tubo de Schlenk en argón, se añadieron dietilenglicol dimetil éter (diglima) (150 ml) y bencilamina (3,71 g, 34,6 mmoles). La mezcla se calentó con agitación eficiente hasta 140-145ºC durante 24 horas. Después de filtrar en Hyflo®, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con éter, se lavó con salmuera y agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación durante 2 horas a 2 mbares y 75ºC dio el material bruto (6,75 g). La purificación sobre gel de sílice en acetato de etilo/hexano (1:9) produjo el producto deseado (6,27 g, 94% del ensayo, 89% de rendimiento) como un aceite viscoso amarillo.
35 c) Preparación de hidrocloruro de N-bencil-5-amino-9-isopropiliden-benzonorbornadieno
En un reactor inerte, se disolvió 5-cloro-9-isopropiliden-benzonorbornadieno [Compuesto nº 5.26, preparado como se describe en el Ejemplo 2] (27 g, 0,125 moles) en xileno (125 g), y se añadieron terc-butóxido de sodio (15 g, 0,156 moles), cloruro de paladio (0,22 g, 0,0012 moles), cloruro de 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio (0,53 g, 0,0012 moles) y bencilamina (20,1 g, 0,187 moles). La mezcla se calentó hasta 125ºC durante 3 horas hasta la terminación de la reacción. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y el pH se ajustó hasta 6 con HCl. Se añadió carbón activado, la suspensión se clarificó, y las fases se separaron. El xileno se eliminó por destilación, se sustituyó por hexano y se llevó a cabo un tratamiento con tierra blanqueante. El producto se aisló como sal de HCl (18,5 g, 94% del ensayo mediante HPLC, 43% de rendimiento)
EJEMPLO 6
Preparación de 5-amino-5-isopropil-benzonorborneno (mezcla syn/anti, enriquecido en syn) (Compuesto nº 1.12)
a) A partir de N-bencil-5-amino-5-isopropil-benzonorborneno (relación syn/anti 97:3; Compuesto nº 2.12)
Se hidrogenó N-bencil-5-amino-5-isopropil-benzonorborneno [relación syn/anti 97:3; Compuesto nº 2.12, preparado como se describe en el Ejemplo 4] (3,00 g, ensayo 97%, 9,98 mmoles) disuelto en una mezcla de metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), a presión y temperatura ambientes en presencia de Pd al 5%/C (300 mg) durante 20 horas. La filtración y evaporación del disolvente produjo la anilina deseada como un sólido (2,03 g, 98% del ensayo mediante g.l.c., p.f. 54-56ºC, 98% de rendimiento) con una relación syn/anti de 98:2 (mediante g.l.c.).
b) A partir de N-bencil-5-amino-9-isopropiliden-benzonorbornadieno (Compuesto nº 3.12)
Se hidrogenó de forma exhaustiva N-bencil-5-amino-9-isopropiliden-benzonorbornadieno [Compuesto nº 3.12, preparado como se describe en el Ejemplo 5] (1,00 g, 3,479 mmoles) disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) en presencia de Pd al 5%/C (400 mg) a temperatura ambiente y 4 bares durante 24 horas dando, tras la purificación sobre gel de sílice en acetato de etilo-hexano (1:9), la anilina deseada (0,61 g, 85%); relación syn/anti 74:24 (mediante g.l.c.) como un aceite viscoso.
La hidrogenación a temperatura ambiente y 40 bares en condiciones de otro modo idénticas dio la anilina deseada (0,67 g, 96%) en una relación syn/anti de 75:25.
La hidrogenación a presión atmosférica en condiciones de otro modo idénticas dio el Compuesto nº 3.12 con un rendimiento de 65% y una relación syn/anti de 61:39 (mediante g.l.c.).
En una realización preferida de la presente invención, el agente reductor usado en el procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general (I) a partir del compuesto de la fórmula general (III) es hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio.
