ES2342846T3 - Uso de derivados de sulfamida heterociclica benzo-fusionada para el tratamiento de la depresion. - Google Patents
Uso de derivados de sulfamida heterociclica benzo-fusionada para el tratamiento de la depresion. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la depresión, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, en el que el alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono; a es un número entero de 1 a 2; **(Ver fórmula)** se selecciona entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono; con la condición de que cuando **(Ver fórmula)** es **(Ver fórmula)** entonces a sea 1.
Description
Uso de derivados de sulfamida heterocíclica
benzo-fusionada para el tratamiento de la
depresión.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional de los Estados Unidos 60/751.730, presentada
el 19 de diciembre del 2005.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de sulfamida heterocíclica benzo-fusionada
para el tratamiento de la depresión, que incluye tanto la
monoterapia como la co-terapia con al menos un
antidepresivo.
La depresión unipolar se define como un estado
de ánimo deprimido sobre una base diaria con una duración mínima de
dos semanas. Un episodio puede caracterizarse por tristeza,
indiferencia o apatía o irritabilidad y suele asociarse con un
cambio en una serie de funciones neurovegetativas, incluyendo
patrones de sueño, apetito y peso corporal, agitación o retraso
motor, fatiga, falta de concentración y de toma de decisiones,
sentimientos de vergüenza o culpa y pensamientos de muerte
(Harrison's Principles of Internal Medicine, 2000). Los criterios
para un episodio depresivo principal incluyen cinco o más síntomas
presentes durante el mismo periodo de dos semanas, en el que esto
representa un cambio de funcionamiento anterior; y en el que al
menos uno de los síntomas es estado de ánimo depresivo o pérdida de
interés o de placer. Los síntomas de un episodio depresivo incluyen
estado de ánimo depresivo; interés o placer notablemente disminuido
de todas o casi todas, las actividades la mayoría de los días,
pérdida de peso cuando no se está a dieta o ganancia de peso, o
disminución o aumento de apetito casi todos los días; insomnio o
híper insomnio casi todos los días; agitación o retraso psicomotor
casi todos los días; fatiga o pérdida de energía casi todos los
días; sentimientos de inutilidad o culpabilidad excesiva o
inapropiada casi todos los días; capacidad para pensar o
concentrarse disminuida, o indecisión, casi todos los días;
pensamientos recurrentes de muerte, ideas suicidas recurrentes sin
un plan específico o un intento de suicidio o un plan específico
para suicidarse. Adicionalmente, los síntomas provocan malestar
clínicamente significativo o deterioro social, laboral u otras áreas
importantes de funcionamiento (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, 4ª Edición, Text Revision, American Psychiatric
Association,
2000).
2000).
Las opciones de tratamiento actuales para la
depresión unipolar incluyen monoterapia o terapia de combinación
con diversas clases de fármacos que incluyen inhibidores de
mono-amina oxidasa, tricíclicos, inhibidores de la
reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción
noradrenérgica de serotonina, agentes noradregérnicos y
serotonérgicos específicos, inhibidores de la reabsorción de
noradrelanina "productos naturales" (tales como
Kava-Kava, hierba de San Juan), complementos
dietéticos (tales como s-adenosilmetionina) y otros.
Más específicamente, los fármacos usados en el tratamiento de la
depresión incluyen, pero sin limitación, imipramina, amitriptilina,
desiprimina, nortriptilina, doxepín, protiptilina, trimipramina,
maprotilina, amopaxina, trazodona, bupropión, clomipramina,
fluoxetina, citalopram, sertralina, paroxetina, fluvoxamina,
nefazadona, venlafaxina, reboxetina, mirtazapina, fenelzina,
tranilcitromina y/o moclobemida (por ejemplo, J.M. KENT, Lancet
2000, 355, 911-918; J. W. WILLIAMS JR, CD. MULROW,
E. CHIQUETTE, P. H. NOEL, C. AGUILAR, y J. CORNELL, Ann. Intern.
Med. 2000, 132, 743-756; P.J. AMBROSINI, Psychiatr.
Serv. 2000, 51, 627-633). Varios de estos agentes
incluyen, pero sin limitación, a inhibidores de la absorción de
serotonina que también se usan cuando coexisten depresión y
ansiedad, tales como depresión ansiosa (R.B. LYDIARD y O.
BRAWMAN-MINTZER, J: Clin. Psychiatry 1998, 59,
Suplem. 18, 10-17; F. ROUILLON, Eur.
Neuropsychophar-macol. 1999, 9 Suplem. 3,
S87-S92).
En la clínica, el 40-50% de los
pacientes con depresión a los que inicialmente se les prescribe
terapia antidepresiva no experimentan una remisión oportuna de los
síntomas de depresión. Este grupo tipifica la depresión refractaria
al tratamiento, es decir, un fracaso para demostrar una respuesta
"adecuada" a un ensayo de tratamiento "adecuado" (es
decir, intensidad de tratamiento suficiente para una duración
suficiente) (R.M. BERMAN, M. NARASIMHAN, y D.S. CHARNEY, Depress.
Anxiety 1997, 5, 154-1.64). Además, aproximadamente
el 20-30% de los pacientes con depresión siguen
siendo parcial o totalmente resistentes al tratamiento farmacológico
incluyendo tratamientos de combinación (J. ANANTH, Psychother.
Psychosom. 1998, 67, 61-70; R.J. CADIEUX, Am. Fam.
Physician 1998, 58, 2059-2062). Progresivamente, el
tratamiento de la depresión resistente incluye el aumento de
estrategias que incluyen el tratamiento con agentes farmacológicos
tales como, litio, carbamazepina y triyodotironina y similar (M.
HATZINGER y E. HOLSBOER-TRACHSLER, Wien. Med.
Wochenschr. 1999, 149, 511-514; C.B. NEMEROFF,
Depress: Anxiety 1996-1997, 4,
169-181; T.A. KETTER, R.M. POST, P.I. PAREKH y K.
WORTHINGTON, J. Clin. Psychiatry 1995, 56, 471-475;
R.T. JOFFE, W. SINGER, A.J. LEVITT, C. MACDONALD, Arch. Gen.
Psychiatry 1993, 50, 397-393).
La distimia se define como un trastorno del
estado de ánimo que se caracteriza por un estado de ánimo depresivo
crónico durante un periodo de al menos 2 años. La distimia puede
tener un curso persistente o intermitente y el estado de ánimo
depresivo se produce durante la mayor parte del día, durante muchos
días y durante al menos 2 años (Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, 4ª Edición, American Psychiatric Association,
1994).
Por otro lado, el trastorno bipolar, se
caracteriza por oscilaciones impredecibles en el estado de ánimo
entre la manía y la depresión (trastorno bipolar I) o entre la
hipomanía y la depresión (trastorno bipolar II) (Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición, American
Psychiatric Association, 1994). El uso de antidepresivos en el
trastorno bipolar se limita generalmente, de manera intencional a
evitar el riesgo de manía y el riesgo de ciclos rápidos inducido
por los antidepresivos en el trastorno bipolar (H.J. MOLLER y H.
GRUNZE, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2000, 250,
57-68; J.R. CALA-BRESE, D.J.
RAPPORT, S.E. KIMMEL, y M.D. SHELTON, Eur. Neuropsychopharmacol.
1999, 9, S109-S112). Además, ninguno de los
estabilizadores del estado de ánimo usados en el trastorno bipolar
ha demostrado eficacia antidepresiva (H.J. MOLLER y H. GRUNZE, Eur.
Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2000, 250,
57-68).
Sigue existiendo una necesidad de proporcionar
un tratamiento eficaz para la depresión. B.E. Maryanoff et
al. (B.E. Maryanoff, D.F. McComsey, M.J. Costanzo, C. Hochman,
V. Smith-Swintosky, y R.P. Shank, J. Med Chem.
2004, 48(6), 1941-1947) examinan la eficacia
relativa de grupos sulfamato y sulfamida para la inhibición de
anhidrasa carbónica II (CA-II), en particular la
inhibición de CA-II humana, usando topiramato como
una plataforma estructural.
Los derivados anticonvulsivos útiles en el
tratamiento de la depresión como monoterapia o terapia de
combinación se describen en el documento WO 02/09694 A. Estos
compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más
compuestos seleccionados de inhibidores de
mono-amina oxidasa, tricíclicos, inhibidores de la
absorción de serotonina, inhibidores de la absorción noradrenérgica
de serotonina, agentes noradrenérgicos y serotonérgicos
específicos, inhibidores de la absorción de noradrenalina, productos
naturales, complementos dietéticos, neuropéptidos, receptores de
neuropéptidos dirigidos a compuestos u hormonas.
La presente invención se refiere a un
medicamento para el tratamiento de la depresión que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
en el
que
- cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- a es un número entero de 1 a 2;
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- se selecciona entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
- en el que b es un número entero de 0 a 4; y en el que c es un número entero de 0 a 2;
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro.
- con la condición de que cuando
- es
-
5
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- entonces a sea 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere adicionalmente
a un medicamento para el tratamiento de la depresión que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere adicionalmente
a un medicamento para el tratamiento de la depresión que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un antidepresivo y
un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) como se ha definido
en el presente documento para uso en co-terapia.
La ilustración de invención es un medicamento
para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor, depresión
unipolar, depresión refractaria al tratamiento, depresión
resistente, depresión ansiosa o distimia que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o
composiciones farmacéuticas que se han descrito anteriormente.
En otro ejemplo, la presente invención se
refiere a un medicamento para tratar el trastorno depresivo mayor,
depresión unipolar, depresión refractaria al tratamiento, depresión
resistente, depresión ansiosa o distimia que comprende al menos un
antidepresivo junto con cualquiera de los compuestos o composiciones
farmacéuticas que se han descrito anteriormente.
La presente invención se refiere a un
medicamento para el tratamiento de la depresión que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente del
mismo, en el
que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a, R^{1}, R^{2} y R^{4} son
como se definen en este documento. La presente invención se refiere
adicionalmente al tratamiento de la depresión que comprende la
administración a un sujeto que necesita el mismo una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II)
junto con al menos un
antidepresivo.
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Como se usa en el presente documento, el término
"depresión" se definirá para incluir trastorno depresivo
mayor (incluyendo episodio simple y recurrente), depresión
unipolar, depresión refractaria al tratamiento, depresión
resistente, depresión ansiosa y distimia (también referida como
trastorno distímico). Además, el término "depresión" incluirá
cualquier trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno
en el estado de ánimo debidos a afecciones médicas con
características depresivas, trastornos de humor debidos a afecciones
médicas con episodios de tipo depresivos mayores, trastornos en el
estado de ánimo inducidos por sustancias con características
depresivas y trastorno depresivo no específico de otro modo como se
define por sus criterios de diagnóstico, como se indica en el
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición,
Text Revision, American Psychiatric Association, 2000.
Preferiblemente, la depresión es un trastorno depresivo mayor,
depresión unipolar, depresión refractaria al tratamiento, depresión
resistente o depresión ansiosa. Más preferiblemente, la depresión
es un trastorno depresivo mayor. Como se usa en el presente
documento, a menos que se indique otra cosa, el término
"antidepresivo" significará cualquier agente
farmacéutico que trate la depresión. Los ejemplos adecuados
incluyen, inhibidores de mono-amina oxidasa tales
como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida; tricíclicos tales
como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina,
doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina;
tetracíclicos tales como maprotilina; no cíclicos tales como
nomifensina; triazolopiridinas tales como trazodona; inhibidores de
la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, sertralina,
paroxetina, citalopram, fluvoxamina; antagonistas del receptor de
serotonina tales como nefazodona; inhibidores de la recaptación de
serotonina noradrenérgica tales como venlafaxina, milnacipran;
agentes noradrenérgicos y serotonérgicos específicos tales como
mirtazapina; inhibidores de la recaptación de noradrenalina tales
como reboxetina; antidepresivos atípicos tales como bupropión;
productos naturales tales como Kava-Kava y Hierba
de San Juan; complementos dietéticos tales como
s-adenosilmetionina; y neuropéptidos tales como
hormona liberadora de tirotropina; receptores de neuropéptidos
dirigidos a compuestos tales como antagonistas del receptor de
neuroquinina; y hormonas tales como triyodotironina.
Preferiblemente, el antidepresivo se selecciona entre el grupo que
consiste en fluoxetina, imipramina, bupropión, venlafaxina y
sertalina.
Un experto en la materia será capaz de
determinar fácilmente los niveles de dosificación recomendados para
fármacos antidepresivos y antipsicóticos conocidos y/o
comercializados consultando las referencias apropiadas tales como
prospectos de los fármacos, directrices de la FDA y la Physician's
Desk Reference.
El término "sujeto" como se usa en
el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un
mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto
de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en el presente documento, se refiere a la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la
respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o ser
humano que se espera por un investigador, veterinario, médico u otro
especialista, que incluye el alivio de los síntomas de la
enfermedad o del trastorno que se trate.
