BRPI0619915A2 - emulsão intravenosa de butil-ftalida e aplicação da mesma - Google Patents

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Chunshun Zhao
Zhanqi Niu
Zhen Chen
Haibo Guo
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Shijiazhuang Pharma Group Nbp Pharmaceutical Co Ltda
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Abstract

EMULSãO INTRAVENOSA DE BUTIL-FTALIDA E APLICAçãO DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma emulsão intravenosa de butil-ftalida para injeção intravenosa ou infusão, contendo butil-ftalida ou derivados da mesma como um ingrediente ativo em uma quantidade de 0,01~50% em peso e um excipiente em uma quantidade de 50~99,99% em peso, baseado no peso total da emulsão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EMULSÃO INTRAVENOSA DE BUTIL-FTALIDA E APLICAÇÃO DA MESMA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma preparação de butil-ftalida, e especificamente, uma emulsão intravenosa de butil-ftalida e sua aplicação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A dl-3-n-butil-ftalida (NBP), também denominada butil-ftalida, é a dl-3-butil-isobenzofuran-1(3H)-ona, que é um material racêmico. A l-3-n-butil-ftalida é extraída de sementes de aipo. A NBP atua sobre mútiplas etapas do procedimento de isquemia cerebral, por exemplo, reduzindo a á- rea infartada após isquemia cerebral, aumentando o fluxo sangüíneo cere- bral na área isquêmica e melhorando a microcirculação na área isquêmica cerebral, protegendo a função mitocondrial, minorando o dano à função nervosa, e melhorando o metabolismo energético cerebral após isquemia cerebral total. As patentes chinesas n- 98125618.X, 03137457.3, 200310100222.2 e 200410001748.X descrevem, respectivamente, as apli- cações de butil-ftalida contra a agregação de trombos e de plaquetas, a a- plicação de 1-n-butil-ftalida na prevenção e tratamento de demência, infarto cerebral e na fabricação de medicamentos para o tratamento de isquemia cerebral.
Atualmente, as preparações de butil-ftalida disponíveis no mer- cado são apenas cápsulas moles. Como a butil-ftalida existe na forma líqui- da oleosa, ela pode ser dissolvida em uma fase óleo ou processada direta- mente para formar uma emulsão, e depois embalada em cápsulas duras ou cápsulas moles, ou pode ser administrada por via oral diretamente. Entre- tanto, a butil-ftalida tem um efeito de primeira passagem relativamente apa- rente que leva a uma biodisponibilidade relativamente baixa. Além disso, os pacientes com isquemia cerebral usualmente apresentam também disfagia ou coma, e assim sendo, as cápsulas não atendem aos requisitos clínicos para estes pacientes. Para pacientes com isquemia cerebral, o tempo é vital. Portanto, é vital desenvolver um novo sistema de distribuição para aplicação clínica. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Como a butil-ftalida é um líquido oleoso e dificilmente dissolúvel em água, uma tecnologia específica de fabricação é empregada na presente invenção para processar a butil-ftalida em uma emulsão para administração intravenosa. A emulsão intravenosa de butil-ftalida da presente invenção tem as seguintes vantagens: o fármaco entra diretamente na circulação sistêmica, resultando assim em uma ação rápida; a solubilidade da butil-ftalida é me- lhorada, resultando em uma dosagem reduzida; e/ou a butil-ftalida atinge o tecido cerebral de uma forma melhor, reduzindo assim seus efeitos colate- rais tóxicos.
A emulsão da presente invenção tem um tamanho de partícula entre 10 e 2.000 nm, e pode ser administrada por intermédio de injeção in- travenosa ou infusão para conseguir uma ação rápida e um efeito rápido para atingir o cérebro.
A emulsão intravenosa de butil-ftalida da presente invenção compreende butil-ftalida ou derivados dela como um ingrediente ativo em uma quantidade de 0,01-50% em peso, de preferência 0,01-20% em peso, mais preferivelmente 0,01-10% em peso, e um excipiente em uma quanti- dade de 50-99,99% em peso, de preferência 80-99,9% em peso, mais pre- ferivelmente 90-99,5%, baseado no peso total de emulsão. O excipiente compreende uma fase óleo, uma fase aquosa, um emulsificante, um estabi- lizador e/ou um agente osmorregulador. A butil-ftalida ou seus derivados po- dem estar na forma racêmica de butil-ftalida ou seus derivados, ou /-butil-ftalida ou seus derivados.