Esta realización preferida hace posible preparar de manera simple compuestos de formula (I) en los que la relación del epímero syn de formula (Ia) al epímero anti de fórmula (Ib) está significativamente enriquecida; habitualmente, se puede lograr una relación syn/anti de más de 55:45; típicamente se puede lograr una relación syn/anti de de 60:40 a 99:1. Por lo tanto, es una ventaja particular de esta realización preferida que se pueden preparar mezclas de compuestos de formula I de manera simple que tienen una relación syn/anti en favor del epímero syn.
En esta realización preferida del procedimiento según la invención, un compuesto de la fórmula general (III):
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, se hace reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio para formar un compuesto de la fórmula general
(I)
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, y en el que la relación del epímero syn de formula (Ia)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula (I), al epímero anti de fórmula (Ib)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula (I), es mayor que 55:45.
En una realización particular, se preparan compuestos de formula (I) en los que la relación del epímero syn de 15 formula (Ia) al epímero anti de fórmula (Ib) es de 75:25 a 95:5; preferiblemente de 80:20 a 95:5; más preferiblemente de 80:20 a 90:10.
Los catalizadores de paladio adecuados son, por ejemplo, catalizadores de paladio heterogéneos, tales como paladio sobre carbono, paladio sobre óxido de aluminio, paladio sobre sílice, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de calcio, o catalizadores de paladio homogéneos, tales 20 como acetato de paladio, cloruro de paladio, hidróxido de paladio u óxido de paladio, o sus mezclas. Se da especial preferencia a paladio sobre carbono. Los catalizadores de paladio heterogéneos adecuados tienen diferentes
contenidos de agua, y los catalizadores de paladio adecuados pueden tener un contenido de agua de hasta 80% (p/p).
Las cantidades adecuadas del catalizador de paladio son 0,01 a 10% en moles, calculada en base al compuesto de formula (III); se prefieren 0,1 a 1% en moles.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente inerte. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o disolventes apróticos, tales como tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, acetato de etilo, dioxano o tolueno, y sus mezclas; se da preferencia especial a etanol o metanol.
Las temperaturas son generalmente de 0ºC a 80ºC, dándose preferencia a un intervalo de 0ºC a 45ºC, siendo más preferido un intervalo de 20ºC a 45ºC, incluso siendo más preferido un intervalo de 20ºC a 30ºC.
El tiempo de reacción es generalmente de 1 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una presión de al menos 2 bares, es más preferida una presión de 2 a 50 bares, incluso más preferida 5 a 50 bares. En una realización de la invención, se usa una presión de 7 a 20 bares, preferiblemente 7 a 15 bares, más preferiblemente 8 a 12 bares.
En una realización especial de esta realización preferida de la invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de 0,01 a 10 equivalentes de un aditivo, se prefieren 0,2 a 3 equivalentes. Los equivalentes se calculan en base al compuesto de la fórmula (III). Son aditivos adecuados los ácidos o las bases. Los ácidos adecuados son ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido acético, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, o sus mezclas; se prefiere el ácido metanosulfónico. Las bases adecuadas son bases orgánicas, tales como bases con nitrógeno orgánico. Las bases con nitrógeno orgánico son bases de trialquilamina, tales como trietilamina, trimetilamina, la base de Hünig, N-metilpirrolidina, Nmetilmorfolina o N-metilpiperidina.
En una realización de esta realización preferida, se usa un ácido como aditivo. En otra realización de esta realización preferida, se usa una base como aditivo.
La realización preferida descrita anteriormente del procedimiento según la invención se explica con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos:
EJEMPLO 7
Preparación de 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno (mezcla syn/anti, enriquecida en syn) (Compuesto nº 1.12)
a) Ensayo de diferentes aditivos a 10 bares
Se hidrogenaron de forma exhaustiva 500 mg (1,7 mmoles) de N-bencil-5-amino-9-isopropilidenbenzonorbornadieno [Compuesto nº 3.12, preparado según se describe en el Ejemplo 5], disuelto en 5 ml metanol, en presencia de Pd al 5%/C (50 mg) a temperatura ambiente y 10 bares durante 19 horas. De este modo, se obtuvo una mezcla de los syn/anti-5-amino-9-isopropil-benzonorbornenos. La identidad del producto de reacción, la pureza epimérica (en % de syn) y el rendimiento (en %) se evaluaron vía cromatografía de gases.