Cuando la presente invención se refiere a
co-terapia o terapia de combinación, que comprende
la administración de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula
(II) y uno o más antidepresivos, "cantidad terapéuticamente
eficaz" se referirá a qué cantidad de la combinación de agentes
tomados juntos a fin de que el efecto combinado provoque la
respuesta biológica o médica deseada. Por ejemplo, la cantidad
terapéuticamente eficaz de co-terapia que comprende
la administración de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) y
al menos un antidepresivo será la cantidad de compuesto de fórmula
(I) o fórmula (II) y la cantidad de antidepresivo que cuando se
toman juntos o secuencialmente tienen un efecto combinado que es
terapéuticamente eficaz. Además, se reconocerá por alguien experto
en la materia que en caso de co-terapia con una
cantidad terapéuticamente eficaz, como en el ejemplo anterior, la
cantidad individual de compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y/o
la cantidad de antidepresivo individualmente puede o no ser
terapéuticamente eficaz.
Como se usa en el presente documento, las
expresiones "co-terapia" y
"combinación terapéutica" se referirán al tratamiento
de un sujeto que necesita del mismo administrando uno o más
compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) junto con uno o más
antidepresivos, en los que el compuesto o compuestos de fórmula (I)
o fórmula (II) y el antidepresivo o los antidepresivos se
administran por cualquier medio adecuado, simultáneamente,
secuencialmente, por separado o en una formulación farmacéutica
unitaria. Cuando el compuesto o compuestos de fórmula (I) o fórmula
(II) y el antidepresivo o antidepresivos se administran en formas
farmacéuticas separadas, el número de dosis administradas por día
para cada compuesto puede ser igual o diferente. El compuesto o
compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el antidepresivo o
antidepresivos pueden administrarse por la misma o diferentes vías
de administración. Los ejemplos de métodos de administración
adecuados incluyen, pero sin limitación, oral, intravenosa (iv),
intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica y rectal. Los
compuestos también pueden administrarse directamente al sistema
nervioso incluyendo vías de administración intracerebral,
intraventricular, intracerebroventricular, intratecal,
intracisternal, intraspinal y/o peri-espinal por
administración mediante agujas y/o catéteres intracraneales o
intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. El compuesto o
compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el antidepresivo o
antidepresivos pueden administrarse de acuerdo con regímenes
simultáneos o alternos, al mismo tiempo o no durante el transcurso
de la terapia o simultáneamente en formas divididas o
individuales.
Una realización de la presente invención es un
medicamento para el tratamiento de la depresión que comprende una
combinación de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II)
con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste
en inhibidores de mono-amina oxidasa tales como
fenelzina, tranilcipromina, moclobemida; tricíclicos tales como
imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina,
protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina; tetracíclicos
tales como maprotilina; no cíclicos tales como nomifensina;
triazolopiridinas tales como trazodona; inhibidores de la
recaptación de serotonina tales como fluoxotina, sertralina,
paroxetina, citalopram, fluvoxamina, oxalato de escitalopram;
antagonistas del receptor de serotonina tales como nefazadona;
inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenérgica tales
como venlafaxina, milnacipran, duloxetina; agentes noradrenérgicos
y serotonínicos específicos tales como mirtazapina; inhibidores de
la recaptación de noradrenalina tales como reboxetina;
antidepresivos atípicos tales como bupropión; productos naturales
tales como Kava-Kava y Hierba de San Juan;
complementos dietéticos tales como
s-adenosilmetionina; y neuropéptidos tales como
hormona liberadora de tirotropína; receptores de neuropéptidos
dirigidos a compuestos tales como antagonistas receptores de
neuroquinina; y hormonas tales como triyodotironina.
Una realización de la presente invención es un
medicamento para el tratamiento de depresión que comprende una
combinación de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II)
con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste
en inhibidores de mono-amina oxidasa; tricíclicos;
tetracíclicos; no cíclicos; triazolopiridinas; inhibidores de la
absorción de serotonina; antagonistas del receptor de serotonina;
inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenérgica; agentes
noradrenérgicos y serotonérgicos específicos; inhibidores de la
recaptación de noradrenalina; antidepresivos atípicos; productos
naturales; complementos dietéticos; neuropéptidos; receptores de
neuropéptidos dirigidos a compuestos; y hormonas.
Preferiblemente, uno o más compuestos de fórmula
(I) o fórmula (II) se administran junto con uno o más compuestos
seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores de
mono-amina oxidasa, tricíclicos, inhibidores de la
recaptación de serotonina; inhibidores de la recaptación de
serotonina noradrenérgica; agentes noradrenérgicos y serotonérgicos
específicos y antidepresivos atípicos.
Más preferiblemente, uno o más de los compuestos
de fórmula (I) o fórmula (II) se administran junto con uno o más
compuestos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de
mono-amino oxidasa, tricíclicos e inhibidores de la
recaptación de serotonina.
Más preferiblemente, unos o más compuesto de
fórmula (I) o fórmula (II) se administran junto con uno o más
compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores
de la recaptación de serotonina.
Una realización de la presente invención es un
medicamento para el tratamiento de la depresión que comprende una
combinación de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II)
con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste
en fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, imipramina,
amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina,
trimipramina, clomipromina, amoxapina, fluoxetina, sertralina,
paroxetina, citalopram, fluvoxamina, venlafaxina, milnacipran,
duloxetina, mirtazapina, bupropión, hormona liberadora de
tiropropina y triyodoturonina.
Preferiblemente, uno o más compuestos de fórmula
(I) o fórmula (II) se administran junto con uno o más compuestos
seleccionados entre el grupo que consiste en fenelzina,
tranilcipromina, moclobemida, imipramina, amitriptilina,
desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina,
clomipramina, amoxapina, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
citalopram, fluvoxamina, venlafaxina, milnacipran, mirtazapina y
bupropión.
Más preferiblemente, uno o más compuestos de
fórmula (I) o fórmula (II) se administran junto con uno o más
compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en fenelzina,
tranilcipromina, moclobemida, imipramina, amitriptilina,
desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina,
clomipramina, amoxapina, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
citalopram, escitalopram y fluvoxamina.
Mucho más preferiblemente, uno o más compuestos
de fórmula (I) o fórmula (II) se administran junto con uno o más
compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en fluoxetina,
sertralina, paroxetina, citalopram y fluvoxamina.
Una realización de la presente invención, es un
medicamento para el tratamiento de depresión que comprende una
combinación de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II)
con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste
en neuropéptidos tales como hormona liberadora de tiropropina;
receptores de neuropéptidos dirigidos a compuestos tales como neuro
antagonistas receptores de quinina; y hormonas tales como
triyodotironina.
En una realización de la presente invención
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y
metilo. En otra realización de la presente invención R^{2} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En
otra realización de la presente invención cada uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno o cada uno de R^{1} y R^{2} es metilo.
En una realización de la presente invención
-(CH_{2})_{a}- se selecciona entre el grupo que consiste
en -CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-. En otra
realización de la presente invención -(CH_{2})_{a}- es
-CH_{2}-.
En una realización de la presente invención
R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y
metilo, preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
En una realización de la presente invención a es
1.
En una realización de la presente invención b es
un número entero de 0 a 2. En otra realización de la presente
invención c es un número entero de 0 a 2. En otra realización de la
presente invención b es un número entero de 0 a 1. En otra
realización de la presente invención c es un número entero de 0 a 1.
En otra realización de la presente invención la suma de b y c es un
número entero de 0 a 2, preferiblemente un número entero de 0 a 1.
En otra realización de la presente invención b es un número entero
de 0 a 2 y c es 0.
En una realización de la presente invención,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre el grupo que
consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente
invención,
se selecciona entre el grupo que
consiste
en
En una realización de la presente invención,
se selecciona entre el grupo que
consiste en
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(benzo[1,3]dioxolilo),
3-(3,4-dihidro-benzo[1,4]dioxepinilo),
2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(cromanilo),
2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo),
2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo);
2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo)
y
2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización de la presente
invención,
se selecciona entre el grupo que
consiste en 2-(benzo[1,3]dioxolilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]
dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioquinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo). En otra realización de la presente invención,
dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioquinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo). En otra realización de la presente invención,
se selecciona entre el grupo que
consiste en
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo)
y
2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención
R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno y
alquilo inferior. En otra realización de la presente invención
R^{5} se selecciona entre cloro, fluoro, bromo y metilo.
En una realización de la presente invención, el
estereo-centro del compuesto de fórmula (I) está en
la configuración S. En otra realización de la presente invención,
el estereo-centro del compuesto de fórmula (I) está
en la configuración R.
En una realización de la presente invención el
compuesto de fórmula (I) está presente como una mezcla
enantioméricamente enriquecida, en la que el % de enriquecimiento
enantiomérico (% de ee) es mayor de aproximadamente 75%,
preferiblemente mayor de aproximadamente el 90%, más
preferiblemente mayor de aproximadamente del 95%, mucho más
preferiblemente mayor de aproximadamente del 98%.
Las realizaciones adicionales de la presente
invención, incluyen aquellas en las que los sustituyentes
seleccionados entre una o más de las variables definidas en el
presente documento (es decir, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
X-Y y A) se seleccionan independientemente para ser
cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de
sustituyentes seleccionados entre la lista completa como se define
en este documento.
Los compuestos representativos de la presente
invención, son como se indica en la Tabla 1 a continuación. Los
compuestos adicionales de la presente invención son como se indican
en la Tabla 3. En las Tablas 1 y 2 a continuación, la columna
encabezada por "estereo" define la
estereo-configuración en el átomo de carbono del
heterociclo unido en el enlace marcado con un asterisco. Cuando no
se indica designación, el compuesto se prepara como una mezcla de
estereo-configuraciones. Cuando se indica una
designación "R" o "S", la
estereo-configuración se basó en el material de
partida enantioméricamente enriquecido.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, "halógeno" significará, bromo, flúor
y yodo.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, el término "alquilo" tanto si se usa
solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas
lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo y
similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior"
cuando se usa con alquilo se refiere a una composición de cadena de
carbono de 1-4 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, "alcoxi" se referirá a un radical
éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
que se han descrito anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, n-hexiloxi y
similares.
Como se usa en este documento, la notación
"*" se referirá a la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo en particular está
"sustituido" (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.), ese
grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a
cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes
y mucho más preferiblemente de uno a dos sustituyentes,
independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes.
En referencia a los sustituyentes, el término
"independientemente" se refiere a que cuando más de uno
de dichos sustituyentes es posible, tales sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes entre sí.
En la nomenclatura convencional usada a lo largo
de esta descripción, la parte terminal de la cadena lateral
designada se describe en primer lugar, seguido de la funcionalidad
adyacente hacia el punto de unión. Por tanto, por ejemplo, un
sustituyente
"fenil-alquil-amino-carbonil-alquilo"
se refiere a un grupo de la fórmula
Las abreviaturas usadas en la memoria
descriptiva, particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son
como se indican a continuación:
- DCC =
- Diciclohexil Carbodiimida
- DCE =
- Dicloroetano
- DCM =
- Diclorometano
- DIPEA o DIEA =
- Diisopropiletilamina
- DMF =
- N,N-Dimetilformamida
- DMSO =
- Dimetilsulfóxido
- EDC =
- Etilcarbodiimida
- Et_{3}N o TEA =
- Trietilamina
- Et_{2}O =
- Éter dietílico
- EA o EtOAc =
- Acetato de etilo
- EtOH =
- Etanol
- IPA =
- 2-Propanol
- Hept =
- Heptano
- HOBT =
- 1-Hidroxibenzotriazol
- HPLC =
- Cromatografía Líquida de Alta Presión
- LAH =
- Hidruro de Aluminio y Litio
- M o MeOH =
- Metanol
- RMN =
- Resonancia Magnética Nuclear
- Pd-C =
- Catalizador de Paladio sobre Carbono
- RP HPLC =
- Cromatografía Líquida de Alta Presión de Fase Inversa
- TA o ta =
- Temperatura Ambiente
- TEA =
- Trietilamina
- TFA =
- Ácido Trifluoroacético
- THF =
- Tetrahidrofurano
- TLC =
- Cromatografía de Capa Fina
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Cuando los compuestos de acuerdo con esta
invención tienen al menos un centro quiral, en consecuencia pueden
existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o
más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de
diastereómeros. Debe apreciarse que todos esos isómeros y mezclas de
los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden
existir en forma de polimorfismos y de este modo pretenden incluirse
en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden
formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes
orgánicos comunes, y dichos solvatos también pretenden incluirse
dentro del alcance de esta invención.
