BRPI0620034A2 - compostos de indolona úteis para o tratamento de dano cognitivo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE INDOLONA úTEIS PARA O TRATAMENTO DE DANO COGNITIVO A presente invenção fornece um método de tratamento de indivíduos sofrendo de dano cognitivo ou um distúrbio cognitivo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade de um composto indolona eficaz para tratar o dano ou distúrbio cognítívo do individuo.

Description

"COMPOSTOS DE INDOLONA ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DANO COGNITIVO"
Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados Este é um pedido não provisório depositado em 37 CFR 1.53(b), reivindicando prioridade sob Seção USC 119(e) para Pedido Provisório No. de Série 60/748.851, depositado em 9 de dezembro de 2005 que está aqui incorporado por refe- rência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:
Um estimado de quatro a cinco milhões de america- nos (cerca de 2% de todas as idades e 15% daqueles com mais de 65 anos de idade) têm alguma forma e grau de comprometi- mento cognitivo. O comprometimento cognitivo ou redução das funções cognitivas geralmente ocorre em associação com dis- túrbios ou condições do sistema nervoso central (CNS).
A cognição geralmente se refere ao processo pelo qual o conhecimento é adquirido, retido e usado através pe- los indivíduos. Tanto a memória quanto o pensamento estão envolvidos no armazenamento, recuperação, e manipulação de informação. Os distúrbios cognitivos são anormalidades do pensamento e memória que estão associados com a disfunção cerebral temporária ou permanente. Os seus sintomas princi- pais incluem problemas com memória, orientação, linguagem, processamento de informação, e a capacidade de focar e man- 25 tér a atenção em uma tarefa. Os exemplos de distúrbios de SNC ou condições que se incluem no escopo da presente inven- ção incluem, porém não estão limitados, comprometimento da memória associada com a idade (AAMI); comprometimento cogni- tivo moderado (MCI), delírio (estado confusional agudo aka); demência (às vezes também classificada como a demência de tipo de Alzheimer ou de não Alzheimer) ; doença de Alzheimer; doença de Parkinson; doença de Huntington (aka coréia); re- tardamento mental; (por exemplo, Sindrome de Down e Rubens- tein-Taybi); doença cerebrovascular (por exemplo, demência vascular, cirurgia pós-cardíaca); distúrbios afetivos; dis- túrbios psicóticos; autismo (Sindrome de Kanner aka); dis- túrbios neuróticos; distúrbio de déficit de atenção (ADD); hematoma subdural; hidrocéfalo de pressão normal; tumor ce- rebral; trauma de cabeça (distúrbio pós-concussional) e trauma cerebral (veja DSM-IV, APA 1994). Os distúrbios am- nésticos e cognitivos com ou sem uma causa estabelecida são descritos em DSM-IV. Outros distúrbios cognitivos especifi- cados em DSM-IV, incluem distúrbios de aprendizagem, capaci- dade. motora e capacidade de comunicação (DSM-IV 315.00- 315.39). Para os propósitos da presente invenção os termos comprometimento cognitivo e distúrbio cognitivo são conside- rados abranger as mesmas indicações terapêuticas. Consequen- temente, os termos comprometimento cognitivo e distúrbio cognitivo são alternadamente usados ao longo deste pedido.
O comprometimento cognitivo é manifestado tipica- mente por um ou mais déficits cognitivos. 0 comprometimento de memória é um déficit cognitivo caracterizado pela incapa- cidade de aprender informação nova ou recordar informação previamente instruída. Afasia é um déficit cognitivo carac- terizado por uma perturbação da linguagem e/ou fala. Apraxia é um déficit cognitivo caracterizado pela capacidade compro- metida de realizar atividades motoras apesar da função moto- ra intacta de acordo com DSM-IV. Agnosia é um déficit cogni- tivo caracterizado pelo fracasso ao reconhecer ou identifi- car objetos apesar da função sensória intacta (como descrito em DSM-IV). O comprometimento cognitivo também pode ser ma- nifestado por uma perturbação no funcionamento executivo (isto é, planejando, organização, sequenciamento, abstra- ção). A presente invenção está voltada a um método para tra- tar um indivíduo sofrendo de um comprometimento cognitivo ou um distúrbio cognitivo em que o comprometimento cognitivo ou distúrbio cognitiva é manifestado antes de um ou mais dos déficits cognitivos descritos aqui.
0 comprometimento ou redução cognitiva da função cognitiva causam comprometimento significante do funciona- mento social e/ou profissional pode interferir com a capaci- dade de um indivíduo realizar atividades da vida diária e grandemente impactar a autonomia e qualidade de vida do in- divíduo.
Por conseguinte, há uma necessidade de terapias para tratar distúrbios cognitivos e comprometimentos cogni- tivos. Descobriu-se atualmente que o composto de indolona da presente invenção mostra efeitos potentes em modelos de com- prometimento cognitivo, desse modo preenchendo esta lacuna no estado atual da técnica. Os requerentes também notam que os compostos de indolona descritos aqui foram previamente caracterizados como antagonistas receptores GALR3 (veja WO 02/060392), apoiando a teoria mais ampla que os antagonistas receptores GALR3 podem ser úteis para tratar distúrbios cog- nitivos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um método para tratar um indivíduo sofrendo de um comprometimento cognitivo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade do com- posto efetiva para tratar o comprometimento cognitivo do in- divíduo, onde o composto tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde cada dentre Y1, Y2, Y3, e Y4 é independente- mente -H; alquila 1-C7 de cadeia linear ou ramificada, mo- nofluoroalquila ou polifluoroalquila; de cadeia linear ou ramificada alquenila ou alquinila C2-C7 de cadeialinear ou ramificada; cicloalquila C3-C7, ou cicloalquenila C3-C7; -F, -Cl, -Br, ou -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, - NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, ou -COOR4; arila ou heteroarila; ou dois quaisquer de Y1, Y2, Y3 e Y4 presentes em átomos de car- bono adjacentes pode constituir um grupo metilenodióxi;
onde cada R4 é independentemente -H; alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, monofluoroalquila ou poli- fluoroalquila; alquenila ou alquinila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada; cicloalquila C3-C7, cicloalquenila C5-C7, ari- Ia ou aril (C1-C6) alquila;
onde A é A1, alquila C1-C7 de cadeia linear ou ra- mificada, arila; heteroarila, aril(C1- C6)alquila ou hetero- arila (C1-C6) alquila;
onde A' é
onde Ri e R2 são cada independentemente -H, C1-C7 alquila de cadeia linear ou ramificada,
<formula>formula see original document page 6</formula>
F, -Cl, -Br, -I, -N02, ou -CN;
onde R3 é -H, alquila C1-C7 de cadeia linear ou ra- mificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, OR6, arila ou hetero- arila;
onde R5 é alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramifi- cada, -N (RO2, -OR5 ou arila;
onde R6 é alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramifi- cada ou arila;
onde B é arila, ou heteroarila; desde que entre- tanto, se B for arila ou heteroarila, o átomo de carbono ou átomos de carbono orto ao átomo de nitrogênio da ligação de imina possam somente ser substituídos com um ou mais dos se- guintes: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metila, etila ou metóxi;
onde cada η é independentemente um número inteiro de 1 a 4 inclusive;
onde o composto é um isômero de imina Z puro, um isômero de imina E puro, ou uma mistura de isômeros de imina ZeE;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. O composto de indolona da presente invenção pode ser utilizado para tratar qualquer dentre comprometimentos cognitivos e/ou distúrbios cognitivos descritos aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1: Efeitos do Composto 2 na memória contex- tual em camundongos. 5 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg do Compos- to 2 significantemente facilitou o congelamento para contex- to 24 horas após treinar. Todas as dosagens do veículo e Composto 2 foram administrados intraperitonialmente (i.p.).
Figura 2: Efeitos do Composto 2 em memória contex- tual em camundongos. Uma única dose de 1 mg/kg ou 30 mg/kg de Composto 2 significantemente aumentou 24 hr de memória contextual nos camundongos. Todas as dosagens de veículo e Composto 2 foram administradas oralmente.
Figura 3: Efeitos de Composto 2 em memória contex- tual em camundongos. As injeções de 1 mg/kg e 5 mg/kg de Composto 2 vinte (20) minutos antes de treinar melhorou o déficit de memória a longo prazo em ratos C57BL/6. Todas as dosagens de veículo e Composto 2 foram administradas intra- peritonialmente (i.ρ.).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um método para tratar um indivíduo sofrendo de um comprometimento cognitivo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade do com- posto efetivo para tratar o comprometimento cognitivo do in- divíduo onde o composto tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Onde cada dentre Y1, Y2, Y3, e Y4 é independente- mente -H; alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, mono- fluoroalquila ou polifluoroalquila; alquenila C2-C7 ou al- quinila de cadeia linear ou ramificada; cicloalquila C3-C7, ou cicloalquenila C5-C7; -F, -Cl, -Br, ou -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2 , -CON(R4)2, ou - COOR4; arila ou heteroarila; ou dois quaisquer de Y1, Y2, Y3 e Y4 presentes em átomos de carbono adjacentes podem consti- tuir um grupo metilenodióxi;
Onde cada R4 é independentemente -H; alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, monofluoroalquila ou poli- fluoroalquila; alquenila C2-C7 ou alquinila de cadeia linear ou ramificada; cicloalquila C3-C7, cicloalquenila C5-C7, ari- la ou aril (C1-C6) alquila;
onde A é A', alquila C1-C7 de cadeia linear ou ra- mificada, arila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila or heteroa- ril (C1-C6) alquila;
onde A' é
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Ri e R2 são cada independentemente H, alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, ou -CN;
onde R3 é H, alquila Cx-C7 de cadeia linear ou ra- mificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, - OR6, arila ou hete- roarila;
onde R5 é alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramifi- cada, -N(R4)2, -OR6 ou arila;
onde R6 é alquila C1-C7 ou arila de cadeia linear ou ramificada;
onde B é arila, ou heteroarila; desde que entre- tanto, se B for arila ou heteroarila o átomo de carbono ou átomos de carbono orto para o átomo de nitrogênio da ligação de imina possa somente ser substituído com um ou mais dos seguintes: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metila, etila ou metó- xi;
onde cada n é independentemente um número inteiro de 1 a 4 inclusive;
onde o composto é um isômero de imina Z puro, um isômero de imina E puro, ou uma mistura de isômeros de imina ZeE;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Na presente invenção, o termo alquila C1-C7 de "ca- deia linear ou ramificada" se refere a uma fração de hidro- carboneto saturado que tem de um a sete átomos de carbono inclusive. Os exemplos de tais substituintes incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila e 2-metil-l-propila. 0 termo "alquenila C2-C7" se refere a uma fração de hidrocar- boneto mono-não saturada que tem de dois a sete átomos de carbono inclusive. Os exemplos de tais substituintes inclu- em, porém não estão limitados a, etenila, prop-l-en-l-ila, prop-l-en-2-ila, prop-2-en-l-ila, but-3-en-2-ila e hept-2- en-l-ila. O termo "alquinila C3-C7" se refere a uma fração de hidrocarboneto tendo de três a sete átomos de carbono e contendo uma ligação tripla de carbono-carbono. Os exemplos de tais substituintes incluem, porém não estão limitados a, prop-l-inila, prop-2-inila, pent-2-inila, 4,4-dimetilpent-2- inila, 5-metilex-3-in-2-ila e hept-3-inila.
