CH683149A5 - Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. - Google Patents

Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. Download PDF

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CH683149A5
CH683149A5 CH2178/91A CH217891A CH683149A5 CH 683149 A5 CH683149 A5 CH 683149A5 CH 2178/91 A CH2178/91 A CH 2178/91A CH 217891 A CH217891 A CH 217891A CH 683149 A5 CH683149 A5 CH 683149A5
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Piero Orsolini
Frederic Heimgartner
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Debio Rech Pharma Sa
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Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 149 A5
Description
L'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition destinée à la libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses peptidiques, se présentant sous forme de microsphères en matériau polymère biodégradable incorporant ladite substance médicamenteuse.
Diverses solutions ont été proposées à ce jour pour la préparation de compositions à libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses, mettant en oeuvre la fabrication d'implants biodégradables, la microencapsulation ou la préparation de matrices poreuses biodégradables se présentant, par exemple, sous forme de microsphères ou microparticules de dimensions diverses. On peut citer à ce propos EP-A 0 052 510 pour la microencapsulation par séparation de phases de drogues hydrosolu-bles et EP-A 0 058 481 ou US-A 3 976 071 pour la préparation d'implants ou de matrices poreuses biodégradables à base de polylactide ou co-polylactide-glycolide pour l'essentiel. Ces techniques font appel à la dissolution préalable dans un solvant organique du polymère ou copolymère biodégradable utilisé comme support, le cas échéant à la dissolution de la substance médicamenteuse elle-même.
D'autres techniques, conduisant également à la formation de microcapsules ou de microsphères, font appel à des procédés d'émulsification, la phase essentielle de tels procédés consistant à obtenir une émulsion de type huile-dans-eau à partir d'une solution organique de matériau polymère et d'une solution aqueuse de peptide - voir à ce propos US-A 4 384 975, 3 891 570, 4 389 330, 3 737 337, 4 652 441 ou WO-90/13361 Dans tous les cas de figure cependant, l'homme du métier est forcé de développer des techniques complexes et difficiles à maîtriser, afin de réduire au mieux les pertes de substances actives peptidiques éminemment hydrosolubles, comme par exemple la double émulsification.
S'agissant de mettre en œuvre, à un moment donné, la formation d'une émulsion de type huile-dans-eau suivie de son transfert dans un milieu aqueux, l'invention permet, contre toute attente, de surmonter avantageusement les défauts des techniques connues à ce jour.
En effet, en procédant premièrement à la conversion d'un peptide ou dérivé peptidique hydrosoluble en un peptide, respectivement un sel de peptide, insoluble dans l'eau, l'invention offre à l'homme du métier un moyen particulièrement original de tirer parti des solubilités relatives des ingrédients mis en jeu, plus particulièrement des solvants et «non-solvants» mis en jeu.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé qui se caractérise par le fait que:
a. on convertit un peptide ou un sel de peptide soluble dans l'eau en un peptide, respectivement un sel de peptide insoluble dans l'eau;
b. on met en suspension ledit peptide, respectivement sel de peptide, insoluble dans l'eau en suspension dans un milieu organique contenant le matériau polymère biodégradable à l'état dissout;
c. on disperse ladite suspension organique dans un milieu aqueux formant la phase continue de l'é-mulsion résultante;
d. on transfère ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux et finalement sépare de la phase liquide les microsphères ainsi obtenues.
Selon l'invention, par «substance médicamenteuse peptidique» on définit pour l'essentiel un Polypeptide naturel ou synthétique, physiologiquement actif, comportant de 3 à 45 acides aminés. Nombreux sont les polypeptides que l'on peut traiter conformément au procédé de l'invention, en particulier l'oxyto-cine, la Vasopressine, la corticotrophine, la calcitonine, le facteur de croissance épidermique (EGF), la prolactine, l'inhibitine, l'interféron, la somatostatine, l'insuline, le glucagon, le facteur natriurétique auriculaire (ANF), l'endorphine, un inhibiteur de la rénine, l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH), l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), le peptide T ou l'un de leurs analogues ou homologues synthétiques.
A titre préférentiel, on peut citer des polypeptides tels que le LHRH ou la somatostatine, ou encore l'un de leurs homologues ou analogues synthétiques tels que
2
5
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15
20
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50
55
60
65
CH 683 149 A5
D-Phe-
I
-Cys-
-Phe-
-D-
-Trp-
-Lys-
-Thr-
I
-Cys-
-Thr-
-OH,
D-Phe-
I
-Cys-
-Phe-
-D-
-Trp-
-Lys-
-Thr-
I
-Cys-
-Trp-
-nh2.
D-Trp-
I
-Cys-
-Phe-
-D-
-Trp-
-Lys-
-Thr-
!
-Cys-
-Thr-
-nh2,
D-Phe-
l
-Cys-
-Tyr-
-D-
-Trp-
-Lys-
-Val-
I
-Cys-
-Thr-
-nh2.
D-Phe-
I
-Cys-
-Tyr-
-D-
-Trp-
-Lys-
-Val-
I
-Cys-
-Trp-
-nh2,
AcPhe-
I
-Cys-
-Phe-
-D-
-Trp-
-Lys-
-Thr-
I
-Cys-
-Thr-
-nh2,
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,
Ac-DNal-DpCI-Phe-DTrp-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-Nhfe,
(pyro) Glu-Hìs-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-N H2,
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NI-fe,
(pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR1,
ou
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1,
(R1 = alkyle inférieur).