Para su uso en medicina, las sales de los
compuestos de la presente invención se refieren a "sales
farmacéuticamente aceptables". Sin embargo, otras sales
pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con
esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos
incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo,
formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de
un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de
la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales
alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o de potasio; sales de
metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o de
magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por
ejemplo, sales de amonio cuaternarias. Por lo tanto, las sales
representativas farmacéuticamente aceptables incluyen las que se
indican a continuación:
- acetato, bencenosulfonato; benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicolilo, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromohidrato de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
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Los ácidos y bases representativos que pueden
usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables
incluyen los que se indican a continuación:
- ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y
- bases que incluyen amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
de acuerdo con el proceso indicado en el Esquema 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un compuesto convenientemente
sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto
preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con sulfamida,
un compuesto conocido, preferiblemente en el que la sulfamida está
presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2 a
aproximadamente 5 equivalentes, en un disolvente orgánico tal como
THF, dioxano y similares, preferiblemente a una temperatura elevada
en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, más
preferiblemente a aproximadamente temperatura de reflujo, para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
Como alternativa, un compuesto convenientemente
sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto
preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto
sustituido de fórmula (XI) adecuado, un compuesto conocido o un
compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base
tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un disolvente
orgánico tal como DMF, DMSO y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (X) en los que
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
es
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pueden prepararse de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Esquema
2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un compuesto convenientemente
sustituido de fórmula (XII), un compuesto conocido o un compuesto
preparado por métodos conocidos (por ejemplo como se describe en el
Esquema 3 anterior) se hace reaccionar con NH_{4}OH, un compuesto
conocido, opcionalmente en un disolvente orgánico tal como
acetonitrilo y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (XIII).
El compuesto de fórmula (XIII) se hace
reaccionar con un agente de reducción convenientemente seleccionado,
tal como LAH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF,
éter dietílico y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (Xa).
Los compuestos de fórmula (X) en los que
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\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse de acuerdo con el
proceso indicado en el Esquema
3.
Esquema
3
Por consiguiente, un compuesto convenientemente
sustituido de fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto
preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con NH_{4}OH,
en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC y similares,
opcionalmente en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo y
similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula
(XV).
El compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar
con un agente de reducción convenientemente seleccionado, tal como
LAH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter
dietílico y similares, para producir el compuesto correspondiente
de fórmula (Xb).
Los compuestos de fórmula (X) en los que
se selecciona
entre
y en la que a es 2, pueden
prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema
4.
Esquema
4
Por consiguiente, un compuesto convenientemente
sustituido de fórmula (XVI) en el que J^{1} es un grupo saliente
adecuado tal como Br, Cl, I, tosilo, mesilo, triflilo y similares,
un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos
conocidos (por ejemplo, activando el compuesto correspondiente en el
que J^{1} es OH), se hace reaccionar con un cianuro tal como
cianuro potásico, cianuro sódico y similares, en un disolvente
orgánico tal como DMSO, DMF, THF y similares, para producir el
compuesto correspondiente de fórmula (XVII).
El compuesto de fórmula (XVII) se reduce de
acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo haciéndole reaccionar
con un agente reductor adecuado tal como LAH, borano, y similares,
para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xc).
Los compuestos de fórmula (X) en los que
se selecciona
entre
y en la que a es 1, pueden
prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema
5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un compuesto convenientemente
sustituido de fórmula (XVIII), un compuesto conocido o un compuesto
preparado por métodos conocidos se activa, de acuerdo con un método
conocido, para producir el compuesto correspondiente de fórmula
(XIX), en el que J^{2} es un grupo saliente adecuado, tal como
tosilato, Cl, Br, I, mesilato, triflato y similares.
El compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar
con una sal ftalimida tal como ftalimida potásica, ftalimida sódica
y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO,
acetonitrilo, y similares, preferiblemente, a una temperatura
elevada en el intervalo de 50ºC a aproximadamente 200ºC, más
preferiblemente, aproximadamente a temperatura de reflujo, para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (XX).
El compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar
N_{2}H_{4}, un compuesto conocido, en un disolvente orgánico
tal como etanol, metanol y similares, preferiblemente, a una
temperatura elevada en el intervalo de de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 100ºC, más preferiblemente, aproximadamente a
temperatura de reflujo y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (Xd).
Un experto en la materia reconocerá que los
compuestos de fórmula (X) en los que
se selecciona
entre
o
pueden prepararse de manera similar
de acuerdo con métodos conocidos o por ejemplo, de acuerdo con los
procesos descritos del Esquema 2 al 5 anteriores, seleccionando y
sustituyendo los correspondientes compuestos
naftilo-condensados con materiales de partida
benzo-condensados.
Un experto en la materia además reconocerá que
cuando se desea enantiómero individual (o una mezcla de enantiómeros
en los que un enantiómero está enriquecido) de un compuesto de
fórmula (X), los procesos anteriores como se describen en los
Esquemas 1 a 5 pueden aplicarse sustituyendo el enantiómero
individual correspondiente (o una mezcla de enantiómero en los que
un enantiómero está enriquecido) con el material de partida
adecuado.
Un experto en la materia reconocerá que cuando
puede realizarse una etapa de reacción de la presente invención en
una diversidad de disolventes o sistemas de disolventes, dicha etapa
de reacción también puede realizarse en una mezcla de disolventes
adecuada o sistemas de disolvente.
Cuando los proceso para la preparación de los
compuestos de acuerdo con la invención dan origen a la mezcla de
estereoisómeros, pueden separarse tres isómeros por técnicas
convencionales tal como cromatografía preparativa. Los compuestos
pueden prepararse de forma racémica, o pueden prepararse
enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por
resolución. Los compuestos, por ejemplo, pueden resolverse en sus
enantiómeros componentes por técnicas convencionales, tales como la
formación de pares diatereoméricos por la formación de sal con un
ácido ópticamente activo, tal como ácido
(-)-di-p-toluil-D-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluil-L-tartárico
seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base
libre. Los compuestos también pueden resolverse por la formación de
ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación
cromatográfica y la retirada del auxiliar quiral. Como alternativa,
los compuestos pueden resolverse usando una columna HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en
cualquiera de las moléculas de interés. Esto puede conseguirse por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos
protectores pueden retirarse en una fase posterior conveniente
usando métodos conocidos en la técnica.
La presente invención comprende adicionalmente
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
fórmula (I) con un portador farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los
compuestos de la invención descritos en este documento como el
ingrediente activo pueden prepararse mezclando íntimamente el
compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con
técnicas de preparación de compuestos farmacéuticos convencionales.
El portador puede presentar una amplia diversidad de formas
dependiendo de la vía de administración (por ejemplo, oral,
parenteral). Por tanto, para preparaciones orales líquidas tales
como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos
adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
saporíferos, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y
similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como polvos,
cápsulas y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados
incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes,
lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las
preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con
sustancias tales como azúcares o pueden recubrirse entéricamente
para modular el sitio de absorción principal. Para la
administración parenteral, el portador comprenderá normalmente agua
estéril y pueden añadirse otros ingredientes para aumentar la
solubilidad o conservación. Las suspensiones o soluciones
inyectables también pueden prepararse utilizando portadores acuosos
junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como
el ingrediente activo se mezcla íntimamente con un portador
farmacéutico de acuerdo con las técnicas de preparación de
compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo portador puede
presentar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma
de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o
parenteral tal como intramuscular. Para preparar las composiciones
en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio
farmacéutico habitual Por tanto, para las preparaciones orales
líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y
soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes,
agentes colorantes; para las preparaciones orales sólidas tales
como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas
de gelatina y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados
incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes,
lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes. Debido a su
facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas
representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa,
en cuyo caso evidentemente se emplean portadores farmacéuticos
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con
azúcares o con recubrimientos entéricos por técnicas convencionales.
Para la administración parenteral, el portador comprenderá
normalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo, para fines tales como para ayudar a la
solubilidad o a la conservación. También pueden prepararse
suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores
líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. En este
documento, las composiciones farmacéuticas contendrán, por unidad
de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección,
cucharadita, una cantidad del ingrediente activo necesaria para
suministrar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Las
composiciones farmacéuticas en este documento contendrán, por
unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo,
inyección, supositorio, cucharadita, de aproximadamente
0,1-1000 mg y pueden proporcionarse a una
dosificación de aproximadamente 0,01-200,0
mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg/día,
más preferiblemente de aproximadamente 0,5-50
mg/kg/día, más preferiblemente aproximadamente
1,0-25,0 mg/kg/día o cualquier intervalo dentro del
mismo. Sin embargo, las dosificaciones, pueden variarse dependiendo
de las necesidades de los pacientes, la gravedad de la afección
tratada y del compuesto empleado. Puede emplearse el uso de la
administración diaria o la dosificación
pos-periódica.
Preferiblemente estas composiciones se
encuentran en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos,
píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones
parenterales estériles, pulverizaciones líquidas o en aerosol de
dosis medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o
supositorios; para la administración parenteral oral, intranasal,
sublingual o por vía rectal o para la administración por inhalación
o insuflación. De manera alternativa, la composición puede
presentarse en una forma adecuada para administrar una vez a la
semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del
compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para
proporcionar una preparación de depósito para inyección
intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como
comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un
portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes para la fabricación
de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida
que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando
se hace referencia a estas composiciones de preformulación como
homogéneas, esto significa que el ingrediente activo se dispersa
uniformemente a través de la composición de manera que la
composición pueda subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas
igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en
formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente
conteniendo de 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo
de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva
composición pueden recubrirse o prepararse de otra manera para
proporcionar una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de
acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede
comprender un componente de dosificación interno y un componente de
dosificación externo, siendo el último en forma de envoltura sobre
el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa
entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y
permite al componente interno pasar intacto al duodeno o prolongar
la liberación. Para estas capas o recubrimientos entéricos pueden
usarse diversos materiales, incluyendo estos materiales varios
ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico
y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden
incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para
la administración por vía oral o por inyección, incluyen, soluciones
acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u
oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como
aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete, así como elixires y portadores farmacéuticos similares.
Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las
suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales
como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
El tratamiento de la depresión como se describe
en la presente invención también puede realizarse usando una
composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos
como se define en este documento y un portador farmacéuticamente
aceptable. La composición farmacéutica puede comprender, entre
aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente
de 50 a 500 mg, del compuesto, y puede constituirse de cualquier
forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los
portadores incluyen excipientes farmacéuticamente necesarios e
inertes, incluyendo, pero sin limitación, aglutinantes, agentes de
suspensión, lubricantes, saporíferos, edulcorantes, conservantes,
colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la
administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras,
comprimidos, obleas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de
liberación inmediata, de liberación temporalizada y de liberación
prolongada), gránulos y polvos y formas líquidas, tales como
soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas
útiles para la administración parenteral incluyen soluciones,
emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis
diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o
cuatro veces al día. Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse de forma intranasal mediante uso
tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante parches
transdérmicos en la piel bien conocidos por los expertos en la
materia. Para administrarse en forma de un sistema de suministro
transdérmico, la administración de la dosificación será, por
supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen
de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de un comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco
puede combinarse con un portador inerte no tóxico farmacéuticamente
aceptable tal como etanol, glicerol, agua. Además, cuando se desee
o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla
aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes
colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, almidón,
gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o
beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio,
estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio,
acetato de sodio, cloruro de sodio. Los disgregantes incluyen, sin
limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita y goma
xantano.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o
dispersantes adecuadamente aromatizadas tales como gomas sintéticas
y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa. Para la
administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones
estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen
conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración
intravenosa.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse en cualquiera de las anteriores composiciones y de
acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la
técnica cualquiera que sea el tratamiento de depresión que se
necesite.
La dosificación diaria de los productos puede
variarse a lo largo de un amplio intervalo de 0,01 a 200 mg/kg por
adulto humano por día. Para administración oral, las composiciones
se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que
contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0,
50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente
activo para el ajuste sintomático de la dosificación con respecto
al paciente a tratar. Generalmente se proporciona una cantidad
eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día.
Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100,0 mg/kg de peso corporal por día, más
preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50
mg/kg, más preferiblemente, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente
25,0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden
administrarse sobre un régimen de 1 a 4 veces al día.
Los expertos en la materia pueden determinar
fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar y variarán con
el compuesto particular usado, el modo de administración, la
potencia de la preparación, el modo de administración y el avance.
Además, factores asociados con el paciente particular a tratar,
incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de
administración, darán lugar a la necesidad de ajustar las
dosificaciones.
Un experto en la técnica reconocerá que, usando
ensayos adecuados tanto in vivo como in vitro,
conocidos y generalmente aceptados, de modelos animales y/o células
son predictivos de la capacidad de un compuesto del ensayo para
tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la técnica reconocerá también que
pueden llevarse a término ensayos clínicos en seres humanos que
incluyen en primer lugar seres humanos, intervalos de dosificación y
ensayos de eficacia, en pacientes sanos y/o en aquellos que padecen
un trastorno determinado, de acuerdo con los métodos bien conocidos
en la técnica clínica y médica.
Para ayudar al entendimiento de la invención se
exponen los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron catecol (5,09 g, 46,2 mmol) y
carbonato potásico en acetonitrilo y se calentó a reflujo durante
una hora. Se añadió
2-clorometil-3-cloro-1-propeno
(5,78 g, 46,2 mmol) y la reacción continuó a reflujo durante 24
horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El
filtrado se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se extrajo
con éter dietílico (3 x). La solución orgánica combinada se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía (éter etílico al
2% en hexano) produjo
3-metileno-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina
en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 163,2 (M+H^{+})
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta:
6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-metilen-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina
(5,00 g, 30,8 mmol) en THF seco (100 ml). Se añadió
borano-THF(1,0 M en THF, 10,3 ml) se a 0ºC.
