BRPI0619835A2

BRPI0619835A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0619835A2
Application number: BRPI0619835-0A
Authority: BR
Inventors: Emma Budd; Julia Doris Ida Hatto; Judy Fox Hayler; Darren Mark Legrand; Barbara Valade
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-12-16
Filing date: 2006-12-13
Publication date: 2011-10-18
Also published as: KR20080068744A; JP2009519280A; EP2357179A1; RU2008128566A; WO2007068473A3; AU2006326255A1; EP1966175A2; US7754746B2; WO2007068473A2; CN101374823A; CA2631051A1; GB0525671D0; US20080319033A1

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), na forma livre ou em forma de sal, nos quais R^1^, R^2^, R^3^, R^4^ e X têm os significados como indicados na especificação, são úteis para o tratamento de doenças mediadas pela fosfatidilinositol 3-quinase. Composições farmacêuticas que contêm os compostos e os processos para a preparação dos compostos também estão descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, a prepa- ração dos mesmos e o uso dos mesmos como produtos farmacêuticos.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona com- postos da fórmula I:

<formula>formula see original document page 2</formula>

em forma livre ou em forma de sal, na qual:

R1 é C1--C6 alquilaminocarbonila, no qual a alquila é opcional- mente substituída por um ou mais de grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi, ou R1 é um anel heteroaromático de 5- ou 6-elementos tendo um ou mais heteroátomos no anel selecionado a partir do grupo que consiste em oxigê- nio, nitrogênio e enxofre, o referido anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, hidroxila, C1-Ce -alquila ou C1-C6- alcóxi, em que os referido alquila e alcóxi são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi;

R2 é C1-C3 alquila

R3 é C1-C6 alquila, C3-C6-cicloalquila, -NR5R6 ou -OR7, no qual os referidos grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila ou C1-C6-alcóxi e o referido grupo cicloal- quila é opcionalmente também substituído por C1-C6 alquila;

R4 é um ou mais substituintes de fenila opcionais, selecionados independentemente a partir de grupos de halo, C1-C6 alquila, hidroxila ou C1- C6-alcóxi, em que os referidos grupos de alquila e alcóxi são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila e C1-C6-alcóxi; ou R3 e R4 em conjunto formam um anel fundido de cicloalcano com de 5 a 7 elementos;

R6 e R7 representam de forma independente hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, hidroxila ou C1-C6-alcóxi, em que os referidos gru- pos alquila, alcóxi e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi e o referido grupo cicloalquila é opcionalmente ainda substituído por C1-C6 alquila;

R7 é hidrogênio, CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, em que os refe- ridos grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais de grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi, e o referido grupo cicloalquila é ainda substituído opcionalmente por C1-C6 alquila;

X é -CH2-C(R8)R9;

R8 e R9 são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, halo, hidróxi e C1-C6 alquila em que o referido grupo alquila é opcio- nalmente substituído por um ou mais grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi;

e

o grupo C(O)R3 está localizado na posição 3- ou 4- do anel de fenila.

Os termos usados na especificação têm os significados que se seguem:

"C1-C6 alquila" indica um grupo alquila de cadeia linear ou ramifi- cada que compreende de 1 até 6 átomos de carbono, e que pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila linear ou ramificada, hexila linear ou ramificada,

"C3-C6 cicloalquila" indica um anel carboxílico totalmente satura- do que tem de 3 até 6 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila,

"C1-C6 alcóxi" indica um grupo alquila de cadeia linear ou ramifi- cada com a cadeia ligada a O, que pode ser, por exemplo, metoxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi linear ou ramificado, hexiloxi linear ou ramificado,

"C1-C6-alquilcarbonila", "C1-C8-alcoxicarbonila" e "C1-C8- haloalquilcarbonila" indicam C1-C6-alquila, C1-C8-alcóxi ou C1-C8-haloalquila respectivamente como definidas anteriormente aqui, neste pedido de paten- te, ligadas por um átomo de carbono a um grupo carbonila.

Um "anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos que contem pelo menos um heteroátomo no anel selecionado a partir o grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre" na forma usada aqui, neste pedido de pa- tente, pode ser, por exemplo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, isotria- zol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, ozaxol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina ou tiazola.

Através de toda esta especificação e nas reivindicações que se- guem, a não ser que o contexto exija de outra forma, a palavra "compreen- de", ou as variações tais como "compreendem" ou "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupos de números inteiros ou etapas indicados porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou de etapas.

De acordo com a fórmula (I) os aspectos que se seguem: ade- quados, de preferência, de mais preferência ou de maior preferência da in- venção podem ser incorporados independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação.

De preferência,o grupo C(O)R3 is está localizado na posição 4- do anel de fenila.

Quando R1 for C1-C6 alquilaminocarbonila opcionalmente substi- tuída, a alquila é adequadamente etila ou terc-butila, opcionalmente substitu- ídas por um ou mais, de preferência de um a três de halo, adequadamente flúor. Quando R1 for C1-C6 alquilaminocarbonila, R1 é de mais preferência terc-butila, 2-fluoroetil-2,3-difluoroetila ou 2,2,3-trifluoroetila-aminocarbonila.

Quando R1 for um anel heteroaromático de 5- ou 6- elementos opcionalmente substituídos que tenha um ou mais heteroátomos no anel selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxo- fre, R1 é adequadamente imidazolila opcionalmente substituída, como por exemplo, imidazo-4-ila, tetrazolila, por exemplo 2H-tetrazol-5-ila ou oxazolila, como por exemplo, oxazol-2-ila, em que os substituintes opcionais são ade- quadamente C1-C6 alquila, como por exemplo etila ou isopropila, em que a referida alquila e de forma adequada opcionalmente substituída por halo, como por exemplo, flúor. Quando R1 for um anel heteroaromático de 5- ou 6- elementos opC1onalmente substituído, R1 de preferênC1a é imidazo-4-ila, 2H- tetrazol-5-ila ou oxazol-2-ila substituído por etila, isopropila ou 2-fluoretila.

R2 é de preferênC1a metila.

Quando R3 for -NR5R6, R5 é adequadamente hidrogênio ou C1 C6 alquila, como por exemplo, metila, e R6 é C1-C6 alquila, como por exem- plo, metila ou isopropila, C3-C6 Cicloalquila, como por exemplo, Ciclopropila, ou C1-C6 alcóxi, como por exemplo, metóxi.