Cette liste n'est cependant pas exhaustive.
La première phase du procédé consiste à convertir, au moyen des techniques usuelles, un peptide ou un sel de peptide soluble dans l'eau en un peptide, respectivement un sel de peptide, insoluble dans l'eau. Par «soluble dans l'eau», on entend un peptide ou dérivé peptidique possédant une solubilité dans l'eau supérieure ou égale à 0,1 mg/ml à 25°C, de préférence supérieure ou égale à 1,0 mg/ml.
Par «insoluble dans l'eau» on entend un peptide ou dérivé peptidique possédant une solubilité dans l'eau inférieure ou égale à 0,1 mg/ml à 25°C. Des sels de peptides tels le pamoate, le tannate, le stéarate ou le palmitate répondent à cette définition.
A titre de matériau polymère biodégradable, on utilise le plus communément des polymères tels un polylactide, un polyglycolide, un copolymère d'acides lactique et glycolique, un polyester tel un polyalky-lène fumarate ou succinate, ou encore un polyorthoester, un polyacétal ou un polyanhydride.
A titre de matériau polymère préférentiel, il convient de citer les copolymères d'acides lactique et glycolique (PLGA), en particulier les copolymères d'acide L- ou D, L-lactique contenant de 45 à 90% (mole-%) de motifs acide lactique, respectivement de 55 à 10% (mole) de motifs acide glycolique.
On peut citer au même titre divers polyalkylène fumarates ou succinates, notamment le poly-1,4-bu-tylènesuccinate, le poly-2,3-butylène-succinate, le poly-1,4-butylène-fumarate ou le poly-2,3-butylène-fu-marate. Ces polymères sont aisément préparés conformément à la littérature ou peuvent être obtenus auprès du commerce spécialisé.
A titre de solvant du matériau polymère choisi, on utilise un solvant organique tel le chlorure de méthylène par exemple, dans tous les cas un solvant se comportant comme un «non-solvant» pour le peptide ou sel de peptide retenu.
Selon l'invention, une fois ledit peptide ou sel mis en suspension dans la solution organique de matériau polymère, celle-ci est incorporée à une quantité prédéterminée d'un milieu aqueux, le plus généralement de l'eau additionnée d'un agent tensio-actif approprié. Le but visé est la formation rapide d'une émulsion homogène, de type huilendans-eau, ledit milieu aqueux faisant office de phase continue. Divers facteurs interviennent dans la préparation d'une telle émulsion, qui à leur tour conditionnent la taille ou la structure des microsphères résultant du processus. L'un des facteurs à prendre en considération est la vitesse d'addition de la solution organique au milieu aqueux; un autre peut être la température ou encore la vitesse d'agitation ou l'énergie de dispersion (sonication), ce dernier paramètre influant notamment sur la taille des microsphères finales. Il est du ressort de l'homme du métier de mettre en œuvre les méthodes et conditions d'émulsification appropriées au but visé.
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En cours de réalisation de la dite émulsion, il peut être également avantageux de modifier le rapport volumique des phases en présence, notamment de diminuer le volume initial de la phase organique par rapport à celui de la phase aqueuse. Selon les cas, vu la volatilité des solvants organiques mis en jeu, le chlorure de méthylène par exemple, une évaporation intervenant spontanément lors de l'agitation peut déjà se révéler suffisante; dans d'autres, l'on peut accélérer le phénomène souhaité en pratiquant une évaporation partielle, sous pression réduite.
Une fois Pémulsion organique-aqueuse stabilisée, celle-ci est transférée dans une quantité excédentaire de milieu aqueux, le plus généralement de l'eau. Une telle opération vise à amplifier le durcissement des microsphères embryonnaires formées dans l'émulsion, par extraction du solvant organique encore présent dans lesdites microsphères. Cette opération vise également à éliminer simultanément les traces encore présentes d'agent tensio-actif qui pourraient subsister dans la masse de polymère en cours de durcissement terminal. On notera que l'eau est un «non-solvant» aussi bien pour le matériau polymère biodégradable, tel le PLGA par exemple, que pour le sel de peptide présent au sein desdites microsphères. Cette situation favorise d'autant l'extraction nécessaire de solvant résiduel du polymère, CH2CI2 par exemple.
Après transfert de ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux, on recueille les microsphères durcies conformément aux techniques usuelles, par exemple la centrifugation, la filtration ou la décantation. Lavages, purifications et séchages s'effectuent de même.
L'un des avantages du procédé de l'invention est qu'il permet l'obtention de microsphères dont la taille peut être contrôlée avec précision, ce contrôle s'opérant essentiellement lors de la préparation de l'émulsion (vitesse d'agitation par exemple). Un autre avantage tient au taux de charge peptidique particulièrement élevé que l'on peut obtenir, 5, 10 voire 20% poids ou plus selon les cas. En outre, le rendement de l'incorporation du peptide ou sel de peptide est particulièrement élevé; ceci est notamment dû à la conversion préalable du peptide retenu de dérivé hydrosoluble en dérivé insoluble dans l'eau, tel un sel par exemple.
Les microsphères obtenues conformément au procédé de l'invention à partir des ingrédients susmentionnés sont alors utilisées, après une stérilisation adéquate, pour la préparation de suspensions destinées à une administration par voie parentérale, par exemple une injection intramusculaire ou sous-cutanée.