La reacción se agitó a TA durante 5 horas. Se añadió ácido
aminosulfónico (6,97 g, 61,6 mmol). La reacción se calentó a
reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió hidróxido sódico acuoso (3,0 M, 100 ml). La
solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La solución
orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}. La solución se
concentró al vacío y se purificó por cromatografía (metanol del 2%
al 8% en diclorometano) para producir
((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepín-3-il)metil)amina
en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 180,1 (M+H^{+}).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO), \delta: 6,92 (m,
4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (ancho, 2H), 3,16 (d, J = 4
Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4-Hz, 1H), 2,30 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepín-3-il)metil)amina
(2,90, g, 16,2 mmol) y sulfamida (3,11 g, 32,4 mmol) en dioxano
seco (60 ml) y se calentaron a reflujo durante una noche. Se añadió
cloroformo y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado
se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (acetona del
2% al 8% en diclorometano) para producir el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanquecino.
258,8 (M+H^{+}).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO), \delta: 6,92 (m,
4H), 6,71 (ancho, 1H), 6,59 (ancho, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m,
2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2,3-dihidro-1,4-benzdioxín-2-ilmetilamina
racémico (4,4 g, 26 mmol) y sulfamida (5,1 g, 53 mmol) en
1,4-dioxano (100 ml) y se calentaron a reflujo
durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y una
pequeña cantidad de sólido se filtró y se descartó. El filtrado se
evaporó al vacío y el residuo se purificó usando cromatografía en
columna ultrarrápida (DCM:Metanol-10:1) para
producir un sólido de color blanco. El sólido se recristalizó en
DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco.
p.f.: 97,5-98,5ºC
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 | |
| Anál. Encontrado: | C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13,15 |
H^{1} RMN (DMSO d6) \delta 6,85 (m, 4H),
6,68 (s a, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H),
3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron catecol (10,26 g, 93,2 mmol),
metóxido sódico (al 25% en peso en metanol, 40,3 g, 186 mmol) y
dicloroacetato de metilo (13,3 g, 93,2 mmol) en metanol seco (100
ml). La solución se calentó a reflujo durante una noche. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó mediante la
adición de ácido clorhídrico concentrado y se redujo en volumen al
vacío para dar 50 ml. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
éter dietílico (3 x 100 ml). La solución orgánica combinada se secó
con MgSO_{4}, se concentró para dar un sólido de color pardo y se
sometió a cromatografía (acetato de etilo al 2% en hexano) para
producir éster metílico del ácido
benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico
en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 195,10 (M+H^{+}).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta:
6,89 (ancho, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (c, J=7 Hz, 2H), 1,33 (t, J =
7 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A un éster metílico del ácido
benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico
(7,21 g, 40,0 mmol) se le añadieron hidróxido de amonio (al 29% en
agua, 10 ml) y suficiente acetonitrilo para hacer homogénea la
mezcla (\sim5 ml). La solución se agitó durante dos horas a
temperatura ambiente y entonces se añadió agua destilada. Precipitó
benzoamida del ácido
[1,3]dioxol-2-carboxílico en
forma de un sólido de color blanco, se recogió por filtración y se
usó sin purificación adicional.
MS (ESI): 160,00 (M+H^{+})
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO), \delta: 7,99 (s,
ancho, 1H), 7,72 (s, ancho, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió benzoamida del ácido
[1,3]dioxol-2-carboxílico
(5,44 g, 32,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 100 ml). A la
solución se le añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (LAH, 1
M en THF, 39,5 ml, 39,5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua
destilada para destruir el exceso de LAH. Se añadió hidróxido
sódico acuoso (3,0 M, 100 ml) y la solución se extrajo con acetato
de etilo (3 x 100 ml). La solución orgánica combinada se lavó con
agua y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para
producir
C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina
en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 152,1 (M+H^{+}).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta:
6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 4 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina
(2,94 g, 19,4 mmol) y sulfamida (3,74 g, 38,9 mmol) en dioxano seco
(50 ml) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. La
reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía
(acetona del 2% al 10% en diclorometano) para producir el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI): 230,0 (M+H^{+}).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta:
6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,79 (ancho, 1H), 4,62
(ancho, 1H), 3,64 (d, J = 4 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron catecol (13,2 g, 0,12 mol) y
carbonato potásico (16,6 g, 0,12 mol) en DMF (250 ml), se añadió
tosilato de (2R)-glicidilo (22,8 g, 0,10 mol) y la
reacción se agitó a 60ºC durante 24 h. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con agua enfriada con hielo (1 l) y
se extrajo con éter dietílico (4 veces). La solución orgánica
combinada se lavó 3 veces con carbonato potásico al 10%, una vez con
agua, una vez con salmuera y se evaporó al vacío para producir un
sólido de color blanco que se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (DCM:Metanol-50:1) para producir
((2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol
en forma de un sólido.
El sólido (13,3 g, 68 mmol) se disolvió en
piridina (85 ml) se enfrió a 0ºC, se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (13,0 g, 68 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción
se diluyó con éter dietílico (1 l) y HCl 1 N (1,2 l). La capa
orgánica se separó y se lavó dos veces con HCl 1 N (500 ml), 4
veces con agua (150 ml), una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se evaporó al vacío para producir un sólido de color blanco que
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(Hept:AE-2:1) para producir
(2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-ilmetil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
en forma de un sólido de color blanco.
El sólido de color blanco se combinó con
ftalimida potásica (14,4 g, 78 mmol) en DMF (250 ml) y se calentó a
reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se purificó
con agitación vigorosa en agua (1,5 l) y se agitó durante 30 min.
El sólido de color blanco se filtró y el sólido se lavó varias veces
con agua, NaOH al 2%, agua de nuevo y se dejó secar al aire para
producir
(2S)-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-ilmetil)-isoindolo-1,3-diona
en forma de un sólido en polvo de color blanco.
El sólido en polvo de color blanco se combinó
con hidrazina (2,75 g, 86 mmol) en EtOH (225 ml), se calentó a
reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl
1 N a pH 1,0 y se agitó durante 15 min. El sólido de color blanco
se filtró y se lavó con EtOH (sólido descartado) recién hecho y el
filtrado se evaporó al vacío para dar un sólido, que se repartió
entre éter dietílico y una solución acuosa de NaOH. La solución de
éter dietílico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para
producir un aceite de color amarillo claro. El aceite se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida
(DCM:MeOH-10:1) para producir un aceite. Se trató
una parte del aceite (4,82 g, 29 mmol) en 2-propanol
(250 ml) con HCl 1 N (30 ml) y se calentó en un baño de vapor antes
de homogeneizarse y después se dejó a temperatura ambiente. Después
de 3 h, la mezcla se enfrió con hielo durante 2 h. Un sólido
escamoso de color blanco (la sal HCl
(2S)-C-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-il)-metilamina
correspondiente) se retiró por filtración y entonces se
recristalizó de nuevo a partir de 2-propanol para
producir un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D} = -69,6 (c = 1,06,
EtOH)
El sólido de color blanco se repartió entre DCM
y NaOH diluido, y el DCM se secó (NaSO_{4}) y se evaporó al vacío
para producir
(2S)-C-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
en forma de un aceite.
[\alpha]_{D} = -57,8 (c = 1,40,
CHCl_{3})
El aceite (2,1 g, 12,7 mmol) y sulfamida (2,44
g, 25,4 mmol) se calentaron a reflujo en dioxano (75 ml) durante 2
h y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (10:1 de DCM:MeOH) para producir un sólido de color
blanco, que se recristalizó en DCM para producir el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino de color blanco.
p.f. 102-103ºC
[\alpha]_{D} = -45,1 (c = 1,05,
M);
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta
6,86 (m, 4H), 6,81 (s a, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9,
11,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 6,9,
13,7 Hz, 1H)
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 | |
| Anál. Encontrado: | C, 44,20; H, 4,69; N, 11,40; S, 13,22 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2,3-dihidro-1,4-benzdioxín-2-ilmetilamina
racémica (8,25 g, 5,0 mmol) y trietilamina (1,52 g, 15 mmol) en DMF
(10 ml), se enfriaron en un baño de hielo y se añadió cloruro de
dimetilsulfamoílo (1,44 g, 10 mmol). Después, la mezcla de reacción
se agitó durante 3 h con refrigeración continua. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la solución
de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó al vacío para producir un aceite. El aceite se purificó
usando cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de
etilo:Heptano-1:1) para producir un sólido de color
blanco, que se recristalizó (acetato de etilo/Hexano) para producir
el compuesto del título un forma de un sólido flocular de color
blanco.
p.f. 76-78ºC
MS 273 (MH^{+})
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 48,52; H, 5,92; N, 10,29; S, 11,78 | |
| Anál. Encontrado: | C, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; S, 11,90 |
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87(m,
4H), 4,59 (m a, 1H, NH), 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz,
1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,3-dihidro-1,4-benzdioxín-2-ilmetilamina
racémica (825 mg, 5 mmol) se disolvió en formiato de etilo (15 ml),
se calentó a reflujo durante 30 min y se evaporó al vacío para
producir
N-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-ilmetil)-formamida
en forma de un aceite.
El aceite de éter dietílico (25 ml) se trató con
LAH 1 M en THF (9,0 ml, 9,0 mmol) a 0ºC y se agitó durante 5 h a
temperatura ambiente. La reacción se enfrió en un baño de hielo
interrumpió con agua (0,50 ml), seguido de NaOH 3 N (0,50 ml) y
agua (0,50 ml). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó al vacío
para producir un residuo que se repartió entre HCl 1 N y éter
dietílico. La fase acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con
éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
al vacío para producir
(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metilamina
en forma de un aceite.
MS 180 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,85 (m, 4H),
4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,50
(s, 3H)
El aceite (380 mg, 2,1 mmol) y la sulfamida (820
mg, 8,5 mmol) se combinaron en dioxano (15 ml), se calentaron a
reflujo durante 1,5 h y se evaporaron al vacío para producir un
residuo en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (1:1 de acetato de etilo/Heptano) y el sólido resultante se
recristalizó en acetato de etilo/Hexano para producir el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f. 97-98ºC
MS 257 (M-^{1})
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41 | |
| Anál. Encontrado: | C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12,07 |
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,86 (m, 4H),
4,52 (s a, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,05
(dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 6,7, 14,9 Hz, 1H), 3,40
(dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 4 anterior, se hizo reaccionar
4-clorocatecol para producir una mezcla de
(2S)-C-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
y
(2S)-C-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
(proporción de aprox. 3:1 de isómeros de
6-cloro:7-cloro por
RP-HPLC).
La mezcla se disolvió en
2-propanol (100 ml) y se añadió HCl 1 N en éter
dietílico hasta que se consiguió un pH = 1,0.
La sal de clorhidrato que precipitó se filtró
(2,65 g) y se recristalizó a partir de metanol/lPA para producir
cristales de color blanco. Los cristales de color blanco se
repartieron entre DCM y NaOH diluido. El DCM se secó y se evaporó
al vacío para producir
(2S)-C-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-il)-metilamina
purificada en forma de un aceite.
[\alpha]_{D} = -67,8 (c = 1,51,
CHCl_{3})
El aceite (7,75 mmol) y la sulfamida (1,50 g,
15,5 mmol) se combinaron en dioxano (50 ml), se calentaron a
reflujo durante 2 h, se enfriaron a temperatura ambiente y se
evaporaron al vacío para producir un sólido. El producto se
purificó vía cromatografía en columna ultrarrápida utilizando 20:1
de DCM/metanol para producir el compuesto del título en forma de
un sólido de color blanco.
MS 277 (M^{-1}).
[\alpha]_{D} = -59,9ºC (c = 1,11,
M).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,90 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (m,
1H), 4,29 (dd, J= 2,4, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz,
1H), 3,45 (m, 2H).
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 38,78; H, 3,98; N, 10,05; | |
| Anál. Encontrado: | C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99. |
Los filtrados de la sal clorhidrato de
(2S)-C-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-il)-metilamina
que se han preparado anteriormente se recuperaron (aprox. 1:1 de
isómero de 6-cloro:7-cloro) y se
evaporaron al vacío para producir un sólido, que se repartió entre
DCM (200 ml) y NaOH diluido (0,5 M, 50 ml). La solución de DCM se
lavó una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
al vacío para producir un aceite que se purificó por HPLC de fase
inversa (ACN al 10-50% con TFA al 0,16% en agua con
TFA al 0,20%) para producir
(2S)-C-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
en forma de un residuo.
El residuo se combinó con sulfamida (0,90 g, 9,4
mmol) en dioxano (25 ml) y se calentó a reflujo durante 2,5 h, se
enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío para producir un
aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida usando DCM/metanol-10:1 para producir
(2S)-(-)-N-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-ilmetil)-sulfamida
en forma de un sólido de color blanco.
