BRPI0620060A2

BRPI0620060A2 - uso de compostos derivados de heterociclo sulfamida benzofundidos como agentes neurprotetores, para o tratamento de um distúrbio neurodegenerativo agudo ou crÈnico, e para prevenção de morte ou dano ao neurÈnio seguindo trauma ou dano ao cérebro, cránio, ou cordão espinhal

Info

Publication number: BRPI0620060A2
Application number: BRPI0620060-5A
Authority: BR
Inventors: Virginia L Smith-Swintowsky; Allen B Reitz
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2011-11-01
Also published as: HK1124544A1; RS52220B; AU2006331783A1; MY149175A; WO2007075698A2; ATE536182T1; CY1112444T1; KR20080089405A; PT1968571E; ES2375845T3; EP1968571B1; JP5190373B2; DK1968571T3; HRP20120018T1; SI1968571T1; IL192106A0; WO2007075698A3; EA200870087A1; NO20083033L; NZ569041A

Abstract

USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROCICLO SULFAMIDA BENZOFUNDIDOS COMO AGENTES NEUROPRO- TETORES, PARA O TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO NEURODEGENERATIVO AGUDO OU CRÈNICO, E PARA PREVENçãO DE MORTE OU DANO AO NEURÈNIO SEGUINDO TRAUMA OU DANO AO CéREBRO, CRáNIO, OU CORDãO ESPINHAL. A presente invenção refere-se a métodos para neuroproteção, para tratamento de um distúrbio neurodegenerativo agudo, para tratamento de um distúrbio neurodegenerativo crónico e/ou para prevenção de morte ou dano a neurónio seguindo trauma ou dano ao cérebro, crânio ou cordão espinhal compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de hete- rociclo sulfamida benzofundidos de fórmula (1) e fórmula (II) conforme aqui definido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROCICLO SULFAMIDA BENZOFUN- DIDOS COMO AGENTES NEUROPROTETORES, PARA O TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO NEURODEGENERATIVO AGUDO OU CRÔNICO, E PARA PREVENÇÃO DE MORTE OU DANO AO NEURÔNIO SEGUINDO TRAUMA OU DANO AO CÉREBRO, CRÂNIO, OU CORDÃO ESPINHAL". REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. 60/751.494 depositado em 19 de dezembro de 2005, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de heteroci- clo sulfamida benzofundidos como agentes neuroprotetores. A presente in- venção refere-se ainda ao uso de derivados de heterociclo sulfamida benzo- fundidos para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos agudos e/ou crônicos, mais particularmente para o tratamento de distúrbios neurodegene- rativos agudos ou crônicos caracterizados por dano ou morte do neurônio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Condições neurodegenerativas afligem uma ampla variedade de indivíduos, ambos nos Estados Unidos e no exterior. Por exemplo, muitos indivíduos sofrem de doenças neurodegenerativas. Essas doenças incluem uma faixa de condições seriamente debilitantes, tal como doença de Parkin- son, esclerose amiotrófica lateral (ALS, "doença de Lou Gehrig"), esclerose múltipla, doença de Huntington, doença de Alzheimer, retinopatia diabética, demência multiinfarto, degeneração macular e similar.

Longevidade maior em seres humanos levou a uma percepção mai- or da prevalência de doença neurodegenerativa. A incidência relativamente alta - 2- dessas doenças (trabalhos variam entre 2 a 15% da população com mais de 70 anos de idade) apresenta sobrecargas médica, social e financeira significan- tes aos sofredores, cuidadores e à comunidade geral. Seguindo o início, essas doenças podem levar à morte muito rapidamente, ou, alternativamente, elas po- dem ser lentamente progressivas durante um período de anos, freqüentemente culminando no sofredor requerendo cuidado institucionalizado dedicado.

Conforme a população envelhece, a freqüência com a qual paci- entes são diagnosticados com doenças neurodegenerativas, especialmente aquelas que afetam as faculdades mentais tal como Alzheimer, está cres- cendo drasticamente. O número de indivíduos tendo doença de Alzheimer está crescendo exponencialmente e é estimado que hoje possa haver até 24 milhões de indivíduos em todo o mundo afligidos com esta condição.

A Doença de Alzheimer (AD) é causada por um processo dege- nerativo no paciente que é caracterizado por perda progressiva de células do cérebro anterior basal, córtex cerebral e outras áreas do cérebro. Neurônios de transmissão de acetilcolina e seus nervos-alvo são particularmente afeta- dos. Placas senis e emaranhados neurofibrilares estão presentes. A doença de Pick tem um quadro clínico similar à doença de Alzheimer, mas um curso clínico um pouco mais lento e atrofia circunscrita, principalmente afetando os lóbulos frontal e temporal. Um modelo animal de doença de Alzheimer e ou- tras demências mostra tendência hereditária com relação à formação de tais placas. É imaginado que se um fármaco tiver um efeito no modelo, ele pode ser também benéfico em pelo menos algumas formas de doenças de Al- zheimer e Pick. No momento existem tratamentos paliativos, mas nenhum meio para restaurar a função em paciente com Alzheimer.

A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio da vida média ou final, com progressão muito gradual e um curso prolongado. HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, Vol. 2, 23 Ed., Ed. por Isselbacher, Braunwald, Wilson, Martion, Fauci e Kasper1 McGraw-HiII1 Inc., New York City, 1994, pg. 2275. As mudanças mais regularmente observadas em paci- entes com doença de Parkinson têm sido nos agregados de células nervo- sas contendo melanina no tronco cerebral (substância negra, Iocus 20 coeru- leus), onde existem graus variáveis de perda de célula nervosa com gliose reativa (mais pronunciado na substância negra) junto com inclusões intraci- toplásmicas eosinofílicas distintas. Em sua forma mais integralmente desen- volvida, PD é facilmente reconhecida em pacientes, onde postura recurvada, rigidez e lentidão de movimento, imobilidade de expressão facial, tremor rít- mico dos membros, que abranda em movimento voluntário ativo ou relaxa- mento completo, são características comuns. Em geral, acompanhando as outras características do distúrbio integralmente desenvolvido está a marcha apressada, com o que o paciente progride ou anda com passos arrastados rápidos em um ritmo acelerado como se buscasse o centro de gravidade do corpo.

O tratamento de doença de Parkinson farmacologicamente com levodopa combinado com cirurgia estereotática tem apenas representado uma cura parcial, na melhor das hipóteses. Basicamente muito da dificulda- de de tratamento refere-se ao fato de que nenhuma dessas medidas tera- pêuticas tem um efeito sobre o processo da doença de base, que consiste em degeneração neuronal. Por fim, um ponto parece ter que ser atingido onde farmacologia não pode mais compensar a perda de dopamina do gân- glio basal.

Outras condições neurodegenerativas que afligem seres huma- nos resultam de ou são de outro modo causadas, pelo menos em parte, por derrame ou outro trauma ou dano. De acordo com uma fonte, até 700.000 novos casos de derrame acontecem a cada ano. Nos Estados Unidos, um derrame acontece a cada minuto. A maioria dos pacientes com derrame so- fre incapacidade permanente, e derrame é a principal causa de incapacidade neurológica em adultos, afetando 3-4 milhões de cidadãos nos Estados Uni- dos.

Permanece uma necessidade de prover um tratamento eficaz para distúrbios neurodegenerativos agudos e crônicos. Ainda, permanece uma necessidade de agentes que sejam neuroprotetores e sejam então úteis para a prevenção de morte e/ou dano de neurônio.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para neuroproteção

compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma

quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 4</formula>

onde R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior;

R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior;

a é um inteiro de a partir de 1 a 2;

<formula>formula see original document page 5</formula>

é selecionado do grupo consistindo em

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde

b é um inteiro de a partir de O a 4; e onde c é um inteiro de a par- tir de O a 2;

cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro;

contanto que quando

<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 6</formula>

então a seja 1;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se ainda a um método para neuro-

proteção compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele

uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (II)

<formula>formula see original document page 6</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Exemplificando da invenção está um método para neuroproteção compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos acima descritos.