L'invention est illustrée au moyen des exemples ci-après. De tels exemples ne sont en aucun cas limitatifs quant aux substances utilisées ou conditions opérationnelles mises en œuvre.
Exemple 1
3g d'acétate de D-Trp6-LHRH de formule:
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
ont été convertis en pamoate correspondant, au moyen des techniques usuelles. Finement pulvérisé, ce sel se présente sous forme de microparticules de dimension moyenne d'env. 10 microns, de structure amorphe. Solubilité: inférieure à 0,025 mg/ml dans H2O à 40°C.
0,280 g de pamoate de D-Trp6-LHRH ont ensuite été mis en suspension dans 20 ml de CH2CI2, puis ladite suspension ajoutée à 20 ml de CH2CI2 contenant à l'état dissout 1,720 g de copolymère d'acides D, L-lactique et glycolique (PLGA) 75:25 (mole-%/viscosité inhérente 0,82 dans HFIP). Le mélange a été effectué à température ambiante, sous agitation, de sorte à obtenir une suspension parfaitement homogène.
La suspension résultante a ensuite été déchargée en une seule fois dans 500 ml de solution de mé-thoxycellulose à 0,075% dans l'eau et l'agitation du mélange poursuivie durant env. 90 min à température ambiante (vitesse d'agitation 900 tours/min). L'évolution de l'émulsion est suivie périodiquement, en moyenne toutes les 30 min, par prélèvement d'un échantillon et examen des microsphères présentes au microscope.
Une fois l'agitation terminée (stabilisation de la réduction de taille des microsphères), ladite émulsion est transférée en une seule fois dans 2 l d'eau maintenue à env. 10°C, le mélange étant agité jusqu'à son homogénéisation.
Les microsphères de PLGA ont été isolées du mélange réactionnel et purifiées par une succession de centrifugations alternant avec lavage avec H2O, et finalement filtrées et séchées sous pression réduite. On a ainsi recueilli 1,25 g (rdt 63%) de microsphère de PLGA comportant plus de 96% de particules de diamètre inférieur à 100 microns (max. à 55-85 microns).
Après analyse (dissolution de la masse de PLGA, extraction et détermination du peptide par HPLC), on constate que le taux de charge des microsphères en pamoate de D-Trp6-LHRH est de 9,05% poids (théorique: 10%).
Les microsphères ainsi obtenues ont ensuite été soumises à une stérilisation par rayons gamma et mises en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests in vivo (dosage du taux de testosté-rone sanguin chez des rats mâles) confirment la libération régulière de la substance active sur au moins 21 jours, qui se traduit par un effondrement du taux de testostérone à des valeurs de castration à compter de J4 (injection à J0).
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Exemple 2
On a procédé exactement selon le procédé de l'Exemple 1, à l'exception de l'emploi de 0,560 g de pamoate de D-Trp6-LHRH pour 1,440 g de PLGA 75:25 (mole-%).
On a recueilli 1,49 g (rdt 75%) de microsphères de PLGA comportant plus de 90% de particules de diamètre inférieur à 100 microns.
Taux de charge: 16,3% poids (théorique: 20%)
Exemple 3
On a opéré conformément au procédé de l'Exemple 1, à partir de 0,140 g de pamoate de D-Trp6-LHRH et 0,860 g de poly-1,4-butylène-succinate (viscosité inhérente env. 0,35 dans HFIP).
L'émulsion organique-aqueuse résultante a été transférée en une seule portion dans 500 ml d'eau et le mélange résultant soumis aux traitements successifs de centrifugation et lavage avec H2O, filtration et finalement séchage sous pression réduite pour donner 0,52 g (rdt 52%) de microsphères de polysuc-cinate.
Taux de charge: 2,87% poids (théorique: 10%).
Exemple 4
On a premièrement converti l'acétate d'un analogue de somatostatine de formule
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2
en pamoate correspondant selon les techniques usuelles, pour obtenir des particules de dimension moyenne de 10 microns environ.
0,266 g dudit pamoate et 1,734 g de PLGA 75:25 (mole-%) ont ensuite été utilisés conformément au procédé de l'Exemple 1. Après décharge de l'émulsion organique-aqueuse dans 2 I d'hfeO à 10°C, homogénéisation, puis centrifugation et traitements ultérieurs comme indiqué plus haut, on a recueilli 1,23 g (rdt 62%) de microsphères de PLGA comportant plus de 98% de particules d'un diamètre inférieur à 100 microns (max. à 40-65 microns).
Taux de charge: 8,7% poids (théorique: 10%).
Exemple 5
On a procédé exactement comme indiqué à l'Exemple 4, en utilisant 0,532 g de pamoate d'analogue de somatostatine pour 1,468 g de PLGA 75:25.
Microsphères de PLGA: 1,21 g (rdt 60%).
Taux de charge: 17,5% poids (théorique: 20%).
Les microsphères ainsi obtenues, stérilisées au moyen de rayons gamma ont été finalement mises en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests in vivo (dosage de la quantité d'analogue de somatostatine dans le sérum sanguin de rats ayant subi une injection unique à J0) indiquent une libération contrôlée d'une quantité détectable de substance active sur un minimum de 15 jours.
