BRPI0620073A2 - 3-aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocinas - Google Patents

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Abstract

3-AMINOCICLOPENTANOCARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINAS. A presente invenção é dirigida aos compostos de Fórmula (1), os quais são moduladores de receptores de quimiocinas. Os compostos da invenção, e as suas composições, são úteis no tratamento de doenças relacionadas à expressão e/ou à atividade do receptor de quimiocina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "3- AMINOCICLOPENTANOCARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINAS11.
Referência Cruzada a Patentes e Pedidos de Patentes Relacionados Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente
Provisório U.S. N- de Série 60/752.320, depositado em 21 de dezembro de 2005, e do Pedido de Patente Provisório U.S. N- de Série 60/752.477, depositado em 21 de dezembro de 2005, todos os quais são incorporados por referência neste documento em suas totalidades. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos compostos que modulam a atividade dos receptores de quimiocinas, tais como o CCR2 e o CCR5. Em algumas modalidades, os compostos modulam tanto o CCR2 quanto o CCR5. Os compostos podem ser usados, por exemplo, para tratar doenças associadas com a expressão ou a atividade dos receptores de quimiocinas.
Antecedentes da Invenção
A migração e o transporte de leucócitos dos vasos sangüíneos para os tecidos doentes estão envolvidos na iniciação das respostas inflamatórias que combatem as doenças normais. O processo, também conhecido como recrutamento de leucócitos, está também relacionado ao início e à progressão das doenças auto-imunes inflamatórias, bem como debilitantes, que ameaçam a vida. A patologia resultante destas doenças deriva-se do ataque das defesas do sistema imunológico do corpo sobre os tecidos normais. Desse modo, a prevenção e o bloqueio do recrutamento de leucócitos para os tecidos-alvo na doença auto-imune, inflamatória, e no câncer, seriam uma abordagem altamente efetiva para intervenção terapêutica.
As diferentes classes de células de leucócitos que estão envolvidas nas respostas imunes celulares incluem os monócitos, os linfócitos, os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos. Na maior parte dos casos, os linfócitos é a classe de leucócitos que inicia, coordena, e mantém as respostas inflamatórias crônicas, e é desejável o bloqueio destas células de entrar nos locais inflamatórios. Os linfócitos atraem os monócitos para os locais dos tecidos, os quais, coletivamente com os linfócitos, são responsáveis pela maior parte do dano ao tecido real que ocorre na doença inflamatória. A infiltração dos linfócitos e/ou dos monócitos é sabida resultar em uma faixa ampla de doenças auto-imunes, crônicas, e também na rejeição ao transplante de órgãos. Estas doenças incluem, porém não estão limitadas à, artrite reumatóide, dermatite de contato crônica, doença inflamatória do intestino, lupo, Iupo eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, ate roscle rose, psoríase, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, dermatomiosite, penfigóide da pele e doenças relacionadas (p.ex., Pemphigus vulgarís, P. foliacious, P. erythematosis), glomerulonefrite, vasculite, hepatite, diabete, rejeição ao aloenxerto, e doença do enxerto versus hospedeiro.
O processo pelo qual os leucócitos deixam a corrente sangüínea, acumulam-se nos locais inflamatórios, e iniciam a doença é acreditado ter pelo menos três etapas que foram descritas como (1) transporte, (2) ativação/adesão firme e (3) migração transendotelial [Springer, Τ. A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence e Springer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, E. C., Cell 67:1033-1036 (1991)]. A segunda etapa é mediada no nível molecular por receptores quimiotáticos. Os receptores quimiotáticos sobre a superfície dos leucócitos então ligam as quimiocinas quimiotáticas que são secretadas pelas células no local do dano ou da infecção. A ligação do receptor ativa os leucócitos, aumenta a adesão das moléculas de adesão que mediam a migração transendotelial, e promove a migração dirigida das células para a fonte da quimiocina quimiotática.
As quimiocinas quimiotáticas (fatores quimiotáticos/de ativação de leucócitos), também conhecidas como quimiocinas, também conhecidas como intercrinas e quimiocinas SIS, são um grupo de fatores de polipeptídeos inflamatórios/imunomoduladores de peso molecular 6-15 kDa que são liberados por uma ampla variedade de células, tais como os macrófagos, os monócitos, os eosinófilos, os neutrófilos, os fibroblastos, as células endoteliais vasculares, as células do músculo liso, e os mastócitos, em locais inflamatórios (revisto em Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) e Rollinsl Blood, 90, 909-928 (1997)). Também, as quimiocinas foram descritas em Oppenheim, J. J. e col., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Schall e Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., e col., e Adv. Immunol., 55:97-179 (1994). As quimiocinas têm a capacidade de estimular a migração de células dirigida, um processo conhecido como quimiotaxia. Cada quimiocina contém quatro resíduos de cisteína (C) e duas ligações de dissulfeto internas. As quimiocinas podem ser agrupadas em duas subfamílias, com base em se os dois resíduos de cisteína amino terminais são imediatamente adjacentes (família CC) ou separados por um aminoácido (família CXC). Estas diferenças correlacionam-se com a organização das duas subfamílias em grupos de genes separados. Dentro de cada grupo de genes, as quimiocinas tipicamente mostram similaridades de seqüências entre 25 a 60%. As quimiocinas CXC, tais como a interleucina-8 (IL-8), a proteína-2 ativadora de neutrófilos (NAP-2) e a proteína de atividade estimuladora do crescimento de melanoma (MGSA), são quimiotáticas principalmente pelos neutrófilos e linfócitos T, enquanto que as quimiocinas CC, tais como RANTES, ΜΙΡΊα, ΜΙΡ-1β, as proteínas quimiotáticas de monócitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, e MCP-5) e as eotaxinas (-1 e -2), são quimiotáticas pelos, entre outros tipos de células, macrófagos, linfócitos T, eosinófilos, células dendríticas, e basófilos. Existem também as quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C), e fractalcina (uma quimiocina CXXXC) que não incidem em uma ou outra das subfamílias de quimiocinas principais.
A MCP-1 (também conhecida como MCAF (abreviação para fator quimiotático e ativador de macrófagos) ou JE) é uma quimiocina CC produzida por monócitos/macrófagos, células do músculo liso, fibroblastos, e células endoteliais vasculares e causa a migração das células e a adesão celular dos monócitos (ver, por exemplo, Valente, A. J., e col., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., e col., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., e col., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., e col., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., e col., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang1 Υ.,'β-col., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., e col., J. Immunol., 1994, 153, 4721), linfócitos T de memória (ver, por exemplo, Carr, M. W., e col., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 3652), linfócitos T (ver, por exemplo, Loetscher, P., e col., FASEB J., 1994, 8, 1055) e células exterminadoras naturais (ver, por exemplo, Loetscher, P., e col., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., e col., Eur. J. Immunol. , 1994, 24, 3233), bem como media a liberação de histamina pelos basófilos (ver, por exemplo, Alam, R., e col., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C., e col., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., e col., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Além disso, a alta expressão da MCP-1 foi descrita em doenças onde o acúmulo de monócito/macrófago e/ou células T é acreditado ser importante na iniciação ou na progressão das doenças, tais como a aterosclerose (ver, por exemplo, Hayes, I. M., e col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M.. e col., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., e col., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, Ν. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), artrite reumatóide (ver, por exemplo, Koch, A. E., e col., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., e col., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., e col., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefrite (ver, por exemplo, Noris, M., e col., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., e col., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., e col., Kidney Int., 1997, 51, 155), nefropatia (ver, por exemplo, Saitoh, A., e col., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., e col., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), fibrose pulmonar, sarcoidose pulmonar (ver, por exemplo, Sugiyama, Y., e col., Internai Medicine, 1997, 36, 856), asma (ver, por exemplo, Karina, M., e col., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R., e col., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), esclerose múltipla (ver, por exemplo, McManus, C., e col., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), psoríase (ver, por exemplo, Gillitzer, R., e col., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), doença inflamatória do intestino (ver, por exemplo, Grimm, M. C., e col., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C., e col., Gastroenterology, 1995, 106, 40), miocardite (ver, por exemplo, Seino, Y., e col., Chemokine, 1995, 7, 301), endometriose (ver, por exemplo, Jolicoeur, C., e col., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), adesão intraperitoneal (ver, por exemplo, Zeyneloglu, H. B., e col., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), insuficiência cardíaca congestiva (ver, por exemplo, Aurust, P., e col., Circulation, 1998, 97, 1136), doença crônica do fígado (ver, por exemplo, Marra, F., e col., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), meningite viral (ver, por exemplo, Lahrtz, F., e col., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), doença de Kawasaki (ver, por exemplo, Wong, M.; e col., J. Rheumatol., 1997, 24,1179) e sepse (ver, por exemplo, Salkowski, C. A.; e col., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Além disso, o anticorpo anti-MCP-1 foi descrito mostrar efeito inibitório ou um efeito terapêutico em modelos de animais de artrite reumatóide (ver, por exemplo, Schimmer, R. C., e col., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., e col., J. Pathol., 1997, 182, 106), esclerose múltipla (ver, por exemplo, Karpus, W. J., e col., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), nefrite (ver, por exemplo, Lloyd, C. M., e col., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., e col., FASEB J., 1996, 10, 1418), asma (ver, por exemplo, Gonzalo, J.-A., e col., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), aterosclerose (ver, por exemplo, Guzman, L. A., e col., Circulation, 1993, 88 (supl.), 1-371), hipersensibilidade do tipo retardada (ver, por exemplo, Rand, M. L., e col., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), hipertensão pulmonar (ver, por exemplo, Kimura, H., e col., Lab. Invest., 1998, 78, 571), e adesão intraperitoneal (ver, por exemplo, Zeyneloglu, H. B., e col., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). Um antagonista peptídico de MCP-1, MCP-1 (9-76), também foi descrito inibir a artrite no modelo de camundongo (ver Gong, J.-H., J. Exp. ,4ed. , 1997, 186, 131), bem como os estudos em camundongos deficientes de MCP-1 mostraram que a MCP-1 é essencial para o recrutamento de monócitos in vivo (ver Lu, B., e col., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., e col., Moll. Cellt 1998, 2, 275).
A doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) coloca-se entre as causas mais comuns de doença nas sociedades ocidentais. É definida por um declínio progressivo na função do pulmão, somente parcialmente reversível por fármacos broncodilatadores. A COPD é caracterizada por inflamação crônica nas vias aéreas ou alvéolos que difere daquela vista na asma, envolvendo números aumentados de neutrófilos, macrófagos, células T CD8+, e/ou mastócitos nas paredes das vias aéreas, compartimentos alveolares, e músculo liso vascular. Acredita-se que as citocinas associadas com a COPD incluam o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, o interferon (IFN)-gama, a interleucina (IL)-I beta, a IL-6, a IL-8 e a MCP-1. O CCR2 é sabido ser um receptor para a MCP-1, e dados recentes suportam uma função para a MCP-1 e o CCR2 na remodelagem e na inflamação das vias aéreas diretamente ou via macrófagos. Assim, os antagonistas de CCR2 são uma abordagem atraente para o tratamento terapêutico de COPD (De Bôer, W. I., Chest, 2002, 121, 209S-218S).
A literatura indica que as quimiocinas, tais como a MCP-1 e a MIP-1a, atraem monócitos e linfócitos para os locais da doença e mediam a sua ativação e, desse modo, são acreditadas estar intimamente envolvidas na iniciação, na progressão e na manutenção de doenças envolvendo profundamente monócitos e linfócitos, tais como aterosclerose, reestenose, artrite reumatóide, psoríase, asma, colite ulcerativa, nefrite (nefropatia), esclerose múltipla, fibrose pulmonar, miocardite, hepatite, pancreatite, sarcoidose, doença de Crohn, endometriose, insuficiência cardíaca congestiva, meningite viral, infarto cerebral, neuropatia, doença de Kawasaki, e sepse (ver, por exemplo, Rovin, B. H., e col., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C., e col., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., e col., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M., e col., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P., e col., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54).
As quimiocinas se ligam a receptores da superfície celular específicos, pertencentes à família de proteínas dos sete domínios de transmembrana acopladas à proteína G (revisto em Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)), que são chamados "receptores de quimiocinas. Ao ligarem os seus Iigantes cognatos, os receptores de quimiocinas transduzem um sinal intracelular através das proteínas G triméricas associadas, resultando em, entre outras respostas, um aumento rápido na concentração de cálcio intracelular, mudanças no formato da célula, expressão aumentada das moléculas de adesão celular, desgranulação, e promoção da migração celular.
Os genes que codificam os receptores de quimiocinas específicas foram clonados, e sabe-se que estes receptores são receptores de sete transmembranas acoplados à proteína G, presentes em diversas populações de leucócitos. Até o momento, pelo menos cinco receptores de quimiocinas CXC (CXCR1-CXCR5) e oito receptores de quimiocinas CC (CCR1-CCR10) foram identificados. Por exemplo, a IL-8 é um Iigante para CXCR1 e CXCR2, a MIP-Ia é um Iigante para CCR1 e CCR5, e a MCP-1 é um Iigante para CCR2A e CCR2B (para referência, ver, por exemplo, Holmes, W. E., e col., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M., e col., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. e col, Cell1 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., e col., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., e col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., e col., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., e col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., e col., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Descreveu-se que a inflamação do pulmão e a formação de granuroma são suprimidos em camundongos deficientes de CCR1 (ver Gao, J.-L., e col., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., e col., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022), e que o recrutamento de macrófagos e a formação de lesão aterosclerótica diminuíram em camundongos deficientes de CCR2 (ver Boring, L., e col., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., e col., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., e col., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., e col., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552).
Sabe-se também que os receptores de quimiocinas são co- receptores para a entrada viral, resultando na infecção viral, tal como, por exemplo, a infecção por HIV. A transcrição reversa e o processamento de proteína são as etapas clássicas do ciclo de vida viral que os agentes terapêuticos anti-retrovirais são projetados para bloquear. Embora muitos fármacos novos que sejam acreditados bloquear a entrada viral continuem uma promessa, não há atualmente nenhum agente ao qual o HIV-1 não tenha sido capaz de adquirir resistência. Requerem-se múltiplas rodadas de replicação viral para gerar a diversidade genética que forma a base da resistência. A terapia de combinação, na qual a replicação é suprimida maximamente, permanece uma base de tratamento com inibidores da entrada, como com outros agentes. O alvejamento de etapas múltiplas dentro do processo de entrada viral é acreditado ter o potencial para a sinergia (Starr-Spires e col., Clin. Lab. Med., 2002, 22(3), 681).
A entrada do HIV-1 nas células CD4(+) requer as interações seqüenciais das cápsulas de glicoproteínas virais com a CD4 e um co- receptor, tal como os receptores de quimiocinas CCR5 e CXCR4. Uma abordagem plausível para bloquear este processo é usar antagonistas de pequenas moléculas de função de co-receptor. A molécula TAK-779 é tal antagonista de CCR5 que atua para prevenir a infecção por HIV-1. A TAK- 779 inibe a replicação do HIV-1 no estágio de fusão de membrana por bloqueio da interação da glicoproteína da superfície viral gp120 com o CCR5. O local de ligação para a TAK-779 sobre o CCR5 está localizado próximo à superfície extracelular do receptor, dentro de uma cavidade formada entre as hélices de transmembrana 1, 2, 3, e 7 (Dragis e col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5639).
Acredita-se que os receptores de quimiocinas CXCR4 e CCR5 sejam usados como co-receptores pelas cepas de HIV-1 trópicas por células T (X4) e trópicas por macrófagos (R5), respectivamente, para entrar em suas células hospedeiras. A propagação das cepas de HIV-1 R5 sobre os linfócitos CD4 e os macrófagos requer a expressão do co-receptor CCR5 sobre a superfície celular. Os indivíduos que não têm CCR5 (genótipo homozigoto CCR5 Delta 32) são fenotipicamente normais e resistentes à infecção com o HIV-1. A entrada viral pode ser inibida pelos Iigantes naturais para CXCR4 (a quimiocina CXC SDF-1) e CCR5 (as quimiocinas CC RANTES, MIP-IaIfa e ΜΙΡ-lbeta). O primeiro composto não peptídico que interage com o CCR5, e não com o CXCR4, é um derivado de amônio quaternário, chamado TAK-779, que também tem atividade anti-HIV potente, porém variável (De Clercq e col., Antivir. Chem. Chemother. 2001, 12 Supl. 1, 19).
O SCH-C (SCH 351125) é um outro inibidor de pequena molécula da entrada do HIV-1 via o co-receptor CCR5. O SCH-C, um composto de oxima-piperidina, é um antagonista de CCR5 específico, conforme determinado em ensaios de ligação múltipla aos receptores e de transdução de sinal. Este composto inibe especificamente a infecção por HIV-1 mediada por CCR5 nas células de astroglioma U-87, porém não tem nenhum efeito sobre a infecção das células que expressam CXCR4. (Strizki e col, Proc. NatL Acad. Sei. USA, 2001, 98(22), 12718 ou Tremblay e col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(5), 1336).