Em um exemplo, a invenção refere-se a um método para o tra- tamento de distúrbios neurodegenerativos agudos compreendendo adminis- trar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos descritos acima. Em outro exemplo, a invenção refere-se a um método para o tratamento de distúrbios neurodege- nerativos crônicos.

Exemplificação adicional da invenção é um método para preven- ção de morte ou dano de neurônio seguindo um insulto ou dano ao cérebro, sistema nervoso central ou sistema nervoso periférico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para neuroproteção compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 7</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável onde

<formula>formula see original document page 7</formula>

a, R1, R2 e R4 são conforme aqui definido. A presente invenção refere-se ainda a um método para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos a- gudos ou crônicos. A presente invenção refere-se ainda a um método para a prevenção de morte ou dano de neurônio seguindo dano.

Conforme aqui usado, o termo "neuroproteção" deve significar a proteção de neurônios no cérebro, sistema nervoso central ou sistema ner- voso periférico (de preferência no cérebro ou cordão espinhal) de morte e/ou dano. De preferência, os neurônios são protegidos de morte ou dano causa- do por estresse oxidativo, por exemplo, radicais de oxigênio.

"Distúrbios neurodegenerativos agudos" incluídos dentro dos métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, vários tipos de distúrbios neurodegenerativos agudos associados com morte ou dano de neurônio incluindo insuficiência cerebrovascular, trauma cerebral focai, dano cerebral difuso e dano ao cordão espinhal, isto é, isquemia cere- bral ou infarto incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica, reperfusão seguindo isquemia aguda, dano hipóxico-isquêmico perinatal, parada cardí- aca, bem como hemorragia intracranial de qualquer tipo (incluindo, mas não limitado a, epidural, subdural, subaraquinóide e intracerebral) e lesões intra- craniais e intravertebrais (incluindo, mas não limitado a, contusão, penetra- ção, corte, compressão e laceração) e síndrome do bebê agitado. De prefe- rência, o distúrbio neurodegenerativo agudo é um resultado de derrame, le- são isquêmica aguda, lesão à cabeça ou lesão espinhal.

"Distúrbios neurodegenerativos crônicos" incluídos nos métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, doença de Al- zheimer, doença de Pick, doença do corpo de Lewy difuso, palsia supranu- clear progressiva (Síndrome Steel-Richardson), degeneração multissistema (síndrome Shy-Drager), condições epilépticas crônicas associadas com neu- rodegeneração, doenças do neurônio motor incluindo esclerose amiotrófica lateral, ataxias degenerativas, degeneração basal cortical, complexo de Gu- am ALS-Parkinson-Demência , panencefalite esclerosante subaguda, doen- ça de Huntington1 doença de Parkinson, sinucleinopatias (incluindo atrofia do sistema múltipla), afasia progressiva primária, degeneração estriatonigral, doença Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar tipo 3 e degenerações oli- vopontocerebelares, doença Gilles De La Tourette, palsia bulbar e pseudo- bulbar, atrofia muscular espinhal e espinobulbar (doença de Kennedy), es- clerose múltipla, esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, do- ença de Werdnig-Hoffmann, doença de Kugelberg-Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Woh- fart-Welander, parapesia espástica, Ieucoencefalopatia multifoal progressiva, disautonomia familiar (síndrome Riley-Day ) e doença de príon (incluindo, mas não limitado a, Creutzfeldt-Jakob, doença Gerstmann-Straussler- Scheinker, Kuru e insônia familiar fatal). De preferência, o distúrbio neurode- generativo crônico é selecionado de doença de Alzheimer, doença de Parki- son, esclerose múltipla ou palsia cerebral.

Outros distúrbios que manifestam morte ou dano a neurônio e como tal pretendem estar incluídos nos métodos da presente invenção in- cluem demências, sem importar a etiologia de base, incluindo demência re- lacionada com a idade e outras demências e condições com perda de me- mória incluindo demência associada com doença de Alzheimer, demência vascular, doença da matéria branca difusa (doença de Binswanger), demên- cia de origem endócrina ou metabólica, demência de trauma à cabeça e da- no ao cérebro difuso, demência pugilística e demência do lóbulo frontal.

Também incluídos na presente invenção estão métodos de neu- roproteção (isto é, métodos para a prevenção de morte e/o dano a neurônio) seguindo dano ao cérebro, sistema nervoso central ou sistema nervoso peri- férico, onde o dano resultante de dano químico, tóxico, infeccioso, de radia- ção e/ou traumático. De preferência, os métodos da presente invenção refe- rem-se à prevenção de morte ou dano de neurônio seguindo trauma ou dano ao cérebro, cabeça e/ou cordão espinha, sem importar a causa.

O termo "indivíduo" conforme aqui usado refere-se a um animal, de preferência um mamífero, com mais preferência um humano, que foi o 5 objeto de tratamento, observação ou experimento.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme aqui usado significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicita a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, ani- mal ou humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.

Em uma modalidade da presente invenção, R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em ainda outra modalidade da presente invenção, R1 e R2 são, cada um, hidro- gênio ou R1 e R2 são, cada um, metila.

Em uma modalidade da presente invenção, -(CH2)a- é selecio- nado do grupo consistindo em -CH2- e -CH2-CH2-. Em outra modalidade da presente invenção -(CH2)a- é -CH2-.

Em uma modalidade da presente invenção, R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila, de preferência R4 é hidrogênio.

Em uma modalidade da presente invenção a é 1.

Em uma modalidade da presente invenção, b é um inteiro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção c é um inteiro de 0 a 2. Em outra modalidade da presente invenção b é um inteiro de 0 a 1. Em outra modalidade da presente invenção c é um inteiro de 0 a 1. Em ainda outra modalidade da presente invenção a soma de b e c é um inteiro de 0 a 2, de preferência um inteiro de 0 a 1. Em ainda outra modalidade da presente in- venção b é um inteiro de 0 a 2 e c é 0.

Em uma modalidade da presente invenção, e selecionado do grupo consistindo em

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Em outra modalidade da presente invenção

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é selecionado do grupo consistindo em

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Em uma modalidade da presente invenção,

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é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2- (benzo[1,3]dioxolila), 3-(3,4-diidro-benzo[1,4]dioxepinila), 2-(6-cloro-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2- (cromanila), 2-(5-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7- dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinila) e 2-(4-metil- benzo[1,3]dioxolila).

Em outra modalidade da presente invenção,

é selecionado do grupo consistindo em: 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3- diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila). Em outra modalidade da presente invenção,

é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2- (7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila) e 2-(6-bromo-2,3-diidro-ben- zo[1,4]dioxinila).

Em uma modalidade da presente invenção, R5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio e alquila inferior. Em outra modalidade da presente invenção, R5 é selecionado de cloro, flúor, bromo e metila.

Em uma modalidade da presente invenção, o estereo-centro no composto de fórmula (I) está na configuração S. Em outra modalidade da presente invenção, o estereo-centro no composto de fórmula (I) está na con- figuração R.

Em uma modalidade da presente invenção o composto de fór- mula (I) está presente como uma mistura enantiomericamente enriquecida, onde a % de enriquecimento enantiomérico (%ee) é maior do que cerca de 75%, de preferência maior do que cerca de 90%, com mais preferência mai- or do que cerca de 95%, com mais preferência maior do que cerca de 98%.

Modalidades adicionais da presente invenção incluem aquelas onde os substituintes selecionados para uma ou mais das variáveis definidas aqui (isto é, R1, R2, R3, R41 X-Y e A) são independentemente selecionados para serem qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto de substituintes selecionados da lista completa conforme aqui definido.