Exemple 6
3 g d'acétate d'un analogue de LHRH de formule Ac-D-Nal-D-pCI-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2
ont été convertis en pamoate correspondant selon les techniques usuelles et traités de façon à obtenir des particules de dimension moyenne d'env. 10 microns.
0,317 g dudit pamoate et 1,683 g de PLGA 75:25 (mole-%) ont ensuite été traités conformément au procédé de l'Exemple 1, pour finalement donner 1,61 g (rdt 80%) de microsphères de PLGA comportant plus de 94% de particules de diamètre inférieur à 100 microns (max. à 55-85 microns).
Taux de charge: 9,05% poids (théorique: 10%).
Exemple 7
On a procédé exactement comme indiqué à l'Exemple 6, en utilisant 0,634 g du pamoate d'analogue de LHRH pour 1,366 g de PLGA 75:25.
Microsphères de PLGA: 1,70 g (rdt 85%).
Taux de charge: 18,3% (théorique: 20%).
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Les microsphères ainsi obtenues ont ensuite été soumises à une stérilisation par rayons gamma et mises en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests en vivo (dosage du taux de testosté-rone sanguin chez des rats mâles) confirment la libération régulière d'une quantité biologiquement significative de substance active sur au moins 30 jours, comme le confirment également les analyses' pratiquées sur des sujets sacrifiés à J30: baisse de poids de testicules de 80% minimum, baisse de poids des vésicules séminales de 90% minimum, notamment.

Claims (9)

Revendications
1. Procédé pour la préparation d'une composition destinée à la libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses peptidiques, se présentant sous forme de microsphères en matériau polymère biodégradable incorporant ladite substance médicamenteuse, caractérisé en ce que a) on convertit un peptide ou un sel de peptide soluble dans l'eau en un peptide, respectivement un sel de peptide, insoluble dans l'eau;
b) on met en suspension ledit peptide, respectivement sel de peptide insoluble dans l'eau en suspension dans un milieu organique contenant le matériau polymère biodégradable à l'état dissout;
c) on disperse ladite suspension organique dans un milieu aqueux formant la phase continue de l'émulsion résultante;
d) on transfère ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux et finalement sépare de la phase liquide les microsphères ainsi obtenues.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'avant de transférer l'émulsion huile-dans-eau dans un excès de milieu aqueux, on procède à une évaporation partielle du solvant organique constituant la phase huile.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance médicamenteuse peptidique est un polypeptide naturel ou synthétique comprenant de 3 à 45 acides aminés.
4. Procédé selon l'une des revendications caractérisé en ce que la substance médicamenteuse est choisie parmi l'oxytocine, la Vasopressine, la corticotrophine, la calcitonine, le facteur de croissance épi-dermique (EGF), la prolactine, l'inhibitine, l'interféron, la somatostatine, l'insuline, le glucagon, le facteur natriurétique auriculaire (ANF), l'endorphine, un inhibiteur de la rénine, l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH), l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), le peptide T ou l'un de leurs analogues ou homologues synthétiques.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la substance médicamenteuse est le LHRH ou la somatostatine ou un de leurs analogues ou homologues synthétiques choisis parmi d-
-Phe-
i
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-Phe-
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co i
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d-
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d-
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-Lys-
-Thr-
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-Cys-
-Thr-
-nh2,
AcPhe-éys^Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2r
Ac-DNal-DpCI-Phe-DTrp-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2,
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,
(pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR1,
ou
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1,
R1 = alkyle inférieur.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le sel de peptide insoluble dans l'eau est un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le matériau polymère biodégradable est un polylactide, un polyglycolide, un copolymère d'acides lactique et glycolique, un polyester tel un polyalkylène fumarate ou succinate, ou encore un polyorthoester, un polyacétal ou un polyan-hydride.
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8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le copolymère d'acides lactique et glycolique est un copolymère d'acide L- ou D, L-lactique contenant de 45 à 90% (mole) de motifs acide lactique, respectivement de 55 à 10% (mole) de motifs acide glycolique.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le polyalkylène fumarate ou succinate est un poly-1,4-butylène-succinate, poly-2,3-butylène-succinate, poly-1,4-butylène-fumarate ou poly-2,3-buty-lène-fumarate.
7
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Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2178/91A CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1991-07-22 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
CZ1993660A CZ287585B6 (cs) 1991-07-22 1992-07-15 Prostředek k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky a způsob jeho přípravy
PL92298504A PL169387B1 (pl) 1991-07-22 1992-07-15 Sposób wytwarzania preparatu o przedluzonym i kontrolowanym uwalnianiu peptydowejsubstancji leczniczej PL PL PL PL PL PL PL
PCT/CH1992/000146 WO1993001802A1 (fr) 1991-07-22 1992-07-15 Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation
DE4223284A DE4223284C2 (de) 1991-07-22 1992-07-15 Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln aus einem biologisch abbaubaren polymeren Material
HU9301186A HU218203B (hu) 1991-07-22 1992-07-15 Készítmény gyógyhatású peptidek késleltetett és szabályozott leadására, és eljárás a készítmények és az azt tartalmazó parenterális szuszpenzió előállítására
UA93004548A UA35569C2 (uk) 1991-07-22 1992-07-15 Композиція для пролонгованого і контрольованого вивільнення пептидної лікарської речовини і спосіб її одержання, спосіб приготування суспензії, що призначена для парентерального введення
DE4223282A DE4223282A1 (de) 1991-07-22 1992-07-15 Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung
DE9219084U DE9219084U1 (de) 1991-07-22 1992-07-15 Zubereitung zur stetigen und kontrollierten Abgabe von medikamentösen Substanzen
CH882/93A CH683592A5 (fr) 1991-07-22 1992-07-15 Composition pour la libération prolongée et contrôlée d'une substance médicamenteuse peptidique et procédé pour sa préparation.