O AD101, quimicamente relacionado ao SCH-C, também inibe a entrada do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) via o CCR5 humano. Verificou-se que o AD101 inibe a entrada do HIV-1 via CCR5 do macaco rhesus, enquanto que o SCH-C não. Entre os oito resíduos que diferem entre as versões humanas e de macacos do co-receptor, somente um, a metionina-198, é responsável pela insensibilidade do CCR5 de macaco à inibição pelo SCH-C. A posição 198 está na hélice de transmembrana (TM) 5 de CCR5 e não está localizada dentro do sítio de ligação previamente definido para AD101 e SCH-C, que envolve os resíduos nas hélices de TM 1, 2, 3, e 7. Com base em estudos de substituições de aminoácidos em CCR5, sugeriu-se que a região do CCR5 próxima ao resíduo 198 pudesse influenciar o estado conformacional deste receptor. (Billick e col, 2004, J. Virol., 78(8), 4134).
A identificação de compostos que modulem a atividade dos receptores de quimiocinas representa uma abordagem de projeto de fármaco desejável para o desenvolvimento necessário de agentes farmacológicos para o tratamento de doenças associadas com a atividade do receptor de quimiocina. Os compostos da presente invenção auxiliam a preencher estas e outras necessidades.
Resumo da Invenção A presente invenção proporciona compostos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-medicamentos deles, onde os membros constituintes são proporcionados neste documento.
A presente invenção adicionalmente proporciona composições que compreendem um composto de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de modular a atividade de um receptor de quimiocina, compreendendo o contato do receptor de quimiocina com um composto de Fórmula I.
A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratar uma doença associada com a expressão ou a atividade de um receptor de quimiocina em um paciente, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I.
A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratar a infecção por HIV em um paciente, compreendendo a administração ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I.
A presente invenção adicionalmente proporciona um composto da invenção para uso em terapia.
A presente invenção adicionalmente proporciona um composto da invenção para a preparação de um medicamento para uso em terapia. Descrição Detalhada Compostos
A presente invenção proporciona, inter alia, os compostos de
Fórmula I: <formula>formula see original document page 12</formula>
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os pró-medicamentos deles, onde:
uma linha quebrada indica uma ligação opcional;
W é:
<formula>formula see original document page 12</formula>
V é N, NO ou CR5;
X é N, NO ou CR2;
Y é N, NO ou CR3;
Z é N, NO ou CR4; onde não mais do que um de V, X, Y e Z é NO;
L é C1-4 alquilenila, C2-4 alquenilenila, C2-4 alquinilenila, C(O), C(O)NR9, S(O), S(O)NR9, S(O)2, ou S(O)2NR9;
R^A, R^A1, R^B e R^B1 são, cada um, independentemente, Η, OH, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, heterociclila, carbociclila, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10, SOR10, SO2R10, ou SO2-NR10R12;
R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, -(C0-6 alquila)-O-(C1-6 alquila), -(C0-6 alquila)-S-(C1-6 alquila), -(C0-6 alquila)-(C3-7 cicloalquila)-(C0-6 alquila), OH, OR10, SR10, COR11, CO2R10, CONR10R12, carbociclila, heterociclila, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10R11CO2R10 ou CR10R11OCOR10;
R2, R3, R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente, H, OH, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 tioalcóxi, NR10R12, NR10CO2R11, NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, heterociclila, carbociclila, carbociclilóxi, heterociclilóxi, CN, NO2, COR11, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10, SOR10, SO2R10; ou SO2-NR10R12;
R7 é H ou C1-8 alquila opcionalmente substituída por 1,2,3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-10 haloalquila, Cy, CN, NO2, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd;
ou R7 é H, C1-8 alquila que é não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de: hidróxi, halo, -O-C1-6alquila, CN, - NR12aR12a, -NR12aCOR13a, -NR12aSO2R14a, -COR11a, -CONR12aR12a, fenila e heterociclo, onde a alquila, a fenila, e o heterociclo são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1.3 alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -CO2-C1-6alquila, e trifluormetila, e -SO2C1-6 alquila que é não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de: hidróxi, halo, -O-C1-6ealquila, CN, -NR12aR12a, - NR12aCOR13a, -NR12aSO2R14a, -COR11a, -CONR12aR12a, fenila e heterociclo, onde a alquila, a fenila, e o heterociclo são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -CO2H, -CO2-C1-6alquila, e trifluormetila;
ou R7 é H, C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir de: halo, hidróxi, -CO2H, -CO2C1-6alquila, e -O-C1-3alquila;
R8 é C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C-mo haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, onde a dita C-mo alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C1-10 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, 25 ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidróxi, halo, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4alquila)-Cy'-C(O)-Ra, CN, NO2, - (CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', -(CH2)q- C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRc Rd', -(CH2)q-NRc Rd', -(CH2)q- NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q- S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRcRd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRcS(O)2Rb', e - (CH2)q-S(O)2NRcRd';
ou R8 é selecionado a partir de C1-10alquila, -S02C1-10alquila, piridila ou feniia, não substituída ou substituída com 1-5 substituintes selecionados a partir de: hidróxi, halo, -0-C1-6alquila, -S-C1-6alquila, CN, - NR12aR12a, -NR12aCOR13a, -NR12aSO2R14a, -COR11a, -CONR12aR12a, -SO2R14a, heterociclo, =O (onde o oxigênio está conectado via uma ligação dupla), fenóxi e fenila, onde a alquila, a fenila, o fenóxi e o heterociclo são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -COR11a, -CN, -NR12aR12a, -SO2R14a, - NR12aCOR13a,-NR12aSO2R14a, e -CONR12aR12a, onde a alquila e o alcóxi são opcionalmente substituídos com 1-5 flúors; ou R8 é um grupo de fórmula
Y e Z são independentemente selecionados a partir de -O-, - NR12b, -S-, -S0-, SO2-, -CR12bR12b-, -NSO2R14b-, -NCOR13b-, -CR12bCOR11b-, -CR12bOCOR13b-,-C-e-C0-;
R8a e R8a são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1-3alcóxi, hidróxi e -COR11b, flúor, -O-C1-3 alquila não substituída ou substituída com 1-3 flúors, C3-6Cicloalquila, -O-C3. ecicloalquila, hidróxi, -COR11b, -OCOR13b;
ou R7 e R8a juntos são C2-4alquila ou C0-2alquila-O-C1-3alquila, formando um anel de 5-7 elementos;
R9a e R9a são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1-6alcóxi, hidróxi e -COR11b, COR11b, hidróxi e -O-C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1-3alcóxi, hidróxi e -COR11b;
ou R8a e R9a juntos são C1-4alquila ou C0-3alquila-O-C0-3alquila, formando um anel de 3-6 elementos;
R10a é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1-6 flúors, flúor, -O-C3-6Cicloalquila e -O-C1-3 alquila não substituída ou substituída com 1-6 flúors;
ou R8a e R10a juntos são C2-3alquila, formando um anel de 5-6 elementos, onde a dita alquila é não substituída ou substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, - COR11b, C1-3alquila e C1-Salcoxi;
ou R8a e R10a juntos são O-C1-2alquila-O-C1-2alquila, formando um anel de 6-8 elementos, onde a dita alquila é não substituída ou substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, -COR11b, C1-3alquila e C1-3alcóxi;
ou R8a e R10a juntos são -O-C1-2alquila-O-, formando um anel de 6-7 elementos, onde a dita alquila é não substituída ou substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, - COR11b, C1-3alquila e C1-3alcóxi;
R11a e R11b são independentemente selecionados a partir de:
hidróxi, hidrogênio, C1-6alquila, -O-C1-6alquila, benzila, fenila e C3-6Cicloalquila, onde os ditos grupos alquila, fenila, benzila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -CO2-C1- 6alquila, e trifluormetila;
R12a e R12b são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-6alquila, benzila, fenila, C3-6 cicloalquila, onde os grupos alquila, fenila, benzila, e cicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -CO2-C1-6alquila, e trifluormetila; também R12a e R12b podem ser selecionados a partir de: C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1- 6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1-3alcóxi, hidróxi e -COR11b, flúor, -O-C1-3 alquila não substituída ou substituída com 1-6 flúors, C3-6cicloalquila, -O-C3-6Cicloalquila, hidróxi, -O-C1- 6 alquila não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1-3alcóxi, hidróxi e -COR11b;
R13a e R13b são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-6alquila, -O-C1-6alquila, benzila, fenila, C3-6 cicloalquila, onde os grupos alquila, fenila, benzila, e cicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -CO2-C1-6alquila, e trifluormetila;
R14a e R14b são independentemente selecionados a partir de: hidróxi, C1-6alquila, -O-C1-6alquila, benzila, fenila, C3-6 cicloalquila, onde os grupos alquila, fenila, benzila, e cicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -CO2-C1-6alquila, e trifluormetila;
Cy e Cy' são, independentemente, arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc Rd , S(O)2Rb", e S(O)2NRc"Rd";
R9 é H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
R10 é H, C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, CO2H, e C02-(C1-6 alquila);
R11 é H, OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, benzila, fenila, benzilóxi, fenilóxi, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquilóxi, onde os ditos C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, benzila, fenila, benzilóxi, fenilóxi, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquilóxi, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, CO2H, C02-(C1-6 alquila) e CF3;
R12 é H, C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, CO2H1 e C02-(C1-6 alquila);
Ra, Ra e Ra são, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Rb, Rb' e Rb' são, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Rc e Rd são, independentemente, H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, onde a dita C1-0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão unidos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C-i-e alquila, C-i-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
Rc' e Rd' são, independentemente, H, Cm0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, onde a dita Cm0 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão unidos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
R0" e Rd' são, independentemente, H, Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, onde a dita Cm0 alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
ou Rc" e Rd", juntamente com o átomo de N ao qual eles estão unidos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
m é 0, 1, ou 2;
n é 0 ou 1;
p é 0 ou 1; e
q é 0, 1,2, ou 3.
Em algumas modalidades, quando n for 0, R8 é diferente de um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde Y é -O-, -S-, -NR12b-, -CR12bR12b-; R8a, R8a', R9a' e R9a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, C3-6 cicloalquilóxi, hidróxi, C1-6 alquila, halo, C3-6 cicloalquila, CO2R10, OCOR10, onde a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de F, C1-3 alcóxi, OH ou CO2R10; onde nem R8a e R8a' nem R9a' e R9a formam com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos um grupo espirociclila de 3-7 elementos.
Em algumas modalidades, quando n for 0, R8 é
<formula>formula see original document page 19</formula>
m é 1, Y é -O-, -S-, -NR12b-, -CR12bR12b-, Z é -CR12bR12b-, R12b é hidrogênio, R8a, R8a , R9a eR9a são diferentes de hidrogênio, C1-Salcoxi, Cv3 haloalcóxi, C3.6 cicloalquilóxi, hidróxi, C1-6 alquila, halo, C3-6 cicloalquila, CO2R10, OCOR10, onde a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de F, C1-3 alcóxi, OH ou CO2R10; onde nem R8a e R8a nem R9a e R9a formam com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos um grupo espirociclila de 3-7 elementos.
Em algumas modalidades, quando n for 0, R8 é <formula>formula see original document page 20</formula>
Y é -O-, -S-, -NR12b-, -CR12bR12b-, onde R8a, R8a', R9a eR9a são diferentes de hidrogênio, C1-3alcóxi, C1-3haloalcóxi, C3-6 cicloalquilóxi, hidróxi, C1-6alquila, halo, C3-6Cicloalquila, CO2R10, OCOR10, onde a dita C1-6alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de F, C1-3 alcóxi, OH ou CO2R10, onde nem R8a e R8a' nem R9a'e R9a formam com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos um grupo espirociclila de 3-7 elementos.
Em algumas modalidades, R8 é
<formula>formula see original document page 20</formula>
Y é -O-, -S-, -NR12b-, -CR12bR12b-, onde R8a, e R9a são diferentes de hidrogênio, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, C3-6 cicloalquilóxi, hidróxi, C1-6 alquila, halo, C3-6 cicloalquila, CO2R10, OCOR10, onde a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de F, C1-3 alcóxi, OH ou CO2R10. Além disso, R8a e R9a não formam com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos um grupo espirociclila de 3-7 elementos com o átomo de carbono.
Em algumas modalidades, quando η for O, R8 é diferente de uma tetraidropiran-4-ila da fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R8a, R8a , R9a eR9a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, C3-6 cicloalquilóxi, hidróxi, C1-6 alquila, halo, C3-6 cicloalquila, CO2R10, OCOR10, onde a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de F, C1-3 alcóxi, OH ou CO2R10; onde nem R8a e R8a'nem R9a e R9a' formam com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos um grupo espirociclila de 3-7 elementos. Em algumas modalidades, quando η for 0, R8 é diferente de uma tetraidropiran-4-ila da fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R8a e R9a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, C3-6 cicloalquilóxi, hidróxi, C1-6 alquila, halo, C3-6 cicloalquila, CO2R10, OCOR10, onde a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de F, C1-3 alcóxi, OH ou CO2R10. Além disso, R8a e R9a não formam com o átomo de carbono ao qual eles estão unidos um grupo espirocicliía de 3-7 elementos com o átomo de carbono.
Em algumas modalidades, quando η for O, R8 é diferente de tetraidropiran-4-ila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R8 é diferente de tetraidrotiopiran-4- ila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R8 é diferente de 4-piperidinila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R8 é diferente de 4-cicloexanila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R8 é
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em algumas modalidades, R8 é
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em algumas modalidades, m é 0.
Em algumas modalidades, m é 1.
Em algumas modalidades, m é 2.
Em algumas modalidades, R12 é H, C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6cicloalquila, onde a dita C1-6alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3haloalcóxi, CO2H, e C02-(C1-6alquila).
Em algumas modalidades, W é
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em algumas modalidades, W é
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em algumas modalidades, V é CR5.
Em algumas modalidades, X é CR2.
Em algumas modalidades, Y é CR3.
Em algumas modalidades, Z é CR4.
Em algumas modalidades, X é CR2; Y é CR3; e Z é CR4.
Em algumas modalidades, V é CR5, X é CR2; Y é CR3; e Z é CR4.
Em algumas modalidades, Ra, Ra1, Rb e RB1 são, cada um,
independentemente, H, OH, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi.
Em algumas modalidades, Ra1 Ra1, Rb e RB1 são, cada um, independentemente, H, OH ou C1-6 alcóxi.
Em algumas modalidades, Ra, Ra1, Rb e RB1 são, cada um, independentemente, H ou OH.
Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, - (C0-6 alquila)-O-(C1-6 alquila), ou heterociclila.
Em algumas modalidades, R é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R1 é prop-2-ila. Em algumas modalidades, um de R5 e R6 é diferente de H. Em algumas modalidades, um de R5 e R6 é C1-4 haloalquila. Em algumas modalidades, R6 é C1-4 haloalquila. Em algumas modalidades, R6 é CF3. Em algumas modalidades, R7 é H.
Em algumas modalidades, R7 é C1-8alquila.
Em algumas modalidades, R8 é Cmo alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4alquila)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', -(CH2)q-C(O)ORa', - (CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRc Rd', -(CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q-S(O)Rb', -(CH2)q- S(O)NRc Rd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRc'S(O)2Rb', e -(CH2)q-S(O)2NRc Rd'.
Em algumas modalidades, R8 é C1-10 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4 alquila)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', - (CH2)q-C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcRd', - (CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q- S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRcRd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRc'S(O)2Rb', e - (CH2)q-S(O)2NRcRd'.
Em algumas modalidades, R8 é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4 alquila)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q- C(O)NRcRd', -(CH2)q-C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRcRd', - (CH2)q-NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q- NRcC(O)ORa', -(CH2)q-S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRcRd', -(CH2)q-S(O)2Rb', - (CH2)q-NRcS(O)2Rb', e -(CH2)q-S(O)2NRc Rd'.
Em algumas modalidades, R8 é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Ci-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4 alquila)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q- C(O)NRcRd', -(CH2)q-C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRcRd', - (CH2)q-NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q- NRcC(O)ORa', -(CH2)q-S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRcRd', -(CH2)q-S(O)2Rb', - (CH2)q-NRcS(O)2Rb', e -(CH2)q-S(O)2NRcRd'.
Em algumas modalidades, R8 é fenila opcionalmente substituída com 1,2,3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4alquila)-Cy', CN, NO2l -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', -(CH2)q-C(O)ORa', - (CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRc Rd', -(CH2)q-NRc Rd', -(CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q-S(O)Rb', -(CH2)q- S(O)NRc Rd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRcS(O)2Rb', e -(CH2)q-S(O)2NRc Rd'.
Em algumas modalidades, R8 é selecionado a partir de: C1- ealquila opcionalmente substituída com hidroxila, C1-6alquila substituída com 1-6 flúors, C1-6alquila substituída com -COR11, benzila, não substituída ou substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir de: hidróxi, metóxi, cloro, flúor, -COR11, metila e trifluormetila, -CH2-piridila, não substituída ou substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir de: hidróxi, metóxi, cloro, flúor, metila e trifluormetila.
Em algumas modalidades, R8a é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-3 alquila não substituída ou substituída com 1-6 flúors, -O-C1- 3alquila, flúor e hidroxila.
Em algumas modalidades, R8a é halo.
Em algumas modalidades, R8a é F.
Em algumas modalidades, R8a é H.
Em algumas modalidades, R9a é H.
Em algumas modalidades, R10a é H.
Em algumas modalidades, Y é O.
Em algumas modalidades, η é O e R8 é C1-8 alquila, substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halo, e -(CH2)q-C(O)Rb'.
Em algumas modalidades, η é 1, L é C1-4 alquilenila, e R8 é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, Ci-4alquila, C1-4 haloalquila, ORa , e -(CH2)q-C(O)Rb'.
Em algumas modalidades, L é C1-4 alquilenila.
Em algumas modalidades, L é metileno.
Em algumas modalidades, L é C(O) ou S(O)2.
Em algumas modalidades, η é 0.