O excipiente pode compreender uma fase óleo em uma quanti- dade de 0-50% em peso, de preferência 0,1-40% em peso, uma fase a- quosa em uma quantidade de 50-98% em peso, de preferência 60-97% em peso, um emulsificante em uma quantidade de 0,01 -50% em peso, de pre- ferência 0,5-10% em peso, um estabilizador em uma quantidade de 0-50% em peso, de preferência 0-15% em peso, e um agente osmorregulador em uma quantidade de 0-10% em peso, todas baseadas no peso total do exci- piente. O processo para a fabricação da emulsão intravenosa de bu- til-ftalida da presente invenção compreende as etapas de preparar uma e- mulsão primária, homogeneizar, esterilizar e controlar a qualidade. A etapa de preparar a emulsão primária é conduzida utilizando o método ultra-sônico ou um método de cisalhamento em alta velocidade (Máquina Emulsificadora de Alto Cisalhamento Modelo FA25, da FLUKO Equipment Shanghai Co., Ltd.). A etapa de homogeneizar é conduzida utilizando um método de emulsi- ficação e homogeneização em dois estágios sob alta pressão (Homogenei- zador de Alta Pressão Niro-Soavi Modelo NS1001L e Homogeneizador de Alta Pressão Avestin EmulsiFlex-C5) ou uma tecnologia de microfluidização. A etapa de esterilizar é conduzida usando esterilização em alta pressão sob rotação. O controle de qualidade é conduzido principalmente medindo o ta- manho de partícula.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO (1) Seleção da Fase Óleo
Na emulsão da presente invenção, a fase oleosa tem geralmente uma quantidade em massa de 0-50% (p/v). É necessário na presente in- venção que uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco seja dissol- vida em uma quantidade relativamente pequena da fase óleo, que nenhuma precipitação do fármaco ocorra ou que nenhuma separação de camadas o- corra sob uma condição de estocagem criogênica, e ao mesmo tempo, uma emulsão estável seja capaz de ser formada com uma fase aquosa na pre- sença de um emulsificante. A fase oleosa, como usada na presente invenção, pode ser um óleo vegetal natural com grupos éster de ácido graxo com ca- deia longa ou um óleo vegetal ou éster de ácido graxo submetido a uma mo- dificação estrutural e hidrólise. Os exemplos deles podem ser um entre um ou uma mistura de óleo de soja (especialmente no grau para injeção), óleo de mamona, óleo de semente de chá, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de colza, óleo de açafroa, óleo de oliva, óleo de coco, óleo de palma e óleo de cacau; ou pode ser um glicerídeo com um compri- mento de cadeia de ácido graxo de C6~Ci2, tal como, porém sem limitações, Arlacel 80, Arlacel 86, Capmul MCM, Captex 200 (óleo), Captex 355 {óleo), Miglyol 812 (óleo), Myvacet (óleo), Myverol 18-92, oleato de glicerídeo, Iino- leato de glicerídeo, Macrogol Iaurato de glicerila, oleato de etila, Iinoleato de etila, triglicerídeo caprilocaproíla, e uma mistura deles; ou pode ser uma mistura dos ésteres de ácidos graxos com cadeia longa acima e ésteres de ácidos graxos com cadeia média.