Como usado na presente invenção, o termo "cicloal- quila" inclui frações de cicloalquila C3-C7 que podem ser substituídas com um ou mais dos seguintes: -F, - NO2, -CN, alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, monofluoroal- quila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, - polifluoroal- quila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada, alquinila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila C3-C-7, monofluorocicloal- quila C3—C7, polifluorocicloalquila C3-C7, ecicloalquenila C5-C7, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, - CON(R4)2 ou (CH2)n-O-(CH2)m-CH3, em que cada m é independentemente um nú- mero inteiro de O a 2 inclusive.
Como usado na presente invenção, o termo "cicloal- quenila" inclui frações de cicloalquenila C5-C7 que podem ser substituídas com um ou mais dos seguintes: -F, - Cl, - Br, -I, -NO2, -CN, alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramifi- cada, monofluoroalquila de C1-C7 de cadeia linear ou ramifi- cada, polifluoroalquila C1-C7 de cadeia linear ou ramifica- da, alquenila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada, alquini- la C2-C7 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila C3-C7, monofluorocicloalquila C3-C7, polifluorocicloalquila C3-C7, cicloalquenila C5-C7, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, - CON(R4)2 ou (CH2)n-O-(CH2)m-CH3, em que cada m é independente- mente um número inteiro de 0 a 2 inclusive.
Na presente invenção, o termo "heteroarila" é usa- do para incluir anéis não saturados de cinco e seis membros que podem conter um ou mais átomos de oxigênio, enxofre, ou nitrogênio. Os exemplos de grupos de heteroarila incluem, porém não estão limitados a, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piri- dila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, e triazinila.
Além disso, o termo "heteroarila" é usado para in- cluir sistemas de anel biciclico fundido que podem conter um ou mais heteroátomos tal como oxigênio, enxofre e nitrogê- nio. Os exemplos de tais grupos de heteroarila incluem, po- rém não estão limitados a, indolizinila, indolila, isoindo- Iilaf benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, ben- zimidazolila, purinila, benzoxazolila, benzisoxazolila, ben- zo[b]tiazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, cinolinila, quina- zolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalimidila e 2,1,3- benzotiazolila.
O termo "heteroarila" também inclui aquelas fra- ções químicas recitadas acima que podem ser substituídas com um ou mais dos seguintes: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, al- quila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, monofluoroalqui- la C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, polifluoroalquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, alquenila C2-C7 de ca- deia linear ou ramificada, alquinila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila C3-C7, monofluorocicloalquila C5- C7, polif luorocicloalquila C3-C7, cicloalquenila C5-C7, N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 ou (CH2)n-O- (CH2)m-CH3, em que cada m é independentemente um número in- teiro de 0 a 2 inclusive.
O termo "heteroarila" também inclui os N-óxidos dessas frações químicas recitadas acima que incluem pelo me- nos um átomo de nitrogênio. Na presente invenção o termo "arila" é fenila ou
naftila. O termo "arila" também inclui fenila e naftila que podem ser substituídos com um ou mais dos seguintes: -F,- Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, alquila Ci=1-C7 de cadeia linear ou ra- 5 mificada, monofluoroalquila Ci=1-C7 de cadeia linear ou rami- ficada, polifluoroalquila C1-C7 de cadeia linear ou ramifi- cada, alquenila de C2-C7 de cadeia linear ou ramificada, al- quinila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquila C1-C7, monofluorocicloalquila C3-C7, polifluorocicloalquila C3-C7, cie loa lqueni la C5-C7, - N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 ou (CH2)n-O-(CH2)m-CH3, em que cada m é independentemente um número inteiro de O a 2 inclu- sive .
A presente invenção também fornece um método para tratar um indivíduo sofrendo de um comprometimento cognitivo que compromete administrar ao indivíduo uma quantidade do composto efetivo para tratar o comprometimento cognitivo do indivíduo, em que o composto tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 13</formula> em que cada R24 tem independentemente um ou mais dos seguintes: H, F, Cl, Br, I, CF3 ou OCH3;
em que R25 é metila, etila, alila ou fenila e a fe- nila é opcionalmente substituída com um F, Cl, Br, CF3, ou OR4; e
em que cada R4 é independentemente -H; alquila C1- C7 de cadeia linear ou ramificada, monofluoroalquila ou po- lifluoroalquila; de cadeia linear ou ramificada- alquenila C2-C7 ou alquinila; cicloalquila C3-C7, cicloalquenila C5-C7, arila ou aril (C1-C6) alquila .
Nos métodos descritos aqui, o composto contém uma ligação de imina que pode potencialmente ter uma estereocon- figuração Z ou E. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o composto é um isômero de imina Z puro. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o composto é um isômero de imina E puro. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o composto é uma mis- tura de isômeros de imina ZeE.
Nos métodos descritos aqui, o composto pode conter uma ligação de alceno que pode potencialmente ter uma este- reoconfiguração Z ou E. Por exemplo, o composto pode conter um grupo Y2 preso a 5-posição de um sistema de anel de indo- lona onde Y2 é but-2-en-1-ila. Um tal grupo de butenila pode potencialmente ter uma estereoconfiguração Z ou E. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o com- posto é um isômero de alceno Z puro. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o composto é um isôme- ro de alceno E puro. Em uma modalidade de quaisquer dos mé- todos descritos aqui, o composto é uma mistura de isômeros de alceno ZeE.
Nos métodos descritos aqui, o composto pode conter uma ou mais frações que sejam capazes de quiralidade. Tais frações podem incluir, porém não estão limitadas a, átomos quirais quadrivalentes ou sistemas de anel com rotação res- trita que dá origem a planos dissimétricos perpendiculares. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o composto é enantiomericamente ou diastereomericamente puro. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o composto é enantiomericamente e diastereomericamente puro. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o composto é uma mistura de enantiômeros. Em uma modalidade de quaisquer dos métodos descritos aqui, o composto é uma mis- tura de diastereômeros.
Em uma modalidade, o composto é administrado oral- mente.
Em uma modalidade, o composto tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que cada um dentre Y1, Y2, Y3, e Y4 é indepen- dentemente -H; - alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramifica- da, -CF3, -F, -Cl, -Br3, -I, -OR4, -N(R4)2, ou -CON(R4)2;
em que cada R4 é independentemente -H; alquilade C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, -CF3, ou fenila;
em que A é A1, alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, arila, heteroarila, aril (C1-C6) alquila ou hete- roarila (C1-C6) alquila; e
em que A' é
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma modalidade, B é heteroarila. Em outra moda- lidade, B é arila.
Em uma modalidade, B é fenila e a fenila é opcio- nalmente substituída com um ou mais dos seguintes: -H, -F, - Cl, -Br, -CF3, alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, ou -CON(R4)2.
Em uma modalidade, A é arila. Em outra modalidade, A é heteroarila.
Em uma modalidade, o composto é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 17</formula>
Em uma modalidade, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 17</formula> <formula>formula see original document page 18</formula> <formula>formula see original document page 19</formula> Em uma modalidade, A é A1 e A' é
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma modalidade, o composto é:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma modalidade,A é arila. Em outra modalidade, B é arila.
Em uma modalidade,A é heteroarila(Ci-Ce)alquila.
Em uma modalidade,o composto é:
<formula>formula see original document page 20</formula> A invenção fornece um método para tratar um indi- víduo sofrendo de um comprometimento cognitivo que compreen- de administrar ao indivíduo uma quantidade de quaisquer dos compostos descritos aqui efetivos para tratar o comprometi- mento cognitivo do indivíduo.
Como previamente descrito, os distúrbios cogniti- vos são anormalidades do pensamento e memória que estão as- sociadas com a disfunção cerebral temporária ou permanente. A invenção reivindicada está voltada aos métodos para tratar distúrbios cognitivos e comprometimentos cognitivos compre- endendo administrar quantias terapeuticamente efetivas dos compostos de indolona descritos aqui.