Em algumas modalidades, η é 1.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Ia:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula lb, Ic ou Id:
Fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 25</formula> Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula Ie ou If:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula Ig:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em diversos locais no presente relatório descritivo, os substituintes dos compostos da invenção são divulgados em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que a invenção inclua cada uma e todas as subcombinações individuais dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" é especificamente pretendido divulgar individualmente a metila, a etila, a C3 alquila, a C4 alquila, a C5 alquila, e a C6 alquila.
Para os compostos da invenção nos quais aparece uma variável mais do que uma vez, cada variável pode ser uma porção diferente selecionada a partir do grupo de Markush que define a variável. Por exemplo, onde uma estrutura for descrita tendo dois grupos R que estejam presentes simultaneamente sobre o mesmo composto; os dois grupos R podem representar diferentes porções selecionadas a partir do grupo de Markush definido para R. É apreciado adicionalmente que certas características da invenção, as quais são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser proporcionadas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, diversas características da invenção, as quais são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser proporcionadas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
Conforme usado aqui, o termo "alquila" é pretendido referir-se a um grupo hidrocarboneto saturado que seja de cadeia reta ou ramificado. Os grupos alquila de exemplo incluem a metila (Me), a etila (Et), a propila (p.ex., a n-propila e a isopropila), a butila (p.ex., a n-butila, a isobutila, a t-butila), a pentila (p.ex., a n-pentila, a isopentila, a neopentila), e similares. Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. O termo "alquilenila" refere-se a um grupo de ligação de alquila divalente.
Conforme usada aqui, a "alquenila" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Os grupos alquenila de exemplo incluem a etenila, a propenila, a cicloexenila, e similares. O termo "alquenilenila" refere-se a um grupo alquenila de ligação divalente.
Conforme usada aqui, a "alquinila" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Os grupos alquinila de exemplo incluem a etinila, a propinila, e similares. O termo "alquinilenila" refere-se a um grupo alquinila de ligação divalente.
Conforme usada aqui, a "haloalquila" refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio. Os grupos haloalquila de exemplo incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, e similares.
Conforme usados aqui, os grupos "carbociclila" são porções de hidrocarboneto cíclicas, saturadas (i.e., não contendo nenhuma ligação dupla ou tripla) ou insaturadas (i.e., contendo uma ou mais ligações duplas ou triplas). Os grupos carbociclila podem ser mono-, poli- (p.ex., 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os grupos carbociclila de exemplo incluem a ciclopropila, a ciclobutila, a ciclopentila, a cicloexila, a cicloeptila, a ciclopentenila, a 1,3- ciclopentadienila, a cicloexenila, a norbornila, a norpinila, a norcarnila, a adamantila, a fenila e similares. Os grupos carbociclila podem ser aromáticos (p.ex., "arila") ou não-aromáticos (p.ex., "cicloalquila"). Em algumas modalidades, os grupos carbociclila podem ter de cerca de 3 a cerca de 30 átomos de carbono, cerca de 3 a cerca de 20, cerca de 3 a cerca de 10, ou cerca de 3 a cerca de 7 átomos de carbono que formam o anel.
Conforme usada aqui, a "arila" refere-se aos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos (p.ex., tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenilá, e similares. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.
Conforme usada aqui, a "cicloalquila" refere-se aos carbociclos não-aromáticos, incluindo os grupos ciclizados alquila, alquenila e alquinila. Os grupos cicloalquila podem incluir os sistemas de anéis mono- ou policíclicos (p.ex., tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), bem como os sistemas de anéis espiro. Os grupos cicloalquila de exemplo incluem a ciclopropila, a ciclobutila, a ciclopentila, a cicloexila, a cicloeptila, a ciclopentenila, a cicloexenila, a cicloexadienila, a cicloeptatrienila, a norbornila, a norpinila, a norcarnila, a adamantila, e similares. Também estão incluídas na definição de cicloalquila as porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (i.e., tendo uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, os derivados benzo do pentano, penteno, hexano, e similares. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquila podem ter de cerca de 3 a cerca de 10, cerca de 3 a cerca de 10, ou cerca de 3 a cerca de 7 átomos de carbono que formam o anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila pode ter 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ligações duplas ou triplas. Nas modalidades ainda adicionais, um ou mais átomos de carbono que formam o anel de um grupo cicloalquila podem ser substituídos por um grupo oxo ou sulfido.
Conforme usada aqui, a "heterociclila" ou o "heterociclo" refere- se a um hidrocarboneto cíclico saturado ou insaturado, onde um ou mais dos átomos que formam o anel é um heteroátomo, tal como O, S1 ou N. Os grupos heterociclila podem ser aromáticos (p.ex., "heteroarila") ou não- aromáticos (p.ex., "heterocicloalquila"). Os grupos heterociclila podem também corresponder-se aos grupos heteroarila hidrogenados ou parcialmente hidrogenados. Os grupos heterociclila podem incluir os sistemas de anéis mono- ou policíclicos (p.ex., tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os grupos heterociclila podem ser caracterizados como tendo 3- 14 ou 3-7 átomos que formam o anel. Em algumas modalidades, os grupos heterociclila podem conter, além de pelo menos um heteroátomo, de cerca de 1 a cerca de 13, cerca de 2 a cerca de 10, ou cerca de 2 a cerca de 7 átomos de carbono e podem ser unidos através de um átomo de carbono ou heteroátomo. Nas modalidades adicionais, qualquer carbono que forme o anel ou heteroátomo pode ser oxidado (p.ex., ter um substituinte oxo ou sulfido), ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. Os exemplos de grupos heterociclila incluem o morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, 2,3-diidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxana, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, e similares, bem como quaisquer dos grupos listados abaixo para "heteroarila" e "heterocicloalquila". Os heterociclos de exemplo adicionais incluem a pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, 3,6-diidropiridila, 1,2,3,6- tetraidropiridila, 1,2,5,6-tetraidropiridila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tia-diazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4- triazolila, xantenila, octaidro-isoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzo-tiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, deca- hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila e isoxazolila. Os exemplos adicionais de heterociclos incluem a azetidin-1-ila, 2,5-diidro-1 H-pirrol-1 -ila, piperindin-1 ila, piperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila, isoquinol-2-ila, piridin-1 -ila, 3,6-diidropiridin-1-ila, 2,3-diidroindol-1-ila, 1,3,4,9- tetraidrocarbolin-2-ila, tieno[2,3-c]piridin-6-ila, 3,4,10,10a-tetraidro-1H- pirazino[1,2-a]indol-2-ila, 1,2,4,4a,5,6-hexaidro-pirazino[1,2-a]quinolin-3-ila, pirazino[1,2-a]quinolin-3-ila, diazepan-1-ila, 1,4,5,6-tetraidro-2H- benzo[f]isoquinolin-3-ila, 1,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H-benzo[f]isoquinolin-3-ila, 3,3a,8,8a-tetraidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-2-ila, e 2,3,4,7-tetraidro-1 H- azepin-1-ila, azepan-1-ila.
Conforme usados aqui, os grupos "heteroarila" referem-se a um heterociclo aromático tendo pelo menos um elemento do anel de heteroátomo, tal como o enxofre, o oxigênio, ou o nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem os sistemas monocíclicos e policíclicos (p.ex., tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, a piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triaziniia, furila (furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e similares. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e nas modalidades adicionais, de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos que formam o anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de 4,1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos.
Conforme usada aqui, a "hetèrocicloalquila" refere-se aos heterociclos não-aromáticos, incluindo os grupos ciclizados alquila, alquenila, e alquinila, onde um ou mais dos átomos de carbono que formam o anel são substituídos por um heteroátomo, tal como um átomo de O, N, ou S. Os grupos "heterocicloalquila" de exemplo incluem o morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, 2,3-diidrobenzofurila, 1,3- benzodioxol, benzo-1,4-dioxana, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, e similares. Também estão incluídas na definição de heterocicloalquila as porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (i.e., tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não-aromático, por exemplo, a ftalimidila, a naftalimidila, e os derivados benzo de heterociclos, tais como os grupos indoleno e isoindoleno. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e nas modalidades adicionais, de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos que formam o anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalqula contém 0 a 2 ligações duplas ou triplas.
Conforme usada aqui, a "espirociclila" refere-se a um grupo cicloalquila de 3-14 elementos ou heterocicloalquila de 3-14 elementos que compartilha um átomo com um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila adicional ao qual ele está unido.
Conforme usado aqui, o "halo" ou "halogênio" inclui o flúor, o cloro, o bromo, e o iodo.
Conforme usado aqui, o "alcóxi" refere-se a um grupo -O-alquila. Os grupos alcóxi de exemplo incluem o metóxi, o etóxi, o propóxi (p.ex., n- propóxi e isopropóxi), o t-butóxi, e similares.
Conforme usado aqui, o "tioalcóxi" refere-se a um grupo -S-alquila.
Conforme usado aqui, o "haloalcóxi" refere-se a um grupo -O- haloalquila. Um grupo haloalcóxi de exemplo é o OCF3.
Conforme usado aqui, o "heterociclilóxi" refere-se à -O- heterociclila.
Conforme usado aqui, o "cicloalquilóxi" refere-se à -O- cicloalquila.
Conforme usada aqui, a "carbociclilalquila" refere-se à alquila substituída por carbociclila.
Conforme usada aqui, a "aralquila" ou a "arilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo arila.
Conforme usada aqui, a "cicloalquilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo cicloalquila.
Conforme usada aqui, a "heterociclilalquila" refere-se a uma porção de alquila substituída por um grupo heterocarbociclila. Os grupos heterociclilalquila de exemplo incluem a "heteroarilalquila" (alquila substituída por heteroarila) e a "heterocicloalquilalquila" (alquila substituída por heterocicloalquila. Em algumas modalidades, os grupos heterociclilalquila têm de 3 a 24 átomos de carbono além de pelo menos um heteroátomo que forma o anel.
Conforme usada aqui, a "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo hidroxila.
Conforme usada aqui, a "cianoalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo ciano.
Conforme usado aqui, o "amino" refere-se ao NH2.
Conforme usado aqui, o "oxo" refere-se ao =0.
Os compostos descritos neste documento podem ser assimétricos (p.ex., tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como os enantiômeros e os diastereoisômeros, são pretendidos, a não ser que de outro modo indicado. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados nas formas opticamente ativas ou racêmicas. Os métodos sobre como preparar as formas opticamente ativas a partir de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares podem também estar presentes nos compostos descritos neste documento, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
A resolução das misturas racêmicas dos compostos pode ser efetuada por quaisquer dos diversos métodos conhecidos na técnica. Um método de exemplo inclui a recristalização fracionária usando um "ácido de resolução quiral" que seja um ácido orgânico formador de sal, opticamente ativo. Os agentes de resolução adequados para os métodos de recristalização fracionária são, por exemplo, os ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, ou os diversos ácidos canforassulfônicos opticamente ativos, tais como o ácido β- cânforassulfônico. Os outros agentes de resolução adequados para os métodos de cristalização fracionária incluem as formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (p.ex., as formas SeR, ou as formas diastereoisomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cicloexiletilamina, 1,2-diaminocicloexano, e similares.
A resolução de misturas racêmicas pode também ser efetuada por eluição sobre uma coluna recheada com um agente de resolução opticamente ativo (p.ex., a dinitrobenzoilfenilglicina). A composição adequada do solvente de eluição pode ser determinada por alguém versado na técnica. Os compostos da invenção também incluem as formas tautoméricas, tais como os tautômeros de ceto-enol.
Os compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos intermediários ou nos compostos finais.
Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém números de massa diferentes. Por exemplo, os isótopos do hidrogênio incluem o trítio e o deutério.
A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagens que sejam, dentro do escopo de julgamento médico correto, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação excessiva, comensurável com uma relação razoável de benefício/risco.
A presente invenção também inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste documento. Conforme usados neste documento, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos divulgados, onde o composto de origem é modificado por conversão de uma porção de ácido ou base existente em sua forma de sal. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como as aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como os ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não- tóxicos, convencionais, ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem, o qual contém uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou de base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado, em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, preferem-se os meios não-aquosos, como o éter, o acetato de etila, o etanol, o isopropanol, ou a acetonitrila. As listas de sais adequados são encontradas no Remington1S Pharmaceutical Sciences, 17- ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 e no Journalof Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
A presente invenção também inclui os pró-medicamentos dos compostos descritos neste documento. Conforme usados aqui, os "pró- medicamentos" referem-se a quaisquer veículos covalentemente ligados que liberem o fármaco de origem ativo quando administrados a um paciente mamífero. Os pró-medicamentos podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes nos compostos, em um modo tal que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, até os compostos de origem. Os pró-medicamentos incluem os compostos onde os grupos hidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila estejam ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um paciente mamífero, clive para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila livre, respectivamente. Os exemplos de pró-medicamentos incluem, porém não estão limitados aos, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de álcool e amina nos compostos da invenção. A preparação e o uso de pró- medicamentos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são, pelo presente, incorporados por referência em sua totalidade. Síntese
Os compostos da invenção, incluindo os sais, os hidratos, e os solvatos deles, podem ser preparados usando técnicas conhecidas de síntese orgânica e podem ser sintetizados de acordo com quaisquer das diversas rotas sintéticas possíveis.
As reações para a preparação dos compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados, os quais podem ser prontamente selecionados por alguém de habilidade na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não-reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou os produtos nas temperaturas em que as reações são efetuadas, p.ex., as temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser efetuada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, podem ser selecionados os solventes adequados para uma etapa particular de reação.
A preparação dos compostos da invenção pode envolver a proteção e a desproteção de diversos grupos químicos. A necessidade por proteção e desproteção, e a seleção dos grupos protetores apropriados podem ser prontamente determinadas por alguém versado na técnica. A química de grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3- Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova York (1999), que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado, conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (p.ex., 1H ou 13C), a espectroscopia de infravermelho, a espectrofotometria (p.ex., UV-visível), ou a espectrometria de massa, ou por cromatografia, tal como a cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou a cromatografia em camada fina.
As rotas sintéticas ilustrativas para os compostos da invenção são proporcionadas nos Esquemas 1-13 abaixo, onde os membros constituintes das fórmulas representadas são definidos neste documento.
Os ácidos 3-aminopentanocarboxílicos de fórmula 1-5 podem ser preparados usando o protocolo descrito no Esquema 1.O ácido carboxílico 1-1 comercialmente disponível pode ser convertido em um éster, tal como o éster metílico, por tratamento com iodometano/carbonato de potássio em DMF. O éster 1-2 resultante pode ser submetido a uma alquilação com um halogeneto, tal como um iodo (R1I), usando uma base, tal como a hexametildissilazida de lítio (LHMDS), para proporcionar o produto alquilado 1-3 como uma mistura de diastereoisômeros eis e trans (razão de 4:1). O diastereoisômero trans secundário pode ser removido por cristalização seguindo a hidrólise do éster em um ácido. O ácido enantiopuro 1-4 resultante pode ser submetido a uma hidrogenação usando um catalisador, tal como Pd-C, para proporcionar o ácido carboxílico saturado 1 - 5.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Os ácidos ciclopentanocarboxílicos de fórmula 2-5 podem ser preparados usando os procedimentos resumidos no Esquema 2. O ácido 3- oxociclopentanocarboxílico 2-1 comercialmente disponível pode ser convertido em um éster, tal como o éster metílico. A cetona do éster 2-2 resultante pode ser protegida por tratamento com o ortoformato de trimetila, na presença de um catalisador ácido, tal como o ácido paratoluenossulfônico. A alquilação do cetal 2-3 resultante com um iodeto de alquila (R1I) pode ser efetuada usando uma base, tal como a LHMDS. A hidrólise do éster alquilado 2-4 usando uma base, tal como o LiOH, o NaOH ou o KOH, proporciona os ácidos carboxílicos de fórmula 2-5.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Os derivados de piperazina podem ser preparados usando os procedimentos representados no Esquema 3. O acoplamento de um derivado de piperazina de fórmula 3-2 com um derivado de iodobenzeno de fórmula 3-1, usando o iodeto de cobre(1) e o fosfato de potássio, dá surgimento ao intermediário 3-3. A remoção do grupo Boc usando um ácido, tal como o HCI em dioxana ou o TFA1 proporciona os derivados de piperazina de fórmula 3-4.