Quando R3 for -OR7, R7 is adequadamente hidrogênio ou C1C6 alquila, como por exemplo, metila, etila.

R1 é adequadamente C1-C6 alquila, como por exemplo, metila ou etila, C3-C4 Cicloalquila, como por exemplo, Ciclopropila, -NR5R6, é por e- xemplo, metilamino, etilamino, Ciclopropilamino, ou -OR7, como por exemplo, hidroxila ou metóxi. R3 é de preferênC1a C1C6 alquila.

Quando a fenila também for substituída, R4 é de forma adequa- da um único substituinte, de forma mais adequada um substituinte de fenila- 3. R4 é de forma adequada halo, como por exemplo, flúor, de preferênC1a na posição 3.

Quando R3 e R4 em conjunto formam um anel fundido de Cicloal- canona, com 5 a 7 elementos, o anel bicíclico formado com a fenila é de for- ma adequada um grupo 1-oxo-indan-5-ila.

X é de preferência etileno, isto é, R8 e R9 são hidrogênio.

Muitos dos compostos representados pela fórmula I são capazes da formação de sais de adição ácidos, especificamente sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula I incluem aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como o ácido fluorídrico, ácido clorí- drico, ácido bromídrico, ou áC1do "iodídrico", ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, pòr exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos tais como o ácido fórmico, ácido acético, áC1do trifluoroacético, áC1- do propiônico e áC1do butírico, áC1dos hidróxi alifáticos tais como o áC1do lác- tico, ácido cítrico, áC1do tartárico ou áC1do málico, áC1dos dicarboxílicos tais como o áC1do maléico ou o áC1do sucínico, áC1dos carboxílicos aromáticos tais como o ácido benzóico, ácido p-cloro benzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, ácidos hidróxi aromáticos tais como o ácido o-hidróxi benzóico, ácido p-hidróxi benzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, e os ácidos sulfônicos tais como o ácido metano sulfônico ou o ácido benzeno sulfônico. Esses sais podem ser preparados a partir de compostos da fórmula I através de procedimentos conhecidos para a formação de sais.

Os compostos da fórmula I que contêm grupos ácidos , como por exemplo, grupos carboxila, também são capazes da formação de sais com bases, especificamente bases farmaceuticamente aceitáveis tais como aquelas bem conhecidas na técnica; esses sais adequados incluem sais de metal, especificamente sais de metal alcalino ou sais de metal alcalino terro- so tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amô- nio ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocicli- cas tais como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Esses sais podem ser preparados a partir de compostos da fórmula I através de procedimentos conhecidos para a formação de sais.

Nesses compostos, nos quais exista um átomo de carbono as- simétrico, o composto existe em formas isoméricas individuais oticamente ativas ou como misturas das mesmas, como por exemplo, misturas racêmi- cas ou diastereoméricas. A presente invenção engloba ambos os isômeros ReS individuais oticamente ativos, bem como as misturas, como por exem- plo, as misturas racêmicas ou diastereoméricas dos mesmos.

Os compostos de preferência específica da fórmula I serão des- critos a seguir aqui, neste pedido de patente nos Exemplos.

A invenção proporciona em um outro aspecto, um processo para a preparação de um composto da fórmula I na forma livre ou na forma de sal.

De acordo a um primeiro processo (A), um composto da fórmula (I) pode ser preparado através da reação de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 7</formula>

através da reação com carbonildiimidazol em um solvente adequado como descrito no WO 05/21519.

Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados através de métodos descritos no WO 05/21519. Os compostos da fórmula (II) também podem ser preparados através da reação dos compostos da fórmula (IV) e

<formula>formula see original document page 7</formula>

nas quais P é um grupo de proteção de nitrogênio, tal como acetila, através da reação com um catalisador de paládio, tal como Pd(t-Bu)3, na presença de uma base, tal como o carbonato de césio, em um solvente adequado, tal como a dimetilformamida, em temperatura elevada, seguida pela remoção do grupo de proteção P, sob condições padrão.

Os compostos da fórmula (II) também podem ser preparados através da reação dos compostos da fórmula (VI) e (VII)

<formula>formula see original document page 7</formula>

nas quais P é um grupo de proteção de nitrogênio adequado, tal como para a formação de um benzilideno, através da reação com um catalisador de paládio, tal como o tetrakis trifenila fosfina paládio (0), na presença de uma base, tal como o carbonato de césio, em um solvente adequado, tal como o dioxano/água em uma temperatura elevada, seguida pela remoção do grupo de proteção P1 sob condições padrão.

Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados através de métodos descritos no WO 05/21519.

Os compostos da fórmula (II) nos quais X é etileno de R1 é tetra- zolila substituída, podem ser preparados através do método descrito no es- quema 1 abaixo, no qual R é um substituinte adequado de acordo com a fórmula (I) e P é um grupo de proteção N adequado, tal como t-Boc:

Esquema 1

<formula>formula see original document page 8</formula>

seguida pela remoção do grupo de proteção N sob condições padronizadas.

Os compostos da fórmula (III) nos quais X é etileno e R1 é imi- dazolil 1-substituído, podem ser preparados através dos métodos descritos no WO 05/21519 o podem ser preparados pelos métodos descritos no es- quema 2 que se segue, no qual R é um substituinte adequado como descrito na fórmula (I):

Esquema 2

<formula>formula see original document page 8</formula>

Os compostos da fórmula (III), nos quais X é etileno e R1 é CrC6 alquilaminocarbonila substituída por um ou mais grupos de flúor podem ser preparados através dos métodos descritos de acordo com o esquema 3 que se segue, no qual P é um grupo de proteção N adequado, tal como t-Boc:

Esquema 3

<formula>formula see original document page 9</formula>

seguida pela remoção do grupo de proteção N sob condições padronizadas.

Será compreendido que os compostos da fórmula (I) podem ser usados para a preparação de outros compostos da fórmula (I), por exemplo, a derivatização dos compostos nos quais R3 representa NH2 ou OH, através de métodos bem conhecidos na técnica.

Os compostos das fórmulas (IV), (V), (VI) e (VII) são conhecidos ou podem ser preparados através de métodos descritos em seguida, aqui, neste pedido de patente ou que estão descritos na técnica e/ou que são bem conhecidos daqueles versados na técnica.