Aditivo ácido
% de syn % de rendimiento
0,3 equivalentes de ácido clorhídrico
81 85
0,75 equivalentes de ácido clorhídrico
78 89
2 equivalentes de ácido acético
78 86
5 equivalentes de ácido acético
77 83
2 equivalentes de ácido trifluoroacético
81 91
5 equivalentes de ácido trifluoroacético
82 92
2 equivalentes de ácido metanosulfónico
88 97
5 equivalentes de ácido metanosulfónico
88 97
b) Ensayo de ácido metanosulfónico como aditivo a diferentes presiones
Se hidrogenaron de forma exhaustiva 58,8 g (200 mmoles) de N-bencil-5-amino-9-isopropiliden-benzonorbornadieno [Compuesto nº 3.12, preparado según se describe en el Ejemplo 5], disuelto en metanol, en presencia de Pd al 5%/C (1% en moles) a temperatura ambiente durante 3-18 horas. De este modo, se obtuvo una mezcla de syn/anti-5amino-9-isopropil-benzonorbonenos. El producto se aisló y se evaluaron la pureza epimérica (en % de syn), el rendimiento (en %) y la pureza.
Presión
% de syn % de rendimiento % de pureza
3 bares
82 94 95
6 bares
83 95 97
12 bares
81 92 92
En todavía otra realización preferida de la presente invención, el agente reductor usado en el procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general (IV) a partir del compuesto de la fórmula general (VI) es hidrógeno en presencia de un catalizador metálico seleccionado de rodio, paladio y platino.
Esta realización preferida hace posible preparar de manera simple compuestos de fórmula (IV) en los que la relación del epímero syn de fórmula (IVa)
al epímero anti de fórmula (Ib)
está significativamente enriquecida; habitualmente, se puede lograr una relación syn/anti de más de 55:45; típicamente se puede lograr una relación syn/anti de 60:40 a 99:1. Por lo tanto, es una ventaja particular de esta realización preferida que las mezclas de compuestos de fórmula (IV) se puedan preparar de manera simple, que tienen una relación syn/anti a favor del epímero syn.
En esta realización preferida del procedimiento según la invención, un compuesto de la fórmula general (VI): en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, y X es cloro o bromo, se hace reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado de rodio, paladio y platino, para formar un compuesto de la fórmula general (IV)
en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, y X es cloro o bromo, y en el que la relación del epímero syn de fórmula (IVa)
en la que R1, R2 y X son como se definen para la fórmula (VI), al epímero anti de fórmula (Ib)
en la que R1, R2 y X son como se definen para la fórmula (VI), es mayor que 55:45.
En una realización particular, se preparan compuestos de fórmula (I) en los que la relación del epímero syn de fórmula (Ia) al epímero anti de fórmula (Ib) es de 75:25 a 98:2; preferiblemente de 80:20 a 95:5; más preferiblemente de 90:10 a 95:5.
15 En una realización preferida, X es cloro.
Los catalizadores de rodio adecuados son, por ejemplo, rodio sobre carbono, rodio sobre alúmina u óxido de rodio (III). Se da preferencia a rodio sobre carbono. Los catalizadores de paladio adecuados son, por ejemplo, catalizadores de paladio heterogéneos, tales como paladio sobre carbono, paladio sobre óxido de aluminio, paladio sobre sílice, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de calcio, o 20 catalizadores de paladio homogéneos, tales como acetato de paladio, cloruro de paladio, hidróxido de paladio u óxido de paladio, o sus mezclas. Se da especial preferencia a paladio sobre carbono. Los catalizadores de platino
adecuados son, por ejemplo, platino sobre carbono u óxido de platino (IV). Se da especial preferencia a platino sobre carbono.
En una realización de esta realización preferida de la invención, el catalizador es rodio sobre carbono.
En otra realización de esta realización preferida de la invención, el catalizador es paladio sobre carbono.
En una realización de esta realización preferida de la invención, el catalizador es platino sobre carbono.