Compostos representativos da presente invenção são conforme listado na Tabela 1 abaixo. Compostos adicionais da presente invenção são conforme listado na Tabela 3. Nas Tabelas 1 e 2 abaixo, a coluna com o ca- beçalho "estéreo" define a configuração estéreo no átomo de carbono do heterociclo ligado na ligação com estrela. Onde nenhuma designação for listada, o composto foi preparado como uma mistura de configurações esté- reo. Onde uma designação "R" ou "S" for listada, a configuração estéreo foi baseada no material de partida enantiomericamente enriquecido.

Tabela 1: Compostos Representativos de Fórmula (I)

<table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table> Tabela 2: Compostos Adicionais da presente invenção

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Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, "halogênio" deve significar cloro, bromo, flúor e iodo.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo "alquila" seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias retas e ramificadas. Por exemplo, radicais alquila incluem me- tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e si- milar. A menos que de outro modo mencionado, "inferior" quando usado com alquila significa uma composição de cadeia de carbono de 1-4 átomos de carbono.

Conforme aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, "alcóxi" deve significar um radical oxigênio éter dos grupos alquila de cadeia reta ou ramificada acima descritos. Por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e similar.

Conforme aqui usado, o sinal "*" deve significar a presença de um centro estereogênico.

Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, alqui- la, arila, etc), este grupo pode ter um ou mais substituintes, de preferência de um a cinco substituintes, com mais preferência de a partir de um a três substituintes, com mais preferência de um a dois substituintes, independen- temente selecionados da lista de substituintes.

Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes forem possíveis, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes um dos outros.

Sob a nomenclatura padrão usada em todo o relatório, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguido pela fun- cionalidade adjacente com relação ao ponto de ligação. Então, por exemplo, substituinte "fenil-alquil-amino-carbonil-alquila" refere-se a um grupo da fór- mula

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Abreviações usadas no relatório, particularmente os Esquemas e Exemplos, são como segue:

DCC = Dicicloexil Carbodiimida

DCE = Dicloroetano

DCM = Diclorometano

DIPEA or DIEA = Diisopropiletilamina

DMF = N,N-Dimetilformamida

DMSO = Dimetilsulfóxido

EDC = Etilcarbodiimida

Et3N or TEA = Trietilamina

Et2O = Éter de dietila

EA or EtOAc = Acetato de etila

EtOH = Etanol

IPA = 2-propanol

Hept = Heptano

HOBT = 1-HidroxibenzotriazoI

HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Pressão

LAH = Hidreto de Alumínio Lítio

M or MeOH = Metanol RMN = Ressonância Magnética Nuclear

Pd-C = Catalisador de Paládio sobre Carbono

RP HPLC = Cromatografia Líquida de Alta Pressão de Fa- se Reversa

RT or rt = Temperatura ambiente

TEA = Trietilamina

TFA = Ácido Trifluoracético

THF = Tetraidrofurano

TLC = Cromatografia de Camada Fina

Onde os compostos de acordo com a presente invenção tiverem pelo menos um centro quiral, eles podem então existir como enantiômeros. Onde os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser compreendido que todos tais isômeros e misturas deles são compreendidos dentro do escopo da presente invenção. Ainda, algumas das formas cristalinas para os com- postos podem existir como polimorfos e como tal pretendem ser incluídos na presente invenção. Ainda, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos são também pretendidos estar compreendidos dentro do escopo da presente invenção.

Para uso em medicina, os sais dos compostos da presente in- venção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos". Ou- tros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acor- do com a presente invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácidos que podem, por exemplo, ser formados misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente a- ceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido máli- co, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartári- co, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Ainda, onde os compostos da inven- ção carregarem uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com Iigantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Então, sais farmaceuticamente aceitáveis repre- sentativos incluem o que segue:

acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, bicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidra- bamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N- metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfa- to/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, suc- cinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Ácidos e bases representativos que podem ser usados na prepa- ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o que segue:

ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, amino ácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L- aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4- acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)- (1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano- 1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxi-etanossulfônico, áci- do fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoep- tônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido a- oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídri- co, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléi- co, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L- tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e

bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi- dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabramina, 1H- imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera- zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 1.

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Esquema 1

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (X), um composto conhecido ou composto preparado através de méto- dos conhecidos, é reagido com sulfamida, um composto conhecido, de pre- ferência onde a sulfamida está presente em uma quantidade na faixa de cer- ca de 2 a cerca de 5 equivalentes, em um solvente orgânico tal como THF, dioxana e similar, de preferência em uma temperatura elevada na faixa de cerca de 50° C a cerca de 100° C, com mais preferência por volta da tempe- ratura de refluxo, para dar o composto correspondente de fórmula (Ia).

Alternativamente, um composto adequadamente substituído de fórmula (X), um composto conhecido ou composto preparado através de mé- todos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído de fórmula (XI), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DlΡΕΑ, piri- dina e similar, em um solvente orgânico tal como DMF, DMSO e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (I). Compostos de fórmula (X) onde

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podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 2.

<formula>formula see original document page 20</formula>

Esquema 2

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XII), um composto conhecido ou um composto preparado através de método conhecido (por exemplo, conforme descrito no Esquema 3 acima), é reagido com NH4OH, um composto conhecido, opcionalmente em um sol- vente orgânico tal como acetonitrila, e similar, para dar o composto corres- pondente de fórmula (XIII).

O composto de fórmula (XIII) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH1 e similar, em um solvente orgânico tal como THF, éter de dietila, e similar, para dar o composto cor- respondente de fórmula (Xa).

Compostos de fórmula (X) onde

é selecionado de

<formula>formula see original document page 20</formula>

podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no

Esquema 3. <formula>formula see original document page 21</formula>

Esquema 3

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XIV), um composto conhecido ou composto preparado através de mé- todos conhecidos, é reagido com NH4OH1 na presença de um agente de a- coplamento tal como DCC, e similar, opcionalmente em um solvente orgâni- co tal como acetonitrila, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (XV).

O composto de fórmula (XV) é reagido com um agente de redu- ção adequadamente selecionado, tal como LAH, e similar, em um solvente orgânico tal como THF, éter de dietila, e similar, para dar o composto cor- respondente de fórmula (Xb).

Compostos de fórmula (X) onde é selecionado de

<formula>formula see original document page 21</formula>

e onde a é 2 podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 4.

<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>

Esquema 4

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XVI) onde J1 é um grupo de saída adequado tal como Br, Cl, tosila, mesila, triflila e similar, um composto conhecido ou composto preparado a- través de métodos conhecidos (por exemplo, através da ativação do com- posto correspondente onde J1 é OH), é reagido com uma cianida tal como cianida de potássio, cianida de sódio e similar, em um solvente orgânico tal como DMSO, DMF, THF e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (XVII).

O composto de fórmula (XVII) é reduzido de acordo com méto- dos conhecidos, por exemplo, reagindo com um agente de redução adequa- do tal como LAH, borano, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (Xc).

Compostos de fórmula (X) onde

<formula>formula see original document page 22</formula>

é selecionado de

<formula>formula see original document page 22</formula>

e onde a é 1 podem ser preparados de acordo com o processo mostrado no Esquema 5.

<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula>

Esquema 5

Deste modo, um composto adequadamente substituído de fór- mula (XVIII), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, é ativado de acordo com método conhecido, para dar o composto correspondente de fórmula (XIX), onde J2 é um grupo de saída adequado, tal como tosilato, Cl, Br, I, mesilato, triflato e similar.

O composto de fórmula (XIX) é reagido com um sal de ftalimida tal como ftalimida de potássio, ftalimida de sódio e similar, em um solvente orgânico tal como DMF, DMSO, acetonitrila e similar, de preferência em uma temperatura elevada na faixa de a partir de 50° C a cerca de 200° C, com mais preferência, por volta da temperatura de refluxo, para dar o composto correspondente de fórmula (XX).