Esquema
<formula>formula see original document page 38</formula>
Alternativamente, os derivados de piperazina (fórmula 4-3) podem ser preparados por substituição de um derivado de 2-cloropiridina ou 2-cloropirimidina de fórmula 4-1 com um derivado de piperazina de fórmula 4-2.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 39</formula>
Alternativamente, os derivados de piperazina podem ser prepa- rados usando uma seqüência conforme ilustrada no Esquema 5. A 3,5- dibromopiridina 5-1 comercialmente disponível pode ser convertida na 3- bromo-5-iodopiridina 5-2 por tratamento com o brometo de isopropilmagné- sio e o iodo. O acoplamento do iodo resultante com um derivado de pipera- zina de fórmula 3-2 pode ser efetuado usando o iodeto de cobre(I) e o fosfa- to de potássio. Após a conversão do bromo do intermediário 5-3 resultante em iodo, usando o brometo de isopropilmagnésio e o iodo, o iodo pode ser substituído com a trifluormetila por tratamento com Me3SiCF3/Cul/KF/DMF, para proporcionar o derivado de trifluormetilpiridina de fórmula 5-5. A remo- ção de Boc usando um ácido, tal como o o HCl em dioxana ou o TFA, pro- duz os derivados de piperazina de fórmula 5-6.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 39</formula> Os derivados de piperidina ou tetraidropiridina podem ser sinteti- zados conforme mostrado no Esquema 6. A litiação de um derivado de bro- mo- ou iodobenzeno de fórmula 6-1 com um alquil lítio, tal como o n-butil lítio ou o ferc-butil lítio, seguida por finalização com um derivado de cetona de fórmula 6-2, proporciona o álcool terciário de fórmula 6-3. Seguindo a desi- dratação usando um agente desidratante, tal como cloreto de tionila/piridina, a olefina 6-4 resultante pode ser reduzida por hidrogenação usando um cata- lisador, tal como Pd sobre carbono. O tratamento de 6-3, 6-4 e 6-5 com um ácido, tal como o HCI em dioxana ou o TFA, proporciona os compostos de fórmulas 6-6, 6-7 e 6-8.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 40</formula>
Alternativamente, os derivados de piperidina ou tetraidropiridina podem ser sintetizados conforme ilustrado no Esquema 7. Um derivado de 2-cloropiridina ou 2-cloropirilidina de fórmula 4-1, comercialmente disponível, pode ser convertido no derivado de 2-bromopiridina de fórmula 7-1 por tra- tamento com BrSiMe3. Usando procedimentos similares descritos no Es- quema 6, os derivados de piperidina e tetraidropiridina de fórmulas 7-5 e 7-6 podem ser obtidos a partir de 7-1.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 41</formula>
Alternativamente, os derivados de piperidina ou tetraidropiridina podem ser sintetizados conforme resumido no Esquema 8. O 3-nitro-5- trifluormetilpiridin-2-ol pode ser obtido por nitração do 5-trifluormetilpiridin-2- ol (8-1) comercialmente disponível. Após a conversão do grupo hidróxi em 8- 2 no cloro, o composto de cloro 8-3 resultante é submetido a uma hidroge- nação, usando um catalisador, tal corrio o Pd sobre carbono, para dar a 3- amino-5-trifluormetilpiridina 8-4. A diazotação de 8-4 usando NaN02/HBr na presença de Cu(I)Br proporciona a 3-bromo-5-trifluormetilpiridina 8-5. Se- guindo os procedimentos descritos no Esquema 6, a 8-5 pode ser convertida nos derivados de piperidina ou tetraidropiridina de fórmulas 8-9 e 8-10. Esquema 8
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os compostos de fórmula 9-3 podem ser preparados de acordo com o Esquema 8. A litiação do halogeneto de arila ou do halogeneto de heteroarila (ArX, X=Br) usando o n-butil lítio, seguida por adição de cicloexa- nodiona mono-eteileno cetal (9-1), dá surgimento ao intermediário de álcool 9-2. O tratamento do cetal 9-2 com ácido aquoso produz o produto de cetona 9-3.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os compostos finais de fórmula I podem ser formados usando os métodos descritos no Esquema 10. Um ácido carboxílico de fórmula 1-5 po- de ser condensado com uma amina de fórmula 10-1 usando um agente de formação de amida padrão, tal como BOP ou PyBrop (agente de acoplamen- to). Após a remoção do Boc usando um ácido, tal como o HCI ou o TFA, a amina 10-3 resultante pode ser submetida à alquilação, aminação redutiva ou acilação, etc., para proporcionar os compostos finais de fórmula 10-4.
Esquema10
<formula>formula see original document page 43</formula>
Alternativamente, os compostos da. invenção podem ser forma- dos de acordo com o Esquema 11.0 acoplamento de um ácido carboxílico de fórmula 2-5 com uma amina de fórmula 10-1, usando um método de for- mação de amida padrão, pode produzir as amidas de fórmula 11-1. Seguin- do a conversão do cetal em uma cetona usando um ácido aquoso, a amina- ção redutiva da cetona 11-2 resultante com uma amina, usando um agente redutor, tal como o triacetoxiboroidreto de sódio, proporciona os compostos de fórmula 11 -3. Esquema 11
<formula>formula see original document page 44</formula>
Métodos
Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem modular a atividade de um ou mais receptores de quimiocinas. O termo "modular" é pretendido referir-se a uma capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de um receptor. Desse modo, os compostos da invenção podem ser usados em métodos de modular um receptor de quimiocina por contato do receptor com qualquer um ou mais dos compostos ou das composições descritos neste documento. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem atuar como inibidores dos receptores de quimioci- nas. Nas modalidades adicionais, os compostos da invenção podem ser u- sados para modular a atividade de um receptor de quimiocina em um indiví- duo que necessite da modulação do receptor, por administração de uma quantidade moduladora de um composto de Fórmula I.
Os receptores de quimiocina aos quais os presentes compostos se ligam e/ou modulam incluem qualquer receptor de quimiocina. Em algu- mas modalidades, o receptor de quimiocina pertence à família CC de recep- tores de quimiocina, incluindo, por exemplo, o CCR1, o CCR2, o CCR3, o CCR4, o CCR5, o CCR6, o CCR7, o CCR8, e o CCR10. Em algumas moda- lidades, o receptor de quimiocina é o CCR2. Em algumas modalidades, o receptor de quimiocina é o CCR5. Em algumas modalidades, o receptor de quimiocina se liga e/ou modula tanto o CCR2 quanto o CCR5.
Os compostos da invenção podem ser seletivos. Por "seletivos" pretende-se que um composto se ligue a, ou iniba, um receptor de quimioci- na com afinidade ou potência maior, respectivamente, comparado a pelo menos um outro receptor de quimiocina.
Os compostos da invenção podem ser inibidores ou Iigantes du- plos de CCR2 e CCR5, significando que os compostos da invenção podem se ligar, ou inibir, tanto o CCR2 quanto o CCR5 com afinidade ou potência maior, respectivamente, do que por outros receptores de quimiocinas, tais como o CCR'1., o CCR3, o CCR4, o CCR6, o CCR7, o CCR8, e o CCR10. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm seletividade de ligação ou inibição para o CCR2 e o CCR5 sobre qualquer outro receptor de quimiocina. A seletividade pode ser pelo menos cerca de 10 vezes, pelo me- nos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, pelo menos cerca de 500 vezes ou pelo menos cerca de 1000 vezes. A afinidade de ligação e a potência de inibição podem ser medidas de acordo com métodos de rotina na técnica, tais como de acordo com os ensaios proporcionados neste documento.
A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de tratar uma doença ou distúrbio associado com o receptor de quimiocina em um indivíduo (p.ex., um paciente), por administração ao indivíduo que preci- sa de tal tratamento de uma quantidade ou dose terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou de uma composição farmacêutica dele. Uma doença associada com o receptor de quimiocina pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que esteja direta ou indiretamente ligada à expressão ou à atividade do receptor de quimiocina. Uma doença associada com o receptor de quimiocina pode também incluir qualquer do- ença, distúrbio ou condição que possa ser prevenida, melhorada, ou curada por modulação da atividade do receptor de quimiocina. Uma doença associ- ada com o receptor de quimiocina pode adicionalmente incluir qualquer do- ença, distúrbio ou condição que seja caracterizada por ligação de um agente infeccioso, tal como o vírus ou a proteína viral, com um receptor de quimio- cina. Em algumas modalidades, a doença associada com o receptor de qui- miocina é uma doença associada com o CCR5, tal como uma infecção por HIV.
As doenças, os distúrbios e as condições associados com os receptores de quimiocinas de exemplo incluem a inflamação e as doenças inflamatórias, a dor, a dor associada com a osteoartrite, a dor associada com a artrite reumatóide, a dor neuropática, as doenças cardiovasculares, a obe- sidade, os distúrbios imunes, o câncer, a fibrose do fígado, e as infecções virais. As doenças inflamatórias de exemplo incluem as doenças tendo um componente inflamatório, tal como a asma, a rinite alérgica sazonal e contí- nua, a sinusite, a conjuntivite, a degeneração macular relacionada à idade, a alergia a alimentos, a intoxicação escombróide, a psoríase, a urticária, o pru- rido, o eczema, a doença inflamatória do intestino, a doença trombótica, a otite média, a cirrose hepática, a doença cardíaca, a doença de Alzheimer, a sepse, a reestenose, a aterosclerose, a esclerose múltipla, a doença de Crohn, a colite ulcerativa, as doenças do pulmão por hipersensibilidade, a fibrose pulmonar induzida por medicamento, a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), a artrite reumatóide, e a nefrite, a colite ulcerativa, a derma- tite atópica, o acidente vascular cerebral, a lesão aguda ao nervo, a sarcoi- dose, a hepatite, a endometriose, a dor neuropática, a pneumonite por hiper- sensibilidade, as pneumonias eosinofílicas, a hipersensibilidade do tipo re- tardada, a doença intersticial do pulmão (ILD) (p.ex., a fibrose pulmonar idio- pática, ou a ILD associada com a artrite reumatóide, o Iupo eritematoso sis- têmico, a espondilite anquilosante, a esclerose sistêmica, a síndrome de Sjogren, a polimiosite ou a dermatomiosite), os distúrbios dos olhos (p.ex., a neurodegeneração retinal, a neovascularização coróide, etc.) e similares. Os distúrbios imunes de exemplo incluem a artrite reumatóide, a artrite psoriáti- ca, o Iupo eritematoso sistêmico, a miastenia grave, a diabete de início na juventude; a glomerulonefrite, a tiroidite auto-imune, a rejeição ao transplan- te de órgãos, incluindo a rejeição ao aloenxerto e a doença do enxerto ver- sus hospedeiro. Os cânceres de exemplo incluem os cânceres tais como o câncer de mama, o câncer ovariano, o mieloma múltiplo e similar, que sejam caracterizados por infiltração dos macrófagos (p.ex., os macrófagos associ- ados ao tumor, TAMs) em tumores ou tecidos doentes. As infecções virais de exemplo incluem a infecção por Herpes, a influenza, a infecção por HIV ou a AIDS.
As doenças adicionais tratáveis por administração de um com- posto da presente invenção incluem, por exemplo, a nefrite auto-imune, a nefrite por lupo, a nefrite de síndrome de Goodpasture e a nefrite por granu- Iomatose de Wegener, o Iupo eritematoso, a síndrome de Goodpasture e a granulomatose de Wegener.
Conforme usado aqui, o termo "contato" refere-se à colocação conjunta das porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, o "contato" do receptor de quimiocina com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, tendo um receptor de qui- miocina, bem como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo o receptor de quimiocina.
Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente", usado de modo intercambiável, refere-se a qualquer animal, incluindo os mamíferos, preferivelmente os camundongos, os ratos, outros rodentes, os coelhos, os cães, os gatos, o porco, o gado, as ovelhas, os cavalos, ou os primatas, e mais preferivelmente os seres humanos.
Conforme usada aqui, a expressão "quantidade terapeuticamen- te efetiva" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada, em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano, por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui uma ou mais das que seguem:
(1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, con- dição ou distúrbio em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, porém ainda não sente ou mostra a patologia ou a sintomatologia da doença (os exemplos não Iimitativos são prevenir as do- enças do pulmão por hipersensibilidade, a fibrose pulmonar induzida por medicamento, a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), a doença do enxerto versus hospedeiro e/ou a rejeição ao aloenxerto após o transplante, ou prevenir as reações alérgicas, tais como a dermatite atópica, ou a rinite alérgica sazonal ou contínua);
(2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que esteja sentido ou mostrando a patologia ou a sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (i.e., interromper o desen- volvimento adicional da patologia e/ou da sintomatologia), tal como inibir a resposta auto-imune em doenças do pulmão por hipersensibilidade, fibrose pulmonar induzida por medicamento, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), artrite reumatóide, Iupo ou psoríase, ou inibir o crescimento do tu- mor ou estabilizar a carga viral no caso de uma infecção viral; e
(3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, con- dição ou distúrbio em um indivíduo que esteja sentido ou mostrando a pato- logia ou a sintomatologia da doença, da condição ou do distúrbio (i.e., rever- ter a patologia e/ou a sintomatologia), tal como diminuir a resposta auto- imune nas doenças do pulmão por hipersensibilidade, nas fibroses pulmona- res induzidas por medicamento, na doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), na artrite reumatóide, no Iupo ou na psoríase, ou retroceder um tumor associado com o câncer ou diminuir a carga viral no caso de uma in- fecção viral.
Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como, por exemplo, os anticorpos, os agentes antiinflamatórios, os imunossupressores, e os quimioterapêuticos, podem ser usados em combinação com os com- postos da presente invenção, para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas com os receptores de quimiocinas. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única, ou os agentes podem ser administrados simultânea ou sequencial- mente como formas de dosagens separadas.
Os agentes antivirais adequados, contemplados para uso em combinação com os compostos da presente invenção, podem compreender os inibidores da transeritase reversa de nucleosídeos e nucleotídeos (NRTIs), os inibidores da transeritase reversa que não são de nucleosídeos (NNRTIs), os inibidores da protease e outros fármacos antivirais.
Os agentes antivirais adequados, contemplados para uso em combinação com os compostos da presente invenção, podem compreender os inibidores da transeritase reversa de nucleosídeos e nucleotídeos (NRTIs), os inibidores da transeritase reversa que não são de nucleosídeos (NNRTIs), os inibidores da protease, os inibidores da entrada, os inibidores da fusão, os inibidores da maturação, e outros fármacos antivirais.
Os NRTIs adequados de exemplo incluem a zidovudina (AZT); a didanosina (ddl); a zalcitabina (ddC); a estavudina (d4T); a Iamivudina (3TC); o abacavir (1592U89); o adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; o Iobucavir (BMS-180194); o BCH-10652; a emitricitabina [(-)-FTC]; o beta-L-FD4 (tam- bém chamado beta-L-D4C e chamado beta-L-2', 3'-dicleóxi-5-flúor-citideno); o DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); e a lodenosina (FddA).
Os NNRTIs adequados típicos incluem a nevirapina (BI-RG- 587); a delaviradina (BHAP, U-90152); o efavirenz (DMP-266); o PNU- 142721; o AG-1549; a MKC-442 (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)- (2,4(1 H,3H)-pirimidina diona); e a (+)-calanolida A (NSC-675451) e B.
Os inibidores da protease adequados típicos incluem o saquina- vir (Ro 31-8959); o ritonavir (ABT-538); o indinavir (MK-639); o nelfnavir (AG- 1343); o amprenavir (141W94); o Iasinavir (BMS-234475); o DMP-450; o BMS-2322623; o ABT-378; e o AG-1 549.
Os outros agentes antivirais incluem a hidroxiuréia, o ribavirim, a IL-2, a IL-12, a pentafusida, a enfuvirtida, o C-34, a ciclotriazadissulfonamida CADA, o PA-457 e o Projeto Yissum N2 11607.
Em algumas modalidades, os agentes antiinflamatórios ou anal- gésicos contemplados para uso em combinação com os compostos da pre- sente invenção podem compreender, por exemplo, um agonista de opiato, um inibidor da lipoxigenase, tal como um inibidor da 5-lipoxigenase, um ini- bidor da cicloxigenase, tal como um inibidor da cicloxigenase-2, um inibidor da interleucina, tal como um inibidor da interleucina-1, um inibidor do TNF, tal como o infliximab, o etanercept, ou o adalimumab, um antagonista de NNMA1 um inibidor do óxido nítrico ou um inibidor da síntese de óxido nítrico, um agente antiinflamatório não esteroidal, ou um agente antiinflamatório su- pressor de citocina, por exemplo, tal como o acetaminofeno, a aspirina, a codeína, o fentanil, o ibuprofeno, a indometacina, o ketodolac, a morfina, o naproxeno, a fenacetina, o piroxicam, um analgésico esteroidal, o sufentanil, o sunlindac, o tenidap, e similares. Similarmente, os presentes compostos podem ser administrados com um agente que alivia a dor; um potenciador, tal como a cafeína, um antagonista de H2, a simeticona, o hidróxido de alu- mínio ou magnésio; um descongestionante, tal como a fenilefrina, a fenilpro- panolamina, a pseudofedrina, a oximetazolina, a efinefrina, a nafazolina, a xilometazolina, a propilexedfina, ou a levo-desoxiefedrina; um antitússico, tal como a codeína, a hidrocodona, o caramifeno, o carbetapentano, ou o dex- trometorfano; um diurético; e uma anti-histamina sedativa ou não sedativa.