Os compostos da fórmula I na forma livre podem ser convertidos em forma de sal, e vice versa, de uma maneira convencional. Os compostos na forma livre ou na forma de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos que contenham um solvente usado para a cristalização. Os com- postos da fórmula I podem ser recuperados a partir das misturas de reação e purificados de uma maneira convencional. Os isômeros, tais como os enan- ciômeros, podem ser obtidos de uma maneira convencional, como por e- xemplo, através de cristalização fracionária ou síntese assimétrica a partir dos materiais de partida substituídos de forma assimétrica, por exemplo, oti- camente ativos.

Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, a partir daqui, neste pedido de patente, referidos de forma alternativa como os agentes da invenção, são úteis como produtos farma- cêuticos. Especificamente, eles exibem a inibição das enzimas fosfatidilinosi- tol 3-quinase (Pi3 quinase), especialmente a isoforma gama (p110γ), que são responsáveis pela geração dos produtos fosforilados de sinalização. As propriedades de inibição dos compostos da fórmula I podem ser demonstra- das nos procedimentos de teste que se seguem:

baculovírus que expressam fragmentos diferentes de ΡΙ3Κγ fun- didos a GST foram anteriormente descritos por Stoyanova, S., Bulgarelli- Leva, G., Kirsch, C, Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, Μ. P. (1997) Lipid- and protein quinase activities of G protein-coupled Pl 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Os resíduos 38-1102 do ΡΙ3Κγ humano são subclonados dentro dos sites are BamHI e EcoRI do vetor de transferência pAcG2T (Pharmin- gen) para a criação de um GST-PI3Ky sem os primeiros 37 resíduos de ΡΙ3Κγ. Para expressar a proteína recombinante, células de inseto Sf9 (Spo- doptera frugiperda 9) são mantidas de forma rotineira em densidades entre 3 X 105 e 3 X 10® células /ml em soro contendo meio TNMFH (Sigma). As cé- lulas Sf9, em uma densidade de 2 X 106 são infectadas com o baculovírus GST- ΡΙ3ΚγΔ34 humano em uma multiplicidade de infecções (m.o.i.) de 1 até 72 horas. As células infectadas são recolhidas por centrifugação a 1400 g durante 4 minutos a 4°C e as péletes de células são congeladas a -80° C. Ambas as células Sf9 e Sf21 funcionam igualmente bem. As células Sf9 (1 X 10^9) são de novo suspensas em 100 ml de tampão de lise frio (4 °C) (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 1% Triton X-100, 150 mM NaCI, 1 mM NaF, 2 mM DTT e inibidores de protease. As células são incubadas sobre gelo durante 30 mi- nutos e em seguida centrifugadas a 15000 g durante 20 minutos a 4o C. A purificação da amostra do sobrenadante é executada a 4o C através de cro- matografia por afinidade com a utilização de contas de gel de agarose SE- PHAROSE™ acopladas à glutaciona (da Amersham Pharmacia Biotech). Uma proporção do Iisado de célula/ resina GTS de 50:1 é usada. A resina GST é primeiro pré-enxaguada para a remoção do preservativo de etanol e em seguida equilibrada com tampão de lise. O Iisato de células (sobrenadan- te) é adicionado (usualmente como 50 ml de Iisado para 1 ml de resina GST em tubos de 50 m) e giradas de forma suave em um misturador a 4o C du- rante de 2 a 3 horas. O fluxo não ligado através da amostra é removido por centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 4o C com a utilização de uma centrífuga DENLEY™. O 1 ml de material ligado que contem a resina GST é transferido para um tubo de 15 ml de centrífuga FALCON™ para as etapas subseqüentes de lavagem e de decantação. Primeiramente uma serie de 3 ciclos de lavagens (mistura por inversão suave) é realizada com 15 ml de tampão A gelado (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 1% Triton X-100, 2 mM DTT) en- tremeados com centrifugação à 1000 g durante 5 minutos á 4o C. Uma etapa unida final de lavagem é executada com 15 ml de Tampão B de lavagem gelado (50mM Tris-HCl pH 7,5, 2 mM DTT) e em seguida centrifugado 1 1000 g durante 5 minutos a 4o C. A resina GST lavada é finalmente decan- tada com 4 ciclos de 1 ml de tampão de decantação gelado (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 10 mM glutaciona reduzida, 2 mM DTT, 150 mM NaCl1 1 mM NaF, 50% de etileno glicol e inibidores de protease) entremeada com centrifuga- ção a 1000 g durante 5 minutos a 4°C. As amostras foram divididas em alí- quotas e armazenadas a -209C.

Foi estabelecida uma análise de quinase in vitro que mede a transferência do fosfato terminal do trifosfato de adenosina para o fosfatidili- nositol. A reação da quinase é realizada em um prato de micro titulação branco de 96 cavidades como uma Análise e Cintilação por Proximidade. Cada cavidade contém 10 μL do composto em teste em 5% de sulfóxido de dimetila e uma mistura e 20 μL de mistura de análise (40 mM Tris, 200 mM NaCl, 2 mM do ácido etileneglicol-aminoetila tetra acético (EGTA), 15 Mg/ml fosfatidilinositol, 12,5 μΜ trifosfato de adenosina (ATP), 25 mM MgCb , 0,1 μCi [33P]ATP). A reação é iniciada através da adição de 20 μL de mistura de enzima (40 mM Tris, 200 mM NaCI, 2 mM EGTA contendo GST-pll0y re- combinante). O prato é incubado em temperatura ambiente durante 60 minu- tos e a reação é terminada através da adição de 150 μΙ de solução de para- da de contas WGA (40 mM Tris, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA, 1,3 mM de áci- do etileno diamina tetra acético (EDTA), 2,6 μΜ ATP e 0,5 mg de contas de Wheat Germ AggIutinin-SPA (Amersham Biosciences) para cada cavidade.

O prato é vedado, incubado em temperatura ambiente durante 60 minutos, centrifugado a 1200 rpm e em seguida contado durante 1 minuto com a utili- zação de um contador de cintilação. A atividade total é determinada através da adição de 10 μl de 5% sulfóxido de dimetila (DMSO) e a atividade não específica é determinada através da adição de 10 μΙ 50 mM EDTA no ligar do composto em teste.

Os compostos dos exemplos abaixo, aqui, neste pedido de pa- tente, têm valores de IC50 abaixo de 0,75 μΜ na análise acima mencionada. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 5 e 27 tem valores de IC5o de 0,1, 0,11 e 0,09 μΜ, respectivamente.

Levando em consideração a sua inibição com relação as enzi- mas fosfatidilinositol-3- quinase , os compostos da fórmula I na forma livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, a partir daqui, neste pedido de patente referidos alternadamente como os "agentes da invenção", são úteis para o tratamento de condições que são mediadas através da ativação das enzimas Pi3 quinase, especificamente condições inflamatórias ou alérgi- cas. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.