Durante a fabricação de uma emulsão para injeção, uma fase óleo preferida tem um efeito hemolítico relativamente pequeno e é refinada. Além dos óleos vegetais usados comumente, os seguintes óleos também podem ser usados na presente invenção:
<table>table see original document page 5</column></row><table>
(2) Seleção do Emulsificante
O emulsificante, como utilizado na presente invenção, pode ser um entre ou uma mistura de tensoativos não-iônicos e tensoativos aniônicos. O emulsificante preferido pode ser, porém sem limitações, um entre ou uma mistura de Iecitina de soja ou Iecitina de soja modificada (natural ou sintéti- ca), ovolecitina ou ovolecitina modificada (natural ou sintética), Ophase 31, 30 Poloxamer 108, Poloxamer 188, Poloxamer 407, óleo de mamona polioxieti- Ienado (hidrogenado), VE solúvel em água (TPGS), Solutol HS-15, monoes- tearato de PEG-400, monoestearato de PEG-1750, Tween-80, Tween-20, e Span-20. Prefere-se usar uma mistura destes emulsificantes. Durante a fa- bricação de uma emulsão para injeção, o emulsificante preferido tem efeito hemolítico relativamente pequeno e é refinado. Além dos emulsificantes a- cima, os seguintes também podem ser usados na emulsão de butil-ftalida da presente invenção:
Ophase 31 (HLB=4) Lecitina líquida Soybean Iecithin (HLB=4/7/9) Lecitina de soja Cremophor EL (HLB=13.5) Óleo de mamona polioxietilado Poloxamer 108 (HLB=30.5) Éter de polioxietileno e polioxipropileno F-38 Poloxamer 188 (HLB=29) Éter de polioxietileno e polioxipropileno F-68 Poloxamer 407 (HLB=21.5) Éter de polioxietileno e polioxipropileno F-127 Tween 80 (HLB=15) Monooleato de polioxietileno sorbitano Tween 20 (HLB=16.7) Monolaurato de polioxietileno sorbitano Span 20 (HLB=8.6) Monolaurato de sorbitano
(3) Seleção do Estabilizador
O estabilizador apropriado, como utilizado na presente invenção, pode ser, porém sem limitações, um entre ou uma mistura de ácido oléico, oleato de sódio, caprilato de sódio, colesterol, ácido eólico, ácido desoxicóli- co, e seu sal de sódio, vitamina A, vitamina C, e vitamina E.
(4) Seleção do Agente Osmorrequlador
O agente osmorregulador, como utilizado na presente invenção, pode ser, porém sem limitações, um entre ou uma mistura de cloreto de só- dio, glicose, sorbitol, xilitol, manitol, e glicerol.
(5) Formulação Básica da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida
Na emulsão intravenosa de butil-ftalida da presente invenção, a razão de butil-ftalida: fase óleo:emulsificante:fase aquosa:estabilizador: a - gente osmorregulador é qualquer razão (ponderai) dentro da faixa 0,01-50% em peso:0~50% em peso: 0,01 -50% em peso: 50-98% em peso:0~50% em peso:0~10% em peso.
Em uma modalidade, a emulsão intravenosa de butil-ftalida da presente invenção tem a seguinte composição:
Butil-ftalida 10g Fase Oleo 100g
Emulsificante 50g
Estabilizador 50g
Fase Aquosa Adicionada até 1.000 mL
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS
Exemplo 1: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida Composição da Fórmula (g) Butil-ftalida 10
LecitinadeSoja 12
Óleo de Soja 100
Vitamina E 1
Sorbitol 25
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: bu- til-ftalida, vitamina E e óleo de soja foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. A Iecitina de soja e o sorbitol foram pesados e dispersados em água para formar uma fase aquosa, e a fase aquosa foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsificadora de alto cisalha- mento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão no segundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 121°C por 15 min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o processo inteiro.
Exemplo 2: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida Composição da Fórmula (g) Butil-ftalida 15
Óleodemamona 100
Lecitinadesoja 12
Poloxamer 188 6 Glicerol 25
Ácido oléico 10
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, Iecitina de soja, ácido oléico e óleo de mamona foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. Poloxamer 188 e glicerol foram pesados e disper- sados em água para formar uma fase aquosa, e a fase aquosa foi preaque- cida em um banho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsifica- dora de alto cisalhamento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 121 0C por 15 min. Gás nitrogênio foi alimentado para proteção durante o processo inteiro.
Exemplo 3: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida Composição da Fórmula (g)
Butil-ftalida 20
Lecitinadesoja 12
Óleo de oliva 100
Ácido eólico 1
Manitol 20
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, o ácido eólico e o óleo de oliva foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. A Iecitina de soja e o manitol foram pesados e dispersados em água para formar uma fase aquosa, e a fase aquosa foi preaquecida em um ba- nho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi tratada com ondas ultra-sônicas por 10 vezes (10 segundos de cada vez, potência: 400 W). Depois, a mistura foi recirculada em um ho- mogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro es- tágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. Depois, a e- mulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 121 °C por 15min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o processo inteiro.
