BRPI0620063B1 - Composição farmacêutica de liberação sustentada na forma de micropartículas, uso, e kit de administração - Google Patents

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Abstract

formulação de liberação controlada que compreende octreotídeo e dois ou mais polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo, uso, processo de fabricação de micropartículas e kit a presente invenção refere-se às formulações de liberação controlada compreendendo como ingrediente ativo octreotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e dois ou mais polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo (plgas) diferentes.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA NA FORMA DE MICROPARTÍCULAS, USO, E KIT DE ADMINISTRAÇÃO
[0001] A presente invenção se refere às formulações de liberação controlada compreendendo como ingrediente ativo octreotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e dois ou mais polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo (PLGAs).
[0002] Estas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são indicadas para inter alia terapia de manutenção a longo prazo em pacientes acromegálicos, e tratamento de diarréia e eri-tema severas associadas com tumores carcinóides malignos e tumores peptídicos intestinais vasoativos (tumores vipoma).
[0003] Os medicamentos de peptídeo são geralmente administrados sitemicamente, por exemplo, parenteralmente. No entanto, a administração parenteral pode ser dolorosa e causar desconforto, especialmente com relação às administrações diárias repetidas. De modo a minimizar o número de injeções em um paciente, a substância medicamentosa deve ser administrada como uma formulação de depósito. Uma desvantagem comum com as formulações de depósito injetáveis é a flutuação dos níveis de plasma tal como níveis máximos elevados juntamente com níveis de plasma próximos a zero durante o período de liberação inteiro.
[0004] A presente invenção apresenta uma formulação de liberação controlada que compreende como ingrediente ativo (substância medicamentosa) octreotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O octreotídeo (US 4.395.403) é um análogo de somatosta-tina tendo a seguinte fórmula:
Figure img0001
[0005] O ingrediente ativo pode estar na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável de octreotídeo, tal como um sal de adição de ácido com, por exemplo, ácido inorgânico ou ácido orgânico, por exemplo, com ácido clorídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido fumá-rico, ácido malônico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido benzóico, ácido succínico ou ácido pamóico (embônico). Os sais de adição de ácido podem existir como sais mono- ou divalentes, por exemplo, dependendo se 1 ou 2 equivalentes de ácido forem adicionados. Preferível é o monossal de permoato de octreotídeo.
[0006] A distribuição de tamanho de partícula da substância medicamentosa influencia o perfil de liberação do medicamento da forma de depósito. A substância medicamentosa que é usada para preparar a formulação de depósito é cristalina ou na forma de um pó amorfo. Preferível é um pó amorfo que possui uma partícula de um tamanho de cerca de 0,1 mícron a cerca de 15 mícrons (99% > 0,1 mícrom, 99% < 15 mícrons), preferivelmente de 1 a menos do que cerca de 10 mícrons (90% > 1 mícron, 90% < 10 mícrons). A substância medicamentosa preferivelmente sofre um processo de micronização para apresentar a distribuição de tamanho de partícula requerida.
[0007] A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica de liberação controlada (depósito) que compreende como ingrediente ativo octreotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incorporada em combinações ou misturas de poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), por exemplo, na forma de micropartículas, implantes ou formulações semi-sólidas.
[0008] Alternativamente às combinações de PLGAs, em um outro aspecto da presente invenção, a composição farmacêutica compreende uma mistura de polímeros PLGA contendo o ingrediente ativo; isto é, o ingrediente ativo pode ser incorporado em um ou mais PLGAs na forma de micropartículas, implantes ou formulações semi-sólidas e é depois misturado com uma outra micropartícula ou implante ou formu-lação semi-sólida também compreendendo o ingrediente ativo e um ou mais PLGAs.
[0009] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção permite uma liberação controlada do ingrediente ativo durante um período de mais do que três meses, preferencialmente entre três e seis meses. Durante a liberação do ingrediente ativo os níveis de plasma de octreotídeo estão dentro da faixa terapêutica. Fica compreendido que a dose exata de octreotídeo dependerá de vários fatores, incluindo a condição a ser tratada, a gravidade da condição a ser tratada, o peso do indivíduo e a duração da terapia.