MS 277 (M^{-1}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta
6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (dd, J =
2,3, 11,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1H), 3,38 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron ácido
croman-2-carboxílico (4,5 g, 25
mmol) y HOBT (3,86 g, 25 mmol) en DCM (40 ml) y DMF (10 ml). Se
añadió etilcarbodiimida de dimetilaminopropilo (EDC, 4,84 g, 25
mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 min. Se añadió hidróxido de amonio (2,26 ml, 33,4 mmol) y
se agitó la mezcla de reacción durante 16 h. La mezcla de reacción
se diluyó con DCM (50 ml) y agua (50 ml) y el pH de la mezcla se
ajustó a aproximadamente pH = 3,0 con HCl 1 N. El DCM se separó y la
fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. La fase DCM combinada se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para producir un
aceite, que se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida
(acetato de etilo) para producir un aceite.
El aceite (5,35 g, 30 mmol) se agitó en THF (90
ml), se añadió LaH 1 M en THF (36 ml, 36 mmol) y entonces la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La
reacción se interrumpió con agua, se agitó durante 2 horas, se
decantó la solución, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al
vacío para producir
C-croman-2-il-metilamina
en forma de una amina oleosa.
La amina oleosa (1,63 g, 10 mmol) y la sulfamida
(1,92 g, 20 mmol) se combinaron en dioxano (50 ml) y se sometieron
a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió y se evaporó al vacío
para producir un aceite, que se purificó por cromatografía en
columna (10:1 de DCM:Metanol) para producir un sólido de color
blanco. El sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano para
producir croman-2-ilmetilsulfamida
en forma de un sólido de color blanco.
p.f. 100-101ºC.
MS 241 (M^{-1}).
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; S, 13,23 | |
| Anál. Encontrado: | C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; S, 13,33 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cianuro potásico (2,05 g, 31,5 mmol) a
2-bromometil-(2,3
dihidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmol) en DMSO
(90 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después, la
mezcla de reacción se diluyó con agua (250 ml) y extrajo dos veces
con éter dietílico. El éter dietílico se lavó con agua, entonces se
lavó dos veces salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al
vacío para producir 2-cianometil-(2,3
dihidrobenzo[1,4]dioxina) en forma de un sólido de
color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,89 (m,4H),
4,50(m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J =
6,2, 11,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H).
La
2-cianometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina)
se disolvió en THF (50 ml) y se añadió BH_{3} 1 M en THF (80 ml,
80 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo 5 h, entonces
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Con un baño de
refrigeración en hielo, se añadió HCl 2 N hasta que se logró un pH =
1,0. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente y se evaporó al vacío para producir un aceite.
El aceite se repartió entre NaOH 3 N y éter dietílico, y la solución
de éter dietílico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se evaporó al vacío para producir
2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-2-il)etilamina
en bruto.
MS (M+H)^{+} 180.
La
2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxín-2-il)etilamina
en bruto se combinó en dioxano (100 ml) con sulfamida (3,0 g, 31
mmol) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió y se
evaporó al vacío para producir un sólido de color naranja, que se
purificó por cromatografía en columna
(DCM:MeOH-10:1) para producir un sólido de color
blanco. El sólido se recristalizó en DCM para producir el compuesto
del título en forma de un sólido.
MS (M-1) 257.
MP 101-103º (corr.)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,86 (m, 4H),
4,70 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3
Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9,
2H).
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 46,48; H, 5,60; N, 10,81; S, 12,41 | |
| Anál. Encontrado: | C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 4,5 dicloroatecol (8,6 g, 48 mmol) y
carbonato potásico (6,64 g, 48 mmol) en DMF (200 ml). Se añadió
tosilato de (2R)-glicidilo (9,12 g, 40 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 24 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua
enfriada con hielo (600 ml) y se extrajo con éter dietílico (4
veces). La solución orgánica combinada se lavó 3 veces con carbonato
potásico al 10%, dos veces con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó al vacío para producir un aceite viscoso de
(2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín)metanol.
El aceite de (2S)-2-(6,7
dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín)metanol
(6,4 g, 27 mmol) se disolvió en piridina (50 ml) se enfrió a 0ºC.
Entonces, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo
(5,2 g, 27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter
dietílico y HCl 1 N (750 ml), la capa orgánica se separó, se lavó 2
veces con HCl 1 N (250 ml), una vez con agua (150 ml), dos veces
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para
producir un sólido de color amarillo claro de
(2S)-6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil
éster del ácido
tolueno-4-sulfónico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H),
4,37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 2,47 (s,
3H).
Se combinó
(2S)-6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-ilmetil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(8,0 g, 20,5 mmol) con ftalimida potásica (6,1 g, 33 mmol) en DMF
(75 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura
ambiente y se purificó con agua en agitación vigorosa (0,5 l) y
después se agitó durante 30 min. El sólido de color blanco se
filtró y el sólido se lavó varias veces con agua, NaOH al 2% y agua
de nuevo y después se dejó secar al aire para producir
(2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxín-2-ilmetil)-isoindolo-1,3-diona
(6,0 g, 80%) en forma de un sólido en polvo de color blanco.
El sólido en polvo de color blanco se combinó
con hidrazina (1,06 g, 33 mmol) en EtOH (80 ml) y se calentó a
reflujo durante 2 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadió HCl 1 N para ajustar el pH de la mezcla de reacción a pH 1,0
y después la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. El sólido
de color blanco se filtró y se lavó con EtOH (sólido descartado)
recién hecho y el filtrado se evaporó al vacío para dar un sólido,
que se repartió entre éter dietílico y una disolución acuosa de
NaOH. La solución de éter dietílico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó al vacío para producir un aceite viscoso de
(2S)-2-aminometil-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,98 (s, 1H),
6,96 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15(m, 1H),
4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H)
Una porción del aceite (3,8 g, 16 mmol) y
sulfamida (3,1 g, 32,4 mmol) se calentó a reflujo en dioxano (100
ml) durante 2 h y el producto en bruto se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida (20:1 de DCM:MeOH) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, que se
recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el compuesto
del título en forma de un sólido cristalino de color blanco.
MS [M-H]^{-} 311,0.
p.f. 119-121ºC.
[\alpha]_{D} = -53,4º (c = 1,17,
M).
^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta
7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,68 (m a, 2H), 4,35 (m,
2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,15 (m, 2H)
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 34,52; H, 3,22; N, 8,95; Cl, 22,64; S, 10,24 | |
| Anál. Encontrado: | C, 34,64; H, 2,68; N, 8,87; Cl, 22,94 S, 10,35. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
(2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxín-2-ilmetil)-sulfamida
(1,2 g, 4,15 mmol) a partir de 4-nitrocatecol de
acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 4. Después, se combinó
(2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxín-2-ilmetil)-sulfamida
con Pd/C en metanol al 10% (120 ml) y se agitó en atmósfera de
nitrógeno (268,90 kPa (39 psi)) a temperatura ambiente durante 3 h.
Los sólidos se filtraron y se lavaron con M al 10% en DCM y el
filtrado se evaporó al vacío para producir producto en bruto. El
producto en bruto se disolvió en NCl 0,2 N (25 ml), se congeló y se
liofilizó para producir el compuesto del título en forma de un
sólido escamoso de color blanco, como la sal de clorhidrato
correspondiente.
MS (M+H)^{+} 260.
^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta
10,2 (m as, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4
Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1H), 3,04 (m,
2H)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anterior, partiendo
de 4-metilcatecol, para producir un sólido de color
blanco, que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
MS [M-H]^{-} 257.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,76 (m, 1H),
6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (m as, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m,
1H), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s,
3H).
Análisis Elemental:
| Anál. Calc.: | C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41 | |
| Anál. Encontrado: | C, 46,65; H, 5,60; N, 10,84; S, 12,61. |
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo DSR se divide en dos modelos:
Reducción del Modelo de Comportamiento Dominante (RDBM) de la manía
y Reducción del Modelo de Comportamiento Sumiso (RSBM) de la
depresión. El RDBM, en el que los animales dominantes se tratan con
el compuesto del ensayo, es predictivo de la capacidad del compuesto
del ensayo para tratar la manía. El RSBM, en el que los animales
sumisos se tratan con el compuesto del ensayo, es predictivo de de
la capacidad de compuesto del ensayo para tratar la depresión.
En este ensayo se usaron ratas macho Sprague
Dawley (de 140 a 160 g) de Charles River Laboratories Wilmington,
MA. Las remesas de ratas se recibieron en intervalos de dos semanas.
Cada remesa pasó por cinco días de cuarentena, un período de
aclimatación de una semana y un proceso de selección de una semana,
seguido de cinco semanas de tratamiento con fármaco o vehículo para
aquellos pares seleccionados.
Se alojaron cuatro ratas por jaula. El acceso a
la alimentación se limitó a una hora por día después del ensayo de
lunes a jueves. Después del ensayo el viernes, las ratas tenían
libre acceso a la alimentación hasta quedar de nuevo en ayunas el
domingo. Las ratas en ningún momento estuvieron sin agua. Los
períodos de privación de alimentos utilizados tenían escaso efecto
sobre la ganancia de peso ya que el peso medio de las ratas era
aproximadamente de 300 g al final del estudio. Al final del
experimento la ratas se sacrificaron por decapitación, la sangre
del tronco y de los cerebros se recogió para realizar experimentos
in vitro y mediciones de concentración del fármaco.
El aparato de ensayo básico consistió en dos
cámaras conectadas con un túnel sólo lo suficientemente grande para
permitir el paso de una rata a través del mismo a la vez. En el
suelo, a mitad del túnel había un recipiente con leche edulcorada.
Este aparato básico se reprodujo, de modo que un total de cuatro
pares de ratas podían seguirse a través de vídeo simultáneamente.
La cámara puede distinguir ratas marcadas de diferentes colores.
Por tanto, las cabezas de las ratas se tiñeron con objeto de
realizar el seguimiento por vídeo, rojas las de una jaula y
amarillas las de la otra jaula. Solamente un animal a la vez puede
tener acceso cómodo al alimentador, pero ambos animales pueden
beber leche durante la sesión diaria de cinco minutos. Durante las
sesiones diarias de cinco minutos, se registró el tiempo que cada
rata permaneció en el alimentador mediante el programa informático
de vídeo seguimiento y se grabó en un fichero de texto.
El ensayo comenzó con una asignación aleatoria
de ratas en parejas. Cada miembro de una pareja se colocó en una
cámara opuesta del aparato de ensayo. Se registró el tiempo que cada
animal permaneció en la zona del alimentador. Durante la primera
semana (cinco días) del ensayo los animales se habituaron al nuevo
entorno. La dominancia se asignó al animal con la mayor puntuación
durante la segunda semana del ensayo si se conseguían tres
criterios. Primero, debe haber habido una diferencia significativa
(ensayo t de dos colas, P<0,05) entre las puntuaciones medias
diarias de bebida de ambos animales. En segundo lugar, la puntuación
del animal dominante debe haber sido al menos el 25% superior que
la puntuación del animal sumiso. Finalmente, no debe haber habido
"inversiones" durante la semana de selección de las parejas en
el que la supuesta rata sumisa supera la puntuación de su pareja
dominante en aisladas ocasiones. Idealmente también hubo inversiones
mínimas durante la semana de aclimatación. Aproximadamente del
veinticinco al treinta y tres por ciento de las parejas de animales
iniciales consiguieron estos criterios y tan sólo estos pares
continuaron en el estudio.
Se tomaron muestras de sangre de terminales
(0,5-1,0 ml) después del experimento en tubos
heparinizados. Las muestras de sangre se centrifugaron para retirar
las células, y 200 \mul de sobrenadante plasmático se transfirió
después a un vial limpio, colocado en hielo seco y posteriormente
almacenado en un congelador a -80ºC antes del análisis. Se
añadieron 200 microlitros de acetonitrilo que contenía patrones
internos a 100 ml de plasma o tejido cerebral para precipitar las
proteínas y/o los restos de tejidos. Las muestras se centrifugaron y
el sobrenadante se retiró para el análisis por espectrometría de
masas de triple cuádruplo acoplada a cromatografía líquida
(LC-MS-MS). Los patrones de
calibrado se prepararon añadiendo volúmenes apropiados de solución
madre directamente en homogeneizados de plasma blanco o tejido
cerebral y se trataron de manera idéntica que las muestras
recolectadas. Los patrones de calibrado se prepararon en el
intervalo del 0,01 a 10 \muM para la cuantificación. Se realizó
el análisis LC-ESI-MS/MS (modo
negativo) utilizando la monitorización de reacción múltiple (MRM)
para la detección de las características iónicas del compuesto del
ensayo.