Las cantidades adecuadas del catalizador de paladio son 0,01 a 10% en moles, calculada en base al compuesto de formula (III); se prefieren 0,1 a 1% en moles.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente inerte. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o disolventes apróticos, tales como tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, acetato de etilo, dioxano o tolueno, y sus mezclas; se da preferencia especial a etanol o metanol.
Las temperaturas varían generalmente de 0ºC a 80ºC, dándose preferencia a un intervalo de 0ºC a 45ºC, siendo más preferido un intervalo de 20ºC a 45ºC, incluso siendo más preferido un intervalo de 20ºC a 30ºC.
El tiempo de reacción es generalmente de 1 a 100 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una presión de al menos 2 bares, es más preferida una presión de 2 a 50 bares, incluso más preferida 5 a 50 bares. En una realización de la invención, se usa una presión de 7 a 20 bares, preferiblemente 7 a 15 bares, más preferiblemente 8 a 12 bares.
En una realización especial de esta realización preferida de la invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de 0,01 a 10 equivalentes de un aditivo, se prefieren 0,2 a 3 equivalentes. Los equivalentes se calculan en base al compuesto de la fórmula (III). Son aditivos adecuados los ácidos o las bases. Los ácidos adecuados son ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido acético, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, o sus mezclas; son ácidos preferidos el ácido clorhídrico, el ácido acético, el ácido metanosulfónico o el ácido trifluoroacético. Las bases adecuadas son bases orgánicas, tales como bases con nitrógeno orgánico. Las bases con nitrógeno orgánico son bases de trialquilamina, tales como trietilamina, trimetilamina, la base de Hünig, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina.
En una realización de esta realización preferida, se usa un ácido como aditivo. En otra realización de esta realización preferida, se usa una base como aditivo.
La realización preferida descrita anteriormente del procedimiento según la invención se explica con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos:
EJEMPLO 8
Preparación de 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno (mezcla syn/anti, enriquecida en syn) (Compuesto nº 4.26)
a) Usando Pd/C como catalizador sin aditivo
Se hidrogenaron de forma exhaustiva 300 mg (1,4 mmoles) de 5-cloro-9-isopropiliden-benzonorbornadieno, preparado como se describe en el Ejemplo 2, disuelto en 3 ml de metanol, en presencia de Pd al 5%/C (9 mg) a temperatura ambiente y 10 bares durante 16 horas. De este modo, se obtuvo una mezcla de los syn/anti-5-cloro-9isopropil-benzonorbornenos (pureza epimérica: 93% syn; rendimiento: 85%). La identidad del producto de reacción, la pureza epimérica (en % de syn) y el rendimiento (en %) se evaluaron vía cromatografía de gases.
b) Ensayo de Pd/C como catalizador usando diferentes aditivos
Se hidrogenaron de forma exhaustiva 300 mg (1,4 mmoles) de 5-cloro-9-isopropiliden-benzonorbornadieno, preparado como se describe en el Ejemplo 2, disuelto en 3 ml de metanol, en presencia de Pd al 5%/C (9 mg) a temperatura ambiente y 10 bares durante 16 horas. De este modo, se obtuvo una mezcla de los syn/anti-5-cloro-9isopropil-benzonorbornenos. La identidad del producto de reacción, la pureza epimérica (en % de syn) y el rendimiento (en %) se evaluaron vía cromatografía de gases.
Aditivo ácido
% de syn % de rendimiento
0,5 equivalentes de ácido clorhídrico
92 89
2 equivalentes de ácido metanosulfónico
92 89
2 equivalentes de ácido acético
94 80
5 c) Ensayo de Pt/C como catalizador usando diferentes aditivos
Se hidrogenaron de forma exhaustiva 300 mg (1,4 mmoles) de 5-cloro-9-isopropiliden-benzonorbornadieno, preparado como se describe en el Ejemplo 2, disuelto en 3 ml de metanol, en presencia de Pt al 5%/C (15 mg) a temperatura ambiente y 10 bares durante 16 horas. De este modo, se obtuvo una mezcla de los syn/anti-5-cloro-9isopropil-benzonorbornenos. La identidad del producto de reacción, la pureza epimérica (en % de syn) y el
10 rendimiento (en %) se evaluaron vía cromatografía de gases.