Os exemplos de distúrbios ou condições de CNS que se incluem no escopo da presente invenção incluem, porém não estão limitados ao, comprometimento da memória associado com a idade- (AAMI); comprometimento cognitivo moderado (MCI), delírio (aka estado confusional agudo); demência (às vezes também classificada como demência de tipo de Alzheimer ou não Alzheimer); doença de Alzheimer; doença de Parkinson; doença de Huntington (aka coréia); retardamento mental; (por exemplo, Síndrome de Down e Rubenstein-Taybi); infecção ce- rebrovascular (por exemplo, demência vascular, cirurgia pós- cardíaca); distúrbios afetivos; distúrbios psicóticos; au- tismo (aka Síndrome de Kanner); distúrbios neuróticos; dis- túrbio do déficit de atenção (ADD); hematoma subdural; hi- drocéfalo de pressão normal; tumor cerebral; trauma de cabe- ça (distúrbio pós-concussional) e trauma cerebral (veja DSM- IV, APA 1994). Os principais sintomas de distúrbios cogniti- vos e comprometimentos cognitivos incluem problemas com me- mória, orientação, linguagem, processamento de informação, e a capacidade de focar e manter a atenção em uma tarefa. Con- sequentemente, qualquer doença, distúrbio ou condição cujos sintomas incluam os problemas associados com a memória, ori- entação, linguagem, processamento de informação e/ou a capa- cidade de focar e manter a atenção em uma tarefa pode ser tratado administrando uma quantidade terapeuticamente efeti- va dos compostos de indolona descritos aqui.
Em uma modalidade da presente invenção, o compro- metimento cognitivo está associado com um distúrbio psiquiá- trico, um distúrbio psicótico, um distúrbio neurológico ou um distúrbio neurótico. Em uma modalidade especifica, o dis- túrbio psicótico é esquizofrenia. Em uma outra modalidade, o comprometimento cognitivo está associado com um distúrbio do sistema nervoso central. Em ainda outra modalidade, o dis- túrbio do sistema nervoso central é o comprometimento da me- mória associado com a idade, comprometimento cognitivo mode- rado, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson. A presente invenção também abrange métodos para tratar comprometimentos cognitivos em que o comprometimento cognitivo está associado com trauma de cabeça, trauma cerebral ou doença cerebrovas- cular. Em uma modalidade especifica, a doença cerebrovascu- lar é demência vascular. A presente invenção também abrange métodos para tratar comprometimentos cognitivos em que o comprometimento cognitivo está associado com um distúrbio afetivo.
Síntese de Compostos Quimicos A seguinte descrição ilustra métodos que podem ser usados para sintetizar os compostos de indolona desta inven- ção .
Métodos gerais
Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfe- ra de Argônio e os reagentes, puros ou em solventes apropri- ados, foram transferidos para o recipiente de reação por técnicas de cânula e seringa. Os solventes anidrosos foram comprados do Aldrich Chemical Company e usados como recebi- do. Os compostos descritos abaixo foram nomeados usando o Programa ACD/Nome (versão 4.01, Advanced Chemistry Develop- ment Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada). Os espectros 1H RMN e 13C RMN foram registrados em ou 300 MHz (GEQE Plus) ou 400 MHz (Bruker Avance) em CDCl3 como solvente e tetrame- tilsilano como o padrão interno a menos que de outro modo notado. As mudanças químicas (δ) são expressas em ppm, as constantes de acoplamento (J) são expressas em Hz, e os pa- drões de divisão são descritos como segue: s = singleto; d = dupleto; t = tripleto; q = quadripleto; quinteto; sexteto; septeto; br = amplo; m = mutipleto; dd = dupleto de duple- tos; dt = dupleto de tripletos. As análises elementares fo- ram realizadas por Robertson Microlit Laboratories, Inc. A menos que de outro modo indicado, os espectros de massa fo- ram obtidos usando ionização por eletrovaporização (ESI, Mi- cromass Platform II) e MH+ é reportado. A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de vidro pré- cobertas com sílica gel 60 F254 (0,25 mm, EM Separations Te- ch.) . A TLC preparativa foi realizada em folhas de vidro pré-cobertas com sílica gel GF (2 mm, Analtech) . A cromato- grafia de coluna flash foi realizada em silica gel de Merck 60 (230-400 malha). Os pontos de fusão (mp) foram determina- dos em tubos capilares abertos em um apacamundongoMel-Temp e são incorrigidos.
As seguintes abreviações adicionais são usadas: HOAc, ácido acético; DIPEA, diisopropiletilamina; DMF, NfN- dimettilformamida; EtOAc, acetato de etila; MeOH, metanol; TEA, trietilamina; THF, tetraidrofurano; Todas as relações de solvente são volume/volume a menos que declarado de outro modo.
I. Procedimento Geral para Preparar Indolonas
Os métodos que seguem demonstram procedimentos ú- teis para sintetizar os compostos desta invenção (ilustrado nos Esquemas 1-5). As isatinas substituídas úteis para sin- tetizar os compostos desta invenção podem ser obtidas usando os procedimentos descritos nas seguintes referências alter- nativamente :
Garden, S. J.; Da Silva, L. E.; Pinto, A.C.; Syn- thetic Communications, 1998, 28, 1679 - 1689. Coppola, G.M. ; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 1249.
Hess, B.A. Jr; Corbino, S.; Journal of Heterocyc- lic Chemistry, 1971, 8, 161.
Bryant, W. Μ. 111; Huhn, G.F.; Jensen, J.H.; Pierce, M. E.; Stamnibach, C; Synthetic
Communications, 1993, 23, 1617 - 1625.
Procedimento geral para Síntese de Iminoisatinas
A isatina adequadamente substituída (10 mg-10 g) foi colocada em um frasco e a anilina apropriada (1,0-1,1 equivalentes) foi adicionada e a mistura foi agitada para homogeneidade. A mistura foi em seguida aquecida a IlO0C du- rante 2-7 horas e em seguida esfriada. Os sólidos foram cristalizados de metanol quente e foram filtrados, produzin- do os produtos desejados (normalmente como uma mistura de interconversão inseparável de isômeros E/Z).
Procedimento A:
1-(3-TIENIL-1H-INDOL-2,3-DI0NA: Trietilamina (56,9 mL, 0,408 mol), foi adicionada a uma mistura de lH-indol- 2,3-diona (15,0 g, 0,102 mol), acetato de cobre(II) (46,0 g, 0,255 mol), e ácido 3-tienilborônico (19,6 g, 0,153 mol) em CH2CI2 (500 mL) . A mistura de reação foi agitada durante a noite, filtrada por Celite®, enxaguada com EtOAc/hexano (1:1, 300 mL) , e concentrada a vácuo. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em silica u- sando Hexane/EtOAc (1:1), produzindo o produto desejado (1,1 g, 50%).
Procedimento B:
(3E)-3-[(4-METILFENIL)IMINO]-1-(3-TIENIL)-1,3- DIIDRO-2H-1NDOL-2-ONA: UMA solução de 1-(3-TIENIL)-lH-indol- 2,3-diona (20 mg, 0.087 mmol) em 1% de HOAc/MeOH (8 mL) foi adicionada a uma solução de p-toluidina (19 mg, 0,18 mmol) em 1% de HOAc/MeOH (8 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 12 h a temperatura ambiente, aquecida a 50°C durante 1 h, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa em sílica usando EtOAc/hexanos (3:7, 0,1% de TEA) produzindo o produto desejado (14 mg, 50%). Procedimento C:
(3Z)-5-BROMO-3-{[3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMINO}- 1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Uma mistura de 5-bromo-lH- indo- le-2,3-diona (1,0 g, 0,442 mmol) e 3- trifluorometilanilina (0,993 g, 6,2 mmol) em uma solução de 1% de ácido acético em metanol foi agitada a 50°C durante 12 h. 0 produto bruto foi concentrado a vácuo, produzindo o produto bruto desejado (640 mg, 40%) .
Procedimento D: (3Z)-5-BROMO-1-FENIL-3-{ [3- TRIFLUOROMETIL)FENILI]IMIN0}-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Uma mistura de (3Z)-5-bromo-3-{[3-(trifluorometil)fenil]imino}- 1,3-diidro-2H-indol-2-ona (100 mg, 0,272 mmol), acetato de cobre (II) (54 mg, 0,33 mmol), trietilamina (82,8 mg, 0,817 mmol), e ácido borônico de benzeno (40 mg, 0,325 mmol) em 5 mL de CH2CI2, foi agitada a temperatura ambiente durante 12 h. A mistura bruta foi concentrada a vácuo e purificada a- través de TLC preparativa usando EtOAcrhexano (3:7, 1% de trietilamina), produzindo o produto desejado (22 mg, 20%) .
Procedimento E:
(3Z)-1,5-DIFENIL-3-{[3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMINO}-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Uma mistura de (3Z)-5-bromo-l-fenil-3-{[3- (trifluorometil)fenil]imino}-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (22 mg, 0,05 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (12,0 mg, 0,01 mmol), ácido borônico de benzeno (10 mg, 0,08 mmol) em THF (5 mL) , e Na2CO3 aquoso (2M, 100 uL) foi aquecida a 67°C durante 24 h. O produto bruto foi concentrado a vácuo e o resíduo foi extraído com CH2Cl2 (3x1 ml) , concentrado, e purificado através de TLC preparativa usando 10% de metanol em CHCl3, produzindo o produto desejado (4 mg, 18%).
Procedimento F:
1—[(5-CLORO-1-BENZOTIEN-3-IL)METIL]-2H-INDOL-2, 3-
DI0NA: Uma solução de isatina (125mg, 0,85 mmol) em dioxano anidroso (10 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 25 mg, 0,62 mmol) em dioxan anidroso (10 mL) a O0C sob argônio. A mistura foi permitida agitar durante 5 minutos e em seguida uma solução de 3-(bromometil)-5-clorobenzo[b]tiofeno (267 mg, 1,02 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a reflu- xo sob argônio durante 16 h e concentrada a vácuo. 0 materi- al bruto foi purificado através de TLC preparativa que usa 1:24 de metanol em clorofórmio como o eluente, produzindo o produto desejado como um sólido amarelo (125 mg, 0,38 mmol, 45%) .