Se determinaron por ANOVA las diferencias
significativas entre el tiempo que las ratas dominantes y sumisas
permanecieron en el alimentador usando un programa informático
GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA) seguido de
un ensayo-t de dos colas (P<0,05). Se realizaron
comparaciones entre grupos de tratamiento usando valores
normalizados del nivel de dominancia en animales emparejados. El
nivel de dominancia es un valor que mide la relación social entre
sujetos emparejados. El nivel de dominancia (DL) =
FTD-FTS en el que FTD es el tiempo de las ratas
dominantes en el alimentador y FTS es el tiempo de las ratas sumisas
en el alimentador. La normalización se realizó de acuerdo con la
fórmula:
Nivel de
Dominancia (semana n en %) = (Nivel de Dominancia (semana n)) /
(Nivel de Dominancia (semana
2))
La significación estadística de la diferencia en
el nivel de dominancia entre el grupo de control (pares de ratas en
las que los dos animales dominantes y sumisos se trataron con
vehículo) y el grupo de tratamiento (las ratas sumisas se trataron
con fármaco y las ratas dominantes con vehículo) se determinó por
ANOVA, seguido de un ensayo-t. Se calcularon el
valor del tiempo de aparición de la actividad al 50% de respuesta
(AOT-50) y la respuesta mínima y máxima para el
fármaco basándose en la reducción del valor del nivel de dominancia
usando análisis de regresión no lineal (GraphPad Software, Inc. San
Diego, CA). Los valores DL normalizados se usaron para este
cálculo, en el que los valores DL para semanas de tratamiento se
normalizaron como un porcentaje del valor de la segunda semana
(pretratamiento) de ese par de acuerdo con la fórmula anterior. En
estos parámetros el mínimo de la respuesta (DL) determinó la
actividad positiva del fármaco, correspondiente a la eficacia,
puesto que los valores DL eran siempre reducidos si la respuesta al
fármaco era positiva. En el caso de la respuesta negativa al
fármaco (empeoramiento de síntomas) los valores DL aumentaron. Si el
fármaco no tenía dicha actividad el máximo de la respuesta no
superó el 100%. Cualquier valor DL máximo significativamente
superior entonces al valor del control (aproximadamente 100%) indica
actividad negativa del fármaco.
El Compuesto nº 8 se evaluó con respecto a la
Reducción del Modelo de Comportamiento Sumiso (RSBM) de la depresión
en ratas (Malatynska, E., Rapp, R., Harrawood, D., y Tunnicliff,
G., Neuroscience and Biobehavioral Review, 82 (2005)
306-313; Malatynska, E., y Knapp, R.J., Neuroscience
and Biobehavioral Review, 29 (2005) 715-737).
Más específicamente, el Compuesto nº 8 se
administró p.o. (por vía oral) a las ratas sumisas a 2,5 mg/kg
(n=8), 12 mg/kg (n=12), 60 mg/kg (n=12) y 120 mg/kg (n=7), una vez
al día durante 5 semanas mientras que las parejas dominantes
recibieron una dosificación con vehículo (metilcelulosa acuosa al
0,5%). Como controles, se trataron grupos adicionales de ratas i.p.
(intraperitoneal) con fluoxetina a 10,0 mg/kg (n = 10) y venlafaxina
i.p. a 30,0 mg/kg (n=6). Todos los tratamientos se administraron
aproximadamente 1 hora antes del ensayo. Se observó que el
Compuesto nº 8 reducía el comportamiento sumiso de una manera
dependiente de la dosis.
Cuando los animales sumisos se trataron con el
Compuesto nº 8, la diferencia significativa entre ratas dominantes
y sumisas se perdió después de la primera semana del tratamiento.
Esto era cierto para toda las dosis usadas, indicando que la
aparición de la actividad era independiente de la dosis. A
diferencia, cuando se trataron animales sumisos con fluoxetina la
diferencia significativa entre ratas dominantes y sumisas se perdió
después de la tercera semana del tratamiento. (Este método de
análisis de datos no tomó en cuenta la fluctuación del
comportamiento que se produce en el grupo de control). Para comparar
diferentes fármacos y efectos de las dosis los datos se
normalizaron con respecto a los valores de las semanas de control
iniciales.
Los valores de Nivel de Dominancia (DL) en el
grupo de ratas sumisas tratadas con 2,5 mg/kg de dosis de Compuesto
nº 8 no fueron significativamente diferentes a los del control. Sin
embargo, el grupo tratado con el Compuesto nº 8 a 12,0 mg/kg mostró
valores DL significativamente diferentes a los de los controles
tratados con vehículo después de la segunda, cuarta y quinta semana
de tratamiento. De manera similar, el grupo tratado con Compuesto
nº 8 a 60 mg/kg mostró una diferencia significativa en los valores
DL con respecto al vehículo comenzando en la primera semana y
continuando a través de la duración del tratamiento de 5 semanas. En
la dosis más alta, (120 mg/kg) los valores DL de Compuesto nº 8
eran significativamente diferentes de los del grupo de control
después de la primera semana, sin embargo, este significado se
disipó después de la segunda semana de tratamiento.
Los animales tratados con fluoxetina (10 mg/kg)
mostraron consistentemente sumisión aumentada durante la primera
semana del tratamiento. En comparación con los animales tratados con
fluoxetina (10 mg/kg), los grupos tratados con el Compuesto nº 8 no
mostraron este efecto. A una dosis de 60,0 mg/kg del Compuesto nº 8,
la diferencia de valores de DL (nivel de dominancia) con los grupos
tratados con fluoxetina fue satisfactoriamente significativa a p
< 0,001 después de la primera semana y p < 0,05 después de la
segunda semana de tratamiento. No hubo diferencias significativas
entre los niveles DL normalizados de los pares tratados con
fluoxetina y el Compuesto nº 8 durante las semanas de tratamiento
posteriores.
Para estimar el tiempo de aparición de la
actividad, se representaron los valores medios diarios de
permanencia en el alimentador de los pares de animales dominantes y
sumisos y usando el ensayo t de dos colas se calcularon las
diferencias significativas entre estos dos grupos usando. El primer
día de falta consistente de significado estadístico se produjo
después del tratamiento con el Compuesto nº 8 a 12,0 mg/kg el 6º día
y a 60 mg/kg el 4º día. No hubo pérdida consistente de significado
del tiempo de permanencia en el alimentador entre las ratas
dominantes y sumisas después del tratamiento con el Compuesto nº 8 a
2,5 mg/kg y 120,0 mg/kg.
Para comparar el tiempo de aparición de la
actividad entre los diferentes tratamientos el tiempo de aparición
de la actividad se estimó a partir del ajuste de regresión no
lineal. El modelo de regresión no lineal se ajustó para cada
fármaco y dosis de valores DL diarios normalizados. El Tiempo de
Aparición de la Actividad en el efecto del 50% (AOT_{50}) y
E_{máx} para el Compuesto nº 8 a 2,5 mg/kg, 12 mg/kg y 60 mg/kg
fue de 2,1; 5,3 y 1,6 días, respectivamente, y no fue
significativamente diferente entre dosis. El valor máximo del
efecto procedente de este análisis era 52,4 \pm 32,7% (ETM), 87,9
\pm 42,6% (ETM) y 116,9 \pm 29,5% (ETM) para los 2,5 mg/kg, 12
mg/kg y 60 mg/kg dosis respectivamente y tampoco fue
significativamente diferente entre estas dosis.
En resumen, el efecto del Compuesto nº 8 en el
ensayo RSBM era dependiente de la dosis, con un valor de dosis
efectiva media DE_{50} calculado de 6,6 \pm 0,8 mg/kg [Cl =
3,0-10,2] y E_{máx} de 131,4 \pm 4,7% [CI =
111,3-151,5].
En este ensayo, el Compuesto nº 8 redujo el
comportamiento sumiso indicando que el compuesto es activo como un
agente antidepresivo.
En el ensayo de suspensión por la cola (TST)
para evaluar compuestos respecto a la actividad antidepresiva, los
ratones se suspendieron por sus colas en una barra de metal o de
plástico usando pinzas o cinta adhesiva. El ensayo es normalmente
muy corto, 5-7 min, y la cantidad de tiempo que los
ratones permanecen inmóviles se registra manualmente o con un
dispositivo automatizado. Los agentes que tienen actividad
antidepresiva, disminuyen la duración de la inmovilidad de los
ratones en este ensayo.
El aparato básico para el ensayo de suspensión
por la cola consiste en una cámara de plástico amarilla (91 x 45 x
10 cm) dividida en cuatro partes de 25, 20, 20 y 25 cm de ancho
separadas por paredes de plástico amarillas de 0,75 cm de espesor.
Los ratones se suspendieron por sus colas usando una pinza de goma
(7 cm de longitud) unida a la barra de plástico que se colocó en la
parte superior de una cámara de ensayo a medio camino a través de
su dimensión profunda. Cada sesión experimental se grabó con una
videocámara y se analizó para cuatro animales en tiempo real por un
programa informático de ordenador ("Depression Scan" Clever Sys
Inc.). La justificación del la inmovilidad por ordenador se calibró
con el uso de animales dosificados con lorazepam mientras que la
justificación del movimiento se calibró con la elevada dosis de
animales tratados con desipramina. Los animales tratados con
vehículo, control y los animales tratados con el Compuesto nº 8 se
analizaron en entornos de calibrado. Los entornos se ajustaron por
separado para ratones oscuros (cepas CH3/HeJ y C57BI/6J) y blancos
(cepas Balb/cJ y A/J). Para registrar los movimientos, se usó un
fondo amarillo para los ratones oscuros y un fondo azul para los
ratones blancos.
La capacidad de un compuesto del ensayo para
disminuir la duración de la inmovilidad o el aumento de movilidad
se midió usando el procedimiento TST descrito anteriormente. El
tratamiento agudo con antidepresivos clínicamente eficaces y/o
nuevos compuestos que tienen propiedades antidepresivas potenciales
disminuyen la duración de la inmovilidad y al mismo tiempo aumenta
la movilidad en el TST.
Los datos se analizaron usando el programa
informático GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA).
Para la comparación del efecto de diferentes dosis para diversos
fármacos sobre la movilidad en el TST se usó un análisis de
varianza unidireccional (ANOVA) seguido de un ensayo de comparación
múltiple de Dunnett Los valores de DE_{50} y E_{máx} se
calcularon para DMI, VEX, DLX y el Compuesto nº 8 usando análisis
de regresión no lineal con una ecuación de disminución de fase
exponencial para el ajuste de la curva. Los valores de DE_{50} y
E_{máx} se compararon usando ANOVA bidireccional y ensayo
Bonferroni posterior.
Se evaluó la respuesta a la dosis para
diferentes antidepresivos y el Compuesto nº 8 en ratones
CH_{3}/HeJ. El Compuesto nº 8 se suspendió en el 0,5% de
metilcelulosa. Los controles positivos incluyeron duloxetina (DLX),
venlafaxina (VLX) y desipramina (DMI) que se disolvieron en
metilcelulosa al 0,55 y lorazepam (LOR) que se suspendió en 0,5% de
metilcelulosa en agua por sonicación. Todos los fármacos y vehículos
se administraron por vía oral (p.o.) por sonda en un volumen de 10
ml/kg.
Se encargaron ratones de 5 semanas de edad y al
comienzo del experimento su peso era de 20 \pm 5 g. Los animales
se alojaron en grupos de cuatro en jaulas de plástico a una
temperatura ambiente de 21ºC a 23ºC con un ciclo de luz/oscuridad
de 12/12 horas automatizado y acceso a agua y a un alimento
comercial para roedores a discreción.
Este grupo se dividió en ocho experimentos para
ensayar los efectos del Compuesto nº 8, los controles positivos
(DMI, VLX, DLX) a dosis diferentes y el control negativo (LOR) a 5
mg/kg. Cada experimento consistió en siete grupos de tratamiento
con cuatro animales por grupo. Se usó un total de 28 animales por
experimento. Cada dos experimentos consecutivos (1 y 2, 3 y 4, 5 y
6 y 7 y 8) eran copias exactas entre sí. Esto dio como resultado
una cantidad total de ocho animales por grupo de tratamiento al
final del estudio. Un grupo de tratamiento de cuatro animales en
cada experimento era un grupo tratado con vehículo. Además del grupo
tratado con vehículo, se ensayaron los efectos de DMI a 6 mg/kg, 12
mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg y 120 mg/kg y LOR a 5 mg/kg en los
experimentos 1 y 2. En los experimentos 3 y 4 se
ensayaron los efectos del Compuesto nº 8 a 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30
mg/kg, 60 mg/kg, 120 mg/kg y 240 mg/kg. En los experimentos 5 y
6 se ensayaron los efectos de DLX a 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30
mg/kg, 60 mg/kg, 120 mg/kg y LOR a 5 mg/kg se ensayaron. En los
experimentos 7 y 8 se ensayaron los efectos de VLX a 6
mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg, 120 mg/kg y LOR a 5 mg/kg se
ensayaron. Durante el estudio un ratón murió debido a dosificación
errónea en el grupo tratado con el Compuesto nº 8 a 12 mg/kg, por
tanto este grupo consistió en siete animales al final del
estudio.
El Compuesto nº 8 y todos los fármacos
antidepresivos ensayados disminuyeron el tiempo de inmovilidad y
aumentaron el tiempo de movilidad en ratones CH3/HeJ durante una
sesión de ensayo de 7 min. Los efectos del Compuesto nº 8 eran
estadísticamente significativos a 12 mg/kg, 60 mg/kg y 120 mg/kg. La
significación se determinó en comparación con los controles
paralelos tratados con vehículo.