Por conseqüência, os agentes da invenção são úteis para o tra- tamento de doenças inflamatórias ou obstrutoras das via aéreas, que resul- tam, por exemplo, na redução dos danos ao tecido, inflamação das vias aé- reas, hiper-reação brônquica, remodelação ou progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutoras das vias aéreas as quais a presente invenção é aplicável incluem a asma ou qualquer que seja o tipo ou a gêne- se de ambas a asma intrínseca (não alérgica) ou da asma extrínseca (alérgi- ca), asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzida por exer- cício, asma ocupacional e asma induzida em seguida a infecção bacteriana.

O tratamento da asma também é entendido como englobando o tratamento da pacientes, como por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, que exibem sintomas de respiração sibilante e diagnosticados ou que podem ser diagnosticados como "crianças sibilantes" uma categoria de paciente estabe- lecida de preocupação médica importante agora quase sempre identificada como asmáticos incipientes ou em fase inicial.(Por conveniência essa condi- ção asmática específica é referida como "síndrome da criança sibilante").

A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada através da redução da freqüência ou da gravidade do ataque sintomático, como por exemplo, ataque asmático agudo ou bronco constritor, aumento na função do pulmão ou hiper-reatividade das vias aéreas melhorada. Ela pode ainda ser evidenciada através da redução das exigências com relação a ou- tra terapia sintomática, isto é, terapia para, ou pretendida para a restrição ou para abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo antiinfla- matório (por exemplo, corticosteróide) ou bronco dilatador. O benefício profi- lático da asma pode ser especificamente aparente em indivíduos que este- jam propensos a "imersão matutina". A "imersão matutina" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáti- cos, e é caracterizada por um ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 até 6 da manhã, isto é em um tempo substancialmente normal distante de qualquer terapia de asma sintomática administrada previamente.

Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutoras das vias aéreas as quais a presente invenção pode ser aplicada incluem lesão aguda do pulmão (ALI), síndrome do desconforto respiratório adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutora crônica, doença das vias aéreas ou do pulmão (CODP, COAD OU COLD), incluindo a bronquite crônica ou a dispnéia asso- ciada com a mesma, enfisema, bem como a exacerbação da hiper-reação das vias aéreas em conseqüência de terapia com outro fármaco, especifi- camente outra terapia de fármaco inalado. A invenção também pode ser a - plicada para o tratamento da bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, a bronquite aguda, araquidica, catarral, crupe, crônica ou fti- nóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutoras das vias aéreas as quais a presente invenção é aplicável, incluem a pneumoconiose (uma doença infamatória, comumente ocupacional dos pulmões, acompanhada freqüen- temente pela obstrução das vias aéreas, seja crônica ou aguda através de inalação repetida de poeira) ou qualquer que seja o tipo da gênese, incluin- do, por exemplo, a aliminose, antracose, asbestose, calicoses, ptiloses, side- rose, silicoses, tabacoses e bissinoses.

Levando em conta a atividade antiinflamatória dos mesmos, es- pecificamente com relação à inibição da ativação eosinófila, os agentes da invenção também são úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilos, tais como as eosinofilias, especificamente os distúrbios re- lacionados com os eosinófilos das vias aéreas (como por exemplo, os que evolvem a infiltração eosinófila mórbida dos tecidos dos pulmões) incluindo a hipereosinofilia na medida em que ela afeta as vias aéreas e/ou os pulmões, bem como, por exemplo, os distúrbios relacionados com os eosinófilos das vias aéreas como conseqüência ou concomitante com a síndrome de Lóffler, pneumonia eosinofilia, infestação parasítica (especificamente de metazoá- rios) (incluindo a eosinofilia trópica), aspergilose bronco pulmonar, poliarteri- tis nodosa (incluindo a síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinófilo e os distúrbios relacionados com os eosinófilos que afetam as vias aéreas o- casionados por reação à fármacos.

Os agentes da invenção também são úteis para o tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, derma- tite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, erithema multiforma, der- matitis herpetiformis, escleroderma, vitiligo, angiíte hiper sensível, urticária, pentisóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfiso, pentisóide dermatolítico ("e- pidermolysis bullosa acquisita"), e outras doenças inflamatórias ou alérgicas da pele.

Os agentes da invenção também podem ser usados para o tra- tamento de outras doenças ou condições, de modo específico doenças ou condições que tenham um componente inflamatório, por exemplo, o trata- mento de doenças e condições do olho tais como a conjuntivite, ceratocon- juntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz que incluem a rinite alérgica, e doença inflamatória na qual estão implicadas as reações de auto-imunização, ou que tenham componentes ou etiologia de auto- imunização, incluindo os distúrbios hematológicos da auto-imunização (como por exemplo, a anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de células vermelhas, e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, poli- condrite, escleroderma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepati- te crônica ativa, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, psilose idio- pática, doença auto-inflamatória de auto-imunização do intestino (como por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn) oftalmopatia endócrina, doen- ça de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite de hipersensibilidade crôni- ca, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e keratoconjunctivitis vernal, fibrose intersticial do pulmão, artrite psoriática e glomerulonefrote (com ou sem a síndrome nefró- tica, por exemplo incluindo a síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de troca minai).

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com os agentes da invenção incluem o choque séptico, artrite reumatóide, osteoartri- te, doenças proliferativas tais como o câncer, aterosclerose, rejeição de en- xerto exterior em seguida ao transplante, derrame cerebral, obesidade, res- tenose, diabetes, como por exemplo, diabetes melito do tipo I (diabete juve- nil) e diabetes melito do tipo II, doenças diarréicas, lesões de isquemia/ re- perfusão, retinopatia, tal como a retinopatia diabética ou retinopatia hiperbá- rica induzida por oxigênio, e condições caracterizadas por pressão intra- ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como o glaucoma.

A efetividade de um agente da invenção na inibição de condi- ções inflamatórias, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada em um modelo animal, como por exemplo um modelo de camundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamatórias, por exemplo como as descritas por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; e Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8.