Em algumas modalidades, os agentes farmacêuticos contempla- dos para uso em combinação com os compostos da presente invenção po- dem compreender, porém não estão limitados aos (a) antagonistas de VLA-4, tais como aqueles descritos em US 5.510.332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661, W096/31206, W096/4078, W097/030941, W097/022897 WO 98/426567 W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207, e W098/58902; (b) esteróides, tais como be- clometasona, metilpi-ednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (c) imunossupressores, tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina e outros imunossupressores do tipo FK506; (d) anti-histaminas (antagonistas de Hl-histamina), tais como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripe- lenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina pirilamina, asternizol, terfenadina, Iora- tadina, cetirizina, fexofenadina, desearboetoxiloratadina, e similares; (e) an- tiasmáticos não esteroidais, tais como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetaiina, albuterol, bitolterol, pirbuterol, teofilina, cromolina sódica, atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas de Ieucotrienos (p.ex., zafirlukast, mon- telukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inibidores da bios- síntese de Ieucotrienos (p.ex., zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamató- rios não esteroidais (NSAIDs), tais como os derivados de ácido propiônico (p.ex., alminoprofeno, benoxaprofeno, bucloxic ácido, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), os derivados de ácido acético (p.ex., in- dometacina, acernetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, áci- do fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, e zomepirac), os derivados de ácido fenâ- mico (ácido fiufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido ni- flúmico e ácido tolfenâmico), os derivados de ácido bifenilcarboxílico (difluni- sal e flufenisal), os oxicans (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), os salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifembutazona, fenilbutazona); (g) inibidores da cicloxigenase-2 (COX-2); (h) inibidores da fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); (i) outros antagonistas dos receptores de quimiocinas, especi- almente o CXCR-4, o CCR1, o CCR2, o CCR3 e o CCR5 ; (j) agentes redu- tores do colesterol, tais como os inibidores da HMG-CoA redutase (lovastati- na, sinvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), seqüestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados de áci- do fenofíbrico (genfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; (k) agentes biológicos antiinflamatórios, tais como as terapias anti-TNF, os anticorpos anti-receptor de IL-1, CTLA-4lg, anti-CD20, e anti-VLA4; (I) agen- tes antidiabéticos, tais como insulina, sulfoniluréias, biguanidas (metformina), inibidores da U.-glicosidase (acarbose) e orlitazonas (troglitazona e pioglita- zona); (m) preparações de interferon beta (interferon beta- Io., interferon be- ta-1 P); (n) outros compostos, tais como os ácidos aminossalicílicos, antime- tabólicos, tais como azatioprina e 6-mercaptopurina, e agentes quimiotera- pêuticos de cânceres citotóxicos. A razão em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose efetiva de cada ingrediente. Por exemplo, o antagonista de CCR2 e/ou CCR5 pode ser usa- do em combinação com um agente farmacêutico antiinflamatório no trata- mento de inflamação, doença metabólica, doença auto-imune, câncer ou infecção viral, para melhorar a resposta ao tratamento, comparada à respos- ta ao agente terapêutico sozinho, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Os efeitos aditivos ou sinérgicos são resultados desejáveis de combinar um antagonista de CCR2 e/ou CCR5 da presente invenção com um agente adi- cional. Além disso, a resistência das células de câncer aos agentes, tais co- mo a dexametasona, pode ser reversível no tratamento com o antagonista de CCR2 e/ou CCR5 da presente invenção.
Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagens
Quando empregados como substâncias farmacêuticas, os com- postos da Fórmula I podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas em um modo bas- tante conhecido na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de rotas, dependendo de se for desejado um tratamento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (inclu- indo oftálmica, e a membranas mucosas, incluindo a distribuição intranasal, vaginal e retal), pulmonar (p.ex., por inalação ou insuflação de pós ou aeros- sóis, incluindo por nebulizador, intratraqueal, intranasal, epidérmica e trans- dérmica), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui a administra- ção intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular ou por injeção ou infusão; ou intracranial, p.ex., intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser na forma de uma dose única de bolo, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composi- ções e as formulações farmacêuticas para a administração tópica podem incluir os emplastros transdérmicos, os ungüentos, as loções, os cremes, os géis, as gotas, os supositórios, os sprays, os líquidos e os pós. Podem ser necessários ou desejáveis veículos farmacêuticos, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e similares, convencionais. Os preservativos revesti- dos, as luvas e similares podem também ser úteis.
Esta invenção também inclui as composições farmacêuticas que contêm um ou mais dos compostos de Fórmula I acima descritos, como o ingrediente ativo, em combinação com um ou mais veículos farmaceutica- mente aceitáveis. Na preparação das composições da invenção, o ingredien- te ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipien- te ou encerrado dentro de tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente atuar como um dilu- ente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido, o qual atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, lâminas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aeros- sóis (como um sólido ou em um meio líquido), ungüentos contendo, por e- xemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas gelatinosas moles e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós acondicionados esté- reis.
Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para proporcionar o tamanho de partícula apropriado, antes de com- binar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser moído até um tamanho de partícula de menos do que 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o ta- manho de partícula pode ser ajustado por moagem para proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, p.ex., cerca de 40 mesh.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem a lactose, a dextrose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, os amidos, a goma acácia, o fos- fato de cálcio, os alginatos, o tragacanto, a gelatina, o silicato de cálcio, a celulose microcristalina, a polivinilpirrolidona, a celulose, a água, o xarope, e a metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubri- ficantes, tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes, tais como os hidróxi-benzoatos de metila e propila; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar a liberação rápida, continuada ou retardada do in- grediente ativo, após administração ao paciente, por emprego de procedi- mentos conhecidos na técnica.
As composições podem ser formuladas em uma forma de dosa- gem de unidade, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais normalmente cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagens de unidades" refere-se às unidades fisi- camente distintas, adequadas como dosagens unitárias para pacientes hu- manos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade prede- terminada de material ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico de- sejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
Em algumas modalidades, os compostos ou as composições da invenção contêm de cerca de 5 a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Al- guém tendo habilidade comum na técnica apreciará que isto inclui os com- postos ou as composições contendo de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 10 a cerca de 15, de cerca de 15 a cerca de 20, de cerca de 20 a cerca de 25, de cerca de 25 a cerca de 30, de cerca de 30 a cerca de 35, de cerca de 35 a cerca de 40, de cerca de 40 a cerca de 45, ou de cerca de 45 a cer- ca de 50 mg do ingrediente ativo.
Em algumas modalidades, os compostos ou as composições da invenção contêm de cerca de 50 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Alguém tendo habilidade comum na técnica apreciará que isto inclui os com- postos ou as composições contendo de cerca de 50 a cerca de 75, de cerca de 75 a cerca de 100, de cerca de 100 a cerca de 125, de cerca de 125 a cerca de 150, de cerca de 150 a cerca de 175, de cerca de 175 a cerca de 200, de cerca de 200 a cerca de 225, de cerca de 225 a cerca de 250, de cerca de 250 a cerca de 275, de cerca de 275 a cerca de 300, de cerca de 300 a cerca de 325, de cerca de 325 a cerca de 350, de cerca de 350 a cer- ca de 375, de cerca de 375 a cerca de 400, de cerca de 400 a cerca de 425, de cerca de 425 a cerca de 450, de cerca de 450 a cerca de 475, ou de cer- ca de 475 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
Em algumas modalidades, os compostos ou as composições da invenção contêm de cerca de 500 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo. Alguém tendo habilidade comum na técnica apreciará que isto inclui os com- postos ou as composições contendo de cerca de 500 a cerca de 550, de cerca de 550 a cerca de 600, de cerca de 600 a cerca de 650, de cerca de 650 a cerca de 700, de cerca de 700 a cerca de 750, de cerca de 750 a cer- ca de 800, de cerca de 800 a cerca de 850, de cerca de 850 a cerca de 900, de cerca de 900 a cerca de 950, ou de cerca de 950 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo.
O composto ativo pode ser efetivo sobre uma ampla faixa de dosagens e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceutica- mente efetiva. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrado normalmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota escolhida de administração, o composto real administrado, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paci- ente, e similares.
Para a preparação das composições sólidas, tais como os com- primidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farma- cêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando se referindo a estas composições de pré-formulação sólida como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente distribuído uniformemente por toda a com- posição, de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagens de unidades igualmente efetivas, tais como os compri- midos, as pílulas e as cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdivi- dida em formas de dosagens de unidades do tipo descrito acima contendo, por exemplo, de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou as pílulas da presente invenção podem ser revestidas, ou de outro modo combinadas, para proporcionar uma forma de dosagem que dê a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimi- do ou a pílula pode compreender um componente interno de dosagem e um externo de dosagem, o último estando na forma de um envoltório sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada enté- rica, a qual atua para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retardado na libera- ção. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou re- vestimentos entéricos, tais materiais incluindo os diversos ácido poliméricos e as misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, ál- cool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais os compostos e as composições da presente invenção podem ser incorporadas, para a administração oralmente ou por injeção, incluem as soluções aquosas, os xaropes adequadamente aromatizados, as suspensões aquosas ou oleosas, e as emulsões aromati- zadas com óleos comestíveis, tais como o óleo de caroço de algodão, o óleo de gergelim, o óleo de coco, ou o óleo de amendoim, bem como os elixires e os veículos farmacêuticos similares.
As composições para a inalação ou a insuflação incluem as so- luções e as suspensões em solventes aquosos ou orgânicos, farmaceutica- mente aceitáveis, ou as suas misturas, e os pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis, adequados, conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistê- mico. As composições podem ser nebulizadas por utilização de gases iner- tes. As soluções nebulizadas podem ser aspiradas diretamente do dispositi- vo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser unido a uma tenda de máscaras faciais, ou máquina de aspiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão, ou pó podem ser ad- ministradas oral ou nasalmente a partir de dispositivos que distribuam a for- mulação em um modo apropriado.
A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e similares. Em aplicações terapêuticas, as com- posições podem ser administradas a um paciente já sofrendo de uma doen- ça, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença e as suas complicações. As doses efeti- vas dependerão da condição da doença que está sendo tratada, bem como pelo julgamento do médico assistente, dependendo de fatores tais como a gravidade da doença, a idade, o peso e a condição geral do paciente, e simi- lares.
As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas, conforme acima descrito. Estas com- posições podem ser esterilizadas por técnicas convencionais de esteriliza- ção, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser acon- dicionadas para uso como estão, ou liofilizadas, a preparação Iiofilizada sen- do combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações de compostos tipicamente estará entre 3 e 11, mais prefe- rivelmente de 5 a 9 e mais preferivelmente ainda de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos dos excipientes, veículos, ou estabiIizantes precedentes resultará na formação de sais farmacêuticos.
A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual é feito o tratamento, a maneira de administração do composto, a saúde e a condi- ção do paciente, e o julgamento do médico que prescreve. A proporção ou a concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêu- tica pode variar dependendo de diversos fatores, incluindo a dosagem, as características químicas (p.ex., a hidrofobicidade), e a rota de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados em uma solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para a administração parenteral. Algumas faixas de doses típicas são de cerca de 1 g/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de doses é de cerca de 0,01 mg/kg a cer- ca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável de depen- der de tais variáveis como o tipo e o grau de progressão da doença ou do distúrbio, a situação global de saúde do paciente particular, a eficácia bioló- gica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente, e a sua rota de administração. As doses efetivas podem ser extrapoladas a partir de curvas de respostas às doses, derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelos de animais.
Os compostos da invenção podem também ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, os quais podem incluir qualquer agente farmacêutico, tal como os anticorpos, os supressores imunes, os agentes antiinflamatórios, os quimioterapêuticos, os agentes re- dutores de lipídios, os agentes que elevam o HDL, os secretagogos ou os sensibilizadores de insulina, os fármacos usados para o tratamento de artrite reumatóide e similares.
Regime de Tratamento da Artrite Reumatóide (RA)
Os pacientes com artrite reumatóide (RA), tratados agressiva- mente com agentes modificadores da doença (metotrexato, antimaláricos, ouro, penicilamina, sulfasalazina, dapsona, leflunamida, ou substâncias bio- lógicas), podem atingir graus variados de controle da doença, incluindo as remissões completas. Estas respostas clínicas estão associadas com a me- lhora nos escores padronizados da atividade da doença, especificamente o critério de ACR que inclui: dor, função, número de articulações doloridas, número de articulações inchadas, avaliação global do paciente, avaliação global do médico, medições da inflamação em laboratório (CRP e ESR), e avaliação radiológica do dano estrutural da articulação. Os fármacos modifi- cadores da doença (DMARDs) atuais requerem a administração continuada para manter o benefício ótimo. A dosagem crônica destes agentes está as- sociada com toxicidade significativa e comprometimento da defesa do hos- pedeiro. Adicionalmente, os pacientes freqüentemente se tornam resistentes a uma terapia particular e requerem um regime alternativo. Por estas razões, uma nova terapia efetiva que permita a supressão dos DMARDs padrões seria um avanço clinicamente importante.
Os pacientes com resposta significativa às terapias anti-TNF (in- fliximab, etanercept, adalimumab), terapia anti-IL-1 (kinaret) ou outros fár- macos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs), incluindo, po- rém não limitados ao metotrexato, ciclosporina, sais de ouro, antimaláricos, penicilamina ou leflunamida, que tenham atingido remissão clínica da doen- ça, podem ser tratados com uma substância que iniba a expressão e/ou a atividade do CCR2, incluindo, por exemplo, os ácidos nucléicos (p.ex., as moléculas sem sentido ou de siRNA), as proteínas (p.ex., os anticorpos anti- CCR2), os inibidores de pequenas moléculas (p.ex., os compostos divulga- dos neste documento e outros inibidores dos receptores de quimiocinas, co- nhecidos na técnica).
Em algumas modalidades, a substância que inibe a expressão e/ou a atividade do CCR2 é um inibidor (ou antagonista) de CCR2 de pe- quena molécula. O antagonista de CCR2 pode ser dosado oralmente q.d. ou b.i.d, em uma dose que não exceda cerca de 500 mg ao dia. Os pacientes podem ser suprimidos de, ou ter uma diminuição na dosagem de sua terapia atual e seriam mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. O tra- tamento dos pacientes com uma combinação de antagonista de CCR2 e a sua terapia atual pode ser realizado durante, por exemplo, cerca de um a cerca de dois dias, antes de descontinuar ou reduzir a dose do DMARD e continuar no antagonista de CCR2.
As vantagens de substituir os DMARDs tradicionais pelos anta- gonistas de CCR2 são diversas. Os DMARDs tradicionais têm sérios efeitos colaterais cumulativos que limitam a dose, o mais comum sendo o dano ao fígado, bem como ações imunossupressoras. O antagonismo de CCR2 é esperado ter um perfil de segurança de longa duração aperfeiçoado e não terá riscos imunossupressores similares, associados com os DMARDs tradi- cionais. Adicionalmente, a meia-vida das substâncias biológicas é tipicamen- te dias ou semanas, o que é um problema quando se lida com reações ad- versas. A meia-vida de um antagonista de CCR2 oralmente biodisponível é esperada ser da ordem de horas, de modo que é muito mínimo o risco de exposição continuada ao fármaco após um evento adverso, comparado aos agentes biológicos. Também, os agentes biológicos atuais (infliximab, eta- nercept, adalimumab, kinaret) são tipicamente dados i.v. ou s.c., requerendo a administração do médico ou a auto-injeção pelo paciente. Isto resulta na possibilidade de reação de infusão ou reações nos locais da injeção. Estas são evitáveis usando um antagonista de CCR2 administrado oralmente. Regime de Tratamento de Diabete e Resistência à Insulina
A diabete do tipo 2 é uma das causas principais de morbidade e mortalidade nas sociedades ocidentais. Na grande maioria dos pacientes, a doença é caracterizada por disfunção das células beta pancreáticas, acom- panhada por resistência à insulina no fígado e nos tecidos periféricos. Com base nos mecanismos primários que estão associados com a doença, duas classes gerais de terapias orais estão disponíveis para tratar a diabete do tipo 2: secretagogos de insulina (sulfoniluréias, tais como gliburida) e sensi- bilizadores de insulina (metformina e tiazolidinadionas, tais como rosiglitazo- na). A terapia de combinação que lida com ambos os mecanismos mostrou controlar os defeitos metabólicos desta doença e, em muitas situações, pode ser mostrada melhorar a necessidade por administração de insulina exógena. Entretanto, com o tempo, a resistência à insulina freqüentemente progride, resultando na necessidade por mais suplementação de insulina. Além disso, um estado pré-diabético, referido como a síndrome metabólica, demonstrou ser caracterizado por tolerância reduzida à glicose, particularmente em as- sociação com a obesidade. A maioria dos pacientes que desenvolvem diabe- tes do tipo 2 começa por desenvolver resistência à insulina, com a hipergli- cernia ocorrendo quando estes pacientes não mais puderem sustentar o grau de hiperinsulinemia necessário para prevenir a perda de homeostasia de glicose. O início do componente de resistência à insulina é altamente prognóstico do início da doença e está associado com um aumento no risco de desenvolver diabete do tipo 2, hipertensão e doença cardíaca coronária.
Um dos correlativos mais fortes da tolerância reduzida à glicose e da progressão a partir de um estado resistente à insulina até a diabete do tipo 2 é a presença de obesidade central. A maioria dos pacientes com dia- bete do tipo 2 é obesa e a obesidade em si está associada com a resistência à insulina. Está claro que a adiposidade central é um fator de risco principal para o desenvolvimento de resistência à insulina, levando à diabete do tipo 2, sugerindo que os sinais de gordura visceral contribuem para o desenvolvi- mento de resistente à insulina e progressão até a doença. Além dos fatores de proteínas secretados, a obesidade induz uma resposta inflamatória celu- lar, em que os macrófagos derivados da medula óssea acumulam-se em depósitos adiposos, tornando-se macrófagos do tecido adiposo. Os macró- fagos do tecido adiposo acumulam-se no tecido adiposo em proporção com as camadas de adiposidade. Os macrófagos que se infiltram no tecido são uma fonte de muitas das citocinas inflamatórias que têm sido demonstradas induzir a resistência à insulina em adipócitos.
O tecido adiposo produz MCP-1 em proporção com a adiposida- de, sugerindo que a sua atividade por sinalização através do CCR2 também poderia desempenhar uma função importante no acúmulo de macrófagos no tecido adiposo. É desconhecido se a interação entre MCP-1 /CCR2 é direta- mente responsável pelo recrutamento de monócitos para o tecido adiposo, se o recrutamento reduzido de macrófagos para o tecido adiposo em seres humanos resultará diretamente na produção reduzida de moléculas pró- inflamatórias e se a produção de moléculas pró-inflamatórias está diretamen- te ligada à resistência à insulina.