Aditivo ácido
% de syn % de rendimiento
0,5 equivalentes de ácido clorhídrico
94 95
2 equivalentes de ácido metanosulfónico
94 94
2 equivalentes de ácido acético
94 94
2 equivalentes de ácido trifluoroacético
94 94

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general (I):
    en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, que comprende tratar con un agente reductor un compuesto de la fórmula general (II):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, o un compuesto de la fórmula general (III):
    10 en la que R1, R2, R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencilo Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- en el compuesto de la fórmula (II) o en el compuesto de la fórmula (III) para dejar un grupo amino, y, además, en el caso del compuesto de la fórmula (III), para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un
    15 catalizador de la hidrogenación metálico.
  2. 2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV): en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X es cloro o bromo, con una bencilamina de la fórmula general (V):
    en la que R3 es H o alquilo de C1-4, y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio, para formar un compuesto de la fórmula general (II):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
    10 (b) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- a partir del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
  3. 3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
    15 (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X es cloro o bromo, con una bencilamina de la fórmula general (V):
    en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio, para formar un compuesto de la fórmula general (III):
    5 en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
    (b) tratar el compuesto de la fórmula general (III) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- a partir del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del
    10 anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
  4. 4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de
    (a) tratar un compuesto de la fórmula general (VI):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X es cloro o bromo, con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, para formar un compuesto de la fórmula general (IV):
    en la que R1, R2 tienen los significados dados tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X tiene el significado dado anteriormente, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico;
    (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (IV) así formado con una bencilamina de la fórmula general 5 (V):
    en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio, para formar un compuesto de la fórmula general (II):
    10 en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
    (c) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencilo Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
    15 5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de
    (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X es cloro o bromo, con una bencilamina de la fórmula general (V):
    en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio,, para formar un compuesto de la fórmula general (III):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente;
    (b) tratar el compuesto de la fórmula general (III) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, pero para dejar el resto PhCH(R3)NH- intacto, para formar un compuesto de la fórmula general (II):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados 10 anteriormente, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico; y
    (c) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
    15 6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de
    (a) hacer reaccionar un 1,2,3-trihalobenceno de la fórmula (IX) o (X):
    en la que X es cloro o bromo e Y es bromo o yodo, con una especie organometálica tal como un alquil C1-6- o fenillitio o un haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio en una atmósfera inerte para formar un halobencino de la fórmula general (VII):
    en la que X es cloro o bromo;
    (b) hacer reaccionar el halobencino de la fórmula general (VII) así formado con un fulveno de la fórmula general (VIII):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, en un disolvente orgánico inerte para formar un compuesto de la fórmula general (VI):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X es cloro o bromo;
    (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (VI) así formado con una bencilamina de la fórmula general (V):
    en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio, para formar un compuesto de la fórmula general (III):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
    (d) tratar el compuesto de la fórmula general (III) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor
    eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino y 20 para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
  5. 7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de
    (a) hacer reaccionar un 1,2,3-trihalobenceno de la fórmula (IX) o (X):
    en la que X es cloro o bromo e Y es bromo o yodo, con una especie organometálica tal como un alquil C1-6- o fenillitio o un haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio en una atmósfera inerte para formar un halobencino de la fórmula general (VII):
    en la que X es cloro o bromo;
    (b) hacer reaccionar el halobencino de la fórmula general (VII) así formado con un fulveno de la fórmula general (VIII):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, en un disolvente orgánico inerte para formar un compuesto de la fórmula general (VI):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X es cloro o bromo;