Procedimento G:
1-[(5-CLORO-I-BENZOTIEN-3-IL)METIL]-3-{[3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO}-1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Uma mistura de 1-[(5-cloro-l-benzotien-3-il)metil]-2H-indol-2, 3- diona (50 mg, 0,15 mmol) e 3-trifluorometilanilina (0,020 mL, 0,15 mmol) foi pura a 140°C durante 2 h. 0 material bru- to foi purificado através de TLC preparativa usando uma mis- tura de 1:3 de acetato de etila e hexano como o eluente pro- duzindo o produto desejado como um sólido amarelo (13 mg, 0,030 mmol, 18%). Procedimento Η:
6-METÓXI-I-FENIL-1H-IND0L-2,3-DIONA: Uma solução de N-(3-metoxifenil)-N-fenilamina (1,14 g, 5,72 em éter (3 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de oxalila (728 g, 5,75 mmol) e aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura resultante foi esfriada a temperatura ambiente, concentrada para secagem, e novamente dissolvida em nitrobenzeno (35 mL) . A solução foi adicionada a uma solução de AICI3 em ni- trobenzeno (0, 762 g, 5,72 mmol), e a mistura resultante foi 10 aquecida a 70°C durante 16 h. 0 produto bruto foi concentra- do a vácuo e purificado por cromatografia de coluna usando EtOAc/hexano (1:1), produzindo o produto desejado 60 mg, 50%) .
Os compostos 2-17, inclusive, foram comprados de Bionet Research Ltd., 3 Highfield Industrial Estate, Camel- ford, Cornwall PL32 9QZ, REINO UNIDO. Estes compostos também podem ser sintetizados usando o Procedimento Geral descrito acima.
Composto 1: 3-[(2-ΜΕΤΟΧΙFENIL)IMIN0]-1-FENIL-l,3- DIIDR0-2H-IND0L-2-0NA
Composto 2:1-FENIL-3-[[3- (TRIFLU0R0METIL)FENIL]IMIN0]-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 3: 3-[(3-METILFENIL)IMINO]-1-FENIL-l,3- DIIDRO-2 Jí-IN DOL-2-ONA
Composto 4: 3-[(3-CL0R0FENIL)IMINO]-1-FENIL-l,3- DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 5:1-FENIL-3-[[4- (TRIFLU0R0METIL)FENIL]IMINO]-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA Composto 6:3-[ (4-METILFENIL)IMINO]-1-FENIL-l, 3- DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA Composto 7: 3-[ (4-CL0R0FENIL)IMINO]-1-FENIL-l ,3- DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 8:3-[(4-BR0M0FENIL)IMINO]-1-FENIL-l ,3- DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 9: 3-[ (4-FLU0R0FENIL)IMINO]-1-FENIL-l ,3- DIIDRO-2 H-INDOL-2-ONA
Composto 10:3-[(4-FENOXIFENIL)IMINO]-1-FENIL-l, 3- DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 11: 3-[(4-ET0XIFENIL)IMINO]-1-FENIL-l,3- DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 12: 3-[(4-MET0XIFENIL)IMIN0]-1-FENIL-l,3- DIIDRO-2 H-INDOL-2-ONA
Composto 13: 3-[(3,5-DICL0R0FENIL)IMINO]-I-FENIL- 1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 14: 3-[(3,5-DIMETILFENIL)IMINO]-I-FENIL- 1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 15: l-ALIL-3-[(3,4-DICL0R0FENIL)IMINO]- 1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 16: l-ALIL-3-[(3,5-DICL0R0FENIL)IMINO]- 1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 17: 3-[(4-BR0M0FENIL)IMINO]-1-IS0PR0PIL- 1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA
Composto 18: 1-[(5-CLORO-2-TIENIL)METIL]-3-{[3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMINO}-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Uma mistura de 1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-2H-indol-2,3-diona (25 mg, 0,09 mmol) (preparado como descrito abaixo) e 3- trifluorometilanilina (11,3 yL, 0,09 mmol) foi aquecida pura a 140°C durante 2 h. 0 material bruto foi purificado através de TLC preparativa que usa uma mistura de 3:7 de acetato de etila em hexano como o eluente, produzindo o produto deseja- do (23 mg, 0,05 mmol. 61 %).
RMN 1H (400 MHz): δ (isômero principal) 7,57 (t, J = 7,7, 1H), 7,53 (t, J = 7,8, 1H) , 7,33 (t, J = 7,8, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 7,6, 2H) , 6, 94 - 6, 72 (m, 4H) , 6,56 (d, J = 7,7, 1H) , 5,02 (s, 2H) ; ESI-MS m/z encontrado 421 (MH+) .
1-[ (5-CLORO-2-TIENIL)METIL]-2H-INDOLE-2,3-DIONA:
Uma solução de isatina (125 mg, 0,85 mmol) em dio- xano anidroso (10 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 24 mg, 0,62 mmol) em dioxano anidroso (10 mL) a 0°C sob argô- nio. A mistura foi permitida agitar durante 5 minutos e em seguida 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno (0,12 mL, 1,02 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado em gotas à mistura resul- tante. A mistura de reação foi aquecida em refluxo sob argô- nio durante 16 h e concentrada a vácuo. 0 material bruto foi purificado através de TLC preparativa que usa 1:24 de meta- nol em clorofórmio como o eluente, produzindo o produto de- sejado como um sólido amarelo (53 mg, 0,19 mmol, 22%). RMN 1H (400 MHz) : δ 7,62 (d, J = 7,4, 1H) , 7,56 (t, J = 7,8, 1H), 7,14 (t, J = 7,7, 1H) , 6,94 (d, J= 8,0, 1H) , 6,90 (d, J= 3,2, 1H), 6,78 (d, J= 3,7, 1H), 4,90 (s, 2H) .
Composto 19: 1-(3-THIENIL)-3-{[3-
(TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMINO}-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Uma mistura de 1-(3-tienil) -2H-indol-2, 3-diona (25 mg, 0,11 mmol) (preparada como descrito abaixo) e 3- trifluorometilanilina (14 uL, 0,11 mmol) foi aquecida pura a 140°C durante 2 h. 0 material bruto foi purificado através de TLC preparativa que usa uma mistura de 3:7 de acetato de etila e hexano como o eluente, produzindo o produto desejado como um sólido amarelo (7,3 mg, 0,02 mmol, 22%). RMN 1H (400 MHz) δ 7,62 - 7,19 (m, 9H) , 6,94 (d, J = 8,0, 1H) , 6,76 (t, J = 7,6, 1H) ; ESI-MS m/z encontrado 373 (MH+).
1-(3-TIENIL)-2H-indol-2,3-DIONA: Monoidcamundongo- de acetato de cobre (II) (4,25 g, 23,4 mmol) foi aquecido em refluxo em anidrido acético (30 mL) durante 2 h. A mistura foi filtrada e lavada com éter anidroso (500 mL). O sólido foi secado a vácuo a 55°C durante 16 h. O diclorometano (1 mL) foi adicionado a uma mistura de acetato de cobre (II) (62 mg, 0,34 mmol), isatina(50 mg, 0,4 mmol), e ácido tiofeno-3- borônico (87 mg, 0,68 mmol), seguido por trietilamina (0,10 mL, 0,68 mmol) sob argônio. A solução resultante foi agitada durante 16 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida recarregada com 0,10 mmol de acetato de co- bre (II), 0,10 mmol de ácido borônico de 3-tiofeno, e 1 gota de trietilamina, e a mistura foi aquecida a 50°C durante 6 h. O material bruto foi purificado através de TLC preparati- va que usa 3:97 de metanol em clorofórmio como o eluente, produzindo o produto desejado como um sólido amarelo (25 mg, 0,11 mmol, 33%). RMN 1H (400 MHζ) : δ 7,70 (d, J = 7,5, 1H) , 7,58 (t, J= 7,8, 1H), 7,50 (d, J= 5,1, 1H), 7,48 (s, 1H) , 7,24 (d, J= 5,1, 1H), 7,18 (t, J= 7,51, 1H), 7,05 (d, J= 8,0, 1Η) .
Composto 20: 2-METIL-5-[(2-OXO-l-FENIL-l,2-DIIDRO- 3#-INDOL-3-ILIDENO)AMINO]-2H-IS0IND0LE-1,3(2H)-DIONA: Uma mistura de 1-fenilisatina (50 mg, 0,22 mmol) e 4-amino-N- metilftalimida (40 mg, 0,22 mmol) foi aquecida pura a 215°C durante 2 h. O material bruto foi purificado através de TLC preparativa que usa uma mistura de 3:7 de acetato de etila e hexano como o eluente, produzindo o produto desejado como um sólido amarelo (8 mg, 0,02 mmol, 10%). RMN 1H (400 MHz) : δ 7, 88 (d, J = 7,8, 1H) , 7, 83 - 7, 80 (m, 1H) , 7,51 (t, J =
7.5, 1H), 7,47 - 7,18 (m, 6H), 7,02 (t, J = 8,0, 1H) , 6,91 - 6,79 (m, 2H) , 6,58 (d, J = 7,5, 1H) , 3,22 (s, 3H) ; ESI-MS m/z encontrado 382 (MH+) .