O composto de fórmula (XX) é reagido com N2H4, um composto conhecido, em um solvente orgânico tal como etanol, metanol e similar, de preferência, em uma temperatura elevada na faixa de a partir de cerca de 50° C a cerca de 100° C, com mais preferência, por volta da temperatura de refluxo, e similar, para dar o composto correspondente de fórmula (Xd).

Um versado na técnica vai reconhecer que compostos de fórmu- la (X) onde

<formula>formula see original document page 23</formula>

é selecionado de <formula>formula see original document page 24</formula>

podem ser similarmente preparados de acordo com métodos conhecidos ou, por exemplo, de acordo com os processos mostrados nos Esquemas 2 a 5, através de seleção e substituição dos materiais de partida benzofundidos pelos compostos fundidos à naftila correspondentes.

Um versado na técnica vai reconhecer ainda que onde um único enantiômero (ou uma mistura de enantiômeros onde um enantiômero é enri- quecido) de um composto de fórmula (X) for desejado, os processos acima conforme descrito nos Esquemas 1 a 5 podem ser aplicados substituindo o material de partida apropriado pelo enantiômero único correspondente (ou mistura de enantiômeros onde um enantiômero é enriquecido).

Um versado na técnica vai reconhecer que onde uma etapa de reação da presente invenção puder ser realizada em uma variedade de sol- ventes ou sistemas de solvente, a dita etapa de reação pode ser também realizada em uma mistura de solventes ou sistemas de solvente adequados.

Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção derem origem à mistura de estereoisômeros, esses isôme- ros podem ser separados através de técnicas convencionais tal como cro- matografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma ra- cêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados ou através de síntese enantioespescífica ou através de separação. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros componentes através de técnicas padrão, tal como a formação de pares diastereoméricos através de formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p- toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristaliza- ção fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem ser também separados através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, se- guido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternati- vamente, os compostos podem ser separados usando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer um dos processos para a preparação de com- postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de interesse. Isto pode ser conseguido por meio de quaisquer grupos de proteção con- vencionais, tal como aqueles descritos em Protective Grousp in Orqanic Chemistrv, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subse- quente convencional usando métodos conhecidos da técnica.

A presente invenção compreende ainda composições farmaceu- ticamente aceitáveis contendo um ou mais compostos de fórmula (I) com um carreador farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas conten- do um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingredien- te ativo podem ser preparadas misturando intimamente o composto ou com- postos com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composi- ção farmacêutica convencionais. O carreador pode tomar uma ampla varie- dade de formas dependendo da via de administração desejada (por exem- plo, parenteral, oral). Então para preparações orais líquidas tal como sus- pensões, elixires ou soluções, carreadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, estabili- zadores, agentes de coloração e similar; para preparações orais sólidas, tal como pós, cápsulas e comprimidos, carreadores e aditivos adequados inclu- em amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligan- tes, agentes desintegrantes e similar. Preparações orais sólidas podem ser também revestidas com substâncias tal como açúcares ou ser revestidas entéricas de modo a modular o sítio de absorção principal. Para administra- ção parenteral, o carreador vai geralmente consistir em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou preser- vação. Suspensões ou soluções injetáveis podem ser também preparadas utilizando carreadores aquosos junto com aditivos apropriados.

Para preparar as composições farmacêuticas da presente inven- ção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo são misturados intimamente com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, carreador que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como in- tramuscular. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregado. Então, para preparações orais líquidas, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes de coloração e simi- lar; para preparações orais sólidas tal como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas em gel e comprimidos, carreadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similar. Por causa de sua facilidade de adminis- tração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso onde carreadores farmacêuticos sólidos são obvi- amente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entéricos através de técnicas padrão. Para paren- terais, o carreador vai geralmente compreender água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tal como auxiliar de solubilidade ou para preservação, possam ser incluídos. Suspensões injetáveis podem ser também preparadas, caso onde carreadores líquidos, agentes de sus- pensão e similar adequados podem ser empregados. As presentes composi- ções farmacêuticas vão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, com- primido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similar, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para aplicar uma dose eficaz conforme acima descrito. A presente composição farmacêutica vai conter, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositó- rio, colher de chá e similar, de a partir de cerca de 0,1-1000 mg e pode ser dada em uma dosagem de a partir de cerca de 0,01-200,0 mg/kg/dia, de pre- ferência de a partir de cerca de 0,1 a 100 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0-25,0 mg/kg/dia ou qualquer faixa dela. As dosagens, no entan- to, podem ser variadas dependendo da necessidade dos pacientes, da seve- ridade da condição sendo tratada e do composto sendo empregado. O uso ou de administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregado.

De preferência essas composições estão em formas de dosa- gem unitárias tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, solu- ções ou suspensões parenterais estéreis, sprays aerossóis ou líquidos me- didos, gotas, ampolas, dispositivos auto-injetores ou supositórios; para ad- ministração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal ou para adminis- tração através de inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do compos- to ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para prover uma preparação depósito para injeção intramuscular. Para preparação de com- posições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é mistu- rado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de forma- ção de comprimido convencionais tal como amido de milho, lactose, sacaro- se, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogê- nea de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamen- te aceitável. Quando se referindo a essas composições de pré-formulação como homogêneas, se quer dizer que o ingrediente ativo é disperso unifor- memente em toda a composição de modo que a composição pode ser pron- tamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo acima descrito contendo de a partir de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da pre- sente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proverem uma forma de dosa- gem dando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um de do- sagem externo, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componen- te interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de material pode ser usada para tais camadas e revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com materiais tal como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas onde as novas composições da presente in- venção podem ser incorporadas para administração oralmente ou através de injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos co- mestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos si- milares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirro- lidona ou gelatina.

O método de tratamento de neuroproteção descrito na presente invenção pode também ser realizado usando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos conforme aqui definido e um carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, de preferência cerca de 50 a 500 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Carreadores incluem excipientes far- macêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitado a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, preservati- vos, corantes e revestimentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas tal como pílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, liberação tempori- zada e liberação sustentada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tal como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para ad- ministração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Ain- da, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal através de uso tópico de veículos intranasais adequados ou através de emplastros para a pele transdermais bem conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Para ser administrada na forma de um sis- tema de aplicação transdermal, a administração da dosagem vai, com certe- za, ser contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um carreador inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, oral, tal como eta- nol, glicerol, água e similar. Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração a- dequados podem ser incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Densintegra- dores incluem, sem limitação, amido, metil celulose, agar, bentonita, goma xantano e similar.

As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão ade- quadamente aromatizados tal como as gomas sintéticas e naturais, por e- xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similar. Para administração pa- renteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotô- nicas que geralmente contêm preservativos adequados são empregadas quando administração intravenosa é desejada.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições acima e de acordo com regimes de do- sagem estabelecidos na técnica sempre que tratamento de neuroproteção for requerido.

A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma ampla faixa de a partir de 0,01 a 200 mg/kg por humano adulto por dia. Para admi- nistração oral, as composições são de preferência providas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é geralmente fornecida em um nível de dosagem de a par- tir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso do corpo por dia. De preferência a faixa é de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg de peso do corpo por dia, com mais preferência de a partir de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, com mais preferência de a partir de cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg de peso do corpo por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

Dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamen- te determinadas por aqueles versados na técnica e vão variar com o com- posto particular usado, o modo de administração, a resistência da prepara- ção, o modo de administração e o avanço da condição de doença. Ainda, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, vão resultar na necessi- dade de ajustar as dosagens.

Um versado na técnica vai reconhecer que ambos testes in vivo e in vitro usando modelos de célula e/ou animal adequados, conhecidos e geralmente aceitos, são previsivos da habilidade de um composto de teste em tratar ou prevenir um dado distúrbio.

Um versado na técnica vai reconhecer ainda que testes clínicos humanos incluindo testes primeiro-em-humano, ajuste e eficácia de dose, em pacientes saudáveis e/ou aqueles sofrendo de um dado distúrbio podem ser completados de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas clí- nica e médica.