    (c) tratar un compuesto de la fórmula general (VI) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, para formar un compuesto de la fórmula general (IV):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X tiene el significado dado anteriormente, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico;
    (d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (IV) así formado con una bencilamina de la fórmula general 5 (V):
    en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio, para formar un compuesto de la fórmula general (II):
    10 en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente; y
    (e) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
    15 8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de
    (a) hacer reaccionar un 1,2,3-trihalobenceno de la fórmula (IX) o (X):
    en la que X es cloro o bromo e Y es bromo o yodo, con una especie organometálica tal como un alquil C1-6- o fenillitio o un haluro de alquil C1-6- o fenilmagnesio en una atmósfera inerte para formar un halobencino de la fórmula general (VII):
    en la que X es cloro o bromo;
    (b) hacer reaccionar el halobencino de la fórmula general (VII) así formado con un fulveno de la fórmula general (VIII):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, en un disolvente orgánico inerte para formar un compuesto de la fórmula general (VI):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y X es cloro o bromo;
    (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (VI) así formado con una bencilamina de la fórmula general (V):
    en la que R3 es H o alquilo de C1-4 y Ph es fenilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un complejo de paladio, para formar un compuesto de la fórmula general (III):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente;
    (d) tratar el compuesto de la fórmula general (III) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor eficaz para reducir tanto el doble enlace de 2,3 como el doble enlace que une el resto R1R2C- a la posición 9 del anillo benzonorbornénico a enlaces sencillos, pero para dejar el resto PhCH(R3)NH- intacto, para formar un compuesto de la fórmula general (II):
    en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y R3 y Ph tienen los significados dados anteriormente, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico; y
    (e) tratar el compuesto de la fórmula general (II) así formado con un agente reductor, siendo el agente reductor
    10 eficaz para escindir el resto bencílico Ph-CH(R3)- del resto bencilamino PhCH(R3)NH- para dejar un grupo amino, y en el que dicho agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación metálico.
  6. 9. Un compuesto de la fórmula general (II), (III), (IV) o (VI):
    en las que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, R3 es H o alquilo de C1-4, Ph es fenilo, y X es cloro o 15 bromo.
  7. 10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
    (III) en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, R3 es H o alquilo de C1-4, y Ph es fenilo, con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio para formar un compuesto de la fórmula general (I)
    en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-6, y en el que la relación del epímero syn de formula (Ia)
    en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula (I), al epímero anti de fórmula (Ib)
    en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula (I), es mayor que 55:45.
    10 11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el procedimiento se lleva a cabo en presencia de un aditivo.
  8. 12. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a 80ºC.
  9. 13. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una presión de al 15 menos 2 bares.
ES06829477T 2005-12-12 2006-12-11 Procedimiento para la preparación de aminas Active ES2391904T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05027072 2005-12-12
EP05027072 2005-12-12
EP06008248 2006-04-21
EP06008248 2006-04-21
PCT/EP2006/011885 WO2007068417A2 (en) 2005-12-12 2006-12-11 Process for the preparation of amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2391904T3 true ES2391904T3 (es) 2012-11-30

Family

ID=37946810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06829477T Active ES2391904T3 (es) 2005-12-12 2006-12-11 Procedimiento para la preparación de aminas

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7781615B2 (es)
EP (5) EP2316815A1 (es)
JP (1) JP5144533B2 (es)
KR (1) KR101364220B1 (es)
CN (3) CN102516086B (es)
AR (1) AR058302A1 (es)
AU (1) AU2006326289B2 (es)
BR (1) BRPI0619629B1 (es)
CA (1) CA2631973C (es)
CL (2) CL2010000015A1 (es)
CR (1) CR10052A (es)
DK (1) DK1963251T3 (es)
EA (1) EA014275B1 (es)
EC (1) ECSP088525A (es)
EG (1) EG25547A (es)
ES (1) ES2391904T3 (es)
IL (3) IL191760A (es)
IN (1) IN2015DN00818A (es)
PL (1) PL1963251T3 (es)
TW (1) TWI396676B (es)
WO (1) WO2007068417A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5144533B2 (ja) * 2005-12-12 2013-02-13 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト アミン類の調製方法
EA020203B1 (ru) 2007-09-20 2014-09-30 Басф Се Композиции и агенты, содержащие фунгицидный штамм и активное соединение
UA101382C2 (ru) 2008-07-04 2013-03-25 Басф Се Фунгицидные смеси, содержащие замещенные 1-метилпиразол-4-илкарбоксанилиды
NZ591977A (en) 2008-10-27 2012-08-31 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of benzonorbornenes
US8637678B2 (en) 2008-12-24 2014-01-28 Syngenta Limited Methods for the preparation of aryl amides
MX2012012009A (es) * 2010-04-20 2012-12-17 Syngenta Participations Ag Proceso para preparar amidas de acidos carboxilicos pirazolicos.