Composto 21: 1-[(5-CLORO-I-BENZOTIEN-3-IL)METIL)- 3-{[3-(TRIFLUOROMETIL)PFENIL]IMIN0}-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-
ONA: l-[ (5-CLORO-I-BENZOTIEN-3-IL)METIL]-2H-INDOL-2 , 3-DIONA foi preparado através do Procedimento F. RMN 1H (400 MHz) : δ 7,89 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 8,5, 1H) , 7,65 (d, J= 7,5, 1H) , 7,54 (t, J= 8,0, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, J= 8,5, 1H) , 7, 14 (t, J= 7,5, 1H) , 6,88 (d, J= 7,8, 1H) , 5,13 (s, 2H) . Deste intermediário, 1-[(5-CLORO-I-BENZOTIEN-3-IL)METIL]-3- {[3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]-IMINO}-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA foi preparado através do Procedimento G. RMN 1H (400 MHz): δ 7,98 (d, J — 2,0, 1H) , 7,80 (d, J= 8,6, 1H) , 7,58 (t, J = 7, 7, 1H) , 7,52 (d, J= 8,1, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8.6, 1,9, 1H), 7,31 (singleto de sobreposição e dt, J = 1,2, 7,8, 2H) , 7,24 (d, J= 7,8, 1H), 6,87 (d, J = 7,9, 1H), 6,77 (t, J= 7,7, 1H) , 6,59 (d, J = 7,7, 1H), 5,20 (s, 2H) . ESI- MS m/z encontrado 471 (ΜΗ+ com 35Cl), 473 (MH+ com 37Cl).
Composto 22: 3-(1H-IND0L-5-ILIMIN0)-1-FENIL-l,3- DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: I-Fenilisatina (51,8 mg, 0,23 mmol) e 5-aminoindol (31 mg, 0,23 mmol) foram misturados e aquecidos a 140°C durante 2 h. 0 produto bruto resultante foi purifi- cado através de TLC preparativa que usa acetato/hexano de etila (6:4) como o eluente, produzindo o produto desejado como um sólido amarelo (10,8 mg, 14%). RMN 1H (400 MHζ) : δ 8,28 (s, 1H) , 7,57 (t, J = 7,7, 2H) , 7, 49 - 7, 40 (m, 6H) , 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 1,7, 1H), 6,98 (d, J = 7,6, 1H) , 6,83 (d, J = 8,0, 1H) , 6,74, J = 7,6, 1H) , 6,59 (s, 1H); ESI-MS m/z encontrado 338 (MH+).
Composto 23: 3-[ ( 6-CLORO-3-PIRIDINIL)IMINO]-1- FENIL-1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: I-Fenilisatina (23,0 mg, 0,10 mmol) e 5-amino-2-cloropiridina (12,8 mg, 0,10 mmol) foram misturados e aquecidos a 140°C durante 7 h. 0 produto bruto resultante foi purificado através de TLC preparativa que usa acetato de hexano/etila (8:2) como o eluente, produ- zindo o produto desejado como um sólido amarelo (19,7 mg, 59%). RMN1H (400 MHz) δ 8,15 (d, J= 8, 1H) , 7,6 - 7,2 (m, 9H) , 6, 85 - 6, 75 (m, 2H); ESI-MS m/z encontrado 334 (MH+).
Composto 24: 3-[(2-METIL-l,3-BENZOTIAZOL-5- IL)IMINO]-1-FENIL-l,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA:5-amino-2- metilbenzotiazol (52,2 mg, 0,31 mmmol) foi misturado com 1- fenilisatina (69,7 mg, 0,31 mmol) e aquecido a 140°C durante 3 h. O produto bruto resultante foi purificado através de TLC preparativa que usa acetato de etila/hexano (6:4) como o eluente para produzir o produto desejado como um sólido ama- relo (36,9 mg, 32,3%). NMR1H: δ 7,9-6,7 (m, 12H), 2,9 (s, 3H) . ESI-MS m/z encontrado 370 (MH+) .
Composto 25: (3Z)-3-[(3,4-DICL0R0FENIL)IMINO]-1- (2-PIRIDINILMETIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado a- través do Procedimento F (para substituição de cloreto de 2- picolila) e G. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 - 8,46 (m, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,1), 7,53 - 7,31 (m, 5H), 7,28 (d, 1H, J = 4,1), 7,12 (d, 1H, J= 8,1), 6,58-6,53 (m, 1H) , 5,51 (s, 2H) ; ESI-MS m/z 381 (MH+). Composto 26: (3Z)-3-[(3,4-DICLOROFENIL)IMINO]-1-
[ (3, 5-DIMETIL-4-ISOXAZOLIL)METIL]-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado pelos Procedimentos F (para substituição de 4- clorometil-3,5-dimetilisoxazol) e B (aquecimento em microon- da) . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, 1H, J = 9,1), 7,46 (dt, 1H, J= 8,1, 2,0), 7,28 (d, 1H, J= 2,1), 7,02 (d, 1H, J = 2,0), 6,88 (dt, 1H, J 8, 0, 2, 1), 6, 74 - 6, 72 (m, 1H) , 6, 72 - 6, 70 (m, 1H) , 5,53 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 399 (MH+) .
Composto 27: (3Z) -3-[(3,4-DICLOROFENIL)IMINO]-1- [3-(TRIFLUOROMETIL) FENIL]-1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Prepa- rou através dos Procedimentos AeB. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J= 8), 7, 46 - 7, 40 (m, 1H) , 7,33 (d, 1H, J = 2), 7,08 - 7,05 (m, 1H) , 6, 96 - 6, 80 (m, 5H) ; ESI-MS m/z 435 (MH+).
Composto 28: (3Z)-1-(3,5-DICLOROFENIL)-3-[ (3,4- DICLOROFENIL)IMINO]-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado a- través dos Procedimentos AeB. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 1H, J = 8,1), 7,79 (d, 1H, J = 6,0), 7,72 - 7,68 (m, 1Η) , 7, 59 - 7, 45 (m, 1Η) , 7,46 (d, 1Η, J = 8,1), 7,32 (dt, 1H, J = 8,0, 2,1), 7,23 (d, 1H, J = 2,5), 6,97 (dd, 1H, J = 8, 0, 2, 1), 6, 92 - 6, 87 (m, 1H) , 6,85 - 6,81 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 435 (MH+).
Composto 29: (3Z)-3-[(3,4-DICLOROFENIL)IMINOl-6- METÓXI-l-FENIL-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 -
7.54 (m, 1H) , 7, 53 - 7, 38 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H, J = 2,0), 7,17 (d, 1H, J = 8,1), 7,12 (d, 1H, J = 8,0), 6,84 (d, 1H, J = 2,5), 6,78 (d, 1H5 J = 8), 6,6 (dd, 2H, J = 8,0, 2,0), 6.55 (dd, 2H, J= 8,1, 2,5); ESI-MS m/z 398 (MH+).
Composto 30: (3Z) -3-[(4-CLORO-3-METILFENIL)IMINO]- 1-(3-TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (80°C) . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7, 69 - 7, 62 (m, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,41 (dt, 1H, J= 7,1, 1,6), 7,3 (dd, 1H, J= 5,0, 1,6), 7,05 - 6,97 (m, 1H, 6, 93 - 6, 86 (m, 1H) , 6,77 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 2,53 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 353 (MH+).
Composto 31: (3Z) -3-(2-NAFTILIMINO)-1-(3-TIENIL)- 1,3-DIIDRO-2ÍÍ-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimen- tos AeB (80°C) . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, 1H, J = 9:1), 8, 06 - 7, 99 (m, 1H), 7, 89 - 7, 80 (m, 1H) , 7,78 - 7,71 (m, 1H) , 7,71 - 7,47 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 5,2), 7,28 (d, 1H, J = 6,8,1), 7,00 (d, 1H, J = 25 8, 0), 6, 76 (t, 1H, J = 7,8), 6,67 (d, IHf J = 7,9); ESI-MS m/z 355 (MH+) .
Composto 32: (3Z)-3-[(4-CLOROFENIL)IMINOl-I-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (80°C). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7, 54 - 7, 48 (m, 1H), 7,41 (dt, 1H, J= 8, 2), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 3H), 6,89 (dt, 1H, J = 8), 6,77 - 6,73 (m, 1H), 6,66 - 6,33 (m, 1H); ESI-MS m/z 339 (MH+).
Composto 33: (3Z)-3-[(4-IODOFENIL)IMINO]-1-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (1% de HOAc em MeOH). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7, 79 - 7, 74 (m, 2H) , 7, 53 - 7, 48 (m, 2H) , 7,35 (dt, 1H, J = 8, 0, 1, 2), 7, 29 - 7, 24 (m, 1H) , 6,98 (d, 1H, J = 8, 0), 6, 89 - 6, 75 (m, 4H) ; ESI-MS m/z 431 (MH+).
Composto 34: (3Z)-3-[(4-METILFENIL)IMINO]-1-(3- TIENIL)-1, 3-DIIDRO-2#-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (1% de HOAc em MeOH). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7, 52 - 7, 44 (m, 2H), 7, 35 - 7,22 (m, 4H), 6,99 - 6,93 (m, 3H), 6, 87 - 6, 78 (m, 2H), 2,42 (s, 3H); ESI-MS m/z 319 (MH+).
Composto 35: (3Z)-3-[ (3,5-DIFLUOROFENIL)IMINO]-1- (3-TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (1% de HOAc em MeOH). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 - 7,16 (m, 4H), 6,99 (dt, 1H, J= 8,2, 0,8), 6,89 (dt, 1H, J = 7,7, 1,1), 6,76 (d, 1H, J = 7,5), 6,71 (tt, 1H, J= 9,3, 2,3), 6,64 - 6,57 (m, 2H); ESI-MS m/z 341 (MH+).
Composto 36: 3-{[3Z)-2-0X0-1-(3-TIENIL)-1,2- DIIDRO-3H-INDOL-3-ILIDENO] AMINO} BENZOATO DE ETILA: Preparado através dos Procedimentos AeB (1% HOAc em MeOH). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 1H, J = 7,4), 7,75 - 7,17 (m, 6Η) , 6,98 (d, 1Η, J = 8, 0), 6, 87 - 6, 78 (m, 2H) , 6,63 (d, 1H, J= 7,8), 4,45 - 4,32 (m, 2H), 1,43 - 1,33 (m, 3H); ESI- MS m/z 377 (MH+).