Os pacientes que demonstram resistência à insulina, pré- diabéticos (normoglicêmicos) ou diabéticos (hiperglicêmicos), poderiam ser tratados com uma substância que inibisse a expressão e/ou a atividade do CCR2, incluindo, por exemplo, os ácidos nucléicos (p.ex., as moléculas sem sentido ou de siRNA), as proteínas (p.ex., os anticorpos anti-CCR2), os ini- bidores de pequenas moléculas (p.ex., os compostos divulgados neste do- cumento e outros inibidores dos receptores de quimiocinas, conhecidos na técnica). Em algumas modalidades, a substância que inibe a expressão e/ou a atividade do CCR2 é um inibidor (ou antagonista) de CCR2 de pequena molécula. O antagonista de CCR2 pode ser dosado oralmente q.d. ou b.i.d, em uma dose que não exceda cerca de 500 mg ao dia. Os pacientes podem ser suprimidos de, ou ter uma diminuição na dosagem de, sua terapia atual e seriam mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. Alternativa- mente, o tratamento com o antagonista de CCR2 pode ser usado para su- plementar a sua terapia atual, para aumentar a sua efetividade ou prevenir a progressão até uma dependência por insulina adicional. As vantagens de substituir ou suplementar os agentes tradicio- nais pelos antagonistas de CCR2 são diversas. Tais agentes podem ser Ci- teis, por exemplo, para impedir a progressão de um estado de resistente à insulina, pré-diabético, até um estado diabético. Tais agentes podem reduzir ou substituir a necessidade pelo uso de sensibilizadores de insulina, com as suas toxicidades concomitantes. Tais agentes podem também reduzir a ne- cessidade por, ou prolongar o período até ser requerida, suplementação de insulina exógena.
Regime de Tratamento de Aterosclerose
A aterosclerose é uma condição caracterizada pela deposição de substâncias gordurosas, colesterol, produtos de resíduos celulares, cálcio e outras substâncias que se acumulam no revestimento interno de uma arté- ria. As placas pódem crescer grandes suficientemente para reduzir significa- tivamente o fluxo de sangue através de uma artéria. Entretanto, ocorre dano mais significativo quando a placa torna-se instável e se rompe. As placas que se rompem fazem com que se formem coágulos de sangue, que podem bloquear o fluxo sangüíneo ou separar-se e deslocar-se para outras partes do corpo. Se o coágulo bloquear um vaso sangüíneo que alimenta o coração, ele causa um ataque cardíaco. Se ele bloquear um vaso sangüíneo que ali- menta o cérebro, ele causa um acidente vascular cerebral. A aterosclerose é uma doença complexa, lenta, que tipicamente inicia na infância e freqüente- mente progride à medida que a pessoa envelhece.
Um alto nível de colesterol no sangue é um fator de risco princi- pal para a doença cardíaca coronária. Com base no colesterol como uma composição primária da placa, o avanço da formação de placas tem sido controlado pela redução do colesterol circulante ou por elevação das Iipopro- teínas de alta densidade (HDL) que carregam o colesterol. O colesterol cir- culante pode ser reduzido, por exemplo, através de inibição de sua síntese no fígado usando, ou por redução do fornecimento a partir do alimento. Tais medicamentos que atuam através deste mecanismo podem incluir os medi- camentos que são usados para reduzir os altos níveis de colesterol: os ab- sorvedores de ácido biliar, os inibidores da síntese de lipoproteínas, os inibi- dores da síntese de çolesterol e os derivados de ácido fíbrico. O HDL circu- lante pode adicionalmente ser elevado por administração de, por exemplo, probuchol ou altas doses de niacina. A terapia que lida com os múltiplos me- canismos tem sido mostrada tornar lenta a progressão da doença e a pro- gressão até a ruptura da placa.
A aterosclerose é tipicamente acompanhada por uma resposta inflamatória celular, em que os macrófagos derivados da medula óssea a- cumulam-se nas camadas de gordura ao longo da parede do vaso, tornan- do-se células espumosas. As células espumosas são uma fonte de muitas das citocinas inflamatórias que têm sido demonstradas induzir a progressão das placas e das enzimas que podem promover a desestabilização das pla- cas. O tecido aterosclerótico também produz MCP-1, sugerindo que a sua atividade por sinalização através do CCR2 também poderia desempenhar uma função importante no acúmulo de macrófagos como células espumosas nas placas. Os camundongos CCR2-/- demonstraram ter macrófagos signifi- cativamente reduzidos nas camadas de gordura geradas como um resultado de uma dieta com alto teor de gordura ou alteração genética no metabolismo de lipídio.
Os pacientes que demonstram çolesterol circulante alto, HDL baixo, ou CRP circulante elevada ou apresentam placa na parede do vaso por imageamento, ou qualquer outra evidência da presença de aterosclerose, poderiam ser tratados com uma substância que inibisse a expressão e/ou a atividade do CCR2, incluindo, por exemplo, os ácidos nucléicos (p.ex., as moléculas sem sentido ou de siRNA), as proteínas (p.ex., os anticorpos anti- CCR2), os inibidores de pequenas moléculas (p.ex., os compostos divulga- dos neste documento e outros inibidores dos receptores de quimiocinas, co- nhecidos na técnica). Em algumas modalidades, a substância que inibe a expressão e/ou a atividade do CCR2 é um inibidor (ou antagonista) de CCR2 de pequena molécula, tal como o composto da invenção. O antagonista de CCR2 pode ser dosado oralmente q.d. ou b.i.d, em uma dose que não exce- da cerca de 500 mg ao dia. Os pacientes podem ser suprimidos de, ou ter uma diminuição na dosagem de, sua terapia atual e seriam mantidos em tratamento com o antagonista de CCR2. Alternativamente, o tratamento com o antagonista de CCR2 pode ser usado para suplementar a sua terapia atual, para aumentar a sua efetividade em, por exemplo, prevenir a progressão da placa, estabilizar a placa que já tenha se formado ou induzir a regressão da placa.
As vantagens de substituir ou suplementar os agentes tradicio- nais pelos antagonistas de CCR2 são diversas. Tais agentes podem ser ú- teis, por exemplo, para impedir a progressão da placa até um estágio de ins- tabilidade, com o seu risco associado de ruptura da placa. Tais agentes po- dem reduzir ou substituir a necessidade pelo uso de fármacos modificadores do colesterol ou fármacos que elevem o HDL, com as suas toxicidades con- comitantes, incluindo, porém não limitadas à, vermelhidão, rubor, dano ao fígado e dano aò músculo, tal como a miopatia. Tais agentes podem também reduzir a necessidade por uma cirurgia, ou prolongar o período até ser re- querida uma cirurgia, para abrir a parede do vaso, ou até ser requerido o uso de anticoagulantes, para limitar o dano devido à ruptura potencial da placa. Compostos Marcados e Métodos de Ensaio
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao corante fluorescente, marca de spin, metal pesado ou compostos radio-marcados de Fórmula I, que seriam úteis não somente no imageamento, como também nos ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localizar e quantificar o recep- tor de quimiocina nas amostras de tecidos, incluindo humanos, e para identi- ficar os Iigantes de receptores de quimiocinas por inibição da ligação de um composto marcado. Desse modo, a presente invenção inclui os ensaios de receptores de quimiocinas que contêm tais compostos marcados.
A presente invenção adicionalmente inclui os compostos isotopi- camente marcados de Fórmula I. Um composto "isotopicamente marcado" ou "radio-marcado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa tipicamente en- contrado na natureza (i.e., de ocorrência natural). Os radionuclídeos ade- quados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados ao, 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclí- deo que é incorporado nos presentes compostos radio-marcados dependerá da aplicação específica daquele composto radio-marcado. Por exemplo, pa- ra os ensaios de marcação e competição de receptores de quimiocinas in vitro, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, ou 35S geralmen- te serão mais úteis. Para as aplicações de radio-imageamento, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br geralmente será mais útil.
Entende-se que um composto "radio-marcado" ou "marcado" é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em 3H, 14C, 1251, 35S e 82Br.
Os métodos sintéticos para incorporar os radioisótopos nos compostos orgânicos são aplicáveis aos compostos da invenção e são bas- tante conhecidos na técnica. Um composto radio-marcado da invenção pode ser usado em um ensaio de triagem para identificar/avaliar os compostos.
Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (i.e., o composto de teste) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação do composto radio-marcado da invenção ao receptor de quimiocina. Desse modo, a capacidade de um composto de teste de compe- tir com o composto radio-marcado pela ligação ao receptor de quimiocina diretamente correlaciona-se com a sua afinidade de ligação.
Kits
A presente invenção também inclui os kits farmacêuticos, úteis, por exemplo, no tratamento ou na prevenção de doenças associadas com as quimiocinas, os quais incluem um ou mais recipientes contendo uma compo- sição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de Fórmula I. Tais kits podem adicionalmente incluir, se desejado, um ou mais dos diversos componentes de kits farmacêuticos con- vencionais, tais como, por exemplo, os recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, os recipientes adicionais, etc., conforme será prontamente aparente para aqueles versados na técnica. As instruções, co- mo suplementos ou como rótulos, indicando as quantidades dos componen- tes a serem administrados, as orientações para a administração, e/ou as orientações para misturar os componentes, podem também ser incluídas no kit.
A invenção será descrita em maior detalhe como forma de e- xemplos específicos. Os exemplos a seguir são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não são pretendidos para limitar a invenção de modo algum. Aqueles de habilidade na técnica prontamente reconhecerão uma variedade de parâmetros não-críticos, os quais podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Preparações e Exemplos
Os compostos das Preparações e dos Exemplos podem ser pre- parados de acordo com os métodos descritos neste documento e/ou de a- cordo com métodos sintéticos de rotina. Os métodos de exemplo podem ser encontrados, por exemplo, nos U.S. N- de Série 11/167.329 e 11/167.816, ambos depositados em 27 de junho de 2005, bem como no WO 2005/067502, cada um dos quais é incorporado neste documento por refe- rência em sua totalidade. Ademais, os compostos dos Exemplos podem ser testados quanto à atividade inibitória do CCR2 ou outras quimiocinas de a- cordo com qualquer um ou mais dos ensaios descritos neste documento, ou são conhecidos na técnica.
Preparação 1: (3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-inpiperazin-1- il}carboni)ciclopentanona
<formula>formula see original document page 66</formula> Etapa A:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma solução de (1S,4S)-4-isopropil-4-(4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopent-2-en-1-amina (3,5 g, 9,2 mmols) e 3,5- Cicloexadieno-1,2-diona, 3t5-bis(1,1 -dimetiletil)- (2,20 g, 9,99 mmols) em Metanol (85 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O te- traidrofurano (85 mL) e o HCI a 1N (10 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite, na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e os orgânicos evaporados. A aquosa restante foi tornada básica com NaOH a 1N e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos com- binados foram secados (Sulfato de magnésio), filtrados, e concentrados in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cro/natografia em coluna flash (E- tOAc/Hexanos a 1:1), para produzir 3,16 g (90%) do composto do título. MS calculada para Ci9H22F3N3O2: (M+H) 382; encontrada 382,1.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma mistura do produto da Etapa A (3,15 g, 8,26 mmols), palá- dio sobre carbono (10%, 632 mg), trietilamina (1,2 ml, 8,26 mmols), e meta- nol (32 ml) foi hidrogenada a 275,79 kPa (40 psi), por 90 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite, lavando com DCM. Os filtrados foram concen- trados in vácuo para proporcionar 3,0 g (96%) do composto do título como um sólido castanho amarelado. MS calculada para CigH24F3N302: (M+H) 384; encontrada 384,1.
Preparação 1 A: (3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il1piperazin-1 - il}carbonil)ciclopentanona
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para a Preparação 1, começando a partir da (1S,4S)-4-isopropil-4-(4-[4- (trifluormetil)pirimidin-2-il]piperazin-1-ilcarbonil)ciclopent-2-en-1-amina. MS calculada para Ci8H2SF3N4O2: (M+H) 385; encontrada 385,1.
Exemplo 1: 4-{[(1R3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin- 1-il}carbonil)ciclopentil]amino)-1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)cicloexanol
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de ((1S,3R)-3-amino-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona (50 mg, 0,13 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados a 4-hidróxi-4-(5-(pirimidin-2-il)piridin-2- il)cicloexanona (1,5 equiv) e o triacetoxiboroidreto de sódio (1,5 equiv.). A mistura foi agitada até o término, repartida, e a fase aquosa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. A cromatografia deu o composto do título como um pó branco após liofilização. MS calculada para C32H42F3N7O2: (M+H) 638; en- contrada 638,3.
Exemplo 2: 4-{[(1R3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin- 1-il)carbonil)ciclopentil]amino}-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de etila. <formula>formula see original document page 69</formula>
A. Preparação de 3-hidróxi-4.4-dimetoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila piperidinacarboxilato de terc-Butila (2 g, 0,01 mol) em Metanol (19 mL, 0,47 mol) e adicionando o Hidróxido de potássio (1,3 g, 0,024 mol), a 0°C. A esta mistura foi adicionado o lodo (2,8 g, 0,011 mol) em Metanol (21 mL, 0,52 mol), gota a gota, durante 30 min, para manter a temperatura interna próxi- ma a O°C. A reação foi então deixada aquecer até a temperatura ambiente, por 2 h. A reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno (20 mL) e filtrado. O filtrado foi purificado via cromatografia flash para proporcionar um óleo (1,8 g, 70%), o qual tem a mesma RMN como descrita em Zacuto, Michael J.; Cai, Dongwei., Tetrahedron Letters, 2005, 46(3), 447-450. RMN 1H (CD30D, 400 MHz) d 4,06-4,00 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,22-3,10 (br m, 1H), 2,95-2,80 (br m, 1H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,50 (s, 9 H). B. Preparação de 3.4,4-trimetoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado absorvendo o 4-Oxo-1- O composto do título foi preparado absorvendo o 3-hidróxi-4,4-
dimetoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (702 mg, 0,00269 mol) em Tetraidrofurano (10 mL, 0,1 mol), a 0°C, e adicionando o terc-Butóxido de potássio (15 mL, 0,015 mol). A reação foi agitada por 20 min e então o Sulfa- to de dimetila (0,56 mL, 0,006 mol) foi adicionado e a temperatura elevada para a temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a mistura de reação foi vertida em água e acetato de etila. As camadas orgânicas foram separadas, secadas e concentradas em vácuo para proporcionar um óleo, o qual foi usado como está (424 mg, 99%). MS calculada para C13H25NO5: (M+H) 276; encontrada 276,1.
C. Preparação de 3.4.4-trimetoxipiperidína
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi preparado absorvendo o 3,4,4- trimetoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (424 mg, 0,00154 mol) em Cloreto de metileno (10 mL, 0,2 mol) e adicionando o Ácido Trifluoracético (1 mL, 0,02 mol). A reação foi agitada por 3 h. O solvente foi removido em vá- cuo e o bruto levado para a etapa seguindo (270 mg, 99%). MS calculada para C8H17NO3: (M+H) 176; encontrada 176,1.
D. Preparação de 3,4,4-trimetoxipiperidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi preparado absorvendo a 3,4,4- trimetoxipiperidina (150 mg, 0,00086 mol) em Cloreto de metileno (10 mL, 0,2 mol) e adicionando o Cloroformato de etila (0,098 mL, 0,0010 mol) e a Trietilamina (0,24 mL, 0,0017 mol). A reação foi agitada durante a noite e então finalizada com NaHCO3. O bruto foi obtido por evaporação da camada orgânica e foi levado para a etapa seguinte como está (210 mg, 99%). MS calculada para CnH2INO5: (M+H) 248; encontrada 248,1.
E. Preparação de 3-metóxi-4-oxopiperidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado absorvendo o 3,4,4- trimetoxipiperidina-1-carboxilato (210 mg, 0,00085 mol) em Metanol (5 ml_, 0,1 mol) e adicionando o Cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxana (5 mL).
A reação foi deixada agitar por 4 h, na temperatura ambiente. O resíduo ob- tido por remoção do solvente em vácuo foi usado na etapa seguinte como está (170 mg, 99%). MS calculada para C9H15N04: (M+H) 202; encontrada 202,1.
F. Preparação de 4-{[(1S,4S)-4-isopropil-4-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- illpiperazin-1 -il)carbonil)ciclopent-2-en-1 -inamino)-3-metoxipiperidina-1 - carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado absorvendo o 3-metóxi-4- oxopiperidina-1-carboxilato de etila (148 mg, 0,000737 mol) em Cloreto de metileno (3 mL, 0,04 mol) e adicionando a (1S,4S)-4-isopropil-4-({4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}carbonil)ciclopent-2-en-1 -amina (0,31 g, 0,00081 mol), a Trietilamina (0,8 mL, 0,006 mol) e o Triacetoxiboroidreto de sódio (0,312 g, 0,00147 mol). A reação foi agitada durante a noite. A reação foi finalizada com NaOH (20 ml_) e extraída com CH2Cb (3x10 ml_). As ca- madas orgânicas foram coletadas, secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O bruto foi levado para a etapa seguinte como está (410 mg, 98%). MS calculada para C28H4OF3N5O4: (M+H) 568; encontrada 568,1 G. Preparação de 4-(r(1R3S)-3-isopropil-3-({4-r4-(trifluormetil)piridin-2- illpiperazin-1-il)carbonil)ciclopentinamino)-1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2- iQcicloexanol
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi preparado absorvendo o 4-{[(1 S,4S)-4- isopropil-4-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopent-2-en-1 -il]amino}-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de etila (410 mg, 0,00072 mol) em Metanol (10 mL, 0,3 mol) e Hidróxido de Paládio (1:4, Hidróxido de paládio:Tetracarbono, 150 mg). A mistura de rea- ção foi pressurizada para 358,53 kPa (52 PSI) e agitada por 4 h. O solvente foi removido e o material purificado via LCMS prep para proporcionar o gru- po de diastereoisômeros como um pó branco, após liofilização (120 mg, 29%). MS calculada para C28H42F3N5O4: (M+H) 570; encontrada 570,1.