Os Exemplos que seguem são mostrados para auxiliar na com- preensão da invenção e não pretendem e não devem ser considerados limi- tar de modo algum a invenção mostrada nas reivindicações que seguem.

Exemplo 1

((3,4-Diidro-2H-benzofb1f1,41dioxepin-3-il)metil)sulfamida (Composto No. 3)

<formula>formula see original document page 31</formula>

Catecol (5,09 g, 46,2 mmoles) e carbonato de potássio foram combinados em acetonitrila e aquecidos para refluxo por uma hora. 2- Clorometil-3-cloro-1-propeno (5,78 g, 46,2 mmoles) foi adicionado e a reação foi continuada em refluxo por 24 horas. A solução foi esfriada para tempera- tura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com éter de dietila (3 χ). A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4 e concentrada. Cromatografia (éter de etila a 2% em hexa- no) deu 3-metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina como um óleo inco- lor.

MS (ESI): 163,2 (M+H+) 1H RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).

3-metileno-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (5,00 g, 30,8 mmoles) foi dissolvida em THF seco (100 mL). Borano-THF (1,0 M em THF, 10,3 mL) foi adicionado a 0°C. A reação foi agitada em RT por 5 horas. Áci- do aminossulfônico (6,97 g, 61,6 mmoles) foi adicionado. A reação foi aque- cida para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 100 mL) foi adicionado. A so- lução foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4. A solução foi concentrada sob vácuo e puri- ficada através de cromatografia (metanol a 2% a 8% em diclorometano) para dar ((3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepin-3-il)metil)amina como um óleo incolor.

MS (ESI): 180,1 (M+H+)

1H RMN (300 MHz1 DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (amplo, 2H), 3,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4 Hz1 1H), 2,30 (m, 1H). ((3,4-Diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina (2,90 g, 16,2 mmoles) e sulfamida (3,11 g, 32,4 mmoles) foram combinadas em dioxana seca (60 ml) e aquecidas para refluxo da noite para o dia. Clorofórmio foi adicionado e o precipitado foi removido através de filtragem. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado através de cromatografia (acetona a 2% a 8% em diclo- rometano) para dar o composto título como um sólido esbranquiçado. 258,8 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 6,71 (amplo, 1H), 6,59 (amplo, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H).

Exemplo 2

N-(2,3-Diidro-benzof1.41dioxin-2ilmetil)-sulfamida (Composto No.1)

<formula>formula see original document page 32</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (4,4 g, 26 mmoles) e sul- famida (5,1 g, 53 mmoles) foram combinadas em 1,4 dioxana (100 ml_) e refluxadas por 2 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e uma pequena quantidade de sólido foi filtrada e descartada. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado usando cromatografia de colu- na flash (DCM:Metanol - 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recris- talizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido branco, p.f.: 97,5-98,5° C

Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13

Anál. Encontrada: C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13,15

H1 RMN (DMSO d6) δ 6,85 (m, 4H), 6,68 (s amplo, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H). Exemplo 3

(Benzo[1,31dioxol-2-ilmetil)sulfamida

(Composto No.2)

<formula>formula see original document page 33</formula>

Catecol (10,26 g, 93,2 mmoles), metóxido de sódio (25% em peso em meta- nol, 40,3 mg, 186 mmoles) e dicloroacetato de metila (13,3 g, 93,2 mmoles) foram combinados em metanol seco (100 mL). A solução foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, acidificada através da adição de ácido clorídrico concentrado e então reduzi- da em volume sob vácuo para cerca de 50 mL. Água foi adicionada e a mis- tura foi extraída com éter de dietila (3 χ 100 mL). A solução orgânica combi- nada foi seca com MgSO4, concentrada para um sólido marrom e cromato- grafada (acetato de etila a 2%em hexano) para dar metil éster do ácido ben- zo[1,3]dioxol-2-carboxílico como um óleo incolor. MS (ESI): 195,10 (M+H+).

1H RMN (300 MHz, CDCl3), δ: 6,89 (amplo, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (q, J =7 Hz1 2H), 1,33 (t, J =7 Hz, 3H).

A metil éster do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (7,21 g 40,0 mmoles) foram adicionados hidróxido de amônio (29% em água, 10 mL) e acetonitrila suficiente para tornar a mistura homogênea (~5 mL). A solução foi agitada por duas horas em temperatura ambiente e então água destilada foi adicionada. Amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico precipitou co- mo um sólido branco e foi coletada através de filtragem e usada sem purifi- cação adicional.

MS (ESI): 160,00 (M+H+)

1H RMN (300 MHz, DMSO), δ: 7,99 (s, amplo, 1H), 7.72 (s, amplo, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30 (s, 1H).

Amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (5,44 g, 32,9 mmoles) foi dissolvida em tetraidrofurano (THF, 100 mL). Hidreto de alumí- nio lítio (LAH, 1M em THF, 39,5 mL, 39,5 mmoles) foi adicionado lentamente à solução em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Água destilada foi adicionada para destruir o LAH em excesso. Hidróxido de sódio aquoso (3,0 M1 100 ml_) foi adicionado e a solu- ção foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). A solução orgânica com- binada foi lavada com água e seca em MgS04. O solvente foi evaporado para dar C-benzo[1.3]dioxol-2-il-metilamina como um óleo incolor. MS (ESI): 152,1 (M+H+)

1H RMN (300 MHz1 CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J = 4 Hz1 1H), 3,13 (d, J = 4 Hz, 2H)

C-Benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina (2,94 g, 19,4 mmoles) e sulfamida (3,74 g, 38,9 mmoles) foram combinadas em dioxana seca (50 mL) e a solução foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi concentrada e o resí- duo foi cromatografado (acetona a 2% a 10% em diclorometano) para dar o composto título como um sólido branco. MS (ESI): 230,0 (M+H+)

1H RMN (300 MHz1 CDCI3), δ: 6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,79 (am- plo, 1H), 4,62 (amplo, 1H), 3,64 (d, J = 4 Hz, 2H).

Exemplo 4

(2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto No.4)

<formula>formula see original document page 34</formula>

Catecol (13,2 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (16,6 g, 0,12 mol) foram agitados em DMF (250 mL) e (2R)-glicidil tosilato (22,8 g, 0,10 mol) foi adicionado e a reação foi agitada a 60° C por 24 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com água gelada (1 L) e extra- ida com éter de dietila (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, uma vez com água, uma vez com salmoura e evaporada in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:Metanol - 50:1) para dar (2S)-2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol como um sólido. O sólido (13,3 g, 68 mmoles) foi dissolvido em piridina (85 mL), esfriado para 0°C cloreto de p-toluenossulfonila (13,0 g, 68 mmoles) foi adi- cionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 20 ho- ras. A reação foi diluída com éter de dietila (1L) e HCl a 1N (1,2 L). A cama- da orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HCl a 1N (500 mL), 4 vezes com água (150 mL), uma vez com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia de coluna flash (Hept:EA - 2:1) para dar (2S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico como um sólido branco.

O sólido branco foi combinado com ftalimida de potássio (14,4 g, 78 mmoles) em DMF (250 mL) e aquecido para refluxo por 1 hora, esfriado para temperatura ambiente e vertido em água agitando vigorosamente (1,5 L) e agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e água novamente e deixado secar ao ar para dar (2S)-2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona como só- lido em pó branco.