SK382-93A SK280612B6 (sk) 1991-07-22 1992-07-15 Zmes na predĺžené a kontrolované uvolňovanie lieči
RU93004902A RU2103994C1 (ru) 1991-07-22 1992-07-15 Композиция в форме микросфер для пролонгированного и контролируемого высвобождения пептидного лекарственного вещества
BR9205375A BR9205375A (pt) 1991-07-22 1992-07-15 Composicao para a liberacao prolongada e controlada de uma substancia medicamentosa peptidica e processo para a sua preparacao
US07/915,478 US5445832A (en) 1991-07-22 1992-07-16 Process for the preparation of microspheres made of a biodegradable polymeric material
BE9200672A BE1005697A5 (fr) 1991-07-22 1992-07-20 Procede pour la preparation de microspheres en materiau polymere biodegradable.
HR920229A HRP920229A2 (en) 1991-07-22 1992-07-20 Release of medicinal substances and preparation process therefor
BE9200671A BE1005696A3 (fr) 1991-07-22 1992-07-20 Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation.
CN92109509A CN1054543C (zh) 1991-07-22 1992-07-21 药物持续和受控释放的组合物以及制备该组合物的工艺
PH44682A PH31564A (en) 1991-07-22 1992-07-21 Composition for the sustained and controled release of medicamentous substance and a process for preparing the same.
IL102591A IL102591A (en) 1991-07-22 1992-07-21 Compositions for the sustained and controlled release of peptide medicaments and their preparation
NL9201309A NL194576C (nl) 1991-07-22 1992-07-21 Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten.
DK199200939A DK176219B1 (da) 1991-07-22 1992-07-21 Depotpræparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
PT100712A PT100712B (pt) 1991-07-22 1992-07-21 Processo para a preparacao de microesferas de material polimerico biodegradavel
NZ243643A NZ243643A (en) 1991-07-22 1992-07-21 Sustained release compositions comprising a peptide in microspheres of a biodegradable polymeric material
FI923320A FI105318B (fi) 1991-07-22 1992-07-21 Menetelmä mikropallojen valmistamiseksi biologisesti hajoavasta polymeeriaineesta
ES09201523A ES2050070B1 (es) 1991-07-22 1992-07-21 Procedimiento para la preparacion de una composicion destinada a la liberacion prolongada y controlada de una substancia peptidica.
JP4194313A JP2842736B2 (ja) 1991-07-22 1992-07-21 生分解性高分子物質の微小球の製造方法
GR920100323A GR1002548B (el) 1991-07-22 1992-07-21 Μια μεθοδος παρασκευης μικροσφαιριων αποτελουμενων απο ενα βιοαποδομουμενο πολυμερικο υλικο.
PT100713A PT100713B (pt) 1991-07-22 1992-07-21 Composicao para a libertacao prolongada e controlada de uma substancia medicamentosa peptidica e processo para a sua preparacao
AT0148892A AT408609B (de) 1991-07-22 1992-07-21 Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentösen substanzen und verfahren zu deren herstellung
IE922367A IE71199B1 (en) 1991-07-22 1992-07-21 A composition for the sustained and controlled release of medicamentous substances and a process for preparing the same
MX9204268A MX9204268A (es) 1991-07-22 1992-07-21 Una composicion para la liberacion prolongada y controlada de substancias medicamentosas y un proceso para preparar la misma.
AU20437/92A AU652844B2 (en) 1991-07-22 1992-07-21 A process for the preparation of microspheres made of a biodegradable polymeric material
CA002074322A CA2074322C (fr) 1991-07-22 1992-07-21 Composition pour la liberation prolongee et lente d'un produit medicamenteux et methode de preparation
ITBS920092A IT1259891B (it) 1991-07-22 1992-07-21 Composizione per la liberazione prolungata e controllata di una sostanza medicamentosa peptica e procedimento per la sua preparazione
IL102590A IL102590A (en) 1991-07-22 1992-07-21 Preparation of microspheres made of biologically active peptide and a biodegradable polymeric material for the sustained release of said peptide
ITBS920093A IT1259892B (it) 1991-07-22 1992-07-21 Procedimento per la preparazione di microsfere in materiale polimero biodegradabile
FR9208991A FR2679450B1 (fr) 1991-07-22 1992-07-21 Procede pour la preparation de microspheres en matiere polymere biodegradable, pour la liberation controlee de substances medicamenteuses peptidiques.