Los efectos de DMI eran estadísticamente
significativos a 12, 30, 60 y 120 mg/kg. Los efectos de VLX eran
estadísticamente significativos a 6, 12, 30, 60 y 120 mg/kg. Los
efectos de DLX eran estadísticamente significativos a 60 y 120
mg/kg.
Los valores DE_{50} y E_{máx} se calcularon
a partir de estos resultados por análisis de regresión no lineal.
Los valores de DE_{50} y E_{máx} se indican en la siguiente
Tabla 3. Los valores DE_{50} calculados para la inmovilidad y la
movilidad no eran significativamente diferentes en todos los
tratamientos. El valor DE_{50} para el Compuesto nº 8 era
significativamente inferior al valor DE_{50} para DLX pero no
diferente a los valores DE_{50} para DMI y VLX. Los valores de
E_{máx} calculados para la inmovilidad y la movilidad no eran
significativamente diferentes para el Compuesto nº 8 pero eran
significativamente diferentes para todos los antidepresivos
ensayados. El valor de inmovilidad E_{máx} para el Compuesto nº 8
también era significativamente más bajo entonces que el de los
valores de los fármacos antidepresivos.
En resumen, los estudios descritos en este
ejemplo demuestran que el Compuesto nº 8 tiene actividad de tipo
antidepresivo, como se mide en el ensayo de suspensión por la cola.
El valor DE_{50} para el Compuesto nº 8 se calculó como 3,6 \pm
2,9 mg/kg y el valor E_{máx} se calculó como 22,2 \pm 6,1% en la
condición de este estudio.
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El ensayo de Nado Forzado (FST) es un
procedimiento habitualmente usado para seleccionar compuestos con
respecto a posibles propiedades antidepresivas. Este ensayo también
se conoce como el ensayo del comportamiento de la desesperación.
Los roedores colocados en tanques comunes llenos de agua presentan
una amplia diversidad de comportamientos de escapatoria o de
inmovilidad. Los fármacos antidepresivos de diferentes clases
aumentan notablemente los comportamientos de escapatoria y/o
disminuyen la latencia o duración de la inmovilidad. Puesto que
estos efectos son característicos de antidepresivos clínicamente
activos los compuestos con actividad clínica desconocida que
muestran dichos efectos en el FST se interpreta que tienen potencial
para tratar trastornos de estados de ánimo en seres humanos.
El Compuesto nº 8 y la maprotilina se
disolvieron en solutol al 10%. La venlafaxina y la desipramina se
disolvieron en agua. Todos los fármacos y sus vehículos se
administraron por vía oral (p.o.) mediante sonda a un volumen de 5
ml/kg.
Se usaron ratas macho Sprague Dawley (140 a 160
g) de Charles River Laboratories Wilmington, MA. Los animales
pasaron un período de cinco días de cuarentena antes de someterse al
procedimiento experimental.
Los animales se alojaron en grupos de cuatro
jaulas de plástico a una temperatura de 21ºC a 23ºC con un ciclo de
luz/oscuridad automatizado de 12 horas y acceso a agua y a
alimentación comercial para roedores a discreción. Los animales
sólo se manipularon para el cambio del lecho rutinario antes de la
sesión de nado del pre-ensayo.
El estudio se dividió en seis experimentos para
ensayar los efectos del Compuesto nº 8, tres controles positivos
(desipramina, maprotilina, venlafaxina) y un control negativo
(lorazepam) a diferentes dosis. Cada experimento consistió en siete
grupos de tratamiento con n = 4 animales por grupo. Se usaron un
total de 28 animales por experimento. Dos experimentos
consecutivos, (1 y 2, 3 y 4, 5 y 6) eran copias exactas entre sí.
Esto dio como resultado un número total de ocho animales por grupo
de tratamiento al final del estudio. En cada experimento se trató
con vehículo un grupo de tratamiento de n=4 animales. Además del
grupo tratado con vehículo, en los experimentos 1 y 2 se
ensayaron los efectos de desipramina a 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg,
30 mg/kg y 60 mg/kg y lorazepam a 1 mg/kg. En los experimentos 3
y 4 se ensayaron los efectos del Compuesto nº 8 a 3 mg/kg, 6
mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg y 120 mg/kg. En los experimentos
5 y 6 se ensayaron los efectos de venlafaxina y maprotilina a 12
mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg. Durante el estudio una rata murió debido
a dosificación errónea en el grupo tratado con desipramina 12
mg/kg, por tanto este grupo consistió en siete animales al final del
estudio.
El aparato básico consistió en un cilindro (46
cm de altura x 20 cm de diámetro) llenado con agua hasta 30 cm de
profundidad, a una temperatura de 25 \pm 1ºC. Para realizar los
experimentos se usó la versión automatizada del FST. La fontanería
para llenado y vaciado automático del agua se conectó a los cuatro
cilindros. Los cilindros se colocaron en las cámaras divisorias de
25 cm de anchura para separar visualmente a los animales. Cada
sesión experimental de 5 minutos se grabó en vídeo y se analizó en
tiempo real por programación informática (Clever Systems, Inc.)
para cuatro animales a la vez. El programa informático registró los
tiempos de inmovilidad, natación, ascenso y escapada. Las cuatro
actividades se definen como se indica a continuación.
Inmovilidad: el animal flota sin movimiento o únicamente
hace aquellos movimientos necesarios para mantener su cabeza fuera
del agua; Ascenso: el animal se mueve vigorosamente en
vertical arañando al mismo tiempo la pared de alrededor del
cilindro, Nado: el animal se mueve horizontalmente alrededor
del cilindro más de lo necesario para mantener su cabeza fuera del
agua; y Escapada: suma de todos los movimientos activos
vigorosos.
La capacidad de un compuesto del ensayo para
disminuir la duración o la frecuencia de inmovilidad, o cambios en
los tiempos de natación, ascenso y escapada, se midió usando el
procedimiento FST descrito anteriormente. Los antidepresivos y/o
los nuevos compuestos clínicamente eficaces que tienen propiedades
antidepresivas potenciales disminuyen la duración o la frecuencia
de inmovilidad en el FST cuando se administran entre las sesiones
del pre-ensayo y del ensayo. El análisis de los
resultados en los estudios descritos se centró en el tiempo de
inmovilidad durante sesiones de ensayo de 5 minutos.
En cada experimento había dos sesiones de nado.
En primer lugar, se realizó una sesión de nado
pre-ensayo durante 15 minutos. Después 48 horas más
tarde se realizó una sesión de ensayo de 5 minutos de duración. Tras
completar una sesión de nado, cada animal se colocó debajo de una
lámpara térmica en una jaula con lecho mullido durante
aproximadamente 15 minutos para impedir la hipotermia.
Los animales se pre-trataron con
un vehículo o un compuesto del ensayo después de completar la sesión
de nado del pre-ensayo, 24 horas más tarde y
después poco antes de la sesión del ensayo de 5 minutos; es decir,
se suministró a cada animal tres inyecciones entre las dos sesiones
de nado que se produjo durante 3 días consecutivos. El tiempo antes
de la sesión del ensayo era de 1 hora para la desipramina,
maprotilina, venlafaxina, lorazepam o 4 horas para el Compuesto nº
8; el tiempo del efecto máximo en el ensayo de ataque por
electroshock máximo
(MES).
(MES).
Los datos se analizaron usando el programa
informático GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA).
Para comparar el efecto de diferentes dosis para diferentes
fármacos sobre la inmovilidad en el FST se usó ANOVA unidireccional
seguido del ensayo de comparación múltiple de Dunnett. Se calcularon
los valores DE_{50} y E_{máx} para la desipramina y el
Compuesto nº 8 usando análisis de regresión no lineal con una
ecuación de disminución exponencial de una fase para el ajuste de la
curva. Los valores DE_{50} y E_{máx} se compararon
estadísticamente usando un ensayo t de doble cola.
Todos los fármacos antidepresivos ensayados
disminuyeron el tiempo de inmovilidad durante la sesión del ensayo
de 5 minutos. El efecto de desipramina era estadísticamente
significativo a 6 mg/kg, 12 mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg. El valor
DE_{50} calculado para la desapramina era de 2,0 \pm 0,1 mg/kg
(CI = 1,3-3,3 mg/kg) y su valor E_{máx} era de
50,0 \pm 8,4 segundos (CI = 31,8-57,7). El efecto
del tratamiento con el Compuesto nº 8 era estadísticamente
significativo a 12 mg/kg, 60 mg/kg y 20 mg/kg en comparación con los
controles tratados con vehículo. La gran variabilidad entre las
ratas individuales hizo que el efecto de la dosis de 30 mg/kg del
Compuesto nº 8 no fuera significativamente diferente del control.
Por esta razón los datos de inmovilidad para la dosis de 30 mg/kg
no se usaron en el cálculo de DE_{50}. El valor DE_{50}
calculado para el Compuesto nº 8 era de 5,6 \pm 0,6 mg/kg (CI =
2,2-15,6 mg/kg) y su valor E_{máx} era de 67,0
\pm 11,6 segundos (CI = 30,3-103,8). El valor
DE_{50} para el Compuesto nº 8 era significativamente diferente
del valor de DE_{50} para la desipramina a p < 0,001 (ensayo t
de doble cola). No hubo diferencias estadísticamente significativas
entre los valores E_{máx} para la desipramina y el Compuesto nº 8.
La venlafaxina y la maprotilina (controles positivos) se ensayaron
únicamente a tres dosis de 12 mg/kg, 30 mg/kg y 60 mg/kg. La
inmovilidad de los animales tratados con las dosis de 30 mg/kg y 60
mg/kg era significativamente diferente de los controles tratados
con vehículo tanto para la venlafaxina como para la maprotilina. Sin
embargo, había escasos puntos de datos para calcular una DE_{50}
para estos dos fármacos. El lorazepam (control negativo) se ensayó a
1 mg/kg y no mostró ningún efecto significativo en el tiempo de
inmovilización de las ratas durante la sesión del ensayo. Los
resultados indican que el Compuesto nº 8 tiene actividad de tipo
antidepresivo en el FST.
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En el modelo de estrés leve crónico (CMS) las
ratas se sometieron a una diversidad de agentes estresantes leves
durante un periodo prolongado de tiempo que demuestra, entre otras
alteraciones del comportamiento, bioquímicas y fisiológicas, una
disminución sustancial en su capacidad de respuesta a los estímulos
de recompensa. Este déficit normalmente se controla por una
disminución en el consumo de la solución de sacarosa al 1%, pero
también puede observarse en otros ensayos, tales como el
acondicionamiento de preferencia de lugar o la auto estimulación
intracraneal. Puesto que la subsensibilidad a la recompensa parece
reflejar anhedonia (incapacidad para experimentar placer), que es
un síntoma núcleo de trastornos depresivos principales, el
procedimiento CMS puede servir como una herramienta de
investigación adecuada en estudios en los mecanismos de acción
antidepresiva.
Se llevaron ratas macho Wistar al laboratorio
dos meses antes de comenzar el experimento. Excepto cuando se
describe a continuación, continuación, los animales se alojaron
individualmente disponiendo de comida y agua sin restricción y se
mantuvieron en un ciclo luz/oscuridad de 12 h y en condiciones de
temperatura (22 \pm 2ºC) y humedad (50 \pm 5%) constantes.
En primer lugar los animales se entrenaron para
consumir una solución de sacarosa al 1%; el entrenamiento consistió
en ocho ensayos de base de 1 h en los que se ofreció sacarosa en la
jaula casa, seguido de 14 h de privación de alimentación y agua; la
toma de sacarosa se midió pesando botellas
pre-pesadas que contenían la solución de sacarosa,
hasta el final del ensayo. Posteriormente, se controló el consumo de
sacarosa, en condiciones similares, a intervalos semanales durante
todo el experimento.
Basándose en su toma de sacarosa en el ensayo de
base final, los animales se dividieron en dos grupos adaptados. Un
grupo de animales se sometió al procedimiento de estrés leve crónico
durante un periodo de 7 semanas consecutivas. Cada semana de
régimen de estrés consistió en: dos periodos de privación de
alimento o agua, dos periodos de inclinación de la jaula de 45
grados, dos periodos de iluminación intermitente (intervalos de
luces cada 2 h), dos periodos de jaulas sucias (lecho de serrín en
250 ml de agua) un periodo de alojamiento apareado, dos periodos de
iluminación estroboscópica de baja intensidad (150 flases/min) y
tres periodos sin stress. Todos los agentes estresantes eran de
10-14 h de duración y se aplicaron individualmente y
de manera continua día y noche. Los animales de control se alojaron
en habitáculos individuales y no tenían contacto con los animales
estresados. Estaban privados de agua y alimento durante las 14 h
anteriores a cada ensayo de sacarosa, pero por otro lado la
alimentación y el agua estaban libremente disponibles en las jaulas
casa.