[00010] Surpreendentemente as flutuações dos níveis de plasma podem significativamente ser reduzidas mediante o uso de uma combinação adequada de 2 ou mais PLGAs diferentes na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[00011] A substância medicamentosa é incorporada em uma matriz polimérica biodegradável consistindo de 2 ou mais polímeros de poli-lactídeo-co-glicolídeo (PGLAs). Os PLGAs possuem uma relação de monômero lactídeo:glicolídeo de 100:0 a 40:60, preferivelmente 90:10 a 40:60, mais preferivelmente 85:15 a 65:35. Um PLGA tendo uma relação de monômero lactídeo:glicolídeo de 100:0, isto é, não contendo nenhum monômero de glicolídeo, é um polilactídeo (PLA) que é também incluído na definição de PLGA de acordo com a presente invenção.
[00012] Os PLGAs de acordo com a presente invenção possuem um peso molecular (Mw) variando de 1.000 a 500.000 Da, preferivelmente de 5.000 a 100.000 Da. A arquitetura dos polímeros podem ser lineares, ramificados, hipe-ramificados, ramificados semelhante a favo de mel, ramificados semelhante a dendrímero, em forma de T ou um polímero em forma de estrela dos blocos de reforço acima. Em uma forma de realização preferida da presente invenção pelo menos dois PLGAs na composição farmacêutica são lineares.
[00013] Um exemplo de um polímero estrela é um éster de um poli-ol que contém pelo menos 3 grupos de hidróxi que são convertidos em cadeias de poli(lactídeo-co-glicolídeo). O poliol é preferivelmente um sacarídeo, mais preferivelmente glicose.
[00014] A viscosidade inerente (IV) dos PLGAs de acordo com a presente invenção é abaixo de 0,9 dL/g em clorofórmio, preferivelmente abaixo de 0,8 dL/g em clorofórmio. As viscosidades inerentes podem ser medidas pelos métodos convencionais de medição do tempo de fluxo, como descrito, por exemplo, em "Pharmacopoée Européen-ne", 1997, pages 17-18 (método de tubo capilar). A não ser que mencionado de outra maneira, estas viscosidades têm sido medidas em clorofórmio em uma concentração de 0,5% a 25°C ou em hexaisofluo-ropropanol em uma concentração de 0,5% a 30°C.
[00015] Os grupos terminais dos PLGAs de acordo com a presente invenção podem ser, mas não limitados a eles, hidróxi, carboxila, éster ou coisa parecida.
[00016] O teor de substância medicamentosa da formulação de depósito (a carga) está em uma faixa de 1% a 30%, preferível de 10% a 25%, mais preferível de 15% a 20%. A carga é definida como a relação de peso de substância medicamentosa como base livre para a massa total da formulação de PLGA.
[00017] Os polímeros adequados são comumente conhecidos, mas não limitados a eles, aqueles comercialmente disponíveis como RE-SOMER® by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingel-heim, Germany, LACTEL® by Absorbable Polymers International (API) Pelham, AL, USA/DURECT Corp., Cupertino, CA, USA, MEDISORB® by Alkermes, Inc., Cambridge, MA, USA, PURASORB® by PURAC bi-ochem BV, Gorinchem, The Netherlands. Os exemplos de polímeros adequados são listados na Tabela 1.
Figure img0002
Figure img0003
Figure img0004
  • 1) A IV foi determinada em clorofórmio em uma concentração de 0,1% a 25°C.
  • 2) A IV foi determinada em clorofórmio em uma concentração de 0,5 g/dL a 30°C.
  • 3) A IV foi determinada em Hexafluoroisopropanol em uma concentração de 0,5 g/dL a 30°C.
[00018] Os níveis de plasma com variabilidade baixa podem ser obtidos durante um período de tempo de mais do que três meses, preferencialmente entre três e seis meses, apenas com composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, não com formulações contendo apenas um polímero isolado da tabela acima.
[00019] Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada assepticamente ou não assep-ticamente e esterilizada no fim por irradiação gama. Preferível é a esterilização final por irradiação gama, que resulta em um produto com a garantia de esterilidade mais elevada possível.
[00020] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode também conter um ou mais excipientes farmacêuticos que modulam o comportamento de liberação em uma quantidade de 0,1% a 50%. Exemplos de tais agentes são: Poli(vinilpirrolidona), car-boximetil celulose sódica (CMC-Na), dextrina, poli(etilenoglicol), tenso-ativos adequados tais como poloxâmeros, também conhecidos como poli(oxietileno-bloco-oxipropileno), ésteres de ácido graxo de po-li(oxietileno)-sorbitano conhecidos e comercialmente disponíveis sob o nome comercial TWEEN® (por exemplo, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80, Tween 65, Tween 85, Tween 21, Tween 61, Tween 81), ésteres de ácido graxo sorbitano, por exemplo, do tipo conhecido e comercialmente disponível sob o nome comercial SPAN, Lecitinas, sais inorgânicos tais como carbonato de zinco, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, ou protamina, por exemplo, protamina humana ou protamina salmão, ou polímeros naturais ou sintéticos que carregam resíduos de amina tais como polilisina.
