ES2712190T3 - Moduladores de la vía del complemento y sus usos - Google Patents

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Eva Altmann
Ulrich Hommel
Edwige Liliane Lorthiois
Juergen Klaus Maibaum
Nils Ostermann
Jean Quancard
Stefan Andreas Randl
Anna Vulpetti
Stefanie Flohr
Olivier Rogel
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Abstract

El compuesto, o una de sus sales, seleccionado del grupo que consiste en: (3,3-dimetil-ciclobutil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (2,2-dimetil-ciclopropil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (2,2-difluoro-ciclopropil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; ((1R,2S)-2-fluoro-ciclopropil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2- aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (3,3,5-trimetil-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2- aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (3,3-difluoro-ciclobutil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (3,3-difluoro-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (1-hidroximetil-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (4,4-difluoro-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; ((1R,3R)-3-carbamoil-ciclopentil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2- aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; metil éster del ácido (1R,3R)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil}-amino)-ciclopentanocarboxílico; metil éster del ácido (1R,3S)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil}-amino)-ciclohexanocarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-ciclohexilamida del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3- dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-(S)-ciclohex-2-enilamida del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1S,3R)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1S,3S)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1R,3R)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida] del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida] del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-etil-ciclohexil)-amida] del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo [3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1S,3R)-3-etil-ciclohexil)-amida] del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo [3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-metil-ciclohexil)-amida] del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza- biciclo[3.1.0] hexano-2,3-dicarboxílico; 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida] del ácido (1R,3S,5R)-2-Aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico; 1-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 2-[((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida] del ácido (2S,4R)-4-Fluoro- pirrolidina-1,2-dicarboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-6-metil-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c] piridina-3-carboxílico; (3,3-dimetil-piperidin-1-il)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2 -{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]- acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (3-hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]- 2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico; (trans-3-trifluorometoxi-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-Oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-(trans-3-trifluorometoxi-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex- 2-il]-etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-Hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[5 3.1.0]hex-2-il]- 2-oxo-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2,2-Difluoro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxílico; ((S)-2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]- acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; ((R)-2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]- acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; (2-fluoro-ciclohex-2-enil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]- acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]- 2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]- 2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-Oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex- 2-il]-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxílico; ((1S,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; ((1R,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; ((1S,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; ((1R,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del ácido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-Metoxi-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-Oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex- 2-il]-etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 5-Metil-1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-Difluoro-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-Oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}- 1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-Oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}- 1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-5-metil-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-6-metil-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 6-Cloro-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]- 2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c] piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo- etil}-5-etil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxílico;

Description

DESCRIPCION
Moduladores de la via del complemento y sus usos
CAMPO DE LA INVENCION.
La invencion se refiere a la inhibicion de la via alternativa del complemento y, en particular, a la inhibicion del factor D, en pacientes que padecen afecciones y enfermedades asociadas con la activacion de la via alternativa del complemento, como la degeneracion macular relacionada con la edad, la retinopatia diabetica y enfermedades oftalmicas relacionadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION.
El sistema del complemento es un componente crucial del sistema de inmunidad innata, y comprende un grupo de proteinas que normalmente estan presentes en un estado inactivo. Estas proteinas se organizan en tres vias de activacion: la clasica, la lectina y las vias alternativas (V. M. Holers, en Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). Las moleculas de microorganismos, anticuerpos o componentes celulares pueden activar estas vias, lo que produce la formacion de complejos de proteasas conocidos como la C3-convertasa y la C5-convertasa. La via clasica es una cascada dependiente de calcio/magnesio, que normalmente se activa por la formacion de complejos de antigeno-anticuerpo. Tambien puede activarse de manera independiente del anticuerpo mediante la union de la proteina C reactiva acomplejada al ligando, y mediante muchos patogenos, incluidas las bacterias gram-negativas. La via alternativa es una cascada dependiente de magnesio que se activa por deposicion y activacion de C3 en ciertas superficies sensibles (por ejemplo, polisacaridos de la pared celular de levaduras y bacterias, y ciertos materiales de biopolimeros).
El factor D puede ser un objetivo adecuado para la inhibicion de esta amplificacion de las vias del complemento, debido a que su concentracion en plasma en humanos es muy baja (alrededor de 1,8 gg/ml), y se ha demostrado que es la enzima limitante para la activacion de la via del complemento alternativa (P. H. Lesavre y H. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J. E. Volanakis y otros, New Eng. J. Med., 1985; 312: 395-401).
La degeneracion macular es un termino clinico que se usa para describir una familia de enfermedades que se caracterizan por una perdida progresiva de la vision central asociada con anomalias de la membrana de Bruch, la coroides, la retina neural y/o el epitelio pigmentario de la retina. En el centro de la retina se encuentra la macula lutea, que tiene alrededor de 1/3 a 1/2 cm de diametro. La macula proporciona la vision detallada, particularmente, en el centro (la fovea), porque los conos son mas altos en densidad, y debido a la alta relacion de celulas ganlionares a celulas fotorreceptoras. Los vasos sanguineos, las celulas ganglionares, la capa nuclear interna y las celulas, y las capas plexiformes estan todas desplazadas hacia el lateral (en lugar de descansar sobre las celulas fotorreceptoras), lo que permite a la luz un camino mas directo hacia los conos. Debajo de la retina se encuentra la coroides, una parte del tracto uveal y el epitelio pigmentado retiniano (RPE, conforme a sus siglas en ingles), que se encuentra entre la retina neural y la coroides. Los vasos sanguineos coroideos proporcionan nutricion a la retina y sus celulas visuales.
La degeneracion macular relacionada con la edad (AMD, conforme a sus siglas en ingles), la forma mas prevalente de degeneracion macular, se asocia con una perdida progresiva de la agudeza visual en la porcion central del campo visual, cambios en la vision del color y adaptacion y sensibilidad anormales a la oscuridad. Se han descrito dos manifestaciones clinicas principales de AMD, como la forma seca o atrofica y la forma neovascular o exudativa. La forma seca se asocia con la muerte celular atrofica de la retina central o macula, que se requiere para la vision fina utilizada para actividades como leer, conducir o reconocer rostros. Alrededor del 10-20% de estos pacientes con AMD progresan a la segunda forma de AMD, conocida como AMD neovascular (tambien conocida como AMD humeda).
La AMD neovascular se caracteriza por el crecimiento anormal de vasos sanguineos debajo de la macula y la fuga vascular, lo que produce el desplazamiento de la retina, hemorragia y cicatrizacion. Esto produce un deterioro de la vista durante un periodo de semanas a anos. Los casos neovasculares de AMD se originan a partir de la AMD seca intermedia o avanzada. La forma neovascular representa el 85% de la ceguera legal debida a la AMD. En la AMD neovascular, a medida que los vasos sanguineos anormales pierden liquido y sangre, se forma tejido cicatricial que destruye la retina central.
Los nuevos vasos sanguineos en la AMD neovascular generalmente se derivan de la coroides, y se conocen como neovascularizacion coroidea (CNV, conforme a sus siglas en ingles). La patogenesis de los nuevos vasos coroideos es escasamente entendida, pero se cree que factores como la inflamacion, la isquemia y la produccion local de factores angiogenicos son importantes. Un estudio publicado sugiere que la CNV es causada por la activacion del complemento en un modelo de laser de raton (Bora P. S., J. Immunol. 2005; 174; 491-497).
La evidencia genetica humana implica la participacion del sistema del complemento, en particular, la via alternativa, en la patogenesis de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD). Se han encontrado asociaciones significativas entre la AMD y los polimorfismos en el factor H del complemento (CFH) (Edwards AO, et al. "Polimorfismo del factor H del complemento y degeneracion macular relacionada con la edad". Science. 2005 15 de abril; 308 (5720): 421-4; Hageman GS, et al. "Un haplotipo comun en el factor regulador del complemento H (HF1/CFH) predispone a los individuos a la degeneracion macular relacionada con la edad". Proc Natl Acad Sci US A. 2005 May 17; 102 (20): 7227-32; Haines JL et al., "La variante del factor H del complemento aumenta el riesgo de degeneracion macular relacionada con la edad". Science. 15 de abril de 2005; 308 (5720): 419-21; Klein RJ, et al., "El polimorfismo del factor H del complemento en la degeneracion macular relacionada con la edad". Science 2005 15 de abril; 308 (5720): 385­ 9; Lau LI, et al. "Asociacion del polimorfismo Y402H en el gen del factor H del complemento y degeneracion macular relacionada con la edad neovascular en pacientes chinos". Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Agosto; 47 (8): 3242-6; Simonelli F, et al., "Polimorfismo p.402Y> H en la proteina del factor H del complemento es un factor de riesgo para la degeneracion macular relacionada con la edad en una poblacion italiana". Br J Ophthalmol. Septiembre de 2006; 90 (9) : 1142-5; y Zareparsi S, et al. "Asociacion fuerte de la variante Y402H en el factor de complemento H en 1q32 con sensibilidad a la degeneracion macular relacionada con la edad". Am J Hum Genet. Julio de 2005; 77 (1): 149-53. El factor B de complemento (CFB) y complemento C2 (Gold B, et al. "La variacion en el factor B (BF) y los genes del componente del complemento 2 (C2) se asocian con la degeneracion macular relacionada con la edad". Nat Genet.
2006 Apr; 38 (4): 458-62; y Jakobsdottir J, et al., "Genes C2 y CFB en maculopatia relacionada con la edad y accion conjunta con los genes c Fh y LOC387715". PLoS One. 2008 mayo 21; 3 (5): e2199), y mas recientemente, en el complemento C3 (Despriet DD, et al. Componente de complemento C3 y riesgo de degeneracion macular relacionada con la edad". Ophtalmology. Marzo 2009; 116 (3): 474-480.e2; Maller JB, et al. "La variacion en el factor 3 del complemento se asocia con el riesgo de la degeneracion macular relacionada con la edad". Nat Genet. 2007 Oct; 39 (10) : 1200-1, y Park KH, et al. "Haplotipos del componente de complemento 3 (C3) y riesgo de degeneracion macular relacionada con la edad avanzada". Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul; 50 (7): 3386-93. Epub 2009, 21 de febrero. Tomadas en conjunto, las variaciones geneticas en los componentes de la via alternativa CFH, CFB y C3, pueden predecir el resultado clinico en casi el 80% de los casos.
Actualmente, no existe una terapia medica comprobada para la AMD seca, y muchos pacientes con AMD neovascular se tornan legalmente ciegos a pesar de la terapia actual con agentes anti-VEGF, tales como Lucentis. Por lo tanto, seria deseable proporcionar agentes terapeuticos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades mediadas por el complemento y, en particular, para el tratamiento de la AMD.
D1 (WO 2006/039252) divulga compuestos a base de indol que se dirigen a CXCR4 , utiles para el tratamiento de afecciones tales como la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), pero no menciona los compuestos de la presente invencion.
D2 (US 2012/004245) y D3 (WO 2010/066684) divulgan compuestos que se dirigen tipicamente al receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, conforme a sus siglas en ingles), que pueden ser utiles en el tratamiento de afecciones tales como la AMD; sin embargo, ni D2 ni D3 divulgan los compuestos de la presente invencion.
D4 (WO 2012/093101) divulga compuestos de indol o analogos utiles para el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad, pero no divulga los compuestos aqui reivindicados.
COMPENDIO DE LA INVENCION.
La presente invencion describe compuestos que modulan, y preferentemente, inhiben, la activacion de la via alternativa del complemento. Ademas, describe compuestos que modulan, y preferentemente inhiben, la actividad del Factor D y/o la activacion de la via del complemento mediada por el Factor D. Dichos moduladores del Factor D son preferentemente inhibidores del Factor D de alta afinidad que inhiben la actividad catalitica de los Factores D del complemento, como el Factor D de primate y particularmente el Factor D humano.
Los compuestos de la presente invencion inhiben o suprimen la amplificacion del sistema del complemento causada por la activacion de C3 independientemente del mecanismo de activacion inicial (que incluye, por ejemplo, la activacion de las vias clasica, de la lectina o de la ficolina).
Se describen ademas metodos para tratar o prevenir enfermedades mediadas por el complemento, donde el metodo comprende las etapas de identificar a un paciente que necesita la terapia de modulacion del complemento, y administrar un compuesto de la invencion. Las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftalmicas (que incluyen degeneracion macular relacionada con la edad temprana o neovascular y atrofia geografica), enfermedades autoinmunitarias (incluidas la artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias y enfermedades cardiovasculares.
Otros aspectos de la invencion se discuten a continuacion.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION.
Como se senalo anteriormente, la presente invencion proporciona compuestos que modulan la activacion del Factor D y/o la transduccion de senales mediada por el Factor D, del sistema del complemento. Dichos compuestos pueden usarse in vitro o in vivo para modular (preferentemente, inhibir) la actividad del Factor D en una diversidad de contextos.
En una primera forma de realizacion, se proporciona un compuesto o su sal que se selecciona del grupo que consiste en:
(3,3-dimetil-ciclobutil)-amida de acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(2,2-dimetil-ciclopropil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(2,2-difluoro-ciclopropil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
((1 R,2S)-2-fluoro-ciclopropil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(3,3,5-trimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(3,3-difluoro-ciclobutil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0 ]hexano-3-carboxilico;
(3,3-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(1-hidroximetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(4,4-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
((1 R,3R)-3-carbamoil-ciclopentil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
metil ester del acido (1R,3R)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil}-amino)-ciclopentanocarboxilico;
metil ester del acido (1R,3S)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil}-amino)-ciclohexanocarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-ciclohexilamida del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-(S)-ciclohex-2-enilamida del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1S,3R)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1S,3S)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1 R,3R)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-etil-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo [3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1S,3R)-3-etil-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo [3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-metil-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-[((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida] del acido (1 R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
1 - [(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 2-[((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida] del acido (2S,4R)-4-Fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-6-metil-1 H-indazol-3-carboxilico
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c] piridina-3-carboxilico;
(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(3-hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2 - aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(trans-3-trifluorometoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1,0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-(trans-3-trifluorometoxi-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-Hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(2,2-Difluoro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]pirid ina-3-carboxil ico;
((S)-2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((R)-2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(2-fluoro-ciclohex-2-enil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
((1S,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1R,3S,5 R )-2-[2-(3-Acetil-i ndazol-1-il )-acet i l]-2 -azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1S,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Metoxi-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 5-M etil-1-{2-oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3,3-Difluoro-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-metil-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-6-metil-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 6-C loro-1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c] piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-etil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-7-metil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(5-Acetil-pirrolo[2,3-c]piridazin-7-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
((1 R,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-2-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H -pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-Metil-ciclohex-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]pirid ina-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-Metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-Metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3R)-3-Metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-D imetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-5-etil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H -indazol-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-ind azol-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
((S)-3,3-dicloro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((R)-3,3-dicloro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-((S)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-((R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-metil-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1,0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1S,3s)-3-metoxi-ciclopentil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1S,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-metoxi-ciclopentil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(3,3-dimetil-ciclobutil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(3,3-difluoro-ciclobutil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-Metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-i l]-2-oxo-et il}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,5R)-5-Metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(cis-5-Metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-Hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,5R)-5-Hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-(3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-til}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
(S)-espiro[2.5]oct-5-ilamida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(R)-espiro[2.5]oct-5-ilamida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((1S,3R)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-i l]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((1S,3S)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((1 R,3R)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-i l]-2-oxo-et il}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((1 R,3S)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2 - i l]-2-oxo-et il}-1 H-indazol-3-carboxilico;
((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
1-(2-((1 R,3S,5R)-3-(3-hidroxi-3-metilciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3 - carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((1 R,5R)-5-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
(1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetil)-N-((1S,5S)-5-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida;
1-(2-((1 R,3S,5R)-3-((3-metoxi-3-metilciclohexil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H -indazol-3-carboxamida;
1-(2-((1 R,3S,5R)-3-(((1 R,3S)-3-(hidroximetil)-3-metilciclohexil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida; y
1-(2-((1 R,3S,5R)-3-(((1S,3R)-3-(hidroximetil)-3-metilciclohexil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida.
Algunos de los compuestos enumerados anteriormente se han preparado en forma enantiopura (es decir, superior a alrededor del 80%, superior al 90% o superior al 95% de pureza enantiomerica). Otros compuestos se han aislado como mezclas de estereoisomeros, por ejemplo, mezclas diastereoisomericas de dos o mas diastereisomeros. Cada compuesto aislado como una mezcla de estereoisomeros se ha marcado como una mezcla en el listado anterior.
En una forma de realizacion, la invencion proporciona una combinacion, en particular, una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la invencion o cualquiera de los compuestos divulgados especificamente de la invencion y uno o mas agentes terapeuticamente activos (preferentemente seleccionados de los enumerados a continuacion).
Para los fines de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicaran las siguientes definiciones y, cuando corresponda, los terminos utilizados en singular tambien incluiran el plural y viceversa.
Como se usa en este documento, el termino "isomeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero difieren en la disposicion y configuracion de los atomos. Tambien como se usa en el presente documento, el termino "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereo isomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion, e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido en un centro quiral de un atomo de carbono. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. Los "enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se usa para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. El asterisco (*) indicado en el nombre de un compuesto designa una mezcla racemica. "Diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen por lo menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoquimica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoquimica en cada carbono quiral puede especificarse por R o por S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) segun la direccion (dextro o levogiratorio) en que giran la luz polarizada del plano en la longitud de onda de la linea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomeras que pueden definirse, en terminos de estereoquimica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invencion pretende incluir todos estos posibles estereoisomeros, incluidas mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Los isomeros opticamente activos (R) y (S) se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de la configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans. Todas las formas tautomericas tambien estan destinadas a ser incluidas.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion y, que tipicamente no son biologicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales acidas y/o basicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.
Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato / sulfato, alcanforsulfonato, cloruro / clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato / yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / hidrogeno fosfato / dihidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Los acidos inorganicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico y acido fosforico. Los acidos organicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluensulfonico, acido sulfosalicilico.
Las sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas formas de realizacion, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturalmente, aminas ciclicas, resinas de intercambio ionico basicas y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de un compuesto parental, un resto basico o acido, por metodos quimicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar formas de bases libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo tipicamente en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo es deseable, cuando sea posible. Se pueden encontrar listados de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20s edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en el "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”, de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier formula dada en el presente documento tambien pretende representar formas no marcadas asi como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas dadas en este documento, excepto que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa seleccionados. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. Se describen diversos compuestos marcados isotopicamente como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que estan presentes isotopos radiactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados con isotopos son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios de reaccion cineticos (con, por ejemplo, 2H o 3H), tecnicas de deteccion o imagenes, como la tomografia por emision de positrones (PET, conforme a sus siglas en ingles) o la tomografia computarizada por emision de foton unico (SPECT, conforme a sus siglas en ingles), que incluyen los ensayos de distribucion de tejidos de sustratos o farmacos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotopicamente pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritos a continuacion, sustituyendo con un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible, un reactivo no marcado isotopicamente.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo, o requisitos de dosificacion reducidos, o una mejora en el indice terapeutico. La concentracion de dicho isotopo mas pesado, especificamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico", como se usa en este documento, significa la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (incorporacion de deuterio al 52,5% en cada atomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (incorporacion de deuterio al 60%), por lo menos 4500 (67,5% de incorporacion de deuterio), por lo menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), por lo menos 5500 (82,5% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6333,3 (95% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6466,7 (97% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6600 (99% de incorporacion de deuterio), o por lo menos 6633,3 (99,5% de incorporacion de deuterio).
Los compuestos marcados con isotopos pueden prepararse generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procesos analogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando un reactivo marcado isotopicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los compuestos de la presente invencion pueden, inherentemente o por diseno, formar solvatos con disolventes (incluida el agua). Por lo tanto, se pretende que la invencion abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluidas sus sales) con una o mas moleculas de disolvente. Dichas moleculas de disolvente son aquellas usadas comunmente en la tecnica farmaceutica, que se sabe que son inocuas para un receptor, por ejemplo, agua, etanol, dimetilsulfoxido, acetona y otros disolventes organicos comunes. El termino "hidrato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invencion y agua. Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar sustituido isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invencion que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptadores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar mediante procedimientos conocidos de formacion de cocristales. Tales procedimientos incluyen molienda, calentamiento, cosublimacion, cofusion, o contacto en solucion de compuestos de la invencion con el formador de cocristal en condiciones de cristalizacion, y aislamiento de los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163.
Como se usa en el presente documento, el termino "portador farmaceuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregacion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes y sus combinaciones, como conoceran los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
El termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta medica o biologica de un sujeto, por ejemplo, la reduccion o inhibicion de una actividad de enzima o proteina, o la mejora de los sintomas, el alivio de las afecciones, el retraso o la raelentizacion de la progresion de la enfermedad, o la prevencion de una enfermedad, etc. En una forma de realizacion no limitativa, el termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) por lo menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afeccion, un trastorno o una enfermedad o un proceso biologico (por ejemplo, regeneracion y reproduccion de tejidos) (i) mediado por Factor D, o (ii) asociado con la actividad del Factor D, o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anormal) de la via alternativa del complemento; o (2) reducir o inhibir la actividad del Factor D; o (3) reducir o inhibir la expresion del Factor D; o (4) reducir o inhibir la activacion del sistema del complemento, y particularmente, reducir o inhibir la generacion de C3a, iC3b, C5a o el complejo de ataque a la membrana generado por la activacion de la via alternativa del complemento. En otra forma de realizacion no limitativa, el termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, un tejido, un material biologico no celular, o un medio, es eficaz para por lo menos parcialmente reducir o inhibir la actividad del Factor D y/o la via alternativa del complemento; o por lo menos parcialmente reducir o inhibir la expresion del Factor D y/o la via alternativa del complemento. El significado del termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" es como se ilustra en la forma de realizacion anterior para el Factor D y/o la via alternativa del complemento.
Como se usa en este documento, el termino "sujeto" se refiere a un animal. Tipicamente el animal es un mamifero. Un sujeto tambien se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves. En ciertas formas de realizacion, el sujeto es un primate. En otras formas de realizacion mas, el sujeto es un humano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "inhibir" o "inhibicion" se refiere a la reduccion o supresion de una determinada afeccion, sintoma, trastorno o enfermedad, o una disminucion significativa en la actividad de inicio de una actividad o proceso biologico.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una forma de realizacion, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de sus sintomas clinicos). En otra forma de realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar por lo menos un parametro fisico, incluidos aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aun otra forma de realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulacion de la enfermedad o el trastorno, ya sea fisicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un sintoma discernible), ya sea fisiologicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un parametro fisico), o ambos. En otra forma de realizacion mas, " tratar " o" tratamiento "se refiere a prevenir o retrasar la aparicion o el desarrollo o la progresion de la enfermedad o del trastorno.
Como se usa en este documento, un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaria biologicamente, medicamente o en la calidad de vida, a partir de dicho tratamiento.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "un", "una", "el/la" y terminos similares utilizados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse de modo que cubran tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario aqui, o que claramente sea contradicho por el contexto.
Todos los metodos que se describen en este documento pueden efectuarse en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente solicitud, o que el contexto indique claramentelo contrario. El uso de cualquiera de los ejemplos y de todos ellos, o de lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") provisto en esa solicitud tiene meramente el proposito de iluminar mejor la invencion, y no presenta una limitacion sobre el alcance de la invencion de otro modo reivindicada.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono) de los compuestos de la presente invencion puede estar presente en la configuracion racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo, la configuracion (R), (S) o (R,S). En ciertas formas de realizacion, cada atomo asimetrico tiene por lo menos 50% de exceso enantiomerico, por lo menos 60% de exceso enantiomerico, por lo menos 70% de exceso enantiomerico, por lo menos 80% de exceso enantiomerico, por lo menos 90% de exceso enantiomerico, por lo menos 95% de exceso enantiomerico, o por lo menos 99% de exceso enantiomerico en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en los atomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma c is- (Z) o trans- (E).
Por consiguiente, como se usa en este documento, un compuesto de la presente invencion puede presentarse en forma de uno de los posibles estereoisomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o sus mezclas, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereomeros, isomeros opticos (antipodas), racematos o sus mezclas.
Cualquier mezcla resultante de isomeros se puede separar sobre la base de las diferencias fisicoquimicas de los constituyentes, en los isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografia y/o cristalizacion fraccional.
Cualquier racemato resultante de productos finales o intermedios se puede resolver en las antipodas opticas mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante la separacion de sus sales diastereomericas, obtenidas con un acido o base opticamente activo, y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, se puede emplear, por lo tanto, un resto basico para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antipodas opticas, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccional de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-O,O '-p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido de alcanfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse mediante cromatografia quiral, por ejemplo, cromatografia liquida de alta presion (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invencion se obtienen en forma libre, o como una de sus sales.