NO922885A NO304136B1 (no) 1991-07-22 1992-07-21 FremgangsmÕte for fremstilling av et preparat utformet for forlenget og kontrollert frigivelse av medikamentelle peptidsubstanser
ZA925486A ZA925486B (en) 1991-07-22 1992-07-21 A process for the preparation of microspheres made of a biodegradable polymeric material
LU88151A LU88151A1 (fr) 1991-07-22 1992-07-21 Composition pour la libération prolongée et contrôlée d'une substance médicamenteurse peptidique et procédé pour sa préparation
LU88150A LU88150A1 (fr) 1991-07-22 1992-07-21 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable
IE922366A IE69967B1 (en) 1991-07-22 1992-07-21 A process for the preparation of microspheres made of a biodegradable polymeric material
JP19431092A JP3600252B2 (ja) 1991-07-22 1992-07-21 医薬物質を持続的に制御して放出できる組成物
GB9215480A GB2257973B (en) 1991-07-22 1992-07-21 A composition for the sustained and controlled release of medicamentous substances and a process for preparing the same
SI9200152A SI9200152B (sl) 1991-07-22 1992-07-21 Sestavek za zadrževano in kontrolirano oddajanje zdravilnih snovi in postopek za njegovo pripravo
CA002074320A CA2074320C (fr) 1991-07-22 1992-07-21 Procede de preparation de microspheres fabriquees a partir d'une matiere polymerique biodegradable
ES9201522A ES2037621B1 (es) 1991-07-22 1992-07-21 Procedimiento para la preparacion de microesferas de material polimero biodegradable.
GB9215479A GB2257909B (en) 1991-07-22 1992-07-21 A process for the preparation of microspheres made of a biodegradable polymeric material
GR920100322A GR1001446B (el) 1991-07-22 1992-07-21 Μία σύν?εση για παρατεταμένη και ελεγχόμενη έκλυση φαρμακευτικών ουσιών και μία μέ?οδος παρασκευής τους.
AU20436/92A AU651711B2 (en) 1991-07-22 1992-07-21 A composition for the sustained and controlled release of medicamentous substances and a process for preparing the same
NO922886A NO304057B1 (no) 1991-07-22 1992-07-21 Preparat for vedvarende og styrt frigivelse av medikamentell peptidsubstans, anvendelse av preparatet, og fremgangsmåte for fremstilling av preparatet
FI923321A FI106925B (fi) 1991-07-22 1992-07-21 Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi
NL9201310A NL194577C (nl) 1991-07-22 1992-07-21 Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen.
ZA925485A ZA925485B (en) 1991-07-22 1992-07-21 A composition for the sustained and controlled release of medicamentous substances and a process for preparing the same
FR929208992A FR2680109B1 (fr) 1991-07-22 1992-07-21 Composition pour la liberation prolongee et controlee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation.
SE9202212A SE512609C2 (sv) 1991-07-22 1992-07-21 Förfarande för framställning av mikrosfärer
AT0148992A AT403348B (de) 1991-07-22 1992-07-21 Verfahren zur herstellung von mikrokugeln aus einem biologisch abbaubaren polymeren material
TW081105749A TW260610B (fr) 1991-07-22 1992-07-21
DK199200938A DK176218B1 (da) 1991-07-22 1992-07-21 Fremgangsmåde til fremstilling af et depotpræparat
SE9202213A SE512670C2 (sv) 1991-07-22 1992-07-21 Komposition för fördröjd och reglerad frigöring av en peptidsubstans och förfarande för dess framställning
KR1019930700851A KR930702018A (ko) 1991-07-22 1993-03-22 펩타이드-함유 약제의 서방출 및 제어방출 조성물 및 이의 제조방법
US08/210,097 US5637568A (en) 1991-07-22 1994-03-16 Composition for the sustained and controlled release of medicamentous substances and a process for preparing the same
EE9400282A EE03014B1 (et) 1991-07-22 1994-11-21 Pikendatud ja kontrollitud vabanemisega peptiidi sisaldav ravimaine kompositsioon ja selle valmistamismeetod

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ZA (2) ZA925486B (fr)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
JP2944419B2 (ja) 1993-05-10 1999-09-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
WO1997001331A2 (fr) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production de preparations a liberation prolongee
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR0162872B1 (ko) * 1996-04-01 1998-12-01 김은영 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
TW577759B (en) * 1997-04-18 2004-03-01 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
JP2002506876A (ja) * 1998-03-18 2002-03-05 ユニバーシティ テクノロジー コーポレーション 非晶質ポリマーを含む持続放出性組成物
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
EP1240896A3 (fr) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation de peptides hydrosolubles
WO2000004916A1 (fr) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation de peptides hydrosolubles
US20070009605A1 (en) * 1998-07-23 2007-01-11 Ignatious Francis X Encapsulation of water soluble peptides
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
EP1098660B1 (fr) * 1998-07-23 2002-10-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation de peptides hydrosolubles
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6682724B2 (en) 1999-02-23 2004-01-27 Arch Chemcials, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
JP2002539172A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｔｇｆ−ベータを含む医薬組成物
EP1044683A1 (fr) * 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Procédé de dispersion à une étape pour la microencapsulation de substances solubles dans l'eau
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
JP2004516262A (ja) 2000-12-21 2004-06-03 ネクター セラピューティクス 親水性活性剤を含有するマイクロ粒子の製造のための誘発相転移法
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
CN1558755A (zh) * 2001-09-26 2004-12-29 ���ع��ʹ�˾ 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
KR100885070B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-25 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
US7601688B2 (en) 2002-06-13 2009-10-13 Biocon Limited Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
WO2004060387A1 (fr) * 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions et procedes de prevention et reduction de l'hypoglycemie induite par l'insuline
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR101227626B1 (ko) 2003-01-28 2013-02-01 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 위장병 치료 방법 및 위장병 치료용 조성물
EP1605894A2 (fr) * 2003-03-05 2005-12-21 PR Pharmaceuticals Preparations a base d'oxytocine a liberation controlee et leurs procedes d'utilisation
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
CN105820160B (zh) 2003-11-05 2019-02-12 萨可德生物科学公司 细胞粘着调节剂
MX2007000883A (es) 2004-07-19 2007-04-02 Biocon Ltd Conjugados de insulina-oligomero, formulaciones y usos de los mismos.