[00021] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser uma mistura de depósito ou uma blenda de polímeros de diferentes polímeros em termos de composições, peso molecular e/ou arquiteturas do polímero. Uma blenda de polímeros é aqui definida como uma solução ou suspensão sólida de 2 ou mais polímeros diferentes em um implante ou micropartícula. Uma mistura de depósitos, ao contrário, é aqui definida como uma mistura de dois ou mais depósitos como implantes ou micropartículas ou formulações semi-sólidas de composição diferente com um ou mais PLGAs em cada depósito. Preferível é uma composição farmacêutica em que os PLGAs estão presentes como blenda de polímeros.
[00022] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode estar na forma de implantes, semi-sólidos (géis), soluções ou suspensões líquidas que se solidificam in situ assim que elas são injetadas ou micropartículas. Preferíveis são as micropartículas. A preparação de micropartículas compreendendo octreotídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é conhecida e, por exemplo, descrita na US 5.445.832 ou US 5.538.739.
[00023] A seguinte parte da invenção é focalizada nas micropartícu-las poliméricas, embora as descrições sejam aplicáveis para implantes, semi-sólidos e líquidos igualmente.
[00024] As micropartículas de acordo com a presente invenção podem ter um diâmetro de alguns submícrons até alguns milímetros, por exemplo, de cerca de 0,01 mícron a cerca de 2 mm, por exemplo, de cerca de 0,1 mícron a cerca de 500 mícrons. Com relação às micropartículas farmacêuticas, diâmetros de no máximo cerca de 250 mícrons, por exemplo, de 10 a 200 mícrons, preferivelmente de 10 a 130 mícrons, mais preferivelmente de 10 a 90 mícrons.
[00025] As micropartículas de acordo com a presente invenção podem ser misturadas ou revestidas com um agente antiaglomerante ou cobertas por uma camada de um agente antiaglomerante, por exemplo, em uma seringa ou frasco pré-enchida. Os agentes antiaglome-rantes adequados incluem, por exemplo, manitol, glicose, dextrose, sacarose, cloreto de sódio, ou polímeros solúveis em água tais como polivinilpirrolidona ou polietileno glicol, por exemplo, com as propriedades descritas acima.
[00026] Para as micropartículas de acordo com a presente invenção em estado seco, preferivelmente um agente antiaglomerante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferencialmente cerca de 3% a 5%, por exemplo, cerca de 4% em peso das micropartículas. Um agente antiaglomerante preferido a este respeito é manitol.
[00027] Alternativamente, um agente antiaglomerante pode ser aplicado nas micropartículas durante seu processo de fabricação. Por exemplo, na etapa de filtragem/lavagem das micropartículas pode ser adicionalmente enxaguadas com uma solução aquosa de um agente antiaglomerante. Assim, uma camada do agente antiaglomerante é formada sobre a superfície das micropartículas. Preferivelmente, o agente antiaglomerante está presente nas micropartículas em uma quantidade de menos do que 10%, mais preferível menos do que 2%, o mais preferível menos do que 0,5% em peso das micropartículas. Um antiaglomerante preferido a este respeito é o manitol.