Os agentes da invenção também são úteis como agentes co- terapêuticos para serem usados em combinação com outras substâncias de fármacos tais como substâncias de fármacos antiinflamatórios, broco dilata- dor ou antihistamínica, especificamente para o tratamento de doença obstru- tora ou doenças inflamatória das vias aéreas tais como aquelas menciona- das anteriormente aqui, neste pedido de patente, por exemplo como poten- ciadoras da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio para a redução da dosagem exigida ou de efeitos colaterais potenciais de tais fár- macos. Um agente da invenção pode ser misturado com outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou ele pode ser administrado de forma separada, antes, ao mesmo tempo com, ou depois da outra subs- tância de fármaco. Por conseqüência, a invenção inclui uma combinação de um agente da invenção como descrito a seguir aqui, neste pedido de paten- te, com uma substância de fármaco antiinflamatório, bronco dilatador ou anti- histamínico, o referido agente da invenção e a referida substância de fárma- co estando na mesma ou em uma composição farmacêutica diferente. Esses fármacos antiinflamatórios incluem esteróides, especificamente glicoesterói- des tais como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida ou mo- metasona, antagonistas de LTB4 tais como aqueles descritos na U.S. 5451700, antagonistas de LTD4 tais como o montelukast e zafirlukast, ago- nistas do receptor da dopamina tais como cabergolina, bromocriptina, ropini- rola e 4-hidróxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propila]-sulfonil]etila]- aminojetila]- 2(3H)-benzotiazolona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (o cloridrato sendo Viozan® - AstraZeneca), e inibidores de PDE4 tais como o Ariflo® (GIaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Scheanel-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma) e PD1 89659 (Parke-Davis). Esses fármacos bronco dilatado- res incluem agentes anticolinérgicos e antimuscarínicos, especificamente o brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e o brometo de tiotrópio, e ago- nistas do adreno receptor beta-2 tais como o salbutamol, terbutalina, salme- terol e, especialmente, formoterol e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (na forma livre ou na forma de sal ou solvato) da fórmula I da Publicação de Patente Internacional PCT No. WO 00/75114, cujo documento fica incorporado aqui, neste pedido de patente por referen- cia, e de preferência os compostos dos Exemplos da mesma, especialmente o composto da fórmula

<formula>formula see original document page 17</formula>

e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. As substâncias de fár- maco co-terapêuticas anti-histamínicas incluem o cloridrato de cetirizina, a- cetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina. Combinações de agentes da in- venção e esteróides, agonistas de beta-2, inibidores de PDE4 ou antagonis- tas de LTD4 podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de COPD ou, especificamente, da asma. Combinações de agentes da invenção e a- gentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, inibidores de PDE4, agonistas do receptor da dopamina ou antagonistas de LTB4 podem ser usados, por exemplo, para o tratamento da asma ou, especificamente, COPD.

Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma- cos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas dos receptores da qui- miocina, como, por exemplo, CCR-I, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CX- CR5, especificamente antagonistas de CCR-5 tais como os antagonistas Scheanel-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Takeda tais como o cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenila)-5H- benzociclohepten-8-il]carbonila]amino]fenila]-metila]tetraídro-N,N-dimetila- 2H-piran-4- amínio (ΤΑΚ- 770), e os antagonistas de CCR-5 descritos na U.S. 6166037 (especificamente nas reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (especificamente na reivindicação 8), e no WO 00/66559 (especificamente na reivindicação 9).

Os agentes da invenção podem ser administrados através de qualquer via apropriada, como por exemplo, via oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, de modo parenteral, por exemplo por via intra- venosa; por inalação, por exemplo, para o tratamento de doença inflamatória ou obstrutora das vias aéreas; por via intranasal, por exemplo, para o trata- mento da rinite alérgica; de forma tópica à pele, por exemplo, para o trata- mento da dermatite atópica; ou por via retal, por exemplo, para o tratamento de doença inflamatória do intestino.

A presente invenção também proporciona uma composição far- macêutica que compreende um composto da fórmula I na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ela. A compo- sição pode conter um co-agente terapêutico tal como um fármaco antiinfla- matório, bronco dilatador ou anti-histamínico como descrito anteriormente aqui, neste pedido de patente. Essas composições podem ser preparadas com a utilização de diluentes ou excipientes convencionais e de técnicas conhecidas na técnica galênica. Dessa forma, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para a administração tópica podem tomar a forma de cremes, ungüentos, géis ou sistemas de su- primento transdérmicos, como por exemplo, emplastros. As composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações que pos- sam ser atomizadas ou formulações de pó seco.

Quando a composição compreende uma formulação de aeros- sol, ela contém, de preferência, por exemplo, um propelente de hidro-flúor- alcano (HFA) tal como HFA1 34a ou HFA227 ou uma mistura dos mesmos, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tais como o etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais surfactantes tais como o ácido oléico ou o trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de formação de volume tais como a lactose. Quando a composição compreende uma formu- lação em forma de pó seco, ela contém, de preferência, por exemplo, o composto da fórmula I que tenha um diâmetro de partícula de até 10 mí- crons, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículo, tal como a lactose, da distribuição do tamanho de partícula desejada e um composto que auxilie na proteção contra a deterioração do desempenho do produto devido a umidade. Quando a composição compreende uma formulação ne- bulizada, ela contém, de preferência, por exemplo, o composto da fórmula I tanto dissolvido ou suspenso em um veículo que contenha água, um co- solvente tal como o etanol ou propileno glicol e um estabilizador, que pode ser um surfactante.

A invenção inclui (A) um agente da invenção em uma forma para ser inalada, como por exemplo, em um aerossol ou outra composição que possa ser atomizada ou um particulado que possa ser inalado, como por exemplo, uma forma micronizada, (B) um medicamento que possa ser inala- do que compreenda um agente da invenção nem forma inalante; (c) um pro- duto farmacêutico que compreenda o tal agente da invenção em uma forma que possa ser inalada em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação que contenha um agente da invenção em forma de ser inalado.

As dosagens dos agentes da invenção empregados para a prati- ca da presente invenção irão depender, por exemplo, da condição específica a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral as dosagens diárias adequadas para a administração oral são da ordem de 0,1 até 10 mg/kg.

EXEMPLOS

Na Tabela abaixo, são mostrados compostos da fórmula I , o método de preparação dos mesmos sendo descrito a seguir. A tabela tam- bém exibe os dados da espectrometria de massa (MH+). Os exemplos estão na forma livre.

TABELA 1

<formula>formula see original document page 19</formula> <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table>

Preparação de Exemplos Específicos

As abreviaturas usadas são como se segue: BOC é t- butoxicarbonila, DCM é diclorometano, DIPEA, é diisopropila etilamina, DME é dimetoxietano, DMF é dimetila formamida, EDCI é 1-etil-3-(3- dimetilaminopropila) carbodiímida, HATU é o hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,-N,N'-tetrametila-urônio, HOBt é 4- hidroxibenzotriazol, NBS é N-bromossucinimida, TA é temperatura ambiente e THF é tetraidrofurano.