Cuando tanto un grupo basico como un grupo acido estan presentes en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwitterionicas.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion, que incluyen sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalzacion.
Dentro del alcance de este texto, solo un grupo facilmente removible que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invencion se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La proteccion de grupos funcionales por dichos grupos protectores, los grupos protectores en si mismos y sus reacciones de escision se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estandares, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohidratos: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caracteristica de los grupos protectores es que pueden ser facilmente removidos (es decir, sin la aparicion de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, por solvolisis, reduccion, fostolisis o, alternativamente, en condiciones fisiologicas (por ejemplo, escision enzimatica).
Las sales de los compuestos de la presente invencion que tienen por lo menos un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, las sales de compuestos de la presente invencion que tienen grupos acidos pueden formarse, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metalicos, tales como sales de metales alcalinos de acidos carboxilicos organicos adecuados, por ejemplo, la sal de sodio del acido 2-etilhexanoico, con compuestos organicos de metales alcalinos o alcalinoterreos, como los correspondientes hidroxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos, como hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con los correspondientes compuestos de calcio, o con amoniaco, o una amina organica adecuada, donde se usan preferentemente cantidades estequiometricas o solo un pequeno exceso del agente formador de sal. Las sales de adicion de acido de los compuestos de la presente invencion se obtienen de manera habitual, por ejemplo, tratando los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio anionico adecuado. Pueden formarse sales internas de compuestos de la presente invencion que contienen grupos formadores de sales acidos o basicos, por ejemplo, un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, por ejemplo, por la neutralizacion de sales, tales como sales de adicion de acido, hasta el punto isoelectrico, por ej., con bases debiles, o por tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con los metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Las sales de metal y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, por tratamiento con acidos adecuados, y las sales de adicion de acido, por ejemplo, por tratamiento con un agente basico adecuado.
Las mezclas de isomeros que se pueden obtener de acuerdo con la invencion se pueden separar de una manera conocida por los expertos en la tecnica en isomeros individuales; los diastereoisomeros se pueden separar, por ejemplo, mediante la particion entre mezclas de disolventes polifasicos, la recristalizacion y/o la separacion cromatografica, por ejemplo, sobre gel de silice o, por ejemplo, la cromatografia liquida de presion media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formacion de sales con reactivos formadores de sales opticamente puros y la separacion de la mezcla de diastereoisomeros que se obtiene de este modo, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccional, o por cromatografia sobre materiales de columna opticamente activos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden elaborar y/o purificar de acuerdo con metodos estandares, por ejemplo, utilizando metodos cromatograficos, metodos de distribucion, (re)cristalizacion.
Lo siguiente se aplica, en general, a todos los procesos mencionados aqui anteriormente y a continuacion.
Todas las etapas de proceso mencionadas anteriormente se pueden llevar a cabo en condiciones de reaccion que conocen los expertos en la tecnica, incluidas las mencionadas especificamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluidos, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos usados y los disuelven, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensacion o neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H+, de acuerdo con la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en un rango de temperatura de alrededor de -100 °C a alrededor de 190 °C, incluyendo, por ejemplo, de alrededor de -80 °C a alrededor de 150 °C, por ejemplo, de -80 a -60 °C, a temperatura ambiente, de -20 a 40 °C o a temperatura de reflujo, bajo presion atmosferica o en un recipiente cerrado, donde corresponda bajo presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo una atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman se pueden separar en isomeros individuales, por ejemplo, diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla deseada de isomeros, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo, de manera analoga a los metodos descritos en "Pasos de proceso adicionales".
Los disolventes a partir de los cuales pueden seleccionarse dichos disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular incluyen los mencionados especificamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo, eter dietilico o eteres ciclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos liquidos, como benceno o tolueno, alcoholes, como metanol, etanol o 1 o 2-propanol, nitrilos, como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas acidas, como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heterociclicas, por ejemplo, piridina o W-metilpirrolidin-2-ona, anhidridos de acido carboxilico, como anhidridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo, anhidrido acetico, hidrocarburos ciclicos, lineales o ramificados, como ciclohexano, hexano o isopentano, meticiclohexano o mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripcion de los procesos. Dichas mezclas de disolventes tambien se pueden usar para elaborar, por ejemplo, mediante cromatografia o particion.
Los compuestos, incluidas sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para la cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
Ademas se describen aquellas formas del proceso en las que se utiliza un compuesto obtenible como intermediario en cualquier etapa del proceso, como material de partida, y se llevan a cabo las etapas restantes del proceso, o en las que se forma un material de partida bajo las condiciones de reaccion, o se utiliza en forma de un derivado, por ejemplo, en forma protegida o en forma de sal, o un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invencion se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion estan disponibles comercialmente o pueden producirse mediante metodos de sintesis organica conocidos por un experto en la tecnica (Houben-Weyl 4a edicion, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
Tipicamente, los compuestos de la invencion pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas proporcionados a continuacion.
Se describe ademas cualquier variante de los presentes procesos, en la que se utiliza un producto intermedio obtenible en cualquiera de sus etapas como material de partida, y se llevan a cabo las etapas restantes, o donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reaccion, o donde los componentes de la reaccion se utilizan en forma de sus sales o materiales opticamente puros.
Los compuestos de la invencion y los compuestos intermediarios tambien se pueden convertir entre si de acuerdo con metodos generalmente conocidos por los expertos en la tecnica.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion y un portador farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede formularse para vias de administracion particulares, tales como la administracion oral, administracion parenteral y administracion oftalmica, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden prepararse en forma solida (incluyendo, sin limitacion, capsulas, comprimidos, pildoras, granulos, polvos o supositorios), o en forma liquida (incluidas, sin limitacion, soluciones, suspensiones, emulsiones, cada una de las cuales puede ser adecuada para administracion oftalmica). Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tamponantes, asi como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Tipicamente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con:
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, silice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos, tambien:
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio aluminio, pasta de almidon, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea:
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alginico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con pelicula o recubiertos entericamente de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en forma de comprimidos, comprimidos de disolucion bucal, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente agradables y sabrosas. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y disgregacion, por ejemplo, almidon de maiz o acido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o goma de acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos no estan recubiertos, o estan recubiertos mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una accion sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de mani, parafina liquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con metodos convencionales de mezcla, granulacion o recubrimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0,1-75%, o contienen alrededor de 1-50%, del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion con un portador adecuado. Los portadores adecuados para administracion transdermica incluyen disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al pasaje a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente, una barrera que controla la tasa para suministrar el compuesto desde la piel del huesped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y los medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para la aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la administracion por aerosol. Dichos sistemas de suministro topico seran particularmente apropiados para la aplicacion oftalmica, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, para el uso terapeutico o profilactico en el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad y otros trastornos oftalmicos mediados por el complemento. Dichos sistemas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes que mejoran la tonicidad, tampones y conservantes.
Como se usa en el presente documento, una aplicacion topica tambien puede referirse a una inhalacion o a una aplicacion intranasal. Pueden suministrarse convenientemente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una particula de componente mixto, por ejemplo con fosfolipidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentacion de pulverizacion en aerosol desde un recipiente presurizado, una bomba, un pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampon o propelente que pueda ser deseable.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta invencion, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silicico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los anteriores.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, ademas de un compuesto de esta invencion, excipientes tales como lactosa, talco, acido silicico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Ademas, las pulverizaciones pueden contener propulsores habituales, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, como el butano y el propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invencion al organismo. Dichas formas de dosificacion se pueden preparar disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorcion tambien se pueden usar para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La tasa de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de la tasa, o dispersando el compuesto activo en una matriz o un gel polimericos.
Las formulaciones oftalmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones tambien se contemplan dentro del alcance de esta invencion.
La presente invencion proporciona ademas formas de dosificacion y composiciones farmaceuticas anhidras que comprenden los compuestos de la presente invencion como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradacion de ciertos compuestos.
Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion anhidras de la invencion se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad, y condiciones de baja humedad o baja humectacion. Una composicion farmaceutica anhidra puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que evitan la exposicion al agua, de manera que se pueden incluir en los equipos de formulacion adecuados. Los ejemplos de empaques adecuados incluyen, entre otros, laminas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), paquetes de blister y paquetes de tiras.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la tasa a la que se descompondra el compuesto de la presente invencion como ingrediente activo. Dichos agentes, a los que se hace referencia aqui como "estabilizadores", incluyen, sin limitacion, antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones de sal, etc.
Usos profilacticos y terapeuticos.
Los compuestos de la invencion en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable exhiben valiosas propiedades farmacologicas, p. ej., propiedades de modulacion del factor D, propiedades de modulacion de la via del complemento y propiedades de modulacion de la via alternativa del complemento, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo que se proporcionan en las siguientes secciones y, por lo tanto, estan indicados para la terapia.
El compuesto de la invencion puede ser para el uso, inter alia, para la prevencion de la aparicion de AMD, para prevenir la progresion de AMD temprana a formas avanzadas de AMD, que incluyen AMD neovascular o atrofia geografica, para relantizar o prevenir la progresion de la atrofia geografica, para tratar o prevenir el edema macular por AMD u otras afecciones (tales como la retinopatia diabetica, uveitis o traumatismo posquirurgico o no quirurgico), para prevenir o reducir la perdida de vision por AMD, y para mejorar la perdida de vision debido a AMD preexistente temprana o avanzada. Ademas, puede ser para el uso en combinacion con terapias con anti-VEGF en el tratamiento de pacientes de AMD neovascular o para la prevencion de AMD neovascular.
Los compuestos de la invencion son adecuados para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo de los acidos grasos, incluida la obesidad y otros trastornos metabolicos.
Los compuestos de la invencion pueden ser para el uso en ampollas de sangre, equipos de diagnostico y otros equipos usados en la recoleccion y toma de muestras de sangre. El uso de los compuestos de la invencion en dichos equipos de diagnostico puede inhibir la activacion ex vivo de la via del complemento asociada con el muestreo de sangre.
La composicion farmaceutica o combinacion de la presente invencion puede presentarse en dosificacion unitaria de alrededor de 1-1000 mg de ingredientes activos para un sujeto de alrededor de 50-70 kg, o alrededor de 1-500 mg o alrededor de 1-250 mg o alrededor de 1-160 mg o alrededor de 0,5-100 mg, o alrededor de 1-50 mg de ingredientes activos. La dosificacion terapeuticamente eficaz de un compuesto, la composicion farmaceutica o sus combinaciones depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o la enfermedad que se trata o su gravedad. Un medico, clinico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar facilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las propiedades de dosificacion citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo que utilizan ventajosamente mamiferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos, u organos aislados, tejidos y preparaciones de estos. Los compuestos de la presente invencion se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, de manera conveniente, por via intravenosa, por ejemplo, como una suspension o en solucion acuosa. La dosificacion in vitro puede oscilar entre alrededor de 10-3 y 10-9 concentraciones molares. Una cantidad terapeuticamente eficaz in vivo puede variar segun la via de administracion, entre alrededor de 0,1-500 mg/kg, o entre alrededor de 1-100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion se puede evaluar mediante los siguientes metodos in vitro e in vivo.
El compuesto de la presente invencion puede administrarse o bien simultaneamente con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, o antes o despues de dichos agentes. El compuesto de la presente invencion se puede administrar por separado, por la misma o diferente via de administracion, o juntos en la misma composicion farmaceutica que los otros agentes.
En las terapias de combinacion descriptas, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Ademas, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden ser juntados en una terapia de combinacion: (i) antes de la liberacion del producto de la combinacion a los medicos (por ejemplo, en el caso de un equipo que comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); (ii) por los propios medicos (o bajo la guia del medico) poco antes de la administracion; (iii) en los propios pacientes, por ej., durante la administracion secuencial del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico.
Por consiguiente, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la via alternativa del complemento, donde el medicamento se prepara para la administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la via alternativa del complemento, donde el medicamento se administra con un compuesto de la invencion.
Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse solas o en combinacion con otras moleculas que se sabe tienen un efecto beneficioso sobre la union retiniana o el tejido retiniano danado, incluidas las moleculas capaces de reparar y regenerar tejidos y/o inhibir la inflamacion. Los ejemplos de cofactores utiles incluyen agentes anti-VEGF (como un anticuerpo o FAB contra VEGF, por ejemplo, Lucentis o Avastin), factor de crecimiento de fibroblastos basico (bFGF, conforme a sus siglas en ingles), factor neurotrofico ciliar (CNTF, conforme a sus siglas en ingles), axoquina (una muteina de CNTF), factor inhibidor de la leucemia (LIF, conforme a sus siglas en ingles), neutrotrofina 3 (NT-3), neurotrofina-4 (NT-4), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento de tipo insulina II, prostaglandina E2, factor de supervivencia de 30 kD, taurina y vitamina A. Otros cofactores utiles incluyen cofactores que alivian los sintomas, que incluyen antisepticos, antibioticos, agentes antivirales y antifungicos y analgesicos y anestesicos. Agentes adecuados para el tratamiento de combinacion con los compuestos de la invencion incluyen agentes conocidos en la tecnica que son capaces de modular las actividades de los componentes del complemento.
Un regimen de terapia de combinacion puede ser aditivo, o puede producir resultados sinergicos (por ejemplo, reducciones en la actividad de la via del complemento superiores a lo esperado para el uso combinado de los dos agentes). En algunos aspectos se describe una terapia de combinacion para prevenir y/o tratar la AMD u otra enfermedad ocular relacionada con el complemento como se describio anteriormente con un compuesto de la invencion y un agente antiangiogenico, tal como el agente anti-VEGF (incluidos Lucentis y Avastin) o terapia fotodinamica (como la verteporfina).
En algunos aspectos, se describe una terapia de combinacion para el uso en la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias como se describio anteriormente con un compuesto de la invencion y un agente modulador de celulas B o celulas T (por ejemplo, ciclosporina o sus analogos, rapamicina, RAD001 o sus analogos y similares). En particular, para la esclerosis multiple, la terapia puede incluir la combinacion de un compuesto de la invencion y un segundo agente para la EM seleccionado de fingolimod, cladribina, tysarbi, laquinimod, rebif, avonex.
En una forma de realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion, para el uso como un medicamento.
En una forma de realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para el uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediado por la activacion del complemento. En particular, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para el uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediado por la activacion de la via alternativa del complemento.
En una forma de realizacion, la invencion proporciona el uso de un compuesto de la invencion, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto caracterizado por la activacion del sistema del complemento; mas particularmente en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un sujeto, caracterizado por una activacion excesiva de la via alternativa del complemento.
En una forma de realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para el uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, caracterizado por la activacion del sistema del complemento. Mas particularmente, se describen usos de los compuestos proporcionados en el presente documento en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno caracterizado por una activacion excesiva de la via alternativa del complemento o el bucle de amplificacion C3 de la via alternativa. En ciertas formas de realizacion, e uso es en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno que se selecciona de enfermedades de la retina (como la degeneracion macular relacionada con la edad).
La presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con una mayor actividad del complemento, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de los compuestos de la invencion. En ciertos aspectos, se describen usos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el aumento de la actividad del bucle de amplificacion C3 de la via del complemento. En ciertas formas de realizacion, se describen usos de tratamiento o prevencion de enfermedades mediadas por el complemento, donde la activacion del complemento es inducida por interacciones anticuerpo-antigeno, por un componente de una enfermedad autoinmunitaria, o por dano isquemico.
En una forma de realizacion especifica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento o la prevencion de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD). En ciertas formas de realizacion, los pacientes que estan actualmente asintomaticos pero que estan en riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con la degeneracion macular sintomatica son adecuados para la administracion de un compuesto de la invencion. El uso en el tratamiento o la prevencion de la AMD incluye, entre otros, los usos en el tratamiento o la prevencion de uno o mas sintomas o aspectos de la AMD seleccionados de la formacion de drusas oculares, inflamacion del ojo o del tejido ocular, perdida de celulas fotorreceptoras, perdida de vision (incluida la perdida de agudeza visual o del campo visual), neovascularizacion (incluida la CNV), desprendimiento de retina, degeneracion de fotorreceptores, degeneracion del RPE, degeneracion de la retina, degeneracion coriorretiniana, degeneracion del cono, disfuncion de la retina, dano retiniano en respuesta a la exposicion a la luz, dano de la membrana de Bruch, y/o perdida de la funcion de RPE.
El compuesto de la invencion puede ser para el uso, entre otros, para prevenir la aparicion de AMD, para prevenir la progresion de la AMD temprana a formas avanzadas de AMD que incluyen AMD neovascular o atrofia geografica, para ralentizar y/o prevenir la progresion de la atrofia geografica, para tratar o prevenir el edema macular de la AMD u otras afecciones (como retinopatia diabetica, uveitis o traumatismos posquirurgicos o no quirurgicos), para prevenir o reducir la perdida de la vision de la AMD y para mejorar la perdida de vision debida a la AMD temprana o avanzada preexistente. Tambien puede ser para el uso en combinacion con terapias anti-VEGF en el tratamiento de pacientes de AMD neovascular, o en la prevencion de la AMD neovascular. Se describen ademas metodos para tratar una enfermedad o un trastorno relacionado con el complemento, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de los compuestos de la invencion, donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona de uveitis, degeneracion del macular del adulto, retinopatia diabetica, retinitis pigmentosa, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis en perdigonada, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arteritica, inflamacion posoperatoria, y oclusion venosa retiniana.
Se describen, asimismo, usos para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno relacionado con el complemento. Los ejemplos de enfermedades o trastornos relacionados con el complemento conocidos incluyen: trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, trastornos de la activacion inadecuada o indeseable del complemento, complicaciones de la hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleuquina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, sindrome de insuficiencia respiratoria del adulto, lesion termica que incluye quemaduras o congelamiento, miocarditis, afecciones posisquemicas de reperfusion, infarto de miocardio, angioplastia con balon, sindrome posbomba en derivacion cardiopulmonar o derivacion renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de la arteria mesenterica despues de la reconstruccion aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (SLE), nefritis por SLE, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneracion tisular y regeneracion neural. Ademas, otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son enfermedades pulmonares y trastornos como disnea, hemoptisis, ARDS, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonia, enfermedades de polvo fibrogenicas, minerales y polvos inertes (por ejemplo, silicio, polvo de carbon, berilio y amianto), fibrosis pulmonar, enfermedades del polvo organico, lesiones quimicas (debido a sustancias quimicas y gases irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dioxido de azufre, sulfuro de hidrogeno, dioxido de nitrogeno, amoniaco y acido clorhidrico), lesion por humo, lesion termica (p. ej., quemadura, congelacion), asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis inmunitaria de Pauci, inflamacion asociada al complejo inmunitario, uveitis (incluida la enfermedad de Behcet y otros subtipos de uveitis), sindrome antifosfolipido.
En una forma de realizacion especifica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno relacionado con el complemento, donde dicha enfermedad o trastorno es asma, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad cardiaca autoinmunitaria, esclerosis multiple, enfermedad intestinal inflamatoria, lesiones por isquemia-reperfusion, sindrome de Barraquer-Simons, hemodialisis, lupus sistemico, lupus eritematoso, psoriasis, esclerosis multiple, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central como la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas, sindrome uremico hemolitico atipico (aHUS, conforme a sus siglas en ingles), glomerulonefritis (que incluye glomerulonefritis proliferativa de membrana), enfermedades cutaneas de ampollado (que incluyen penfigoide ampollar, penfigo y epidermolisis ampollosa), penfigoide cicatricial ocular o MPGN II.
En una forma de realizacion especifica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para el uso en el tratamiento de la glomerulonefritis. Los sintomas de la glomerulonefritis incluyen, entre otros, proteinuria; tasa de filtracion glomerular reducida (GFR); cambios electroliticos sericos, incluida azoemia (uremia, exceso de nitrogeno ureico en sangre - BUN) y retencion de sal, lo que lleva a la retencion de agua que produce hipertension y edema; hematuria y sedimentos urinarios anormales, incluidos los cilindros de globulos rojos; hipoalbuminemia; hiperlipidemia; y lipiduria. Ademas se describen metodos para tratar la hemoglobinuria nocturna paroxistica (PNH) administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una composicion que comprende un compuesto de la presente invencion, con o sin la administracion concomitante de un inhibidor del complemento C5 o un inhibidor de la convertasa C5 como Soliris.
En una forma de realizacion especifica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para el uso en la reduccion de la disfuncion de los sistemas inmunitario y/o hemostatico asociada con la circulacion extracorporea. Los compuestos de la presente invencion pueden ser para el uso en cualquier procedimiento que implique hacer circular la sangre del paciente desde un vaso sanguineo del paciente, a traves de un conducto, y nuevamente a un vaso sanguineo del paciente, donde el conducto tiene una superficie luminal que comprende un material capaz de causar por lo menos uno de activacion del complemento, activacion de plaquetas, activacion de leucocitos o adhesion de plaquetas-leucocitos. Dichos procedimientos incluyen, sin limitacion, todas las formas de ECC, asi como los procedimientos que implican la introduccion de un organo, tejido o vaso artificial o extrano en el circuito sanguineo de un paciente. Mas particularmente, tales procedimientos incluyen, sin limitacion, procedimientos de trasplante que incluyen procedimientos de trasplante de rinon, higado, pulmon o corazon y procedimientos de trasplante de celulas islotes.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invencion. Las temperaturas se dan en grados centigrados (°C). Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan bajo presion reducida, generalmente entre alrededor de 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, productos intermediarios y materiales de partida se confirma mediante metodos analiticos estandares, por ejemplo, microanalisis y caracteristicas espectroscopicas,por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la tecnica.
Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion estan disponibles comercialmente o pueden producirse mediante metodos de sintesis organica conocidos por los expertos en la tecnica (Houben-Weyl, 4a edicion, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden producir mediante metodos de sintesis organica conocidos por un experto en la tecnica como se muestra en los siguientes ejemplos.
Entre otros, se pueden utilizar los siguientes ensayos in vitro.
Ensayo del factor D del complemento humano: Metodo 1.
El factor D humano recombinante (expresado en E. coli y purificado mediante metodos estandares) en una concentracion de 10 nM se incuba con el compuesto de ensayo en diversas concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en tampon Hepes 0,1 M, pH 7,5, que contiene MgCl2 1 mM, 1 M NaCI y 0,05% CHAPS. Se agregan un sustrato sintetico Z-Lys-tiobencilo y 2,4-dinitrobencenosulfonil-fluoresceina en concentraciones finales de 200 pM y 25 pM, respectivamente. El aumento de la fluorescencia se registra a la excitacion de 485 nm y la emision a 535 nm en un espectrofluorimetro de microplaca. Los valores de IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibicion de la actividad del factor D del complemento en funcion de la concentracion del compuesto de ensayo.
Ensayo del factor D del complemento humano: Metodo 2.
El factor D humano recombinante (expresado en E. coli y purificado mediante metodos estandares) en una concentracion de 10 nM se incuba con el compuesto de ensayo en diversas concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en PBS 0,1 M, pH 7,4, que contiene MgCl2 7,5 mM y 0,075% (p/v) CHAPS. El complejo de factor de veneno de cobra y sustrato de factor B del complemento humano se agrega en una concentracion final de 200 nM. Despues de 1 hora de incubacion a temperatura ambiente, la reaccion enzimatica se detiene mediante la adicion de un tampon de carbonato de sodio 0,1 M, pH 9,0, que contiene NaCl 0,15 M y EDTA 40 mM. El producto de la reaccion, Ba, se cuantifica por medio de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima. Los valores de IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibicion de la actividad del factor D en funcion de la concentracion del compuesto de ensayo.
Los siguientes ejemplos, aunque representan formas de realizacion preferidas de la invencion, sirven para ilustrar la invencion sin limitar su alcance.
Abreviaturas:
abs. Absoluto
Ac acetilo
AcOH acido acetico
aq acuoso
cc concentrado
c-hexano ciclohexano
CSA acido alcanforsulfonico
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC N,N’-diciclohexilcarbodiimida
DCE Dicloroetano
DEA Dietilamina
DEAD Dietil azodicarboxilato
Dia Diastereoisomero
DIBALH hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMME dimetoximatano
DMSO dimetilsulfoxido
DPPA difenilfosforil azida
EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato
Et3 N trietilamina
Et2O dietil eter
EtOAc etil acetato
EtOH etanol
caud. caudal
h hora(s)
HMPA hexametilfosforoamida
HOBt 1 - hidroxibenzotri azo l
HBTU 2 - (1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato HPLC cromatografia liquida de alto rendimiento
HV alto vacio
IPA isopropilamina
i-PrOH isopropanol
KHMDS hexametil disilazano de potasio
L litro(s)
LC/MS cromatografia lfquida/espectrometrfa de masas
LDA diisopropilamina de litio
mCPBA acido 3-cloroperoxibenzoico
Me metilo
MeI yoduro de metilo
MeOH metanol
MesCl cloruro de mesilo
min minuto(s)
ml mililitro
MS espectrometria de masas
NBS N-Bromo succinimida
NMM 4-metilmorfolina
RMN resonancia magnetica nuclear
Pd/C paladio sobre carbon
Prep preparatoria
Ph fenilo
RP fase inversa
TA temperatura ambiente
sat. aq. una solucion acuosa saturada de
scCO2 dioxido de carbono supercritico
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SFC cromatografia de fluido supercritico
TBAF fluoruro de tetra-butilamonio
TBDMS-Cl cloruro de ter-butildimetilsililo
TBDMS ter-butildimetilsililo
TBME Ter-butilmetil eter
TEA trietilamina
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografia de capa delgada
TMEDA tetrametiletilendiamina
T3 P anhidrido propilfosonico
tR tiempo de retencion
Marcas registradas.
Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar
diatomeas
NH2 Isolute (= Isolute® NH2 , Isolute® es marca registrada
intercambio ionico con grupos amino sobre la 1
Nucleosil = Nucleosil®, marca registrada de Machery & 1
de
HPLC PTFE membrana = Chromafil O-45/15MS Polytetrafluoroetileno Machereynagel)
PL Tiol Cartridge = Stratosphere® SPE, PL-Tiol MP SPE+, 500 mg por tubo de 6 ml, 1,5 mmol (nominal)
Q-Tube reactor de tubo de presion, SigmaAldrich
Gold column: RediSep Rf Gold™ Colums, Teledyne ISCO.
Las temperatures se miden en grados Celsius. A menos que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a TA.
Separador de fases: Biotage - Isolute Separador de fases (Part Nr: 120-1908-F para 70 ml y Part Nr: 120-1909-J para 150 ml)
Condiciones de TLC: los valores Rf para TLC se miden en placas de TLC de 5 x 10 cm, gel de silice F254, Merck, Darmstadt, Alemania.
Condiciones de HPLC:
Las HPLC se efectuaron usando un instrumento Agilent serie 1100 o 1200. Los espectros de masa y LC/MS se determinaron usando un instrumento Agilent serie 1100.
a: Agilent Eclipse XDB-C18; 1,8 um; 4,6 x 50 mm 20-100% CH3CN/H2O/ 6 min, 100% CH3CN/1,5 min, CH3CN y H2O con 0,1% de TFA, caudal: 1 ml/min.
b. Agilent Eclipse XDB-C18, 1,8 um, 4,6 x 50 mm, 5-100% CH3CN/H2O/ 6 min, 100% CH3CN/1,5 min, CH3CN y H2O con 0,1% TFA, caudal: 1 ml/min.
c. Waters Sunfire C18, 2,5 um, 3 x 30 mm, 10-98% en 2,5 min, CH3CN y H2O con 0,1% TFA, caudal: 1,4 ml/min.
d. Agilent Eclipse XDB-C18; 1,8 um; 2,1 x 30 mm 5-100% CH3CN/H2O/ 3 min, 100% CH3CN/0,75 min, CH3CN y H2O con 0,1% de TfA, caudal: 0,6 ml/min.
e. Agilent Eclipse XDB-C18; 1,8 um; 2,1 x 30 mm 20-100% CH3CN/H2O/ 3 min, 100% CH3CN/0,75 min, CH3CN y H2O con 0,1% de TfA, caudal: 0,6 ml/min.
f. Waters X-Bridge C18, 2,5pm, 3 x 50mm, 10-98% CH3CN/H2O/8,6 min, 98% CH3CN/1,4 min, CH3CN y H2O con 0,1% de TFA, caudal: 1,4 ml/min.
g. UPLC/MS: Waters Acquity; UPLC columna: Waters Acquility HSS T3, 1,8 pm, 2,1 x 50mm 10-95% CH3CN/H2O/1 ,5 min, H2O con 0,05% Hc Oo H 3,75 mM NH4OAc y CH3CN con 0,04% Hc Oo H, caudal: 1,2 ml/min.
h. UPLC/MS: Waters Acquity; UPLC columna: Waters Acquility HSS T3, 1,8 pm, 2,1 x 50 mm 2-98% CH3CN/H2O/1 ,4 min, H2O con 0,05% Hc Oo H 3,75 mM NH4OAc y CH3CN con 0,04% HCOOH, caudal: 1,4 ml/min.
i. Waters X-Bridge C18, 2,5 pm, 3 x 30 mm, 10-98% CH3CN/H2O/ 3 min, 98% CH3CN/0,5 min, CH3CN y H2O con 0,1% de TFA, caudal: 1,4 ml/min.
j. Waters Symmetry C18, 3,5 pm, 2,1 x 50 mm, 20-95% CH3CN/H2O/3,5 min, 95% CH3CN/ 2 min, CH3CN y H2O con 0,1% TFA, caudal: 0,6 ml/min.
Parte A: Si'ntesis de bloques de construccion aromaticos o heteroaromaticos sustituidos.
Esquema A1 : Preparacion de acido 2-(3-Acetil-1H-indazol-1-il)acetico.
Figure imgf000020_0001
A. ter-butil 2-(3-acetil-1 H-indazol-1-il)acetato.
A una solucion de 1-(1H-indazol-3-il)etanona [4498-72-0] (2 g, 12,46 mmol) en CH3CN (50 ml) se agregaron carbonato de potasio (3,97 g, 28,7 mmol) y ter-butil 2-bromoacetato (2,58 ml, 17,48 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90°C durante la noche. Luego se filtro, el solido se lavo con CH3CN, y el filtrado se concentro al vacio. El material asi obtenido se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS: 275 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 3,78 min.
B. Acido 2-(3-Acetil-1 H-indazol-1-il)acetico.
A una solucion de ter-butil 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato (4 g, 12,4 mmol) en CH2Cl2 (45 ml) se agrego TFA (15 ml, 195,0 mmol), y la agitacion se continuo a TA durante la noche. La mezcla de reaccion luego se diluyo con CH2Cl2 y MeOH, y los volatiles se evaporaron a presion reducida a fin de lograr el compuesto del enunciado: MS: 219 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 2,78 min.
Esquema A2: Protocolo general para la preparacion de acido (3-Acetil-pirazolof3.4-clpiridin-1-il)-acetico. trifluoroacetato.
Figure imgf000020_0002
A. Acido (3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetico, ter-butil ester.
A una solucion de 1-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-etanona (Sphinx Scientific laboratory LLC, catalogo nro.: PPY-1-CS01) (2,45 g 14,44 mmol) en CH3CN (50 ml) se agregaron carbonato de potasio (3,99 g, 28,9 mmol) y ter-butil 2 -bromoacetato (2,34 ml, 15,88 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. El producto bruto se vertio en agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice a fin de obtener el compuesto del enunciado (c-hexano/EtOAc 1:0 a 0:1). TLC, Rf (EtOAc) = 0,7; MS: 276 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC e): 2,06 min.
B. Acido (3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetico, trifluoroacetato.
El compuesto del enunciado se preparo a partir de acido (3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetico, ter-butil ester de una manera similar a la que se describe en la etapa B del Esquema A1 para la preparacion de acido 2-(3-acetil-1 H-indazol-1-il)acetico. MS : 220 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC e): 0,69 min.
Acido (3-Acetil-pirazolof3.4-blpiridin-1-il)-acetico.
Figure imgf000021_0001
El compuesto del enunciado se preparo usando procedimientos similares a los descriptos para la sintesis de acido (3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetico, trifluoroacetato, en el Esquema A2 iniciando a partir de 1-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-etanona (Sphinx Scientific Laboratory LLC, [889451-31-4], PYP-3-0043). MS (UPLC/MS): 220 [M+H]+, 218.2 [M -H]-; tR (Condiciones de HPLC d): 2,51 min.
Esquema A3: Protocolo general descripto para la preparacion de acido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1 H-indazol-1-il)acetico.
Figure imgf000021_0002
A. 5-(Benciloxi)-N-metoxi-N-metil-1 H-indazol-3-carboxamida.
El compuesto del enunciado se preparo de manera similar a la descripta por F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63, 419-428: A una solucion de acido 5-(benciloxi)-1 H-indazol-3-carboxilico [177941-16-1] (3,50 g, 13,1 mmol) en THF (70 ml) se agrego N,O-dimetilhidroxilamina (1,40 g, 14,4 mmol). La mezcla se enfrio hasta 0°C antes de la adicion de piridina (2,30 ml, 28,7 mmol). La solucion se agito a 0°C durante 1,5 h, y luego a TA durante 1 h. Se agregaron piridina (2,10 ml, 26,1 mmol) y EDCI (5,00 g, 26,1 mmol), y la mezcla se agito a TA durante la noche. Se agrego agua a la mezcla de reaccion seguido de extraccion con CH2CL (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con sat. aq. NaHCO3 , se secaron (separador de fases) y se evaporaron, a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 312,0 [M+H]+, 334,0 [M+Na]+, 645,1 [2M+Na]+, 310,0 [M -H ]-; tR (Condiciones de HPLC b): 4,44 min.
B. Ter-butil 5-(benciloxi)-3-(metoxi(metil)carbamoil)-1 H-indazol-1-carboxilato.
El compuesto del enunciado se preparo de manera similar a la descripta por F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63, 419-428: A una solucion de 5-(benciloxi)-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (3,40 g, 10,9 mmol) en CH2Cl2 (70 ml) se agregaron DMAP (0,13 g, 1,09 mmol), TEA (1,67 ml, 12,0 mmol) y Boc2O (3,80 ml, 16,4 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h y se dejo retornar hasta TA durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y se lavo sucesivamente con 50 ml de 0,1 M aq. HCl y agua. La capa organica se seco (separador de fases) y se concentro a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 434,0 [M+Na]+, 845,0 [2M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC b): 5,79 min.
C. Ter-butil 3-acetil-5-(benciloxi)-1 H-indazol-1-carboxilato y 1-(5-(benciloxi)-1 H-indazol-3-il)etanona.
El compuesto del enunciado se preparo de manera similar a la descripta por F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63, 419-428. A una solucion de ter-butil 5-(benciloxi)-3-(metoxi(metil)carbamoil)-1 H-indazol-1-carboxilato (4,70 g, 11,4 mmol) en THF (60 ml), enfriada hasta -78°C, se agrego una solucion 3 M de MeMgBr en Et2O (22,9 ml, 68.5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 1 h. Se agrego NH4Cl sat. aq., y la temperatura se dejo elevar hasta TA. La mezcla se extrajo con CH2CL, (2x), las capas organicas combinadas se secaron (separador de fases) y se concentraron a fin de obtener una mezcla de ter-butil 3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-carboxilato y 1 -(5 (benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. MS (LC/MS): 267,0 [M+H]+, 289,0 [M+Na]+, 265,1 [M -H ]- para 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona, 389,0 [M+Na]+, 310,9 [M-tBu]+, 267,1 [M-Boc]+ para ter-butil 3-acetil-5-(benciloxi)-1 H-indazol-1-carboxilato; tR (Condiciones de HPLC b): 4,72 min para 1-(5-(benciloxi)-1 H-indazol-3-il)etanona y 6,12 min para ter-butil 3-acetil-5-(benciloxi)-1 H-indazol-1-carboxilato.
D. 1-(5-(Benciloxi)-1 H-indazol-3-il)etanona.
A una mezcla de ter-butil 3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-carboxilato y 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona (3,80 g, 10,4 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se agrego TFA (7,99 ml, 104 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche, se diluyo con CH2Cl2 y se lavo con 100 ml de 2 N aq. NaOH. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x), los extractos organicos combinados se secaron (separador de fases) y se evaporaron a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 267,0 [M+H]+, 289,0 [M+Na]+, 265,1 [M -H ]-; tR (Condiciones de HPLC b): 4,71 min.
E. Metil 2-(3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-il)acetato.
A una solucion de 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona (3,50 g, 13,1 mmol) en CH3CN (100 ml) se agrego carbonato de potasio (4,54 g, 32,9 mmol) y metil 2-bromoacetato (1,33 ml, 14,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90°C durante 90 min. La mezcla de reaccion se filtro, y el solido se lavo con CH3CN. El filtrado se concentro, y el producto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 1:1 a 1:3). TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 1:3) = 0,64; MS (LC/MS): 339,0 [M+H]+, 361,0 [M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC b): 5,09 min.
F. Metil 2-(3-acetil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato.
A una solucion de metil 2-(3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-il)acetato (3,70 g, 10,9 mmol) en THF (80 ml) se agrego Pd/C (10%, 400 mg). La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante la noche bajo una atmosfera de H2. La mezcla de reaccion se filtro sobre Celite y se lavo con CH2Cl2, luego el filtrado se evaporo a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 248,9 [M+H]+, 271,0 [M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC b): 3,36 min.
G. Metil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1 H-indazol-1-il)acetato.
A una solucion de metil 2-(3-acetil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato (1,80 g, 7,25 mmol) en CH3CN (75 ml) se agregaron 2-(clorometil)pirimidina clorhidrato (1,32 g, 7,98 mmol) y Cs2CO3 (5,91 g, 18,13 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 70°C durante 2 h, se enfrio hasta TA, se filtro y se lavo con CH3CN. El filtrado se evaporo, y el residuo se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 1:1 a 1:3) a fin de lograr el compuesto del enunciado. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 1:3) = 0,35; MS (LC/MS): 340,9 [M+H]+, 363,0 [M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC b): 3,64 min.
H. Acido 2-(3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1 H-indazol-1-il)acetico.
A una solucion de metil 2-(3-acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-1 H-indazol-1-il)acetato (1,93 g, 5,67 mmol) en THF (15 ml) y agua (15 ml) se agrego LD H H 2O (0,25 g, 5,95 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1,5 h. Los volatiles se evaporaron, y el residuo se liofilizo a fin de obtener el compuesto del enunciado como una sal de litio. MS (LC/MS): 327,0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC b): 3,24 min.
Esquema A4: Preparacion de (5-acetil-pirrolo[2.3-c]piridazin-7-il)-acido acetico, trifluoroacetato.
Figure imgf000022_0001
A. 1-(7H-Pirrolo[2,3-c]piridazin-5-il)-etanona.
A una suspension agitada de AlCh (2,24 g, 16,79 mmol) en CH2Cl2 (80 ml), se agrego 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (400 mg, 3,36 mmol). Despues de agitar a TA durante 30 min, se agrego cloruro de acetilo (1,20 ml, 16,79 mmol) por goteo, y la mezcla resultante se agito a TA durante 3 dias. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0oC y se apago lentamente mediante la adicion de MeOH (20 ml). La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatografia instantanea en gel de silice (CH2Cl2/MeOH 10/0 a 8/2) a fin de obtener el compuesto del enunciado. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) = 0,47; MS (UPLC/MS): 162,0 [M+H]+, 160,1 [M -H ]- ; tR (Condiciones de HPLC c): 1,30 min.
B. Acido (5-Acetil-pirrolo[2,3-c]piridazin-7-il)-acetico, ter-butil ester.
Una suspension de NaH (60 % en aceite mineral, 91 mg, 2,28 mmol) en DMF (3 ml) se enfrio hasta 0°C, y se agrego una solucion de 1-(7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-5-il)-etanona (350 mg, 2,17 mmol) en DMF (8 ml). La suspension resultante se agito durante 30 min a 0°C, y luego se agrego lentamente ter-butil 2-bromoacetato (337 gl, 2,28 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 3,5 h, se vertio en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron, y el producto se purifico por medio de la cromatografia instantanea en gel de silice (CH2Cl2/MeOH 100/0 a 93/7) a fin de obtener el compuesto del enunciado. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) = 0,54; MS (UPLC/MS): 276,1 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,30 min.
C. (5-Acetil-pirrolo[2,3-c]piridazin-7-il)-acido acetico, trifluoroacetato.
A una solucion de acido (5-acetil-pirrolo[2,3-c]piridazin-7-il)-acetico, ter-butil ester (340 mg, 1,11 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se agrego TFA (1,7 ml, 22,23 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 6 h y se concentro. El residuo se disolvio en CH2Cl2 , se concentro nuevamente y se seco bajo HV. MS (UPLC/MS): 220,1 [M+H]+, 218,1 [M -H]-, 437,2 [2M-H]-.
Esquema A5: Preparacion de acido 3-Isocianato-indol-1-carboxi'lico.
Figure imgf000023_0001
A. Acido 1H-Indol-3-carboxi'lico, bencil ester.
A una solucion de acido 1 H-indol-3-carboxilico (5 g, 31 mmol) en DMF (70 ml) bajo atmosfera de nitrogeno a 0°C se agregaron carbonato de cesio (11 g, 31 mmol) y bencil bromuro (4,05 ml, 34,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 48 h y se vertio en agua. Se agrego EtOAc, y se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se recogio en Et2O, y el precipitado resultante se filtro-a fin de lograr el compuesto del enunciado. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 1:1) = 0,55; MS (LC/MS): 252,1 [M+H]+, 274,0 [M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC j) 3,77 min.
B. Acido 1-Carbamoil-1H-indol-3-carboxi'lico, bencil ester.
A una solucion de acido 1 H-indol-3-carboxilico, bencil ester (3,5 g, 13,9 mmol) en THF (70 ml) a 5°C, se agrego NaH (60 % en aceite mineral, 557 mg, 13,9 mmol). La mezcla se agito a 5°C durante 30 min antes de la lenta adicion por goteo de clorosulfonil isocianato (2,42 ml, 27,9 mmol) manteniendo la temperatura entre 5°C y 10°C. La solucion de color amarillo palido se agito luego a TA durante 3,5 h. Se agrego acido acetico (22,5 ml) (exotermico), y la solucion resultante se agito a TA durante 1,5 h antes de la adicion de hielo y agua (100 ml). La suspension espesa de color blanco se agito a TA durante 30 min, y el precipitado se filtro, se recogio en MeOH y se filtro nuevamente a fin de lograr el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,36-7,30 (m, 3H), 5,38 (s, 2H).
C. Acido 1-carbamoil-1H-indol-3-carboxi'lico.
Acido 1-Carbamoil-1H-indol-3-carboxilico, bencil ester (1,33 g, 4,52 mmol) se disolvio en una mezcla de DMF/THF 1:1 (28 ml), se agrego Pd/C (10 %, 250 mg), y la solucion se desgaseo tres veces, reemplazando aire con nitrogeno y luego nitrogeno con hidrogeno. La mezcla de reaccion se agito adicionalmente bajo atmosfera de nitrogeno durante la noche, y se elimino el catalizador a traves de una almohadilla de Celite, y se lavo con THF. Los disolventes se concentraron a fin de obtener un solido amarillo, que se recogio en Et2O y se filtro a fin de lograr el compuesto del enunciado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 12,6 (m, 1H), 8,54 (bs, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H).
D. Amida del acido 3-isocianato-indol-1-carboxi'lico.
A una suspension de acido 1-carbamoil-1 H-indol-3-carboxilico (1,31 g, 6,42 mmol) en tolueno (30 ml) bajo nitrogeno se agrego TEA (893 pl, 6,42 mmol). Despues de 15 min, se agrego DPPA (1,54 ml, 6,42 mmol), y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a TA durante la noche. El disolvente se concentro, el residuo se recogio en CH2Cl2 , y el precipitado se filtro a fin de obtener el intermediario de acil azida (565 mg). Se agrego tolueno (20 ml), y la suspension se sometio a reflujo durante 1,5 h bajo atmosfera de nitrogeno. La reaccion se monitoreo por TLC (desaparicion de la acil azida). El tolueno se concentro al vacio, y el isocianato deseado se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) : 8.18 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,39 (bs, 2H).
Esquema A6: Preparacion de acido (3-carbamoil-indazol-1-il)-acetico.
Figure imgf000023_0002
A. Ter-butil 2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1-il)acetato.
A una suspension de 1H-indazol-3-carboxamida [90004-04-9] (2,00 g, 12,4 mmol) y carbonato de potasio (4,12 g, 29,8 mmol) en CH3CN (60 ml) se agrego ter-butil 2-bromoacetato (2,20 ml, 14,9 mmol) por goteo a TA, luego la mezcla resultante se mantuvo bajo reflujo durante 16 h. Luego la mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se filtro, el solido se lavo con CH3CN, y el filtrado se concentro al vacfo. El aceite residual se uso directamente en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional. MS (LC/MS): 276,0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 3,22 min.
B. Acido (3-Carbamoil-indazol-1-il)-acetico.
A una solucion de ter-butil 2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1-il)acetato (3,42 g, 12,4 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se agrego TFA (10 ml, 130 mmol), y la mezcla resultante se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo, el solido residual se suspendio en MeOH y se concentro nuevamente al vacfo a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 220 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 1,79 min.
Esquema A7: Protocolo general para la preparacion de acido 2-(3-carbamoil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico.
Figure imgf000024_0001
A. 3-Yodo-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina.
A una solucion de 1 H-pirazolo[3,4-c]piridina [271-47-6] (4,00 g, 33,6 mmol) en DMF (50 ml) se agregaron yodo (12,8 g, 50,4 mmol) e hidroxido de potasio (4,70 g, 84,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. La mezcla se diluyo con 10% de tiosulfato de sodio y agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (separador de fases) y se concentraron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 246,0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 0,48 min.
B. Ter-butil 2-(3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato.
A una suspension de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (6,24 g, 22,9 mmol) y carbonato de potasio (7,29 g, 52,7 mmol) en CH3CN (50 ml) se agrego ter-butil 2-bromoacetato (4,06 ml, 27,5 mmol) por goteo. La mezcla resultante se calento hasta reflujo durante 2 h, se enfrio hasta TA y se filtro, el solido se lavo con CH3CN, el filtrado se concentro y el producto se purifico por medio de la cromatograffa de columna instantanea en gel de sflice (c-hexano/EtOAc 4:1 a 1:1). MS (LC/MS): 360.0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 2,93 min.
C. Ter-butil 2-(3-ciano-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato.
Una mezcla de ter-butil 2-(3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato (3,76 g, 10,5 mmol), Zn(CN)2 (1,35 g, 11,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (855 mg, 1.05 mmol), Pd2(dba)3 (959 mg, 1,05 mmol) en agua (4 ml) y Dm F (30 ml) se agito a 100°C durante 16 h bajo argon. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua, NaHC03 sat. aq. (2x) y salmuera, se seco (separador de fases), se concentro y se purifico por cromatograffa de columna instantanea en gel de sflice (c-hexano/EtOAc 1/1 a 0/1) a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 259,0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 3,10 min. La elucion adicional de la columna con CH2Cl2/Me0H 8:2 y la posterior purificacion por HPLC preparatoria (Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18, 5 pm, 40 x 250 mm, caudal 40 ml/min, eluyente 5-100% CH3CN/H2O/ 2 0 min, 100% CH3CN/ 2 min, CH3CN y H2O con 0,1% TFA) lograron ter-butil 2-(3-carbamoil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato como producto secundario. MS (LC/m S): 277,0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 2,39 min.
D. Acido 2-(3-Carbamoil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetico.
Una solucion de ter-butil 2-(3-ciano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato (663 mg, 2,40 mmol) en TFA (6 ml) se sometio a irradiacion de microondas a 140°C durante 90 min. La mezcla de reaccion se concentro, el solido residual se suspendio en MeOH, y los volatiles se eliminaron al vacfo. MS: 221.0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 0,23 min.
A partir de ter-butil 2-(3-carbamoil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato:
A una solucion de ter-butil 2-(3-carbamoil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato (663 mg, 2,40 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se agrego TFA (10 ml, 130 mmol), y la mezcla resultante se agito a TA durante 6 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo, el solido residual se suspendio en metanol, y los volatiles se eliminaron nuevamente al vacfo a fin de obtener el compuesto del enunciado.
Acido (3-Carbamoil-5-etil-pirazolo[3■4-c^piridin-1-il)-acetico■
Figure imgf000024_0002
El compuesto del enunciado se preparo a partir de 5-etil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina como se describe en el Esquema A7 para la preparacion de acido 2-(3-carbamoil-1H-pirazolo[3.4-c]piridin-1-il)acetico. MS (LC/MS): 249 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC d): 0,49 min.
5-Etil-1 H-pirazolo[3.4-c]piridina.
Trietilaluminio (21.7 ml.40.4 mmol. 25 % en peso solucion en tolueno) se agrego a una solucion vigorosamente agitada de 5-bromo-1H-pirazolo[3.4-c]piridina [929617-35-6] (4.00 g. 20.2 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.17 g. 1.01 mmol) en THF (100 ml) bajo argon. La mezcla de reaccion se agito a 65°C durante 60 h. se enfrio hasta TA y se vertio en NH4Cl sat. aq. La suspension resultante se filtro. el solido se lavo con agua y se descarto. El filtrado y los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera. luego se secaron (Separador de fases). se concentraron y se purificaron por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 5/5 a 0/10) a fin de obtener el compuesto del enunciado. TLC. Rf (c-hexano/EtOAc 1:3) = 0.22; Ms (LC/MS): 148 [M+H]+. tR (Condiciones de HPLC d): 0.71 min.
