BRPI0619730A2 - compostos antivirais de n-(anel aromático de 5 membros)-amido - Google Patents

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Ronald Conrad Griffith
Martin Robert Leivers
Irina Slobodov
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Abstract

COMPOSTOS ANTIVIRAIS DE N- (ANEL AROMATICO DE 5 MEMBROS) - AMIDO. São revelados compostos que têm a Fórmula (I) e as composições e métodos destes para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus, em que A, R^ 2^, m, R, V, W, T, Z, R, Y e p são aqui revelados.

Description

COMPOSTOS ANTIVIRAIS DE N-(ANEL AROMÁTIÇO DE 5 MEMBROS)- AMIDO
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. 119 (e) para pedido provisório co-pendente U.S. n° de série 60/749.855 depositado em 12 de" dezembro de 2005 que é aqui incorporado em sua totalidade1'por referência.
Fundamento da invenção
Campo da invenção
A invenção relaciona-se ao campo de química farmacêutica, em particular a compostos, sua preparação, composições e métodos para o tratamento de infecções virais em pacientes, mediados, pelo menos em parte, por um vírus na família Flaviviridae de vírus.
Referências
As seguintes publicações são citadas neste pedido como números super-escritos:
1. Szabo e cols., Pathol.Oncol. Res. 2003, 9:215-221.
2'D 2. Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S.
3. Thomson B.J. e Finch R.G., Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94.
4. Moriishi K. e Matsuura Y., Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297.
5. Fried, M.W. e cols. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982 .
6. Ni, Z. J. e Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devei. 2004, 7, 446-459.
7. Beaulieu, P. L. e Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850. 8. Grif fith, R. C. e cols., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004.
9. Watashi, Κ. e cols., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005.
10. Horsmans, Y. e cols., Hepatologyf 42, 724-731, 2005.
Todas as publicações acima são aqui incorporadas em sua totalidade por referência na mesma extensão como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada em sua totalidade por referência. Estado da técnica
A infecção crônica por HCV é um grande problema de saúde associado com cirrose hepática, carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática. Há uma estimativa de 170 milhões de portadores crônicos por todo o mundo em risco de desenvolver doença hepática.1,2 Nos Estados Unidos isoladamente, 2,7 milhões são cronicamente infectados com HCV, e o número de mortes relacionadas ao HCV em 2.000 foi estimado entre 8.000 e 10.000, um número que deve aumentar significativamente nos próximos anos. A infecção por HCV é insidiosa em uma alta proporção de portadores cronicamente infectados (e infecciosos) que podem não ter sintomas clínicos por vários anos. A cirrose hepática pode finalmente levar à insuficiência hepática. A insuficiência hepática que resulta da infecção crônica pelo HCV é agora reconhecida como a causa principal de transplante de fígado.
HCV é um membro da família Flaviviridae de RNA vírus que afetam animais e humanos. 0 genoma é um filamento único de -9,6 kilobases de RNA, e consiste em uma estrutura aberta de leitura que codifica para a poliproteína de ~3.000 aminoácidos flanqueados por regiões não traduzidas em ambas as extremidades, 5' e 3' (5'- e 3'-UTR). A poliproteína serve como o precursor para pelo menos 10 proteínas virais separadas críticas para replicação e montagem de partículas virais da progênie. A organização de proteínas estruturais e não estruturais na poliproteína do HCV é como se segue: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a- NS5b. Pelo fato de o ciclo de replicação do HCV não envolver qualquer intermediário de DNA e o vírus não ser integrado no genoma do hospedeiro, a infecção por HCV pode ser teoricamente curada. Embora a patologia da infecção por HCV afete principalmente o fígado, o vírus é encontrado em outros tipos de células no corpo, incluindo linfõcitos sangüíneos periféricos.3,4
No momento, o tratamento padrão para HCV crônico é interferon alfa (IFN-alfa) em combinação com ribavirina, e isso requer pelo menos seis (6) meses de tratamento. IFN- alfa pertence à família de proteínas pequenas de ocorrência natural com característicos efeitos biológicos como atividade antiviral, imunorreguladora e antitumoral que são produzidas e secretadas pela maioria das células nucleadas dos animais em resposta a várias doenças, em particular infecções virais. IFN-alfa é um importante regulador do crescimento e diferenciação que afeta a comunicação celular e controle imunológico. O tratamento de HCV com interferon tem sido freqüentemente associado com efeitos colaterais adversos como fadiga, febre, calafrios, dores de cabeça, mialgias, artralgias, alopécia leve, efeitos psiquiátricos e distúrbios associados, fenômenos autoimunes e distúrbios associados, e disfunção tireoidiana. Ribavirina, um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidrogenase (IMPDH), aumenta a eficácia de IFN-alfa no tratamento de HCV. A despeito da introdução de ribavirina, mais de 5 0% dos pacientes não eliminam o vírus com a atual terapia padrão de interferon-alfa (IFN) e ribavirina. Agora, a terapia padrão de hepatite C crônica mudou para a combinação de IFN-alfa peguilado mais ribavirina. No entanto, inúmeros pacientes ainda têm significativos efeitos colaterais, primariamente relacionados à ribavirina. Ribavirina causa significativa hemólise em 10-20% dos pacientes tratados nas doses atualmente recomendadas, e o medicamento é tanto teratogênico quanto embriotóxico. Mesmo com as recentes melhorias, uma fração substancial de pacientes não responde com uma redução sustentada nas cargas virais, e há uma clara necessidade por terapia antiviral mais eficaz para infecção por HCV.
Várias abordagens estão sendo seguidas para combater o vírus. Elas incluem, por exemplo, a aplicação de oligonucleotídeos anti-senso ou ribozimas para inibição da replicação do HCV. Além disso, compostos de baixo peso molecular que inibem diretamente as proteínas do HCV e interferem com a replicação viral são considerados como estratégias atrativas para o controle de infecção por HCV. Entre os alvos virais, a NS3/4a protease/helicase e a NS5b RNA polimerase dependente de RNA são consideradas os alvos virais mais promissores para novos medicamentos.6"8
Além de visar genes virais e seus produtos de transcrição e tradução, a atividade antiviral também pode ser atingida por direcionamento das proteínas de célula hospedeira que são necessárias para a replicação viral. Por exemplo, Watashi e cols.9 mostram como a atividade antiviral pode ser atingida por inibição das ciclofilinas da célula hospedeira. Alternativamente, um potente agonista de TLR7 mostrou reduzir os níveis plasmáticos de HCV em humanos.10
Entretanto, nenhum dos compostos acima descritos progrediu além dos experimentos clínicos.6,8
Não obstante o acima, a descoberta de novos compostos ativos contra um ou mais membros da família Flaviviridae de vírus seria benéfica particularmente em vista da dificuldade atualmente enfrentada no tratamento de doenças mediadas, pelo menos em parte, por um ou mais de tais vírus.
Sumário da invenção
Esta invenção é direcionada a compostos, composições, e métodos para o tratamento de infecções virais mediadas, pelo menos em parte, por um vírus da família Flaviviridae de vírus. Especificamente, esta invenção é direcionada a compostos, estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (I) e as composições e métodos relacionados em que:
<formula>formula see original document page 6</formula>
A é um anel aromático de 5 membros em que 1 a 3 átomos de carbono de anel são substituídos por N, NH, O ou S1 e em que A pode ser opcionalmente fundido a aril de 5 a 10 membros, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo ou heterociclo substituído para formar um anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membros, e também em que qualquer átomo de anel N ou S pode ser opcionalmente oxidado;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio, alquiltio substituído e R3-L, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e L, aqui definido na orientação R3-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2- -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, -CH-, -NHC(O)CH2S-, NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído;
m é 0, 1, 2, ou 3; desde que, quando A é um anel monocíclico, m seja 1, 2 ou 3;
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído;
T é um C1-C6 alquileno de cadeia linear ou C1-C5 heteroalquileno, e forma um anel de 3-8 membros com V e W;
V e W são ambos CH7 ou um de V ou W é CH o outro de V ou W é N;
Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi e alcoxi;
ρ é 0, 1 ou 2;
Z é selecionado do grupo que consiste em CH2, C(O), C(S) e -SO2-;
R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -ORla, -CH2ORla e -OCH2Rla; e
Rla é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;
desde que o composto não seja benzil éster de ácido 2- (4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico, éster fenílico de ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico ou éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-(5-Metil-4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico.
Descrição detalhada
Por todo este pedido, o texto refere-se a várias modalidades dos presentes compostos, composições e métodos. As várias modalidades descritas devem fornecer uma variedade de exemplos ilustrativos e não devem ser interpretadas como descrições das espécies alternativas. Ao contrário, deve-se notar que as descrições das várias modalidades aqui fornecidas podem ser de escopo sobreposto. As modalidades aqui discutidas são apenas ilustrativas e não devem limitar o escopo da presente invenção.
Definições
Como aqui usado, as seguintes definições devem se aplicar, a menos que indicado de outra forma.
"Alquil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes alifáticos saturados tendo de 1 a 10 átomos de carbono e preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Esse termo inclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados como metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t- butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-) e neopentil ((CH3)3CCH2-). "Alquenil" refere-se a grupos hidrocarbil lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1-2 sítios de insaturação de vinil (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinil, alil e but-3-en-l-il. Incluídos nesse termo estão os isômeros eis e trans ou misturas desses isômeros.
"Alquinil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 3 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1-2 sítios de insaturação acetilênica (-CFC-). Exemplos de tais grupos alquinil incluem acetilenil (-CsCH) e propargil (-CH2OsCH).
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil tendo de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionado do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, atninosulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido.
wAlquenil substituído" refere-se a grupos alquenil tendo de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionado do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído,aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil,aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,cicloalqueniloxi,cicloalqueniloxi substituído,cicloalqueniltio,cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido, e desde que qualquer substituição de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono de vinil (insaturado).
"Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil tendo de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionado do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarboni lamino, aminot iocarbonilamino, aminocarboni Ioxi, aminosulf onil, aminossulf oniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido, e desde que qualquer substituição de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono acetilênico.
"Alquileno" refere-se a grupos hidrocarbil divalentes saturados alifáticos preferivelmente tendo de 1 a 6 e mais preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono que são de cadeia linear ou ramificada. Esse termo é exemplificado por grupos como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (- CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH(CH3)- ou -CH(CH3)CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), isobutileno (-CH2CH(CH3)CH2-), sec-butileno (-CH2CH2(CH3)CH-) e outros. "Cx-C6 alquileno de cadeia linear" refere-se a grupos alquileno não ramificados tendo de 1 a 6 carbonos. "C2-C6 alquileno de cadeia linear" refere-se a grupos alquileno não ramificados tendo de 2 a 6 carbonos.
"C1-C5 heteroalquileno" refere-se a grupos C2-C6 alquileno de cadeia linear em que um ou dois grupos -CH2- são substituídos com -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -O- para gerar um heteroalquileno que tem um a cinco carbonos, desde que o heteroalquileno não contenha um grupo -0-0-, -S-O-, -0-S- ou -S-S- em que os átomos de enxofre são opcionalmente oxidados para formar S(O) ou S(O)2.
aqui definido. Alcoxi inclui, por via de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec- butoxi e n-pentoxi.
"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo -0-(alquil substituído) em que alquil substituído é aqui definido.
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -, alquil substituído-C(O) - , alquenil-C(O) -, alquenil substituído-C(O) -, alquinil-C(O) -, alquinil substituído- C(O)-, cicloalquil-C(O) - , cicloalquil substituído-C(O) -, cicloalquenil-C(O) -, cicloalquenil substituído -C(O)-, aril-C(O)-, aril substituído-C(O) -, heteroaril-C(O) -, heteroaril substituído-C(O) - , heterocíclico-C(O) -, e heterocíclico substituído-C(O)-, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido. Acil inclui o grupo "acetil" CH3C(O)-.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NR47C (O) alquil, NR47C (O) alquil substituído, -NR47C (O) cicloalquil, NR47C (O) cicloalquil substituído, -NR47C (O) cicloalquenil, NR47C (O) cicloalquenil substituído, -NR47C (O) alquenil, NR47C (O) alquenil substituído, -NR47C (O) alquinil, NR47C (O) alquinil substituído, -NR47C (O) aril, -NR47C (O) aril substituído, -NR47C(O) heteroaril, -NR47C (O) heteroaril substituído, -NR47C (O) heterocíclico e -NR47C (O) heterocíclico substituído, em que R47 é hidrogênio ou alquil e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aciloxi" refere-se aos grupos alquil-C(O)O-, alquil substituído-C(O)O-, alquenil-C(O)O-, alquenil substituído- C(O)O-, alquinil-C(0) 0-, alquinil substituído-C(O)O-, aril- C(O)O-, aril substituído-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil substituído-C(O)O-, cicloalquenil-C(O)O-, cicloalquenil substituído-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, heteroaril substituído-C(O)O-, heterocíclico-C(0)0- e heterocíclico substituído-C(O)O-, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR48R49 em que R48 e R49 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil, S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -SO2-cicloalquil substituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclico e -SO2-heterocíclico substituído, e em que R48 e R49 são opcionalmente ligados, junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que R48 e R49 não sejam ambos hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido. Quando R48 é hidrogênio e R49 é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como alquilamino. Quando R48 e R49 são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como dialquilamino. Quando se refere a um amino monossubstituído, entende-se que R48 ou R49 é hidrogênio, mas não ambos. Quando se refere a um amino dissubstituído, entende-se que nenhum de R48 e R49 é hidrogênio.
"Aminocarbonil" refere-se ao grupo -C (O) NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminotiocarbonil" refere-se ao grupo -C(S)NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NR47C (O) NR50R51 em que R47 é hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo NR47C (S) NR50R51 em que R é hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"AminocarboniIoxi" refere-se ao grupo -O-C(O) NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,heteroaril,heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido. "Aminossulfonil" refere-se ao grupo -SO2NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminossulfoniloxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR47SO2NR50R51 em que R47 é hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Amidino" refere-se ao grupo -C (=NR52) NR50R51 em que R50, R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico monovalente aromãtico de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftil ou antril), sendo que esses podem ou não ser aromáticos (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e outros) desde que o ponto de anexação seja em um átomo de carbono aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil e naftil.
"Aril substituído" refere-se a grupos aril que são substituídos com 1 a 5, pref erivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido.
"Ariloxi" refere-se ao grupo -O-aril, em que aril é como aqui definido, que inclui, por via de exemplo, fenoxi e naftoxi.
"Ariloxi substituído" refere-se ao grupo -O-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que aril é como aqui definido.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Carbonil" refere-se ao grupo divalente -C(O)- que é equivalente a -C(=O)-.
"Carboxil" ou "carboxi" refere-se a. -COON ou sais deste.
"Carboxil éster" ou "carboxi éster" refere-se aos grupos -C(O)O-alquil, -C(O)O-alquil substituído, -C(O)O- alquenil, -C(O)O-alquenil substituído, -C(O)O-alquinil, C(O)O-alquinil substituído, -C(O)0-aril, -C(O)0-aril substituído, -C(O)O-cicloalquil, -C(O)O-cicloalquil substituído, -C(O)O-cicloalquenil, -C(O)O-cicloalquenil substituído, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-heteroaril substituído, -C(O)O-heterocíclico e -C(O)O-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"(Carboxil éster)amino" refere-se ao grupo -NR47C(O)O- alquil, -NR47C (O) 0-alquil substituído, -NR47C (O) O-alquenil, -NR47C(O) 0-alquenil substituído, -NR47C (0) 0-alquinil, NR47C (O) O-alquinil substituído, -NR47C (0) 0-aril, -NR47C(O)O- aril substituído, -NR47C (O) O-cicloalquil, -NR47C(O)O- cicloalquil substituído, -NR47C(O)O-cicloalquenil, NR47C (O) O-cicloalquenil substituído, -NR47C (O) O-heteroaril, -NR47C(O) O-heteroaril substituído, -NR47C (O) O-heterocíclico e -NR47C (O) O-heterocíclico substituído, em que R47 é alquil ou hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"(Carboxil éster)oxi" refere-se ao grupo -O-C(O)O- alquil, -O-C(O)0-alquil substituído, -O-C(O)O-alquenil, -O- C (O)O-alquenil substituído, -O-C(O)O-alquinil, -O-C(O)O- alquinil substituído, -O-C(O)O-aril, -O-C(O)O-aril substituído, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-cicloalquil substituído, -O-C(0)O-cicloalquenil, -O-C (O) O-cicloalquenil substituído, -O-C(O)O-heteroaril, -O-C(O)O-heteroaril substituído, -O-C(O)O-heterocíclico e -O-C(O)O- heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Ciano" refere-se ao grupo -CN.
"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos incluindo sistemas de anel fundido, em ponte, e espiro. Exemplos de grupos cicloalquil adequados incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclooctil.
"Cicloalquenil" refere-se a grupos alquil cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos e tendo pelo menos uma instauração de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração de anel >C=C<.
"Cicloalquil substituído" e "cicloalquenil substituído" referem-se a um grupo cicloalquil ou cicloalquenil tendo de 1 a 5 ou pref erivelmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, tioxo, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido.
"Cicloalquiloxi" refere-se a -O-cicloalquil.
"Cicloalquiloxi substituído" refere-se a -0- (cicloalquil substituído).
"Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalquil.
"Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquil substituído).
"Cicloalqueniloxi" refere-se a -O-cicloalquenil.
"Cicloalqueniloxi substituído" refere-se a -0- (cicloalquenil substituído).
"Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenil.
"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquenil substituído).
"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH) NH2 . "Guanidino substituído" refere-se a -NR53C (=NR53) N (R53) 2 em que cada R53 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e dois grupos R53 ligados a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que pelo menos um R53 não seja hidrogênio, e em que os referidos substituintes são como aqui definido.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, e preferivelmente é flúor ou cloro.
"Haloalquil" refere-se a grupos alquil substituídos com 1 a 5, 1 a 3, ou 1 a 2 grupos halo, em que alquil e halo são como aqui definido.
"Haloalcoxi" refere-se a grupos alcoxi substituídos com 1 a 5, 1 a 3, ou 1 a 2 grupos halo, em que alcoxi e halo são como aqui definido.
"Hidroxi" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -OH.
"Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por exemplo, piridinil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil), sendo que esses podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo, desde que o ponto de anexação seja através de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em uma modalidade, o átomo de anel de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heteroaril é opcionalmente oxidado para fornecer as porções N-óxido (Ν—»0), sulfinil ou sulfonil. Grupos heteroaril preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil, tiofenil e furanil.
"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroaril que são substituídos com de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definido para aril substituído.
"Heteroariloxi" refere-se a -O-heteroaril. "Heteroariloxi substituído" refere-se ao grupo -O- (heteroaril substituído).
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heteroaril substituído). "Heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático, tendo de 1 a 10 átomos de carbono de anel e de 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Heterociclo engloba anel único ou anéis múltiplos condensados, incluindo sistemas de anel fundido, em ponte e espiro. Em sistemas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquil, aril ou heteroaril, desde que o ponto de anexação seja através de um anel não aromático. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer as porções de N-óxido, sulfinil ou sulfonil.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquil substituído" ou "heterociclil substituído" refere-se a grupos heterociclil que são substituídos com de 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes como definido para cicloalquil substituído.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -O-heterociclil.
"Heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -O- ( sheterociclil substituído).
"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclil.
"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heterociclil substituído).
Exemplos de heterociclo e heteroaril incluem, sem limitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, 15 quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidro benzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil) , 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil, pirrolidina e tetrahidrofuranil.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.
"Oxo" refere-se ao átomo (=0) ou (-0").
"Espirocicloalquil" e "sistemas de anel espiro" referem-se a grupos cíclicos divalentes de 3 a 10 átomos de carbono tendo um anel cicloalquil com uma união de espiro (a união formada por um átomo único que é o único membro comum dos anéis) como exemplificado pela seguinte estrutura:
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"Sulfonil" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-. "Sulfonil substituído" refere-se ao grupo -SO2-alquil, -SO2-alquil substituído, -SO2-alquenil, -SO2-alquenil substituído, -SO2-cicloalquil, -SO2-cicloalquil substituído; -SO2-cicloalquenil, -SO2-cicloalquenil substituído, -SO2-aril, -SO2-aril substituído, -SO2- heteroaril, -SO2-heteroaril substituído, -SO2- heterocíclico, -SO2-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido. Sulfonil substituído inclui grupos como metil- SO2-, fenil-SO2- e 4-metilfenil-SO2-. "Sulfoniloxi substituído" refere-se ao grupo -OSO2- alquil, -OSO2-alquil substituído, -OSO2-alquenil, -OSO2- alquenil substituído, -OSO2-cicloalquil, -OSO2-cicloalquil substituído, -OSO2-cicloalquenil, -OSO2-cicloalquenil substituído, -OSO2-aril, -OSO2-aril substituído, -OSO2- heteroaril, -OSO2-heteroaril substituído, -OSO2- heterocíclico, -OSO2-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Tioacil" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S) -, alquil substituído-C(S) -, alquenil-C(S) -, alquenil substituído-C(S) -, alquinil-C(S) - , alquinil substituído- C(S)-, cicloalquil-C(S) - , cicloalquil substituído-C(S) -, cicloalquenil-C(S) - , cicloalquenil substituído-C(S) -, aril- C(S)-, aril substituído-C(S) - , heteroaril-C(S)-, heteroaril substituído-C(S) -, heterocíclico-C(S) - e heterocíclico substituído-C(S)-, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)- que é equivalente a -C(=S)-.
"Tioxo" refere-se ao átomo (=S).
"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil, em que alquil é como aqui definido.
wAlquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquil substituído) , em que alquil substituído é como aqui definido.
"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se a compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros.
"Tautômero" refere-se a formas alternativas de um composto que difere na posição de um próton, como tautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou as formas tautoméricas de grupos heteroaril contendo um átomo de anel anexado à porção -NH- de anel e à porção =N- de anel como pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol e tetrazol.
"Pró-fármaco" refere-se a modificações reconhecidas na técnica a um ou mais grupos funcionais cujos grupos funcionais são metabolizados in vivo para fornecer um composto desta invenção ou um metabólito ativo desta. Tais grupos funcionais são bem conhecidos na técnica, incluindo grupos acil para substituição de hidroxil e/ou amino, ésteres de mono-, di- e tri-fosfatos em que um ou mais dos grupos hidroxil pendentes foram convertidos a um grupo alcoxi, um alcoxi substituído, um ariloxi ou um ariloxi substituído, e outros.