EP1781264B1 (fr) 2004-08-04 2013-07-24 Evonik Corporation Procede de production de systemes d'administration, et systemes d'administration
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (fr) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Procédé pour la manufacture des suspensions ou lyophilisates steriles des complexes mal-soluble de peptides basic, des formulations pharmaceutiques avec ces complexes et leur utilisation comme medicament
US7608612B2 (en) * 2005-01-21 2009-10-27 Richard H. Matthews Radiosensitizer formulations and methods for use
JP2008539260A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物
PL2444079T3 (pl) 2005-05-17 2017-07-31 Sarcode Bioscience Inc. Kompozycje i sposoby leczenia chorób oczu
US20060280786A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Rabinow Barrett E Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
CA2628630A1 (fr) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions d'inhibiteurs de lipoxygenase
KR20130024987A (ko) * 2005-12-22 2013-03-08 노파르티스 아게 옥트레오티드 및 ２종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제
EP1983917B1 (fr) 2006-01-27 2014-06-25 Spinal Ventures, LLC Système à basse pression pour l'administration d'un mélange de solide et de liquide dans un site cible en vue d'un traitement médical
KR100722607B1 (ko) * 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
RU2326655C1 (ru) * 2006-11-09 2008-06-20 Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
UA99830C2 (uk) * 2007-06-06 2012-10-10 Дебио Ресшерчи Фармасютикю С.А. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, виготовлена з мікрочастинок
BRPI0818004B8 (pt) 2007-10-16 2021-05-25 Biocon Ltd composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma.
CA2702984C (fr) 2007-10-19 2017-04-11 Sarcode Corporation Compositions et procedes pour le traitement de la retinopathie diabetique
WO2009085952A1 (fr) 2007-12-20 2009-07-09 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Procédé pour préparer des microparticules ayant un faible volume de solvant résiduel
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
WO2009128932A1 (fr) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Administration d'antagonistes de lfa-1 au système gastro-intestinal
WO2009139817A2 (fr) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Produit pharmaceutique cristallin et ses procédés de préparation et d'utilisation
CA2726917C (fr) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistes de guanylate cyclase utile dans le traitement de troubles gastro-intestinaux, d'une inflammation, d'un cancer et d'autres troubles
EP2321341B1 (fr) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistes de guanylate cyclase utiles pour le traitement de troubles gastro-intestinaux, inflammatoires, cancéreux et autres
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
EP2405903B1 (fr) 2009-03-09 2024-04-10 Basf As Compositions comprenant un mélange oléagineux à base d'acides gras et d'un acide gras libre, et procédés et utilisations associés
WO2011050175A1 (fr) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Agent pharmaceutique cristallin et procédés de préparation et utilisation de celui-ci
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
EP2517697B1 (fr) 2009-12-23 2015-01-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA Composition de combinaison utiles pour traiter des maladies cardiovasculaires
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2705013B1 (fr) 2011-05-04 2016-03-30 Balance Therapeutics, Inc. Dérivés de pentylènetétrazole
WO2013072767A1 (fr) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions et préconcentrés comprenant au moins un salicylate et un mélange huileux d'acide gras oméga-3
US20150079164A1 (en) 2012-04-04 2015-03-19 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
PT2851085T (pt) * 2012-05-14 2019-10-11 Teijin Pharma Ltd Composição proteica esterilizada por radiação
RU2658015C2 (ru) 2012-07-25 2018-06-19 Саркоуд Байосайенс Инк. Ингибитор ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (lfa-1), способы его получения и его полиморф
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
KR102213143B1 (ko) 2013-02-28 2021-02-08 바스프 에이에스 지방질 화합물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법
WO2014151200A2 (fr) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions utiles pour le traitement de troubles gastro-intestinaux
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CA2926691A1 (fr) 2013-10-10 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonistes de guanylate cyclase utiles pour le traitement de troubles induits par les opioides
US20160151511A1 (en) 2014-12-02 2016-06-02 Antriabio, Inc. Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity
CN107530306A (zh) 2015-04-28 2018-01-02 普罗诺瓦生物医药挪威公司 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
JP2019506383A (ja) 2016-01-11 2019-03-07 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法
EP3687503A1 (fr) 2017-09-26 2020-08-05 Nanomi B.V. Procédé de préparation de microparticules par une technique de double émulsion
ES2996688T3 (en) 2017-12-06 2025-02-13 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
WO2026050206A1 (fr) 2024-08-27 2026-03-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Combinaisons d'agonistes du récepteur de glp-1 et de guanylate cyclase c (gc-c)

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
JPS523342B2 (fr) * 1972-01-26 1977-01-27
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
ATE61935T1 (de) * 1985-02-07 1991-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
CH672887A5 (fr) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
ES2084698T5 (es) * 1989-05-04 2005-03-01 Southern Research Institute Procedimiento de encapsulacion.