Acido (3-Carbamoil-7-metil-pirazolo[3.4-c]piridin-1-il)-acetico.
Figure imgf000025_0001
El compuesto del enunciado se preparo a partir de 7-metil-1 H-pirazolo[3.4-c]piridina usando el mismo procedimiento que en el Esquema A7 para la preparacion de acido (3-carbamoil-1 H-pirazolo[3.4-c]piridin-1-il)acetico. MS (LC/MS): 235 [M+H]+. tR (Condiciones de HPLC d): 0.6 min.
7-Metil-1 H-pirazolo[3.4-c]piridina.
Trimetilaluminio (23.9 ml.47.8 mmol. 2M sol. en tolueno) se agrego a una solucion vigorosamente agitada de 7-cloro-1 H-pirazolo[3.4-c]piridina (3.67 g. 23.9 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.38 g. 1.19 mmol) en THF (109 ml) bajo argon. La mezcla de reaccion se agito a 65°C durante 16 h. se enfrio hasta TA y se vertio en sat. aq. NH4CL La suspension resultante se filtro. el solido se lavo con agua y se descarto. El filtrado y los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera. luego se secaron (separador de fases) y se concentraron a fin de obtener 7-metil-1H-pirazolo[3.4-c]piridina como un solido. MS (LC/MS): 134 [M+H]+. tR (Condiciones de HPLC d): 0.25 min.
7-Cloro-1 H-pirazolo[3.4-c]piridina.
Una solucion de 2-cloro-4-metilpiridin-3-amina [133627-45-9] (3.0 g. 21.0 mmol) en acido acetico (300 ml) se trato con una solucion de nitrito de sodio (1.45 g. 21.0 mmol) en agua (2.5 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 24 h. Una solucion adicional de nitrito de sodio (500 mg. 7.25 mmol) en agua (1 ml) se agrego a la mezcla. que se dejo agitar a TA durante 3 h. El acido acetico se evaporo a presion reducida. y la solucion acuosa residual se fracciono entre EtOAc y sat. aq. NaHCO3. El solido se filtro y se seco al vacio para lograr el lote 1 de producto. El filtrado organico se lavo con agua y salmuera. luego se seco (separador de fases) y se concentro a fin de lograr el lote 2. Los dos lotes se combinaron a fin de obtener 7-cloro-1H-pirazolo[3.4-c]piridina como un solido. MS (LC/MS): 153 [M+H]+. tR (Condiciones de HPLC d): 0.9 min.
Esquema A8: Preparacion de acido (3-carbamoil-5-metil-pirazolo[3.4-c]piridin-1-il)-acetico.
Figure imgf000025_0002
A. 3-yodo-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina.
A una solucion de 5-metil-1 H-pirazolo[3.4-c]piridina [76006-06-9] (1.00 g. 7.51 mmol) en DMF (15 ml) se agregaron yodo (2.86 g. 11.3 mmol) e hidroxido de potasio (1.05 g. 18.8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 60 h. La mezcla se diluyo con 10% de tiosulfato de sodio y agua. la suspension resultante se filtro. El solido se lavo con agua y luego se seco al vacio. MS (LC/MS): 260.0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 0.28 min.
B. Ter-butil 2-(3-yodo-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato.
A una suspension de 3-yodo-5-metil-1 H-pirazolo[3.4-c]piridina (1.00 g. 3.86 mmol) y carbonato de potasio (1.28 g.
9.26 mmol) en CH3CN (40 ml) se agrego ter-butil 2-bromoacetato (0.685 ml. 4.63 mmol) por goteo a TA. y la mezcla resultante se calento bajo reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrio hasta TA y se filtro. el solido se lavo con CH3CN. y el filtrado se concentro. El aceite residual se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (LC/MS): 374,0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 2,96 min.
C. Ter-butil 2-(3-ciano-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato.
Una mezcla de ter-butil 2-(3-yodo-5-m etil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato (1,00 g, 2,55 mmol), Zn(CN)2 (329 mg, 2,55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (208 mg, 0,25 mmol), Pd2(dba)3 (233 mg, 0,25 mmol) en agua (2,7 ml) y DMF (20 ml) se sometio a irradiacion de microondas a 120°C durante 30 min bajo argon. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y el filtrado se diluyo con agua y EtOAc. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, luego se secaron (separador de fases), se concentraron y se purificaron por cromatografia instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 2:1 a 1:1). MS (LC/MS): 273,0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 3,04 min.
D. Acido (3-Carbamoil-5-metil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetico.
Una solucion de ter-butil 2-(3-ciano-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato (250 mg, 0,92 mmol) en TFA (4 ml) se sometio a irradiacion de microondas a 140°C durante 90 min. La mezcla de reaccion se concentro, el solido residual se suspendio en MeOH y se concentro al vacio a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS: 235,0 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 0,24 min.
Esquema A9: Protocolo general para la preparacion de acido (3-carbamoil-6-cloro-indazol-1-il)-acetico.
Figure imgf000026_0001
A. Amida de acido 6-Cloro-1 H-indazol-3-carboxilico.
A una solucion de acido 6-cloro-1 H-indazol-3-carboxilico (500 mg, 2,54 mmol), NH4Cl (408 mg, 7,63 mmol) y HBTU (144 mg, 3,82 mmol) en DMF (10 ml) se agrego DIPEA (1,33 ml, 7,63 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a TA, se concentro, el residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con aq. 1N HCl. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro, se concentro, y el producto se purifico por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (CH2Cl2/MeOH 10/0 a 8/2). MS (UPLC/MS): 196,2 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,47 min.
B. Acido (3-Carbamoil-6-cloro-indazol-1-il)-acetico, ter-butil ester.
A una solucion de amida del acido 6-cloro-1H-indazol-3-carboxilico (400 mg, 2,045 mmol) en CH3CN (10 ml) se agregaron carbonato de potasio (565 mg, 4,09 mmol) y ter-butil 2-bromoacetato (0,362 ml, 2,454 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA, se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10/0 a 5/5) a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 327,2 [M+NH4]+; tR (Condiciones de HPLC c): 2,03 min.
C. Acido (3-Carbamoil-6-cloro-indazol-1-il)-acetico.
A una solucion de acido (3-carbamoil-6-cloro-indazol-1-il)-acetico, ter-butil ester (280 mg, 0,904 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se agrego TFA (0,69 ml, 9,04 mmol). La mezcla de reaccion se agito 16 h a TA, se concentro, y el producto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (Waters Sunfire C18-OBD, 5 pm, 30 x 100 mm, caudal 40 ml/min, eluyente 5% a 100% CH3CN en H2O en 20 min, CH3CN y H2O contienen 0,1% TFA). MS (UPLC/MS): 254,2 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC c): 1,43 min.
Acido (3-Carbamoil-6-metil-indazol-1-il)-acetico.
Figure imgf000026_0002
El compuesto del enunciado se preparo a partir de acido 6-metil-1H-indazol-3-carboxilico como se describe en el Esquema A9 para la preparacion de acido (3-carbamoil-6-cloro-indazol-1-il)-acetico. MS (UPLC/MS): 234,3 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,33 min.
Acido (3-Carbamoil-6-fluoro-indazol-1-il)-acetico.
Figure imgf000027_0001
El compuesto del enunciado se preparo a partir de acido 6-fluoro-1 H-indazol-3-carboxilico como se describe en el Esquema A9 para la preparacion de acido (3-carbamoil-6-cloro-indazol-1-il)-acetico. MS (UPLC/MS): 238,1 [M+H]+; tR (Condiciones UpLC h): 0,55 min.
Esquema A10: Preparacion de acido (3-Carbamoil-5-metil-indazol-1-il)-acetico.
Figure imgf000027_0002
A. Acido (3-Ciano-5-metil-indazol-1-il)-acetico, ter-butil ester.
A una solucion de 5-metil-1 H-indazol-3-carbonitrilo (260 mg, 1,654 mmol) en CH3CN (6 ml) se agregaron carbonato de potasio (457 mg, 3,31 mmol) y ter-butil 2-bromoacetato (0,244 ml, 1,654 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 5 h, luego se vertio en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos organicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 1:0 a 7:3). MS: 294,0 [M+Na]+, 215,9 [M-tBu]+; tR (Condiciones de HPLC d): 3,98 min.
B. Acido (3-Carbamoil-5-metil-indazol-1-il)-acetico.
Una solucion de acido (3-ciano-5-metil-indazol-1-il)-acetico, ter-butil ester (221 mg, 0,815 mmol) en TFA (3,9 ml) se sometio a irradiacion de microondas a 140°C durante 90 min. La mezcla de reaccion se concentro, el solido residual se suspendio en MeOH y se concentro al vacio a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS: 234,0 [M+H]+, 255,9 [M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC d): 2,60 min.
Parte B: Sintesis de diversos heterociclos de 5 miembros:
Esquema B1: Preparacion de acido (1R.3S.5S)-5-hidroximetil-2-aza-biciclof3.1.01hexano-2.3-dicarboxi'lico 2-ter-butil ester.
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A. Acido (S)-4-Formil-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxilico, 1-ter-butil ester 2-etil ester.
POCla (7,59 ml, 83 mmol) se agrego en 25 min a 0°C bajo atmosfera de N2 a DMF (6,39 ml, 83 mmol), y la mezcla se agito a TA durante 20 min. Se agrego CH2Cl2 seco (150 ml) a 0°C, seguido de una solucion de acido (S)-2,3-d ihid ropirrol-1,2-dicarboxilico, 1-ter-butil ester 2-etil ester (10 g, 41,4 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). La mezcla se agito 30 min a TA hasta la finalizacion. La mezcla se vertio lentamente en una solucion acuosa helada de NaOH 10 N (150 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (x3). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (x2), con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 9:1) a fin de obtener el material deseado en forma de un aceite amarillo. Rf, TLC (c-hexano/EtOAc 4:1) = 0,2; MS (UPLC/MS): 270 [M+H]+, 170 [M-Boc]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,93 min.
B. Acido (S)-4-Hidroximetil-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxi'lico, 1-ter-butil ester 2-etil ester.
Una solucion de acido (S)-4-formil-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxilico, 1-ter-butil ester 2-etil ester (3,32 g, 12,3 mmol) en CH2Cl2 (51,4 ml) se enfrio a -78°C bajo una atmosfera de nitrogeno, se agrego NaBH4 solido (1 g, 24,7 mmol) en porciones manteniendo la temperatura a -78°C. MeOH (25,7 ml) se agrego por goteo, y la mezcla de reaccion se dejo alcanzar 0°C y se agito 1,5 h a 0°C. La mezcla de reaccion se apago con sat. aq. NH4CI y se extrajo con CH2Cl2 (x3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (chexano/EtOAc 10:0 a 0:10) a fin de obtener el material deseado como un aceite amarilo. Rf, TLC (c-hexano/EtOAc 1:1) = 0,30; MS (UPLC/MS): 272,2 [M+H]+, 316 [M+HCOO]-; tR (Condiciones de HPLC c): 1,74 min.
C. Acido (1R,3S,5S) y (1S.3S.5R)-5-Hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2.3-dicarboxi'lico. 2-ter-butil ester 3-etil ester.
A una solucion de acido (S)-4-hidroximetil-2,3-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxilico, 1-ter-butil ester 2-etil ester (1,12 g, 4,13 mmol) en CH2Cl2 (115 ml) bajo argon a -20°C se agregaron lentamente dietil zinc (1M en hexanos, 8,26 ml, 8,26 mmol) y diyodometano (0,73 ml, 9,08 mmol), y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a -10°C durante 2 h. Dietil zinc (1M en hexanos, 8,26 ml, 8,26 mmol) y diyodometano (0,73 ml, 9,08 mmol) se agregaron nuevamente, y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a -10°C durante 2 h para completar la reaccion. Se agrego lentamente NH4Cl aq. sat. (exotermico) a -20°C seguido de CH2Cl2. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (x2). A las capas organicas combinadas se agregaron algunos cristales de Na2S y agua (relacion CH2CL/H2O 20:1), y la mezcla bifasica se agito durante 30 min. Se agrego agua, se separaron las capas, y la capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c -hexano/EtOAc 1:1) a fin de obtener una mezcla de diastereoisomeros (4:6 (1R,3S,5S)/(1S,3S,5R)). La estereoquimica absoluta de los diastereoisomeros se determino por RMN. Rf, TLC (chexano/EtOAc 1:1) = 0,25; MS (UPLC/MS): 186,1 [M-Boc]+, 230,2 [M-tBu]+, 286,3 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,75 min.
D. Acido (1R.3S.5S)-5-Hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2.3-dicarboxi'lico. 2-ter-butil ester 3-etil ester.
La mezcla de acido (1R,3S,5S) y (1S,3S,5R) -5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-terbutil ester 3-etil ester (360 g) se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna SMB columnas Chiralpak AD, 20 um, 250 x 30 mm; eluyente heptano/EtOH 80/20) a fin de obtener acido (1R,3S,5S)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester 3-etil ester: tR (Chiralpak AD-prep, 20 um, 250 x 4,6 mm, n-heptano/EtOH 80/20, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 6,94 min y acido (1 S,3S,5R)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester 3-etil ester: tR (Chiralpak AD-prep, 20 um, 250 x 4,6 mm, n-heptano/EtOH 80/20, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 4,20 min.
E. Acido (1R,3S,5S)-5-Hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxi'lico, 2-ter-butil ester.
A acido (1R,3S,5S)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester 3-etil ester (100 mg, 0,31 mmol) en THF (1,5 ml) y H2O (0,15 ml) a 0°C se agrego NaOH (1 M en agua, 0,63 ml, 0,63 mmol). La solucion se agito 1 h a TA y se vertio en 10 % KHSO4 (hasta pH 1), se agrego EtOAc, y se separaron las capas (x3). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS: 258,3 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm) : 12,5 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,41 y 1,33 (2 s, 9H), 0,79 (m, 1H), 0,67 (m, 1H).
Esquema B2: Preparacion de acido (1R.3S.5R)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3.4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.01-hexano-3-carboxi'lico.
Figure imgf000028_0001
A. Acido (1R.3S.5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2.3-dicarboxilico. 3 -alil ester 2-ter-butil ester.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester (1,5 g, 3,6 mmol) y Cs2COs (2,26 g, 6,9 mmol) en DMF (20 ml), se agrego alil bromuro (0,6 ml, 3,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 40 h a TA. DMF se evaporo. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con 1N aq. HCl, se seco (Na2SO4), se filtro, se concentro, y el producto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 4:6). MS (LC/MS):167,9 [M-Boc]+, 290,0 [M+Na]+.
B. Acido (1R.3S.5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico. alil ester clorhidrato.
A acido (1 R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 3-alil ester 2-ter-butil ester (1,69 g, 6,32 mmol) se agrego 4N HCl en dioxano (15,8 ml, 63,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 6 h a TA y luego se liofilizo a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS: 168,0 [M+H]+.
C. Acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico, alil ester.
A una solucion de acido (1 R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 3-alil ester clorhidrato (1,03 g, 6,43 mmol), acido (3-acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 - il)-acetico (preparado como se describe en la Parte A, 1,3 g, 5,93 mmol) y HBTU (2,70 g, 7,12 mmol) en DMF (19,7 ml) se agrego DIPEA (3,11 ml, 17,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a TA. DMF se evaporo. El residuo se vertio en sat. aq. NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron, y el producto se purifico por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 0:10). Rf , TLC (EtOAc) = 0,6; MS (LC/MS): 369,0 [M+H]+, 391,0 [M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC d): 2,78 min.
D. Acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxi'lico.
Dimero de alil paladio cloruro (0,084 g, 0,231 mmol) y 2-di-ter-butilfosfino-2’-metilbifenilo (0,288 g, 0,923 mmol) se disolvieron en DMF (7,69 ml) bajo atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 10 min. Despues de enfriar la mezcla de reaccion hasta 10°C, se agrego acido formico (0,513 ml, 13,38 mmol) seguido de TEA (1,86 ml, 13,38 mmol) y una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico, alil ester (1 g, 2,3 mmol) en DMF (15,38 ml). La mezcla de reaccion se agito a 10°C durante 1 h. DMF se evaporo. El residuo se vertio en sat. aq. NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvio en MeOH y se filtro sobre un cartucho de PL-Tiol. El filtrado se concentro. El residuo se purifico por medio de la HPLC preparatoria (Waters Sunfire C18-OBD, 5 pm, 30 x 100 mm, caudal 40 ml/min, eluyente 5% a 80% CH3CN en H2O en 20 min, CH3CN y H2O contienen 0,1% TFA), y las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 328,9 [M+H]+, 351,0 [MH+Na]; tR (Condiciones de HPLC e): 1,84 min, 1H -RMN (400 MHz, DMSO-ds) d (ppm) : 8,66 (dd, 1H), 8,58 (m, 1H), 7,35 - 7,50 (m, 1H), 8,54 - 8,61 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 5,55 (d, 1 H), 4,14 - 4,24 (m, 1H), 3,75 - 3,83 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,26 - 2,36 (m, 1H), 2,10 - 2,23 (m, 1H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), 0,95 - 1,07 (m, 1H), 0,67 - 0,81 (m, 1H).
Esquema B3: Preparacion de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico.
Figure imgf000029_0001
A. Acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxi'lico, 3-bencil ester 2-ter-butil ester.
A una solucion fria de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester (2 g, 8,8 mmol) a 0°C se agrego una solucion de Cs2C ° 3 (2,87 g, 8,8 mmol) en agua (12,3 ml). Despues de 30 min de agitacion, la mezcla resultante se concentro, y el residuo se suspendio en DMF (41 ml). La suspension se enfrio hasta 0°C, luego se agrego bencil bromuro (1,045 ml, 8,80 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. DMF se evaporo, el residuo se vertio en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron (separador de fases), se concentraron, y el producto se purifico por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/Et°Ac 10:0 a 8:2). TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 8:2) = 0,45; MS (UPLC/MS): 318 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC d): 3,89 min.
B. Acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico, bencil ester clorhidrato.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 3-bencil ester 2-ter-butil ester (2,69 g, 8,48 mmol) en dioxano se agrego 4N HCl en dioxano (10,6 ml, 42,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche y luego se liofilizo a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 218 [M+H]+.
C. Acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico, bencil ester.
A una solucion de acido (1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico, bencil ester clorhidrato (2,98 g, 9,06 mmol), acido (3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetico (preparado como se describe en la Parte A, 3,2 g, 9,06 mmol) y HBTU (5,15 g, 13,59 mmol) en DMF (30,2 ml) se agrego DIPEA (4,75 ml, 27,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a TA. DMF se evaporo. El residuo se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con 1N aq. HCl y 5% aq. NaHCO3. La capa organica se seco (separador de fases), se concentro, y el producto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/ EtOAc 10:0 a 0:10). TLC, Rf (EtOAc) = 0,33; MS (UPLC/MS): 419 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC d): 2,97 min.
D. Acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxi'lico.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico, bencil ester (2,26 g, 5,4 mmol) en THF (20 ml) se agrego Pd/C 10% (60 mg). La reaccion se coloco bajo atmosfera de nitrogeno y se agito durante 72 h. La mezcla de reaccion se filtro sobre Celite y se lavo con MeOH. El filtrado y el lavado se concentraron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 329 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC d): 2,29 min.
Esquema B4: Preparacion de acido (2S,3S,4S)-2-(3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxipirrolidina-1-carboxi'lico, ter-butil ester.
Figure imgf000030_0001
A. Acido (S)-2,5-Dihidro-pirrol-1,2-dicarboxilico, 1-bencil ester.
A una solucion fria de acido (S)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-carboxilico (15 g, 133 mmol) y NaOH (10,6 g, 265 mmol) en THF (150 ml) se agrego bencil cloroformiato (32 ml, 166 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. Los volatiles se evaporaron. El residuo se vertio en H2O, y la capa se extrajo con Et2O (2 x 200 ml). La capa acuosa se acidifico con 6N HCl y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se uso directamente en la siguiente etapa. MS (UPLC/MS): 248 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC c): 1,66 min.
B. Acido (S)-2,5-Dihidro-pirrol-1,2-dicarboxilico, dibencil ester.
A una solucion de acido (S)-2,5-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxilico, 1-bencil ester (29,6 g, 120 mmol) en DMF (250 ml) se agregaron Nal (2,15 g, 14,37 mmol), Cs2CO3 (42,9 g, 132 mmol) y bencil bromuro (17,09 ml, 144 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 72 h. La reaccion se apago mediante la adicion de H2O (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 8:2). MS (UPLC/MS): 338 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC c): 2,31 min.
C. Acido (1R,2S,5S)-6-Oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico dibencil ester y acido (1S,2S,5R)-6-Oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, dibencil ester.
El compuesto del enunciado se preparo de manera similar a la descripta por J. Kenneth Robinson y al., Tetrahedron, 1998, 54, 981-996: A una solucion de acido (S)-2,5-d ihid ro-p irrol-1,2-dicarboxilico, dibencil ester (7,5 g, 22,23 mmol) en DCE (80 ml) se agregaron mCPBA (7,67 g, 44,5 mmol) y 4,4'-tiobis(6-ter-butil-m-cresol) (0,797 g, 2,22 mmol). La mezcla de reaccion luego se calento hasta 90°C durante la noche. Luego se concentro. El residuo bruto se diluyo en CH2Cl2 (200 ml) y se lavo con sol. aq. de Na2S2O55% y con una solucion sat. aq. de NaHCO3. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/ EtOAc 10:0 a 8:2). MS (UPLC/MS): 354 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC c): 2,24 min. Se aislo tambien acido (1S,2S,5R)-6-Oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, dibencil ester. MS (UPLC/MS): 354 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC c): 2,15 min.
D. Acido (2S,3S,4S)-4-Hidroxi-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxNico, dibencil ester, y acido (2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxNico, dibencil ester.
A una solucion de acido (1R,2S,5S)-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, dibencil ester (30 g, 85 mmol) en MeOH (150 ml) se agrego Amberlyst 15 (30 g). La mezcla de reaccion se calento durante la noche a 65°C, luego se dejo enfriar hasta TA y se filtro. El residuo de Amberlyst 15 se lavo con MeOH. Los filtrados combinados se concentro y se purificaron por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 5:5) a fin de obtener una mezcla de los 2 regioisomeros como un aceite de color amarillo. MS (UPLC/MS): 386 [M+H]+, 430 [M+HCOO]-; tR (Condiciones de HPLC c): 2,072 min.
E. Acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxi'lico, dibencil ester, y acido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxi'lico, dibencil ester.
Una solucion de acido (2S,3S,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilico, dibencil ester, y acido (2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilico, dibencil ester (17,8 g, 46,2 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) se enfrio bajo argon a -78°C, y luego se agrego DAST (12,2 ml, 92 mmol) por goteo. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar TA y se agito adicionalmente durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y se apago cuidadosamente con una solucion sat. aq. de NaHCO3. Se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 , las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 0:10) a fin de obtener una mezcla de los 2 regioisomeros como un solido amarillo. MS (UPLC/MS): 388,3 [M+H]+, 405,3 [M+NH4]+; tR (Condiciones de HPLC c): 2,34 min.
F. Acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxi'lico, 1-ter-butil ester, y acido (2R,3R,4R)-3-Fluoro-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilico, 1-ter-butil ester.
A una solucion de acido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilico, dibencil ester (430 mg, 1,11 mmol) en MeOH (25 ml) se agrego Pd/C 10% (100 mg). La reaccion se coloco bajo atmosfera de nitrogeno y se agito durante 2 h, luego se filtro sobre fibra de vidrio, se enjuago con MeOH (25 ml) y agua (25 ml). Despues de la concentracion, el residuo se liofilizo durante la noche. El polvo obtenido se disolvio en THF/agua 1/1 (20 ml), luego, aq. 1N NaOH (0,755 ml) y Boc anhidrido (412 mg, 2,22 mmol) se agregaron, y la mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. Despues de la concentracion, el residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 6:4) a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 264 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 0,65 min.
G: Acido (2S,3S,4S)-2-(3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1-carboxi'lico, terbutil ester.
A una solucion de acido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilico, 1-ter-butil ester, y acido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilico, 1-ter-butil ester (500 mg, 1,899 mmol), 3,3-dimetilciclohexanamina (342 mg, 2,089 mmol) y HBTU (1080 mg, 2,85 mmol) en d Mf (6,3 ml) se agrego DIPEA (995 pl, 5,70 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche y se concentro. El residuo bruto se recogio en EtOAc y se lavo sucesivamente con aq. HCl 1N y aq. NaHCO35%. La capa organica se seco (separador de fases), se concentro y se purifico por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 8:2 luego isocratico 8:2) a fin de obtener el compuesto del enunciado. TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 5/5) = 0,39; MS (UPLC/MS): 317,0 [M-tBu]+, 395,0 [M+Na]+.