"Paciente" refere-se a mamíferos e inclui humanos e mamíferos não humanos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de vários contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica, e incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio; e, quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato e oxalato [veja Stahl e Wermuth, eds., "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Ztirich, Switzerland para uma discussão extensiva de sais farmacêuticos, sua seleção, preparação e uso] . "Quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para tratar um distúrbio ou doença especificada.
"Tratar" ou "tratando" ou "tratamento" de uma doença em um paciente refere-se a 1) prevenção da ocorrência da doença em um paciente que é predisposto ou que ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção do seu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença.
A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura de substituintes que não são explicitamente aqui definidos deve ser feita pelo nome da porção terminal da funcionalidade seguido pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarbonil" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)- O-C(O)-.
Compreende-se que, em todos os grupos substituídos acima definidos, polímeros que chegam por definição de substituintes com substituintes adicionais para eles (por exemplo, aril substituído tendo um grupo aril substituído como um substituinte que é em si substituído com um grupo aril substituído, que é também substituído por um grupo aril substituído etc.) não são para inclusão nesta especificação. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Por exemplo, substituições em série de grupos aril substituído com dois outros grupos aril substituído são limitadas a -aril substituído-(aril substituído)-aril substituído.
De modo similar, entende-se que as definições acima não pretendem incluir padrões inaceitáveis de substituições (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Tais padrões inaceitáveis de substituições são bem conhecidos pelo profissional habilitado.
Portanto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) , um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
<formula>formula see original document page 33</formula>
A é um anel aromático de 5 membros em que 1 a 3 átomos de carbono de anel são substituídos por N, NH, O ou S, e em que A pode ser opcionalmente fundido a aril de 5 a 10 membros, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo ou heterociclo substituído para formar um anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membros, e também em que qualquer átomo de anel N ou S pode ser opcionalmente oxidado;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,
aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio, alquiltio substituído e R3-L-, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e L, aqui definido na orientação R3-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2- -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O) CH2S-, NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído;
m é 0, 1, 2 ou 3; desde que, quando A é um anel monocíclico, m seja 1, 2 ou 3;
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído;
T é a C1-C6 alquileno de cadeia linear ou C1-C5 heteroalquileno, e forma um anel de 3-8 membros com V e W;
VeW são ambos CH, ou um de V ou W é CH e o outro de V ou W é N; Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi e alcoxi; ρ é 0, 1 ou 2;
Z é selecionado do grupo que consiste em CH2, C(O), C(S) e -SO2-;
R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -ORla, -CH2ORla e -OCH2R1a; e
R1a é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;
desde que o composto não seja benzil éster de ácido 2- (4- fenil-tiazol-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico, éster fenílico de ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico, ou éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-(5-Metil-4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula (I) em que A é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula>
desde que, quando o anel A é fundido a um anel fenil, um ou dois átomos de anel de carbono do referido anel fenil são opcionalmente substituídos por N e formam um anel piridinil, pirazinil, piridazinil, ou pirimidinil substituído com - (R2), e fundido ao anel A.
Em outras modalidades, A é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em algumas modalidades, pelo menos um de R2 é R3-L- em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e L, aqui definido na orientação R3-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2- -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula (I) em que R é hidrogênio.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula (I) em que T é selecionado do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2SCH2- e -CH2CH2CH2CH2-. Em alguns de tais aspectos, R é hidrogênio. Em alguns de tais aspectos, R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi. Em alguns de tais aspectos, Z é selecionado do grupo que consiste em C(0), C(S) e -SO2-.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula (I) em que T é -CH2CH2CH2-.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula (I) em que V é CH e W é N.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula (I) em que ρ é 0.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula (I) em que Z é C(O).
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de fórmula (I) em que R1 é arilalcoxi. Em alguns aspectos, R1 é -OCH2Ph. Em alguns de tais aspectos, ZR1 é -C(O)OCH2Ph. A presente invenção também fornece um composto que tem Fórmula (II) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que:
um de E ou F é -N= e o outro de E ou F é -O-, -S-, ou -NH-;
R4 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído;
L, aqui definido na orientação R4-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C (O)CH2O- ;
Ré selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído,cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído;
um de Q1 ou Q2 é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CHY ou CH2, e o outro de Q1 ou Q2 é CH2;
Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi e alcoxi; ρ é 0, 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -ORla e -OCH2Rla; e
R1 a é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;
desde que o composto não seja benzil éster de ácido 2- (4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico, 39/196
éster fenílico de ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico, ou éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-(5-Metil-4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II) em que E é -N= e F é -S-.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de formula (II) em que E é -S- e F é -N=.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II) em que o átomo de carbono que sustenta Q1 e N tem a estereoquímica S ou R.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II) em que L é uma ligação, -S-, CH2CH2-, -SCH2-, -OCH2-, -SO2CH2-, -CH2CH2NHC(O)-, CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C (COOCH3CH2) - ou espirocicloalquil.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II) em que R4 é selecionado do grupo que consiste em fenil, benzo[1, 3]dioxol-5-il, benzopiran-3- il, 1-naftil, 2-naftil, 2-tiazolil, tetrahidrofuran-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, tieno[2,3-d]pirimidin-2-il, espiro[4.5]decan-4-il, benzimidazol-2-il, tetrahidropiran- 4-il, imidazolo[2,1-b]tiazol-5-il, fluoren-2-il, tetrahidropiran-4-il, isoindol-2-il, 2 , 7-dioxaspiro [4 . 4] ηοη-3-il e 1,3,4-triazol-2-il, e em que cada um dos grupos acima mencionados pode ser substituído ou substituído.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II) em que R4 é opcionalmente substituído com (X) kr em que X ê independentemente selecionado do grupo que consiste em acil, acilamino, amino, amino substituído, oxo, halo, ciano, alcoxi, alquil, alquil substituído, nitro, alcoxi substituído, aril, aril substituído, ariloxi substituído, cicloalquil, heterocíclico, heterocíclico substituído, hidroxil, aminocarbonil, alquiltio substituído, sulfonil substituído, aminocarbonil, aminocarbonilamino e aminocarboniloxi, e k é 0, 1, 2 ou 3, desde que, quando R4 é aril ou aril substituído, X não seja oxo.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II) em que X é selecionado do grupo que consiste em ciclopropil-C(O)NH-, fenil-C(O)NH-, ciclopentil-C(O)NH-, 4-clorofenil-C(O)NH-, 3-clorofenil- C(O)NH-, metil-C(0)NH-, piridin-3-il-C(0)NH-, piridin-4-il- C(O)NH-, pirimidin-2-il-C (O) NH- , pirimidin-4-il-C(O)NH-, pirimidin-5-il-C(0)NH-, morfolin-4-il-(alquileno)- C(O)NH-, morfolin-3-il-(alquileno)-C(O)NH-, morfolin-2-il- (alquileno)-C(O)NH-, metilamino, 4-metilfenil-S02NH-, amino, etil-C(O)NH-, oxo, bromo, metoxi, metil-S02NH-, cloro, fenil-S02NH-, metil-C(O)NH-, metil-C(O)-, flúor, metil, etil, propil, 4-fluorfenil, nitro, fenil, 4- bromobenziloxi, ciclohexil, isopropil, terc-butil, 4- metilpentiloximetil, NH2C(O)-, hidroxi, ciclohexil- NHC(O)CH2S-, alil, etoxicarbonilmetiltio, dimetilamino, 3- nitro-fenil, isobutil, propoxi, butoximetil, butil-C(O)NH-, metil-NHC(O) -, etil-NHC(O) -, (2-oxo-hexahidrotieno [3,4- d]imidazol-4-il)-butil-C(O) NH-, morfolin-4-il-(alquileno)- NHC(O)-, morfolin-3-il-(alquileno)-NHC(O) -, morfolin-2-il- (alquileno)-NHC(O) -, ciclopropil-C(O)NH-, ciclohexil- C(O)NH-, ciclopentil-NHC(O) -, propil, isobutil, carboxi, pentil-C(O)NH-, piridin-3-il-NHC(O)-, piridin-4-il-NHC(O)-, pirimidin-2-il-NHC(O) - , pirimidin-4-il-NHC(O) -, pirimidin- 5-il-NHC(O)-, fenil-NHC(O)-, isopropil-NHC(O)- e etil- NHC(O)-.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II) e que X é selecionado dos grupos X correspondentes na Tabela 1.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II) em que R5 é hidrogênio, alquil ou halo.
Em algumas modalidades, R é hidrogênio e ρ é 0.
Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são CH2. Em alguns aspectos, R é hidrogênio e ρ é 0. Em alguns aspectos, R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que:
L2 é -(CH2)nC(O)NH- ou -(CH2)nNHC(O)-;
η é 0, 1, 2, 3 ou 4;
R6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído;
R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, amino, amino substituído, halo, ciano, alcoxi, alquil, alquil substituído, nitro, alcoxi substituído, aril, aril substituído, ariloxi substituído, cicloalquil, heterocíclico, heterocíclico substituído, hidroxil, aminocarbonil, alquiltio substituído, sulfonil substituído, aminocarbonil, aminocarbonilamino e arainocarboniloxi;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil e alquil substituído; e
R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -ORla e -OCH2Rla, e
R1a é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que o anel de pirrolidina tem a estereoquímica S ou R.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que R6L2 é anexado à posição meta do anel fenil.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que R6L2 é anexado à posição para do anel fenil.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que R7 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que R6 é cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, ou heterocíclico substituído. Em alguns aspectos, R6 é selecionado do grupo que consiste em ciclopropil, ciclopropil substituído, ciclobutil, ciclobutil substituído, ciclopentil, ciclopentil substituído, ciclohexil, ciclohexil substituído, fenil, fenil substituído, morfolin-4-il, morfolin-3-il, morfolin- 2-il, piridin-3-il, piridin-3-il substituído, piridin-4-il, piridin-4-il substituído, pirimidin-2-il, pirimidin-2-il substituído, pirimidin-4-il, pirimidin-4-il substituído, pirimidin-5-il e pirimidin-5-il substituído.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que R6 é selecionado dos grupos R6 correspondentes na Tabela 1.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que η é 0. Em alguns aspectos, R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IIa) em que R1 é arilalcoxi. Em alguns aspectos, R1 é -OCH2Ph.
Em algumas modalidades, R1 é -OCH2Rla. Em alguns aspectos, Rla é selecionado do grupo que consiste em ciclopropil, ciclopropil substituído, ciclobutil, ciclobutil substituído, ciclopentil, ciclopentil substituído, ciclohexil, ciclohexil substituído, fenil, fenil substituído, piridin-3-il, piridin-3-il substituído, piridin-4-il, piridin-4-il substituído, pirimidin-2-il, pirimidin-2-il substituído, pirimidin-4-il, pirimidin-4-il substituído, pirimidin-5-il e pirimidin-5-il substituído.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (III) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que X, k, R1, R4 e L são previamente definidos.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IV) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R1 é previamente definido e A é nafto[2,3- d]tiazol-2-il substituído ou não substituído.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (V) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R2a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil ou aril; R22 é hidrogênio ou R2 e X, R1 e R2 são previamente definidos.
Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto, estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes selecionados da Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table>
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) - (V) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para tratamento ou prevenção em um paciente de uma infecção viral mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus.
Em algumas modalidades, a composição é para tratamento ou prevenção de HCV.
Em outras modalidades, a composição compreende um composto da Tabela 1 ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um paciente mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus cujo método compreende a administração ao paciente de um composto de fórmula (I) - (V) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes como aqui descrito na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral em um paciente, em que a infecção viral é mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus.
Em alguns aspectos, a infecção viral é uma infecção viral de hepatite C.
Em outros aspectos, a administração da quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção é usada em combinação com um ou mais agentes ativos contra o vírus da hepatite C.
Em algumas modalidades, o agente ativo contra vírus da hepatite C é um inibidor de HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, NS4B proteína de HCV, HCV entry, HCV assembly, HCV egress, NS5A proteína de HCV, ou inosina 51- monofosfato desidrogenase.
Em outras modalidades, agente ativo contra o vírus da hepatite C é interferon.
Ainda em outras modalidades do método de tratamento ou prevenção, o composto é selecionado do grupo que consiste em um composto da Tabela 1 ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Administração e composição farmacêutica
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem para utilidades similares. A real quantidade do composto desta invenção, ou seja, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e forma de administração, e outros fatores. O medicamento pode ser administrado mais que uma vez ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. Todos esses fatores estão dentro da habilidade do profissional acompanhante.
Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula (I)-(V) podem variar de aproximadamente 0,05 a 50 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia; preferivelmente cerca de 0,1-25 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 10 mg/kg/dia. Portanto, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem deve ser mais preferivelmente cerca de 35-700 mg por dia.
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supôsitório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A maneira preferida de administração é a oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau da afecção. As composições podem ter a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi- sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas. Uma outra maneira preferida para administração de compostos desta invenção é por inalação. Esse é um método eficaz para liberação de um agente terapêutico diretamente ao trato respiratório (veja Patente ü. S. 5.607.915).
A escolha da formulação depende de vários fatores como o modo de administração do medicamento e a biodisponibilidade da substância do medicamento. Para liberação via inalação, o composto pode ser formulado como solução líquida, suspensões, propelentes em aerossol ou pó seco, e carregado em um recipiente adequado para administração. Há vários tipos de dispositivos farmacêuticos de inalação-inaladores de nebulizador, e inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de pó seco (DPI) . Os dispositivos de nebulizador produzem uma corrente de ar de alta velocidade que faz com que os agentes terapêuticos (que são formulados em forma líquida) sejam pulverizados como uma névoa que é carregada para o interior do trato respiratório do paciente. MDIs tipicamente são formulações embaladas com um gás comprimido. Com a ativação, o dispositivo descarrega uma quantidade medida de agente terapêutico por gás comprimido, assim gerando um método confiável de administração de uma quantidade determinada de agente. DPI libera agentes terapêuticos na forma de um pó de fluxo livre que pode ser disperso na corrente de ar inspiratória do paciente durante a respiração pelo dispositivo. Para atingir um pó de fluxo livre, o agente terapêutico é formulado com um excipiente como lactose. Uma quantidade medida do agente terapêutico é estocada em uma forma de cápsula e é liberada com cada ativação.
Recentemente, as formulações farmacêuticas têm sido desenvolvidas para medicamentos que mostrem pouca biodisponibilidade baseado no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área de superfície, ou seja, diminuição do tamanho de partícula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica que tem partícula na faixa de tamanho de 10 a 1.000 nm em que o material ativo é sustentado em uma matriz entrecruzada de macromoléculas. A Patente U.S. No. 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância do medicamento é pulverizada em nanopartícuias (tamanho médio de partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e então dispersa em um meio líquido para gerar uma formulação farmacêutica que exibe biodisponibilidade marcadamente alta.
As composições compreendem, em geral, um composto de fórmula (I) - (V) em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudam na administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto de fórmula (I) - (V) . Tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, excipiente gasoso que é geralmente disponível a pessoa de habilidade na técnica.
Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, glicerol monoestearato, cloreto de sódio, leite desnatado seco e outros. Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem em petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim etc. Veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.
Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertes adequados para esse objetivo são nitrogênio, dióxido de carbono etc. Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed. , 1990).
A quantidade do composto na formulação pode variar na ampla faixa empregada por aqueles habilitados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de percentual em peso (%p) , de cerca de 0,01 - 99,99 %p de um composto de fórmula (I)-(V) baseado na formulação total, com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferivelmente, o composto está presente em um nível de cerca de 1-80 %p. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula (I) - (V) são descritas abaixo.
Adicionalmente, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente ativo contra RNA vírus dependente de RNA e, em particular, contra HCV. Agentes ativos contra o HCV incluem, sem limitação, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, um inibidor de HCV NS3 serina protease, interferon-α, interferon-a peguilado (peginterferon-α), uma combinação de interferon-α e ribavirina, uma combinação de peginterferon-α e ribavirina, uma combinação de interferon-α e levovirina, e uma combinação de peginterferon-α e levovirina. Interferon-α inclui, mas não é limitado a, interferon-a2a recombinante (como ROFERON interferon disponível por Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ) , interferon-a2b (como Intron-A interferon disponível por Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA), um interferon de consenso, e um produto de interferon-α purificado. Para uma discussão de ribavirina e sua atividade contra HCV, veja J.O. Saunders e S.A. Raybuck, nInosine Monophosphate Dehydrogena.se: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000).
Os agentes ativos contra o vírus da hepatite C também incluem agentes que inibem HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS 5 A de HCV e inosina 5'-monofosfato desidrogenase. Outros agentes incluem análogos de nucleosídeo para o tratamento de uma infecção por HCV. Ainda outros compostos incluem aqueles revelados em WO 2004/014313 e WO 2004/014852 e nas referências aqui citadas. Os pedidos de patente WO 2004/014313 e WO 2004/014852 são aqui incorporados por referências em sua totalidade.
Agentes antiviral específicos incluem Omega IFN (BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), Roferon A (F. Hoffman-La Roche), Pegasys (F. Hoffman-La Roche), Pegasys/Ribaravin (F. Hoffman-La Roche), CellCept (F.
Hoffman-La Roche) , Wellferon (GlaxoSmithKline), Albuferon- α (Human Genome Sciences Inc.), Levovirina (ICN Pharmaceuticals) , IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals) , IP-501 (Indevus Pharmaceuticals) , Actimmune (InterMune Inc.), Infergen A (InterMune Inc.), ISIS 14 8 03 (ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003 (Japan Tobacco Inc.), Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Ceplene (Maxim Pharmaceuticals) , Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.), íntron A/Zadaxin (RegeneRx) , Levovirina (Ribapharm Inc.), Viramidina (Ribapharm Inc.), Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals) , íntron A (Schering-Plough), PEG-íntron (Schering-Plough) , Rebetron (Schering-Plough) , Ribavirina (Schering-Plough) , PEG-íntron/Ribavirina (Schering-
Plough) , Zadazim (SciClone), Rebif (Serono), IFN-p/EMZ701 (Transition Therapeutics) , T67 (Tularik Inc.), VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), Omniferon (Viragen Inc.), XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals) , SCH 5 03 034 (Schering-Plough) , isatoribina e seus pró-fármacos ANA971 e ANA975 (Anadys), R1479 (Roche Biosciences), Valopicitabina (Idenix), NIM811 (Novartis), e Actilon (Coley Pharmaceuticals) .
Em algumas modalidades, as composições e métodos da presente invenção contêm um composto de fórmula (I) e interferon. Em alguns aspectos, o interferon é selecionado do grupo que consiste em interferon alfa 2B, interferon alfa peguilado, interferon de consenso, interferon alfa 2A, e interferon linfoblastõide tau.
Em outras modalidades, as composições e métodos da presente invenção contêm um composto de fórmula (I) , e um composto que tem atividade anti-HCV é selecionado do grupo que consiste em interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que melhora o desenvolvimento de uma resposta de célula T helper tipo 1, RNA de interferência, RNA anti-senso, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.
Métodos sintéticos gerais
Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação facilmente disponíveis que usam os seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção molar dos reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que determinado de outra forma. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes particulares ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por procedimentos de otimização rotineira.
Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.
Além disso, os compostos desta invenção contêm um ou mais centros quirais. Portanto, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, ou seja, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturas enriquecidas) são incluídos dentro do escopo desta invenção, a menos que indicado de outra forma. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados, com o uso de, por exemplo, materiais de iniciação oticamente ativos ou reagentes estéreo-seletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas com o uso de, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral e outros.
Os materiais de iniciação para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificações óbvias destes. Por exemplo, vários dos materiais de iniciação são disponíveis de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Califórnia, USA), Emka-Chemce ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Outros podem ser preparados por procedimentos, ou modificações óbvias destes, descritos em textos de referência padrão como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley e Sons, 1991), Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 198 9), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March1S Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4a Edição), e Larock1S Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Os vários materiais de iniciação, intermediários e compostos da invenção podem ser isolados e purificados quando adequado com o uso de técnicas convencionais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação e cromatografia.
A caracterização desses compostos pode ser realizada com o uso de métodos convencionais como por ponto de fusão, espectro de massa, e várias outras análises espectroscópicas.
Portanto, em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para a síntese de um composto, estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 99</formula>
em que o método compreende a reação de uma amina que tem a fórmula
<formula>formula see original document page 99</formula>
com um ácido que tem a fórmula <formula>formula see original document page 100</formula>
na presença de um reagente de ligação de amida em que A7 R, R17 R2, T, V7 W7 Z7 Y7 m e ρ são como definidos para Fórmula (I) ;
desde que o composto não seja benzil éster de ácido 2- (4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxiIico7 éster fenílico de ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico7 ou éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2- (5-Metil-4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil) - pirrolidina-l-carboxílico.
Uma variedade de reagentes de ligação de amida pode ser usada para formar a ligação de amida, incluindo o uso de carbodiimidas como N-N1-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-N1-diisopropilcarbodiimida (DIP CDI), e l-etil-3-(3' - dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). As carbodiimidas podem ser usadas junto com aditivos como benzotriazõis 7- aza-l-hidroxibenzotriazol (HOAt) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt)7 e 6-cloro-l-hidroxibenzotriazol (Cl-HOBt).
Os reagentes de ligação de amida também incluem reagentes com base em amininum e fosfônio. Sais de Aminium incluem N- [ (dimetilamino)-IH-I7 2, 3-triazol[4,5-b]piridina- 1-ilmetileno]-N-metilmetanaminium hexafluorfosfato N-óxido (HATU), N-[(lH-benzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminium hexafluorfosfato N-óxido (HBTU), N-[(1H- 6-clorobenzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminium hexafluorfosfato N-óxido (HCTU), N-[(IH- benzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminium tetrafluorborato N-óxido (TBTU), e N- [(1Η-6-clorobenzotriazol-1-il) (dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminium tetrafluorborato N-óxido (TCTU). Sais de benzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfônio hexafluorfosfato (PyBOP).
A etapa de formação de amida pode ser conduzida em um solvente polar como dimetilformamida (DMF) e também pode incluir uma base orgânica como diisopropiletilamina (DIEA).