Exemplo 4: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida Composição da Formulação (g)
Butil-ftalida 25
Óleo de algodão 100
Ovolecitina 12
Poloxamer 188 20
Glicerol 25
Oleato de sódio 10
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, a ovolecitina, o oleato de sódio e o óleo de algodão foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. Poloxamer 188 e glicerol foram pesados e dis- persados em água para formar uma fase aquosa, e a fase aquosa foi prea- quecida em um banho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emul- sificadora de alto cisalhamento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 121 0C por 15 min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o processo inteiro.
Exemplo 5: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida Composição da Fórmula (g)
Butil-ftalida 30
Lecitina de soja 12
Óleo de soja 200 Tween 80 6
Vitamina E 8
Xilitol 100
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, Tween 80, vitamina E e óleo de soja foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. A Iecitina de soja e o xilitol foram pesados e dispersados em água para formar uma fase aquosa, e a fase aquosa foi preaquecida em um banho de água à 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase a - quosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsificadora de alto cisalhamento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recircula- da em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. De- pois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esteriliza- da a 121 °C por 15 min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o processo inteiro.
Exemplo 6: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida
Composição da Fórmula (g)
Butil-ftalida 40
Triglicerídeo caprilo-caproíla 200
Lecitinadesoja 12
Poloxamer 188 20
Glicerol 25
Ácido oléico 10
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, a Iecitina de soja, o ácido oléico e o triglicerídeo caprilocaproíla foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. Poloxamer 188 e glicerol foram pesados e dispersados em água para formar uma fase aquosa, e a fase a- quosa foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsificadora de alto cisalhamento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do se- gundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 121 °C por 15 min. Gás nitrogênio é ali- mentado para proteção durante o processo inteiro.
Exemplo 7: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida
Composição da Fórmula (g)
Butil-ftalida 50
Lecitina de soja 15
Óleo de gergelim 100
Vitamina E 8
Glicerol 22,5
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, vitamina Eeo óleo de gergelim foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. A Iecitina de soja e a glicerol foram pesadas e dispersadas em água para formar uma fase aquosa, e a fase aquosa foi preaquecida em um ba- nho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsificadora de alto cisa- lhamento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 121°C por 15min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o pro- cesso inteiro.
Exemplo 8: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida
Composição da Fórmula (g)
Butil-ftalida 20
Óleo de soja 100 Ovolecitina 12
Poloxamer 188 20
Glicerol 25
Oleato de sódio 10
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, a ovolecitina, o oleato de sódio e o óleo de soja foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. Poloxamer 188 e glicerol foram pesados e disper- sados em água para formar uma fase aquosa e a fase aquosa foi preaque- cida em um banho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsifica- dora de alto cisálhamento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 121 °C por 15min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o processo inteiro.
Exemplo 9: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida
Composição da Fórmula (g)
Butil-ftalida 100
Ovolecitina 20
Poloxamer 188 20
Glicerol 25
Oleato de sódio 30
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, a ovolecitina, e o oleato de sódio foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. Poloxamer 188 e glicerol foram pesados e dispersados em água para formar uma fase aquosa e a fase aquosa foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsificadora de alto cisalha- mento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 1210C por 15 min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o pro- cesso inteiro.
Exemplo 10: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida
Composição da Fórmula (g)
Butil-ftalida 0,1
Óleo de soja 100
Ovolecitina 19
Poloxamer 188 25
Glicerol 25
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, a ovolecitina e o óleo de soja foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. Poloxamer 188 e glicerol foram pesados e dispersados em água para formar uma fase aquosa e a fase aquosa foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsificadora de alto cisalha- mento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 1210C por 15 min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o pro- cesso inteiro.