Parte C: Sintesis de intermediarios de cicloalquil-amina:
Esquema C1: Preparacion de 3.3-dimetil-ciclobutilamina. clorhidrato.
Figure imgf000031_0001
A. Acido (3,3-Dimetil-ciclobutil)-carbamico, bencil ester.
A una solucion de acido 3,3-dimetilciclobutanocarboxilico (200 mg, 1,560 mmol) y TEA (261 pl, 1,873 mmol) en THF (5,2 ml) se agrego DPPA (405 pl, 1,873 mmol). La mezcla de reaccion se agito a Ta durante la noche y se concentro. El residuo se disolvio en tolueno (5,2 ml), luego se agrego bencil alcohol (487 pl, 4,68 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 8 h. Despues de enfriar hasta TA, la mezcla de reaccion se concentro, y el residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 8:2) seguido de HPLC preparatoria (XBridge C18OBD, 5 pm, 30 x 100, eluyente 20 a 100% CH3CN en H2O en 12 min, CH3CN y H2O contienen 7,3 mM de NH3, caudal 45 ml/min). Las fracciones puras se liofilizaron a fin de lograr el compuesto del enunciado. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 8/2) = 0,41; MS (UPLC/MS): 234,2 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC b): 5,02 min.
B. 3,3-Dimetil-ciclobutilamina, clorhidrato.
A una solucion de acido (3,3-dimetil-ciclobutil)-carbamico, bencil ester (142 mg, 0,65 mmol) en EtOH (3 ml) y 4N HCl en dioxano (0,020 ml, 0,65 mmol) se agrego Pd/C (34,5 mg, 0,032 mmol). La mezcla de reaccion se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno y se agito durante 16 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro sobre una almohadilla de Celite y se lavo con EtOH. El filtrado se ajusto a pH acido mediante la adicion de 2 ml de 4N HCl en dioxano y se concentro. El compuesto del enunciado se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 8,13 (bs., 3 H), 3,58 - 3,70 (m, 1 H), 1,86 - 2,05 (m, 4 H), 1,10 (d, 6 H).
Esquema C2: Preparacion de amida trifluoroacetato del acido (1R.3R)-3-amino-ciclopentanocarboxi'lico.
Figure imgf000032_0001
A. Acido ((1R,3R)-3-Carbamoil-ciclopentil)-carbamico, ter-butil ester.
A una solucion de acido (1 R,3R)-3-ter-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxilico (250 mg, 1,09 mmol), NH4Cl (117 mg, 2,18 mmol) y HBTU (620 mg, 1,63 mmol) en DMF (3,6 ml) se agrego DIPEA (0,57 ml, 3,27 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h y luego se concentro. El residuo se recogio en EtOAc y se lavo sucesivamente con 1N aq. HCl y 5% aq. NaHCO3. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro, se concentro, y el producto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (CH2Cb/MeOH 10:0 a 95:5). MS (LC/MS): 246,3 [M+NH4]+, 173,0 [M-tBu]+.
B. Amida trifluoroacetato del acido (1R,3R)-3-Amino-ciclopentanocarboxilico.
A una solucion de acido ((1 R,3R)-3-carbamoil-ciclopentil)-carbamico, ter-butil ester (160 mg, 0,70 mmol) en CH2Cl2 (2,33 ml) se agrego TFA (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h y se concentro hasta sequedad a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 129,0 [M+H]+.
Esquema C3: Protocolo general para la preparacion de acido (1 R.3R)-3-Amino-ciclopentanocarboxilico. metil ester trifluoroacetato.
Figure imgf000032_0002
A. Acido (1R,3R)-3-ter-Butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxilico, metil ester.
A una solucion de acido (1R,3R)-3-ter-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxilico (250 mg, 1,09 mmol) en THF/MeOH (1/1,3,6 ml) se agrego por goteo, a 0°C, trimetilsilildiazometano (2M en dietileter, 1,09 ml, 2,18 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h y se concentro. El producto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 7:3). MS (LC/MS): 266,0 [M+Na]+, 188,1 [M-tBu]+.
B. Acido (1R,3R)-3-Amino-ciclopentanocarboxilico, metil ester trifluoroacetato.
El compuesto del enunciado se preparo a partir de acido (1 R,3R)-3-ter-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxilico, metil ester de una manera similar a la que se describe en la Etapa B del Esquema C2 para la preparacion de amida trifluoroacetato del acido (1R,3R)-3-amino-ciclopentanocarboxilico. MS : 144,1 [M+H]+.
Acido (1R.3S)-3-Amino-ciclohexanocarbox^lico. metil ester trifluoroacetato.
Figure imgf000032_0003
El compuesto del enunciado fue preparado usando los mismos procedimientos que se describen para la sintesis de acido (1R,3R)-3-amino-ciclopentanocarboxilico, metil ester trifluoroacetato, en el Esquema C3 iniciando a partir de acido (1R,3S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxilico. MS : 158.0 [M+H]+.
Esquema C4: Protocolo general para la preparacion de (±)-trans-5-metoxi-3.3-dimetil-ciclohexilamina. clorhidrato.
Figure imgf000033_0002
A. 3-Amino-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona.
El compuesto del enunciado se preparo Oe manera similar a la Oescripta por P.G. BaralOi, Synthetic Communications, 1983, 902. A una suspension Oe 5,5-dimetilciclohexabo-1,3-dioba (10 g, 71,3 mmol) en benceno (180 ml) se agregaron acido acetico (1,84 ml, 31,2 mmol) y acetato de amonio (11,0 g, 143 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 5 h, y el agua formada se elimino en forma azeotropica usando un aparato Dean-Stark. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se apago con sat. aq. Na2C°3 y 1N aq. NaOH y se extrajo con CH2Cl2 varias veces. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2S°4), se filtraron y se concentraron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 139,9 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC i): 0,48 min
B. 5-Amino-3,3-dimetil-ciclohexanol.
A una solucion de 3-amibo-5,5-Oimetil-ciclohex-2-eb0ba (2 g, 14,37 mmol) en EtOH (20 ml) y aq. NaOH 20% (0,6 ml) se agrego rnquel Raney (1,8 g). La mezcla de reaccion se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno (500 kPa (5 bar)) a 60°C y se agito durante dos dias. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se filtro a traves de medio Hyflo Super Gel con EtOH. El filtrado se concentro a fin de obtener la mezcla de diastereoisomeros directamente aplicada en la siguiente etapa sin purificacion. MS (UPLC/MS): 144,1 [M+H]+.
C. Acido ((±)-Trans-5-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester, y acido ((±)-cis-5-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester.
A 5-amibo-3,3-dimetil-ciclohexabol (2,05 g, 14,3 mmol) en dioxano/H2° (1:1; 200 ml) se agregaron NaHC°3 (1,2 g, 14,3 mmol) y Boc2° (3,75 g, 17,18 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h, se saturo con NaCl y se extrajo dos veces con CH2CL. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2S°4), se filtraron, se concentraron, y el producto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 5:5) a fin de obtener acido ((±)-trabs-5-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester : TLC, Rf (Ciclo/AcOEt 5/1) = 0,23; MS (UPLC/MS): 261,1 [M+NH4]+; tR (Condiciones UPLC h): 0,93 min, y acido ((±)-c is-5 -hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester : TLC, Rf (Ciclo/AcOEt 5/1) = 0,16; m S (UPLC/Ms ): 244,1 [M+H]+; tR (Condiciones UPLC h): 0,88 min.
D. Acido ((±)-Trans-5-metoxi-3,3-dimetil-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester.
Una mezcla de acido ((±)-trabs-5-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester (800 mg, 3,29 mmol), oxido de plata (I) (1,676 g, 7,23 mmol) y yodometano (2,06 ml, 32,9 mmol) en CH3CN (11 ml) se agito a 80°C durante la noche. La mezcla de reaccion se llevo hasta TA y luego se filtro. Se agregaron H2O y salmuera al filtrado, que se extrajo 2 veces con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron (Na2S°4), se filtraron, se concentraron, y el producto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 7:3). TLC, Rf (Ciclo/AcOEt 5/1) = 0,56; MS (UPLC/MS): 275,3 [M+NH4]+; tR (Condiciones UPLC h): 1,13 min.
E. (±)-Trans-5-metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilamina, clorhidrato.
A una solucion de acido ((±)-trans-5-metoxi-3,3-dimetil-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester (390 mg, 1,51 mmol) en dioxano (0,5 ml) se agrego 4M HCl en dioxano (0,55 ml, 18,18 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h y se concentro a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 158,1 [M+H]+; tR (Condiciones UPLC h): 0,48 min.
(±)-Cis-5-metoxi-3.3-dimetil-ciclohexilamina. clorhidrato.
Figure imgf000033_0001
El compuesto del enunciado fue preparado como se describe para la srntesis de (±)-trans-5-metoxi-3,3-dimetilciclohexilamina clorhidrato en el Esquema C4 etapas D y E iniciando a partir de acido ((±)-c i s-5-h id roxi-3,3-d imetilciclohexil)-carbamico, ter-butil ester (preparado como se describe en el Esquema C4 etapa C). MS (UPLC/MS): 158,1 [M+H]+; tR (Condiciones UPLC h): 0,44 min.
(±)-Trans-5-amino-3.3-dimetil-ciclohexanol. clorhidrato.
Figure imgf000034_0001
(±)-Trans-5-amino-3,3-dimetil-ciclohexanol, clorhidrato, fue preparado usando el mismo procedimiento que se describe para la smtesis de (±)-trans-5-metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilamina, clorhidrato, en el Esquema C4 etapa E iniciando a partir de acido ((±)-trans-5-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester, sintetizado en el Esquema c 4 etapa C. MS (Up LC/MS): 144,1 [M+H]+; tR (Condiciones UPLC h): 0,33 min.
Esquema C5: Preparacion de (1R.3S)-3-trifluorometil-ciclohexilamina. clorhidrato.
Figure imgf000034_0002
A. Acido (3-Trifluorometil-ciclohexil)-carbamico. bencil ester.
A una solucion de 3-trifluorometil-ciclohexilamina (2,5 g, 14,95 mmol) y DIPEA (3,92 ml, 22,43 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se agrego bencil cloroformiato (2,348 ml, 16,45 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h y luego a TA durante la noche. El disolvente se evaporo, y el residuo se vertio en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos organicos combinados se secaron (separador de fases), se concentraron, y el producto se purifico por cromatograffa de columna instantanea en gel de sflice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 6:4). MS (LC/Ms ): 301,9 [M+H]+, 324,0 [M+Ha]+; tR (Condiciones de HPLC d): 3,91 min.
B. Acido ((1R,3S)-3-Trifluorometil-ciclohexil)-carbamico, bencil ester (Dia 4 de la separacion quiral).
La mezcla de acido (3-trifluorometil-ciclohexil)-carbamico, bencil ester, se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD, 20 um, 393 x 76,5 mm; eluyente heptano:MeOH 99:1, caudal: 80 ml/min) a fin de obtener acido ((1R,3R) o (1S,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-carbamico, bencil ester - Dia 1: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:MeOH 99:1, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 23,14 min, ((1 R,3R) o (1S,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-carbamico, bencil ester - Dia 2: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:MeOH 99:1, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 26,84 min, acido ((1S,3R)-3-trifluorometilciclohexil)-carbamico bencil ester - Dia 3: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:MeOH 99:1, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 38,78 min y acido ((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-carbamico bencil ester - Dia 4: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:MeoH 99:1, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 48,92 min.
La estereoqufmica Cis/trans relativa se asigno sobre la base de la RMH. Dia 1 y Dia 2 exhiben una estereoqufmica trans relativa, Dia 3 y Dia 4 exhiben una estereoqufmica cis relativa. La estereoqufmica absoluta de Dia 4: acido ((1R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-carbamico bencil ester se asigno por cristalograffa de rayos X del Ejemplo 49 preparado a partir del Dia 4. En consecuencia, Dia 3 es acido ((1S,3R)-3-trifluorometil-ciclohexil)-carbamico bencil ester.
C. (1R,3S)-3-Trifluorometil-ciclohexilamina, clorhidrato.
A una solucion de acido ((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-carbamico, bencil ester (Dia 4) (745 mg, 2,47 mmol) en MeOH/THF (1/1,50 ml) se agrego Pd/C (105 mg, 0,1 mmol), la mezcla de reaccion se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno y se agito a TA durante 18 h. La mezcla de reaccion se filtro sobre una almohadilla de Celite, y se lavo con una solucion de THF/MeOH. El filtrado y los lavados combinados se ajustaron a pH acido mediante la adicion de 3H aq. HCl y posteriormente se concentraron a fin de lograr el compuesto del enunciado. 1H RMH (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 8,11 (bs, 3 H), 3,11 (m, 1 H), 2,5 (m, 1 H, bajo DMSO pico residual), 2,13 (d, 1 H), 1,96 (d, 1 H), 1,83 (d, 2 H), 1,21 - 1,43 (m, 3 H), 1,13 (m, 1 H).
Esquema C6: Preparacion de espirof2.51oct-5-ilamina, clorhidrato.
Figure imgf000034_0003
A. Acido (3-Metileno-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester.
NaH (60% en aceite mineral, 0,375 g, 9,38 mmol) se disolvio bajo una atmosfera de argon en DMSO (5,21 ml). La mezcla se agito a TA durante 1 h y se enfrio a 0°C. Luego una suspension de metiltrifenilfosfonio, bromuro (3,52 g, 9,85 mmol) en DMSO (10,42 ml) se entibio hasta la completa disolucion y se agrego por goteo. La solucion amarilla resultante se agito a TA durante 30 min. Luego se agrego una solucion de acido (3-oxo-ciclohexil)-carbamico, te rbutil ester (1 g, 4,69 mmol) en DMSO (5,21 ml), y la mezcla se agito a TA durante 1 h. A continuacion, se agrego agua, y la mezcla bruta se extrajo varias veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron (separador de fases), se concentraron, y el producto se purifico por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (chexano/EtOAc 10:0 a 95:5). TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 9/1) = 0.73; MS (LC/MS): 155.9 [M-tBu]+, 234.1 [M+Na]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm : 6,75 (d, 1 H), 4,65 (d, 2 H), 3,14 - 3,24 (m, 1 H), 2,25 - 2,42 (m, 1 H), 2,15 (d, 1 H), 1,70 - 1,90 (m, 4 H), 1,38 (s, 9 H), 1,06 - 1,30 (m, 2 H).
B. Acido espiro[2.5]oct-5-il-carbamico, ter-butil ester.
Cloroyodometano (440 pl, 6,06 mmol) se agrego a 0°C a una solucion de acido (3-metileno-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester (400 mg, 1,89 mmol) en DCE seco (6,3 ml) bajo una atmosfera inerte. Luego, se agrego dietil zinc 1M en hexano (3,03 ml, 3,03 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 3 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo varias veces con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron (separador de fases), se concentraron, y el producto se purifico por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 8:2). TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 9/1) = 0,45; MS (LC/MS): 170,1 [M-tBu]+, 248,1 [M+Na]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 6,66 (br, s,, 1 H), 3,28 (m, 1 H, bajo H2O pico residual), 1,77 (d, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 1,42 - 1,58 (m, 2 H), 1,23 - 1,42 (m, 10 H), 1,10 (m, 1 H), 0,97 (d, 1 H), 0,75 (d, 1 H), 0,13 - 0,29 (m, 4 H).
C. Espiro[2.5]oct-5-ilamina, clorhidrato.
A una solucion de acido espiro[2.5]oct-5-il-carbamico, ter-butil ester (495 mg, 2,197 mmol) en dioxano (7,3 ml) se agrego 4M HCl en dioxano (2,7 ml, 10,98 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se liofilizo a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 125,9 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) □ ppm : 7,92 (bs,, 1 H), 3,04 (t, 1 H), 1,96 (d, 1 H), 1,61 - 1,83 (m, 2 H), 1,46 - 1,61 (m, 1 H), 1,20 - 1,46 (m, 2 H), 1,16 (d, 1 H), 0,83 (d, 1 H), 0,28 - 0,43 (m, 2 H), 0,06 - 0,28 (m, 2 H).
Esquema C7: Preparacion de 3-metil-ciclohex-2-enilamina clorhidrato.
Figure imgf000036_0001
A. 3-Metil-ciclohex-2-enol.
A una solucion de hidruro de litio aluminio (4M en Et2O, 7,49 ml, 30 mmol) a 0°C se agrego por goteo una solucion de 3-metilciclohex-2-enona (3 g, 27,2 mmol) en Et2O (20 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA, se apago con sat. aq. NH4Cl y se extrajo con Et2O. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm : 5,36 (d, 1 H), 4,44 (d, 1 H), 3,96 (bs, 1 H), 1,73 - 1,95 (m, 2 H), 1,52 - 1,73 (m, 5 H), 1,26 - 1,52 (m, 2 H).
B. 2-(3-Metil-ciclohex-2-enil)-isoindol-1,3-diona.
A una solucion de 3-metil-ciclohex-2-enol (1,6 g, 14,26 mmol), ftalimida (2,52 g, 17,12 mmol) y trifenilfosfina (5,61 g, 21,40 mmol) en THF (30 ml) se agrego DEAD (9,03 ml, 22,82 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a TA, se concentro, y el residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 7:3) a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 242,1 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 2,18 min.
C. 3-Metil-ciclohex-2-enilamina, clorhidrato.
A una solucion de 2-(3-metil-ciclohex-2-enil)-isoindol-1,3-diona (300 mg, 1,24 mmol) en EtOH (10 ml) se agrego hidrazina hidrato (0,064 ml, 1,306 mmol), y la mezcla de reaccion se agito durante 16 h a TA. El precipitado formado se filtro y se descarto. Se agrego 4N HCl en dioxano al filtrado, y la evaporacion de los volatiles logro el compuesto del enunciado, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Esquema C8: Preparacion de 3.3-dicloro-ciclohexilamina.
Figure imgf000036_0002
A. Acido (3-Oxo-ciclohexil)-biscarbamico, ter-butil ester.
A una solucion de acido (3-oxo-ciclohexil)-carbamico, ter-butil ester (480 mg, 2,25 mmol) y DMAP (13,7 mg, 0,113 mmol) en CH3CN (22,5 ml) se agrego Boc20 (614 mg, 2,81 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche, se vertio en H20/salmuera y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron, y el residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtoAc 10:0 a 8:2). TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 2/1) = 0,70; MS (UPLC/MS): 314,2 [M+H]+; tR (Condiciones UPLC h): 1,20 min.
B. Acido (3,3-Dicloro-ciclohexil)-biscarbamico, ter-butil ester.
El compuesto del enunciado se preparo de manera similar a la descripta en W02007/3056 A1,2007. Hidrazina hidrato (1,55 ml, 31,9 mmol) se agrego a una suspension de polvo de tamiz molecular 4A (1,3 g) en MeOH (5 ml). La mezcla se agito durante 15 min, luego se agrego una solucion de acido (3-oxo-ciclohexil)-biscarbamico, ter-butil ester (500 mg, 1,595 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 5 h a TA. La suspension se filtro, y el filtrado se concentro a fin de obtener el intermediario hidrazona.
Una solucion de CuCl2 (150 mg, 11,17 mmol) en MeOH (5 ml) se trato con TEA (0,78 ml, 5,58 mmol) a 0°C. La mezcla se agito durante 15 min a TA y se enfrio hasta 0°C. Luego una solucion de la hidrazona bruta disuelta en MeOH (7 ml) se agrego por goteo durante 20 min, y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h, se apago con salmuera y solucion aq. de NH3. La mezcla de reaccion de color azul se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se lavaron con sat. aq. NH4Cl, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
C. 3,3-Dicloro-ciclohexilamina, clorhidrato.
A una solucion de acido (3,3-dicloro-ciclohexil)-biscarbamico, ter-butil ester (410 mg, 1,1 mmol) en dioxano (1,5 ml) se agrego 4N HCl en dioxano (1,67 ml, 6,68 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. El precipitado formado se filtro, y el filtrado se evaporo hasta sequedad a fin de obtener el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 168,1-170,1 [M+H]+.
Esquema C9: Preparacion de 3.3-dimetil-piperidin-1-ilamina■
Figure imgf000037_0001
A. 3,3-Dimetil-1-nitroso-piperidina.
A una solucion de 3,3-dimetilpiperidina (1 g, 8,83 mmol) en THF (50 ml) y HCl conc. (17,67 ml, 44,2 mmol) se agrego nitrito de sodio (0,792 g, 11,48 mmol) en porciones a TA. La mezcla de reaccion se agito durante 48 h a TA. La mezcla bruta se extrajo varias veces con Et2O. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (UPLC/MS): 143,1 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,42 min.
B. 3,3-Dimetil-piperidin-1-ilamina.
A una solucion de hidruro de litio aluminio (0,64 g, 16,88 mmol) en Et2O (35,0 ml) se agrego, a 0°C, una solucion de 3,3-dimetil-1-nitroso-piperidina (1,2 g, 8,44 mmol) en Et2O (17,50 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA, se apago con agua y se extrajo con Et2O. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El producto bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 3.33 (m, 2 H, bajo H2O pico residual), 3,23 (bs, 2 H), 1,44 - 1,59 (m, 2 H), 1,00 - 1,16 (m, 2 H), 0,89 (s, 6 H).
Esquema C10 : Preparacion de 3-metil-ciclopentilamina. clorhidrato.
Figure imgf000037_0002
A. 3-Metil-ciclopentanona oxima.
A una solucion de 3-metilciclopentanona (3,28 ml, 30,6 mmol) en EtOH (18 ml) se agregaron hidroxilamina clorhidrato (3,61 g, 52,0 mmol) y una solucion de acetato de sodio (4,26 g, 52,0 mmol) en H2O (36 ml). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 3 h, se enfrio hasta TA y se concentro. Al residuo acuoso se agrego salmuera y se extrajo varias veces con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (LC/MS): 113,9 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC d): 2,33 min.
B. 3-Metil-ciclopentilamina, clorhidrato.
A una solucion de 3-metil-ciclopentanona oxima (3,47 g, 30,7 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y EtOH (155 ml) se agrego PtO2 (1,5 g, 30,7 mmol). La mezcla se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite y se lavo con EtOH. HCl en MeOH (5 ml) se agrego al filtrado, que luego se concentro hasta sequedad. El residuo se suspendio en Et2O y se filtro a fin de obtener el producto como un solido blanco, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 8,10 (bs., 2 H), 3,37 - 3,61 (m, 1 H), 1,04 - 2,26 (m, 7 H), 0,88 - 1,03 (m, 3 H).
Esquema C11 : Preparacion de 3-Amino-1-metilciclohexanol y de 3-metoxi-3-metilciclohexan-amina.
Figure imgf000037_0003
A. ter-Butil 3-hidroxi-3-metilciclohexilcarbamato - Diastereoisomero 1 y Diastereoisomero 2.
A una solucion de ter-butil 3-oxociclohexilcarbamato racemico (2,0 g, 9,38 mmol) en THF seco (100 ml) a -78°C se agrego MeLi (1,6 M en dietil eter, 24,62 ml, 39,4 mmol) por goteo durante 30 min. La mezcla resultante se agito durante 45 min a -78°C. Se agrego una segunda porcion de MeLi (1,6 M en dietil eter, 24,62 ml, 39,4 mmol), y la mezcla se agito durante 45 min a -78°C. La mezcla de reaccion se apago con solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El material bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (RediSep® Rf, Teledyne Isco, 120 g; gradiente: c-hexano/ EtOAc 100/0 a 70/30) a fin de lograr los compuestos del enunciado: Diastereomero 1: TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 1/1, rociado con vanilina) = 0,45 y Diastereomero 2 (como una mezcla con el material de partida): TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 1/1, rociado con vanilina) = 0,55.
B. 3-Amino-1-metilciclohexanol, sal de clorhidrato - Diastereomero 1.
Una mezcla de ter-butil 3-hidroxi-3-metilciclohexilcarbamato - Diastereomero 1 (100 mg, 0,436 mmol) en dioxano (1 ml) y HCl (4N en dioxano, 1,58 ml, 6,32 mmol) se agito a TA bajo nitrogeno durante 2 h. La mezcla se concentro hasta sequedad a fin de lograr el compuesto del enunciado bruto, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 1/1, rociado con vanilina) = 0,06.
C. ter-Butil 3-metoxi-3-metilciclohexilcarbamato - Diastereomero 2.
A una solucion de ter-butil 3-hidroxi-3-metilciclohexilcarbamato - Diastereomero 2 (que contenia ter-butil 3 -oxociclohexilcarbamato, 670 mg) en acetonitrilo (20 ml) se agrego oxido de plata (1747 mg, 7,54 mmol) y yodometano (2,95 ml, 47,1 mmol). La suspension se agito durante 16 h a 80°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 23°C, se filtro y se evaporo hasta sequedad. El material bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (24 g) (gradiente: c-hexano/EtOAc 100/0 a 50/50) a fin de lograr el compuesto del enunciado como un aceite incoloro. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 8/2, rociado con vanilina) = 0,5; MS (UPLC/MS): 244,3 [M+H]+, 487,4 [2M+H]+.