O esquema 1 mostra a síntese dos compostos da invenção em que A é um grupo 4-substituído tiazol-2-il, R é hidrogênio, V, W e T juntos formam um anel de (S) - pirrolidina, pé 0, e Z-R1 juntos formam um grupo benziloxicarbonil. Brometo 1.1 reage com tiouréia para formar amina 1.2. A amina é a seguir ligada a L-prolina N- benziloxicarbonil protegida (Z-Pro-OH) usando procedimentos padrão de ligação de peptídeo para formar a amida 1.3.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 101</formula>
O Esquema 2 mostra a síntese dos compostos da invenção em que R2 é um aciamino ou grupo amino substituído. Material de iniciação 2.1 é sintetizado como no Esquema 1 e é reduzido a amina 2.2. A redução pode ser realizada por tratamento de 2.1 com um reagente como SnCl2 em refluxo de etanol/acetato de etila para formar amina 1.2. A amina é a seguir acilada com o reagente de acil adequado como RC(O)Cl para formar a amida 2.3. Alternativamente, amina 2.2 pode reagir com um eletrófilo adequado para formar amina substituída 2.4.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 102</formula>
Esquema 3 mostra a síntese dos compostos da invenção em que A é um grupos tiazol-2-il 5-substituído, V, W e T juntos formam um anel (S)-pirrolidina, ρ é O, e Z-R1 juntos formam um grupo benziloxicarbonil. Amina 3.1 reage com L- prolina protegida com N-benziloxicarbonil (Z-Pro-OH) para formar brometo 3.2. O brometo é a seguir ligado a um ácido aril borônico sob condições de reação de Suzuki para formar tiazol 3.3. A funcionalização do grupo amino como descrito no Esquema 2 gera as aminas substituídas 3.4 e 3.5.
Esquema 3 <formula>formula see original document page 103</formula>
Os aspectos anteriores e outros da presente invenção podem ser melhor compreendidos em conexão com os exemplos representativos a seguir.
EXEMPLOS
Nos exemplos abaixo, bem como por todo o pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não definidos, os termos têm o seu significado geralmente aceito.
atm = atmosfera
cm = centímetro
DIEA = diisopropiletilamina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
eq. = Equivalentes
F.W. = peso da Fórmula
g = grama
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν',N'-Tetrametilurônio
HPLC = cromatografia líquida de alta performance KOAc = acetato de potássio
L = litro.
MeCN = acetonitrila
mg = miligrama
mL = mililitro
mmol = milimol
MS = espectro de massa
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoracético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografia de camada fina
v/v = volume/volume
μL = microlitro
Procedimento Geral A
Uma mistura de 1-benzil éster de ácido (S) - Pirrolidina-1,2-dicarboxíIico (F.W. = 249,27, 0,4 g, 1,6 mmol), HATU (F.W. = 380,25, 0,61 g, 1,6 mmol) e DIEA (0,4 mL, 0,05 mmol) em DMF (16 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h para fornecer uma solução de 0,10 mM. A cada uma das seguintes aminas, foi adicionado 1 mL dessa solução (0,10 mM) , e as misturas de reação foram agitadas em temperatura ambiente de um dia para o outro. As misturas resultantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL) , e então purificadas por HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes.
Procedimento Geral B
Uma mistura de 1-benzil éster de ácido (S) - Pirrolidina-1,2-dicarboxíIico (F.W. = 249,27, 0,35 g, 1,4 mmol), HATU (F.W. = 380,25, 0,53 g, 1,4 mmol) e DIEA (0,4 mL, 0,05 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h para fornecer uma solução de 0,070 mM. A cada uma das aminas descritas nos Exemplos a seguir, foi adicionado 1 mL dessa solução (0, 070 mM) , e as misturas de reação foram agitadas em temperatura ambiente de um dia para o outro. As misturas resultantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL) , e então purificadas por HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes. Procedimento Geral C
Uma mistura de 1-benzil éster de ácido (S) - Pirrolidina-I,2-dicarboxílico (F.W. = 249,27, 0,15 g, 0,6 mmol), HATU (F.W. = 380,25, 0,209 g, 0,55 mmol) e DIEA (0,1 mL, 0,76 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Essa mistura teve que ser preparada cada vez para as reações das aminas descritas nos Exemplos a seguir. As misturas individuais foram agitadas em temperatura ambiente por 20 h, e então filtradas e separadas por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1% TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1% TFA) . A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer o produto desejado.
Procedimento Geral D
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (composto 5050, 38 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em 3,5 mL de cloreto de metileno. A essa solução, foi adicionada trietilamina (12,8 μL, 0,092 mmol). A essa solução a 0°C, foram adicionados cloretos de sulfonila (1 equivalente) descritos nos Exemplos a seguir. Misturas de reação foram trazidas até a temperatura ambiente e agitadas até estarem completas. As misturas de reação foram extintas com o uso de água e evaporadas. Os resíduos foram redissolvidos em 5 mL de DMF e água (0,5 mL) e purificados com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes.
Procedimento Geral E
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5001, 39 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em 3 mL de cloreto de metileno seco. A essa solução, foi adicionada trietilamina (12,8 4, 0,092 mmol). Essa solução foi trazida a 0°C e 1 equivalente do cloreto de acila adequado foi adicionado. Misturas de reação foram agitadas a 0°C por 2 0 minutos, extintas com o uso de água, e evaporadas. As misturas resultantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL) e purificadas com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes.
Procedimento Geral F
Benzil éster de ácido 2-[4-(2-Cloro-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5106, 0,55 mmol, 0,25g) e HATU (0,55 mmol, 0,21g) foram combinados em 16 mL de DMF. A essa solução, foi adicionado DIEA (0,6 mmol, 0,13 mL) . Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. 4 mL dessa solução foram então adicionados às aminas descritas nos Exemplos a seguir. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e purificada com o uso de HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
Procedimento Geral G
Uma mistura de Z-Pro-OH (0,96g, 3,84 mmol), HATU (1,46g, 3,84 mmol) e DIEA (0,094mL, 5,4 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 1 ou 2 mL dessa solução foram adicionados às aminas descritas nos Exemplos a seguir, e misturas de reação agitadas a temperatura ambiente de um dia para o outro. As misturas resultantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL) e purificadas com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes.
Procedimento Geral H
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5050, 39 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em 3 mL de cloreto de metileno seco. A essa solução, foi adicionada trietilamina (12,8 μL, 0,092 mmol). Essa solução foi trazida a 0°C e 1 equivalente do cloreto de acila adequado descrito nos Exemplos a seguir foi adicionado. As misturas de reação foram agitadas a 0°C por 20 minutos, extintas com o uso de água, e evaporadas. As misturas resultantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL) e purificadas com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes.
Procedimento Geral J
Uma mistura de benzil éster de ácido 2-(5-bromo- tiazol-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Exemplo 83, 0,350 g, 0,85 mmol), ácido aril borônico (1,1 eq) , Pd [P(Ph)3] 4 (8 mg) e NaHCO3 (aquoso sat.,1,1 mL) em MeOH (12 mL) foi desgaseifiçada e aquecida a 700C de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1 % TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1 TFA) . A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer o produto desejado. Procedimento Geral K
Uma mistura de benzil éster de ácido (S)-2-[5-(3- amino-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5114, Exemplo 114, 0,05 g, 0,12 mmol) com diferentes cloretos de acila e TEA (0,018 mL) em diclorometano (3 mL) foi agitada em 0o C por 20 minutos e depois extinta com água. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em DMF (5 mL) e água (0,5 mL) , e então purificado por LC/MS prep. de fase reversa para fornecer o produto desejado correspondente.
Procedimento Geral 3A
Ácido 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-benzóico
Tiouréia (0,47g, 6,2 mmol) e NaOAc (l,5g, 6,2 mmol) foram combinados em 35 mL de etanol. A essa suspensão, foi adicionado ácido 4-(2-bromo-acetil)-benzóico (l,5g, 6,2 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Ela foi evaporada até secar e usada na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. MS: 221,0 (M+H+)
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-carboxi-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico
Z-ProOH (0,56g, 2,2 mmol) e HATU (2,2 mmol, 0,83g) foram combinados em 35 mL de DMF. A essa solução, foi adicionado DIEA (2,4 mmol, 0,42 mL) . Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Ácido 4-(2- Amino-tiazol-4-il)-benzóico (2,2 mmol, 0,5g) foi então adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada em 70°C de um dia para o outro. Ela foi trazida até a temperatura ambiente e então evaporada até secar. O bruto foi purificado com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 452,1 (Μ+Η+)
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-N-substituído-carbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico
Benzil éster de ácido 2-[4-(2-carboxi-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxilico (0,55 mmol, 0,25g) e HATU (0,55 mmol, 0,21 g) foram combinados em 16 mL de DMF. A essa solução, foi adicionado DIEA (0,6 mmol, 0,13 mL) . Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. 4 mL dessa solução foram então adicionados a cada uma das aminas. Essas misturas de reação foram agitadas a temperatura ambiente de um dia para o outro. Elas foram diluídas com DMF até 10 mL e purificadas com o uso de HPLC de fase reversa.
Procedimento Geral 3B
Ácido Pirrolidina-2-carboxílico [4 -(4-ciclopropil- carbamoil-fenil)-tiazol-2-il] amida (Procedimento Geral 31, 100 mg, 0,28 mmol) foi suspenso em 6 mL de DCM seco. A essa suspensão, foi adicionada trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol). Essa suspensão foi resfriada a 0°C e o cloreto de acila adequado ou cloroformato (1,1 equiv.) foi adicionado. Misturas de reação foram agitadas a 0°C por 3 0 minutos, e então extintas com o uso de H2O. A camada orgânica foi isolada e seca para gerar o produto desejado.
Procedimento Geral 3C
Um ácido carboxílico (0,2 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e tratado com HATU (1,1 eq. 83,6 mg) e DIEA (2,2 eq, 76 pL) e agitado por 15 minutos. Então, 1-[4-(2-Amino- tiazol-4-il)-fenil]-etanona (1 eq, 51,8 mg) foi adicionada, e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada, filtrada, e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto.
Procedimento Geral 3D
Uma mistura de benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4-
Amino-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5050, Exemplo 50, 0,050 g, 0,12 mmol), ácido acético glacial (0,04 mL, 0,71 mmol), NaBH3CN (0,021 g, 0,33 mmol) e um aldeído em MeOH (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada in vácuo para gerar o produto bruto. Purificação do produto bruto por HPLC de fase reversa (CH3CN/H20) gerou os produtos correspondentes.
Procedimento Geral 3E
Uma mistura de benzil éster de ácido 2-(5-Bromo- tiazol-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5083, Exemplo 83, 0,150 g, 0,37 mmol), ácidos aril borônicos (2 eq) , Pd [P (Ph3] 4 (60 mg), em MeOH (9 mL) , NaHC03 (sat. aq. , 2 mL) foi desgaseifiçada e aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada, concentrada, e purificada por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1 % TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1 TFA) . A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer os intermediários correspondentes.
Os intermediários foram misturados com NaOH aquoso (1 M, 2 mL, 2 mmol) em THF/H20/Me0H (2:2:1, 5 mL) e agitados a temperatura ambiente por 3 h. As misturas de reação foram neutralizadas com 1 N HCl, concentradas in vácuo e secas para gerar o produto desejado. Procedimento Geral 3F
Uma mistura de benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4- Carboxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico, HATU, e DIEA (0,04 mL, 0,05 mmol) em DMF (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A amina foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura resultante foi diluída com DMF (5 mL) e agua (0,5 mL), e então purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o produto correspondente.
Procedimento Geral 3G
Uma mistura de benzil éster de ácido (S)-2-[5-(3- Carboxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5304, Exemplo 304, 0,02 g, 0,04 mmol), HATU (0,033 g, 0,09 mmol)) e DIEA (0,04 mL, 0,05 mmol) em DMF (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A amina foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura resultante foi purificada por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o produto.
Procedimento Geral 3H
Uma mistura de benzil éster de ácido (S)-2-[4-(3- Amino-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5001, Exemplo 1, 0,030 g, 0,07 mmol), ácido acético glacial (0,03 mL, mmol), NaBH3CN (0,014 g, mmol) e um aldeído em MeOH (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada in vácuo para gerar o produto bruto. Purificação do produto bruto por HPLC de fase reversa (CH3CN/H20) gerou os produtos. Procedimento Geral 31
Ácido (S)-Pirrolidina-2-carboxílico [4 -(4 - ciclopropilcarbamoil-fenil) -tiazol-2-il]-amida
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (S)-2-[4-(4- Ciclopropilcarbamoil-fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] - pirrolidina-1-carboxxlico (composto 5375, Exemplo 375, 0,13 g, 0,29 mmol) e TFA (5 mL) em diclorometano (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada e seca para gerar o produto que foi convertido ao sal de cloridrato. 1HRMN (DMSO-d6) δ (ppm) 12,95 (s, 1 Η), 10,0-9,98 (m, 1 Η), 8,898,85 (m, 1 Η), 8,48-8,47 (d, 1 Η) , 7,96-7,82 (m, 5 Η) , 4,51-4,48 (m, 1 H ), 3,38-3,25 (m, 2 H ), 2,97-2,83 (m, 1 Η) , 2,44-2,37 (m, 1 Η) , 2,06-1,92 (m, 3 Η) , 0,73-0,56 (m, 4 H) ; MS: 392,91 (M+H+) .
A uma mistura de ácido [4 -(4-ciclopropilcarbamoil- fenil) -tiazol-2-il] -amida (S) -pirrolidina-2-carboxílico (0,04g, 0,09 mmol) e TEA (0, 007 mL) em diclorometano (3 mL) , foi adicionado cloreto de acila. A mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora, e então concentrada in vácuo para gerar o os produtos brutos correspondentes. Purificação dos produtos brutos por sílica gel (MeOH/DCM) forneceu o produto desejado. Procedimento Geral 3J
Uma mistura de ácido [4-(4-ciclopropilcarbamoilfenil)- tiazol-2-il]-amida (S)-Pirrolidina-2-carboxílico (Procedimento Geral 31, 0,040 g, 0,09 mmol), ácido acético glacial (0,04 mL, 0,71mmol), NaBH3CN (0,015 g, 0,23 mmol) e um aldeído em MeOH (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada in vácuo para gerar o produto bruto. Purificação dos produtos brutos por HPLC de fase reversa (CH3CN/H20) gerou os produtos correspondentes.
Exemplo 1
Benzil éster de ácido 2-[4-(3-Amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5001)
Tiouréia (0,31g, 4,1 mmol) e acetato de sódio (0,44 g, 5,3 mmol) foram combinados em 3 0 mL de etanol seco. A essa suspensão, foi adicionado 2-bromo-l-(3-nitro-fenil)-etanona (1,0 g, 4,1 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada até secar para gerar 4-(3-nitro- fenil)-tiazol-2-ilamina, que foi usada na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. MS: 222,0 (M+H+) .
Z-Pro-OH (1,5 g, 6,15 mmol) e HATU (2,3 g, 6,15 mmol) foram combinados em 3 0 mL de DMF seco. A essa solução, foi adicionado DIEA (1,5 mL, 8,8 mmol) . Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A essa solução, foi adicionada 4-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamina (0,9, 4,1 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 material bruto foi purificado com o uso de HPLC de fase reversa para gerar benzil éster de ácido 2- [4-(3-Nitro-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico. MS: 453,1 (M+H+) .
500 mg (1,1 mmol) de benzil éster de ácido 2-[4-(3- Nitro-fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l- carboxílico foram dissolvidos em 30 mL de mistura a 1:1 de EtOH/EtOAc. A essa solução, foi adicionado SnCl2 (0,87 g, 3,9 mmol) . A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 5 horas. Depois de 5 horas, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e evaporada. Ela foi redissolvida em EtOAc (150 mL) e lavada com o uso de K2CO3 saturado. A fase orgânica foi isolada, lavada com o uso de salmoura e água e evaporada até secar para gerar o Composto 5001. MS: 422,1 (M+H+) .
Exemplo 2
Benzil éster de ácido 2-(4-Benzo-5-il-tiazol-2- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5002)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- Benzo[1,2] dioxol-5-il-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 452,0 (M+H+) .
Exemplo 3
Benzil éster de ácido 2-(4-Fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5003)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- fenetil-tiazol-2-ilamina em 2 mL de solução. MS: 436,1 (M+H+).
Exemplo 4
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Metanosulfonilamino-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5004)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 7,1 μL de cloreto de metano sulfonila. MS: 579,1 10 (M+H+).
Exemplo 5
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Tolueno-4-sulfonilamino)- fenil] -tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5005)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de N- [4- (2-Amino-tiazol-4-il) -fenil] -4-metil-benzenossulfonamida em 1 mL de solução. MS: 57 7,1 (M+H+).
Exemplo 6 Benzil éster de ácido 2-[4-[4-Ciclopentanocarbonil-amino)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5006)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 9,5 μΐϋ de ciclopentano carbonil cloreto. MS: 519,2 (M+H+).
Exemplo 7
Benzil éster de ácido 2-[4-(2-Oxo-2H-chromen-3-il)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5007)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 3- (2- amino-tiazol-4-il)-cromen-2-ona em 1 mL de solução. MS: 476 . 0 (M+H-=-).
Exemplo 8
Benzil éster de ácido 2-[4-(3-nitro-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5008)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (3-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 454,1 (M+H+).
Exemplo 9
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Isobutil-2-metil-5-oxo- tetrahidro-furan-2-il)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5009)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (2-Amino-tiazol-4-il)-3-isobutil-5-metil-dihidro-furan-2- ona em 1 mL de solução. MS: 4 86,3 (M+H+).
Exemplo 10
Benzil éster de ácido 2 -[4 -(5-Fenil-[1,3,4]-oxadiazol-2- ilsulfanil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5010)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 522,7 (M+H+).
Exemplo 11
Benzil éster de ácido 2-[5-(4-Propoxi-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina -1-carboxílico (Composto 5011)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (4-Propoxi-fenil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 466,2 (M+H+).
Exemplo 12
Benzil éster de ácido 2-[5-(2,3-Dicloro-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5012)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (2,3-dicloro-benzil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 490,0 (M+H+).
Exemplo 13
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Dimetilamino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5013)
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5050, 75 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 5 mL de THF. A essa solução, foi adicionado DIEA (62,7 μL, 0,36 mmol), seguido por iodometano (22,5 μL, 0,36 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada até secar. Ela foi redissolvida em 5 mL de DMF e purificada com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado. MS: 451,1 (M+H+).
Exemplo 14
Benzil éster de ácido 2 -[4 -(3,4,5,6-Tetrafluor-bifenil-2 - il)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5014)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 2 0 mg de 4- (3 , 4 , 5 , 6-tetraFlúor-bifenil-2-il) - tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 556,1 (M+H+).
Exemplo 15
Benzil éster de ácido 2-[4-(3-Acetilamino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5015)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de N- [3-(2-Amino-tiazol-4-il)-fenil]-acetamida em 1 mL de solução. MS: 465,1 (M+H+).
Exemplo 16
Benzil éster de ácido 2-[4-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5016)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de 4- (3-Bromo-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 516,1(M+H+).
Exemplo 17
Benzil éster de ácido 2-{4-(4-Propionilamino-fenil)-tiazol- 2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5017)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de N- (2-amino-tiazol-4-il)-propionamida em 1 mL de solução. MS: 479,1 (M+H+).
Exemplo 18
Benzil éster de ácido 2-{[4(4-Ciclopropanocarbonil-amino)- fenil] - tiazol-2- ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5018)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 8,6 μL de ciclopropano carbonil cloreto. MS: 491,1 (M+H+).
Exemplo 19
Benzil éster de ácido 2-[4-(3-Benzoilamino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5019)
Usando o Procedimento Geral E a partir de 10 μLL de cloreto de benzoila. MS: 527,1 (M+H+). Exemplo 20
Benzil éster de ácido 2-[4-(2, 3 , 5,6-Tetrafluor-4-metoxi- fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -piroolidina-l-carboxílico (Composto 5020)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (2,3,5,6-tetraFlúor-4-metoxifenil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 510,0 (M+H+).
Exemplo 21
Benzil éster de ácido 2-[4-(2,4-Dimetil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5021)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 4- (2,4-Dimetil -fenil)-tiazol-2- ilamina em 2 mL de solução. MS: 436,1 (M+H+).
Exemplo 22
Benzil éster de ácido 2-[4-p-Tolil-tiazol-2-ilcarbamoil]- pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5022)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 4- p-tolil-tiazol-2-ilamina em 2 mL de solução. MS: 422,1 (M+H+).
Exemplo 23
Benzil éster de ácido 2-[4-(lH-Indol-5-il)-fenilcarbamoil]- pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5023)
Usando o Procedimento Geral G a partir de m 30 mg de 4-(2,4-Diflúor-fenil)-tiazol-2-ilamina em 2 mL de solução. 25 MS: 444,0 (M+H+).
Exemplo 24
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclohexil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidin-carboxílico (Composto 5024)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (4-ciclohexil-fenil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 490,1 (M+H+).
Exemplo 25
Benzil éster de ácido 2-[5-(3-Cloro-4-metil-benzil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5025)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (3-cloro-4-metil-benzil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 470,1 (M+H+).
Exemplo 2 6
Benzil éster de ácido 2-{4-[3-(Ciclopentamecarbonil-amino) - fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5026)
Usando o Procedimento Geral E a partir de 9,5 μΐ; de ciclopentano carbonil cloreto. MS: 20 519,2 (M+H+).
Exemplo 27
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Benzenossulfonilamino-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5027)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 7,1 μΐϋ de benzeno sulfonil cloreto. MS: 563,1 25 (M+H+).
Exemplo 28
Benzil éster de ácido 2-[4-(1-Fenil-ciclopentil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5028)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (1-fenil-ciclopentil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 476,1 (M+H+).
Exemplo 29
Benzil éster de ácido 2-[5-(3-Cloro-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5029)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (3-Cloro-benzil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 456,0 (M+H+).
Exemplo 30
Benzil éster de ácido 2-[4-(6-Metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5- il)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico
(Composto 5030)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (6-Metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 468,1 M+H+).
Exemplo 31
Benzil éster de ácido 2-[5-(2,4-Dicloro-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5031)
A partir de 10 mg de 5-(2,4-Dicloro-benzil)-tiazol-2- ilamina em 1 mL de solução. MS: 490,0 M+H+).
Exemplo 32
Benzil éster de ácido 2-[4-(3,5,6-Trimetil-4-oxo-3,4- dihidro-tieno[2,3-d] pirimidin-2-ilsulfanilmetil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5032)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 2- (2-Amino-tiazol-4-iImetilsulfanil)-3,5, 6-trimetil-4a,7a- dihidro-3H-tieno[2 , 3-d]pirimidin-4-ona em 1 mL de solução. MS: 570,1 (M+H+).
Exemplo 33
Benzil éster de ácido 2-[4-(Tolueno-4-sulfonilmetil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5033)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (Tolueno-4-sulfonilmetil)-tiazol-2-5 ilamina em 1 mL de solução. MS: 500,1 (M+H+).
Exemplo 34
Benzil éster de ácido 2-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5034)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 30 mg de 4- (3,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-ilamiria em 2 mL de solução. MS: 476,0 (M+H+).
Exemplo 35
Benzil éster de ácido 2-(Nafto[2, 3-d] tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5035)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de Nafto [2,3-d]tiazol-2-ilamina. MS: 15 432,1 (M+H+).