O sólido branco em pó foi combinado com hidrazina (2,75 g, 86 mmoles) em EtOH (225 mL) e aquecido em refluxo por 2 horas, esfriado pa- ra temperatura ambiente e HCl a 1N adicionado para pH 1,0 e agitado por 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido descar- tado) e o filtrado foi evaporado in vácuo para um sólido, que foi dividido entre éter de dietila e NaOH aquoso diluído. A solução de éter de dietila foi seca (Na2S04) e evaporada in vácuo para dar um óleo amarelo-claro. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:eOH - 10:1) para dar um óleo. Uma porção do óleo (4,82 g, 29 mmoles) em 2-propanol (250 mL) foi tratada com HCl a 1N (30 mL) e aquecida em um banho de vapor até homogênea e então deixada esfriar para temperatura ambiente. Após 3 ho- ras, a mistura foi esfriada com gelo por 2 horas. Um sólido cheio de flocos branco (o sal de HCI correspondente de (2S)-C-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin- 2-il)-metilamina) foi filtrado e então recristalizado novamente a partir de 2- propanol para dar um sólido branco.

[α]ο = -69,6 (c= 1,06, EtOH) O sólido branco foi dividido entre DCM e NaOH diluído e o DCM foi seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo para dar (2S)-C-(2,3-Diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo.

[α]ο = -57,8 (c= 1,40, CHCI3)

O óleo (2,1 g, 12,7 mmoles) e sulfamida (2,44 g, 25,4 mmoles) foram refluxados em dioxana (75 ml_) por 2 horas e o produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia de coluna flash (DCM:MeOH 10:1) para dar um sólido branco, que foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido cristalino branco.

p.f. 102-103°C

[a]D =-45,1° (c= 1,05, M);

1H RMN (DMSOd6) δ 6,86 (m, 4H), 6,81 (s amplo, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz, 1H)

Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Anál. Encontrada: C, 44,20; H, 4,69; N, 11,40; S, 13,22.

Exemplo 5

N-(2,3-Diidro-benzof1,4ldioxin-2-ilmetil)-N'.N' dimetilsulfamida (Composto No.6)

<formula>formula see original document page 36</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (8,25 g, 5,0 mmoles) e trietilamina (1,52 g, 15 mmoles) foram combinadas em DMF (10 ml_) e esfriadas em um banho de água gelada enquanto cloreto de dimetil- sulfamoíla (1,44 g, 10 mmoles) era adicionado. A mistura de reação foi então agitada por 3 horas com esfriamento continuado. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água e a solução de acetato de etila foi lava- da com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado usando cromatografia de coluna flash (acetato de eti- la.Heptano - 1:1) para dar um sólido branco, que foi recristalizado (acetato de etila/Hexano) para dar o composto título como um sólido com flocos branco.

p.f. 76 - 78°C MS 273 (MH+) Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 48,52; H, 5,92; N, 10,29; S, 11,78 Anál. Encontrada: C, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; S, 11,90 1H RMN (CDCI3) δ 6,87 (m, 4H), 4,59 (m amplo, 1H, NH), 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).

Exemplo 6

N-(2.3-Diidro-benzof1.41dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (Composto No.7)

<formula>formula see original document page 37</formula>

2,3-Diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racêmica (825 mg, 5 mmoles) foi dissolvida em formato de etila (15 mL), refluxada por 30 minutos e evaporada in vácuo para dar N-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)- formamida como um óleo.

O óleo em éter de dietila (25 mL) foi tratado com LAH a 1M em THF (9,0 mL, 9,0 mmoles) a O0C e agitado por 5 horas em temperatura am- biente. A reação foi esfriada em um banho gelado e extinta com água (0,50 mL), seguido por NaOH a 3N (0,50 mL) e água (0,50 mL). A mistura foi en- tão agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O sólido foi filtrado e o fil- trado foi evaporado in vácuo para dar um resíduo que foi dividido entre HCI a 1N e éter de dietila. A fase aquosa foi basificada com NaOH a 1H e extraída com éter de dietila. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amida como um óleo. MS 180 (MH+)

1H RMN (CDCI3) δ 6,85 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1Η), 2,85 (m,2H), 2,50 (s, 3H).

O óleo (380 mg, 2,1 mmoles) e sulfamida (820 mg, 8,5 mmoles) foram combinados em dioxana (15 mL), refluxados por 1,5 hora e evapora- dos in vácuo para dar um resíduo bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila/Heptano 1:1) e o sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etila/Hexano para dar o composto título como um sólido branco,

p.f. 97-98°C

MS 257 (M-1)

Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41

Anál. Encontrada: C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12,07

1H RMN (CDCI3) δ 6,86 (m, 4H), 4,52 (s amplo, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 6,7, 14,9 Hz1 1H), 3,40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H).

Exemplo 7

(2S)-(-)-N-(6-Cloro-2.3-diidro-benzon.41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto No.8)

<formula>formula see original document page 38</formula>

Seguindo o procedimento mostrado no Exemplo 4 acima, 4- clorocatecol foi reagido para dar uma mistura de (2S)-C-(7-Cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina e (2S)-C-(6-Cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina (razão de cerca de 3:1 de isômeros 6- cloro:7-cloro através de RP HPLC).

A mistura foi dissolvida em 2-propanol (100 mL) e HCI a 1N em éter de dietila foi adicionado até que pH = 1,0 foi atingido. O sal de cloridrato que precipitou foi filtrado (2,65 g) e recristalizado a partir de metanol/IPA pa- ra dar cristais brancos. Os cristais brancos foram divididos entre DCM e Na- OH diluído. O DCM foi seco e evaporado in vácuo para dar (2S)-C-(6-Cloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como um óleo. [α]D = -67,8 (c= 1,51, CHCI3)

O óleo (7,75 mmoles) e sulfamida (1,50 g, 15,5 mmoles) foram combinados em dioxana (50 mL) e refluxados por 2,0 horas, esfriados para temperatura ambiente e evaporados in vácuo para dar um sólido. O produto foi purificado através de coluna flash usando DCM/metanol 20:1 para dar o composto título como um sólido branco. MS 277 (M-1) [α]D = -59,9° (c= 1,11, M)

1H RMN (CDCI3) δ 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H)

Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 38,78; H, 3,98; N, 10,05 Anál. Encontrada: C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99.

Os filtrados do sal de cloridrato cristalizado de (2S)-C-(6-Cloro- 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina preparado acima foram recupe- rados (cerca de 1:1 de isômeros de 6-cloro:7-cloro) e evaporados in vácuo para dar um sólido, que foi dividido entre DCM (200 mL) e NaOH diluído (0,5 M, 50 mL). A solução de DCM foi lavada uma vez com salmoura, seca (Na2S04) e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado através de HPLC de fase reversa (ACN a 10-50% com TFA a 0,16% em água com TFA a 0,20%) para dar (2S)-C-(7-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)- metilamina como um resíduo.

O resíduo foi combinado com sulfamida (0,90 g, 9,4 mmoles) em dioxana (25 mL) e refluxado por 2,5 horas, esfriado para temperatura ambi- ente e evaporado in vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna flash usando DCM/Metanol - 10:1 para dar (2S)-(-)- N-(7-Cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida como um sólido branco.

MS 277 (M-1)

1H RMN (CDCI3/CD3OD) δ 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 2Η).

Exemplo 8

Croman-2-ilmetilsulfamida (Composto No. 10)

<formula>formula see original document page 40</formula>

Ácido croman-2-carboxílico (4,5 g, 25 mmoles) e HOBT (3,86 g, 25 mmoles) foram combinados em DCM (40 mL) e DMF (10 mL). Dietilami- nopropil etilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25 mmoles) foi adicionada em tempe- ratura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Hidróxido de amônio (2,26 mL, 33,4 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e água (50 mL) e o pH da mistura foi ajustado para cerca de pH 3,0 com HCI a 1N. O DCM foi separado e a fase aquosa extraída duas vezes com DCM. A fase de DCM combinada foi seca (NaaSO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado com cromatografia de coluna flash (acetato de etila) para dar um óleo.

O óleo (5,35 g, 30 mmoles) em THF (90 mL) era agitado en- quanto LAH a 1M em THF (36 mL, 36 mmoles) era adicionado e a mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A rea- ção foi extinta com água, agitada por 2 horas, a solução decantada, seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar C-croman-2-il-metilamina como uma amina oleosa.