D.3-Metoxi-3-metilciclohexanamina, sal de clorhidrato - Diastereomero 2.
A una solucion de ter-butil (3-metoxi-3-metilciclohexil)carbamato -Diastereoisomero 2 (73 mg, 0,30 mmol) en dioxano (0,3 ml) se agrego HCl (4 N en dioxano, 0,45 ml), y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 4 h. La solucion de reaccion se concentro a fin de lograr el compuesto del enunciado bruto, que se uso sin purificacion en la siguiente etapa. MS (UPLC/MS): 144,2 [M+H]+.
Esquema C12: Preparacion de (3-Amino-1-metilciclohexil)metanol. sal con clorhidrato.
Figure imgf000038_0001
A. Etil 3-(ter-butildimetilsililoxi)ciclohexanocarboxilato.
A una solucion de etil 3-hidroxiciclohexanocarboxilato (13,0 g, 75 mmol) e imidazol (12,85 g, 189 mmol) en acetonitrilo (377 ml) se agrego ter-butilclorodimetilsilano (11,95 g, 79 mmol) a 5°C. La mezcla de reaccion se agito a 23°C durante la noche. Luego se apago con salmuera y se extrajo con CH2Cl2 (x2). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El material bruto se trato con hexano (30 ml) en un bano ultrasonico y se filtro. El filtrado se concentro al vacio, y el compuesto del enunciado bruto se purifico por medio de la cromatografia instantanea en gel de silice ((RediSep® Rf, Teledyne Isco, 125 g; gradiente: c-hexano/EtOAc 100/0 a 80/20) a fin de lograr etil 3-(ter-butildimetilsililoxi)ciclohexanocarboxilato como una mezcla diastereomerica. TLC, Rf (chexano/AcOEt 5/1) = 0,75.
B. Etil 3-(ter-butildimetilsililoxi)-1-metilciclohexanocarboxilato.
A una solucion de etil 3-(ter-butildimetilsililoxi)ciclohexanocarboxilato (17 g, 59,3 mmol) en THF (400 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno se agrego LDA (1,8 M en THF, 49,5 ml, 89 mmol) a -78°C. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 10 min, y se agrego yodometano (6,5 ml, 104 mmol). Se dejo que la solucion amarilla alcanzara lentamente 0°C, y se agito a 0°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se apago con una solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (x2). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio a fin de lograr el compuesto del enunciado, que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
C. Etil 3-hidroxi-1-metilciclohexanocarboxilato.
A una solucion de etil 3-(ter-butildimetilsililoxi)-1-metilciclohexanocarboxilato (18,3 g) en THF (300 ml) se agrego TBAF-trihidrato (22,36 g, 70,9 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 12 h. La solucion de reaccion se diluyo con MTBE (500 ml) y se lavo sucesivamente con con salmuera y H2O. La capa acuosa se extrajo nuevamente con MTBE. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (67 g) (gradiente: c -hexano/EtOAc 100/0 a 70/30) a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 187,2 [M+H]+.
D. Etil 3-azido-1-metilciclohexanocarboxilato.
A una solucion helada de etil 3-hidroxi-1-metilciclohexanocarboxilato (5,5 g, 28,1 mmol) y trifenilfosfina (7,36 g, 28,1 mmol) en THF (281 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno se agrego DEAD (97%, 4,58 ml, 28,1 mmol). Despues de 5 minutos, se agrego difenilfosforil azida (6,06 ml, 28,1 mmol). La solucion amarilla se agito a 0°C durante 1 h y subsiguientemente, a TA durante 4 h. La mezcla de reaccion se apago con H2O/salmuera y se extrajo con MTBE (x2). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (RediSep® Rf, Teledyne Isco, 120 g; gradiente: c-hexano/EtOAc 100/0 a 60/40) a fin de lograr el compuesto del enunciado bruto, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 2/1) = 0,75.
E. (3-Amino-1-metilciclohexil)metanol, sal de clorhidrato.
A una solucion de etil 3-azido-1-metilciclohexanocarboxilato (3,62 g) en THF (120 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno se agrego LiAlH4 (1 M en THF, 12 ml, 12 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 4 h. Se agrego sulfato decahidrato sodico a la mezcla de reaccion a fin de destruir el exceso de hidruro de litio aluminio, y la mezcla se agito durante 15 min. Luego se agregaron lentamente metanol y sulfato de sodio seco, y la suspension fina se filtro a traves de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentro al vacio y se recogio en dietil eter (180 ml) y se filtro. Al filtrado se agrego HCl (4 N, 6,5 ml, 26 mol) a 0°C. Se formo de inmediato un precipitado de color blanco, que se filtro a traves de un embudo de vidrio sinterizado. El solido se seco al vacio a fin de lograr el 3-am ino-1-metilciclohexil)metanol, sal de clorhidrato. MS (UPLC/MS): 144,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm : 7,97 (s, 3 H), 3,06-3,09 (m, 3 H), 1,91 (m, 1 H), 1,55-1,59 (m, 2 H), 1,42 (m, 1 H), 1,24 (m, 1 H), 1,13-1,15 (m, 3 H), 0,8 (s, 3 H). La estereoquimica relativa se asigno tentativamente sobre la base de experimentos de RMN-ROESY a una mezcla racemica de ((1S,3R)-3-(aminometil)-1-metilciclohexil)metanol y ((1R,3S)-3-(aminometil)-1-metilciclohexil)metanol (sales de clorhidrato).
Parte D: Sintesis de ejemplos 1 a 128.
Los datos de 1H RMN de los compuestos seleccionados pueden hallarse al final de la Parte D.
Esquema D1: Protocolo general descripto para la preparacion de Ejemplo 1: (3.3-dimetil-ciclobutil)-amida del acido_________(1R.3S.5R)-2-f2-(3-Acetil-pirazolof3.4-c1piridin-1-il)-acetin-2-aza-biciclof3.1.01hexano-3-carboxilico.
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A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (preparado como se describe en la Parte B, 261 mg, 0,64 mmol), 3,3-dimetil-ciclobutilamina clorhidrato (preparado como se describe en la Parte C, 108 mg, 0,637 mmol) y HBTU (290 mg, 0,764 mmol) en DMF (1,5 ml) se agrego DIPEA (334 gL, 1,91 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche, y el producto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (XBridge C18OBD, 5 gm, 30 x 100, caudal 45 ml/min, eluyente 5 a 99% CH3CN en H2O en 12 min, CH3CN y H2O contienen 7,3 mM de NH3). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 410,3 [M+H]+, tR (Condiciones de HPLC b): 3,58 min.
Los ejemplos a continuacion se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descriptos en el Esquema D1 para la preparacion de Ejemplo 1 a partir de bloques de construccion comercialmente disponibles, si no se establece lo contrario (ver notas al final de la Tabla 1):
T l 1:
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0002
(1) El derivado acido sustituido fue preparado como se describe en la Parte B [Esquema]; (2) El derivado amina sustituido fue preparado como se describe en la Parte C [Esquema]; (3) T3 P se uso en lugar de HBTU en la etapa A.
Esquema D2: Protocolo general descripto para la preparacion de Ejemplo 15: 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-ciclohexilamida del acido (1R.3S.5R)-2-Aza-biciclof3.1.01hexano-2.3-dicarboxi'lico.
Figure imgf000041_0001
A. Acido (1R,3S,5R)-3-Ciclohexilcarbamoil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxi'lico, ter-butil ester.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester (250 mg, 1,1 mmol), ciclohexilamina (0,132 ml, 1,15 mmol) y HBTU (621 mg, 1,65 mmol) en CH2Cl2 (11 ml) se agrego DlPEA (0,576 ml, 3,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche, se concentro, y el producto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (Waters Sunfire, C18-OBD, 5 pm, 30 x 100 mm, caudal 40 ml/min, eluyente 20 a 100% CH3CN en H2O en 20 min, CH3CN y H2O contenian 0,1% TFA). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 309,4 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 2,01 min.
B. Ciclohexilamida trifluoroacetato del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-3-ciclohexilcarbamoil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester (341 mg, 1,10 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agrego TFA (5 ml), y la mezcla resultante se agito a TA durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro, se suspendio en MeOH y se concentro nuevamente a fin de obtener el compuesto del enunciado, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (UPLC/MS): 209,3 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,10 min.
C. Ejemplo 15: 2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-ciclohexilamida del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxi'lico.
A una solucion de ciclohexilamida trifluoroacetato del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (100 mg, 0,31 mmol) y TEA (0,108 ml, 0,77 mmol) en THF (5 ml) se agrego acido 3-isocianato-indol-1-carboxilico amida (preparado como se describe en la Parte A, 62 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA bajo atmosfera inerte durante 1 h, luego se concentro, y el producto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (Waters Sunfire, C18-OBD, 5 pm, 30 x 100 mm, caudal 40 ml/min, eluyente 20 a 100% CH3CN en H2O en 20 min, CH3CN y H2O contenian 0,1% TFA). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 410,4 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,80 min.
Los ejemplos a continuacion fueron preparados de acuerdo con el procedimiento general descripto en el Esquema D2 para la preparacion de Ejemplo 15 a partir de bloques de construccion comercialmente disponibles, si no se establece lo contrario (ver notas al final de la Tabla 2). En caso de uso de una amina racemica en la etapa A, la mezcla de diastereoisomeros puede separarse o bien en la etapa A o C (para detalles, referirse a la seccion de metodos de separacion).
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
(1) DMF se uso en lugar de CH2CI2 en la etapa A; (2) HCl (4 M/dioxano) en dioxano se uso en lugar de TFA en CH2CI2 en la etapa B; (3) El derivado amina sustituido usado en la etapa A fue preparado como se describe en la Parte C [Esquema]; (4) Para detalles relacionados con la separacion de diastereoisomeros y asignacion de estereoquimica ver seccion de Separacion [Metodo].
Esquema D3: Protocolo general descripto para la preparacion de Ejemplo 28: amida del acido 1-12-f(1R.3S.5R)-3-(3.3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclof3.1.01hex-2-in-2-oxo-etil}-6-metil-1 H-indazol-3-carboxi'lico.
Figure imgf000045_0001
A. Acido (1 R,3S,5R)-3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, terbutil ester.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarbox[lico, 2-ter-butil ester (650 mg, 2,86 mmol) en THF (30 ml) se agrego DCC (590 mg, 2,86 mmol). Despues de 5 min de agitacion, se agrego 3,3-dimetilpiperidin-1 -ilamina (preparado como se describe en la Parte C, 403 mg, 3,15 mmol), y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. El precipitado formado se filtro, y el filtrado se evaporo hasta sequedad. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 6:4) a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 338,3 [M+H]+; tR (Condiciones UPLC g): 1,10 min.
B. (3,3-dimetil-piperidin-1-il)-amida trifluoroacetato del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-3-(3,3-dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester (620 mg, 1,84 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agrego TFA (1,41 ml, 18,37 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y se concentro. El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (UPLC/MS): 238.2 [M+H]+; tR (Condiciones UPLC g): 0,53 min.
C. Ejemplo 28: Amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-6-metil-1 H-indazol-3-carboxi'lico.
A una solucion de (3,3-dimetil-piperidin-1 -il)-amida trifluoroacetato del acido (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (100 mg, 0,14 mmol), acido (3-carbamoil-6-metil-indazol-1-il) acetico (preparado como se describe en la Parte A, 41,7 mg, 0,15 mmol) y T3 P (50% en EtOAc, 0,123 ml, 0,210 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se agrego DIPEA (0,07 ml, 0,42 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA, se concentro, y el producto se purifico por Hp Lc preparatoria (Waters Sunfire C18 OBD, 5 pm, 30 x 100 mm, gradiente: 5 a 100% CH3CN en H2O en 20 min, Caudal: 40 ml/min). MS (UPLC/MS): 453,2 [M+h ]+; tR (Condiciones de HPLC c): 1,63 min.
Los ejemplos a continuacion se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descriptos en el Esquema D3 para la preparacion de Ejemplo 28 a partir de bloques de construccion comercialmente disponibles, si no se establece lo contrario (ver notas al final de la Tabla 3):
T l :
Figure imgf000045_0002
(1) El derivado acido sustituido usado en la etapa C fue preparado como se describe en la Parte A [Esquema].
Esquema D4 : Protocolo general descripto para la preparacion de Ejemplo 31: (3-hidroxi-3-trifluorometilciclohexiP-amida del acido (1R.3S.5R)-2-f2-(3-Acetil-pirazolof3.4-clpiridin-1-il)-acetin-2-azabiciclof3.1.01hexano-3-carboxi'lico.
Figure imgf000046_0001
A. Acido (1 R,3S,5R)-3-(3-Hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester (0,087 g, 0,38 mmol) en THF seco (2 ml) a -20°C bajo atmosfera de nitrogeno se agrego TEA (0,11 ml, 0,764 mmol) y luego, por goteo, etilcloroformiato (0,37 ml, 0,382 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -20°C durante 90 min, y se agrego una solucion de 3-amino-1-trifluorometil-ciclohexanol (0,07 g, 0,382 mmol) en THF seco (2 ml). La mezcla de reaccion se agito adicionalmente a -20°C durante 1 h, se entibio hasta TA y se agito a 65°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con NH4Cl sat. aq. y salmuera, se seco (separador de fases) y se concentro a fin de obtener el compuesto del enunciado como una mezcla de diastereoisomeros, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. MS: 393.0 [M+H]+, 391.9 [M -H]-.
B. (3-hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida trifluoroacetato del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-3-(3-hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester (0,15 g, 0,38 mmol) en CH2CL (2,5 ml) se agrego TFA (0,29 ml, 3,82 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h y se concentro al vacio. El residuo se suspendio en MeOH, se concentro y se seco al vacio a fin de obtener el compuesto del enunciado como un aceite de color amarillo, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. MS: 293,0 [M+H]+.
C. Ejemplo 31: amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-Hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico.
A una solucion de acido (3-carbamoil-indazol-1-il)-acetico (preparado como se describe en la Parte A, 34,4 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) se agregaron sucesivamente (3-hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida trifluoroacetato del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (40 mg, 0,098 mmol), DIPEA (0,69 ml, 0,394 mmol) y HBTU (44,8 mg, 0,118 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h, se concentro, y el producto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (Waters Sunfire C18-OBD, 5 pm, 30 x 100 mm, caudal 40 ml/min, eluyente 5% a 100% CH3CN en H2O en 20 min, CH3CN y H2O contenian 0,1% TfA). Las fracciones puras se combinaron, CH3CN se evaporaron, y la solucion acuosa resultante se liofilizo a fin de obtener el compuesto del enunciado como una mezcla de diastereoisomeros. MS: 494,0 [M+H]+, 492.1 [M -H ]-; tR (Condiciones de HPLC b): 3,37/3,47 min.
Los ejemplos a continuacion se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descriptos en el Esquema D4 para la preparacion de Ejemplo 31 a partir de bloques de construccion comercialmente disponibles, si no se establece lo contrario (ver notas al final de la Tabla 4):
Figure imgf000047_0002
(1) El compuesto del enunciado fue sintetizado a partir de acido (1 R,3S,5R)-3-(2,2-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester (descripto en el Ejemplo 36) usando el procedimiento descripto en las etapas B y C del Esquema D4 y usando HCl en dioxano en lugar de TFA en la etapa B.
Ejemplo 36: (2.2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1R.3S.5R)-2-f2-f3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-ill-acetill-2-aza-biciclof3.1.01hexano-3-carboxi'lico - Dia 1, Ejemplo 37: (2.2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R.3S.5R)-2-f2-f3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-ill-acetill-2-azabiciclof3.1.01hexano-3-carboxi'lico - Dia 2, y Ejemplo 38: (2-fluoro-ciclohex-2-enil)-amida del acido (1R.3S.5R)-2-f2-f3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-in-acetil}-2-aza-biciclof3.1.01hexano-3-carboxilico.
Figure imgf000047_0001
A. Acido (1 R,3S,5R)-3-(2-Oxo-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxi'lico, ter-butil ester.
El compuesto del enunciado se preparo a partir de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester, y 2-amino-ciclohexanona [22374-48-7] usando el protocolo descripto en el Esquema D4, etapa A, para la preparacion de (3-hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida del acido(1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-acetilpirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico. MS: 345,0 [M+Na]+, 323,0 [M+H]+.
B. Acido (1 R,3S,5R)-3-(2,2-Difluoro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxi'lico, ter-butil ester, y acido (1 R,3S,5R)-3-(2-fluoro-ciclohex-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxi'lico, ter-butil ester.
A una solucion helada de acido (1R,3S,5R)-3-(2-oxo-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester (1,15 g, 3,57 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se agrego por goteo trifluoruro de dietilaminoazufre (1,55 ml, 11,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 5°C durante 15 min, luego, a TA durante 18 h. La mezcla de reaccion se apago con 10 ml de. NaHCO3 sat. aq. Se separaron las capas, y la capa organica se seco (separador de fases) y se concentro. El residuo bruto se purifico por medio de la cromatografia instantanea en gel de silice (chexano/EtOAc 66/33) a fin de aislar una mezcla de acido (1 R,3S,5R)-3-(2,2-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester, MS: 367,0 [M+Na]+, 245,2 [M-Boc]+ y acido (1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-ciclohex-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester, MS: 347,2 [M+Na]+.
Alternativamente, acido (1 R,3S,5R)-3-(2,2-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester, se aislo a partir de la mezcla bruta preparada como se describe en la Etapa B, por HPLC preparatoria-Masa (XBridge C18OBD, 5 pm, 30 x 100, caudal 45 ml/min, eluyente 5 a 99% CH3CN en H2O en 12 min, CH3CN y H2O contenian 7,3 mM de NH3). MS: 367,0 [M+Na]+, 245,1 [M-Boc]+.
C. (2,2-difluoro-ciclohexil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico y (2-fluoro-ciclohex-2-enil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico.
A la mezcla de acido (1R,3S,5R)-3-(2,2-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester, y acido (1 R,3S,5R)-3-(2-fluoro-ciclohex-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester (0,9 g, 2,61 mmol) en dioxano (20 ml) se agrego 4N HCl en dioxano (6,53 ml, 26,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h, se congelo y se liofilizo a fin de lograr una mezcla de (2,2-difluoro-ciclohexil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico, MS: 245,1 [M+H]+, y (2-fluorociclohex-2-enil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico, MS: 225,1 [M+H]+.
D. Ejemplo 36: (2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico - Dia 1, Ejemplo 37: (2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico - Dia 2, y Ejemplo 38: (2-fluoro-ciclohex-2-enil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico.
A la mezcla de (2,2-difluoro-ciclohexil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico y (2-fluoro-ciclohex-2-enil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (0,75 g, 2,09 mmol) en DMF (10 ml) se agregaron acido [3-acetil-5-(piri midi n -2 -i l m etoxi )-indazo l-1 -i l]-acetico (preparado como se describe en la Parte A, 0,73 mg, 2,20 mmol), HBTU (1,19 g, 3,14 mmol) y DIPEA (1,46 ml, 8,37 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 h. La mezcla de reaccion bruta se sometio directamente a la purificacion por HPLC preparatoria-Masa (XBridge C18OBD, 5 pm, 30 x 100, caudal 45 ml/min, eluyente 5 a 99% CH3CN en H2O en 12 min, CH3CN y H2O contenian 7,3 mM de NH3) a fin de obtener (2-fluorociclohex-2-enil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico, MS: 533,2 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC f): 3,27 min, y (2,2-difluorociclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico, como una mezcla de 2 diastereoisomeros, MS: 553,2 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC f): 3,33 min. SFC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AS-H, 250 x 30 mm; eluyente scCO2 :MeOH 83:17, caudal: 80 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar)) proporciono el diastereoisomero unico: (2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico - Dia 1: tR (SFC, Chiralpak AS-H, 250 x 4,6 mm, scCO2 :MeOH 75:25, caudal: 3 ml/min, deteccion: UV a 215 nm, presion. 15.000 kPa (150 bar)): 1,65 min, y (2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico - Dia 2: tR (SFC, Chiralpak a S-H, 250 x 4,6 mm, scCO2 :MeOH 75:25, caudal: 3 ml/min, deteccion: UV a 215 nm, presion: 15.000 kPa (150 bar)): 2,37 min.
Ejemplo 39: Amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxi'lico - Mezcla Dia 1.
Figure imgf000049_0001
A. ter-butil ester del acido (1R,3S,5R)-3-(3-Hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano-2-carboxilico - Mezcla Dia 1 y Mezcla Dia 2.
El compuesto del enunciado se preparo a partir de acido (1R,3S,5R)-2-aza-bicicIo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxiIico, 2-ter-butiI ester, y 3-amino-1-trifIuorometiI-cicIohexanoI usando el protocolo descripto en el Esquema D4 etapa A para la preparacion de (3-hidroxi-3-trifIuorometiI-cicIohexiI)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetiI-pirazoIo[3,4-c]piridin-1-iI)-acetiI]-2-aza-bicicIo[3.1.0]hexano-3-carboxiIico, a fin de obtener, luego de la purificacion por cromatografia instantanea en gel de silice, (c-hexano/EtOAc 10/0 a 0/10): acido (1R,3S,5R)-3-(3-hidroxi-3-trifIuorometiI-cicIohexiIcarbamoiI)-2-aza-bicicIo[3.1.0]hexano-2-carboxiIico, ter-butil ester - Mezcla Dia 1, TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 5/5) = 0,26, MS: 393,0 [M+H]+ y acido (1R,3S,5R)-3-(3-hidroxi-3-trifIuorometiI-cicIohexiIcarbamoiI)-2-aza-bicicIo[3.1.0]hexano-2-carboxiIico, ter-butil ester - Mezcla Dia 2, TLC, Rf (chexano/EtOAc 5/5) = 0,21, MS: 393,0 [M+H]+.
B. Acido (1 R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Mezcla Dia 1.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-3-(3-hidroxi-3-trifIuorometiI-cicIohexiIcarbamoiI)-2-aza-bicicIo[3.1.0]hexano-2 - carboxiIico, ter-butil ester - Mezcla Dia 1 (84 mg, 0,214 mmol) en CH3CN (5 ml) en un Q-Tube, se agregaron oxido de plata (119 mg, 0,514 mmol) y yodometano (0,201 ml, 3,21 mmol). La suspension se agito durante 4 h a 80°C (50% conversion). Luego, yodometano (0,201 ml, 3,21 mmol) y oxido de plata (119 mg, 0,514 mmol) se agregaron nuevamente, y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante la noche. La mezcla de reaccion bruta se filtro, se concentro y se purifico por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10/0 a 4/6) a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS: 407,0 [M+H]+.
C. (3-metoxi-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida clorhidrato del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3 - carboxilico - Mezcla Dia 1.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-3-(3-metoxi-3-trifIuorometiI-cicIohexiIcarbamoiI)-2-aza-bicicIo[3.1.0]hexano-2-carboxiIico, ter-butil ester - Mezcla Dia 1 (82 mg, 0,202 mmol) en dioxano (0,250 ml) se agrego HCl (4 N en dioxano, 0,6 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 4 h a TA y se concentro hasta sequedad a fin de obtener el compuesto deI enunciado. MS: 307,2 [M+H]+.
D. Ejemplo 39: Amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico - Mezcla Dia 1.
A una solucion de (3-metoxi-3-trifIuorometiI-cicIohexiI)-amida clorhidrato del acido (1 R,3S,5R)-2-azabicicIo[3.1.0]hexano-3-carboxiIico - Mezcla Dia 1 (82 mg, 0,20 mmol), (3-carbamoiI-indazoI-1-iI)-acido acetico (preparado como se describe en la Parte A, 44,0 mg, 0,20 mmol), HOa T (31,5 mg, 0,23 mmol) y DIPEA (0,105 ml, 0,60 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se agrego EDC (42,4 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 7 h, se vertio en H2O y HCl aq. 0,1 N y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos combinados se lavaron con Na2C°3 sat. q. se secaron (Na2S°4), se filtraron, se concentraron, y el producto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (Waters Sunfire C18 OBD, 5 pm, 30 x 100 mm, caudal: 40 ml/min, eluyente 5 a 100% CH3CN en H2O en 20 min, CH3CN y H2O contenian 0,1% TFA). Las fracciones puras se combinaron, se vertieron en Na2C°3 sat. aq. y se extrajeron con CH2CI2 (2x). Los extractos combinados se secaron (Na2S°4), se filtraron y se concentraron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (UPLC/MS): 508,2 [M+H]+, 552,2 [M+HCOO]-; tR (Condiciones de HPLC f): 3,64 min.