[00028] O processo de fabricação para a formulação de depósito da invenção corrente é descrito com maiores detalhes para as micropartículas:
[00029] As micropartículas podem ser fabricadas por vários processos conhecidos na técnica, por exemplo, coacervação ou separação de fase, secagem por pulverização, métodos de emulsão/suspensão de água-em-óleo (W/O) ou de água-em-óleo em água (W/O/W) ou sólidos em óleo em água (S/O/W) seguidos pela extração de solvente ou evaporação de solvente. O método de emulsão/suspensão é o processo preferível, que compreende as seguintes etapas:
  • (i) preparação de uma fase orgânica interna compreendendo
  • (ia) dissolver o polímero ou polímeros em um solvente orgânico adequado ou mistura de solventes;
  • (ib) dissolver/colocar em suspensão/emulsificar a substância medicamentosa ou uma solução aquosa da substância medicamentosa na solução polimérica obtida na etapa (ia);
  • (ii) preparação de uma fase aquosa externa contendo es-tabilizantes e opcionalmente, mas preferivelmente sais de tampão;
  • (iii) mistura da fase orgânica interna com a fase aquosa externa, por exemplo, com um dispositivo que cria forças de cisalhamen-to elevadas, por exemplo, com um misturador de turbina ou estático, para formar uma emulsão; e
  • (iv) endurecimento das micropartículas mediante a evapo-ração de solvente ou extração de solvente; lavagem das micropartícu-las, por exemplo, com água; opcionalmente enxaguar as micropartícu-las com uma solução aquosa de um antiaglomerante, por exemplo, manitol; coleta e secagem das micropartículas, por exemplo, secagem por congelamento ou secagem sob vácuo, e peneiramento das micropartículas através de 140 μm.
[00030] Os solventes orgânicos adequados para os polímeros incluem, por exemplo, acetato de etila, acetona, THF, acetonitrila, ou hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou hexafluoroisopropanol.
[00031] Os exemplos adequados de um estabilizante para a etap (iib) incluem poli(vinilálcool) (PVA), em uma quantidade de 0,1 a 5%, hidroxietil celulose (HEC) e/ou hidroxipropil celulose (HPC), em uma quantidade total de 0,01 a 5%, poli(vinil pirrolidona), Gelatina, preferivelmente porcina ou gelatina de suíno ou peixe.
[00032] A composição de micropartículas secas pode ser no final esterilizadas por irradiação gama (esterilização superior), opcionalmente em volume ou após o enchimento no recipiente final resultando na garantia de esterilidade mais elevada possível. Alternativamente, as micropartículas esterilizadas em volume podem ser colocadas novamente em suspensão em um veículo adequado e carregadas como uma suspensão em um dispositivo adequado tal como seringa de câmara dupla com subseqüente secagem por congelamento.
[00033] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contendo micropartículas pode também conter um veículo para facilitar a reconstituição.
[00034] Antes da administração, as micropartículas são colocadas em suspensão em um veículo adequado para injeção. Preferivelmente, dito veículo é baseado em água contendo excipientes farmacêuticos tais como manitol, cloreto de sólido, glicose, dextrose, sacarose ou gli-cerinas, tensoativos não-iônicos (por exemplo, poloxâmeros, ésteres de ácido graxo de poli(oxietileno)-sorbitano), carboximetil celulose só-dica (CMC-Na), sorbitol, poli(vinilpirrolidona), ou monoestearato de alumínio de modo a garantir a isotonicidade e melhorar a capacidade umectante e propriedades de sedimentação das micropartículas. O umectante e os agentes de intensificação da viscosidade podem estar presentes em uma quantidade de 0,01 a 2%; os agentes de isotonici-dade são adicionados em uma quantidade adequada para garantir uma suspensão injetável isotônica.
[00035] A quantidade de veículo líquido para suspensão é preferivelmente cerca de 1 a 5 mL, por exemplo, de 2 a 2,5 mo ppr dose. Se desejável, as micropartículas na forma seca e o veículo adequado para reconstituição podem ser alojados separadamente em uma seringa de câmara dupla.
[00036] A invenção ainda fornece o uso de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para inter alias terapia de manutenção a longo prazo em pacientes acromegálicos, e tratamento de diarréia e eritema severos associados com tumores carcinóides malignos e tumores peptídeos intestinais vasoativos (tumores vipoma).
[00037] A utilidade das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção pode ser mostrada em estudos clínicos ou em animais padrão.
[00038] A invenção ainda fornece um kit compreendendo a formulação de depósito em um frasco, opcionalmente equipado com um estojo de transferência, juntamente com um veículo com base em água em uma ampola, frasco ou seringa pré-enchida ou como micropartículas e veículo separados em uma seringa de câmara dupla.
Exemplos
[00039] Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não servem para limitar o escopo da invenção aqui descrita. Os exemplos são pro-postos apenas para sugerir um método de prática da invenção. Exemplo 1: Preparação da Micropartícula
[00040] Uma quantidade apropriada dos polímeros de PLGA é dissolvida em uma quantidade apropriada de diclorometano para fornecer uma concentração de polímero apropriada como mencionado na coluna "conc. de PLGA" na Tabela 2. Uma quantidade apropriada de substância medicamentosa é pesada em um béquer de vidro e a solução polimérica é despejada sobre a substância medicamentosa de modo que as micropartículas resultantes tenham uma carga de medicamento como mencionado na coluna "carga de medicamento".