CN103391925B (zh) 2010-11-15 2017-06-06 拜耳知识产权有限责任公司 5‑卤代吡唑甲酰胺
RU2493145C1 (ru) * 2012-10-02 2013-09-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов
JP6386526B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ６−アリールピコリンカルボン酸、２−アリールピリミジンカルボン酸、またはその塩もしくはエステルによる広葉作物の防除
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1086978A (en) * 1965-09-21 1967-10-11 Shionogi & Co Improvements in or relating to the preparation of 7-oxobenzonorbornene derivatives
JPH075487B2 (ja) 1985-11-14 1995-01-25 住友化学工業株式会社 １―ブロモ―２―クロロ―４―フルオロベンゼンの製造法
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
CN1896048A (zh) * 2001-03-16 2007-01-17 出光兴产株式会社 芳香氨基化合物的生产方法
JP4219622B2 (ja) * 2002-06-11 2009-02-04 独立行政法人科学技術振興機構 ベンザイン化合物の新規製造法
JP4643441B2 (ja) * 2002-08-22 2011-03-02 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 化合物
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
JP5144533B2 (ja) * 2005-12-12 2013-02-13 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト アミン類の調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2316814A1 (en) 2011-05-04
DK1963251T3 (da) 2012-11-26
TW200800854A (en) 2008-01-01
CN102516086A (zh) 2012-06-27
PL1963251T3 (pl) 2013-01-31
IN2015DN00818A (es) 2015-07-10
AU2006326289B2 (en) 2011-12-22
EP1963251A2 (en) 2008-09-03
CA2631973C (en) 2015-02-03
CN101360703A (zh) 2009-02-04
BRPI0619629A2 (pt) 2011-10-04
EP2316815A1 (en) 2011-05-04
CN104151132A (zh) 2014-11-19
KR101364220B1 (ko) 2014-02-21
BRPI0619629B1 (pt) 2016-03-01
TWI396676B (zh) 2013-05-21
JP5144533B2 (ja) 2013-02-13
EP2316813A1 (en) 2011-05-04
US7781615B2 (en) 2010-08-24
US20090221856A1 (en) 2009-09-03
IL191760A0 (en) 2008-12-29
ECSP088525A (es) 2008-07-30
JP2009518346A (ja) 2009-05-07
EP2316809B1 (en) 2014-06-18
IL191760A (en) 2014-05-28
CL2010000015A1 (es) 2010-07-02
CN102516086B (zh) 2014-10-22
AR058302A1 (es) 2008-01-30
CN104151132B (zh) 2016-07-06
CL2012000114A1 (es) 2012-08-31
IL218351A0 (en) 2012-04-30
EP1963251B1 (en) 2012-08-15
EA200870038A1 (ru) 2008-10-30
IL218351A (en) 2014-05-28
WO2007068417A2 (en) 2007-06-21
IL218350A0 (en) 2012-04-30
CR10052A (es) 2008-09-17
CN101360703B (zh) 2012-07-18
EG25547A (en) 2012-02-15
EP2316813B1 (en) 2013-04-03
EA014275B1 (ru) 2010-10-29
WO2007068417A3 (en) 2007-10-04
AU2006326289A1 (en) 2007-06-21
KR20080077011A (ko) 2008-08-20
EP2316809A1 (en) 2011-05-04
CA2631973A1 (en) 2007-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2397932T3 (es) Procedimiento para la producción de amidas
ES2453919T3 (es) Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos
IL218351A (en) Reliable manufacturing process
ES2458935T3 (es) Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos
ES2328517T3 (es) Procedimiento para la produccion de anilinas.
AU2007283084A1 (en) Process for the production of aromatic amines in the presence of a palladium complex comprising a ferrocenyl biphosphine ligand