Os exemplos descritos acima podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos de forma geral e especificamente no WO 05/21519. O exemplo que se segue é indicativo da preparação do composto da fórmula (I).

Exemplo 1a

[5-(4-acetila-fenila)-4-metila-tiazol-2-il1-amida de ácido imidazol-1-carboxílico

Uma solução de l-[4-(2-Amino-4-metila-tiazol-5-il)-fenila]-etanona (0,57g, 2,45mmol) é dissolvida em uma mistura de THF (10ml) e diclorome- tano (20ml) e aquecida em um banho de óleo ajustado para 50°C. Carbonil- diimidazol é adicionado (0,64 g, 3,92 mmol) e a mistura de reação é aqueci- da a 50°C durante duas horas adicionais nas quais se forma um precipitado amarelo claro. Depois de resfriado para a temperatura ambiente o precipita- do é filtrado, lavado com diclorometano e secado sob alto vácuo.

Exemplo 1b

3-(3-[5-(4-Acetila-fenila)-4-metila-tiazol-2-il1ureído}-N-terc-butila- propionamida.

[5-(4-acetila-fenila)-4-metila-tiazol-2-il]-amida de ácido imidazol- 1-carboxílico (0,455 g, 1,40 mmol) é dissolvido em dimetilformamida (10ml) e tratada com trietilamina ( 0,21 ml, 1,47 mmol) e 3-Amino-N-terc-butila- propionamida (0,266,g, 1,47 mmol). A mistura de reação é agitada durante 1,5 horas, em seguida é adicionada água (200 ml) e a suspensão resultante é filtrada. O sólido é lavado com água e secado sob alto vácuo para dar o produto do título como um sólido amarelo claro. [M+H] 403,34.

Intermediários 1

As sínteses que se seguem são representativas do trajeto "Su- zuki" para os compostos da fórmula (I) através dos intermediários da fórmula (II): Intermediário 1a

Benzidrilideno-(4-metila-tiazol-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 26</formula>

Benzofenona imina (39,8 g, 0,22,mol) é adicionada a uma solu- ção de 2-amino-4-metila-l,3- tiazol (30 g, 0,261) em tolueno(450 ml) e aque- cida em refluxo sob uma atmosfera inerte durante 18 h. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e lavada com tampão de citrato (2 χ 250 ml), água (2 χ 250 ml), salmoura(2 χ 250 ml), secada (MgS04 e descolorizada com carvão vegetal), filtrada e evaporada para um sólido laranja. (42,9g,70%).

Intermediário 1b

Benzidrilideno-(5-bromo-4-metila-tiazol-2-il)-amina.

<formula>formula see original document page 26</formula>

N-Bromossuccimida (26,8 g, 0,15 mol) é adicionada a uma solu- ção de benzidrilideno-(4-metila-tiazol-2-il)-amina (41,9 g, 0,15 mol) em ácido acético glacial (200 ml) e agitada durante 1,25 horas. O sólido é removido por filtragem e secado a vácuo. Este sólido é dissolvido em diclorometano (400 ml) e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio (2 χ 400 ml), água (2 χ 400 ml), salmoura (2 χ 400 ml), secado (MgSO4), filtrado e evapo- rado para dar um sólido amarelo que é secado a vácuo (39,3g, 74%).

Intermediário 1c

1-{4- [Benzidrilideno-aminol-4-metila-tiazol-5-il1-fenil)-etanona.

<formula>formula see original document page 26</formula>

Ácido 4-acetilfenila borônico (1,8 g, 0,011 mol, 1,1 eq), tetrakis trifenilfosfina paládio(O) (0,7 g, 0,6 mmol), carbonato de césio (9,8 g, 0,03 mol) em água (10 ml),são adicionados a uma solução de benzidrilideno-(5- bromo-4-metila-taizol-2-il)-amina (3,5 g, 0,01 mol) em dioxano (80 ml) e a- quecida em refluxo durante 6 h. O solvente é removido a vácuo, para dar uma suspensão oleosa que é dividida em partes iguais entre diclorometa- no(75 ml) e, bicarbonato de sódio saturado (75 ml). As camadas são sepa- radas e as orgânicas lavadas com água (75 ml) e salmoura (75 ml), secadas (MgSO4 e carvão vegetal), filtradas e evaporadas para dar um sólido marrom (4,0g).

Intermediário 1d

1-[4-(2-Amino-4-metila-tiazol-5-il)-fenila-etanona.

2M ácido clorídrico (45 ml) é adicionado à 1-{4-[benzidrilideno- amino]-4-metila-tiazol-5-il}-fenila}-etanona (4,Og, 0,01 mol) em THF (175 ml) e agitado durante 1 hora. A mistura é dividida em partes iguais entre 0,5M de ácido clorídrico (50 ml), iso-hexano (100 ml) e acetato de etila (50 ml). A fase aquosa foi basificada com 4M hidróxido de sódio (30 ml) e extraída com di- clorometano (2 χ 100 ml). As fases orgânicas foram secadas (MgSO4)1 filtra- das e evaporadas para dar um sólido amarelo (1,9 g, 82%).

Intermediários 2

As seguintes sínteses são representativas da via "Heck" para os compostos de fórmula (I) através dos intermediários defórmula (IV):

Intermediário 2a

N-[5-(4-ciclopropanocarbonila-fenila)-4-metila-tiazol-2-il1-acetamida clorofenilciclopropila cetona (5,0 g, 27,6 mmol), N-(4-metila-tiazol-2-il)- acetamida (3,6,g, 23,1 mmol), Bis (tri-t-butilfosfina) paládio (0) (1,18 g, 2,31 mmol) e carbonato de césio (15,03,g, 46,1 mmol), e a mistura de reação foi aquecida para 150°C durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada atra- vés de celite e o filtrado foi reduzido a vácuo. O material foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna usando como decantador um gradiente de 2:1 até 1:2 de iso-hexano : EtOAc. (M+H) 259.0.