Exemplo 36
Benzil éster de ácido 2-{4 -[4 -(4-Cloro-benzoilamino)- fenil] - tiazol-2 - ilcarbamoil} -pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5036)
Uma mistura de ácido 4-Clorobenzóico (0,017 g, 0,11 mmol), HATU (0,042 g, 0,11 mmol) e DIEA 0,09 mL, 0,67 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Amino-fenil) - tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (FW 422,5096, 0,029 g, 0,054 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi filtrada para gerar o produto bruto. A mistura foi filtrada e separada por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1 % TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1 TFA). A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer o produto desejado. MS: 562,1(M+H+).
Exemplo 37
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Benzoilamino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5037)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 10 μL de cloreto de benzoila. MS: 527,1 (M+H+).
Exemplo 38
Benzil éster de ácido 2 - {4-[3-(4-Cloro-benzoilamino)- f enil] -tiazol-2 -ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxíIico (Composto 5038)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de N- (2-amino-tiazol-4-il)-4-cloro benzamida em 1 mL de solução. MS: 561,1 (M+H+).
Exemplo 39
Benzil éster de ácido 2-{4-[3-(Ciclopropanocarbonil-amino)- fenil] - tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxíIico (Composto 50039)
Usando o Procedimento Geral E a partir de 8,6 μ]^ de ciclopropano carbonil cloreto. MS: 4 91,1 (M+H+).
Exemplo 40
Benzil éster de ácido 2-[5-(4-Metil-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5040)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (4-Metil-benzil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 436,1 (M+H+).
Exemplo 41
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Nitro-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5041)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (4-Nitro-fenil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 453,1 (M+H+).
Exemplo 42
Benzil éster de ácido 2-[5-(2,5-Dimetil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5042)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (2,5-Dimetil-fenil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 43 6,1 (M+H+).
Exemplo 43
Benzil éster de ácido 2-[4-(7-Metoxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)- tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5043)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 3- (2-amino-tiazol-4-il)-7-metoxicromen-2-ona em 1 mL de solução. MS. 506,1 (M+H+).
Exemplo 44
Benzil éster de ácido 2-[4-(2-oxo-l-oxa-espiro [4.5] dec-4- il) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5044)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (2-Amino-tiazol-4-il)-1-oxa-espiro [4 . 5] decan-2-ona em 1 mL de solução. MS: 484,1 (M+H+).
Exemplo 45
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Cloro-fenoximetil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5045)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (3-Cloro-4-metil-benzil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 472,0 (M+H+).
Exemplo 46
Benzil éster de ácido 2-[4-(2,2-Dimetil-tetrahidro-piran-4- il)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5046)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (2,2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-tiazol-2 -ilamina em 1 mL de solução. MS: 444,2 (M+H+). Exemplo 47
Benzil éster de ácido 2-[5-(3-Nitrobenzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5047)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de 5- (3-Nitrobenzil)-tiazol-2-ilamina. 5 MS: 467,1(M+H+). Exemplo 48
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Acetilamino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5048)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de Ν- [4-(2-Amino-tiazol-4-il)-fenil] -acetamida em 1 mL de solução. MS: 465,1 (M+H+). Exemplo 49
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Metilamino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5049)
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5050, 38 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em 3,5 mL de cloreto de metileno. A essa solução, foi adicionada trietilamina (12,8 µL 0,092 mmol) seguida por 6 μΐ. (0,092 mmol) de iodeto de metila. Essa solução foi aquecida sob refluxo por 1 hora. Ela foi evaporada e redissolvida em 5 mL de DMF. 0 bruto foi purificado com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado. MS: 4 3 7,1 (M+H+).
Exemplo 50
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5050) 1,0 g (13,2 mmol) de tiouréia, acetato de sódio (2,2 g 26,4 mmol) e 25 mL de etanol seco foram combinados em um frasco de fundo redondo de 25 mL. A essa suspensão, foi adicionado bromoacetato de nitrobenzeno (4,2 g, 1,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Essa suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente. 0 sólido foi coletado por filtração de sucção e lavado com o uso de água. 0 sólido resultante foi seco para gerar 4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 222,1 (M+H+).
Z-Pro-OH (1,46g, 5,85 Mmol) e HATU (2,2g, 5,85 mmol) foram combinados em 3 0 mL de DMF seco. A essa solução, foi adicionado DIEA (1,5 mL, 8,8 mmol) . Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A essa solução, foi adicionada 4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamina (1,0 g, 4,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 material bruto foi purificado com o uso de HPLC para gerar benzil éster de ácido 2- [4-(4-Nitro-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico. MS: 453,1 (M+H+).
400 mg (0,88 mmol) de benzil éster de ácido 2-[4-(4- Nitro-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l- carboxílico foram dissolvidos em 30 mL de mistura a 1:1 de EtOH/EtOAc. A essa solução, foi adicionado SnCl2 (0,7g, 3,1 mmol) . A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 5 horas. Depois de 5 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e evaporada. Ela foi redissolvida em EtOAc (150 mL) e lavada com o uso de K2CO3 saturado. A fase orgânica foi isolada, lavada com o uso de salmoura e água, e evaporada até secar para gerar o
Composto 5050. MS: 422,1 (M+l-1).
Exemplo 51
Benzil éster de ácido 2-[4-(Tetrahidro-piran-4-il)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5051)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (Tetrahidro-piran-4-il)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 416,1 (M+H+).
Exemplo 52
Benzil éster de ácido 2-[5-(2-Cloro-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5052)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (2-Cloro-benzil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 456.0 (M+H+).
Exemplo 53
Benzil éster de ácido 2-[5-(4-Acetil-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5053)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 1- [4-(2-Amino-tiazol-5-ilmetil)-fenil]-etanona em 1 mL de solução. MS: 464,1 (M+H+).
Exemplo 54
Benzil éster de ácido 2-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5054)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (3,4-dimetoxi-fenil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 468,1 (M+H+).
Exemplo 55
Benzil éster de ácido 2-(4-Naftalen-l-il-tiazol-2- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5055)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 4- Naf talen-1-il-tiazol-2-ilamina em 2 mL de solução. MS: 458.1 (M+H+).
Exemplo 56
Benzil éster de ácido 2 -[4 -(3,4-Diflúor-fenil)-tiazol-2 - ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5056)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,106 g (0,5 mmol) de 4-(3,4-Diflúor-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 444,1(M+H+). Exemplo 57
Benzil éster de ácido 2-(5-Fenil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5057)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 5- fenil-lH-pirazol-3-ilamina em 2 mL de solução. MS: 391,1 (M+H+).
Exemplo 58
Benzil éster de ácido 2-[4-(9H-Fluoren-2-il)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5058)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (9H-Fluoren-2-il)-tiazol-ilamina em 1 mL de solução. MS: 496,1 (M+H+)
Exemplo 59
Benzil éster de ácido 2-[4-(2, 6-Diflúor-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5059)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (2,6-Diflúor-fenil)-tiazol-2- 5 ilamina em 1 mL de solução. MS: 444,0 (M+H+).
Exemplo 60
Benzil éster de ácido 2-(4-Naftalen-2-il-tiazol-2- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5060)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 4- Naftalen-2-il-tiazol-2-ilamina em 2 mL de solução. MS: 458,1 (M+H+).
Exemplo 61
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(4-Flüor-fenil)-tiazol-2- ilsulfanilmetil] -tioazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5061) Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- [4- (4-flúor-fenil)-tiazol-2-ilsulfaniletil]-tiazol-2- ilamina em 1 mL de solução. MS: 555,7 (M+H+).
Exemplo 62
Benzil éster de ácido 2-[4-(3,4,5-Trimetil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5062)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (3,4,5-trimetil-fenil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 450,1 (M+H+).
Exemplo 63
Benzil éster de ácido 2-[5-(4-Cloro-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5063)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de 5- (4-Cloro-benzil)-tiazol-2-ilamina. MS: 456,1(M+H+).
Exemplo 64
Benzil éster de ácido 2-[4-(lH-Benzoimidazol-2- ilsulfanilmetil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina- carboxílico (Composto 5064)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (lH-Benzoimidazol-2-ilsulfanilmetil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 494,2 (M+H+). Exemplo 65
Benzil éster de ácido 2-(2,5-Difenil-2H-pirazol-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5065)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 2,5-difenil-2H-pirazol-3-ilamina em 1 mL de solução. MS: 467,1 (M+H+).
Exemplo 66
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(4-Bromo-benziloxi)-fenil]- tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5066)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- [4-(4-Bromo-fenoxi)-fenil]-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 592,0 (M+H+).
Exemplo 67
Benzil éster de ácido 2-[5-(3-Metil-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5067)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de 5- (3-Metil-benzi1)-tiazol-2-ilamina. MS: 436,1(M+H+).
Exemplo 68
Benzil éster de ácido 2-[4-(Fenetilcarbamoil-metil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5068)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de 2- (2-Amino-tiazol-4-il)-N-fenetilacetamida. MS: 493,1(M+H+).
Exemplo 69
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-isopropil-fenil)-tiazol-2- ilcarbanoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5069)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 4- (4-isopropil-fenil)-tiazol-2-ilamina em 2 mL, de solução. MS: 450,1 (M+H+).
Exemplo 70
Benzil éster de ácido 2 -(5-p-Tolil)-2H-Pirazol-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 5070)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 2- p-tolil-5H-imidazol-4-ilamina em 2 mL de solução. MS: 405,1 (M+H+)
Exemplo 71
Benzil éster de ácido 2-(4-Bifenil-4-il-tiazol-2- ilcarbamoil-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5071)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- bifenil-4-il-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 484,1 (M+H+). Exemplo 72
Benzil éster de ácido 2-[4-(lH-Benzoimidazol-2-il)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5072)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 448,1 (M+H+).
Exemplo 73
Benzil éster de ácido 2-{4-[Etoxicarbonil-(fenil- hidrazona) -metil] -tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5073)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de etil éster de ácido (2-amino-tiazol-4-il)-fenilhidrazona)- acético em 1 mL de solução. MS: 522,1 (M+H+).
Exemplo 74
Benzil éster de ácido 2-[5-(4-Metoxi-fenil)-2H-pirazol-3 - ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5074)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 5- (4-Metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina em 2 mL de solução. MS: 421,1 (M+H+).
Exemplo 75
Benzil éster de ácido 2-[4-(5- ciclohexilcarbamoilmetilsulfanil-4-metil-4H [1,2,4] triazol- 3-ilmetil) -
tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5075)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 2- [5-(2-amino-tiazol-4-ilmetil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil]-N-ciclohexil-acetamida em 1 mL de solução. MS: 598.1 (Μ+Η+).
Exemplo 76
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2- ilcarbanoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5076)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 4- (4-clorofenil)-tiazol-2-ilamina em 2 mL de solução. MS: 442,0 (M+H+).
Exemplo 77
Benzil éster de ácido 2-[4-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol- 2-ilmetil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5077)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 2- (2-amino-tiazol-4-ilmetil)-isoindol-1,3-diona em 1 mL de solução. MS: 4 91,1 (M+H+)
Exemplo 78
Benzil éster de ácido 2-{4-[3-Metil-8-(3-metil- butoximetil)-1,6-dioxo-2,7-dioxa-spiro[4.4]ηοη-3-il]- tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5078)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 3- (2-amino-tiazol-4-il)-3-metil-8-(3-metil-butoximetil)-2,7- dioxa-spiro[4.4]nonano-1,6-diona em 1 mL de solução. MS: 600.2 (M+H+).
Exemplo 79
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Alil-5-etoxicarbonil metilsulfanil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-tiazol 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5079)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de etil éster de ácido [4-alil-5-(2-amino-tiazol-4-ilmetil)- 411- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-acético em 1 mL de solução. MS: 571,1 (M+H+).
Exemplo 80
Benzil éster de ácido 2-[5-(4-Nitro-benzenossulfonil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5080)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 5- (4-nitro-benzenossulfonil)-2-ilamina em 2 mL de solução.
MS: 517,0 (M+H+).
Exemplo 81
Benzil éster de ácido 2 -[5-(5-Fenil-2H[1,2,4]triazol-3 - ilsulfanilmetil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5081)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (5-fenil-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil)-tiazol-2- ilamina em 1 mL de solução. MS: 521,1 ((M+H+).
Exemplo 82
Benzil éster de ácido 2-[5-(4-Flúor-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5082)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (4-flúor-benzil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 440,1 (M+H+).
Exemplo 83
Benzil éster de ácido 2-(5-Bromo-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5083)
Uma mistura de 1-benzil éster de ácido (S) - Pirrolidina-1,2-dicarboxíIico (1,44 g, 5,78 mmol), HATU (2,2 g, 5,78 mmol) e DIEA (1,5 mL, 11,6 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. 0 sal de cloridrato de 2-Amino-5-bromo-tiazol (FW = 25 9,95, 1,0 g, 3,85 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi filtrada para gerar o produto bruto. A mistura foi filtrada e separada por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1 % TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1 TFA). A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer o produto desejado. MS: 504,1 (M+H+). Exemplo 84
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5084)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 4-
(4-terc-butil-fenil)-tiazol-2-ilamina em 2 mL de solução. MS: 464,1 (M+H+). Exemplo 85
Benzil éster de ácido 2-[5-(2-Nitro-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5085)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- (2-nitro-benzil)-tiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 467,1 (M+H). Exemplo 86
Benzil éster de ácido 2-[4-Bromo-5-(4-cloro-fenil)-2H- pirazol-3-ilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5086)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de 4- Bromo-5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina. MS: 503,1 (M+H+).
Exemplo 87
Benzil éster de ácido 2-(5-Fenil-[1, 3 , 4]oxadiazol-2- ilcarbamoil-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5087)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 5- fenil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilamina em 1 mL de solução. MS: 393,1 (Μ+Η+).
Exemplo 88
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Carbamoil-3-hidroxi- fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxilico (Composto 5088)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 4- (2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroxibenzamida em 1 mL de solução. MS: 467,1 (M+H+).
Exemplo 89
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Pentanoilamino-fenil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5089)
80 mg (0,19 mmol) de Composto 5050 foram dissolvidos em 5 mL de cloreto de metileno seco. A essa solução a 0°C, foi adicionada trietilamina (0,19 mmol, 25 μΐΟ seguida por pentanoil cloreto (0,19 mmol, 22 μ]1.) . A mistura de reação foi agitada em 0°C por 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com o uso de água e evaporada. Ela foi redissolvida em 5 mL de DMF e purificada com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 507,2 (M+H+).
Exemplo 90
Benzil éster de ácido 2-[4-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5090)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 472,1(M+H+).
Exemplo 91
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5091)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (3-Nitro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 483,1(M+H+).
Exemplo 92
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-etilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5092)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 0,14 μL de etilamina. MS: 479,1 (M+H+).
Exemplo 93
Benzil éster de ácido 2-(4-{4-[5-(2-oxo-hexahidro- tieno [3,4-d] imidazol-4-il) -pentanoilamino}-fenil}-tiazol-2- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5093)
70 mg (0,28 mmol) de biotina foram dissolvidos em 5 mL de DMF seco. A essa, solução foram adicionados DIEA (0,34 mmol, 0,06 mL) e HATU (0,28 mmol, 0,1 g). Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. 80 mg (0,189 mmol) de Composto 5050 foram então adicionados ã mistura de reação e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada até secar e redissolvida em 5 mL de DMF e purificada com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 649,2 (M+H+).
Exemplo 94
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Etil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5094)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (4-Etil-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 436,1(M+H+). Exemplo 95
Benzil éster de ácido 2-[4-(2,4-Dimetboxi-fenil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5095)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (2,4-bimetoxi-fenil)-tiazol-2- ilamina. MS: 468,1(M+H+). Exemplo 96
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5096)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 10 μΐ3 de ciclopropil amina. MS: 491,2 (M+H+).
Exemplo 97
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Bromo-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5097)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (4-Bromo-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 486,1 (M+H+).
Exemplo 98
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Flúor-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5098)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (4-Flúor-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 426,1 (M+H+).
Exemplo. 99
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Propil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5099)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (4-Propil-fenil)-tiazol-2-ilamina. 5 MS: 450,1(M+H+).
Exemplo 100
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclopentilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5100)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 10 μΙ. de ciclopropil amina. MS: 519,2 (M+H+).
Exemplo 101
Benzil éster de ácido 2-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5101) Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de A- (2,4-Dicloro-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 476,1(M+H+).
Exemplo 102
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Isobutil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5102)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (4-Isobutil-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 476,1(M+H+).
Exemplo 103
Benzil éster de ácido 2-[4-(2-Cloro-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5103)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (2-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilamina. MS: 442,1 (M+H+) .
Exemplo 104
Benzil éster de ácido 2-{4 -[4 -(5-Fenil-[1,2,3]triazol-1- il)-fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5104)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- [4-(5-Fenil-[1,2,3] triazol-1-il)-fenil] -tiazol-2-ilamina. MS: 551,1(M+H+).
Exemplo 105
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Metilcarbainoil-fenil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5105)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 0,14 μ!· de metilamina. MS: 465,1 (M+H+).
Exemplo 106
Benzil éster de ácido 2-[4-(2-Cloro-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5106)
0,4 7g (6,2 mmol) de tiouréia e NaOAc (1,5 g, 6,2 mmol) foram combinados em 35 mL de etanol. A essa suspensão, foi adicionado ácido 4-(2-bromo-acetil)-benzóico (1,5 g, 6,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Ela foi evaporada até secar para gerar ácido 4-(2-amino-tiazol-4-il)-benzõico que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. MS: 221,0 (M+H+).
0,56 g (2,2 mmol) de Z-Pro-OH e HATU (2,2 mmol, 0,83g) foram combinados em 35 mL de DMF. A essa solução, foi adicionado DIEA (2,4 mmol, 0,42 mL). Essa solução foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Ácido 4-(2- amino-tiazol-4-il)-benzóico (2,2 mmol, 0,5 g) foi então adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada em 70°C de um dia para o outro. Ela foi trazida até a temperatura ambiente e então evaporada até secar. 0 bruto foi purificado com o uso de HPLC de fase reversa para gerar o composto de título. MS: 452,1 (M+H+).
Exemplo 108
Benzil éster de ácido (S)-2-{5-[3-(Ciclopropanocarbonil- amino)-fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico
A partir de ciclopropanocarbonil cloreto (0,012 mL) usando o Procedimento Geral K; MS: 491,1 (M+H+). Exemplo 109
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-fenilcarbamoilfenil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5109)
A partir de 15 µL de fenilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 527,2 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6): d (ppm) 12,49 (d, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,02 (s, 4H), 7,80 (m, 31-1), 7,38 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 5,02 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,91 (m, 4H).
Exemplo 110 Benzil éster de ácido (S)-2-{5-[4-(Ciclopentanocarbonil- amino) -fenil] -tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5110)
Uma mistura de benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4- Amino-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxilico (Composto 5111, Exemplo 111, 0,05 g, 0,12 mmol), Ciclopentanocarbonil cloreto (0,015 mL) e TEA (0,018 mL) em diclorometano (3 mL) foi agitada a O0C por 20 minutos, e então foi extinta com água. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em DMF (5 mL) e água (0,5 mL) , e então purificada por LC/MS prep. de fase reversa para fornecer o produto desejado; MS: 519,1 (M+H+) . Exemplo 111
Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4-Amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5111)
A partir de 4 -(4,4 , 5 , 5-Tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)-fenilamina (0,21 g, 0,96 mmol) usando o Procedimento Geral J; MS: 423,1 (M+H+). Exemplo 112
Benzil éster de ácido 2-[5-(4-metoxi-benzil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5112)
Uma mistura de Z-Pro-OH (0,96 g, 3,84 mmol), HATU (1,46 g, 3,84 mmol) e DIEA (0,094 mL, 5,4 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 1 mL dessa solução foi adicionado a 10 mg de 5- (4-Metoxi- benzil)-tiazol-2-ilamina, e a mistura de reação agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi diluída com DMF (5 mL) e água (0,5 mL) e purificada com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer o produto correspondente. MS: 4 52,1(M+H+)
Exemplo 113
Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(3-Benzoilamino-fenil) - tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5113)
A partir de cloreto de benzoila (0,016 mL) usando o Procedimento Geral K; MS: 527,1 (M+H+).
Exemplo 114
Benzil éster de ácido (S) -2-[5-(3-Amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5114)
A partir de ácido 3-aminofenilborônico (0,29 g, 0,96 mmol) usando o Procedimento Geral J; MS: 423,1 (M+H+).
Exemplo 116
Benzil éster de ácido (S)-2-{5-[3-(Ciclopentanocarbonil- amino) -fenil] -tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5116)
A partir de ciclopentanocarbonil cloreto (0,015 mL) usando o Procedimento Geral K; MS: 519,1 (M+H+).
Exemplo 117
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Isopropilcarbamoil-[fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5117)
A partir de 15 μl; de isopropilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 493,2 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 12,42 9d, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 7,92 (m, 4H) , 7,78 (d, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,21 (dd, 2H) , 5,01 (m, 2H) , 4,51 (m, , 1H) , 4,09 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 1,91 (m, 4H), 1,08 (m, 6H).
Exemplo 301
Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-azetidina-1- carboxílico (Composto 5301)
Benzil éster de ácido (S)-Azetidina-1,2-dicarboxilico
Ácido (S)-Azetidina-2-carboxílico (250,4 mg, 2,5 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) e água destilada (6 mL) . A solução foi resfriada a 0°C, e DIEA (645 μ!·, 3,7 mmol) foi adicionado seguido por benzil cloroformato (530 μΐ^, 3,7 mmol) . A reação foi agitada em 0°C e deixada para aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
Benzil éster de ácido (S)-2- [4- (4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -azetidina-l-carboxílico (Composto 53 01)
Benzil éster de ácido (S)-Azetidina-I,2-dicarboxílico (45,7 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) . Trietilamina (53 μL, 0,38 mmol) e pentaf luorf enil. trifluoroacetato (33 μL, 0,19 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. Então sal de ácido 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-N-ciclopropil- benzamida trifluoracético (62,9 mg, 0,17 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então aquecida a 70°C por 4 horas. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 7,2 mg, MS: 477,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMS0-ds) : δ (ppm) 0,50-0,85 (m, 4H) , 2,10-2,30 (m, 1H) , 2,48-2,62 (m, 1H) , 2,78-2,90 (m, 1H) , 3,80-4, 07 (m, 2H) , 4,80-5,13 (m, 3H) , 7,07-7,42 (m, 4H) , 7,78-7,99 (m, 5H) , 8,40-8,47 (m, 1H) , 12,40-12,58 (m, 1H) . Exemplo 302
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Piridin-4-il-etilcarbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5302)
A partir de 50 mg de piridina-4-ilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 528,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) (sal de TFA) 12,49 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,71 (d, 2H), 8,28 (d, 2H), 8,10 (s, 4H), 7,94 (d, 2H), 7,30 (s, 211), 7,09 (dd, 2H), 5,00 (m, 211), 4,29 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,91 (m, 4H) Exemplo 303
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclohexilcarbainoil-fenil) - tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5303)
A partir 50 mg de ciclohexilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 564,2 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) :. δ (ppm) 12,46 (br s, 11-1), 8,22 (br s; 1H), 7,91 (m, 51- 1), 7,32 (s, 2H), 7,10 (dd, 2H), 5,02 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 8H), 1,25 (m, 6H) Exemplo 304
Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(3-Carboxi-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5304)
Seguindo o Procedimento Geral 3E, Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(3-Metoxicarbonil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carboxílico, MS: 465,1 (M+H+), foi obtido de metil éster de ácido 3-fenilborônico (0,13 g, 0,73 mmol). Então o composto de título foi obtido de 0,10 g de benzil éster de ácido (S)-2-[5-(3-Metoxicarbonil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico. 1HRMN (DMSO-ds) δ (ppm) 12,50 (s, 1 Η), 8,13-7,89 (m, 4 Η), 7,63- 7,15 {m, 6 Η), 5,16-4,95 (m, 2 Η), 4,59-4,54 (m, 1 Η), 2,34-2,31 (m, 1Η), 1,98-1,93 (m, 3 Η), 1,29- 1,20 (m, 1Η); MS: 452,1 (Μ+Η+).