A amina oleosa (1,63 g, 10 mmoles) e sulfamida (1,92 g, 20 mmoles) foram combinadas em dioxana (50 mL) e trazidas para refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada e evaporada in vácuo para dar um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM:Metanol 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de acetato de eti- la/hexano para dar croman-2-ilmetilsulfamida como um sólido branco,

p.f. 100-101°C

MS 241 (M"1) Análise Elementar:

Anál. Calc.: C, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; S, 13,23 Anál. Encontrada: C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; S, 13,33. Exemplo 9

2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etilsulfamida (Composto No. 16)

<formula>formula see original document page 41</formula>

Cianida de potássio (2,05 g, 31,5 mmoles) foi adicionada a 2- bromometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmoles) em DMSO (90 mL) e agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (250 mL) e extraída duas vezes com éter de dieti- la. O éter de dietila foi lavado com água, então lavado duas vezes com sal- moura, seco (Na2SO4) e evaporado in vácuo para dar 2-cianometil-(2,3- diidrobenzo[1,4]dioxina) como um sólido branco.

1H RMN (CDCI3) δ 6,89 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,1, Hz1 2H).

A 2-cianometil-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina) foi dissolvida em THF (50 mL) e BH3 a 1M em THF (80 mL, 80 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação refluxada por 5 horas, então agitada em temperatura am- biente por 16 horas. Com resfriamento com banho gelado, HCI a 2N foi adi- cionado até que pH = 1,0 fosse atingido. A mistura de reação foi então agi- tada por 1 hora em temperatura ambiente e evaporada in vácuo para dar um óleo. O óleo foi dividido entre NaOH a 3N e éter de dietila, e a solução de éter de dietila foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo para dar 2-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta. MS (M+H)+ 180.

A 2-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta em dioxana (100 mL) foi combinada com sulfamida (3,0 g, 31 mmoles) e aquecida para refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada e evaporada in vácuo para dar um sólido laranja, que foi purificado através de cromatografia de coluna (DCM:MeOH - 10:1) para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de DCM para dar o composto título como um sólido. MS (M-1) 257 p.f. 101 - 103°C (corr)

1H RMN (CDCI3): δ 6,86 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9, 2H).

Análise Elementar:

Medido: C, 46,48; H, 5,60; N, 10,81; S, 12,41 Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41.

Exemplo 10

(2S)-(-)-N-(6,7 Dicloro-2.3-diidro-benzo[1,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida

(Composto No.29)

O óleo de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina) meta- (6,64 g, 48 mmoles) foram agitados em DMF (200 mL). (2R)-Glicidil tosilato (9,12 g, 40 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60° C por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e então diluída com água gelada (600 mL) e extraída com éter de dietila (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes com carbonato de potássio a 10%, duas vezes com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada in vácuo para dar um óleo viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxina) metanol.

O óleo de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina) meta- nol (6,4 g, 27 mmoles) foi dissolvido em piridina (50 mL) esfriada para 0°C.

Então, cloreto de p-toluenossulfonila (5,2 g, 27 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mis- tura de reação foi diluída com éter de dietila e HCI a 1N (750 mL) e a cama- da orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HCl a 1N (250 mL), uma vez com água (150 mL), duas vezes com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada 4,5-Diclorocatecol (8,6 g, 48 mmoles) e carbonato de potássio in vácuo para dar um sólido amarelo-claro de (2S)-6,7-dicloro-2,3-dicloro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster do ácido tolueno-4-sulfônico.

1H RMN (CDCI3): δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).

(2S)-6,7-Dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil éster do á- cido tolueno-4-sulfônico (8,0 g, 20,5 mmoles) foi combinado com ftalimida de potássio (6,1 g, 33 mmoles) em DMF (75 mL) e aquecido para refluxo por 1 hora, esfriado para temperatura ambiente e vertido em água vigorosamente em agitação (0,5 L) e então agitado 30 minutos. Sólido branco foi filtrado e o sólido foi lavado várias vezes com água, NaOH a 2% e água novamente e então deixado secar ao ar para dar (2S)-2-6,7-dicloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona (6,0 g, 80%) como um sólido em pó branco.

O sólido em pó branco foi combinado com hidrazina (1,06 g, 33 mmoles) em EtOH (80 mL) e aquecido em refluxo por 2 horas, então esfria- do para temperatura ambiente. HCI a 1N foi adicionado para ajustar o pH da mistura de reação para pH 1,0 e a mistura de reação foi então agitada por 15 minutos. Sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH fresco (sólido descar- tado) e o filtrado foi evaporado in vácuo para um sólido, que foi dividido entre éter de dietila e NaOH aquoso diluído. A solução de éter de dietila foi seca (Na2S04) e evaporada in vácuo para dar um óleo viscoso de (2S)-2- aminometil-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo]1,4]dioxina). 1H RMN (CDCI3): δ 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H).

Uma porção do óleo (3,8 g, 16 mmoles) e sulfamida (3,1 g, 32,4 mmoles) foram refluxadas em dioxana (100 mL) por 2 horas e o produto bru- to foi purificado através de cromatografia de coluna flash (DCM:MeOH 20:1) para dar o composto título como um sólido branco, que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título como um sólido cristalino branco.

MS [M-H]" 311,0 p.f. 119-121°C

[a]D = -53,4° (c= 1,17, M)

1H RMN (DMS0d6): δ 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (s amplo, 1H), 6,68 (s amplo, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz1 1H), 3,15 (m, 2H).

Análise Elementar:

Medido: C, 34,52; H, 3,22; N, 8,95; Cl, 22,64; S, 10,24

Calculado: C, 34,64; H, 2,68; N, 8,87; Cl, 22,94; S, 10,35.

Exemplo 11

(2S)-(-)-N-(7-Amino-2,3-diidro-benzon,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto No.36)

<formula>formula see original document page 44</formula>

(2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1,2 g, 4,15 mmoles) foi preparada a partir de 4-nitrocatecol de acordo com o processo mostrado no Exemplo 4. A (2S)-(-)-N-(2,3-Diidro-7-nitro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida foi então combinada com Pd/C a 10% em metanol (120 mL) e agitada sob atmosfera de hidrogênio (268,89 kPa (39 psi)) em temperatura ambiente por 3 horas. Os sólidos foram filtrados e la- vados com M a 10% em DCM e o filtrado foi evaporado in vácuo para dar um produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em HCI a 0,2N (25 mL), conge- lado e Iiofilizado para dar o composto título como um sólido cheio de flocos branco, como o sal de cloridrato correspondente. MS (M+H)+ 260

1H RMN (DMSO d6): δ 10,2 (s amplo, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz1 1H), 3,04 (m, 2H).

Exemplo 12

(2S)-(-)-N-(7-Metil-2.3-diidro-benzoí1,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Composto No. 19) <formula>formula see original document page 45</formula>

O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4 acima, começando com 4-metilcatecol, para dar um sólido branco, que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título como um sólido branco.

MS [M-H]-257

1H RMN (CDCI3): δ 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (s amplo, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).

Análise Elementar:

Calculado: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41

Encontrado: C, 46,65; H, 5,60; N1 10,84; S, 12,61.

Exemplo 13

Ensaio In vitro de Brilho de Título de Célula/Viabilidade Celular

O ensaio foi realizado de acordo com o procedimento listado no encarte do estojo comprado da Promega (vide anexo no final do pedido).