Intermediário 2b

[4-(2-Amino-4-metila-tiazol-5-il)-fenill-ciclopropila-metanona

<formula>formula see original document page 28</formula>

Etanol (34 ml) e 6M NaOH (18,6 ml, 113,2 mmol) foram adicio- nados a N-[5-(4- ciclopropanocarbonila-fenila)-4-metila-tiazol-2-il]-acetamida (3,4 g, 11,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 85°C durante 5,5 horas, depois do que mais NaOH (3,72 ml, 22,64 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado durante 1,5 horas. O precipitado resultante foi isolado através de filtragem em vácuo. (M+H) 301,26.

Intermediário 2c

<formula>formula see original document page 28</formula>

Intermediários 3

As sínteses que se seguem são representativas dos intermediá- rios de 3 flúor que contêm como os descritos no Esquema 3.

Intermediário 3a.

Éster de terc-butila do ácido [2-(2,2-difluor-etilcarbamoil)-etila-carbâmico

<formula>formula see original document page 28</formula>

EDCI.HC1 (3,86 g, 20,11 mmol, 1,3,eq.), HOBt (2,09 g, 15,47 mmol) e trietilamina (10,78 ml, 77,35 mmol, 5 eq.) foram adicionados a uma solução de BOC-p-alaninol (2,93 g, 15,47 mmol) em diclorometano (50 ml) e agitada a O0C durante 15 minutos. Uma solução de fluoramina (I eq.) em di- clorometano (15 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi lavada com água (50 ml),a fase aquosa foi extraída com diclorometano(2 χ 50 ml), as fases orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas para dar um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica para dar um sólido incolor (2,76 g, 69%).

Intermediário 3b.

Ácido [2-(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-etila1-carbâmico

<formula>formula see original document page 29</formula>

Terc-butila éster do ácido [2-(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-etila]- carbâmico (2,75 g, 10,9 mmol) foi suspenso em 4M ácido clorídrico em dio- xano (30 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 18 h. Diclorometa- no foi adicionado (50 ml) e o sólido foi removido por filtragem e secado sob vácuo (2.02g, 100%).

Intermediários 4

As sínteses que se seguem são representativas dos intermediá- rios de imidazola etila aminas como mostrados no Esquema 2:

Intermediário 4a

Terc-butila éster do ácido (2-í1-(2-Fluoroetila)-IH-imidazol-4-il1-etila- carbâmico.

<formula>formula see original document page 29</formula>

A uma suspensão aquecida (30°C) de 2-(2-fluor-etila)-5-oxo- 5,6,7,8-tetraídro-imidazo[l,5-c]pirimidin-2-io (1,01 g, 3,82 mmol) em t-butanol (38 ml), foi adicionada base de Hunig (1,33 ml, 7,64 mmol) e a mistura foi aquecida até o refluxo sob uma atmosfera inerte durante 1,5 h. A mistura foi resfriada e o solvente evaporado até um semi-sólido amarelo, o qual foi titu- lado com diclorometano. O sólido foi removido por filtragem e o filtrado foi purificado através de cromatografia de coluna sobre gel de sílica para dar um sólido incolor(0,384,g, 39%). Intermediário 4b

Triflato de 2-[1-(2-FluoroetilO-1H-imidazol-4-il)-etilamina

<formula>formula see original document page 30</formula>

A uma solução do terc-butila éster do ácido {2-[1-(2-fluoretila)- 1H-imidazol-4-il]-etila}-carbâmico (0,1 g, 0,389,mmol) em diclorometano (5 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) e a solução agitada durante 2 h. O solvente foi evaporado e um sólido triturado com a adição de éter de dietila. Este foi usado em bruto na etapa que se seguiu.

Claims

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 31</formula> em forma livre ou em forma de sal, em que: R1 é C1-C6 alquilaminocarbonila, no qual a alquila é opcional- mente substituída por um ou mais de grupos halo, hidroxila ou C1-C6 -alcóxi, ou R1 é um anel heteroaromático de 5- ou 6-elementos tendo um ou mais heteroátomos no anel selecionado a partir do grupo que consiste em oxigê- nio, nitrogênio e enxofre, o referido anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, hidroxila, C1-C6 -alquila ou C1-C6- alcóxi, em que os referido alquila e alcóxi são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi; R2 é C1-C3 alquila R3 é C1-C6 alquila, C3-C6 -cicloalquila, -NR5R6 ou -OR71 no qual os referidos grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila ou C1-C6-alcóxi e o referido grupo cicloal- quila é opcionalmente também substituído por C1-C6 alquila; R4 é um ou mais substituintes de fenila opcionais, selecionados independentemente a partir de grupos de halo, C1-C6 alquila, hidroxila ou C1- C6-alcóxi, em que os referidos grupos de alquila e alcóxi são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila e C1-C6-alcóxi; ou R3 e R4 em conjunto formam um anel fundido de cicloalcano com de 5 a 7 elementos; R6 e R7 representam de forma independente hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, hidroxila ou C1-C6-alcóxi, em que os referidos gru- pos alquila, alcóxi e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi e o referido grupo cicloalquila é opcionalmente ainda substituído por C1-C6 alquila; R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, em que os refe- ridos grupos alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais de grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi, e o referido grupo cicloalquila é ainda substituído opcionalmente por C1-C6 alquila; X é -CH2-C(R8)R9; R8 e R9 são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, halo, hidróxi e C1-C6 alquila em que o referido grupo alquila é opcio- nalmente substituído por um ou mais grupos halo, hidroxila ou C1-C6 alcóxi; e o grupo C(O)R3 está localizado na posição 3- ou 4- do anel de fenila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo C(O)R3 está localizado na posição 4 no anel de fenila.

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que R1 é C1-C6 aminocarbonila, opcionalmente substituída por um até três de flúor.

4. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que R1 é imidazo-4-il, 1 H-tetrazol-5-il ou oxazol-2-il.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 4 em que R2 é metila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 5 em que R3 é metila, etila, ciclopropila, metilamino, etilamino, ciclopropi- lamino, hidroxila ou metóxi.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 6 em que X é etileno.