Exemplo 305
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5305) 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-benzonitrila
4-(2-Bromo-acetil)-benzonitrila (2,9 g, 12,9 mmol) foi combinada com 1,0 g (12,9 mmol) de tiouréia. Essa mistura foi suspensa em 60 mL de EtOH. A essa suspensão, foi adicionado NaOAc (1,4 g, 16,8 mmol) . Essa suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto desej ado.
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5305) Sintetizado a partir de 4-(2-Amino-tiazol-4-il)- benzonitrila usando o Procedimento Geral 3A. MS: 433,1(M+H+); H1 RMN (MeOH-d4): ô(ppm) 12,42 (s, 11-1), 8,08 (dd, 2H) , 7,89 (dd, 3H) , 7,37 (d, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 5,01 (m, 2H) , 4,50 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 2,23 (m, 1H) , 1,84 (m, 4H).
Exemplo 306
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(1,1-Dimetil-2-morfolin-4-il- etilcarbamoil)-fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5306)
A partir de 50 mg de 1,l-Dimetil-2-morfolin-4-il- etilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 592, 7 (M+H+); H1 NMR (MeOH-d4): δ (ppm) 7,96 9M, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,13 (br s, 1H), 7,03 (br s, 2H), 5,03 (m, 2Η) , 4,51 (m, 1Η) , 3,97 (m, 4Η) , 3,58 (m, 4Η) , 2,33 (m, 1Η) , 2,01 (m, 2Η) , 1,56 (s, 6Η) , 1,76 (s, 2Η) , 1,38 (m, 4Η).
Exemplo 307
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(2-piperidin-l-il- etilcarbamoil) -fenil] -tiazol-2-ilcarbamoil} - pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5307)
A partir de 50 mg de 2-piperadin-l-il-etilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 562,2 (M+H+) ; H1 NMR (DMSO-dg) : 5(ppm) (sal de TFA) 12,49 (br s, 1H) , 8,22 (br s, 1H) , 8,78 (br s, 1H) , 7,91 (m, 5H) , 7,10 (m, 4H) , 5,02 (in, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 3,6-3,4 (br s, 1H) , 2,99 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 12H), 1,35 m (4H)
Exemplo 308
Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Ciclopropiltiocarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5308)
Ácido 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-benzóico
Uma solução de ácido 4-acetil-benzóico (10 g, 61 mmol) , em HOAc (400 mL) a 55°C foi tratada com bromo (1 eq. , 3,12 mL) em gotas por 10 minutos. Depois de 90 minutos a reação foi resfriada, o ácido acético foi removido, acetato de etila (50 mL) foi adicionado, e então removido para se livrar do restante do ácido acético. Uma bromo cetona bruta foi então dissolvida em etanol (200 mL) com NaOAc (12 g) e tiouréia (1 eq. 4,4 g) foi adicionado. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Os solventes foram removidos e os sólidos lavados com água (3x 100 mL) e então éter:etanol (4:1, 3x 100 mL) e secos para gerar o produto como um sólido castanho. MS: 221,2 (M- H+).
4-(2-Amino-tiazol-4-il) -N-ciclopropil-benzamida.
Ácido 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-benzóico (4,4g, 20 mmol) foi dissolvido em DMF (100 mL) e tratado com HATU (1,1 eq. 8,4 g) e DIEA (2,1 eq, 7,5 mL) e agitado por 15 minutos. Então, ciclopropil amina (1,1 eq, 1,5 mL) foi adicionada, e a mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com 100 mL de água, extraída com EtOAc (3x 100 mL) seca com salmoura (100 mL) e então Na2SO4 e os solventes removidos. 0 sólido resultante foi triturado com éter para gerar o produto >95% pureza por HPLC. MS: 260,3 (M+H) .
4-(2-Amino-tiazol-4-il)-N-ciclopropil-tiobenzamida.
Uma solução de 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-N-ciclopropil- benzamida (265 mg, 1 mmol) , em THF (5 mL), foi tratada com reagente de Lawesson (0,75 eq) e aquecida a 70 0C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto. MS: 275,4 (M+H+).
Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Ciclopropiltiocarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (composto 5308).
(S)-prolina (36 mg) Z-protegida foi dissolvida em DMF (15 mL) e tratada com HATU (1,1 eq. 50 mg) e DIEA (2,1 eq, 55 μL) e agitada por 15 minutos. Então, 4-(2- Amino-tiazol- 4-il)-N-ciclopropil-tiobenzamida (1 eq, 40 mg) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto. Rendimento 44,2 mg. MS: 507,6 (M+H) . H1-RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,4 (m, 1H) , 10,1 (m, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 1,2-1,0 (m, 2H) , 5,2-4,8 (m, 2H) , 4,5 (m, 1H) , 3,4 (m, 314), 2,2 (m, 1H) , 1,91 (m, 4H), 0,8 (m, 4H) .
Exemplo 309
Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Acetil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5309) 1-[4-(2-Amino-tiazol-4-il)-fenil]-etanona.
Uma solução de 1-(4-Acetil-fenil)-etanona (8,1 g, 5 mmol) em HOAc (50 mL) a 60 0C foi tratada com bromo (1 eq. , 0,26 mL) em gotas por 10 minutos. Depois de mais 5 minutos, a reação foi resfriada, o ácido acético foi removido, acetato de etila (50 mL) foi adicionado e então removido para se livrar do restante do ácido acético. A bromo cetona bruta foi então dissolvida em etanol (30 mL) com NaOAc (1,1 g) , e tiouréia (1 eq. , 375 mg) foi adicionado. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Os solventes foram removidos e a mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto. MS:219,1 (M+H1).
Benzil êster de ácido (S)-2-[4-(4-Acetil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (composto 5309)
(S)-prolina (200 mg) Z-protegida foi dissolvida em DMF (15 mL) e tratada com HATU (1,1 eq. 316 mg) e DIEA (2,1 eq, 315 μL) e agitada por 15 minutos. Então, 1-[4-(2-Amino- tiazol-4-il)-fenil]-etanona (1 eq, 200 mg) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto. Rendimento 25 mg.
MS: 450,3 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 12,5 (m, 1H), 8,0 (s, 4H), 7,8 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 5,2-4,8 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,4 (m, (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H).
Exemplo 310
Benzil éster de ácido (2S,4R)-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-hidroxi-pirrolidina-l- carboxílico (composto 5310)
A partir de 1-benzil éster de ácido (2S,4R)-4-hidroxi- pirrolidina-1,2-dicarboxílico com o uso do Procedimento
Geral 3C. Rendimento 5,4 mg. MS: 507,3 (M+H), H1 RMN(DMSO- d6): δ (ppm) 12,5 (m, 1H) , 8,4 (m, 1H) , 7,9-7,7 (m, 5H), 7,4-7,0 (m, 6H), 5,1-5,0 (m, 2H), 4,58 (m, 4,6), 4,3 (m, 111), 3,5 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 0,7-0,5 (m, 4H).
Exemplo 311
Benzil éster de ácido (R)-4-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-oxazolidina-3-carboxílico (Composto 5311)
A partir de 3-benzil éster de ácido (R)-oxazolidina-
3,4-dicarboxíIico usando o Procedimento geral 3C. Rendimento 8,4 mg. MS: 493,3 (M+H+). H1-RMN (DMS0-ds): δ (ppm) 8,4 (m, 1H), 7,9-7,8 (m, 5H), 7,3-7,1 (m, 5H), 5,2- 5,0 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 2,8 1H), 2,4 (s, 2H), 1,2-1,1 (m, 2H), 0,7-0,5 (m, 4H).
Exemplo 312 Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(3-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carbox£lico (Composto 5312)
A partir de 0,03 mL (0,36 mmol) de ciclopropilamina usando o Procedimento Geral 3G. 1H RMN (DMS0-d6) δ (ppm) 12,42-12,39 (d, 1 Η), 8,53 (s, 1 Η) , 7,98-7,11 (m, 9 Η) , 5,07- 4,89 (m, 2 Η) , 4,50 (m, 1 Η) , 3,85 (m, 2 H ), 2,25 (m, 1 H ), 1,90 (in, 2 Η) , 1,14 (s, 1 Η) , 0,72-0,60 (m,4 H); MS: 491,1 (M+H+).
Exemplo 313
Benzil éster de ácido (S) -4-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -oxazolidina-3-carboxílico (Composto 5313)
3-Benzil éster de ácido (S)-Oxazolidina-3,4 - dicarboxílico (51,3 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) . Trietilamina (56 μ]^, 0,40 mmol) e pentafluorfenil trifluoroacetato (35 μ L, 0,20 mmol) foram adicionados, e a reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 25 minutos. Então, sal de ácido 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-N- ciclopropilbenzamida trifluoracético (148,8 mg, 0,40 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 10,2 mg. MS: 493,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 0,52-0,74 (m, 4H) , 4,05-4,37 (m, 2H) , 4,58-4,69 (m, 1H) , 4,90-5,17 (m, 4H) , 7,00-7,45 (m, 4H) , 7,72-7,98 (m, 5H) , 8,37-8,48 (m, 1H) , 12,48-12,51 (s, 1H) . Exemplo 314
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ureido-fenil)-tiazol-2-il carbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5314) Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5050, Exemplo 50, 40 mg, 0,095 mmol) foi dissolvido em 4 ml de 1:1 dioxano/TMS isocianato. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 7 horas. Ela foi então evaporada até secar. O bruto foi redissolvido em 10 ml de DMF e purificado em HPLC de fase reversa. MS: 466,1 (M+H+); H1 RMN (DMSOd6) : ô(ppm) 12,39 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,42 (d, 3H) , 7,35 (s, 2H) , 7,10 (dd, 2H) , 5,88 (br s, 2H) , 5,02 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 4H). Exemplo 315
Ácido [4- (4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida 1- [2- (3,5-Diflúor-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 5315)
A partir de 53,4 mg de (3,5-Diflúor-fenil)-acetil cloreto seguindo o Procedimento Geral 3B. . MS: 511,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 12,38 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,91 (tn, 4H) , 6,97 (m, 3H) , 4,57 (m, 1H) , 3,63 (m, 4H) , 2,88 (m, 1H) , 2,19 (m, 1H) , 1,97 (m, 4H) , 0,61 (m, 4H) .
Exemplo 316
Ácido [4- (4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida (S)-l-Fenetil-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 5316)
A partir de 0,014 mL de fenilacetaldeído com o uso do Procedimento Geral H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 13,07 (s, 1 Η) , 10,09 (s, 1 Η) , 8,47-8,46 (d,l Η) , 7,97-7, 86 (m, 5 Η) , 7,34-7,23 (m, 5 Η), 4,55-4,49 (m, 1 Η), 3,45-3,34 (m, 2 H ), 3,03-2,82 (m, 3 Η), 2,66-2,60 (m, 1 Η) , 2,12-1,96 (m, 3 Η), 0,73-0,68 (m,4 H); MS: 461,2 (M+H+). Exemplo 317 Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(3-Hidroxi-propilcarbamoil)- fenil] -tiazol-2 -ilcarbamoil} -pirrolidina- 1-carboxílico (Composto 5317)
A partir de 10,3 mg (0,14 mmol) de 3-amino-l-propan-4- ol seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 50 9,2 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : d (ppm) 12,47 (d, 2H), 8,45 (m, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,11 (dd, 2H), 5,01 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,85, (br s, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,68 (m, 2H). Exemplo 318
2-isopropil-5-metil-ciclohexil éster de ácido 2-[4-(4- Ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5318)
A partir de 64,5 mg de (IR)-(-)-mentil cloroformato seguindo o Procedimento Geral 3B. MS: 539,1(M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : d (ppm) 12,01 (br s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,51 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,70-0,72 (m, 6 ?), 0,41 (s, 3H), 0,33 (m, 10H).
Exemplo 319
Benzil éster de ácido (S)-2-{4-[3-(Ciclopentilmetil-amino)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5319)
A partir de 0,06 mL (0,8 mmol) de ciclopentilaldeído com o uso do Procedimento Geral 3G. H1 RMN (DMSO-d6) : d(ppm) 12,51-12,49 (d, 1 ?), 7,69-7,11 (m, 10 ?), 5,18-4,99 (m, 4 ?), 4,60-4,54 (m, 1 ?), 3,62-3,49 (m, 3 ?), 2,34-2,21 (m, 2 ?), 1,98-1,29 (m, 13 H ), 1,17- 1,13 (m, 2 H) ; MS: 505,2 (M+H+). Exemplo 320
Piridina-3-ilmetil êster de ácido 2-[4-(4- Ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5320)
A partir de 4 00 mg de piridina-3-il metanol seguindo o procedimento, por exemplo, 384. MS: 492,1(M+H+); H1 RMN (DMSO-ds) : δ (ppm) 12,52 (d, 1H) , 8,8-7,8 (m, 10 Η), 5,20 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,27 (M, 1H), 1,89 (m, 4H), 0,62 (m, 4H).
Exemplo 321
Ácido [4- (4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida 1-(Piridina-4-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 5321)
A partir de 50 mg de isonicotinoil cloreto (cloridrato) seguindo o Procedimento Geral 3B. MS: 4 62,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,56 (s, 1H), 8,70 (dd, 2H), 8,51 (dd, 2H), 7,90 (m, 4H), 7,69 (br s, IH),. 4,70 (m, 1H), 3,64 (m, 2H),2,25 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,19 (m, 1H), 0,60 (m, 4H).
Exemplo 322
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Pirrolidin-3-ilcarbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5322)
A partir de 52,1 mg de terc-butil éster de ácido 3- amino-pirrolidina-l-carboxílico usando o procedimento para a síntese de Composto 5337 (Exemplo 337) MS: 520,2(M+H+); H1 RMN (DMS0-d5) : δ (ppm) 12,5 (s, 1H), 9,6 (d, 1H), 9,6 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,0 (s, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,3 (d, 2H) ; 7,1 (dd, 3H), 5,1 (m, 2H), 3,3 (m, 7H), 4,5 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 3,3 (m, 7H), 2,1 (m, 6H). Exemplo 323
ácido [4- (4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida 1- [2- (4-Flúor-fenil)-acetil] -pirrolidina-2-carboxíIico (Composto 5323)
A partir de 48,3 mg de (4-Flúor-fenil)-acetil cloreto seguindo o Procedimento Geral 3B. MS: 4 93,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-dg) : δ (ppm) 12,40 (s, 1H) , 8,22 (s, IH), 7,79 (dd, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,19 (dt, 5H), 4,50 (m, 1H), 3,7-3,3 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,91 (m, 4H).
Exemplo 324
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(3-Morfolin-4-il- propilcarbamoil) -fenil] -tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina- 1-carboxílico (Composto 5324)
A partir de 50 mg de 3-morfolin-4-il-propilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 578,2(M+H+); H1 RMN (DMSO-de) : δ (ppm) (sal de HCl) 12,48 (s, 1H) , 10,12 (br s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,92 (m, 4H) , 7,37 (s, 2H) , 7,11 (dd,. 3H), 5,01 (m, 2H) , 4,52 (m, 1H) , 3,96 (m, 8H) , 3,08 (m, 6H), 2,28 (m, 1H), 1,96 (m, 611).
Exemplo 325
Ácido [4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida (S)-l-Fenilacetil-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 5325)
A partir de 0,02 mL de fenilacetilcloreto com o uso do Procedimento Geral 31. H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,35 (s, 1 Η), 8,43-8,42 (d, 1 Η), 7,95-7,70 (m,6 Η), 7,45-7,43 (d, I Η), 7,31- 7,15 (m, 5 Η), 4,57-4,52 (m, 1 Η), 3,69-3,57 (m,
4Η) , 3,16-3,14 (m, 2 Η) , 2,95-2,83 (m, 3 Η) , 2,19-1,86 (m, 5Η), 0,69-0,58 (m,4 H); MS: 475,1(M+H+).
Exemplo 32 6
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-terc-Butilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxíIico (Composto 5326)
A partir de 50 mg de terc-butilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 507,2(M+Hi); H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) 12,44 (s, 1H) , 7,95 (m, 6H) , 7,73 (s, 1H) , 7,08 (dd, 2H) , 5,01 (m, 2H) , 4,49 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H), 1,94 (m, 4H) 1,38 (s, 9H).
Exemplo 327
Benzil êster de ácido (R)-4-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -tiazolidina-3-carboxílico (Composto 5327)
3-Benzil éster de ácido (R)-Tiazolidina-3,4- dicarboxílico (R)-Tiazolidina-4-carboxílico (309,9 mg, 2,33 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e água destilada (10 mL) . A solução foi resfriada a O0C1 e DIEA (0,590 mL, 3,39 mmol) foi adicionado seguido por benzil cloroformato (0,485 mL, 3,4 0 mmol). A reação foi agitada em O0C e deixada para aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro.
A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
Benzil éster de ácido (R)-4-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -tiazolidina-3-carboxílico (Composto 5327)
3-Benzil éster de ácido (R)-Tiazolidina-3,4- dicarboxílico (52,5 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) . DIEA (68,5 μL, 0,39 mmol) foi adicionado seguido por HATU (74,8 mg, 0,20 mmol) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Então, 4-(2-Amino- tiazol-4-il)-N-ciclopropil-benzamida (51,1 mg, 0,20 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 18,5 mg. MS: 509,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 0,54-0,75 (m, 4H) , 2, 78-2,90 (m, 1H) , 4,51-4,59 (in, 1H) , 4,62-4,70 (m, 1H) , 4,83-5,18 (m, 3H) , 7,07-7,43 (m, 5H) , 7,77-7,99 (m, 5H) , 8,39-8,47 (m, 1H) , 12,55-12,64 (s, 1H).
Exemplo 32 8
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Metil-fenil-carbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico
(Composto 5328)
A partir de 50 mg de metil-fenil amina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 541,2 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,41 (s, 1H) , 7,69 (d, 4H) , 7,50-7,0 (rn, 11H), 5,02 (m, 2140, 4,49 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,11 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 1,91 (m, 4H).
Exemplo 329
Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4- Ciclopropanossulfonilamino-fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] - pirrolidinal carboxílico (Composto 5329)
A uma mistura agitada de Benzil éster de ácido (S)-2- [4-(4-Amino-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5050, Exemplo 50, 0,06 g, 0,14 mmol) em DCM (2,0 mL) a 0°C, foi adicionado TEA (0,025 mL) seguido por adição de ciclopropanossulfonil cloreto (0,016 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e então foi concentrada in vácuo para gerar o produto bruto. Purificação do produto bruto por HPLC de fase reversa forneceu o produto desejado. H1 RMN (DMSO-d6): δ(ppm) (ppm) 7,87-7,83 (m, 2 Η), 7,37-7,07 (m, 7 Η), 5,17-5,13 (m, 2 Η), 4,89-4,87 (m, 3 Η), 4,52-4,47 (m, 1 Η), 3,69-3,54 (m, 2 H ), 2,60-2,56 (m, 1 H ), 2,38-2,35 (m,
1Η), 2,08-1,96 (m, 3 Η), 1,07-0,95 (m, 4 Η) ; MS: 527,1 (Μ+Η+) .
Exemplo 330
Benzil éster de ácido (S)-2-{4-[4-(Ciclopropilmetil-amino)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico
(Composto 5330)
A partir de 0,01 mL de ciclopropilaldeído com o uso do Procedimento Geral 3D. H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,34-12,31 (d, 1 Η) , 7,65-7,62 (d, 2 Η) , 7,36-7,08 (m, 6 Η) , 6,64 (bs,
2Η) , 5,09-4,89 (m, 2 Η) , 4,53-4,47 (m, 1 Η) , 3,52-3,34 (m, 7Η) , 3,16 (s, 1 Η) , 2,96-2945 (d, 2 Η) , 2,27 (m, 1 Η) , 1,91- 1,83 (m, 3 Η) , 1,12-1,07 (m, 4 Η) , 0,47-0,48 (d, 2
Η) , 0,24-0,23 (d, 2 H) ; MS: 477,2 (M+H+) . Exemplo 331
Ácido [4- (4-ciclopropilcarbamoil-fenil) -tiazol-2-il] -amida 1-(2-Fenoxi-acetil)-pirrolodina-2-carboxílico (Composto 5331)
A partir de 51,2 mg de fenoxi-acetil cloreto seguindo o Procedimento Geral 3B. MS: 491,7(M+H); H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,38 (s, 1H) , 8,49 (s, 11-1), 7,92 (m, 4H) , 7,09 (m, 2H) , 6,91 (m, 3H) , 4,72 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 0,58 (m, 4H). Exemplo 332
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Ciclohexil-metil-carbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5332)
A partir de 50 mg de ciclohexil-metil-amina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 547,2 (M-FFV) ; H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,47 (d, 1Η) , 7,89 (m, 4H) , 7,53-7,02 (in, 6H) , 5,01 (m, 2H) , 4,46 (m, 2H) , 3,64 (br s, 1H) , 2,81 (m, 4H) , 2,38 (m, 5H) , 1,91-0,94 (m, 4H) .