Exemplo 3: 4-(í(1 R3S)-3-isopropil-3-(l4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il1piperazin- 1-il)carbonil)ciclopentil1amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 72</formula> O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, começando a partir do 3,4,4-trimetoxipiperidina-1- carboxilato de metila (150 mg, 0,00086 mol), para proporcionar os compos- tos desejados como pó branco, após liofilização (100 mg, 20%). MS calcula- da para C27H40F3N5O4: (M+H) 556; encontrada 556,1.
Exemplo 4: ((1S,3R)-3-(3-oxa-biciclo[3.3.1]nonan-9-ilamino)-1-isopropilciclo- pentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 1, empregando, na alquilação redutiva, a 3- oxabiciclo[3.3.1]non-5-en-9-ona, seguida por hidrogenação com Pd/C (5%) em Acetato de Etila. MS calculada para C28H34F3N5O3: (M+H) 509,3025; en- contrada 509,2.
Exemplo 5: (1R,3S)-N-[(5-cloro-2-tienil)metin-3-isopropil-3-((4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1-il)carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 1, empregando, na alquilação redutiva, o 5-clorotiofeno-2- carbaldeído. MS calculada para C24H30CIF3N4OS: (M+H) 515,1781; encon- trada 515,185.
Exemplo 6: (1R,3S)-3-isopropil-N-[(1-piridin-3-il-1H-pirrol-2-il)metil]-3-((4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il1piperazin-1-il)carbonil)ciclopentanamina <formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 1 -(piridin-3-il)-1 H- pirrol-2-carbaldeído. MS calculada para C29H35F3N6O: (M+H) 541,2824.
Exemplo 7: (1R,3S)-N-f(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metin-3-isopropil-3-({4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 1-etil-1 H-pirazol-4- carbaldeído. MS calculada para C2SH3SF3N6O: (M+H) 493,2824; encontrada 493,2997.
Exemplo 8: (1 R,3S)-3-isopropil-N-(quinolin-6-ilmetil)-3-({4-[4-(trifluormetil) piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o quinolina-7- carbaldeído. MS calculada para C29H34F3N5O: (M+H) 526,2715; encontrada 526,2792.
Exemplo 9: 7-({[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il1piperazin-{ 1 -il}carbonil)ciclopentil]amino}metil)-1 H-pirido[23-b][14]oxazin-2(3H)-ona <formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele
para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 2-oxa-2,3-diidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-7-carbaldeído. MS calculada para C27H33F3N6O3: (M+H) 547,2566; encontrada 547,2681.
Exemplo 10: (1 R.3S)-N-(24-dimetoxibenzil)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetin piridin-2-il1piperazin-1-il)carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do titulo foi preparado em um modo similar aquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 2,4- dimetoxibenzaldeído. MS calculada para C23H3TF3N4O3: (M+H) 535,2818; encontrada 535,2701.
Exemplo 11: N-f(1 R.3S)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il1piperazin- 1-il)carbonil)ciclopentil1-1-pirimidin-2-ilpiperidin-3-amina
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 1-(pirimidin-2-il)piperidin-3-ona. MS calculada para C28H38F3N7O: (M+H) 546,309; encontrada 546,3195. Exemplo 12: 1-but-2-in-1-il-5-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil) piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]amino}azepan-2-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 1-(but-2-inil)azepano-2,5-diona. MS calculada para C29H40F3N5O2: (M+H) 548,3134; encontrada 548,3223.
Exemplo 13: N-isopropil-3-(2-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetin piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]amino}ciclopentil) propanamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a N-isopropil-3-(2-oxociclopentil)propanamida. MS calculada para C30H46F3N502: (M+H) 566,3604; encontrada 566,3769.
Exemplo 14: Ν-[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin- 1-il}carbonil)ciclopentil]indan-2-amina
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 1H-inden-2(3H)- ona. MS calculada para C28H35F3N4O: (M+H) 501,2763; encontrada 501,2851. Exemplo 15: 11-dióxido de N-r(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1-il)carbonil)ciclopentil]tetraidro-@H-tiopiran- 4-amina
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 1,1-dióxido de te- traidro-4H-tiopiran-4-ona. MS calculada para C24H35F3N4O3S: (M+H) 517,2382; encontrada 517,2496.
Exemplo 16: (1 R.3S)-N-ciclopentil-3-isopropil-3-(l4-r4-(trifluormetinpiridin-2- il]piperazin-l-il}carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a ciclopentanona. MS calculada para C24H35F3N4O: (M+H) 453,2763; encontrada 453,2859. Exemplo 17: 3-(2-([(1 R.3S)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il)carbonil)ciclopentinamino)ciclopentil)-N-propilpropanamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 3-(2-oxociclopentil)-N-propilpropanamida. MS calcu- lada para C30H46F3N5O2: (M+H) 566,3604; encontrada 566,3762. Exemplo 18: 6,8-diflúor-N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]-1234-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 6,8-diflúor-3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona. MS calcu- lada para C29H35F5N4O: (M+H) 551,2731; encontrada 551,2922.
Exemplo 19: Ν-[(1R,3S)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin- 1-il}carbonil)ciclopentin]-1234-tetraidronaftalen-2-amina
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 3,4-diidronaftalen-2(1H)-ona. MS calculada para C29H37F3N4O: (M+H) 515,2919; encontrada 515,2982.
Exemplo 20: 2,5-anidro-1,3,4-tridesóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-((4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]amino}pentitol
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 2-metil-diidrofuran-3(2H)-ona. MS calculada para C24H35F3N4O2: (M+H) 469,2712; encontrada 469,2931. Exemplo 21: N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin- 1-il)carbonil)ciclopentin-35-dimetiltetraidro-2H-piran-4-amina
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 3,5-dimetil-tetraidropiran-4-ona. MS calculada para C26H39F3N4O2: (M+H) 497,3025; encontrada 497,3311.
Exemplo 22: (1R,3S)-3-isopropil-N-[1-metil-3-(1H-pirazol-1-il)ρropil-3-({4-[4- (trifluormetil)piridin-2-inpiperazin-1-il)carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a 4-(1H-pirazol-1-il)butan-2-ona. MS calculada para C26H37F3N6O: (M+H) 507,2981; encontrada 507,2992.
Exemplo 23: N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetil)piridin-2-inpiperazin- 1-il)carbonil)ciclopentilltetraidrofuran-3-amina
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título, como uma mistura de diastereoisômeros, foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, a diidrofuran-3(2H)-ona. MS calculada para C23H33F3N4O2: (M+H) 455,2556; encontrada 455,2064. Exemplo 24: Ν-[(1R,3S)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il1piperazin- 1-il)carbonil)ciclopentil1-N-metiltetraidrofuran-3-amina
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4- (trifluormetil)piridin-2-N]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentíl]tetraidrofuran-3- amina (160 mg) em 5 mL de metanol foi adicionada uma solução de formal- deído (10 equiv), seguida por NaCNBH3 (3 equiv). Assim que a reação esta- va completa, os voláteis foram removidos e o resíduo absorvido em acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com NaOH aquoso (2,5N). A camada organiGa foi secada sobre syIMtp de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar o composto do título (126 mg). MS calculada para C24H35F3N4O2: (M+H) 469,2712; encontrada 469,2817.
Exemplo 25: (1R,3S)-N-(34-dimetoxibenzil)-3-isopropil-3-((4-[4-(trifluormetil) piridin-2-illpiperazin-1-il)carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 3,4- dimetoxibenzaldeído. MS calculada para C28H37F3N4O3: (M+H) 535,2818; encontrada 535,2940.
Exemplo 26: (1R,3S)-N-(1H-indol-5-ilmetil)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetin piridin-2-il]Piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina <formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 1H-indol-5- carbaldeído. MS calculada para C2SH34F3N5O: (M+H) 514,2715; encontrada 514,2752.
Exemplo 27: 4-({[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il1pipera- zin-1-il)carbonil)ciclopentil1amino)metil)fenol
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 4- hidroxibenzaldeído. MS calculada para C2GH33F3N4O2: (M+H) 491,2556; en- 1contrada 491,2601.
Exemplo 28: (1R,3S)-N-(4-fluorbenzin-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin- 2-illpiperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 4-fluorbenzaldeído. MS calculada para C26H32F4N4O: (M+H) 493,2512; encontrada 493,2605. Exemplo 29: 5-({[1R,3S)-3-isopropil-3-(l4-r4-(trifluormetil)piridin-2-il]pipera- zin-1-il)carbonil)ciclopentinamino)metil)-2-metoxifenol <formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 3-hidróxi-4- metoxibenzaldeído. MS calculada para C27H35F3N4O3: (M+H) 521,2661; en- contrada 521,2747.
Exemplo 30: 6-(W1 R.3S)-3-isoDropil-3-((4-r4-(trifluormetil)piridin-2-illDiDera- zin-1-il)carbonil)ciclopentillamino)metil)-2H-14-benzoxazin-3(4H)-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 3-oxo-3,4-diidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carbaldeído. MS calculada para C2SH34F3N5O3: (M+H) 546,2614; encontrada 546,2679.
Exemplo 31: (1 R.3S)-3-isopropil-N-(3-metóxi-4-metilbenzil)-3-g4-r4- (trifluormetil)piridin-2-inpiperazin-1-il)carbonil)ciclopentanamina
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar àquele para o Exemplo 2, empregando, na alquilação redutiva, o 3-metóxi-4- metilbenzaldeído. MS calculada para C2SH34F3N5O3: (M+H) 519,2869; encon- trada 519,2986.
Exemplo 32: ((1S,3R)-3-(benzilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4-(trifluorme- til)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona <formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 33: ((1S,3R)-3-(4-clorobenzilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 34: ((1 S.3R)-3-(4-metoxibenzilamino)-1-isopropilciclopentin(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 35: ((1S,3R)-3-(4-hidróxi-3-metilbutan-2-ilamino)-1 -isopropilciclo- pentin(4-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 36: ((1 S.3R)-3-(4-hidróxi-4-metilpentan-2-ilamino)-1 -isopropilciclo- pentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1(2H)-inmetanona
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 37: ((1S,3R)-3-(2-(clorometil)-3-hidróxi-2-metilpropilamino)-1- isopropilciclopentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1(2H)- il)metanona
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 38: ((1S,3R)-1 -isopropil-3-((tetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)ciclo- pentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1(2H)-il)metona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 39: ((1S,3R)-1-isopropil-3-(metil(neoDentil)amino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 40: N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)pipera- zina-4-carbonil)ciclopentil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 41:((1S,3R)-1-isopropil-3-(1-feniletilamino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 42: ((1S,3R)1-isopropil-3-(1-fenilpropilamino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-inmetanona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 43: ((1S,3RV3-(dietilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(5-(trifluormetil) piridiri-3-il)-5,6-diidropiridin-1(2H)-il)metanona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 44: ((1S,3R)-1-isopropil-3-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etilamino)ciclo- pentil)(4-(4-(trifluormetil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 45: ((1S,3R)-1-isopropil-3-((3-metóxi-tetraidro-2H-piran-4-inmetila- mino)ciclopentil)(4-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanon
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 46: ((1S,3R)-3-(1,2-difeniletilamino)-1-isopropilciclopentin(4-(6- (trifluormetil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 47: ((1S,3R)-1-isopropil-3-(fenetilamino)ciclopentil)(4-(2-metil-6- (trifluormetil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 48: 3-flúor-N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2- il)piperazina-4-carbonil)ciclopentil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 49: ácido 3-((1R,3S)-3-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(1-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-4-carbonil)ciclopentilamino)-2,2- dimetilpropanóico <formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 50: ((1 S.3FD-1 -isopropil-3-(piridin-3-ilmetilamino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)métanona
<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 51: ((1S.3R)-3-(3-hidroxipropilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 52: ((1S,3R)-3-(benzil(isopropil)amino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 53: N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)pipera- zina-4-carbonil)ciclopentil)benzamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 54: N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)pipera- zina-4-carbonil)ciclopentil)cicloexanocarboxamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 55:_N-((1 R.3S)-3-isopropil-3-( 1 -(4-(trifluormetil)piridin-2- il)piperazina-4-carbonil)ciclopentil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)acetamida <formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 56: ((1 S,3RV1 -isoproDil-3-(naftalen-2-ilmetilamino)ciclopentin(4-(4- (trifluormetinpiridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 87</formula>
57:((1S,3RV3-(4-hidróxi-4-(tiazol-2-il)cicloexilaminoV1 - isopropilciclopentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 58: ((1 S,3R)-3-(4-fenoxibenzilamino)-1 -isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetinpiridin-2-il)piperazin-1-inmetanona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 59: ((1S,3R)-3-(3,4-dimetoxibenzilamino)-1-isopropilciclopentil)(4- (4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 60: ((1 S,3R)-3-(3,5-bis(trifluormetil)benzilamino)-1 -isopropilciclo- pentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 87</formula>
61:N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetinpiridin-2- il)piperazina-4-carbonil)ciclopentil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Exemplo 62: N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-ihpipera- zina-4-carbonil)ciclopentil)-4-(trifluormetil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Exemplo 63: ((1 S,3R)-1 -isopropil-3-(neopentilamino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 88</formula>
Exemplo A
Ensaios de CCR2 in vitro
A capacidade dos novos compostos da invenção de antagonizar a função de um receptor de quimiocina (p.ex., o CCR2) pode ser determina- da usando uma triagem adequada (p.ex., o ensaio de alta produção). Por exemplo, um agente pode ser testado em um ensaio de acidificação extrace- lular, ensaio de fluxo de cálcio, ensaio de ligação ao Iigante ou ensaio de quimiotaxia (ver, por exemplo, Hesselgesser e col., J Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); WO 00/05265 e WO 98/02151).
Em um ensaio adequado, usa-se uma proteína CCR2 que pode ser isolada ou derivada de modo recombinante, a qual tem pelo menos uma propriedade, atividade ou característica funcional de uma proteína CCR2 de mamífero. A propriedade específica pode ser uma propriedade de ligação (por exemplo, a um Iigante ou inibidor), uma atividade de sinalização (p.ex., ativação de uma proteína G de mamífero, indução do aumento rápido e tran- siente na concentração de cálcio livre citosólico [Ca+4]), função de resposta celular (p.ex., estímulo de quimiotaxia ou liberação de mediador inflamatório por leucócitos), e similar.
Em um ensaio de ligação de exemplo, uma composição conten- do uma proteína CCR2 ou sua variante é mantida sob condições adequadas para a ligação. O receptor CCR2 é contatado com um composto a ser testa- do e a ligação é determinada ou medida.
Em um ensaio à base de células de exemplo, usam-se células, as quais são transfectadas de modo estável ou transiente com um vetor ou cassete de expressão tendo uma seqüência de ácidos nucléicos que codifica o receptor CCR2. As células são mantidas sob condições apropriadas para a expressão do receptor e são contatadas com um agente sob condições a- propriadas para a ligação ocorrer. A ligação pode ser detectada usando téc- nicas padrões. Por exemplo, o grau de ligação pode ser determinado em relação a um controle adequado. Também, uma fração celular, tal como uma fração de membrana, contendo o receptor, pode ser usada em vez das célu- Ias inteiras.
A detecção da ligação ou da formação de complexo em um en- saio pode ser detectada direta ou indiretamente. Por exemplo, o agente po- de ser marcado com uma marca adequada (p.ex., marca fluorescente, mar- ca, marca de isótopo, marca de enzima, e similar) e a ligação pode ser de- terminada por detecção da marca. A ligação específica e/ou competitiva po- de ser avaliada por estudos de competição ou deslocamento, usando agente não marcado ou um Iigante como um competidor.
A atividade de antagonista de CCR2 dos compostos da invenção pode ser descrita como a concentração de inibidor requerida para 50% de inibição (valores de IC5o) da ligação específica, nos ensaios de ligação ao receptor, usando a MCP-1 marcada com 125I, como ligante, e as Células Mo- nonucleares Sangüíneas Periféricas (PBMCs), preparadas a partir do san- gue integral humano normal via centrifugação por gradiente de densidade. A ligação específica é preferivelmente definida como a ligação total (p.ex., cpm total sobre filtros) menos a ligação não específica. A ligação não específica é definida como a quantidade de cpm ainda detectada na presença de compe- tidor não marcado em excesso (p.ex., a MCP-1). Exemplo B
Ensaio de Ligação
As PBMCs humanas são usadas para testar os compostos da invenção em um ensaio de ligação. Por exemplo, 200.000 a 500.000 células são incubadas com MCP-1 marcada com 125I a 0,1 a 0,2 nM, com ou sem competidor não marcado (MCP-1 a 10 nM), ou diversas concentrações dos compostos a serem testados. As MCP-1 marcadas com 125I são preparadas por métodos adequados ou adquiridas de vendedores comerciais (Perkin Elmer, Boston, MA). As reações de ligação são efetuadas em 50 a 250 μΙ_ de um tampão de ligação consistindo em HEPES a 1M pH 7,2, e 0,1% de BSA (soro albumina bovina), por 30 min, na temperatura ambiente. As rea- ções de ligação são terminadas por coleta das membranas por filtração rápi- da através de filtros de fibra de vidro (Perkin Elmer), que estão pré- embebidos em 0,3% de polietilenoimina ou Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS). Os filtros foram enxaguados com aproximadamente 600 μΙ_ de tampão de ligação contendo NaCI a 0,5 M ou PBS, então secados, e a quantidade de radioatividade ligada é determinada por contagem em um Contador Gama (Perkin Elmer).