Composto 37: (3Z)-3-[(6-CLORO-3-PIRIDINIL)IMINO]- 1-(3-TIENIL)-1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (1% de HOAc em MeOH). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 - 6,81 (m, 10H) ; ESI-MS m/z 340 (MH+).
Composto 38: 3Z)-3-[(4-FENOXIFENIL)IMINO]-1-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (1% de HOAc em MeOH). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7, 85 - 6, 70 (m, 16H) ; ESI-MS m/z 397 (MH+).
Composto 39: (3Z) -3-[(4-BROMOFENIL)IMINO]-1-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeG. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 - 6,55 (m, 1 1H) ; ESI-MS m/z 383 (MH+).
Composto 40: (3Z)-3-[(3-CLOROFENIL)IMINO]-1-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeG. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 - 6,50 (m, 1 1H) ; ESI-MS m/z 339 (MH+).
Composto 41: (3Z)-3-[(3-METILFENIL)IMINO]-1-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (1% de HOAc em MeOH). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7, 67 - 6, 78 (m, 1 1H), 2,39 (s, 3H); ESI-MS m/z 319 (MH+).
Composto 42: (3Z)3-[(3,4-DICLOROFENIL)IMINO]-1-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (1% de HOAc em MeOH). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7, 82 - 6, 80 (m, 10H); ESI-MS m/z 373 (MH+). Composto 43: (3Z)-1-(2-PIRIDINILMETIL)-3-{[3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMINO}-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Pre- parou através do Procedimento B. ESI-MS m/z 382 (MH+) .
Composto 44: (3Z)-3-[(3,5-DICL0R0FENIL)IMINO]-1- (2-PIRIDINILMETIL)-1, 3-DIIDRO-2ÍÍ-INDOL-2-ONA: Preparado a- través do Procedimento B. ESI-MS m/z 382 (MH+) .
Composto 45: (3Z)-1-[ (3,5-DIMETIL-4-
ISOXAZOLIL)METIL]-3-{ [3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMIN0}-1, 3- DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Procedimento B. ESI-MS m/z 400 (MH+) .
Composto 46: (3Z)-3-[(3,4-DIFLU0R0FENIL)IMINO]-1- (3-PIRIDINILMETIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado a- través dos Procedimentos F (para substituição de 3- picolilcloreto) e B. ESI-MS m/z 350 (MH+) .
Composto 47: (3Z)-1-(3-PIRIDINILMETIL)-3-{[3- (TRIFLUOROMETIL)FENILIIMINO)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Pre- parado através do Procedimento B. ESI-MS m/z 382 ((MH+) .
Composto 48: (3Z)-3-[(3,4-DIFLUOROFENIL)IMINO]-1- (2-PIRIDINILMETIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado a- través do Procedimento B. ESI-MS m/z 350 (MH+) .
Composto 49: (3Z)-3-[(3,5-DICLORAFENIL)IMINO]-1-0- PIRIDINILMETIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Procedimento B. ESI-MS m/z 384 (MH+) .
Composto 50: (3Z)-3- [ (3,5-DICL0R0FENIL)IMINO]-1- [(3, 5-DIMETIL-4-ISOXAZOLIL) METIL] -1, 3-DIIDRO-2ÍÍ-INDOL-2-ONA: Preparado através do Procedimento B. ESI-MS m/z 402 (MH+) .
Composto 51: (3Z)-l-FENIL-3-(5-QUIN0LINILIMIN0)- 1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Procedimento G. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,38 - 9, 32 (m, 1Η) , 8,55 - 8,50 (m, 1Η) , 8,01 - 6,62 (m, 12Η) , 6, 43 - 6, 35 (m, 1Η) ; ESI-MS m/z 350 (MH+) .
Composto 52: (3Ζ)-3-[(4-I0D0FENIL)IMINO]-I-FENIL- 1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Procedimento B (0,1% de HOAc, 80°C, 92 h, 4 eq de RNH2, peneiras molecu- lares de 3 Â) . ESI-MS m/z 425 (MH+) .
Composto 53: (3Z)-3-[(3,4-DIFLUOROFENIL)IMINO]-1- FENIL-1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Proce- dimento B (0,1% de HOAc, 80°C, 92 h. 4 eq de RNH2, peneiras moleculares de 3 Â) . ESI-MS m/z 335 (MH+) .
Composto 54: (3Z)-3-[ (2-CLORO-4-METILFENI)IMINO]- 1-FENIL-l,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Pro- cedimento B (0,1% de HOAc, 80°C, 92 h, 4 eq de RNH2, penei- ras moleculares de 3 Â) . ESI-MS m/z 347 (MH+ com 35Cl), 349 (MH+ com 37Cl) .
Composto 55: (3Z)-3-[(2,4-DIMETOXIFENIL)IMINO]-1 - FENIL-1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Proce- dimento B (0,1% de HOAc, 80°C, 92 h, 4 eq de RNH2, peneiras moleculares de 3 Â) . ESI-MS m/z 359 (MH+) .
Composto 56: 3-{ [(3Z)-2-0X0-1-FENIL-1,2-DIIDRO-3H- INDOL-3-ILIDENO]AMINO}BENZONITRILA: Preparado através do Procedimento B (0,1% de HOAc, 80°C, 92 h, 4 eq de RNH2, pe- neiras moleculares de Â) ESI-MS m/z 324 (MH+) .
Composto 57: (3Z)-3-{[2-METIL-5- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMINO)-1-FENIL-l,3-DIIDRO-2H-INDOL-2- ONA: Preparado através do Procedimento B (0,1% de HOAc, 80°C, 92 h, 4 eq de RNH2, peneiras moleculares de 3 Ã) . ESI- MS m/z 381 (MH+).
Composto 58: (3Z)-3-[(4-CLORO-3-METILFENIL) IMINO]-1-(3-TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado a- través dos Procedimentos AeB (80°C). ESI-MS m/z 353 (MH+).
Composto 59: (3Z)-3-(6-QUIN0LINILIMIN0)-1-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (80°C). ESI-MS m/z 356 (MH+).
Composto 60: (3Z)-3-[(4-CL0R0FENIL)IMINO]-1-(3- TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (80°C). ESI-MS m/z 339 (MH+).
Composto 61: (3Z)-3-[(3-ISOPROPILFENIL)IMINO]-1- (3-TIENIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (80°C). ESI-MS m/z 347 (MH+).
Composto 62: (3Z)-3-[(4-CICLOEXILFENIL)IMINO]-1- (3-TIENIL)-If3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos AeB (80°C). ESI-MS m/z 387 (MH+).
Composto 63: (3Z)-3-(1,3-BENZOTIAZOL-6-ILIMINO)-1- FENIL-1, 3-DIIDRO-2Jf-INDOL-2-ONA: Preparado através do Proce- dimento G. ESI-MS m/z 356 (MH+).
Composto 64: (3Z) -3- (lfí-INDAZOL-6-ILIMINO)-1- FENIL-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Proce- dimento G. ESI-MS m/z 339 (MH+).
Composto 65: (3Z)-3-[(3-CL0R0FENIL)IMINO]-6- METÓXI-I-FENIL-1, 3-DIIDRO-2Ji-INDOL-2-ONA: Preparado através dos Procedimentos HeG. ESI-MS m/z 363 (MH+).
Composto 66: (3Z)-6-METÓXI-1-FENIL-3-{ [3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]IMINO}-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Pre- parado através dos Procedimentos H e G. ESI-MS m/z 397 (MH+) .
Composto 67: (3Z) -3-[(3-BR0M0FENIL)IMINO)-I-FENIL- 1,3-DIIDRO-2JÍ-INDOL-2-ONA: Preparado através do Procedimento B. ESI-MS m/z 378 (MH+) .
Composto 68: (3Z)-I15-DIFENIL-3-{(3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO] -1, 3-DIIDRO-2ÍÍ-INDOL-2-ONA: Pre- parado através dos Procedimentos C, D, e E. ESI-MS m/z 443 (MH+) .
Composto 69: (3Z)-1-(4-HIDROXIFENIL)3-{[3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO} -1, 3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA:
Preparado através dos Procedimentos G (6 eq de a- nilina) e D. ESI-MS m/z 383 (MH+) .
Composto 70: (3Z)-3-[(3,4-DICL0R0FENIL)IMINO]-1-0- PIRIDINILMETIL)-1,3-DIIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Preparado através do Procedimento G (75°C, 2 h) . ESI-MS m/z 383 (MH+) .
Os compostos 1-70 como descritos acima são mera- mente ilustrativos de compostos de indolona que podem ser utilizados nos métodos da presente invenção. Além disso, os compostos de indolona podem ser obtidos utilizando os méto- dos mostrados nos Esquemas 1-5 e procedimentos geralmente conhecidos na técnica.
Pode ser necessário incorporar estratégias de pro- teção e desproteção aos substituintes tal como grupos amino, amido, ácido carboxilico, e hidroxila nos métodos sintéticos descritos acima para formar derivado de indolona. Os métodos para proteção e desproteção de tais grupos são conhecidos na técnica, e podem ser encontrados, por exemplo, em Green, T. W. e Wuts, P. G. M. (1991) Protection Groups in Organic Syn- thesis, 2a Edição John Wiley & Sons, Nova Iorque.
As estruturas dos Compostos 1-70 são ilustradas nas Tabelas 1 e la.
Tabela 1. Estruturas Químicas dos Compostos
<formula>formula see original document page 42</formula>
<table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table>
Principal Ph = Fenila OMe = Metóxi OEt = Etóxi
Me = Metila OPh = Fenóxi
Tabela 1: Estruturas Químicas dos Compostos
<table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>
Esquema 1° Esquema 1°
<formula>formula see original document page 54</formula>
Esquema 2°
<formula>formula see original document page 54</formula>
aY1, Y2, Y3, Y4, AeB são definidos como descrito na espe- cificação. X é um grupo de partida tal como Cl, Br, I ou OTs. R é um ácido bórico ou grupo de dialquilborato.