[00041] Por exemplo, para micropartículas com uma carga de medicamento de 20% e uma concentração de polímero de 20%, os números são como o que segue: 3,547 g dos polímeros de PLGA são dissolvidos em 17,7 mL de diclorometano para dar uma solução poliméri-ca de 20% (p/v). 1,453 g de pamoato de octreotídeo (correspondendo a 1,00 g = 20% de base livre de octreotídeo) é pesado em um béquer de vidro e a solução polimérica é despejada sobre a substância medicamentosa.
[00042] A suspensão é homogeneizada com um misturador de ro-tor-estator Ultra-Turrax com 20.000 rpm durante 1 min sob esfriamento com uma mistura de gelo/água. A suspensão é referida como suspensão de S/O.
[00043] 10,00 g de Polivinilálcool PVA 18-88, 3,62 g de KH2PO4 e 15,14 Na2HPO4 são dissolvidos em 2,00 L de água desionizada para formar uma solução 0,5% PVA 18-88 tamponada para pH 7,4.
[00044] A suspensão de S/O é misturada como a solução 0,5% PVA 18-88 mediante o bombeamento da suspensão de S/O com o auxílio de uma bomba de tubo flexível (Perpex, Viton tube) em uma taxa de 10 mL/min em uma turbina e mediante o bombeamento da solução aquosa com uma bomba a engrenagem (Ismatec MV-Z/B com cabeça de bombeamento P140) em uma taxa de 200 mL/min na mesma turbina. As duas soluções são misturadas na turbina em 4.500 rpm. A emulsão de S/O/W homogeneizada é coletada em um béquer de vidro de 2 L que é preenchido com 200mL da solução de PVA tamponada.
[00045] A emulsão de S/O/W é depois aquecida até 52°C em 3,5 h a 5 h. A temperatura de 52°C é mantida por mais 30 min a 120 min, antes da batelada ser esfriada para a temperatura ambiente novamente. Durante este processo, o escape de diclorometanto é removido por vácuo e a batelada é agitada por um agitador com hélice de 4 pás a 250 rpm.
[00046] Como um resultado, as micropartículas são formadas fora da emulsão de S/O/W. As micropartículas são coletadas por filtração (5 μm). Elas são lavadas 5 vezes com 200 mL de água e secadas durante 36 h a 20°C e 3 Pa (0,030 mbar). As micropartículas secas são peneiradas através de 140 μm e enchidas sob nitrogênio em frascos de vidro. Preparadas desta maneira, as micropartículas são esterilizadas por irradiação gama com uma dose de 30 kGy.
[00047] O tamanho de partícula das micropartículas é medido por difração luminosa a laser. As micropartículas são colocadas novamente em suspensão em álcool branco usando ultrassom. A Tabela 2 fornece o diâmetro x90 (90% de todas as partículas são menores do que este valor) após 120 segundos de tratamento com ultrassom.
[00048] O ensaio das micropartículas (quantidade de ingrediente ativo) é determinado por HPLC após dissolver as micropartículas com ultrassom em uma mistura de 3:2 de acetonitrila e metanol e ainda a diluição de 1:1 com um tampão de acetato de sódio (pH 4). A solução é purificada da matéria particulada residual por centrifugação.
Tabela 2: Exemplos de 1-1 a 1-82: micropartículas de pamoato de oc-terotídeo preparadas por um PLGA (exemplos de referência), combinações de dois PLGAs e misturas de micropartícula preparadas por bateladas de micropartícula com um PLGA apenas.