Exemplo 11: Preparação da Emulsão Intravenosa de Butil-ftalida
Composição da Fórmula (g)
Butil-ftalida 5
Óleo de soja 100 Ovolecitina 12
Poloxamer 188 20
Oleato de sódio 3
Água para injeção Adicionada até 1.000 mL
O processo de preparação compreende as etapas de: a bu- til-ftalida, a ovolecitina, o oleato de sódio e o óleo de soja foram pesados e misturados para formar uma fase óleo, e a fase óleo foi preaquecida em um banho de água a 60 °C. Poloxamer 188 foi pesado e dispersado em água para formar uma fase aquosa, e a fase aquosa foi preaquecida em um ba- nho de água a 60 °C. A fase óleo foi vertida lentamente sobre a fase aquosa, e a mistura foi dispersada usando uma máquina emulsificadora de alto cisa- Ihamento sob 10.000 rpm por 5 min. Depois, a mistura foi recirculada em um homogeneizador de alta pressão por 5 vezes, onde a pressão do primeiro estágio é 100 MPa e a pressão do segundo estágio é 10 MPa. Depois, a emulsão teve seu pH ajustado para 8, filtrada, embalada e esterilizada a 1210C por 15 min. Gás nitrogênio é alimentado para proteção durante o pro- cesso inteiro.

Claims (10)

1. Emulsão intravenosa de butil-ftalida, compreendendo bu- til-ftalida ou derivados da mesma como um ingrediente ativo em uma quan- tidade de 0,01-50% em peso e um excipiente em uma quantidade de -50-99,99% em peso, baseado no peso total da emulsão.
2. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivindi- cação 1, em que a butil-ftalida ou derivados da mesma é um material racê- mico de butil-ftalida ou derivados da mesma, ou /-butil-ftalida ou derivados da mesma.
3. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivindi- cação 1 ou 2, em que o excipiente compreende uma fase óleo em uma quantidade de 0~50t% em peso, uma fase aquosa em uma quantidade de -50-98% em peso, um emulsificante em uma quantidade de 0,01-50% em peso, um estabilizador em uma quantidade de 0-50% em peso, e um agente osmorregulador em uma quantidade de 0-10% em peso, baseado no peso total do excipiente.
4. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivindi- cação 3, em que a fase óleo compreende um óleo vegetal natural com gru- pos éster de ácidos graxos de cadeia longa, ou um óleo vegetal ou éster de ácido graxo que foi submetido a uma modificação estrutural e hidrólise, ou um glicerídeo com um ácido graxo que tem um comprimento de cadeia de C6-C12, ou uma mistura dos mesmos.
5. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivindi- cação 4, em que a fase óleo é um entre ou uma mistura de óleo de soja, óleo de mamona, óleo de semente de chá, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de colza, óleo de açafroa, óleo de oliva, óleo de coco, óleo de palma, óleo de cacau, Arlacel 80, Arlacel 86, Capmul MCM, Captex -200 (óleo), Captex 355 (óleo), Miglyol 812 (óleo), Myvacet (óleo), Myverol -18-92, oleato de glicerídeo, Iinoleato de glicerídeo, Macrogol Iaurato de glice- rila, oleato de etila, linoleato de etila, e triglicerídeo caprilocaproíla.
6. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivindi- cação 3, em que o emulsificante compreende um entre ou uma mistura ten- soativos não-iônicos e tensoativos aniônicos.
7. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivindi- cação 6, em que o emulsificante é um entre ou uma mistura de Iecitina de soja ou Iecitina de soja modificada, ovolecitina ou ovolecitina modificada, Ophase 31, Poloxamer 108, Poloxamer 188, Poloxamer 407, óleo de ma- mona polioxietilenado (hidrogenado), VE solúvel em água (TPGS), Solutol HS-15, monoestearato de PEG-400, monoestearato de PEG-1750, Twe- en-80, Tween-20, e Span-20.
8. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivindi- cação 3, em que o estabilizador é um entre ou uma mistura de ácido oléico, oleato de sódio, caprilato de sódio, colesterol, ácido cólico, ácido desoxicóli- co, e seu sal de sódio, vitamina A, vitamina C, e vitamina E.
9. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivindi- cação 3, em que o agente osmorregulador é um entre ou uma mistura de cloreto de sódio, glicose, sorbitol, xilitol, manitol, e glicerol.
10. Emulsão intravenosa de butil-ftalida de acordo com a reivin- dicação 1, que é administrada por injeção intravenosa ou infusão.
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