Esquema 3° - Síntese de Isatinas
<formula>formula see original document page 54</formula>
aY1, Y2, Y3, Y4 e A são definidos como descrito na especificação. Esquema 4°. - Síntese das Iminoindolonas Substituídas
<formula>formula see original document page 55</formula>
aY1, Y2, Y3, Y4, A, e B são definidos como descrito na especifi- cação. X é um grupo de partida tal como Cl, Br, I, ou OTs. R é um ácido bórico ou grupo de dialquilborato.
Esquema 5°.- Síntese de Iminoindolonas Substituídas por Arila ou Heteroarila
<formula>formula see original document page 55</formula>
Ar-BJ[ OH) 2, Pd(PPH3)4
Ar = arila ou heteroarila
aA e B são definidos como descrito na especificação,
Composições Farmacêuticas
Como uma modalidade especifica de uma composição oral de um composto desta invenção, 100 mg de um dos compos- tos descrito aqui são formulados com lactose finamente divi- dida suficiente para fornecer um total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel dura de tamanho 0. Os compostos de indolona podem ser administrados por qualquer meio conhecido. Por exemplo, os compostos podem ser formulados como uma cápsula, supositório, creme, inalan- te, ou emplastro transdérmico. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos, e pós, e formas líquidas, tal como soluções, xaropes, elixires, e suspensões. As for- mas úteis para administração parenteral incluem soluções, emulsões, e suspensões estéreis.
As dosagens ideais a serem administradas podem ser determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto particular em uso, a força da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição de doença. Os fato- res adicionais dependendo do indivíduo particular sendo tra- tado resultarão em uma necessidade de ajustar as dosagens, incluindo idade do indivíduo, peso, gênero, dieta, e tempo de administração. Na aplicação no indivíduo uma "quantidade terapeuticamente efetiva" é qualquer quantidade de um com- posto que, quando administrado a um indivíduo sofrendo de uma doença contra a qual os compostos são efetivos, causa redução, remissão, ou regressão da doença. No presente pedi- do, um "indivíduo" é um vertebrado, um mamífero ou um huma- no .
Detalhes Experimentais
II. Modelo In Vivo
A. Materiais e Métodos
Efeitos do Composto 2 em Cognição.
Este estudo foi incumbido de demonstrar que a ta- refa cognitiva tal como memória contextual e memória de re- conhecimento de objeto em camundongos é aumentada através do tratamento com Composto 2.
Memória Contextual. Memória de Contextual é uma forma de condicionamento do medo de Pavlovian no qual um ca- mundongo ainda não experimentado é colocado em uma câmara nova (contexto) contendo sugestões visuais, olfatórias e tá- teis distintas. Após alguns segundos de aclimação, o camun- dongo recebe um breve choque elétrico moderado em seus pés. Desta experiência negativa, o camundongo se lembrará por me- ses que aquela câmara é perigosa. Quando colocado de volta no mesmo contexto em algum momento posterior após o treino, a resposta natural do camundongoao perigo é "imobilizar", mantendo-se imobilizado durante muitos segundos. Isto é se- melhante ao que acontece aos humanos quando eles sofrem de medo. O percentual de tempo durante um período de observação que o camundongo gasta para imobilizar representa uma medida quantitativa (escore de memória) de sua memória do contexto.
O condicionamento contextual foi usado para exten- sivamente investigar os substratos neurais que medeiam a a- prendizagem motivada pelo medo (Phillips, R.G., e LeDoux, J., E. 1992; Kim e outros, 1993; Bourtchouladze e outros. 1994; 1998). 0 condicionando contextual também foi usado pa- ra estudar o impacto de várias mutações na memória dependen- te do hipocampo (Bourtchouladze e outros, 1994; 1998; Silva A. J. e outros 1996; Kogan J. L. e outros 1996; Abel, T., e outros 1997; Giese K.P., e outros 1998) e diferenças de base genética e cepa em camundongos (Logue e outros 1996; Chen e outros 1996; Nguyen, P., V. 2000). Porque a memória forte pode ser ativada com alguns minutos de sessão de treinamen- to, o condicionamento contextual foi especialmente útil para estudar biologia de processos temporalmente distintos de me- mória curta e longa (Kim e outros 1993; Bourtchouladze e ou- tros 1994; 1998; Abel, T., e outros 1997). Como tal, o con- dicionamento contextual é um modelo excelente para avaliar o papel de vários novos compostos de droga em memória depen- dente do hipocampo.
Reconhecimento de Objeto. 0 reconhecimento de ob- jeto é uma tarefa etologicamente pertinente para roedores, que não resulta de reforço negativo (choque no pé) . Esta ta- refa confia na curiosidade natural de roedores para explorar novos objetos nos seus ambientes mais do que aqueles famili- ares. Obviamente, para um objeto ser "familiar", o animal deve ter prestado atenção a isto antes e deve ter se lembra- do daquela experiência. Conseqüentemente, os animais com me- mória melhor assistirão e explorarão um novo objeto novo mais do que um familiar.
Durante o treinamento, um camundongo é apresentado com dois novos objetos idênticos. Os camundongos os exploram igualmente se aproximando, cheirando e rastejando em cima deles. Durante o teste, o animal é apresentado com o objeto de treinamento e um segundo, um novo. A memória do objeto de treinamento torna isto familiar para o animal, e então gasta mais tempo explorando o novo objeto no lugar do familiar (Bourtchouladze e outros, 2003). Os estudos recentes de neu- roimageamento em humanos demonstraram que a memória no reco- nhecimento de objeto depende do córtex pré-frontal (PFC) (Smith, 1999; Deibert. 1999). De acordo com estes resulta- dos, os camundongos com as lesões de PFC mostram memória de funcionamento pobre quando lhes exigido que discriminem en- tre objetos familiares e novos (Mitchell, 1998). Outros es- tudos em macacos e roedores sugerem que o hipocampo seja im- portante para reconhecimento de objeto novo (Teng, 2000; Mumby, 2001). Conseqüentemente, o reconhecimento de objeto fornece um modelo de comportamento excelente para avaliar os efeitos de composto de droga em tarefa cognitiva associada com função de hipocampo e córtex.
Métodos
Indivíduos. Camundongos machos jovens-adultos (10- 12 semanas de idade) C57B1/6 (Taconic, NY) foram usados. Os camundongos foram alojados (5 camundongos) em gaiolas de la- boratório padrões e mantidos em um ciclo luz-escuro de 12:12. As experiências sempre foram conduzidas durante a fa- se clara do ciclo. O dia antes da iniciação da experiência, os camundongos foram alojados sozinhos nas gaiolas individu- ais e foram mantidos assim até o fim da experiência. Com a exceção de testar tempos, os camundongos tiveram acesso li- berado a comida e água. As experiências foram administradas de acordo com Animal Welfare Assurance No. A3280-01. Os ani- mais foram mantidos de acordo com Animal Welfare Act and De- partment of Health Srvices Guide.
Treinamento e Teste do Condicionamento Contextual.
Para avaliar a memória contextual, uma tarefa de condiciona- mento de medo contextual padronizada originalmente desenvol- vida para avaliação de memória em camundongos de nocaute de proteína de ligação de elemento de resposta de AMP cíclico ("CREB") foi usada (Bourtchouladze e outros, 1994). No dia de treinamento, o camundongo foi colocado na câmara de con- dicionamento (Med Associates, Inc., VA) durante 2 minutos antes do começo de estímulo incondicional (US), 0,5 mA, de 2 segundos de choque no pé. 0 US foi duas vezes repetido com um intervalo de 1 min entre-experiência entre choques. 0 treinamento foi realizado através de pacote de software au- tomatizado (Med Associates, Inc., VA). Após a última experi- ência de treinamento, os camundongos foram deixados na câma- ra de condicionamento durante outros 30 segundos e foram en- tão colocados atrás nas suas gaiolas de alojamento. 24 ho- ras depois de treinar, o camundongo foi colocado na mesma câmara de treinamento e a memória contextual foi avaliada classificando-se o comportamento imobilizado ("imobilização" serve como escore de memória). A imobilização foi definida como a falta completa de movimento em intervalos de 5 segun- dos (Kim e outros, 1993; Phillips & LeDoux, 1992; Bourtchou- ladze e outros, 1994; 1998; Abel e outros, 1997). 0 tempo de teste total durou 3 minutos. Depois de cada indivíduo expe- rimental, o apacamundongoexperimental foi limpado completa- mente com 75% de etanol, água, secado, e ventilado durante alguns minutos.
Análise de Dados do Condicionamento Contextual. Todas as experiências foram projetadas e realizadas de um modo equilibrado, ao mesmo tempo em que significando que (i) para cada condição experimental (por exemplo, um efeito es- pecifico de dose) foi usado um número igual de camundongos experimentais e de controle; (ii) cada condição experimental foi reproduzida 2-3 vezes independentes, e dias de reprodu- ção foram adicionados para gerar número final de indivíduos.
O procedimento de cada experiência foi filmado. Em cada ex- periência, o experimento foi despercebido (cego) para o tra- tamento dos indivíduos durante o treinamento e teste. Os da- dos foram analisados pelo teste t de Student não paredo u- sando um pacote de software (Statwiew 5.0.1; SAS Institute, Inc). Todos os valores no texto e figuras são expressos como média + SEM.