Basándose en sus tomas de sacarosa después de 2
semanas de estrés iniciales, tanto los animales estresados como los
del control se dividieron adicionalmente en subgrupos adaptados (n =
8) y durante cinco semanas posteriores recibieron una vez al día
administración intraperitoneal de vehículo (metilcelulosa al 0,5%, 1
ml/kg), el Compuesto nº 8 a 12 mg/kg, 30 mg/kg o 60 mg/kg,
imipramina a 10 g/kg o venlafaxina a 10 mg/kg como tratamientos de
referencia: los fármacos se administraron a aproximadamente 10,00 y
los ensayos semanales de sacarosa se realizaron 24 h después de las
últimas inyecciones del fármaco. Después de cinco semanas terminaron
todos los tratamientos y 24 h más tarde se tomaron muestras de
sangre y/o de cerebro de todos los animales y se sometieron para
análisis bioquímico adicional. El estrés era continuado a lo largo
de todo el periodo del tratamiento.
Los animales se retiraron individualmente de sus
habitáculos de alojamiento a otro habitáculo para su sacrificio.
Después se decapitaron en un orden semialeatorizado. Se extirparon
todos los cerebros, se congelaron rápidamente en hielo
seco/n-heptano inmediatamente después del sacrificio
y se almacenaron en viales de plástico almacenaos a -70ºC. La
sangre del tronco para el plasma se recogió en tubos EDTA que
contenían EDTA (aproximadamente 1,6 mg/ml de sangre). La sangre con
EDTA se centrifugó directamente a 1500 x g durante 1 min a 4ºC. El
plasma se aspiró y se almacenó en tubos Eppendorf a -70ºC.
Adicionalmente, se prepararon 2 lotes de 20 ml de plasma de
animales sin tratamiento previo para generar una curva convencional
del compuesto para bioanálisis.
Todos los resultados obtenidos en este estudio
se analizaron por análisis múltiples de varianza con tres factores
entre sujetos (estrés/control, tratamientos del fármaco y ensayos de
sacarosa sucesivos). Para las comparaciones de medias
post-hoc, se usó el ensayo LSD de Fisher.
El estrés suave crónico causa una disminución
gradual del consumo de solución de sacarosa al 1%. En el ensayo
basal final, todos los animales bebieron aproximadamente 11 g de
solución de sacarosa. Después de las dos semanas iniciales de
estrés, las tomas permanecían a un nivel similar en controles pero
disminuyeron a aproximadamente 6 g en animales estresados, dando
como resultado un efecto de Grupo significativo [F(1,84) =
87,204; p<0,001]. Dicha diferencia entre los animales de control
y los estresados tratados con vehículo, persistió a un nivel
similar para el resto del experimento.
En comparación con la administración del
vehículo, la Imipramina era inactiva en controles [efecto del
tratamiento: [F(1,84) = 1,578; NS] y causó efecto de
Tratamiento significativo: [F(1,84) = 22,651; p< 0,001 y
Tratamiento x Semanas de Interacción: [F(5,84) = 2,717; p =
0,025] en animales estresados. De manera similar, la
Venlafaxina era inactiva en controles [efecto de
Tratamiento: [F(1,84) = 0,208; NS] y causó efecto de
Tratamiento significativo: F(1,84) = 35,724; p< 0,001 y
Tratamiento x Semanas de Interacción: [F(5,84) = 3,219; p =
0,010] en animales estresados.
En comparación con las puntuaciones de la Semana
0, los aumentos de las tomas de sacarosa en animales estresados
alcanzaron significado estadístico después de cuatro semanas de
tratamiento con imipramina (p<0,05) y venlafaxina (p<0,01) y
este efecto se mantuvo posteriormente. Un animal estresado (nº 480)
no respondió al tratamiento con venlafaxina pero no se excluyó del
análisis estadístico.
En comparación con la administración del
vehículo, el Compuesto nº 8 no causó efectos de tratamiento
significativos en animales de control [F (3,168) = 1,198; NS] y
estresados [F(3,168) = 1,676; NS], indicando que el compuesto
es inactivo en el modelo de depresión CMS.
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Se usó el ensayo de comportamiento
residente/intruso para explorar compuestos en relación con la
actividad de tipo antidepresivo. El Compuesto nº 8 se ensayó en
este ensayo, ejecutándose el ensayo de acuerdo con el procedimiento
como se describe en Rygula, R., Abumaria, N., Flugge, G., Fuchs, E.,
Ruther, E., Havemann-Reinecke, U., Behavioral Brain
Research, 162 (2005), págs. 127-134.
En las Tablas 5, 6 y 7 a continuación, se indica
la media y los valores de desviación típicos para los parámetros
medidos, para los siguientes compuestos, administrados por vía oral
(oralmente): vehículo, compuestos de control imipramina a 10 mg/kg
y venlafaxina a 10 mg/kg, Compuesto nº 8 a 60 mg/kg y Compuesto nº 8
a 120 mg/kg.
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El Compuesto nº 8 era activo en el ensayo
residente/intruso indicando que sería de esperar que el Compuesto
nº 8 fuera activo como un antidepresivo.
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Como una realización específica de una
composición oral, se formulan 100 mg del Compuesto nº 8 preparado
como en el Ejemplo 7 con lactosa finamente dividida lo suficiente
para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar
una cápsula dura de gel de tamaño O.
Claims (37)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la
depresión,
- en el que cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, en el que el alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- a es un número entero de 1 a 2;
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2;
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- con la condición de que cuando
- es
-
61
- entonces a sea 1.
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2. El compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso como en la reivindicación 1, en el
que
- cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- a es un número entero de 1 a 2;
- se selecciona entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es un número entero de 0 a 1;
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- con la condición de que cuando
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- es
\vskip1.000000\baselineskip
-
65
\vskip1.000000\baselineskip
- entonces a sea 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso como en la reivindicación 2, en el
que
- cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste hidrógeno y alquilo inferior, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- a es un número entero de 0 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- se selecciona entre el grupo que consiste en
- y
- en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es 0;
- cada R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- con la condición de que cuando
- es
- entonces a sea 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso como en la reivindicación 3, en el
que
- cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, en el que alquilo inferior se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono;
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- a es un número entero de 1 a 2;
- se selecciona entre el grupo que consiste en 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo);
- con la condición de que cuando
\vskip1.000000\baselineskip
- es 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), entonces a sea 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso como en la reivindicación 4, en el
que
- cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- a es un número entero entre de 1 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
- se selecciona entre el grupo que consiste en 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo).
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1 para su
uso en el tratamiento de la depresión, en el que el compuesto de
fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxion-2-ilmetil)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. Un compuesto seleccionado de entre el grupo
que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en
el tratamiento de la depresión.
8. Un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 8
para su uso en el tratamiento de la depresión, en el que la
depresión se selecciona entre el grupo que consiste en trastorno
depresivo mayor, depresión unipolar, depresión refractaria al
tratamiento, depresión resistente, depresión ansiosa y
distimia.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 8
para su uso en el tratamiento de la depresión, en el que la
depresión se selecciona entre el grupo que consiste en trastorno
depresivo mayor, depresión unipolar, depresión refractaria al
tratamiento, depresión resistente y depresión ansiosa.
11. El compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 8
para su uso en el tratamiento de la depresión, en el que la
depresión es trastorno depresivo mayor.
12. Al menos un antidepresivo y un compuesto de
la reivindicación 1 con la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Al menos un antidepresivo y un compuesto de
la reivindicación 1 con la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para uso en co-terapia para el
tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Al menos un antidepresivo y un compuesto de
la reivindicación 1 con la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en forma de una preparación combinada para su
uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El uso de al menos un antidepresivo en la
elaboración de una preparación combinada de al menos un
antidepresivo y un compuesto de de la reivindicación 1 con la
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso simultáneo, por separado o
secuencial en el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 con la fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la elaboración de una preparación combinada
de al menos un antidepresivo y un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso simultáneo,
por separado o secuencial en el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de la reivindicación 1 con la
fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la depresión,
en el que dicho tratamiento comprende la administración simultánea,
por separado o secuencial de al menos un
antidepresivo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto y al menos un antidepresivo de
cualquiera de las reivindicaciones 12-14 y 17 para
su uso en el tratamiento de la depresión, o el uso de las
reivindicaciones 15-16, en el que el compuesto de la
reivindicación 1 con la fórmula (I) se selecciona entre el grupo
que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
19. El compuesto y al menos un antidepresivo
para su uso en el tratamiento de la depresión como se indica en la
reivindicación 18 o el uso como se indica en la reivindicación 18,
el que el compuesto de la reivindicación 1 con fórmula (I) es
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida:
20. Al menos un antidepresivo y un compuesto
seleccionado entre grupo que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en
el tratamiento de la depresión.
21. Al menos un antidepresivo y un compuesto
seleccionado entre el grupo que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismos para su uso en
co-terapia para el tratamiento de la depresión.
22. Al menos un antidepresivo y un compuesto
seleccionado entre el grupo que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en forma de una
preparación combinada para su uso por separado, simultáneo o
secuencial en el tratamiento de la depresión.
23. El uso de al menos un antidepresivo en la
elaboración de una preparación combinada de al menos un
antidepresivo y un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso
simultáneo, por separado, o secuencial en el tratamiento de la
depresión.
24. El uso de un compuesto que se selecciona del
grupo que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables el mismo en la elaboración
de una preparación combinada de al menos un antidepresivo y un
compuesto seleccionado entre grupo que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso
simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de la
depresión.
25. Un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en
el tratamiento de la depresión, en el que dicho tratamiento
comprende la administración simultánea, por separado o secuencial de
al menos un antidepresivo.
26. El compuesto y al menos un antidepresivo de
cualquiera de las reivindicaciones 20-22 y 25 para
su uso en el tratamiento de la depresión, o el uso de las
reivindicaciones 23-24, en las que el compuesto es
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27. Al menos un antidepresivo y un compuesto de
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Al menos un antidepresivo y un compuesto de
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en co-terapia para
el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Al menos un antidepresivo y un compuesto de
fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como una preparación combinada para su uso por
separado, simultaneo o secuencial en el tratamiento de la
depresión.
\newpage
30. El uso de al menos un antidepresivo en la
elaboración de una preparación combinada de al menos un
antidepresivo y un compuesto de fórmula (III)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso simultáneo, por separado o
secuencial en el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
31. El uso de un compuesto de fórmula (III)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la elaboración de una preparación combinada
de al menos un antidepresivo y un compuesto de fórmula (III) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso simultáneo,
por separado o secuencial en el tratamiento de la
depresión.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto de fórmula (III)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la depresión,
en el que dicho tratamiento comprende la administración simultánea,
por separado o secuencial de al menos un
antidepresivo.
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto y al menos un antidepresivo de
cualquiera de las reivindicaciones 12-14,17,
20-22, 25-29 y 32 para su uso en el
tratamiento de la depresión o su uso en cualquiera de las
reivindicaciones 15-16, 23-24, 26 y
30-31, en el que el antidepresivo se selecciona
entre el grupo que consiste en imipramina, amitriptilina,
desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina,
maprotilina, amoxapina, trazodona, bupropiona, clomipramina,
fluoxetina, duloxetina, escitalopram, citalopram, sertralina,
paraxetina, fluvoxamina, nefazadona, venlafaxina, milnacipran,
reboxetina, mirtazapina, fenelcina, tranilcipromina, moclobemida,
Kava-Kava, Hierba de San Juan,
s-adenosilmetionina, hormona liberadora de
tirotropina, antagonistas del receptor de neuroquinina y
triyodotironina.
34. El compuesto y al menos un antidepresivo de
cualquiera de las reivindicaciones 12-14, 17,
20-22, 25-29 y 32 para su uso en el
tratamiento de la depresión, o el uso de cualquiera de las
reivindicaciones 15-16, 23-24, 26 y
30-31, en las que el antidepresivo se selecciona
entre el grupo que consiste en inhibidores de
mono-amino oxidasa, tricíclicos, inhibidores de la
recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de
serotonina noradrenérgica; noradrenérgicos y serotonérgicos
específicos y antidepresivos atípicos.
35. El compuesto y al menos un antidepresivo de
cualquiera de las reivindicaciones 12-14, 17,
20-22, 25-29 y 32 para su uso en el
tratamiento de la depresión, o el uso de cualquiera de las
reivindicaciones 15-16, 23-24, 26 y
30-31, el las que el antidepresivo se selecciona
entre el grupo que consiste en fenelcina, tranilcipromina,
moclobemida, imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina,
dixepin, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina,
fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina,
venlafaxina, minalcipram, mirtazapona y bupropión.
36. El compuesto y al menos un antidepresivo del
cualquiera de las reivindicaciones 12-14, 17,
20-22, 25-29 y 32 para su uso en el
tratamiento de la depresión, o el uso de cualquiera de las
reivindicaciones 15-16, 23-24, 26 y
30-31, en las que el antidepresivo se selecciona
entre el grupo que consiste en neuropéptidos, receptores de
neuropéptidos dirigidos a compuestos y hormonas.
37. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 6 y 7 para su uso en el tratamiento de la
depresión, en el que el compuesto es
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo)-sulfamida:
\vskip1.000000\baselineskip
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