Exemplo 333
Ácido 2-{ [4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]- amida}-1-fenilamida Pirrolidina-1,2-dicarboxíIico (Composto 5333)
Ácido [4- (4-ciclopropil carbamoil-fenil)-tiazol-2- il]amida pirrolidina-2-carboxílico (Procedimento Geral 31, 100 mg, 0,28 mmol) foi suspenso em 4 mL de Tolueno. A essa suspensão, foi adicionada trietilamina (0,05 ml, 0,3 6 mmol) seguida por fenil isocianato (83,3 mg, 0,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 0C de um dia para o outro, gerando o produto bruto. 0 bruto foi evaporado sob pressão reduzida, redissolvido em 10 mL de DMF, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa. MS: 476,7(M+Ie); H1 RMN (DMSO-ds) : δ (ppm) 12,39 (br s, 1H),8,61 (br s, 1H) , 7,91 (dd, 1H) , 7,42-6,91 (m, 9H) , 4,64 (m, 1H) , 3,45 (m, 4H), 2,42 (m, 1H) , 2,36 (m, 1H) , 2,01 (m, 4H) , 0,60 (m, 4H).
Exemplo 334
Terc-butil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -tiazolidina-3-carboxílico (Composto 5334)
3-Terc-butil éster de ácido (S)-Tiazolidina-2,3- dicarboxilico (4 9,4 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL). DIEA (74 μL, 0,42 mmol) foi adicionado seguido por HATU (80,7 mg, 0,21 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Então, 4-(2-Amino- tiazol-4-il)-N-ciclopropil-benzamida (54,6 mg, 0,21 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e então aquecida a 500C por 7 horas. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
5 Rendimento 30.5 mg. MS: 475,1 (M+H÷); H1 RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 0,54-0,75 (m, 4H), 1,22-1,47 (m, 9H), 2,79-2,90 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 21-1), 3,55-3,75 (m, 1H), 5,335,50 (m, 2H), 7,78-7,98 (m, 51-1), 8,40-8,48 (d, 1H), 12,50-12,59 (s, 1H).
Exemplo 335
Benzil éster de ácido (S)-2-{4-[3-(Ciclopropilmetil-amino)- fenil] -tiazol-2 -ilcarbamoil} -pirrolidina- 1-carboxxlico (Composto 5335)
A partir de 0,06 mL (0,8 mmol) de ciclopropilaldeído com o uso do Procedimento Geral 3H. H1 RMN (DMSO-ds): δ(ppm) 12,55-12,53 (m, 1 Η), 7,81-7,13 (m, 10 Η), 5,16-4,35 (m, 3 Η), 3,59-3,45 (m, 2 Η), 3,23-3,21 (m, 2 Η), 2,34-2,31 (m, 1 H ), 1,98-1,90 (m, 3 H ), 1,171,13 (m, 2 Η), 0,62- 0,59 (d, 2 Η), 0,41-0,39 (d,2 H); MS: 477,2 (M+H+),
Exemplo 336
Terc-butil éster de ácido 4-(4-{2-[(1-Benziloxicarbonil- pirrolidina-2-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}- benzoilamino)- piperidina-1-carboxílico (Composto 5336) 125 mg (0,28 mmol) de benzil éster de ácido 2-[4-(2- carboxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxilico (1S2277-52) foram dissolvidos em 4 mL de DMF. A essa solução, foi adicionado HATU (160,9 mg, 0,42 mmol) e DIEA (0,05 mL, 0,36 mmol). Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A essa solução, foram adicionados 56,1 mg (0,28 mmol) de terc-butil éster de ácido 3-amino-piperidina-l-carboxílico. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, e então purificada com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 634.2 (M+H) ; H1 RMN (MeOH-d4): δ (ppm) 8,02 (m, 2H) , 7,89 (m, 5 2H) , 7,58 (m, 1H) , 7,39 (m, 3H) , 7,19 (m, 1H) , 7,07 (m, 2H) , 5,03 (m, 2H) , 45,2 (m, 1H) , 4,11 (m, 3H) , 3,61 (m, 4H) , 3,19 (m, 1H) , 2,97 (m, 2H) , 2,41 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Exemplo 337
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Azetidin-3-ilcarbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5337)
Benzil éster de ácido 2-[4-(2-Carboxi-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (IS2277-52, 125 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em 4 mL de DMF. A essa solução, foi adicionado HATU (160,9 mg, 0,42 mmol) e DIEA (0,05 mL, 0,3 6 mmol). Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A essa solução, foram adicionados 48,2 mg (0,28 mmol) de terc-butil éster de ácido 3-amino- azetidina-l-carboxílico. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro para gerar benzil éster de ácido 2-{4-[4-(1-terc- butoxicarbonilazetidin-3-ilcarbamoil)-fenil]-tiazol-2- ilcarbamoil}-pirrolodine-l-carboxílico bruto, que foi então purificado com o uso de HPLC de fase reversa. O material purificado foi dissolvido em 4 mL de solução a 1:1 de CH2C12/TFA e agitado por 1,5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto desejado puro. MS: 506,1 (M+H-=-) ; H1 RMN (DMSOd6) : δ (ppm) 12,50 (br s, 1H) , 8,47 (br s, 1H) , 7,91 (m, 5 Η), 7,10 (m, 4Η) , 5,31 (br s, 1Η) , 5,02 (m, 2H) , 4,51, (m, 1H) , 4,08 (m, 3H) , 2,47 (m, 3H) , 2,23 (m, 1H) , 1,90 (m, 4H), 1,94 (m, 2H).
Exemplo 338
Benzil éster de ácido 2-(4-Piridin-3-il-tiazol-2- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5338)
Benzil éster de ácido Pirrolidina-l-carboxílico (224 mg, 0,9 mmol) foi combinado com 376 mg (1,0 mmol) de HATU. Essa mistura foi dissolvida em 15 ml de DMF. A essa solução, foi adicionado DIEA (1,8 mmol, 0,3 mL) . Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A essa solução, foi então adicionada 4-piridin-3-il-tiazol-2- ilamina (100 mg, 0,56 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então purificada com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 409,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-ds) : ô(ppm) (sal de HCl) 12,62 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,03 (m, 2H) , 7,38 (m, 3H) , 7,04 (d, 2H) , 5,00 (m, 2H) , 4,53 (m, 1H) , 3,62 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,89 (m, 4H).
Exemplo 339
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(2-Morfolin-4-il- etilearbamoil) -fenil] -tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5339)
A partir de 50 mg de 2-morfolin-4-il-etilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 564,2 (M+H+), H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) ((TFA salt) 12,58 (s, 1H) , 9,50 (br s, 1H) , 8,74 (9s, 1H) , 7,91 (m, 4H) , 7,57 (br s, 2H) , 7,10 (dd, 3H) , 5,01 (m, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 3,98 (m, 2H) , 3,6- 3,10 (m, 6H) , 2,25 (m, 1H) , 1,97 (m, 4H) , l,17(m/ 4H) . Exemplo 340
Ácido 1-benzilamida 2-{[4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-il] -amida}Rac-trans-Ciclopentano-1, 2 -dicarboxí Iico (Composto 5340)
Ácido Rac-trans -2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Metil ester de ácido Rac-trans-2-[4-(4-
Ciclopropilcarbamoil-fenil) -tiazol-2-ilearbamoil]- ciclopentanocarboxílico (100 mg) foi dissolvido em THF:MeOH:H2O (2:2:1, 5 mL) e tratado com LiOH (10 eq. 45 mg) e agitado em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura was neutralizadas com HOAc, e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto. MS: 4 00,5 (M+H+).
Ácido 1-benzilamida 2-{[4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ill-amida}rac-trans-Ciclopentano-l, 2- dicarboxíIico (Composto 5340).
Ácido rac-trans -2-[4 -(4-Ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico (15 mg) foi dissolvido em DMF (1 mL) e tratado com HATU (1,1 eq. 19 mg) e DIEA (3 eq, 20 gL) e agitado por 15 minutos. Então benzil amina (1,2 eq, 4 μL) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto (24 mg). MS: 489,5 (M+H+); H1 RMN (DMS0- d6) : δ (ppm) 8,4 (m, 2H) , 7,9-7,7 (m, 5H) , 7,1 (m, 5H) , 4,3 (m, 2H) , 3,1 (in, 1H) , 2,9 (tn, 1H) , 2,12-1,98 (m, 3H) 0,7- 0,6 (m, 4Η). Exemplo 341
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(2-Carboxi-etilcarbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5341)
A partir de 4 0 mg de ácido 3-amino-propiônico seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 523,2 (MAT) ; H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) 12,48 (s, 1H), 8,53 (t, 1H), 7,78 (m, 5H), 7,34 (br s, 2H), 7,10 (dd, 2H), 5,00 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,22 (m, 2H). Exemplo 342
Ácido 2-{[4- (4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol 2-iliamida} 1-fenilamida (S)-Pirrolidina-1,2-dicarboxílico (Composto 5342)
Uma mistura de ácido [4 -(4-ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-il]-amida (S) -pirrolidina-2-carboxílico (Procedimento Geral 31, 0,04g, 0,09 mmol), TEA (0,007 mL), e benzilisocianato em Tolueno (3 mL) foi aquecida a 80° C por 2 h. A mistura foi concentrada in vácuo para gerar o produto bruto. Purificação do produto bruto por ISCO (MeOH/DCM) forneceu o produto desejado. H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,26 (s, 1 Η), 8,43-8,42 (d, 1 Η), 7,95-7,73 (m, 5 Η), 7,29-7,17 (m, 5 Η), 6,94-6,91 (m, 1 Η), 4,52- 10 4,49 (m, 1 Η), 4,26-4,10 (m, 2 H ), 3,48 (m, 1 Η), 3,16-3,14 (d, 1 Η), 2,95-2,83 (m, 2 Η) , 2,15-2,12 (m,1 Η), 1,97-1,92 (m, 3 H),0,70-0,57 (m,4 H); MS: 490,2 (M-H+).
Exemplo 343
Benzil éster de ácido 2-{4[4 -(Piperi din-3-ilcarbamoi1)- fenil} -tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico
(Composto 5343) Terc-butil éster de ácido 3-(4-{2-[(l- Benziloxicarbonil-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-tiazol-4- il}-benzoilamino)-piperidina-l-carboxílico (Composto 5336, Exemplo 336, 100 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 4 mL de 1:1 solução de CH2C12/TFA e agitado por 1,5 em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto desejado puro. MS: 534,2 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) (sal de HC1)12.47 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,95 (m, 5H) , 7,50 (br s, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 5,03 (m, 2H) , 4,49 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3,68 -2,96 (m, 6H), 2,28 (m, 1H), 1,90 (m, 8H).
Exemplo 344
Ácido 2- [ (S)-l-Benziloxicarbonil-pirrolidina-2-carbonil) - amino]-4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-5- carboxílico (Composto 5344)
Uma mistura de Composto 5362 (Exemplo 362, 0,10 g, 0,18 mmol) e NaOH (1M, 2 mL, 2 mmol) em THF/Me0H/H20 (2:1:2, 5 mL) foi agitada em 500C de um dia para o outro. A mistura foi acidificada com 1 N HCl e concentrada para gerar o produto desejado. H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,78 (s, 1 Η) , 8,49-8,48 (d, 1 Η) , 7,83-7,49 (m, 7 Η) , 7,34-7,29 (m, 2 Η) , 7,16-7,10 (m, 2 Η) , 5,08-4,90 (m, 2 H ), 4,49- 4,47 (m, 1 H ), 3,55-3,44 (m, 1 H ), 2,87-2,82 (m, 1 Η) , 2,25-2,24 (m, 1 Η), 1,90-1,87 (m, 3 Η), 0,71-0,59 (m, 4 H); 25 MS: 535,1 (M+H+).
Exemplo 345
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Piridin-3-ilcarbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5345)
Partir de 50 mg de piridina-2-ilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 528,1 (M+1,14); H1 RMN (DMSO- d6) : δ(ppm) (sal de HCl) 12,43 (d, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,09 (m, 2H) , 5,02 (m, 2H) , 4,50 (m, 2H) , 3,42 (m, 3H) , 2,14 (m, 1H), 1,93 (m, 4H) . Exemplo 346
Metil éster de ácido rac-trans-2-[4-(4- Ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico (Composto 5346).
Monometil éster de ácido rac-trans-ciclopentano-1,2- dicarboxílico (86 mg) foi dissolvido em DMF (5 mL) e tratado com HATU (1,1 eq. 214 mg) e DIEA (3 eq, 267 μΐΟ e agitado por 15 minutos. Então 4-(2-amino-tiazol-4-il)-N- ciclopropil-benzamida (1 eq, 129,5 mg) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto. Rendimento 14 mg. MS: 414,5 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 12,4 (s, 1H) , 8,4 (m, 2H) , 7,9-7,7 (m, 5H) , 3,6 (s, 3H) , 3,2 (in, 2H) , 2,8 (m, 1H), 2,0 (m, 2H) , 1,7 (m, 4H) 0,7-0,6 (m, 4H) . Exemplo 347
Benzil éster de ácido 2-(4-Furan-2-il-tiazol-2- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico (Composto 5347) 4-Furan-2-il-tiazol-2-ilamina
4-Bromo-tiazol-2-ilamina (100 mg, 0,34mmol) foi combinada com 57 mg (0,51 mmol) de ácido 2-furan borônico. A essa mistura foi adicionado 5 mL de MeOH, 1 mL de NaHCO3 saturado (aq), e 0,8 mL de DMF. A mistura de reação foi desgaseif içada e Pd [Ρ (Ph)3J4 (25 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 7 horas. A mistura de reação foi trazida até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e purificado com o uso de HPLC de fase reversa.
Benzil éster de ácido 2 -(4-Furan-2-il-tiazol-2 - ilearbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5347)
Sintetizado a partir de 100 mg (0,6 mmol) de 4-furan- 2-il-tiazol-2-ilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 3 98,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-dg) : ô(ppm) MS: 398,7 (M+H+) ; H' NMR (DMS0-d6) : 8(ppm) 8,08 (s, 1H), 7,33 (m, 7H), 6,65 (d, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,89 (m, 4H).
Exemplo 348
Fenil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ilearbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5348)
A partir de 47,0 g de fenil cloroformato seguindo o Procedimento Geral 3B. MS: 477,1(M+H+); H1 RMN (DMSO-ds) : δ(ppm) 12,58 (d, 1H), 8,40 (s, IH), 7,82 (m, 4H), 7,21 (m, 5H), 4,64 (m, 1H , 3,45 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 0,60 (m, 4H).
Exemplo 349
Benzil éster de ácido (R)-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5349)
A partir de 1-benzil éster de ácido 2R-5-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico usando o Procedimento Geral 3C. Rendimento 7,7 mg, MS: 491,3 (M+H), H1 RMN (DMS0-d6) : δ(ppm) 8,4 (m, 1H), 7,9-7,7 (m, 5H), 7,3-7,1 (m, 5H), 5,2- 5,0 (m, 2Η), 4,5 (m, 1Η), 3,5 (m, 2Η) , 2,8 (m, 1Η), 2,2 (m, 2Η), 1,9 (m, 3Η), 0,7-0,5 (m, 4Η).
Exemplo 350
Benzil éster de ácido (S) -2- [4- (4-Ciclopropilearbaitioil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -tiazolidina-3-carboxílico (Composto 5350)
Ácido[4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]amida (S)-Tiazolidina-2-carboxílico
Uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-2-[4-(4- ciclopropilcarbamoil-fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil]- tiazolidina-3-carboxílico (341,6 mg, 0,72 mmol) em diclorometano (3 mL) e ácido trif luoracético (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -tiazolidina-3-carboxílico (Composto 5350)
Uma solução de ácido [4 -(4-ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-il]-amida (S)-tiazolidina-2-carboxilico (50 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) foi resfriada a 0°C. DIEA (35 μL, 0,20 mmol) foi adicionado seguido por benzil cloroformato (30 μL, 0,21 mmol). A reação foi agitada em 0°C e deixada para aquecer até a temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 3 6,9 mg. MS: 509,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 0,55-0,74 (m, 41-1), 2,80-2,91 (m, 114), 3,10-3,27 (rn, 2H) , 3,65-3,75 (m, 1H) , 3,90-4,04 (m, 1H) , 4,94- 5,17 (m, 2H) , 5,51-5,55 (s, 1H) , 7,06-7,41 (m, 5H) , 7,79-7,98 (m, 5H) , 8,41-8,48 (d, IH), 12,50-12,60 (m, 1H).
Exemplo 351
Benzil éster de ácido (S)-2- [4-(5-Ciclopropilcarbam oil- furan-2-il) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5351)
Uma mistura de 2-metil furoate (4,0 mL, 37,4 mmol) e anidrido acético (15 mL) foi aquecida a 60°C, então BF3Et2O (0,5 mL, 4,1 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida até refluxo por 20 minutos, deixada para resfriar até a temperatura ambiente, e então diluída com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 χ 50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4), e concentrada in vácuo para gerar o produto desejado metil éster de ácido 5-acetil-furan-2-carboxílico; MS: 169,1 (M+H+).
A brominacao de metil éster de ácido 5-acetil-furan- 2-carboxílico (0,27 g, 1,61 mmol) com Br2 (0,082 mL) em AcOH (6 mL) em temperatura ambiente gerou metil éster de ácido 5-(2-bromo-acetil)-furan-2-carboxílico; MS: 246,1 (M+H+).
Metil éster de ácido 5-(2-Bromo-acetil)-furan-2- carboxílico (0,39 g, 1,61 mmol) foi tratado com NaOAc (0,185 g, 2,25 mmol) e tiouréia (0,12 g, 1,6 mmol) em EtOH para gerar metil éster de ácido 5-(2-Amino-tiazol-4-il) - furan-2-carboxílico; MS: 225,1 (M+H+).
Em um procedimento similar como descrito para a síntese de Composto 5312 (Exemplo 312) , metil éster de ácido 5-(2-amino-tiazol-4-il)-furan-2-carboxílico foi tratado com HATU (0,98 g, 2,38 mmol), DIEA (0,7 mL, 5,36 mmol), e 1-benzil éster de ácido (S)-Pirrolidina-1,2- dicarboxílico (0,61 g, 2,45 raraol) para fornecer benzil éster de ácido (S)-2-[4-(5-Metoxicarbonil-furan-2-il)- tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico; MS: 169,1 (M+H+).
Hidrólise de benzil éster de ácido (S)-2-[4-(5- Metoxicarbonil-furan-2-il) -tiazol-2-ilcarbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico (0,350 g, 0,77 mmol) com NaOH (1M, 2 mL, 2 mmol) gerou benzil éster de ácido (S)-2-[4-(5- Carboxi-furan-2-il) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico; MS: 442,1 (M+H+).
Em um procedimento similar como descrito para a síntese de Composto 5352 (Exemplo 352), tratamento de benzil éster de ácido (S)-2-[4-(5-Carboxi-furan-2-il)- tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico com HATU (0,23 g, 0,6 mmol), DIEA (0,2 mL, 1,53 mmol), e ciclopropilamina (0,11 mL) forneceu o produto desejado. H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 12,59-12,57 (d, 1 Η) , 8,42-8,39 (m, 1 Η) , 7,64-7,62 (d, 1 Η) , 7,36-7,30 (m, 2 Η) , 7,14-7,10 (m,3 Η), 6,73-6,70 (m, 1 H ), 5,10-4,87 (m, 2 H ), 4,51- 4,43 (m, 2 Η) , 3,52-3,36 (m, 2 Η) , 2,80-2,77, (m, 2 Η) , 2,27-2,24 (m,1 Η) , 1,94-1,83 (m, 3 Η) , 0,73-0,58 (m, 4 H) ; MS: 481,2 (M+H+). Exemplo 352
Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil) -tbiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-Carboxílico (Composto 5352)
A partir de benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4-carboxi- fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5353, Exemplo 353, 0,04 g, 0,09 mmol), HATU (0, 044g, 0,12 mmol), e (0,03 mL, 0,36 mmol) de ciclopropilamina usando o Procedimento Geral 3F. H1 RNN (DMSO-de) : δ (ppm) 12,44-12,42 (d, 1 Η) , 8,43 (s, 1 Η) , 7,99-7,65 (m, 5 Η) , 7,35-7,10 (m, 4 Η) , 5,06-4,89 (m, 2 Η) , 4,5-4,46 (m, 1 H ), 2,83 (s, 2 H ), 2,25 (m, 1H), 1,91 (m, 3 Η) , 0,70-0,57, (m, 4 H) ; MS: 491,1 (M+H+) . Exemplo 353
Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4-Carboxi-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5353)
Seguindo o Procedimento Geral 3E, benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4-Metoxicarbonil-fenil)-tiazol-2- ilcarbarmoil]-pirrolidina-l-carboxílico; MS: 465,1 (M+H+) foi obtido de metil éster de ácido 4-fenilborônico (0,13 g, 0,73 mmol) . Então o composto de títulos foi obtido de 0,19 g (0,4 mmol) de benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4- Metoxicarbonil-fenil) -tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l- carboxílico .
H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 12,47 (s, 1 Η) , 8,04-7,11. (m, 9 Η) , 5,06-4,89 (m, 2 10 Η) , 4,51-4,47 (m, 1 Η) , 3,49- 3,45 (m, 1 Η) , 2,25 (m, 1 Η) , 1,91 (m, 3 Η) , 1,23-1,14 (m, 2H); MS: 452,1 (M+H+).
Exemplo 354
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclopentilsulfamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5354) 4- (2-Bromo-acetil) -N-ciclopentil-benzenossulfonamida 4-(2-Bromo-acetil)-benzenossulfonil cloreto (150 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 4 mL de diclorometano seco. A essa solução a 0°C, foi adicionada trietilamina (0,03 mL, 0,2 mmol), seguido por ciclopentilamina (0,2 mmol, 0,011 g) . A mistura de reação foi agitada em 0°C por 15 minutos e então extinta com H2O. A mistura de reação foi extraída com H2O. A fase orgânica foi isolada, seca sobre MgSO4 e evaporada. Ela foi usada na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
4-(2-Amino-tiazol-4-il)-N-ciclopentil-benzenossulfonamida
4- (2-Bromo-acetil) -N-ciclopentil-benzenossulfonamida (150 mg, 0,43 mmol) foi combinada com tiouréia (33 mg, 0,43 mmol) em 7 ml de EtOH seco. A essa solução foi adicionado NaOAc (53 mg, 0,65 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada até secar e usada na próxima etapa sem purificação adicional.
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclopentilsulfamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5354)
Sintetizado a partir de 4-(2-Amino-tiazol-4-il)-N- ciclopentil-benzenossulfonamida seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 555,7 (M+H+) ; H1 RMN (DMS0-d6) : δ(ppm) 8,10 (dd, 2H) , 7,90 (dd, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 5,18 (m, 2H) , 4,50 (m, 2H) , 3,60 (m, 4H) , 2,18 (m, 21-1), 2,0-1,2 (m, 9H).