Treinamento e Teste de Reconhecimento de Objeto. Os animais foram controlados durante 3-5 minutos durante 5 dias. 0 dia antes do treinamento, um animal individual foi colocado em um apacamundongode treinamento (uma caixa Plexi- glas de L=48 cm; W=38 cm e H=20 cm) situado em um quarto va- gamente iluminado e permitido se acostumar ao ambiente du- rante 15 minutos (Bourtchouladze e outros., 2003). 0 treina- mento foi iniciado 24 horas depois da habituação. Um camun- dongo foi colocado de volta na caixa de treinamento que con- tinha dois objetos idênticos (por exemplo, um objeto pequeno na forma de cone), e foi permitido explorar estes objetos. Os objetos foram colocados na área central da caixa e a po- sição espacial dos objetos (lados esquerdo-direito) foi con- trabalançada entre os indivíduos. Os animais foram treinados durante 15 minutos.
Para testar quanto à retenção de memória, os ca- mundongos foram observados durante 10 minutos, 24 horas de- pois de treinar. Um camundongo foi apresentado com dois ob- jetos um dos quais foram usado durante o treinamento e desse modo eram "familiar" e o outro do qual era novo (por exem- plo, um objeto em forma de pirâmide pequeno). Para assegurar que os alvos de discriminação não diferem em cheiro, após cada indivíduo experimental, o aparato e os objetos foram completamente limpos com 90% de etanol, foram secados e fo- ram ventilados durante alguns minutos.
Análise de Dados de Reconhecimento de Objeto. As experiências foram gravadas por um sistema de câmera de ví- deo suspensa. Os tipos foram revisados por um observador ce- go e os seguintes parâmetros de comportamento foram determi- nados: tempo de exploração de cada um objeto; o tempo total de exploração dos objetos; número de aproximações para os objetos; e tempo (latência) para primeira aproximação para um objeto. 0 índice de discriminação - escore de memória - foi determinado como previamente descrito (Ennaceur e ou- tros, 1997, Bourtchouladze e outros, 2003). Estes dados fo- ram analisados pelo teste t de Student não pareadi usando um pacote de software (Statwiew 5.0.1; SAS Institute, Inc). To- dos os valores no texto e figuras são expressos como média + SEM.
Administração do Composto de Droga. Composto 2 foi recentemente preparado de uma solução de matéria-prima (10 mg/ml de DMSO) que foi mantida a 4°C. 0 Composto 2 foi dis- solvido em uma suspensão de 5% de DMSO e 95% de CMC em 2% em água e administrado intraperitonialmente(I.P.) as doses de 5 mg/kg; 10 mg/kg e 30 mg/kg 2,0 min antes de treinar ou a 1 mg/kg e 30 mg/kg oralmente 60 min antes de treinar. Os ani- mais de controle receberam veiculo sozinho (5% de DMSO e 95% de CMC a 2% em água) . Para cada treinamento e procedimento injetando droga, um grupo experimentalmente não experimenta- do de animais foi usado.
Resultados
Memória Contextual. Para avaliar os efeitos do Composto 2 na memória de contextual, os camundongos foram injetados com Composto 2 ou veiculo 20 minutos antes de treinar e treinado com 2 experiências de treinamento (US). Os camundongos foram então testados no mesmo contexto 24 ho- ras após treinamento (Veja Figura 1). A administração I.P. de 5 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg de Composto 2 significante- mente facilitou a imobilização para contexto 24 hr depois de treinamento (40,3 + 4m7% vs. 24,5 + 3,2% para 5 mg/kg de Composto 2 (n=6) vs. controles (n=6), ρ < 0,05; 51,4 + 9,1% vs. 24,5 + 3,2% para 10 mg/kg de Composto 2 (n=6) vs. con- troles (n=6), ρ < 0,01; e 49,1 + 3,7% vs. 24,5 + 3,2% para 30 mg/kg de Composto 2 (n=6) vs. controles (n=6), ρ < 0,001; teste t de Student não pareado).
Similarmente, a liberação oral de 1 mg/kg e 30 mg/kg de Composto 2 sessenta (60) min antes de treinar sig- nif icantemente facilitou 24h de memória contextual (36,4 + 3,9% vs. 22,3 + 3,2%, para 1 mg/kg de Composto 2 (n=20) vs. 25 controles (n=20), ρ < 0,01; e 34,1 + 4,3% vs. 22,3 + 3,2% para 30 mg/kg de Composto 2 (n=19) vs. controles (n=20), ρ < 0,05; teste t de Student não pareado; (Veja Figura 2).
Reconhecimento de Objeto. Para avaliar os efeitos do Composto 2 no reconhecimento de objeto, o composto ou ve- iculo sozinho foi administrado i.p. aos camundongos C57BL/6 20 minutos antes de uma sessão de treinamento de 15-minutos. Os camundongos C57BL/6 injetados com veiculo mostraram 24 horas de pobre reconhecimento de objeto. Porém, uma única administração de 1 mg/kg do Composto 2 (n=14) ou 5 mg/kg do Composto 2 (n=12) significantemente aumentou a memória de reconhecimento [índice de Discriminação (DI) = - 10,2 + 4 vs. 5,1 + 6 para veiculo - vs. 1 mg/kg de camundongos inje- tados com Composto 2; ρ <0,05; e DI = -10,2 + 4 vs. 18,8 + 6,6 para veiculo - vs. 5 mg/kg de camundongos injetados com Composto 2; ρ < 0,0005] (Veja Figura 3).
Os resultados das experiências acima mencionadas demonstram que uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de indolona descrito aqui é útil para tratar um in- divíduo sofrendo de um comprometimento cognitivo ou um dis- túrbio cognitivo.
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Claims (20)

1. Uso do composto que possui a estrutura: <formula>formula see original document page 68</formula> onde cada um de Υχ, Y2, Y3 e Y4 é independentemente -H; alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada; monofluo- ralquila ou polifluoralquila; alquenila ou alquinila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada; cicloalquila C3-C7, ou ci- cloalquenila C5-C7; -F, -Cl, -Br, ou -I; -NO2; N3; -CN; -OR4; -SR4; -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, ou -COOR4; a- rila ou heteroarila, ou qualquer dois de Yi, Y2, Y3 e Y4 pre- sentes nos átomos de carbono adjacentes podem constituir um grupo metilenodióxi; onde cada R4 é independentemente -H; alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, monofluoralquila ou poliflu- oralquila; alquenila ou alquinila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada; cicloalquila C3-C7, cicloalquenila C5-C7; arila ou arilalquila Ci-Cõ; em que A é A' , alquila Ci-C7 de cadeia linear ou ramificada, arila, heteroarila, arilalquila Ci-C6 ou heteroa- rilalquila Ci-C6; em que A' é <formula>formula see original document page 69</formula> em que Ri e R2 são cada um independentemente -H, alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, ou -CN; em que R3 é -H, alquila Ci-C7 de cadeia linear ou ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, heteroarila ou arila OR6; em que R5 é alquila Ci-C7 de cadeia linear ou rami- ficada, -N (R4) 2, —ORê, ou arila; em que R6 é alquila ou arila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada; em que B é arila, ou heteroarila; desde que, en- tretanto, se B for arila ou heteroarila, o átomo de carbono ou átomos de carbono orto ao átomo de nitrogênio da ligação imina poderão ser substituídos somente com um ou mais dos seguintes: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metila, etila ou metó- xi; em que cada η é independentemente um número intei- ro de 1 a 4 inclusive; em que o composto é um isômero Z puro de imina, um isômero E puro de imina, ou uma mistura dos isômeros de imi- na Z e E; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um dano cognitivo em um in- divíduo .
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser enantiomericamente e diastereomericamente puro.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser enantiomericamente ou diastereomericamente puro.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser um isômero Z de imi- na puro.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser um isômero E de imi- na puro.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser uma mistura dos isô- meros Z e E de imina.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ter a estrutura: <formula>formula see original document page 70</formula> em que cada um Y1, Y2, Y3 e Y4 e indeopendentemente -Η; alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada; -CF3, -F, - Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2, ou -CON(R4)2; em que cada R4 é independentemente -H; alquila C1- C7 de cadeia linear ou ramificada; -CF3, ou fenila; em que A é A' , alquila C1-C7 de cadeia linear ou ramificada, arila, heteroarila, arilalquila-C1-C6 ou hetero- arilalquila-C1C6; e em que A' é <formula>formula see original document page 71</formula>
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de B ser arila.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de B ser fenila e a fenila ser op- cionalmente substituída com um ou mais dos seguintes: -H; - F, -Cl, -Br, -CF3, alquila Ci-C7 de cadeia linear ou ramifi- cada; -N(R4)2, -OR4, - COR4, -NCOR4, -CO2R4, ou -CON(R4)2.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de A ser arila.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de A ser heteroarila.
12. Uso do composto que possui a estrutura: em que cada R24 é independentemente um ou mais dos seguintes: H, F, Cl, Br, I, CF3 ou OCH3; em que R25 é metila, etila, alila, ou fenila e a fenila é opcionalmente substituída com F, Cl, Br, CF3 ou OR4; e em que cada R4 é independentemente -H; alquila C1- C7 de cadeia linear ou ramificada; monofluoralquila ou poli- fluoralquila; alquenila ou alquinila C2-C7 de cadeia linear ou ramificada; cicloalquila C3-C7, cicloalquenila C5-C7; aril ou arilalquila-C1-C6, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um dano cognitivo em um in- divíduo .
13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do dano cognitivo estar associado com um distúrbio psiquiátrico, um distúrbio psicótico, um distúrbio neurológico ou um distúrbio neurótico.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do dano cognitivo estar associado com um distúrbio do sistema nervoso central.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato do distúrbio do sistema nervoso cen- tral ser um dano na memória associado com a idade, dano cog- nitivo suave, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do dano cognitivo estar associado com trauma na cabeça, trauma cerebral, ou doença cerebrovas- cular.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do dano cognitivo estar associado com doença do déficit de atenção.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato do distúrbio psicótico ser esquizo- frenia.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do dano cognitivo estar associado com um distúrbio afetivo.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato da doença cerebrovascular ser demên- cia vascular.
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