Figure img0005
Figure img0006
Figure img0007
  • A: PLG-D-glicose em estrela 50:50 éster 0,3 dL/g (%)
  • B: PLGA 65:35 éster 0,6 dL/g (%)
  • C: PLGA 75:25 éster 0,4 dL/g (%)
  • D: PLGA 75:25 éster 0,6 dL/g (%)
  • E: PLGA 85:15 éster 0,4 dL/g (%)
  • F: PLGA 85:15 éster 0,6 dL/g (%)
  • G: PLA 100:05 ácido 0,2 dL/g (%)
Processo Info = Outra Informação do Processo:
7: 66 mM de PBS pH 7,4
5: 69 mM de tampão de citrato-fosfato pH 5,0
4: 69 mM de tampão de citrato-fosfato pH 4,0
38: velocidade da turbina 3800 rpm em lugar de 4500 rpm
1:25: relação da taxa de fluxo SO/W = 1:25 em lugar de 1:20
GP: bomba a engrenagem em lugar de bomba peristáltica Exemplo 2: Composições de veículo de A a G
[00049] CMC-Na, Manitol e Pluronic F68 em uma quantidade como fornecida na Tabela 3 são dissolvidos em cerca de 15 mL de água de-sionizada quente de uma temperatura de cerca de 90°C sob forte agitação com um agitador magnético. A solução límpida resultante é esfriada para 20°C e enchida completamente com água desionizada em 20,0 mL.
Tabela 3: Veículos adequados para as micropartículas (quantidades fornecidas em g)
Figure img0008
Exemplo 3: Suspensão de micropartícula
[00050] 170 mg de micropartículas do exemplo 1-33 são colocados em suspensão em 1,0 mL de um veículo de composição D (Tabela 3) em um frasco 6 R. As suspensões são homogeneizadas por agitação durante cerca de 30 segundos manualmente. A suspensão reconstituída pode ser injetada sem qualquer problema usando uma agulha de medida padrão 20.
Exemplo 4: Liofilização das micropartículas
[00051] 170 mg de micropartículas do exemplo 1-33 são reconstituídos em 1 mL da composição de veículo F (Tabela 3), homogeneizados por agitação durante 1 a 12 horas e depois secados por congelamento em um liofilizador. A reconstituição das micropartículas liofiliza-das com 1 mL de água pura (aqua ad injectabilia) resultou em umecta-ção rápida e boa das micropartículas que podem ser injetadas sem qualquer problema usando uma agulha de medida padrão 20.
Exemplo 5: Perfil de liberação in vivo (coelhos)
[00052] As micropartículas contendo octreotídeo são colocadas em suspensão em 1 mL de um veículo aquoso adequado, preferivelmente no veículo D, e a suspensão resultante é injetada intramuscularmente (i.m.) em coelhos ilegítimos New Zealand White machos em uma dose de 4 mg/kg. Para cada forma de dosagem (grupo de teste) 4 animais são usados. Após períodos de tempo definidos (indicados na tabela 4), amostras de plasma são tomadas e analisadas a respeito da concentração de octreotídeo.
Figure img0009
Figure img0010

Claims (10)

  1. Composição farmacêutica de liberação sustentada na forma de micropartículas, caracterizada pelo fato de que compreende:
    como ingrediente ativo, octreotida, ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e
    dois polímeros diferentes de polilactídeo-co-glicolídeo (PLGAs),
    sendo que os PLGAs estão presentes em uma mistura de depósitos, que é uma mistura de dois depósitos, como micropartículas de composição diferente, com um PLGA em cada depósito, e
    sendo que os PLGAs apresentam uma proporção de mo-nômero lactídeo:glicolídeo de 100:0 a 40:60 e a viscosidade inerente dos PLGAs é inferior a 0,9 dL/g em clorofórmio.
  2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dois PLGAs são lineares.
  3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende o sal de pamoato de octreotida.
  4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a liberação do ingrediente ativo é de três ou mais meses.
  5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as micropartículas apresentam um diâmetro entre 10 μm e 90 μm.
  6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as micropartículas são adicionalmente misturadas, cobertas ou revestidas com um agente antia-glomerante.
  7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente antiaglomerante é manitol.
  8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é esterilizada por irradiação gama.
  9. Uso de octreotídeo, ou de um sal farmaceuticamente do mesmo, e dois polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo (PLGAs) diferentes, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica de liberação controlada para terapia de manutenção a longo prazo em pacientes acromegálicos e tratamento de diarréia e rubor graves associados a tumores carcinóides malignos e tumores de peptídeos intestinais vasoativos (tumores de vipoma).
  10. Kit de administração, caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em um frasco para injetáveis, juntamente com um veículo à base de água em uma ampola, frasco ou seringa pré-cheia ou como micropartículas e veículo separados em uma seringa de câmara dupla.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2611020T3 (es) † 2007-06-06 2017-05-04 Debiopharm Research & Manufacturing Sa Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas
US8470360B2 (en) * 2008-04-18 2013-06-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation
ES2324009B1 (es) * 2007-11-23 2010-05-21 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica de liberacion sostenida de somatostatina o un analogo suyo.