8. Composto da fórmula (I) que é selecionado a partir de: -3-{3-[5-(4-acetilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-ureido}-N-terc- butilpropionamida; -3-{3-[5-(4-acetilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-ureido}-N-(2-fluoroetila)- propionamida; -3-{3-[5-(4-acetilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-ureido}-N-(2,2- difluoroetila)-propionamida; -3-{3-[5-(4-acetilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-ureido}-N-(2,2,2- trifluoroetila)-propionamida; -1-[5-(4-acetilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-3-{2-[1-(2-fluoroetila)-1H- imidazol-4-il]-etila} -uréia; -1-[5-(4-acetilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-3-[2-(1-isopropila-1H- imidazol-4-il)-etila]-uréia; N-terc-buti1-3-{3-[4-metila-5-(4-propionil-fenila)-tiazol-2-il]- ureido]-propionamida; N-(2,2-difluoroetila)-3-{3-[4-metila-5-(4-propionilfenila)-tiazol-2-il]- ureidoj-propionamida; -1-{2-[1-(2-fluoroetila)-1H-imidazol-4-il]-etila}-3-[4-metila-5-(4- propionilfenila)-tiazol-2-il]-uréia; -3-{3-[5-(4-acetila-3-fluorofenila)-4-metiltiazol-2-il]-ureido}-N-terc- butila-propionamida; -3-{3-[5-(4-acetila-3-fluorfenila)-4-metiltiazol-2-il]-ureido}-N-(2,2- difluoroetila)-propionamida; -1-[5-4-acetila-3-fluorofenila)-4-metiltiazol-2-il]-3-[2-(1-isopropila- -1H-imidazol-4-il)-etila]-uréia; N-(2,2-difluoroetila)-3-{3-[4-metila-5-(1-oxo-indan-5-il)-tiazol-2-il]- ureido}-propionamida; -1-{2-[1-(2-fluoroetila)-1H-imidazol-4-il]-etila}-3-[4-metila-5-(1-oxo- indan-5-il)-tiazol-2-il]-uréia; -1-[2-(1-isopropila-1H-imidazol-4-il)-etila]-3-[4-metila-5-(1-oxo- indan-5-il)-tiazol-2-il]-uréia; N-terc-butila-3-{3-[5-(4-ciclopropanocarbonilfenila)-4-metiltiazol- -2-il]-ureido}-propionamida; -3-{3-[5-(4-ciclopropanocarbonilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-ureido}-N- (2,2-difluoroetila)-propionamida; -1-[5-(4-ciclopropanocarbonilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-3-[2-(1- isopropila-1H-imidazol-4-il)-etila]-uréia; -1-[5-(4-ciclopropanocarbonilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-3-[2-(1-etila- -1H-imidazol-4-il)-etila]-uréia; -1-[5-(4-ciclopropanocarbonilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-3-{2-[1-(2- fluoroetila)-1H-imidazol-4-il]-etila }-uréia; -1-[5-(4-ciclopropanocarbonilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-3-[2-(2-etila- -2H-tetrazol-5-il)-etila]-uréia; -1-[5-(4-ciclopropanocarbonilfenila)-4-metiltiazol-2-il]-3-[2-(5- etiloxazol-2-il)-etila]- uréia; -4-{2-[3-(2-terc-butilcarbamoiletila)-ureido]-4-metiltiazol-5-il}-N- isopropila- benzamida; -4-(2-{3-[2-(2-fluoroetilcarbamoil)-etila]-ureido}-4-metiltiazol-5-il)- N-isopropila- benzamida; -4-(2-{3-[2-(2,2-difluoroetilcarbamoil)-etila]-ureido}-4-metiltiazol-5- il)-N-isopropila- benzamida; N-isopropila-4-(4-metila-2-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)- etila]-ureido}-tiazol-5-il- benzamida; -4-{2-[3-(2-terc-butilcarbamoiletila)-ureido]-4-metiltiazol-5-il}-N- ciclopropila-benzamida; N-ciclopropila-4-(2-{3-[2-(2,2-difluoroetilcarbamoil)-etila]-ureido}- -4-metiltiazol-5-il)-benzamida; N-ciclopropila-4-(2-{3-[2-(2-fluoroetilcarbamoil)-etila]-ureido}-4- metiltiazol-5-il)-benzamida; N-ciclopropila-4-(4-metila-2-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)- etila]-ureido}-tiazol-5- il)- benzamida; -4-{2-[3-(2-terc-butilcarbamoiletila)-ureido]-4-metiltiazol-5-il}-N- metila-benzamida; -4-(2-{3-[2-(2,2-difluoroetilcarbamoil)-etila]-ureido}-4-metiltiazol-5- il)-N-metila-benzamida; N-ciclopropila-3-(2-{3-[2-(2,2-difluoroetilcarbamoil)-etila]-ureido}- -4-metiltiazol-5-il)-benzamida; N-ciclopropila-3-[2-(3-{2-[1-(2-fluoroetila)-1H-imidazo-4-il]-etila}- ureido)-4-metiltiazol-5-il]-benzamida; metila éster do ácido 4-(2-{3-[2-(2,2-difluoroetilcarbamoil)-etila]- ureido}-4-metiltiazol-5-il)-benzóico; metila éster do ácido 4-(2-{3-[2-(1-isopropila-1H-imidazol-4-il)- etila]-ureido}-4-metiltiazol-5-il)-benzóico; metila éster do ácido 4-[2-(3-{2-[1-(2-fluoroetila)-1H-imidazol-4- il]-etila}-ureido)-4-metiltiazol-5-il]-benzóico; etila éster do ácido 4-(2-{3-[2-(2,2-difluoroetilcarbamoil)-etila]- ureido}-4-metiltiazol-5-il)-benzóico; etila éster do ácido 4-[2-(3-{2-[1 -(2-fluoroetila)-1 H-imidazol-4-il]- etila}-ureido)-4-metiltiazol-5-il]-benzóico; ácido 4-(2-{3-[2-(2,2-difluoroetilcarbamoil)-etila]-ureido}-4- metiltiazol-5-il)-benzóico; ácido 4-(2-{3-[2-(1 -isopropila-1 H-imidazol-4-il)-etila]-ureido}-4- metiltiazol-5-il)-benzóico; ácido 4-[2-(3-{2-[1 -(2-f Iuoroetila)-1 H-imidazol-4-il]-etila}-ureido)- -4-metiltiazol-5-il]-benzóico; -4-{2-[3-(2-terc-butilcarbamoiletila)-ureido]-4-metiltiazol-5-il}-N- metoxi-N-metila-benzamida; -4-(2-{3-[2-(1 -isopropila-1 H-imidazol-4-il)-etila]-ureido}-4- metiltiazol-5-il)-N-metoxi-N-metila-benzamida; e 4-[2-(3-{2-[1-(2-fluoroetila)-1H-imidazol-4-il]-etila}-ureido)-4- metiltiazol-5-il]-N-metóxi-N-metil-benzamida.

9. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 e um excipiente ade- quado farmaceuticamente aceitável.

10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutora das vias aéreas.