Ejemplo 40: Amida del acido 1-{2-[(1R.3S.5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxi'lico - Mezcla Dia 2.
Figure imgf000050_0001
El compuesto del enunciado se preparo a partir de acido (1 R,3S,5R)-3-(3-hidroxi-3-trifluorometilciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester- Mezcla Dia 2 (preparado en la etapa A de Ejemplo 39) usando el mismo protocolo que se describe para el Ejemplo 39 etapas B, C y D. MS (UPLC/m S): 508,2 [M+H]+, 552,2 [M+HCOO]-; tR (Condiciones de HPLC f): 3,67 min.
Esquema D5: Protocolo general descripto para la preparacion de Ejemplo 41: Amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R.3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.01hex-2-in-etil}-1 H-pirazolo[3.4-c1piridina-3-carboxi'lico.
Figure imgf000050_0002
A. Acido (1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-2-carboxi'lico, ter-butil ester.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester (536 mg, 2,357 mmol), (1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilamina, clorhidrato (preparado como se describe en la Parte C, 480 mg, 2,357 mmol) y HBTU (1073 mg, 2,83 mmol) en DMF (10 ml) se agrego DIPEA (1,24 ml, 7,07 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche, se concentro y se purifico por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 10/0 a 5/5) a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 277,0 [M-Boc]+, 399,0 [M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC d): 3,62 min.
B. ((1R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico.
A acido (1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilico, te rbutil ester (768 mg, 2,04 mmol) se agrego 4N HCl en dioxano (20 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA y se concentro a fin de obtener el compuesto del enunciado, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (LC/MS): 277,0 [M+H]+.
C. Ejemplo 41: Amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxi'lico.
A una solucion de acido (3-carbamoil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetico, trifluoroacetato (preparado como se describe en la Parte A, 30 mg, 0,09 mmol), ((1R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (28,1 mg, 0,09 mmol) y HBTU (40,9 mg, 0,108 mmol) en DMF (1 ml) se agrego DIPEA (0,047 ml, 0,269 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 4 h, y el producto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (XBridge C18OBD, 5 pm, 30 x 100 mm, caudal 45 ml/min, eluyente 5 a 100% CH3CN en H2O en 12 min, CH3CN y H2O contenian 7,3 mM de NH3). Las fracciones puras se liofilizaron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 479,0 [M+H]+, 501,1 [M+Na]+; tR (Condiciones de HPLC b): 3,49 min.
L o s e je m p lo s a c o n t in u a c io n s e p re p a ra ro n d e a c u e rd o c o n lo s p ro c e d im ie n to s g e n e ra le s d e s c r ip to s e n e l E s q u e m a D 5 p a ra la p re p a ra c io n d e Ejemplo 41 a p a r t i r d e b lo q u e s d e c o n s tru c c io n c o m e rc ia lm e n te d is p o n ib le s , s i n o s e e s ta b le c e lo c o n tra r io ( v e r n o ta s a l f in a l d e la T a b la 5 ). E n c a s o d e u s a r u n a a m in a ra c e m ic a e n la e ta p a A , la m e z c la d e d ia s te re o is o m e ro s p u e d e s e p a ra rs e o b ie n e n la e ta p a A o C (p a ra d e ta lle s , re fe r ir s e a la s e c c io n d e m e to d o d e s e p a ra c io n ) .
T l :
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
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(1) El derivado acido sustituido usado en la etapa A fue preparado como se describe en la Parte B [Esquema]; (2) El derivado amina sustituido usado en la etapa A fue preparado como se describe en la Parte C [Esquema]; (3) T3 P se uso en lugar de HBTU en la etapa A, y la reaccion se efectuo en CEbCb; (4) TFA en CH2Cl2 se uso en lugar de HCl en dioxano en la etapa B; (5) el derivado acido sustituido usado en la etapa C fue preparado como se describe en la Parte A [Esquema]; (6) T3 P se uso en lugar de HBTU en la etapa C, y la reaccion se efectuo en CH2Cl2 ; (7) CH2Cl2 se uso en lugar de DMF en la etapa A; (8) CH3CN se uso en lugar de DMF en la etapa A; (9) para detalles relacionados con la separacion de diastereoisomeros y asignacion de estereoquimica ver seccion de Separacion [Metodo]; (10) EDC/HOAT se uso en lugar de HBTU en la etapa C, y la reaccion se efectuo en CH2Cl2 ; (11) CH2Cl2 se uso en lugar de DMF en la etapa C.
Esquema D6: Protocolo general descripto para la preparacion de Ejemplo 110: amida del acido 1-12-f(1R.3S.5S)-3-(3.3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclof3.1.01hex-2-in-2-oxo-til}-1 H-indazol-3-carboxi'lico.
Figure imgf000061_0001
A. Acido (1 R,3S,5S)-3-(3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester.
A una solucion de acido (1R,3S,5S)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico, 2-ter-butil ester (preparado como se describe en la Parte B, 150 mg, 0,583 mmol), 3,3-dimetilciclohexanamina (95 mg, 0,583 mmol) y HBTU (332 mg, 0,875 mmol) en CH2Cl2 (1,9 ml) se agrego DIPEA (305 pL, 1,75 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h, se diluyo en EtOAc y se lavo sucesivamente con 1N aq. HCl y 5% aq. NaHCO3. La capa organica se seco (separador de fases), se concentro, y el producto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (XBridge C18OBD, 5 pm, 30 x 100, eluyente 20 a 100% CH3CN en H2O en 12 min, CH3CN y H2O contenian 7,3 mM de NH3). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 367,1 [M+H]+, 411.2 [M+HCOO]-
B. (3,3-dimetil-ciclohexil)-amida clorhidrato del acido (1R,3S,5S)-5-Hidroximetil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxi'lico.
A una solucion de acido (1 R,3S,5S)-3-(3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester (75 mg, 0,205 mmol) en dioxano (682 pL) se agrego 4N HCl en dioxano (256 pL, 1,02 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 4 h y se liofilizo a fin de lograr el compuesto del enunciado. MS (LC/MS): 267,1 [M+H]+.
C. Ejemplo 110: amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-til}-1 H-indazol-3-carboxi'lico.
A una solucion de acido (3-carbamoil-indazol-1-il)-acetico (preparado como se describe en la Parte A, 99 mg, 0,45 mmol), (3,3-dimetil-ciclohexil)-amida clorhidrato del acido (1 R,3S,5S)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (65 mg, 0,215 mmol) y HBTU (179 mg, 0,472 mmol) en DMF (715 pL) se agrego DIPEA (112 pL, 0,644 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 7 h, se vertio en 5% aq. NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvio en H2O/THF (1/1, 715 pL), y se agrego LD H H 2O (45,0 mg, 1,07 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 3 h, y el producto se purifico por HPLC preparatoria (XBridge C18OBD, 5 pm, 30 x 100, eluyente 5% a 100% CH3CN en H2O en 12 min, CH3CN y H2O contenian 7,3 mM de NH3). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron a fin de lograr el compuesto del enunciado. Ms (LC/MS): 468,1 [M+H]+, 512,2 [M+HCOO]-; tR (Condiciones de HPLC d): 3,06 min.
Los ejemplos a continuacion se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descriptos en el Esquema D6 para la preparacion de Ejemplo 110 a partir de bloques de construccion comercialmente disponibles, si no se establece lo contrario (ver notas al final de la Tabla 6). En caso de usar una amina racemica en la etapa A, la mezcla de diastereoisomeros puede separarse o bien en la etapa A o C (para detalles, referirse a la seccion de metodo de separacion).
T l :
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
(1) El derivado amina sustituido usado en la etapa A fue preparado como se describe en la Parte C [Esquema]; (2) El derivado acido sustituido usado en la etapa C fue preparado como se describe en la Parte A [Esquema]; (3) Para detalles relacionados con la separacion de diastereoisomeros y asignacion de estereoquimica ver seccion de Separacion [Metodo],
Esquema D7: Protocolo general descripto para la preparacion de Ejemplo 123: 1-(2-((1R.3S.5R)-3-(3-hidroxi-3-metilciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclof3.1.01hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida.
Figure imgf000064_0001
A. (1 R,3S,5R)-ter-butil 3-(3-hidroxi-3-metilciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilato.
A una solucion de acido (1R,3S,5R)-2-(ter-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (220 mg, 0,968 mmol), 3-amino-1-metilciclohexanol, sal de clorhidrato - Diastereomero 1 (preparado como se describe en el Esquema C11, 160 mg, 0,968 mmol) y DIPEA (0,51 ml, 2,90 mmol) en DMF (5 ml) se agrego anhidrido propilfosfonico (50% en DMF, 0,34 ml, 1,16 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 23°C durante la noche, luego se apago con H2O (100 ml) y se extrajo con ter.butilmetil eter (x3). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico por medio de la cromatografia de columna instantanea en gel de silice (Merck EVF D17, Si60 15 x 40 mm, 40 g; gradiente: c-hexano/EtOAc 95/05 a 70/30) a fin de lograr el compuesto del enunciado como una mezcla de 2 diastereoisomeros. MS (UPLC/MS): 339,3 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC h): 0,82 min.
B (1R,3S,5R)-N-(3-hidroxi-3-metilciclohexil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de clorhidrato.
A una solucion de (1R,3S,5R)-ter-butil 3-(3-hidroxi-3-metilciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (301 mg, 0,89 mmol) en dioxano (4 ml) se agrego HCl (4N en dioxano, 2,22 ml, 8,89 mmol), y la solucion incolora resultante se agito a TA bajo nitrogeno durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad a fin de lograr el compuesto del enunciado bruto, que se uso sin purificacion adicional en la etapa subsiguiente. MS (UPLC/MS): 239,2 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC h): 0,37 min.
C. Ejemplos 123: 1-(2-((1 R,3S,5R)-3-(3-hidroxi-3-metilciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida.
A una solucion de (1R,3S,5R)-N-(3-hidroxi-3-metilciclohexil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de clorhidrato (258 mg, 0,939 mmol), acido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il) acetico (206 mg, 0,939 mmol), 1 -H idroxi-7-azabenzotriazol (0,132 g, 0,972 mmol) y DIPEA (0,443 ml, 2,54 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno se agrego EDC (0,178 g, 0,930 mmol) a 23°C, y la mezcla de reaccion se agito a 23°C durante 2 dias. La mezcla de reaccion se apago con H2O, se acidifico con HCl acuoso (0,1 N) y se extrajo con CH2CL (x2). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de Na2CO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico por medio de la HPLC preparatoria (Nucleosil C18 100-10, 5 mm, 40 x 250 mm, eluyente 5% MeCN/ 95% H2O a 100% CH3CN en 20 min, CH3CN y H2O contenian ambos 0,1% de TFA, caudal 40 ml/min) a fin de lograr el compuesto del enunciado como una mezcla de 2 diastereoisomeros. MS (UPLC/MS): 440,3 [M+H]+; tR (Condiciones de HPLC f): 2,23 min.
Los ejemplos a continuacion se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descriptos en el Esquema D7para la preparation de Ejemplo 123 a partir de bloques de construccion comercialmente disponibles o bloques de construccion descriptos en la Parte C. En caso de usar una amina racemica en la etapa A, la mezcla de diastereoisomeros puede separarse o bien en la etapa A o C (para detalles, referirse a la seccion de metodo de separacion).
T l 7:
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
(1) El derivado amina sustituido usado en la etapa A fue preparado como se describe en la Parte C; (2) para detalles relacionados con la separacion de diastereoisomeros y asignacion de estereoquimica ver seccion de Separacion [Metodo].
Seccion de separacion.
Metodo 1:
La mezcla de acido (1R,3S,5R)-3-[(1S,3R) y (1S,3S) y (1R,3R) y (1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexilcarbamoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester, se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD, 20 um, 500 x 50 mm; eluyente heptano:1-propanol 75:25, caudal: 11 ml/min) a fin de obtener acido (1R,3S,5R)-3-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexilcarbamoil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 1: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:1-propanol 85:15, caudal: 1.1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 6,64 min, acido (1 R,3S,5R)-3-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexilcarbamoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 2: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:1-propanol 85:15, caudal: 1,1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 8,55 min, acido (1 R,3S,5R)-3-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexilcarbamoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 3: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:1-propanol 85:15, caudal: 1,1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 9,93 min, y acido (1 R,3S,5R)-3-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexilcarbamoil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 4: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:1-propanol 85:15, caudal: 1,1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 11,91 min.
Metodo 2:
La mezcla de acido (1R,3S,5R)-3-((S) y (R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil, ester se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AS, 20 um, 500 x 50 mm; eluyente heptano:1-propanol 90:10, caudal: 40 ml/min) a fin de obtener acido (1 R,3S,5R)-3-((S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 1: tR (Chiralpak AS-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:1-propanol 90:10, caudal: 0,5 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 8,05 min, y acido (1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 2: tR (Chiralpak AS-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:1-propanol 90:10, caudal: 0,5 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 8,70 min.
La estereoquimica absoluta de Ejemplo 56 preparado a partir del Dia 2 se asigno por cristalografia de rayos X a amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H -pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico. Sobre la base de estos datos, la estereoquimica absoluta de Ejemplo 55 se asigno a acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico amida. En consecuencia, la estereoquimica absoluta de Dia 2 se asigno a: acido (1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester, y la estereoquimica absoluta de Dia 1, a acido (1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester.
Metodo 3:
La mezcla de acido (1R,3S,5R)-3-((1R,3R) y (1S,3R) y (1R,3S) y (1S,3S)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil, ester se separo por cromatografta de columna instantanea en gel de sOice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 4:6) a fin de obtener una mezcla (Mezcla-TRANS) que contema los dos transdiastereoisomeros acido (1 R,3S,5R)-3-((1 R,3R)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxOico, ter-butil ester, y acido (1R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxHico, ter-butil ester: TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 7/3) = 0,31, y una mezcla (Mezcla-CIS) que contema los dos cis-diastereoisomeros acido (1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxOico, ter-butil ester, y acido (1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxHico, ter-butil ester: TLC, Rf (c-hexano/EtOAc 7/3) = 0,22.
La mezcla-CIS se separo por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD, 20 um, 393 x 76,5 mm; eluyente heptano:i-PrOH 90:10, caudal: 80 ml/min) a fin de obtener acido (1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil ester - Dia 1: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:i-PrOH 90:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 12,19 min, y acido (1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-etilciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil ester - Dia 2: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:i-PrOH 90:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm):15,44 min.
La estereoqufmica absoluta de Ejemplo 23 y Ejemplo 24 preparados, respectivamente, a partir de CIS-Dia 1 y CIS-Dia 2 se asigno sobre la base de los datos biologicos y la comparacion con Ejemplo 73 y Ejemplo 72. Sobre la base de estos datos, la estereoqufmica absoluta de CIS-Dia 1 se asigno a acido (1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-etilciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil ester, y CIS-Dia 2, a: acido (1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil ester.
La estereoqufmica absoluta de Ejemplo 73 se asigno sobre la base de la cristalograffa de rayos X a: amida del acido 1 - {2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H -pirazolo[3,4-c] piridina-3-carboxflico. En consecuencia, la estereoqufmica absoluta de Ejemplo 72 se atribuyo a: amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxnico.
Metodo 4:
La mezcla de acido (1R,3S,5R)-3-((1R,3R) y (1S,3R) y (1R,3S) y (1S,3S)-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil, ester se separo por cromatograffa de columna instantanea en gel de sOice (columna GOLD, c-hexano/EtOAc 10:0 a 6:4) a fin de obtener una mezcla (Mezcla-TRANS) que contema los dos diastereoisomeros trans acido (1 R,3S,5R)-3-((1 R,3R)-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil ester, y acido (1 R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2 - carboxflico, ter-butil ester: tR (Condiciones de HPLC b): 4,94 min, y una mezcla (Mezcla-CIS) que contema los dos diastereoisomeros cis acido (1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil ester, y acido (1 R,3S,5r ) -3-((1 R,3S)-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxOico, ter-butil ester: tR (Condiciones de HPLC b): 4,82 min.
Mezcla-TRANS se separo en sus diastereoisomeros por SFC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 30 mm; eluyente scCO2 :i-PrOH 90:10, caudal: 120 ml/min, presion 15.000 kPa (150 bar) a fin de obtener acido (1 R,3S,5R)-3-(3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxnico, ter-butil ester - Trans Dia 1 : tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH 90:10, caudal: 3 ml/min, presion 15.000 kPa (150 bar), deteccion: UV a 215 nm): 5,22 min, y acido (1 R,3S,5R)-3-(3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2 - carboxflico, ter-butil ester - Trans Dia 2: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH 90:10, caudal: 3 ml/min, presion 150 bar, deteccion: UV a 215 nm): 6,18 min.
Mezcla-CIS se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AS, 20 um, 500 x 50 mm; eluyente heptano:i-PrOH 90:10, caudal: 80 ml/min) a fin de obtener acido (1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-metilciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxfiico, ter-butil ester - Cis Dia 3: tR (Chiralpak AS, 10 um, 250 x 4,6 mm, heptano:i-PrOH 87:13, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 4,94 min, y acido (1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxnico, ter-butil ester - Cis Dia 4: tR (Chiralpak AS, 10 um, 250 x 4,6 mm, heptano:i-PrOH 87:13, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 6,62 min.
La estereoqufmica Cis/trans relativa se asigno sobre la base de la RMN. Dia 1 y Dia 2 exhiben una estereoqufmica relativa trans, Dia 3 y Dia 4 exhiben una estereoqufmica relativa cis. La estereoqufmica absoluta de Ejemplo 47 (preparado a partir de Cis Dia 4) se asigno por cristalograffa de rayos X a: amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxflico. La estereoqufmica absoluta de Cis Dia 4 se asigno a (1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-metil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil ester, y Cis Dia 3, viceversa, se asigno a acido (1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3 - metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxflico, ter-butil ester.
Metodo 5:
La mezcla de acido (2S,4R)-2-((S) y (R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidina-1-carboxflico, te rbutil, ester se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak IA, 20 um, 3x (106 x 50 mm); eluyente heptano:TBME:CH3CN 60:40:10, caudal: 60 ml/min) a fin de obtener acido (2S,4R)-2-((S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidina-1-carboxilico, ter-butil ester - Dia 1: tR (Chiralpak IA, 5 um, 250 x 4.6 mm, heptano:TBME:cH3CN 40:50:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 6,43 min, y acido (2S,4r ) -2 -((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidina-1-carboxilico, ter-butil ester - Dia 2: tR (Chiralpak IA, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:TBME:CH3CN 40:50:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 8,11 min.
La estereoquimica absoluta de Ejemplo 70 preparado a partir de Dia 1 y Ejemplo 71 preparado a partir de Dia 2 se asigno sobre la base de los datos biologicos y en comparacion con el Ejemplo 56. Sobre la base de estos datos, la estereoquimica absoluta de Dia 1 se asigno a acido (2S,4R)-2-((S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilico, ter-butil ester, y viceversa, Dia 2, a: acido (2S,4R)-2-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidina-1-carboxilico, ter-butil ester.
Metodo 6:
La mezcla de amida dle acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((S) y (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1H-indazol-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD, 20 um, 393 x 76,5 mm; eluyente EtOH 100, caudal: 60 ml/min) a fin de obtener amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((S) o (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1H-indazol-3-carboxilico - Dia 1: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, EtOH 100, caudal: 0,7 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 13,49 min, y amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((S) o (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1H-indazol-3-carboxilico - Dia 2: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4.6 mm, EtOH 100, caudal: 0,7 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 15,50 min.
Metodo 7:
La mezcla de acido (1R,3S,5R)-3-((S) y (R)-3,3-dimetil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil, ester se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD, 20 um, 393 x 76,5 mm; eluyente heptano:EtOH 85:15, caudal: 60 ml/min) a fin de obtener acido (1 R,3S,5R)-3-((S) o (R)-3,3-dimetil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 1 : tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH 90:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 5,16 min, y acido (1R,3S,5R)-3-((S) o (R)-3,3-dimetil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 2 : tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH 90:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 6,84 min.
Metodo 8:
La mezcla de amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((S) y (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak IA, 20 um, 3x (106 x 50 mm); eluyente heptano:EtOH:MeOH 60:20:20, caudal: 60 ml/min) a fin de obtener amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1 R,3S,5r ) -3-((S) o (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico - Dia 1 : tR (Chiralpak IA, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH:MeOH 60:20:20, caudal: 0,7 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 11,28 min, y amida del acido 1 -{2 -oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((S) o (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico - Dia 2 : tR (Chiralpak IA, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH:MeOH 60:20:20, caudal: 0,7 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 13,71 min.
Metodo 9:
La mezcla de amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R) y (1R,3R) y (1S,3S) y (1R,3S)-3-metilciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD, 20 um, 500 x 50 mm; eluyente heptano:i-PrOH:MeOH 70:15:15, caudal: 60 ml/min, luego columna: Chiralpak Adi Chiralpak AD-H, 2 x 250 2 x 250 mm; eluyente heptano:i-PrOH 75:25, caudal: 9 ml/min) a fin de obtener amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-m etilciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico - Dia 1 : tR (Condiciones de HPLC d): 3,03 min, amida del acido1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico - Dia 2 : tR (Kromasyl 3-amycoat, 3 um, 150 x 4,6 mm, heptano:i-PrOH 75:25, caudal: 0,7 ml/min, deteccion: UV a 206 nm): 10,52 min, amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-m etilciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico - Dia 3 : tR (Kromasyl 3 -amycoat, 3 um, 150 x 4,6 mm, heptano:i-PrOH 75:25, caudal: 0,7 ml/min, deteccion: UV a 206 nm): 11,50 min, y amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico - Dia 4 : tR (Kromasyl 3-amycoat, 3 um, 150 x 4,6 mm, heptano:i-PrOH 75:25, caudal: 0,7 ml/min, deteccion: UV a 206 nm): 12,24 min.
Metodo 10:
La mezcla de amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((S) y (R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxipirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por SFC quiral preparatoria (columna: Chiralpak OD, 20 um, 250 x 30 mm; eluyente scCO2 :i-PrOH 65:35, caudal: 100 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar) a fin de obtener amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico - Dia 1 : tR (SFC, Chiralpak OD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH 65:35, caudal: 3 ml/min, deteccion: UV a 210 nm, presion: 15.000 kPa (150 bar): 3,37 min, y amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H -indazol-3-carboxilico - Dia 2 : tR (SFC, Chiralpak OD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH 65:35, caudal: 3 ml/min, deteccion: UV a 210 nm, presion: 15.000 kPa (150 bar): 4,45 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 11:
La mezcla de amida del acido 1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S) y (R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxo-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por SFC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD-H, 250 x 30 mm; eluyente scCO2 :EtOH 50:50, caudal: 100 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar) a fin de obtener amida del acido 1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((R)-3,3-dimetilciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxo-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico - Dia 1: tR (SFC, Chiralpak a D-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :EtOH 60:40, caudal: 3 ml/min, deteccion: UV a 215 nm, presion: 15.000 kPa (150 bar): 3,23 min, y amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxo-etil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico - Dia 2: tR (SFC, Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :EtOH 60:40, caudal: 3 ml/min, deteccion: UV a 215 nm, presion: 15.000 kPa (150 bar): 5,87 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 12:
La mezcla de amida del acido 1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S) y (R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak IC, 20 um, 3 x SMB 100 x 50 mm; eluyente heptano:EtOH 70:30, caudal: 60 ml/min) a fin de obtener amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico- Dia 1: tR (Chiralpak IC, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH 70:30, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 12,45 min, y amida del acido 1-{2-[(1R,2S,5S)-2-((S)-3,3-dimetilciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico - Dia 2: tR (Chiralpak IC, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH 70:30, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 15,57 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 13:
La mezcla de acido (1R,3S,5R)-3-((S) y (R)-3,3-dicloro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester, se separo en sus diastereoisomeros por cromatografia de columna instantanea en gel de silice (c-hexano/EtOAc 4:1) a fin de obtener acido (1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-dicloro-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 1: t Lc , Rf (c-hexano/EtOAc 1:1) = 0,33, y acido (1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-dicloro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 2: TLC, Rf (chexano/EtOAc 1:1) = 0,37.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 14
La mezcla de amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-fluoro-2-((S) y (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por SFC quiral preparatoria (columna: Chiralcel IA, 20 um, 250 x 30 mm; eluyente scCO2 :i-PrOH:IPA 50:50:0,5, caudal: 80 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar) a fin de obtener amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-fluoro-2-((S) o (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico - Dia 1 : tR (SFC, Chiralcel iA, 5 um, 250 x 4,6 mm, sccO 2 :i-PrOH:IPA 50:50:0,5, caudal: 3 ml/min, deteccion: UV a 215 nm, presion: 15.000 kPa (150 bar): 3,65 min, y amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-fluoro-2-((S) o (R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico - Dia 2 : tR (s Fc , Chiralcel lA, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH:IPA 50:50:0,5, caudal: 3 ml/min, deteccion: UV a 215 nm, presion: 15.000 kPa (150 bar): 5,46 min.