CA2713339C (en) 2008-01-30 2017-01-17 Novartis Ag Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers
AU2013201877B2 (en) * 2008-01-30 2015-01-29 Novartis Ag Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers
AU2015201581B2 (en) * 2008-09-17 2017-03-09 Amryt Endo, Inc. Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Delivery
RU2678833C2 (ru) * 2008-09-17 2019-02-04 Киазма Инк. Фармацевтические композиции и соответствующие способы доставки
AR074603A1 (es) * 2008-12-15 2011-01-26 Novartis Ag Formulacion de deposito de octreotida con niveles de exposicion constantemente altos.uso. metodo. kit
US20100189763A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Heather Nettles Controlled release systems from polymer blends
EP2595604B1 (en) * 2010-07-21 2016-03-30 Allergan, Inc. Method of controlling initial drug release of sirna from sustained-release implants
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
US20120156304A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Thomas Tice Branched polyol polyesters, blends, and pharmaceutical formulations comprising same
HUE066287T2 (hu) 2011-04-25 2024-07-28 Geneora Pharma Shijiazhuang Co Ltd Nyújtott leadású mikroszféra risperidon készítmény
CN102488619B (zh) * 2011-12-05 2014-08-06 上海交通大学 连续生产艾塞那肽微球的装置及控制微球释放速度的方法
WO2016084849A1 (ja) * 2014-11-25 2016-06-02 Cbc株式会社 ヤヌス微粒子及びその製造方法
SI3253401T1 (sl) 2015-02-03 2025-07-31 Amryt Endo, Inc. Zdravljenje akromegalije z oralnim oktreotidom
WO2016208685A1 (ja) * 2015-06-26 2016-12-29 オリンパス株式会社 内視鏡電源供給システム
US12396951B2 (en) * 2016-12-27 2025-08-26 Upexmed Co. Ltd. Prevention of local tumor recurrence following surgery using sustainedand/or delayed release of medicaments contained in micro-particles
KR102142026B1 (ko) * 2017-05-31 2020-08-06 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
MX2022002980A (es) 2019-09-16 2022-04-06 Amgen Inc Metodo para la esterilizacion externa de un dispositivo de suministro de farmacos.
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用
US20210346296A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 M. Technique Co., Ltd. A biologically active substance uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same
JP6852943B1 (ja) * 2020-05-08 2021-03-31 エム・テクニック株式会社 主剤が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤
CN119112804A (zh) * 2020-05-08 2024-12-13 M技术株式会社 均匀分散有生理活性物质的微球及含有其的缓释制剂
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
KR102464821B1 (ko) * 2022-04-13 2022-11-09 (주)인벤티지랩 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이를 포함하는 서방형 주사제 조성물

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
CY1327A (en) 1979-11-27 1986-06-27 Sandoz Ag Novel polypeptides,processes for their production,pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US5470582A (en) * 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
KR100260632B1 (ko) * 1992-12-28 2000-07-01 성재갑 이식형 소마토트로핀 조성물
US5603960A (en) * 1993-05-25 1997-02-18 O'hagan; Derek T. Preparation of microparticles and method of immunization
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US6447796B1 (en) * 1994-05-16 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
EP0946169B1 (en) * 1996-12-20 2003-02-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
AR012448A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Ipsen Pharma Biotech Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada
IL133105A (en) * 1997-06-04 2004-09-27 Debio Rech Pharma Sa Implants for controlled release of pharmaceutically active principles and method for making same
ES2169980B1 (es) * 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
KR100392501B1 (ko) * 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
EP1344520B1 (en) * 2002-03-15 2007-10-03 Alrise Biosystems GmbH Microparticles and method for their production
US7368126B2 (en) * 2002-11-06 2008-05-06 Guohua Chen Controlled release depot formulations
US20040097419A1 (en) * 2002-11-19 2004-05-20 Holger Petersen Organic compounds
KR100466637B1 (ko) * 2003-06-26 2005-01-13 주식회사 펩트론 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법
EP1660039B1 (en) * 2003-07-18 2016-09-28 Oakwood Laboratories L.L.C. Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions
AU2004259209A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions
MY158342A (en) * 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition
ES2323141T3 (es) * 2004-08-12 2009-07-07 Quest Pharmaceutical Services Composiciones farmaceuticas para el suministro por liberacion controlada de compuestos biologicamente activos.

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