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CH679207A5 (fr) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
CH681425A5 (fr) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Also Published As

Publication number Publication date
GR1002548B (el) 1997-01-28
PH31564A (en) 1998-11-03
HU9301186D0 (en) 1993-07-28
HRP920229A2 (en) 1996-04-30
GB9215479D0 (en) 1992-09-02
WO1993001802A1 (fr) 1993-02-04
DK176219B1 (da) 2007-02-26
CH683592A5 (fr) 1994-04-15
ZA925486B (en) 1993-04-28
FI923321L (fi) 1993-01-23
IL102590A0 (en) 1993-01-14
AU2043792A (en) 1993-01-28
PT100713A (pt) 1993-08-31
PT100712A (pt) 1993-10-29
MX9204268A (es) 1994-03-31
DE4223284A1 (de) 1993-01-28
ES2037621B1 (es) 1994-02-01
ATA148992A (de) 1997-06-15
CA2074322A1 (fr) 1993-01-23
NO922886L (no) 1993-01-25
FI923320A0 (fi) 1992-07-21
FI106925B (fi) 2001-05-15
FI105318B (fi) 2000-07-31
IE922367A1 (en) 1993-01-27
ITBS920092A0 (it) 1992-07-21
NL9201309A (nl) 1993-02-16
CZ287585B6 (cs) 2000-12-13
SE9202213D0 (sv) 1992-07-21
AU652844B2 (en) 1994-09-08
NO922886D0 (no) 1992-07-21
UA35569C2 (uk) 2001-04-16
SE9202212D0 (sv) 1992-07-21
DE4223284C2 (de) 1997-07-31
NL194577B (nl) 2002-04-02
PT100712B (pt) 1999-07-30
GB9215480D0 (en) 1992-09-02
TW260610B (fr) 1995-10-21
DE4223282A1 (de) 1993-01-28
CA2074322C (fr) 2003-04-08
CA2074320A1 (fr) 1993-01-23
FR2680109B1 (fr) 1994-09-02
CN1054543C (zh) 2000-07-19
GB2257909B (en) 1996-01-10
LU88150A1 (fr) 1993-02-15
NO304057B1 (no) 1998-10-19
IL102590A (en) 1997-07-13
BR9205375A (pt) 1994-03-08
NZ243643A (en) 1993-10-26
IL102591A0 (en) 1993-01-14
BE1005697A5 (fr) 1993-12-21
ES2050070B1 (es) 1994-10-01
CN1070344A (zh) 1993-03-31
IE922366A1 (en) 1993-01-27
ATA148892A (de) 2001-06-15
NL194577C (nl) 2002-08-05
NL9201310A (nl) 1993-02-16
US5637568A (en) 1997-06-10
HUT64234A (en) 1993-12-28
SE512609C2 (sv) 2000-04-10
JPH05221855A (ja) 1993-08-31
PL298504A1 (en) 1994-01-10
NL194576C (nl) 2002-08-05
JP3600252B2 (ja) 2004-12-15
BE1005696A3 (fr) 1993-12-21
SI9200152A (en) 1993-03-31
GR1001446B (el) 1993-12-30
CA2074320C (fr) 1999-04-06
KR930702018A (ko) 1993-09-08
SE512670C2 (sv) 2000-04-17
DK93992D0 (da) 1992-07-21
ITBS920092A1 (it) 1994-01-21
IT1259892B (it) 1996-03-28
DK93892D0 (da) 1992-07-21
LU88151A1 (fr) 1993-02-15
IE69967B1 (en) 1996-10-16
EE03014B1 (et) 1997-08-15
FI923320L (fi) 1993-01-23
GR920100323A (el) 1993-05-24
AT403348B (de) 1998-01-26
CZ66093A3 (en) 1994-01-19
NO304136B1 (no) 1998-11-02
GB2257973A (en) 1993-01-27
SE9202213L (sv) 1993-01-23
DK93892A (da) 1993-01-23
RU2103994C1 (ru) 1998-02-10
ITBS920093A0 (it) 1992-07-21
AU651711B2 (en) 1994-07-28
NO922885D0 (no) 1992-07-21
ES2037621A1 (es) 1993-06-16
ZA925485B (en) 1993-04-28
IE71199B1 (en) 1997-02-12
NL194576B (nl) 2002-04-02
FR2680109A1 (fr) 1993-02-12
JP2842736B2 (ja) 1999-01-06
DE9219084U1 (de) 1997-09-25
DK176218B1 (da) 2007-02-26
ES2050070A1 (es) 1994-05-01
FR2679450B1 (fr) 1995-06-09
GB2257973B (en) 1996-02-28
AU2043692A (en) 1993-01-28
GB2257909A (en) 1993-01-27
PL169387B1 (pl) 1996-07-31
SI9200152B (sl) 1998-06-30
NO922885L (no) 1993-01-25
SK38293A3 (en) 1993-08-11
US5445832A (en) 1995-08-29
FI923321A0 (fi) 1992-07-21
ITBS920093A1 (it) 1994-01-21
SK280612B6 (sk) 2000-05-16
FR2679450A1 (fr) 1993-01-29
JPH06172208A (ja) 1994-06-21
IT1259891B (it) 1996-03-28
SE9202212L (sv) 1993-01-23
HU218203B (hu) 2000-06-28
DK93992A (da) 1993-01-23
PT100713B (pt) 1999-07-30
IL102591A (en) 1997-06-10
AT408609B (de) 2002-01-25

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