Exemplo 355
Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(5-Ciclopropilearbamoil- piridin-2-il)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina- 1-carboxílico (Composto 5355)
A uma solução de benzil nicotinato (12,43 g, 58,0 mmol), H2SO4 (5,72 g, 146 mmol), e acetaldeído (8,2 mL, 145 mmol) em água desgaseif içada (25 mL) a 0°C foram simultaneamente adicionados umas solução de FeS04.7 H2O (40,3 g, 145 mmol) em água desgaseifiçada (100 mL) e 70% t- BuOH em água (20 mL) . A mistura foi agitada por 2 0 minutos então ela foi extraída com CHCl3. 0 extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4) , e concentrado in vácuo para gerar o produto bruto. Purificação por sílica gel (EtOAc / hexanos) gerou 2,8 g do produto desejado benzil éster de ácido 6-Acetil-nicotínico.
A uma mistura de hexanos) gerou 2,8 g do produto desejado benzil 6-acetil-nicotínico (1,06 g, 4,15 mmol) em AcOH (12 mL) a 55° C foi adicionado Br2 (0,21 mL) em gotas. Depois de agitação por 4 horas, a mistura de reação foi lavada com NaHCO3 saturado, água, salmoura, seca (MgSO4) , e concentrada in vácuo para gerar para gerar o produto bruto. Purificação por HPLC de fase reversa gerou o produto desejado benzil éster de ácido 6-(2-Bromo-acetil)- nicotínico.
Uma mistura de benzil éster de ácido 6-(2-bromo- acetil)-nicotínico (0,16 g, 0,48 mmol), tiouréia (0,038 g), e NaOAc (0,051 g) em EtOH (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada in vácuo para gerar o produto bruto benzil éster de ácido 6-(2-Amino-tiazol-4-il)-nicotínico.
Uma mistura de 1-benzil éster de ácido (S) - Pirrolidina-I,2-dicarboxílico (0,38 g, 1,52 mmol), HATU (0,58 g, 1,52 mmol), e DIEA (0,4 mL, 3,0 mmol) em DMF (16 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Benzil éster de ácido 6-(2-Amino-tiazol-4-il)-nicotínico (0,32 g, 1,0 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 500C por 48 h. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado benzil éster de ácido 6-{2-[ ( (S)-l-Benziloxicarbonil-pirrolidina-2- carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-nicotlnico.
Hidrólise de benzil éster de ácido 6-{2-K(S)-1- Benziloxicarbonil-pirrolidina-2-carbonil)-amino]- tiazol-4- il}-nicotinico (0,075 g, 0,14 mmol) similar ao procedimento descrito para a síntese de Composto 5353 (Exemplo 353), gerou ácido 6-{2-R (S)-1-Benziloxicarbonil-pirrolidina-2- carbonil)-aminol-tiazol-4-il]-nicotínico.
Uma mistura de ácido 6-{2-[((S)-1-Benziloxicarbonil- pirrolidina72-carbonil) -amino) -tiazol-4-il} -nicotinico (0,18 g, bruto), HATU (0,07 g, 0,18 mmol)), e DIEA (0,1 mL, 0,77 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Então ciclopropilamina (0,030 ml, 0,4 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificação por HPLC de fase reversa forneceu o produto desejado. H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 12,58-12,57 (d, 1 Η), 9,03 (s, 1 Η), 8,72-8,71 (d, 1 Η), 8,34-8,31 (m, 1 Η), 8,07-8,00 (m, 2 H), 7,44-7,38 (m, 2 H ), 7,22-7,12 (m, 2 H ), 5,17- 4,95 (m, 2 Η) , 4,61-4,55 (m, 1 Η) , 3,59-3,52, (m, 2 Η) , 2,95-2,90 (m, 1 Η), 2,34-2,32 (m, 1 Η), 2,04-1,92 (m, 3 Η), 0,80-0,78 (m,4 H); MS: 492,1 (M+H+).
Exemplo 356
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Piperidin-4-ilcarbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbarnoil}-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5356)
Terc-butil éster de ácido 4-(4-{2-[(1- Benziloxicarbonil-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-tiazol-4- illbenzoilamino)-piperidina-1-carboxílico (Composto 5336 Exemplo 336 100 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 4 mL de 1:1 solução de CH2C12/TFA e agitada por 1,5 em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto desejado puro. MS: 534,2 (M+H+) ; H1 RMN (MeOH-d4): δ (ppm) (sal de HCl) 7,99 (m, 4H) , 7,28 (m, 3H), 7,12 (d, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 5,02 (m, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 4,19 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 3,55 (m, 4H) , 3,17 (t, 2H) , 2,16 (m, IH), 2,11 (m, 4H) , 1,92 (m,4H) .
Exemplo 357
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(4-Metil-piperazina-l- carbonil)-fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5357)
A partir de 50 mg de 1-metil-piperazina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 534,2 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,43 (br s, 1H) , 10,01 (br s, 1H) , 7,98 (br d, 2H) , 7,78 (br d, 1H) , 7,49 (d, 2H) , 7,37 (br s, 2H) , 7,13 (dd, 2H) , 5,02 (m, 2H) , 4,52 (m, 2H) , 3,70-3,12 (m, 511), 2,82 (s, 3H) , 2,29 (m, 1H) , 1,92 (m, 4H) .
Exemplo 358
Ácido [4- (4-ciclopropil carbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida 1-(3-Fenil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 5358)
A partir de 50,6 mg de 3-Fenil-propionil cloreto seguindo o Procedimento Geral 3B. MS: 489,1(M+H+); H1 RMN (DMSO-de) : δ (ppm) 12,36 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,90 (m, 5H) , 7,10 (m, 4H) , 4,57 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 2,09 (m, 2H) , 2,82 (m, 211), 2,11 (m, 1H) , 1,90 (m, 4H) , 1,17 (dd, 2H) , 0,61 (m, 4H) .
Exemplo 359
Ácido 4- (4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida (S)-l-Benzil-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 5359) A partir de 0,009 mL de benzaldeído com o uso do Procedimento Geral 3J. H1 RMN (DMSO-dg) : ô(ppm) 12,98 (s, 1 Η) , 10,25 (s, I Η) , 8,54-8,52 (d, 1 Η) , 8,01-7,91 (m, 5 Η) , 7,58-7,42 (m, 5 Η) , 4,57-4:52 (m, 3 Η) , 3,45 (m, 2 H ), 2,95-2,89 (m, 1 Η), 2,18-2,09 (n, 3 Η) , 0,80-0,67 (m, 4 H) ; MS: 447,1(M+H+). Exemplo 360
Benzil éster de ácido 2- (4-terc-butil-tiazol-2- ilcabamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5360) 4-terc-Butil-tiazol-2-ilamina
l-Bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (300 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em 10 mL de EtOH. A essa solução foi adicionada tiouréia (1,7 mmol, 129 mg) seguido por NaOAc (3,4 mmol, 279 mg) . Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e usada sem qualquer purificação adicional.
Benzil éster de ácido 2-(4-terc-butil-tiazol-2- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5360)
A partir de 300 mg (1,92 mmol) de 4-terc-butil-tiazol- 2-ilamina (IS2342-4) seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 388,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ρρπΐ) 7,37 (m, 2H) , 7,10 (m, 31-1), 6,83 (d, 1H) , 5,02 (m, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,01 (m, 4 Η) , 1,15 (m, 9H) .
Exemplo 3 61
4-flúor-benzil éster de ácido 2-[4-(4- ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5361)
A partir de 400 mg de (4-Flúor-fenil)-metanol seguindo o procedimento para exemplo 384. MS: 509,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-dg) : δ (ppm) 12,45 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,87 (m, 5H) , 7,41 (s, lh) , 7,18 (D, 2H) , 6,86 (t, 1H) , 5,02 (m, 2H) , 4,49 (m, 1H) , 3,46 (m, 4H) , 2,84 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 0,60 (m, 4H).
Exemplo 362.
Metil éster de ácido 2-[((S)-I-Benziloxicarbonil- pirrolidina-2-carbonil) -amino] -4- (4-ciclopropilcarbaitioil- fenil)-tiazol-5-carboxílico (Composto 5362)
Uma solução de 4,4,5,5,4' ,4 ' , 5',5'-octametil- [2,2'bi [ [1,3,2]dioxaborolanil] (3,9837 g, 15,67 mmol) , 4- bromo-N-ciclopropil-benzamida (1,2516 g, 5,21 mmol), acetato de potássio (1,5353 g, 15,64 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (0,3677 g, 10,0 mol%) em DMSO (30 mL) foi desgaseifiçada e aquecida a 80°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, e água destilada e salmoura foram adicionadas. A mistura foi centrifugada, e o líquido foi decantado. 0 sólido resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel para gerar N-ciclopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida.
A uma suspensão de sal de cloridrato de 5-Bromo- tiazol-2-ilamina (12,0 g, 46,2 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado TEA (8,4 mL, 60,3 mmol). A suspensão foi agitada e filtrada. A essa solução foi adicionado DMAP (0,39 g, 3,2 mmol) e a mistura was aquecida até refluxo e (BOC)2O (26,2 g, 120 mmol) foi adicionado, após refluxo por 2 horas, a mistura foi concentrada e então purificada com o uso de cromatograf ia em sílica gel para fornecer terc-butil éster de ácido (5-Bromo-tiazol-2-il)-dicarbâmico.
A uma mistura agitada de terc-butil éster de ácido (5- Bromo-tiazol-2-il)-dicarbâmico (1,0 g, 2,64 mmol) em THF (16 mL) a -78°C foi adicionado LDA (2 M, 2,0 mL, 4 mmol) em gotas. Depois de agitação por 20 minutos, dimetildicarbonato (0,55 mL, 5,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e foi extinta com água. A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc ( 4 χ 40 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmnoura, secos (Na2SO4) , e concentrados in vácuo para gerar metil éster de ácido 4- bromo-2-diterc-butoxicarbonilamino-1iazol- 5-carboxiIico.
Uma mistura de metil éster de ácido 4-bromo-2-diterc- butoxicarbonilamino-tiazol-5-carboxílico (0,42 g, 1,02 mmol),N-ciclopropil-4-(4 , 4 , 5 , 5-tetrametil [1,3,21 dioxaborolan-2-il)-benzamida (0,28 g, 0,97 mmol), Pd [P (Ph) 3] 4 (160 mg), e NaHCO3 saturado (2 mL) em MeOH/DMF (1:1, 20 mL) foi desgaseifiçada e aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada, concentrada, e purificada por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1 % TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1 TFA) . A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer metil éster de ácido 2-terc- Butoxicarbonilamino-4-(4-ciclopropilcarbarnoil-fenil)- tiazol-5-carboxilico; MS: 417,1 (M+H+).
Uma mistura de metil éster de ácido 2-terc- Butoxicarbonilamino-4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-5-carboxilico (0,28 g, 6,71 mmol) e TFA (5 mL) em dicloroinetano (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada in vácuo para gerar metil éster de ácido 2-Amino-4-(4-ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-5-carboxílico; MS: 417,1 (M+H+).
Em um procedimento similar como descrito para a síntese de Composto 5312 (Exemplo 312) , metil éster de ácido 2-amino-4- (4-ciclopropilcarbaindil-fenil) -tiazol-5- carboxílico (0, 098 g, 0,31 mmol) foi tratado com HATU (0,18 g, 0,46 mmol), DIEA (0,3 mL, 2,3 mmol), e 1-benzil éster de ácido (S)-Pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,12 g, 0,46 mmol) para fornecer o produto desejado. H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,90-12,88 (d, 1 Η), 8,89-8,85 (m, 1 Η), 8,51-8,50 (d, 1 Η), 7,86-7,72 (m, 4 Η), 7,37-7,33 (m, 2 Η), 7,15-7,09 (m, 2 Η), 5,09-4,87 (m, 2 H ), 4,51-4,49 (m, 1 H ), 3,74-3,72 (m, 3 H ), 3,53-3,47 (m, 1 H ), 2,88-2,84 (m, 1 Η), 2,45 (m, 1 Η) , 1,91-1,87 (m, 3 Η) , 0,71-0,59 (m, 4 H) ; MS: 549,2 (M+H+).
Exemplo 363
Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(3-Ciclopentilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5363).
A partir de 0,03 mL (0,26 mmol) de ciclopentilamina com o uso do Procedimento Geral 3G. H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) 12,42-12,40 (m, 1 Η) , 8,39-8,36 (d, 1 Η) , 7,80-7,09 (m, 9 Η) , 5,07-4,89 (m, 2 Η) , 4,50-4,47 (m, 1 Η) , 4,25-4,23 (m, 1 H ), 3,53-3,36 (m, 2 H ), 2,28-2,25 (m, 1 Η) , 1,90- 1,54 (m, 10 Η) , 1,23-1,14 (d, 1 H) ; MS: 519,2 (M+H+).
Exemplo 3 64
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(Morfolino-4-carbonil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5364)
A partir de 5 0 mg de morfolina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 521,7 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,42 (br s, 1H) , 7,92 (m, 2H) , 7,34-7,09 (m, 9H) , 5,02 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 3,4-3,6 (s, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 2,51 (m, 1H) , 2,11 (m, 1Η), 1,91 (m, 6Η), 1,91 (m, 2Η) . Exemplo 365
Terc-butil éster de ácido 3-(4-{2-[(1-Benziloxicarbonil- pirrolidina-2-carbonil) -amino] -tiazol-4-illbenzoilamino) - piperidina-l-carboxílico (Composto 5365)
Benzil éster de ácido 2-[4-(2-carboxi-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Procedimento Geral 3A, 125 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em 4 mL de DMF. A essa solução foi adicionado HATU (160,9 mg, 0,42 mmol) e DIEA (0,05 mL, 0,36 mmol) . Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A essa solução foi adicionado 56,3 mg de terc-butil éster de ácido 3-amino- piperidina-l-carboxílico. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, e então purificada com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 634,3 (M+H+) ; H1 RMN (DMS0-d6) : 5(ppm) 12,48 (s, 1H), 8,10 (m, 5H), 7,36 (br s, 2H), 7,08 (m, 3H), 5,01 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1, 93 (m, 51-1), 1,29 (s, 9H) .
Exemplo 366
Benzil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -5-oxo-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 5366)
A partir de Benzil éster de ácido 2-S-5-oxo- pirrolidina-1,2-dicarboxílico usando o Procedimento Geral 3C. Rendimento 18,6 mg, MS: 505,3 (M+H), H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) 8,4 (m, 1H) , 7,9-7,8 (m, 5H), 7,3-7,1 (m, 5H), 5,2- 5,0 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 0,7-0,5 (m, 4H).
Exemplo 367 Ácido [4- (4-ciclopropilcarbainoil-fenil) -tiazol-2-il] amida (S)-l-Benzoil-pirrolidina-2-carboxílico (Composto 5367)
A partir de 0,02 mL benzilcloreto com o uso do Procedimento Geral 31. H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,48 (s, 1 Η) , 8,43-8,42 (d, 1 Η) , 7,93-7,84 (m,5 Η) , 7,59-7,42 (m, 5 Η) , 7,25 (s, 1 Η) , 4,72-4,67 (m, 1 H ), 4,11-4,09 (m, 2 H ), 3,63-3,51 (m, 2 Η) , 3,16-3,14 (m, 1 Η) , 2,322,25 (m, 1 Η) , 1, 98-1,94 (m, 3 Η) , 0,70-0,54 (m, 4 H) ; MS: 461,1 (M+H+).
Exemplo 368
Benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4-Ciclopentilcarbamoil- fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico (Composto 53 68)
A partir de benzil éster de ácido (S)-2-[5-(4-Carboxi- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico
(Composto 5353, exemplo 353, 0,03 g, 0,07 mmol) , HATU (0,033g, 0,086 mmol), e (0,03 mL, 0,26 mmol) de; ciclopentilamina com o uso do Procedimento Geral 3F. H1 RMN (DMSO-de) : δ (ppm) 12,42 (m, 0,7 Η) , 8,30-8,27 (d, 1 Η) , 7,80-7,11 (m, 10 Η) , 5,06-4,89 (m, 2 Η) , 4,50 (m, 1 Η) , 3,51-3,48 (m, 1 Η) , 2,26 (m, 1 H ), 1,89-1,52 (m, 9 Η) , 1,14 (s, 1 H); MS: 519,2 (M+H+). Exemplo 369
Benzil éster de ácido 2 -(4-{4 -[(Ciclopropanocarbonil- amino) -metil] -fenil}-tiazol-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5369)
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Aminometil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5379, Exemplo 379, 100 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em 5 mL de CH2Cl2 seco. A essa solução a 0 0C foi adicionada trietilamina (0,035 mL, 0,46 mmol) seguido por ciclopropanocarbonil cloreto (48 mg, 0,46 mmol). A mistura de reação foi agitada em 0°C por 3 0 minutos e então extinta com o uso de H2O. A fase orgânica foi isolada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, que foi então purificado com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 505,2 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-dg) : δ (ppm) 12,41 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,82 (d, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 7,31 (dd, 4H) , 7,10 (dd, 3H) , 5,00 (m, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 3,48 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 0,60 (d, 4H) .
Exemplo 370
Benzil éster de ácido 2-{4-[4-(3-Metoxi-propilcarbamoil)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico
(Composto 5370)
A partir de 13,7 mg de 3-metoxi-propilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 523,2 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) :· δ(ppm) 12,48 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,92 (m, 4H) , 7,35 (m, 2H) , 7,13 (d, 3H) , 5,06 (m, 2H) , 4,52 (m, 1H) , 3,49 (m, 2H) , ,3,35 (s, 1H) , 3,23 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H) , 2,26 (m, 2H), 1,91-1,77 (m, 6H).
Exemplo 371
Ácido [4- (4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida 1-(1-Fenil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
(Composto 5371)
A partir de 55,7 mg de 1-fenil-ciclopropano carbonil cloreto seguindo o Procedimento Geral 3B. MS: 501,2(M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,24 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,90 (tn, 4H) , 7,22 (m, 5H) , 4,58 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,22 (m, 5H), 0,58 (br d, 4H).
Exemplo 372
Benzil éster de ácido 2-{4- [4-(Piridin-2-ilcarbamoil)- fenil] -tiazol-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico
(Composto 5372)
A partir de 50 mg de piridina-2-ilamina seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 528,2 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) (sal de HCl) 12,43 (d, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) , 8,00 (m, 4H) , 7,18 (m, 4H) , 5,02 (m, 2H) , 4,50 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,92 (m, 4H)
Exemplo 373
Metil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5373)
A partir de 26,5 mg de metil cloroformate seguindo o Procedimento Geral 3B. MS: 415,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) 12,48 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 7,91 (tn, 4H), 4,46 (m, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 3,62 (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 1,90 (m, 4H), 0,63 (m, 4H).
Exemplo 374
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-{6-[5-(2-oxo-hexahidro- tieno [3, 4-d] imidazol-6-il) -pentanoilamino}fenil) -tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5374)
Ácido 6-[5-(2-oxo-hexahidro-tieno[3,4-d]imidazol-6- il)-pentanoilamino]-hexanoic (80 mg, 0,22 mmol) foi combinada com 0,1 ml de DIEA e 0,1 g de HATU em 3 ml de DMF. Essa solução foi agitadas a temperatura ambiente por 90 minutos. A essa solução foi adicionado 94 mg (0,2 mmol) de benzil éster de ácido 2-[4-(4-amino-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5050, Exemplo 50) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Ela foi diluída a 10 mL de volume total com DMF e purificada em HPLC de fase reversa. MS: 762,3 (M+H+) ; H1 RMN (DMSOd6) : δ (ppm) 12,40 (br d, 1H) , 9,92 (s, 1H) , 8,78 (m, 3H) , 8,67 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H) , 7,32 (d, 2H) , 7,11 (dd, 2H) , 6,39 (br s, 1H) , 5,02 (m, 211), 4,48 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 4,09 (m, 1H) , 3,03 (m, 4H) , 2,78(m, 1H), 2,50 (m, 2H) , 2,29 (m, 4), 2,01 (m, 6H) , 1,82-1,22 (m, 13H).
Exemplo 375
Terc-butil éster de ácido (S)-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5375)
Uma mistura de (S)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico acid 1-tercbutil ester (1,30 g, 6,04 20 mmol) , HATU (2,31 g, 6,07 mmol)), e DIEA (1.2 mL, 9,18 mmol) em DMF (32 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Então ácido 4- (2- amino-tiazol4-il)-benzóico (0,89 g, 4,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido (S)-2-[4 -(4-carboxi- fenil) -tiazol-2-ilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxíIico; MS: 418,1 (M+H+).
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (S)-2-[4-(4- carboxi-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico (0,51 g, 1,22 mmol), HATU (0,47 g, 1,24 mmol)), e DIEA (0,2 mL, mmol) em DMF (10,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Ciclopropil amina (0,2 mL, 1,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado. H1 RMN (DMSO-dg) : δ(ppm) 12,45-12,40 (m, 1 Η) , ,8,44-8,43 (d, 1 Η) , 7,95-7,2 (m, 5 Η) , 4,43-4,34 (m, 1 Η) , 2,97-2,82 (m, 2 Η) , 2,26-2,19 (m, 1 H ), 1,94-1,79 (m, 3 H ), 1,39-1,24 (m, 9 Η), 0,73-0,55 (m, 4 H); MS: 457,2 (M+H+). Exemplo 376
Benzil êster de ácido (2S,3S) -2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -3-hidroxi-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 537 6)
Benzil éster de ácido (2S, 3S)-3-Hidroxi-pirrolidina-1,2- dicarboxílico
Ácido (2S,3S)-3-Hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (254,5 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) e água destilada (6 mL) . A solução foi resfriada a 0°C, e DIEA (500 μL, 2,9 mmol) foi adicionado seguido por benzil cloroformato (410 μL, 2,9 mmol). A reação foi agitada em 0ºC e deixada para aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Benzil éster de ácido (2S, 3S) -2 -[4 -(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] -3-hidroxi-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5328)
1-Benzil éster de ácido (2S,3S)-3-Hidroxi-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico (41,9 mg, 1,6 mmol) e HATU (66,3 mg, 1,7 mmol) foram dissolved em DMF (2 mL). DIEA (55 μL, 0,32 mmol) foi então adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Então sal de ácido 4- (2-Amino-tiazol-4-il)-N-ciclopropil-benzamida trifluoracético (62,9 mg, 0,17 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 11,8 mg.
MS: 507,2 (M+H+) ; H1 RMN (DMSOd6) : ô(ppm) 0,50- 77 (m, 4H) , 1,70-2,10 (m, 2H) , 4,20-4,40 (m, 1H) , 4,86-5,17 (m, 2H) , 7,00-,7,42 (m, 4H) , 7,74-8,01 (m, 5H) , 8,40-8,48 (m, 1H) , 12,58-12,67 (m, 1H) .