Metodo 15:
La mezcla de amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,5S) y (1 R,5R)-5-metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak IA, 5 um, 250 x 20 mm; eluyente heptano:EtOH:MeOH 80:10:10, caudal: 12 ml/min) a fin de obtener amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 S,5S)-5-metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico: tR (Chiralpak IA, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH:MeOH 80:10:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 9,61 min, y amida del acido 1 -{2 -[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,5R)-5-metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H -indazol-3-carboxilico: tR (Chiralpak IA, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH:MeOH 80:10:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 14,21 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 16:
La mezcla de amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,5S) y acido (1R,5R)-5-hidroxi-3,3-dimetilciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak IA, 5 um, 250 x 20 mm; eluyente heptano:EtOH:MeoH 70:15:15, caudal: 12 ml/min) a fin de obtener amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico: tR (Chiralpak IA, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH:MeOH 75:15:15, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 7,56 min, y amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,5R)-5-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico: tR (Chiralpak IA, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH:MeOH 75:15:15, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 220 nm): 9,37 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 17:
La mezcla de amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((R) y (S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por SFC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 30 mm; eluyente scCO2 :i-PrOH 60:40, caudal: 130 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar) a fin de obtener amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((R)-3,3-dimetilciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex -2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxilico - Dia 1: tR (SFC, Chiralpak a D-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH 55:45, caudal: 3 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar), deteccion: UV a 210 nm): 2.35 min, y amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5S)-3-((S)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico - Dia 2: tR (SFC, Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH 55:45, caudal: 3 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar), deteccion: u V a 210 nm): 3,37 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 18:
La mezcla de (S) y (R)-espiro[2.5]oct-5-ilamida del acido (1R,3S,5S)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por SFC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD-H, 20 um, 250 x 30 mm; eluyente scCO2 :EtOH 60:40, caudal: 80 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar) a fin de obtener (S) o (R)-espiro[2.5]oct-5-ilamida del acido (1R,3S,5S)-2-[2-(3-acetilpirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico - Dia 1: tR (SFC, Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :EtOH 60:40, caudal: 3 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar), deteccion: UV a 215 nm): 6,71 min, y (S) o (R)-espiro[2.5]oct-5-ilamida del acido (1R,3S,5S)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico - Dia 2: tR (SFC, Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :EtOH 60:40, caudal: 3 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar), deteccion: UV a 215 nm): 9,01 min.
Metodo 19:
La mezcla de ((S) y (R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por SFC quiral preparatoria (columna: Chiralcel AD-H, 5 um, 250 x 30 mm; eluyente scCO2 :i-PrOH 80:20, caudal: 80 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar) a fin de obtener ((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1R,3S,5S)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano-3-carboxilico - Dia 1: tR (SFC, Chiralcel AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH 80:20, caudal: 3 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar), deteccion: UV a 215 nm): 1,94 min, y ((S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1R,3S,5S)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico - Dia 2: tR (SFC, Chiralcel AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, scCO2 :i-PrOH 80:20, caudal: 3 ml/min, presion: 15.000 kPa (150 bar), deteccion: UV a 215 nm): 2,49 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 20:
La mezcla de acido (1 R,3S,5S)-3-((1 S,3R) y (1 R,3R) y (1 S,3S) y (1 R,3S)-3-etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil, ester se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD-H, 20 um, 500 x 50 mm; eluyente heptano:i-PrOH 90:10 luego Chiralpak a D, 20 um, 500 x 50 mm; eluyente heptano:EtOH 95:5 luego EtOH:MeOH 50:50, caudal: 90 ml/min) a fin de obtener acido ((1 R,3S,5S)-3-(3-etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 1: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH 90:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 19,61 min, acido (1 R,3S,5S)-3-(3-etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 2: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH 90:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 17,03 min, acido ((1R,3S,5S)-3-(3-etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 3: tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH 90:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 6,12 min, y acido (1R,3S,5S)-3-(3-etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilico, ter-butil ester - Dia 4 : tR (Chiralpak AD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, heptano:EtOH 90:10, caudal: 1 ml/min, deteccion: UV a 210 nm): 8,3 min.
Metodo 21:
La mezcla de ((R) y (S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1R,3S,5S)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico se separo en sus diastereoisomeros por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak AD, 20 um, 500 x 50 mm; eluyente heptano:EtOH 50:50 (caudal: 110 ml/min), despues de 33 min EtOH 100 (caudal: 80 ml/min)) a fin de obtener ((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico - Dia 1: tR (Chiralpak a D-H, 5 um, 250 x 4,6 mm, EtOH 100%, caudal: 0,6 ml/min, deteccion: UV a 215 nm): 16,44 min, y ((S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico - Dia 2: tR (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 4,6 mm, EtOH 100%, caudal: 0,6 ml/min, deteccion: UV a 215 nm): 22,69 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Dia 1 y Dia 2 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 22:
La mezcla de 1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((1 R,5R)-5-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida y (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((1S,5S)-5-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida se separo por HPLC quiral preparatoria (columna: Chiralpak IC 5 pm, 250 x 20 mm; heptano/ EtOH 70:30, caudal: 16 ml/min; deteccion UV a 210 nm). Las dos fracciones separadas que contenian los compuestos del enunciado se evaporaron hasta sequedad, luego se disolvieron por separador en CH3CN y agua, se secaron por congelacion y se liofilizaron a fin de lograr (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-((1S,5S)-5-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida: tR (Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 4,6 mm, heptano/ EtOH 70:30, caudal 1 ml/min): 7,02 min, y (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-((1 R,5R)-5-hidroxi-3,3-dimetilciclohexil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida: tR (Chiralpak IC, 5 pm, 250 x 4,6 mm, heptano/ EtOH 70:30, caudal: 1 ml/min): 9,91 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Ejemplo 124 y Ejemplo 125 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Metodo 23:
La mezcla de 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((1R,3S)-3-(hidroximetil)-3-metilciclohexil) carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida y 1-(2-((1 R,3S,5R)-3-(((1S,3R)-3-(hidroximetil)-3-metilciclohexil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida se separo por HPLC quiral preparatoria (Chiralpak IC, 20 pm, 37,3 x 7,65 cm; heptano/CH2Cl2/MeOH 60:25:15, caudal: 110 ml/min deteccion UV 300 nm). Las dos fracciones separadas que contenian los compuestos del enunciado se evaporaron hasta sequedad, luego se disolvieron por separado en CH3CN y agua, se secaron por congelacion y se liofilizaron a fin de lograr 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((1R,3S)-3-(hidroximetil)-3-metilciclohexil) carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida: tR (Chiralpak IC, 20 pm, 250 x 4,6 mm, heptano/CH2Cl2/MeOH 60/ 25/15, caudal: 1 ml/min): 10,64 min, y 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((1S,3R)-3-(hidroximetil)-3-metilciclohexil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida: tR (Chiralpak IC, 20 pm, 250 x 4,6 mm, heptano/CH2Cl2/MeOH 60/ 25/15, caudal: 1 ml/min): 13,52 min.
Asignacion tentativa de estereoquimica absoluta: La estereoquimica absoluta de Ejemplo 127 y Ejemplo 128 se asigno siguiendo el mismo razonamiento que se describe en Metodo de Separacion 5.
Datos de 1H RMN para compuestos seleccionados:
Ejemplo 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm : 9,13 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 5,61 (d, 1 H), 3,97 - 4,11 (m, 2 H), 3,62 - 3,69 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,07 - 2,19 (m, 1 H), 1,95 - 2,07 (m, 1 H), 1,83 - 1,92 (m, 2 H), 1,69 - 1,83 (m, 1 H), 1,51 - 1,69 (m, 2 H), 0,96 - 1,09 (m, 6 H), 0,88 - 0,96 (m, 1 H), 0,71 - 0,78 (m, 1 H)
Ejemplo 21: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm : 8,47 - 8,52 (m, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,69 - 7,75 (m, 1 H), 7,41 (br, s,, 2 H), 7,27 (t, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 4,08 (t, 1 H), 3,75 - 3,81 (m, 2 H), 3,14 - 3,27 (m, 4 H), 2,26 (dd, 1 H), 1,99 - 2,13 (m, 2 H), 1,82 - 1,89 (m, 1 H), 1,60 - 1,79 (m, 3 H), 1,04 - 1,29 (m, 4 H), 0,80 - 0,88 (m, 1 H), 0,50 (m, 1 H)
Ejemplo 32: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 8,20 (d, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5,53 (d, 1 H), 4,73 (br, s,, 1 H), 4,13 - 4,19 (m, 1 H), 3,78 - 3,88 (m, 1 H), 3,74 (br, s,, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,17 - 2,28 (m, 1 H), 2,06 - 2,15 (m, 1 H), 1,78 - 1,88 (m, 2 H), 1,68 - 1,76 (m, 1 H), 1,53 - 1,67 (m, 5 H), 1,19 - 1,31 (m, 1 H), 0,97 - 1,04 (m, 1 H), 0,72 - 0,77 (m, 1 H)
Ejemplo 35: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm : 9,14 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,74 -7.88 (m, 1 H), 7,53 (br, s,, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 5,60 (d, 1 H), 4,27 - 4,37 (m, 1 H), 3,98 - 4,08 (m, 1 H), 3,69 - 3,77 (m, 1 H), 2,20 - 2,30 (m, 1 H), 1,97 - 2,11 (m, 2 H), 1,80 - 1,88 (m, 1 H), 1,56 - 1,70 (m, 3 H), 1,38 - 1,48 (m, 1 H), 1,26 - 1,38 (m, 3 H), 0,93 - 1,06 (m, 1 H), 0,66 - 0,79 (m, 1 H)
Ejemplo 36: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm : 8,85 (d, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 2 H), 7,48 (t, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 5,85 (d, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,31 (dd, 1 H), 3,73 - 3,79 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,19 - 2,24 (m, 1 H), 1,96 - 2,13 (m, 3 H), 1,73 - 1,91 (m, 2 H), 1,55 - 1,70 (m, 3 H), 1,29 - 1,44 (m, 3 H), 0,95 - 1,04 (m, 1 H), 0,69 - 0,76 (m, 1 H)
Ejemplo 37: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm : 8,85 (d, 2 H), 7,82 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 5,84 (d, 1 H), 5,48 (d, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,28 (dd, 1 H), 3,97 - 4,13 (m, 1 H), 3,73 (t, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,21 - 2,30 (m, 1 H), 1,97 - 2,13 (m, 2 H), 1,59 - 1,89 (m, 5 H), 1,32 - 1,53 (m, 3 H), 0,96 - 1,03 (m, 1 H), 0,73 - 0,79 (m, 1 H)
Ejemplo 43: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm : 8,20 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,43 - 7,58 (m, 2 H), 7,37 (t, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5,54 (d, 1 H), 4,15 - 4,21 (m, 1 H), 3,71 - 3,83 (m, 2 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,06 - 2,26 (m, 2 H), 1,79 - 1,89 (m, 1 H), 1,75 (d, 1 H), 1,60 (t, 2 H), 1,41 - 1,53 (m, 2 H), 1,27 - 1,41 (m, 2 H), 1,12 - 1,25 (m, 1 H), 1,01 (m, 1 H), 0,71 - 0,77 (m, 1 H)
Ejemplo 45: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm : 8,20 (d, 1 H), 7,60 - 7,74 (m, 2 H), 7,49 (t, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 5,87 (d, 1 H), 5,54 (d, 1 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 3,48 - 3,60 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,09 - 3,18 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,18 - 2,27 (m, 1 H), 2,06 - 2,16 (m, 1 H), 2,01 (d, 1 H), 1,81 - 1,95 (m, 2 H), 1,55 - 1,71 (m, 2 H), 1,12 - 1,27 (m, 1 H), 0,95 - 1,11 (m, 4 H), 0,73 - 0,78 (m, 1 H)
Ejemplo 46: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm : 8,19 (d, 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 3 H), 7,36 - 7,48 (m, 2 H), 7,28 (t, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,67 - 3,74 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 2,22 (dd, 1 H), 2,05 - 2,15 (m, 1 H), 2,01 (d, 1 H), 1,80 - 1,95 (m, 2 H), 1,57 - 1,71 (m, 2 H), 1,12 - 1,22 (m, 1 H), 0,94 - 1,10 (m, 4 H), 0,69 (m, 1 H)
Ejemplo 47: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) 8 ppm : 8,18 (d, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 2 H), 7,50 - 7,58 (m, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,37 (bs,, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 5,43 (d, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,66 - 3,72 (m, 1 H), 3,41 - 3,52 (m, 1 H), 2,01 - 2,23 (m, 2 H), 1,77 - 1,87 (m, 1 H), 1,65 (d, 2 H), 1,57 (d, 2 H), 1,39 (m, 1 H), 1,13 - 1,29 (m, 2 H), 0,95 - 1,04 (m, 2 H), 0,84 (d, 3 H), 0,69 - 0,81 (m, 2 H)
Ejemplo 49: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) 8 ppm : 8,18 (d, 1 H), 7,59 - 7,72 (m, 3 H), 7,42 (m, 1 H), 7,37 (bs,, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 5,74 (d, 1 H), 5,44 (d, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,67 - 3,73 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,34 - 2,43 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,00 - 2,15 (m, 1 H), 1,68 - 1,91 (m, 5 H), 1,21 - 1,40 (m, 1 H), 1,02 - 1,21 (m, 3 H), 0,94 - 1,02 (m, 1 H), 0,68 (m, 1 H)
Ejemplo 55: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm : 9,13 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,84 (bs,, 1 H), 7,44 -7.59 (m, 2 H), 5,90 (d, 1 H), 5,57 (d, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,51 - 3,75 (m, 2 H), 2,13 - 2,26 (m, 1 H), 1,96 - 2,13 (m, 1 H), 1,76 - 1,91 (m, 1 H), 1,67 (d, 1 H), 1,46 - 1,59 (m, 1 H), 1,18 - 1,46 (m, 3 H), 0,81 - 1,10 (m, 11 H), 0,72 (m, 1 H)
Ejemplo 56: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm : 9,12 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,85 (bs,, 1 H), 7,45 -7.60 (m, 2 H), 5,90 (d, 1 H), 5,59 (d, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 3,52 - 3,81 (m, 2 H), 2,20 (dd, 1 H), 1,93 - 2,14 (m, 1 H), 1,75 - 1,93 (m, 1 H), 1,67 (d, 1 H), 1,46 - 1,58 (m, 1 H), 1,18 - 1,46 (m, 3 H), 0,81 - 1,09 (m, 11 H), 0,58 - 0,77 (m, 1 H)
Ejemplo 69: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm : 8,85 (d, 2 H), 7,60 - 7,65 (m, 1 H), 7,55 - 7,58 (m, 1 H), 7,50 -7,55 (m, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 5,83 (d, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,74 - 3,83 (m, 1 H), 3,68 - 3,74 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,19 (dd, 1 H), 2,05 - 2,14 (m, 1 H), 1,71 - 1,88 (m, 2 H), 1,53 -1,67 (m, 2 H), 1,28 - 1,53 (m, 5 H), 1,12 - 1,24 (m, 1 H), 0,95 - 1,03 (m, 1 H), 0,69 - 0,76 (m, 1 H)
Ejemplo 73: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 9,15 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,85 (bs,, 1 H), 7,49 -7.60 (m, 2 H), 5,92 (d, 1 H), 5,60 (d, 1 H), 4,16 (dd, 1 H), 3,71 (t, 1 H), 3,41 - 3,53 (m, 1 H), 2,16 - 2,27 (m, 1 H), 2,06 - 2,16 (m, 1 H), 1,80 - 1,90 (m, 1 H), 1,57 - 1,80 (m, 4 H), 1,19 (m, 4 H), 0,94 - 1,09 (m, 2 H), 0,68 - 0,90 (m, 6 H) Ejemplo 74: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm : 8,18 (d, 1H), 7,71-7,60 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,37 (bs, 1H), 7,27 (t, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 2,23-2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,68­ 1,55 (m, 5H), 1,47 (m, 1H), 1,38-1,20 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 0,67 (m, 1H)
Ejemplo 99: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm : 8,85 (d, 2 H), 7,69 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 5,82 (d, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 3,99 - 4,16 (m, 2 H), 3,69 - 3,87 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2,05 - 2,24 (m, 2 H), 1,79 - 1,92 (m, 4 H), 1,48 - 1,58 (m, 2 H), 1,23 - 1,37 (m, 1 H), 0,95 - 1,02 (m, 1 H), 0,71 - 0,76 (m, 1 H)
Ejemplo 100: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm : 8,85 (d, 2 H), 7,70 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 5,82 (d, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 3,99 - 4,17 (m, 2 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2,05 - 2,24 (m, 2 H), 1,79 - 1,92 (m, 4 H), 1,45 - 1,59 (m, 2 H), 1,28 - 1,38 (m, 1 H), 0,95 - 1,03 (m, 1 H), 0,71 - 0,77 (m, 1 H)
Ejemplo 101: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm : 8,85 (d, 2 H), 7,61 - 7,69 (m, 2 H), 7,57 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5,82 (d, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,90 - 4,01 (m, 1 H), 3,67 - 3,75 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,06 - 2,24 (m, 3 H), 1,58 - 1,88 (m, 4 H), 1,34 - 1,49 (m, 2 H), 0,93 - 1,04 (m, 1 H), 0,75 (td, 1 H)
Ejemplo 102: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm : 8,85 (d, 2 H), 7,60 - 7,71 (m, 2 H), 7,57 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5,83 (d, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,89 - 4,01 (m, 1 H), 3,67 - 3,75 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,04 - 2,24 (m, 3 H), 1,57 - 1,88 (m, 4 H), 1,32 - 1,51 (m, 2 H), 0,95 - 1,04 (m, 1 H), 0,72 - 0,77 (m, 1 H)
Ejemplo 123: 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d6) 5 ppm : 8,40 (d, 1 H), 7,31 - 7,51 (m, 3 H), 5,39 (d, 2 H), 4,55 (m, 1 H), 3,95 - 4,07 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 1,64 - 2,09 (m, 6 H), 1,14 - 1,27 (m, 6 H), 0,95 - 1,12 (m, 1 H), 0,77 - 0,94 (m, 1 H), 0,62 (m, 1 H)l,
Ejemplo 126: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : mezcla de 2 diastereoisomeros: 8,20 (d, 1 H), 7,65 - 7,73 (m, 3 H), 7,35 - 7,47 (m, 2 H), 7,28 (t, 1 H), 5,80 (d, 0,5 H), 5,75 (d, 0,5 H), 5,48 (d, 0,5 H), 5,43 (d, 0,5 H), 4,15 (m, 1 H), 3,7 (bs, 2 H), 3,12 (s, 1,5 H), 3,09 (s, 1,5 H), 2,11 - 2,22 (m, 2 H), 1,85 (bs, 1 H), 1,15 - 1,66 (m, 8 H), 1,10 (s, 3 H), 1,01 (m, 1 H), 0,70 (m, 1 H). La estereoquimica relativa se asigno tentativamente sobre la base de experimentos de RMN-ROESY.
Ejemplo 127: 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm : 8,19 (d, 1 H) 7,60 - 7,73 (m, 2 H), 7,42 - 7,53 (m, 2 H), 7,37 (br, s,, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 5,71 - 5,79 (m, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 4,50 (t,1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 2 H), 3,04 (d, 2 H), 2,15 - 2,24 (m, 1 H), 2,10 (dd, 1 H), 1,83 (dd, 1 H), 1,67 (d, 1 H), 1,51 - 1,58 (m, 1 H), 1,41 (d, 1 H), 1,23 - 1,34 (m, 2 H), 1,06 - 1,20 (m, 2 H), 0,93 - 1,04 (m, 2 H), 0,78 - 0,90 (m, 3 H), 0,64 - 0,71 (m, 1 H)
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto, o una de sus sales, seleccionado del grupo que consiste en:
(3,3-dimetil-ciclobutil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(2,2-dimetil-ciclopropil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(2,2-difluoro-ciclopropil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
((1 R,2S)-2-fluoro-ciclopropil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(3,3,5-trimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(3,3-difluoro-ciclobutil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(3,3-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(1-hidroximetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(4,4-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
((1 R,3R)-3-carbamoil-ciclopentil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
metil ester del acido (1R,3R)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil}-amino)-ciclopentanocarboxilico;
metil ester del acido (1R,3S)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil}-amino)-ciclohexanocarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-ciclohexilamida del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-(S)-ciclohex-2-enilamida del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1S,3R)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1S,3S)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-{[(1 R,3R)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-ciclohexil]-amida} del acido (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-etil-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo [3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1S,3R)-3-etil-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo [3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 3-[((1R,3S)-3-metil-ciclohexil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilico;
2-[(1-carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] 3-[((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida] del acido (1 R,3S,5R)-2-Azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilico;
1 - [(1-carbamoil-1H-indol-3-il)-amida] 2-[((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida] del acido (2S,4R)-4-Fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-6-metil-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c] piridina-3-carboxilico;
(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(3-hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2 - aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
(trans-3-trifluorometoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1,0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-(trans-3-trifluorometoxi-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-Hidroxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(2,2-Difluoro-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]pirid ina-3-carboxil ico;
((S)-2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((R)-2,2-difluoro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(2-fluoro-ciclohex-2-enil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-Metoxi-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
((1S,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1R,3S,5 R )-2-[2-(3-Acetil-i ndazol-1-il )-acet i l]-2 -azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1S,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Metoxi-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 5-M etil-1-{2-oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Metil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3,3-Difluoro-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-metil-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-6-metil-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 6-C loro-1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c] piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-etil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-7-metil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(5-Acetil-pirrolo[2,3-c]piridazin-7-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
((1 R,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-2-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H -pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(3-Metil-ciclohex-2-enilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((S)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-((R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-pirazolo[3,4-c]pirid ina-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-Metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,3S)-3-Metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3R)-3-Metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Metil-ciclopentilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-D imetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-5-etil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H -indazol-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,3S)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-ind azol-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxoetil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,2S,5S)-2-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
((S)-3,3-dicloro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((R)-3,3-dicloro-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-((S)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(2S,4R)-4-Fluoro-2-((R)-espiro[2.5]oct-5-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-trifluorometil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-metil-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1,0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1S,3s)-3-metoxi-ciclopentil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1S,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((1 R,3S)-3-metoxi-ciclopentil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(3,3-dimetil-ciclobutil)-amida del acido (1 R ,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(3,3-difluoro-ciclobutil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirim idin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-Metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-i l]-2-oxo-et il}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,5R)-5-Metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-(cis-5-Metoxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1S,5S)-5-Hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5R)-3-((1 R,5R)-5-Hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-(3,3-dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-til}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((R)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((S)-3,3-Dimetil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
(S)-espiro[2.5]oct-5-ilamida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
(R)-espiro[2.5]oct-5-ilamida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
((S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((1S,3R)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-i l]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxil ico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((1S,3S)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((1 R,3R)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-i l]-2-oxo-et il}-1 H-indazol-3-carboxilico;
amida del acido 1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-((1 R,3S)-3-Etil-ciclohexilcarbamoil)-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-i l]-2-oxo-et il}-1 H-indazol-3-carboxilico;
((R)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico; y
((S)-3,3-dimetil-ciclohexil)-amida del acido (1 R,3S,5S)-2-[2-(3-Acetil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-5-hidroximetil-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico.
2. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1.
3. Una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y un segundo agente terapeuticamente activo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, para el uso como un medicamento.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, para el uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad, donde la enfermedad o el trastorno se selecciona del grupo que consiste en degeneracion macular relacionada con la edad, atrofia geografica, retinopatia diabetica, uveitis, retinitis pigmentosa, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis en perdigonada, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arteritica, inflamacion posoperatoria, oclusion venosa retiniana, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, trastornos de la activacion inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de la hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleuquina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, sindrome de insuficiencia respiratoria del adulto, miocarditis, afecciones de reperfusion posisquemica, infarto de miocardio, angioplastia con balon, sindrome de posbomba en derivacion cardiopulmonar o derivacion renal, ateroesclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion de la arteria mesenterica despues de la reconstruccion aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico (SLE), nefritis por SLE, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneracion tisular, regeneracion neural, disnea, hemoptisis, ARDS, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonia, enfermedades de polvo fibrogenicas, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis inmunitaria de Pauci, inflamacion asociada al complejo inmunitario, sindrome antifosfolipido, glomerulonefritis y obesidad.
6. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 5, donde la enfermedad o el trastorno es degeneracion macular relacionada con la edad.
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