As culturas celulares foram preparadas como segue. Culturas de células hipocampais e corticais dissociadas foram estabelecidas a partir do dia embriônico 18 de fetos de ratos. Os fetos foram removidos através de cesariana das mães grávidas (Harlan Sprague-Dawley) anestesiadas com halotano de acordo com o AVMA Panei on Euthanasia. Os filhotes foram decapitados e os cérebros foram removidos e postos em solução Salina E- quilibrada de Hank (1 χ HBSS; Gibco, Rockville, MD). Os hipocampos e os córtices foram dissecados e agrupados de acordo com o tipo de tecido. O tecido foi tripsinizado por 15 minutos (1 mg/ml de tripsina-HBSS; Worthing- ton, Lakewood, NJ), enxaguado com HBSS fresco, incubado em inibidor de tripsina (1 mg/ml; Sigma, St. Louis, MO) por 5 minutos, enxaguado nova- mente com HBSS fresco e então triturado em 1 ml de HBSS fresco com uma pipeta de vidro polida a fogo. Células dissociadas foram semeadas a 10.000 células/cavidade em placas de 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina (BD BioScience, Bedford, MA) contendo 100 ul/cavidade de Meio Essencial Mínimo da Eagle (MEM; Gibco) suplementado com NaHCO3 a 26 mM (Sig- ma), glicose a 40 mM (Sigma), KCI a 20 mM (Sigma), piruvato de sódio a 1 mM (Sigma), soro bovino fetal inativado com calor a 10% (v/v) (Hyclone, Lo- gan, UT) e sulfato de gentamicina a 0,001% (Sigma) (pH 7,4). Culturas livres de soro foram postas em placa e mantidas em meio Neurobasal + suplemen- to B27 (Gibco). As células foram deixadas se ligar por 24 horas em uma in- cubadora de CO2 a 5% 37° C antes do tratamento experimental.

Os compostos de teste foram preparados como segue: Uma so- lução de estoque a 10 mM em DMSO de cada composto foi diluída 1:50 em DPBS dando um estoque final de 200 μΜ. O estoque foi diluído mais em DPBS para se obter uma concentração final de 0,1, 1 e 120 μΜ de composto dentro de cada cavidade de 100 μL. Quantidades iguais de veículo ou com- posto diluído foram adicionadas a cada cavidade de cultura.

Uma solução de estoque a 30% de peróxido de hidrogênio (H2O2; Sigma) foi diluída com DPBS 1:100 para dar um estoque a 3 mM. Cinco microlitros de veículo ou solução de estoque de H2O2 foram adiciona- dos a cada cavidade de cultura de 100 ul para dar uma concentração final de 150 uM. O Composto No. 8 foi testado de acordo com o procedimento conforme descrito aqui, com resultados conforme listado nas Tabelas 4 e 5 abaixo. Note que nos dados listados abaixo, cada placa foi ativada em tripli- cata por um total de η = 9.

Tabela 4: Culturas Hipocampais de Rato, insulto com 150 μΜ de H2O2

<table>table see original document page 46</column></row><table> Tabela 5: Culturas Corticais Cerebrais de Rato, insulto com 150 μΜ de H2O2

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Teste de comparações múltiplas Kruskal-Wallis com teste post- hoc de Dunn; *, p<0,05 **, p<0,01

Então, os dados mostram que o Composto No. 8 era eficaz na proteção de neurônios de morte e/ou dano a partir de estresse oxidativo ou lesão oxidativa, por exemplo, como um resultado de radicais de oxigê- nio/peróxido. Exemplo 14

Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do Composto No. 8 preparado como no Exemplo 7 são formulados com lactose finamente dividida suficiente para prover uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel dura de tamanho O.

Embora o relatório acima ensine os princípios da presente in- venção, com exemplos providos para o propósito de ilustração, será com- preendido que a prática da invenção compreende todas as variações, adap- tações e/ou modificações comuns que se encontrarem dentro do escopo das reivindicações que seguem e seus equivalentes.

Claims

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 48</formula> onde R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 48</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 4; e onde c é um inteiro de a par- tir de 0 a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 49</formula> por <formula>formula see original document page 49</formula> ou <formula>formula see original document page 49</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para neuroproteção a um indivíduo com necessi- dade desta.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 49</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 49</formula> <formula>formula see original document page 50</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é um inteiro de a par- tir de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 50</formula> então a seja 1; <formula>formula see original document page 50</formula> entao a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 50</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 50</formula> <formula>formula see original document page 51</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é 0; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 51</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dio- xepinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(6-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-fluor- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7- metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto [2,3-b][1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila); contanto que quando por 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepinila), então a se- ja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3] dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

7. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composi- ção farmacêutica para neuroproteção a um indivíduo com necessidade des- ta.

8. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 53</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para neuroproteção a um indivíduo com necessi- dade desta.

9. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 53</formula> onde R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 53</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula> onde b é um inteiro de à partir de 0 a 4; e onde c é um inteiro de a par- tir de 0 a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 54</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio neurodegenera- tivo agudo em um indivíduo com necessidade desta.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 55</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 55</formula> onde b é um inteiro de a partir de O a 2; e onde c é um inteiro de a partir de O a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 55</formula> por <formula>formula see original document page 55</formula> então a seja 1; ou üm seu sal farmaceuticamente aceitável.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 56</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 56</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é um inteiro de a par- tir de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 56</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 57</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dio- xepinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(6-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-fiuor- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7- metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-nafto [2,3-b][1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila); contanto que quando <formula>formula see original document page 57</formula> por 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepinila), então a se- ja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 57</formula> e selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3] dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

14. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

15. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composi- ção farmacêutica para o tratamento de um distúrbio neurodegenerativo agu- do em um indivíduo com necessidade desta.

16. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 58</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio neurodegenera- tivo agudo em um indivíduo com necessidade desta.

17. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 58</formula> onde R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 59</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 59</formula> onde b é um inteiro de a partir de O a 4; e onde c é um inteiro de a par- tir de O a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 59</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio neurodegenera- tivo crônico em um indivíduo com necessidade desta.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 60</formula> b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é um inteiro de a par- tir de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 61</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 61</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 61</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é 0; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando por <formula>formula see original document page 62</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dio- xepinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila)r2-(6-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-fluor- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7- metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro- nafto[2,3-b][1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila); contanto que quando por 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepinila), então a se- ja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 63</formula>é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3] dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

22. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

23. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composi- ção farmacêutica para o tratamento de um distúrbio neurodegenerativo crô- nico em um indivíduo com necessidade desta.

24. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 63</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que ê para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio neurodegenera- tivo crônico em um indivíduo com necessidade desta.

25. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 64</formula> onde R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 64</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 64</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 4; e onde c é um inteiro de a par- tir de 0 a 2; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 65</formula> entao a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenção de morte ou dano ao neurônio seguindo trauma ou dano ao cérebro, crânio, ou cordão espinhal, em um indivíduo com necessidade desta.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 65</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é um inteiro de a par- tir de 0 a 1; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 66</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila inferior; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 66</formula> é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 67</formula> onde b é um inteiro de a partir de 0 a 2; e onde c é 0; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior e nitro; contanto que quando <formula>formula see original document page 67</formula> por <formula>formula see original document page 67</formula> então a seja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e alquila inferior; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; <formula>formula see original document page 67</formula> é selecionado do grupo consistindo em 2-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxinila), 2-(benzo[1,3]dioxolila), 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dio- xepinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxinila), 2-(6-fluor-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(cromanila), 2-(5-fluor- -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6- cloro-benzo[1,3]dioxolila), 2-(7-nitro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7- metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(5-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila), 2-(8-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro- nafto[2,3-b][1,4]dioxinila) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolila); contanto que quando por 2-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxepinila), então a se- ja 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio e metila; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; a é um inteiro de a partir de 1 a 2; é selecionado do grupo consistindo em 2-(benzo[1,3] dioxolila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), -2-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(7-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila), 2-(7-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila), 2-(6-bromo-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxinila) e 2-(6,7-dicloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

30. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

31. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composi- ção farmacêutica para prevenção de morte ou dano ao neurônio seguindo trauma ou dano ao cérebro, crânio, ou cordão espinhal, em um indivíduo com necessidade desta.

32. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 69</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenção de morte ou dano ao neurônio seguindo trauma ou dano ao cérebro, crânio, ou cordão espinhal, em um indivíduo com necessidade desta.