Exemplo 377
Benzil éster de ácido 2-(4-{4-[4-(2-Hidroxi-etil)- piperazina-l-carbonil] -fenil}-tiazol-2:ilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5377)
a partir de 50 mg de 2-piperazin-l-il-etanol seguindo o Procedimento Geral 3A. MS: 564,2 (M+H+); H1 RMN (DMSO- d6) : δ(ppm) 12,48 (s, 1H) , 9,98 (br s, IH),,7,98 (d, 2H) , 7,77 (d, 1H) , 7,48 (d, 2H) , 7,37 (s, 2H) , 7,10 (dd, 1H) , 5,01 (m, 2H) , 4,54 (m, 1H) , 3,8-3,1 (m, 12H) , 2,25 (m, 1H) , 1,90 (m, 4H).
Exemplo 37 8
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciclopropilsulfamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxíIico (Composto 5378)
Sintetizado a partir de 4-(2-bromo-acetil)-N- ciclopropil-benzenossulfonamida (150 mg, 0,57 mmol) seguindo procedimento de multietapas, por exemplo, 354 (Composto 5354). MS: 527,1 (M+H+); H1 RMN (MeOH-d4): δ(ppm) 8,18 (dd, 2H) , 7,91 (dd, 2H) , 8,03 (d, 1H) , 7,28 (m, 214), 7,11 (m, 21-1), 5,09 (m, 2H) , 3,48 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 2,98 (m, 31-1), 1,29 (m, 1H), 0,51 (br s, 1H). Exemplo 379
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Aminometil-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 5379)
Benzil éster de ácido 2-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2- ilcarbamoili-pirrolidina-l-carboxílico (100 mg, 0,23mmol) foi suspenso em 10 mL de EtOH seco. A essa suspensão foi adicionado NaBH4 (12,8 mg, 0.46 mmol) seguido por CoC12 (60 mg, 0,4 6 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para gerar produto bruto que foi então purificado com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 433.1 (M+H+); H1 RMN (MeOH-d4): δ (ppm) 8,00 (d, 2H) , 7,49 (m, 3H) , 7,37 (m, 2H) , 7,18 (d, 11-1), 7,02 (m, 2H) , 5,03 (m, 2H) , 4,49 (m, 1H) , 4,16 (s, 2H) , 3,96 (m, 2H) , 3,61 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,99 (m,4H) .
Exemplo 380
Benzil éster de ácido (S)-2-{4-[4-(Ciclopentilmetil-amino)- fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil}-pirrolidinal-carboxílico
(Composto 5380)
A partir de 0,013 mL de ciclopentil aldeído com o uso do Procedimento Geral 3D. H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,32- 12,29 (s, 1 Η) , 7,60-7,58 (d, 2 Η) , 7,35-7,07 (m, 6 Η) , 6,61-6,58 (d, 2 Η) , 5,07-4,89 (in, 2 Η) , 4,49 (m, 1 Η) , 2,95-2,89 (m,3 Η), 2,24-1,51 (m, 11 H ),1,251,26 (m, 5 H) ; MS: 505,2 (M+H+).
Exemplo 381
Benzil éster de ácido 2-[4-(3-Metil-pirazin-2-il)-tiazol-2- ilcarbmoill-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5381)
Sintetizado a partir de 2-bromo-1-(3-metil-pirazin-2- il)-etanona usando o procedimento por exemplo 360 (Composto 5360). MS: 424, 1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) 12,44 (s, IH), 8,44 (d, 2H) , 7,77 (d, IH), 7,24 (m, 3H) , 7,09 (dd, 2H) , 5,01 (m, 2H) , 4,50 (m, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 2,79 (d, 3H), 2,27 (m, 1H), 1,84 (m, 4H).
Exemplo 382
Ácido 1-benzilamida 2-{[4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-il] -amida} Rac-cis-Ciclopeiitano-1, 2-dicarboxílico (Composto 53 82)
Metil éster de ácido Rac-cis-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico.
Monometil ester de ácido rac-cis-ciclopentano-1,2- dicarboxílico (172 mg) foi dissolvido em DMF (5 mL) e tratado com HATU (1,1 eq. 470 mg) e DIEA (3 eq, 500 μΙ,) e agitado por 15 minutos. Então 4-(2-amino-tiazol-4-il)-N- ciclopropil-benzamida (1 eq, 260 mg) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto. MS: 414,5. Ácido rac-cis -2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol- 2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico.
Metil éster de ácido rac-cis-2-[4-(4- Ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2 -ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico (100 mg) foi dissolvido em THF:MeOH:H2O (2:2:1, 5 mL) e tratado com LiOH (10 eq. 4 5 mg) e agitado a temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi neutralizada com HOAc, e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMFi 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto. MS: 4 00,5 (M+H) Ácido 1-benzilamida 2{[4-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-il]-amida} rac-cis-Ciclopentano-1,2-dicarboxílico (Composto 5382)
Ácido Rac-cis-2-[4-(4-Ciclopropilcarbamoil-fenil)- tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico (15 mg) foi dissolvido em DMF (1 mL) e tratado com HATU (1,1 eg. 19 mg) e DIEA (3 eq, 20 μΐ^ e agitado por 15 minutos. Então benzil amina (1,2 eq, 4 EAL) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos.. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto (19 mg). MS: 489,5 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 12,2 (s, 1H), 8,4 (m, 2H), 7,9-7,7 (m, 5H), 7,1 (m, 5H), 4,2 (m, 2H) , 3,2 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 2,8 (tn, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,7 (m, 3H) 0,7-0,6 (m, 4H) .
Exemplo 383
Benzil éster de ácido (S)-2-{4-[3-(Bis-ciclopropilmetil- amino)-fenil]-tiazol-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 53 83)
Uma mistura de benzil éster de ácido (S)-2-[4-(3- Amino-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 5001, Exemplo 1, 0,071 g, 0,17 mmol), ácido acético glacial (0,057 mL, 1,0 mmol), NaBH3CN4 (0,032 g, 0,5 mmol), e ciclopropil aldeido (0,030 mL, 0,4 mmol), em MeOH (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada in vácuo para gerar o crude. Purificação do produto bruto por HPLC de fase reversa (CH3CN/H20) forneceu o produto desejado. H1 RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,4 (s, 1 Η), 7,6-7,1 (m, 9 Η), 5,1-4,5 (m, 7,0 Η), 3,5-3,3 (m, 7 Η), 2,28-2,25 (m, 1 Η), 1,92-1,90 (m, 3 Η), 1,1-1,06 (m, 1 Η), 0,47-0,26 (m, 10 H); (MS: 531,21 (M+H+).
Exemplo 384
Piridina-4-ilmetil éster de ácido 2-[4-(4-
Ciclopropilcarbamoil-fenil)-tiazol-2-ilcarbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 5384)
Piridina-4-il-metanol (400 mg, 3.66 mmol) foi dissolvido em 12 mL de CH3CN seco. A essa solução foi adicionado disuccinimidil carbonate (3,66 mmol, 940 mg) seguido por trietilamina (11 mmol, 1,5 mL). Essa solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e evaporada. O resíduo foi redissolvido em 10 mL de CH2Cl2. A essa solução foi adicionado 150 mg (0,42 mmol) de ácido {4- (4-ciclopropil carbamoil-fenil)-tiazol-2-il]-amida pirrolidina-2-carboxílico (Procedimento Geral 31), seguido por trietilamina (5,5 mmol, 0,75 mL), e DMAP (30 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Ela foi evaporada até secar, redissolvida em 10 mL de DMF e purificada com o uso de HPLC de fase reversa. MS: 492,1(M+H+); H1 RMN (DMS0-d6): δ (ppm) 12,6 (d, 1H), 8,84 (d, 2H), 8,51 (s, IH), 7,91 (m, 6H), 5,42 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,99 (m, 4H), 0,60 (dd, 4H).
Exemplos Biológicos
Exemplo 1. Atividade Anti-Hepatite C
Os compostos pode exibir atividade anti-hepatite C por inibição de viral e de alvos de células hospedeiras necessárias no ciclo de replicação. Inúmeros ensaios foram publicados para avaliar essas atividades. Um método geral que avalia o aumento grosseiro do vírus HCV em cultura é revelado em Patente U.S. No. 5.73 8.985 para Miles e cols.
Ensaios in vitro foram relatados em Ferrari e cols. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii e cols., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lolunann e cols., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; e Yamashita e cols., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
Ensaio de replicon
Uma linha de células, ET (Huh-Iucubineo-ET) foi usada para rastreamento de compostos da presente invenção para RNA polimerase dependente de RNA de HCV. A linha de células ET foi estavelmente transfectada com transcrições de RNA que abrigam I389luc-ubi-neo/NS3-3VET; replicon com luciferase de vagalume-proteína de fusão de ubiquitina- neomicina fosfotransferase e poliproteína NS3-5B dirigida por EMCV-IRES contendo as mutações adaptativas da cultura de células (E1202G; T12801; K1846T) (Krieger e cols., 2001 e não publicado) . As células ET cresceram em DMEM, suplementado com 10% de soro fetal de bezerro, 2 mM Glutamina, Penicilina (100 IU/mL)/estreptomicina (100 μg/mL) , 1 χ aminoácidos não essenciais, e 250 μ9/πΛ G418 ("Geneticina"). Eles foram todos disponíveis por Life Technologies (Bethesda, MD) . As células foram plaqueadas em 0,5-1,0 χ IO4 células/cavidade nas placas de 96 cavidades e incubadas por 24 horas antes da adição de análogos de nucleosídeo. Então os compostos foram adicionados às células para atingir uma concentração final de 5 ou 50 μΜ. A atividade de luciferase foi medida 48-72 horas depois por adição de um tampão de Iise e o substrato (número de catálogo tampão Glo-Iise E2661 e Bright-Glo sistema luciferase E2620 Promega, Madison, WI) . As células não devem ser muito confluentes durante o ensaio. A inibição percentual da replicação foi colocada em gráfico em relação a nenhum controle de composto. Sob a mesma condição, a citotoxicidade dos compostos foi determinada com o uso de reagente de proliferação celular, WST-I(Roche, Germany). Os compostos que mostram potentes atividades antivirais, mas nenhuma citotoxicidade significativa foram escolhidos para determinar IC50 e TC50. Para essas determinações, 10 concentrações para cada composto tipicamente transpõem uma faixa de 500 vezes. Os valores de IC50 e TC50 foram calculados por ajuste do % de inibição em cada concentração (I) à seguinte equação:
<formula>formula see original document page 189</formula>
em que b é o coeficiente de Hill.
Preferivelmente, quando testados a 10 μΜ, os compostos dessa invenção exibirão valores de % de inibição de pelo menos 25% e mais preferivelmente valores de % de inibição de pelo menos 50%.
Exemplos de valores de % de inibição em uma concentração de teste de 10 μΜ de acordo com a equacao acima são mostrados abaixo.
<table>table see original document page 189</column></row><table> <table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table> <table>table see original document page 192</column></row><table> <table>table see original document page 193</column></row><table> <table>table see original document page 194</column></row><table> <table>table see original document page 195</column></row><table>
Exemplos de Formulação
As seguintes são formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto da presente invenção.
Exemplo 1: Formulação em comprimido
Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e compressos em comprimidos com marca de divisão única.
<table>table see original document page 195</column></row><table> Estearato de magnésio 5
Exemplo 2: Formulação em cápsula
Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina de casca dura.
<table>table see original document page 196</column></row><table>
Exemplo 3: Formulação em suspensão
Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma suspensão para administração oral. (q.s. = quantidade suficiente).
<table>table see original document page 196</column></row><table>
Exemplo 4: Formulação injetável
Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma formulação injetável.
<table>table see original document page 196</column></row><table> <table>table see original document page 197</column></row><table>
Exemplo 5: Formulação de supositõrio
Um supositório de peso total 2,5 g é preparado por mistura dos composto da invenção com Witepsol® H-15 (triglicerídeos de ácido graxo vegetal saturado; Riches- Nelson, Inc., New York), e tem a seguinte composição:
<table>table see original document page 197</column></row><table>

Claims (44)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, onde <formula>formula see original document page 198</formula> A é um anel aromático de 5 membros em que 1 a 3 átomos de carbono de anel são substituídos por N, NH, 0 ou S, e em que A pode ser opcionalmente fundido a aril de 5 a 10 membros, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo ou heterociclo substituído para formar um anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membros, e também em que qualquer átomo N ou S de anel pode ser opcionalmente oxidado; cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, amino- carboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanídino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio, alquiltio substituído e R3-L, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e L, aqui definido na orientação R3-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2- -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHS02-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído; m é 0, 1, 2, ou 3; desde que, quando A é um anel monocíclico, m seja 1, 2, ou 3; R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído; T é um C1-C6 alquileno de cadeia linear ou C1-C5 heteroalquileno, e forma um anel de 3-8 membros com V e W; V e W são ambos CH, ou um de V ou W é CH o outro de V ou W é N; Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi e alcoxi; ρ é 0, 1 ou 2; Z é selecionado do grupo que consiste em CH2, C(O)7 C(S) e -SO2-; R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -ORla, -CH2ORla e -OCH2Rla; e R1 a é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; desde que o composto não seja éster benzilico de ácido 2- (4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico, éster fenílico de ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico ou éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2- (5-Metil-4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil) - pirrolidina-l-carboxílico.
2. Composto, de acordo a . reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 200</formula> <formula>formula see original document page 201</formula> desde que, quando o anel A é fundido a um anel fenil, um ou dois átomos de anel de carbono do referido anel fenil sejam opcionalmente substituídos por N e formem um anel piridinil, pirazinil, piridazinil ou pirimidinil substituído com -(R2)m e fundido ao anel A.
3. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R2 é R3-L- .
4. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
5. Composto, de acordo a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que T é selecionado do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2SCH2- e - CH2 CH2 CH2 CH2 -.
6. Composto, de acordo. a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste em C(O), C(S) e -SO2-, e R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi.
7. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é CH e W é N.
8. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ρ é 0.
9. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é C(O) .
10. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 ê arilalcoxi.
11. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (II) ou um estereoisômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste <formula>formula see original document page 202</formula> em que: um de E ou F é -N= e o outro de E ou F é -O-, -S- ou - NH- ; R4 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído,heteroaril,heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; L,aqui definido na orientação R4-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2- , -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH- -SO2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C (O)CH2O-; R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarboni lamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído; um de Q1 ou Q2 é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CHY ou CH2, e o outro de Q1 ou Q2 é CH2; Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi e alcoxi; ρ é 0, 1 ou 2; R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -ORla e -OCH2Rla; e Rla é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; desde que o composto não seja éster benziIico de ácido -2- (4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico, éster fenílico de ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico ou éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2- (5-metil-4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil) - pirrolidina-l-carboxílico.
12. Composto, de acordo a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono que sustenta Qi e N tem a estereoquímica S ou R.
13. Composto, de acordo a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação, -S-, CH2CH2-, -SCH2-, -OCH2-, -SO2CH2-, -CH2CH2NHC(O)-; CH2CH2NHC (O) CH2- , -NHN=C (COOCH3CH2) - ou espirocicloalquil.
14. Composto, de acordo a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em fenil, benzo[1,3]dioxol-5-il, benzopiran-3- il, 1-naftil, 2-naftil, 2-tiazolil, tetrahidrofuran-5-il, -1,3,4-oxadiazol-2-il, tieno[2,3-d] pirimidin-2-il, espiro [4.5]decan-4-il, benzimidazol-2-il, tetrahidropiran- -4-il, imidazolo[2,1-b] tiazol-5-il, fluoren-2-il, tetrahidropiran-4-il, isoindol-2-il, 2,7- dioxaspiro[4.4]ηοη-3-il e 1,3,4-triazol-2-il, e em que cada um dos grupos acima mencionados pode ser substituído ou substituído.
15. Composto, de acordo a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 é opcionalmente substituído com (X) k, em que X é independentemente selecionado do grupo que consiste em acil, acilamino, amirio, amino substituído, oxo, halo, ciano, alcoxi, alquil, alquil substituído, nitro, alcoxi substituído, aril, aril substituído, ariloxi substituído, cicloalquil, heterocíclico, heterocíclico substituído, hidroxil, aminocarbonil, alquiltio substituído, sulfonil substituído, aminocarbonil, aminocarbonilamino e aminocarboniloxi, e k é -0, 1, 2 ou 3, desde que, quando R4 é aril ou aril substituído, X não seja oxo.
16. Composto, de acordo a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que X é selecionado do grupo que consiste em ciclopropil-C(O)NH-, fenil-C(O)NH-, ciclopentil-C(O)NH-, 4-clorofenil-C(O)NH-, 3-clorofenil- C(O)NH-, metil-C(O)NH-, piridin-3-il-C(O)NH-; piridin-4-il- C(O)NH-, pirimidin-2-il-C(O) NH-, pirimidin-4-il-C(O) NH-, pirimidin-5-il-C(O) NH-, morfolin-4-il-(alquileno)-C(O) NH-, morfolin-3-il-(alquileno)-C(O)NH-, morfolin-2-il- (alquileno)-C(O) NH-, metilamino, 4-metilf enil-S02NH-, amino, etil-C(O)NH-, oxo, bromo, metoxi, metil-S02NH-, cloro, fenil-S02NH-, metil-C(O)NH-, metil-C(O)-, flúor, metil, etil, propil, 4-fluorfenil, nitro, fenil, 4- bromobenziloxi, ciclohexil, isopropil, terc-butil, 4- metilpentiloximetil, NH2C(O)-, hidroxi, ciclohexil- NHC(O)CH2S-, alil, etoxicarbonil metiltio, dimetilamino, 3- nitro-fenil, isobutil, propoxi, butoximetil, butil-C(O)NH-, metil-NHC(O)-, etil-NHC(O)-, (2-oxo-hexahidro-tieno[3,4- d] imidazol-4-il)-butil-C(O) NH-, morf olin-4-il (alquileno)- NHC(O)-, morfolin-3-il-(alquileno)-NHC(O)-, morfolin-2-il- (alquileno)-NHC(O)-, ciclopropil-C(O)NH-, ciclohexil- C(O)NH-, ciclopentil-NHC(O)-, propil, isobutil, carboxi, pentil-C(O)NH-, piridin-3-il-NHC(O)-, piridin-4-il-NHC(O)-, pirimidin-2-il-NHC (O) -, pirimidin-4-il-NHC (O) -, pirimidin- 5-il-NHC(O) -, fenil-NHC(O) -, isopropil-NHC(O) - e etil- NHC(O)-.
17. Composto, de acordo a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio e ρ é 0.
18. Composto, de acordo a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Q1 e Q2 são CH2.
19. Composto, de acordo a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi.
20. Composto, de acordo a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, alquil ou halo.
21. Composto, de acordo a reivindicação 11, caracterizado por ter a Fórmula (IIa) ou um estereoisômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: L2 é -(CH2)nC(O)NH- ou -(CH2)nNHC(O)-; η é 0, 1, 2, 3 ou 4; R6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, amino, amino substituído, halo, ciano, alcoxi, alquil, alquil substituído, nitro, alcoxi substituído, aril, aril substituído, ariloxi substituído, cicloalquil, heterocíclico, heterocíclico substituído, hidroxil, aminocarbonil, alquiltio substituído, sulfonil substituído, aminocarbonil, aminocarbonilamino e aminocarboniloxi; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil e alquil substituído; R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -ORla e -OCH2Rla; e Rla é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído.
22. Composto, de acordo a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o anel de pirrolidina tem a estereoquímica S ou R.
23. Composto, de acordo a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R6L2 é anexado à posição meta ou para do anel fenil.
24. Composto, de acordo a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
25. Composto, de acordo a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
26. Composto, de acordo a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R6 é cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído.
27. Composto, de acordo a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo que consiste em ciclopropil, ciclopropil substituído, ciclobutil, ciclobutil substituído, ciclopentil, ciclopentil substituído, ciclohexil, ciclohexil substituído,. fenil, fenil substituído, morfolin-4-il, morfolin-3-il, morfolin-2-il, piridin-3-il, piridin-3-il substituído, piridin-4-il, piridin-4-il substituído, pirimidin-2-il, pirimidin-2-il substituído, pirimidin-4-il, pirimidin-4-il substituído, pirimidin-5-il e pirimidin-5-il substituído.
28. Composto, de acordo a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que η é 0.
29. Composto, de acordo a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi.
30. Composto, de acordo a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é -OCH2Rla.
31. Composto, de acordo a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que RI1 é selecionado do grupo que consiste em ciclopropil, ciclopropil substituído, ciclobutil, ciclobutil substituído, ciclopentil, ciclopentil substituído, ciclohexil, ciclohexil substituído, fenil, fenil substituído, morfolin-4-il, morfolin-3-il, morfolin-2-il, piridin-3-il, piridin-3-il substituído, piridin-4-il, piridin-4-il substituído, pirimidin-2-il, pirimidin-2-il substituído, pirimidin-4-il, pirimidin-4-il substituído, pirimidin-5-il e pirimidin-5-il substituído.
32. Composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado da Tabela 1 ou um estereoisômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
33. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, -4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, -20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32.
34. Uso de um composto, estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável destes de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, -29, 30, 31 ou 32, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral em um paciente, em que a infecção viral é mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma infecção viral de hepatite C.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por estar em combinação com uma quantidade terapeuticamente aceitável de um ou mais agentes ativos contra o vírus da hepatite C.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é um inibidor de HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV ou inosina 51-monofosfato desidrogenase.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é interferon.
39. Método para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um paciente mediado pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de um composto, estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, -29, 30, 31 ou 32.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a referida infecção viral é uma infecção viral mediada por vírus da hepatite C.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por estar em combinação com a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos contra o vírus da hepatite C.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é um inibidor de HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV ou inosina 5'-monofosfato desidrogenase.
43. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é interferon.
44. Método para a preparação de um composto, estereoisômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável da reivindicação 1 que tem a Fórmula (I) <formula>formula see original document page 211</formula> o metedo caracterizado pelo fato de que compreende a reacao de uma amina que tem a formula <formula>formula see original document page 211</formula> com um acido que tem a formula <formula>formula see original document page 211</formula> na presença de um reagente de ligação de amida em que A, R, R', R2, Τ, V, W, Ζ, Y, m e ρ são como definidos na reivindicação 1; desde que o composto não seja éster benziIico de ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico, éster fenílico de ácido 2-(4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico ou éster terc-butíIico de ácido 4-hidroxi-2-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico.
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