Os compostos ativos da presente invenção têm valores de IC50 menores do que cerca de 3000 nM.
<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table>
Exemplo C
Ensaio de Quimiotaxia
A capacidade dos compostos da invenção de antagonizar a fun- ção do CCR2 pode ser determinada em um ensaio de quimiotaxia dos Ieu- cócitos, usando as células mononucleares sangüíneas periféricas humanas, em uma Câmara de Boyden modificada (Neuro Probe). 500.000 células em meio DMEM sem soro (Invitrogen) são incubadas com ou sem os inibidores e aquecidas para 37 sC. A câmara de quimiotaxia (Neuro Probe) é também pré-aquecida. Então, 400 μL de MCP-1 a 10 nM aquecida são adicionados à câmara de fundo em todos os poços, exceto o controle negativo, que tem o DMEM adicionado. Um filtro de membrana de 8 micra (Neuro Probe) é colo- cado sobre o topo e a tampa da câmara é fechada. As células são então a- dicionadas aos orifícios na tampa da câmara, os quais estão associados com os poços da câmara abaixo da membrana de filtro. A câmara inteira é incubada a 37 sC, 5% de CO2, por 30 minutos. As células são então aspira- das, a tampa da câmara aberta, e o filtro suavemente removido. O topo do filtro é lavado 3 vezes com PBS e o fundo é deixado intocado. O filtro é se- cado ao ar e tingido com corante Wright Geimsa (Sigma). Os filtros são con- tados por microscopia. Os poços de controle negativo funcionam como base e são subtraídos de todos os valores. A potência de antagonista é determi- nada por comparação do número de células que migram para a câmara de fundo nos poços que continham o antagonista, com o número de células que migram para a câmara de fundo nos poços de controle de MCP-1.
Os compostos ativos da invenção têm valores de IC5o menores do que cerca de 3000 nM.
Exemplo D
Expressão do CC R5
Uma Ieucoforese (Biological Specialty, Colmar, PA) é obtida a partir de doadores sem medicamentos, normais, e as células mononucleares sangüíneas periféricas (PBMCs) são isoladas via centrifugação por gradiente de densidade. Os monócitos são adicionalmente isolados via elutriação cen- trífuga. Após serem lavados, os monócitos são suspensos novamente a 106 células/ ml com RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado com 10% de FBS (Hyclone, Logan, UT) e 10-20 ng/mL de IL-10 humana recombinante (R&D systems, Minneapolis, MN) e incubados no mesmo meio, a 37 eC, com 5% de CO2, por 24-48 h. A expressão do CCR5 nos monócitos tratados com IL-10 é então verificada por coloração das células com um anticorpo anti- CCR5 humano conjugado à PE (PharMingen, San Diego, CA), seguida por análise através de FACS usando FACSCaIibur (BD Biosciences, Bedford, MA).
Exemplo E
Ensaio de Ligação do CCR5
Em uma placa de 96 poços MultiScreen® (Millipore Systems, Bil- lerica, MA), 3x105 monócitos tratados com IL-10, em 150 μί de RPMI (Invi- trogen, Carlsbad, CA) com HEPES a 20 mM (Invitrogen, Carlsbad, CA) e 0,3% de BSA (Sigma, St Louis, MO), são incubados na temperatura ambien- te, por 1 h, com 125I-MIP-I β a 0,2 nM (Perkin Elmer, Boston, MA) e uma série de concentrações do composto da invenção. A ligação não específica é de- terminada por incubação das células com ΜΙΡ-1β a 0,3 μΜ (R&D Systems, Minneapolis, MN). A reação de ligação é terminada por coleta das células para o filtro na placa sobre um coletor a vácuo (Millipore Systems, Billerica, MA). O filtro é então lavado 5 vezes com RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado com HEPES a 20 mM (Invitrogen, Carlsbad, CA), 0,3% de BSA (Sigma, St Louis, MO) e NaCI a 0,4 M sobre o coletor a vácuo, secado ao ar, e descascado da placa. As placas de filtro correspondendo aos poços de amostra em uma placa de filtro são perfuradas usando o Sistema Punch da Millipore (Millipore Systems, Billerica, MA). A quantidade de radioativida- de ligada sobre cada placa de filtro é determinada por contagem em um con- tador gama. A ligação específica é definida como a ligação total menos a ligação não específica. Os dados de ligação são avaliados com Prism (Gra- phPad Software, San Diego, CA). Os compostos ativos têm uma afinidade de ligação de cerca de 1 μΜ ou menos, de acordo com este ensaio.
Exemplo F
Ensaio de Entrada do HIV-1
Os virions relatores de HIV-1 defeituosos na replicação são ge- rados por cotransfecção de um plasmídio codificando a cepa NL4-3 de HIV-1 (que tinha sido modificado por mutação da cápsula de gene e introdução de um plasmídio relator de luciferase), juntamente com um plasmídio codifican- do uma de diversas cápsulas de genes de HIV-1, conforme descrito, por e- xemplo, por Connor e col., Virology, 206 (1995), 935-944. Após a transfec- ção dos dois plasmídios por precipitação com fosfato de cálcio, os sobrena- dantes virais são coletados no dia 3 e um título viral funcional determinado. Estes estoques são então usados para infectar as células U87 que expres- sam de modo estável CD4 e o receptor de quimiocina CCR5, que tinham sido pré-incubados com ou sem o composto de teste. As infecções são reali- zadas por 2 horas, a 37 sC, as células são lavadas e o meio substituído por meio novo contendo o composto. As células são incubadas por 3 dias, lisa- das e a atividade da Iuciferase determinada. Os resultados são descritos como a concentração de composto requerida para inibir 50% da atividade da Iuciferase nas culturas de controle.
Exemplo G
Ensaio de Replicacão do HIV-1 em Células MT-4
Os ensaios de inibição da replicação da NL4-3 (ou lllB) de HIV-1 podem ser realizados conforme anteriormente descrito (Bridger, e col., J. Med. Chem. 42:3971-3981 (1999); De Clercq1 e col., Proc. NatL Acad. Sei. 89:5286-5290 (1992); De Clercq, e col., Antimicrob. Agents Chemother. 38:668-674 (1994); Bridger, e col. J. Med. Chem. 38:366-378 (1995)). Para resumir, as medições de atividade anti-HIV e citotoxicidade são realizadas em paralelo e são baseadas na viabilidade das células MT-4, que são infec- tadas com o HIV na presença de diversas concentrações dos compostos de teste. Após as células MT-4 serem deixadas proliferar por 5 dias, o número de células viáveis é quantificado por um procedimento calorimétrico à base de tetrazólio com o brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólido (MTT) em microbandejas de 96 poços. Os resultados podem ser quantifica- dos para produzir os valores de EC50, que representam a concentração re- querida para proteger 50% das células infectadas com o vírus contra a cito- paticidade viral.
As diversas modificações da invenção, além daquelas descritas neste documento, serão aparentes para aqueles versados na técnica, a par- tir da descrição precedente. Tais modificações são também pretendidas inci- dir no escopo das reivindicações em anexo. Cada referência, incluindo as patentes, os pedidos de patentes, e as publicações, citada no presente pedi- do é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.

Claims (57)

1. Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 95</formula> ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento, onde: uma linha quebrada indica uma ligação opcional; Wé: <formula>formula see original document page 95</formula> V é N, NO ou CR5; X é N, NO ou CR2; Y é N, NO ou CR3; Z é N, NO ou CR4; onde não mais do que um de V, X1 Y e Z é NO; L é C1-4 alquilenila, C2-4 alquenilenila, C2-4 alquinilenila, C(O), C(O)NR9, S(O), S(O)NR9, S(O)2, ou S(O)2NR9; Ra, Ra1, Rb eRB1 são, cada um, independentemente, Η, OH, ha- lo, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, heterociclila, carbociclila, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10, SOR10, SO2R10, ou SO2-NR10R12; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, -(C0-6alqui- la)-O-(C1-6 alquila), -(C0-6 alquila)-S-(C1-6 alquila), -(C0-6 alquila)-(C3-7 cicloal- quila)-(C0-6 alquila), OH, OR10, SR10, COR11, CO2R10, CONR10R12, carbocicli- la, heterociclila, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NRioCONR12, CRi0R11CO2R10 OU CR10R11OCOR10; R2, R3, R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente, H, OH1 halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 tioalcóxi, NR10R12, NR10CO2R11, NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, heterociclila, carbociclila, carbociclilóxi, heterociclilóxi, CN1 NO2, COR11, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR101 SOR10, SO2R10; ou SO2-NR10R12; R7 é H ou C1-8 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Cmo haloalquila, Cy, CN, NO2, ORa1 C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb1 OC(O)NRcRd1 NRcRd1 NRcC(O)Rb1 NRcC(O)NRcRd1 NRcC(O)ORa1 S(O)Rb1 S(O)NRcRd1 S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb, S(O)2NRcRd; ou R7 é H, C1-8 alquila que é não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de: hidróxi, -0-C1-6alquila, -NR12aR12al -NR12aCOR13al -NR12aSO2R14al -COR11al - CONR12aR12al fenila e heterociclo, onde a alquila, a fenila, e o heterociclo são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3 alquila, C1-3alcóxi, -CO2H1 -C02-C1-6alquila, e tri- fluormetila, e -S02C1-6 alquila que é não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de: hidróxi, halo, -0-C1-6alquila, CN1 - NR12aR12a, -NR12aCOR13a, -NR12aSO2R14a, -COR11a, -CONR12aR12a, fenila e heterociclo, onde a alquila, a fenila, e o heterociclo são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -CO2H1 -C02-C1-6alquila, e trifluormetila; ou R7 é H1 C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir de: halo, hidróxi, -CO2H, -C02C1-6alquila, e -0-C1-3alquila; R8 é Cmo alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C1-10 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, onde a dita Cm0 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C1-10 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidróxi, halo, C1-4 alquila, Ci-4alcóxi, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hi- droxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4 alquila)-Cy', -C(O)-Ra, CN1 NO2l - (CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', -(CH2)q- C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcRd', -(CH2)q- NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q- S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRcRd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRcS(O)2Rb', e - (CH2)q-S(O)2NRcRd'; ou R8 é selecionado a partir de C1-10alquila, -SO2C1- 10alquila, piridila ou fenila, não substituída ou substituída com 1-5 substituin- tes selecionados a partir de: hidróxi, halo,-O-C1-6alquila,-S-C1-6alquila, CN, - NR12aR12a, -NR12aCOR13a,-NR12aSO2R14a,-COR11a,-CONR12aR12a,-SO2R14a, heterociclo, =O (onde o oxigênio está conectado via uma ligação dupla), fe- nóxi e fenila, onde a alquila, a fenila, o fenóxi e o heterociclo são não substi- tuídos ou substituídos com 1-3 substituintes selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -COR11a, -CN, -NR12aR12a, -SO2R14a, - NR12aCOR13a,-NR12aSO2R14a, e -CONR12aR12a, onde a alquila e o alcóxi são opcionalmente substituídos com 1-5 flúors; ou R8 é um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 97</formula> Y e Z são independentemente selecionados a partir de -O-, - NR12b,-S-,-S0-,SO2-,-CR12bR12b-,-NSO2R14b-,-NCOR13b-,-CR12bCOR11b-, -CR12bOCOR13b-, -C- e -CO-; R8a é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-6 alquila não substi- tuída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1- 3alcóxi, hidróxi e -COR11b, flúor,-O-C1-3 alquila não substituída ou substituí- da com 1-3 flúors,C3-6Cicloalquila,-O-C3-6cicloalquila,hidróxi,-COR11b, - OCOR13b; ou R7 e R8a juntos são C2-4alquila ou C0-2alquila-O-C1-3alquila, formando um anel de 5-7 elementos; R9a é selecionado a partir de: hidrogênio, C1-6 alquila não substi- tuída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de flúor, Ci- 3alcóxi, hidróxi e -COR11b, COR11b, hidróxi e -O-C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1-3alcóxi, hidróxi e-COR11b; ou R8a e R9a juntos são C1-4alquila ou C0-3alquila-O-C0-3alquila, formando um anel de 3-6 elementos; R10a é selecionado a partir de: hidrogênio, hidróxi, C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1-6 flúors, flúor, -O-C3-6cicloalquila e -O- C1-3 alquila não substituída ou substituída com 1 -6 flúors; ou R8a e R10a juntos são C2-3alquila, formando um anel de 5-6 elementos, onde a dita alquila é não substituída ou substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, - COR11b, C1-3alquila e C1-3alcóxi; ou R8a e R10a juntos são 0-C1-2alquila-0-C1-2alquila, formando um anel de 6-8 elementos, onde a dita alquila é não substituída ou substituí- da com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, -COR11b, C1-3alquila e C1-3alcóxi; ou R8a e R10a juntos são -0-C1-2alquila-0-, formando um anel de 6-7 elementos, onde a dita alquila é não substituída ou substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, - COR11b, C1-3alquila e C1-3alcóxi; R11a e R11b são independentemente selecionados a partir de: hidróxi, hidrogênio, C1-6alquila, -0-C1-6alquila, benzila, fenila e C3-6cicloalquila, onde os ditos grupos alquila, fenila, benzila e cicloalquila são não substituí- dos ou substituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -C02-C1-6alquila, e trifluormetila; R12a e R12b são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, hidróxi, C1-6alquila, benzila, fenila, C3-6 cicloalquila, onde os gru- pos alquila, fenila, benzila, e cicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: halo, hi- dróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -C02-C1-6alquila, e trifluormetila; ou R12a e R12b podem ser selecionados a partir de: C1-6 alquila não substituída ou substituída com 1- 6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1-3alcóxi, hidróxi e -COR11b, flúor, -O-C1-3 alquila não substituída ou substituída com 1- - 6 flúors, C3-6Cicloalquila, -0-C3-6Cicloalquila, hidróxi, -O-C1-6 alquila não subs- tituída ou substituída com 1-6 substituintes selecionados a partir de flúor, C1- - 3alcóxi, hidróxi e-COR11b; R13a e R13b são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, C1-6alquila, -0-C1-6alquila, benzila, fenila, C3-6 cicloalquila, onde os grupos alquila, fenila, benzila, e cicloalquila são não substituídos ou subs- tituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -C02-C1-6alquila, e trifluormetila; R14a e R14b são independentemente selecionados a partir de: hidróxi, C1-6alquila, -0-C1-6alquila, benzila, fenila, C3-6 cicloalquila, onde os grupos alquila, fenila, benzila, e cicloalquila são não substituídos ou substitu- ídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: halo, hidróxi, C1-3alquila, C1-3alcóxi, -CO2H, -C02-C1-6alquila, e trifluormetila; Cy e Cy' são, independentemente, arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidróxi, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRcRd", NRc C(O)Rb", NRc C(O)ORa", S(O)Rb", S(0)NRc"Rd", S(O)2Rb", e S(O)2NRc Rd", arila, ou heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila; R9 é H, Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 al- quinila, onde a dita Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2.6 alquenila, ou C2-6 al- quinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalqui- la, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloal- quila; R10 é H, C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituí- da com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, CO2H, e CO2-(C1-6aIquila); R11 é H, OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, benzila, fenila, benzilóxi, fenilóxi, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquilóxi, onde os ditos C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, benzila, fenila, benzilóxi, fenilóxi, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquilóxi, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independente- mente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, CO2H, CO2- (C1-6 alquila) e CF3; R12 é H, C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila, onde a dita C1-6alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituí- da com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, OH1 C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, CO2H, e CO2-(C1-6alquila); Ra, Ra' e Ra" são, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo- alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilal- quila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com -1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, a- mino, halo, C1-6 alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloal- quila e heterocicloalquila; Rb, Rb e Rb são, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heteroci- cloalquilalquila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroa- rilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substi- tuída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C-i-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; Rc e Rd são, independentemente, H, C1-10 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloal- quilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substi- tuída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão unidos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, op- cionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- lecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, Cv6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; R"c' e R"d' são, independentemente, H, C1-10 alquila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloal- quila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo- alquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui- la, cicloalquila e heterocicloalquila; ou R"c' e R"d', juntamente com o átomo de N ao qual eles estão unidos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, op- cionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- lecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; R"c' e R"d' são, independentemente, H, C1-10 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo- alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilal- quila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com -1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, a- mino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; ou R"c' e R"d", juntamente com o átomo de N ao qual eles estão unidos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, op- cionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- lecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; m é Ο, 1, ou 2; n é 0 ou 1; p é 0 ou 1; e q é 0, 1, 2, ou 3.
2. Composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 102</formula> ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento, onde: uma linha quebrada indica uma ligação opcional; Wé: <formula>formula see original document page 102</formula> V é N1 NO ou CR5; X é N1NO ou CR2; Y é N, NO ou CR3; Zé N, NO ou CR4; onde não mais do que um de V, X, Y e Z é NO; L é C1-4 alquilenila, C2-4 alquenilenila, C2-4 alquinilenila, C(O), C(O)NR9,S(O),S(O)NR9,S(O)2,OuS(O)2NR9; R^A, R^A1, R^B e R^B1 são, cada um, independentemente, H, OH, halo, C1-6alquila, C1-6alquenila, C1-6alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6 haloalcóxi, heterociclila, carbociclila, NR10R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, CN, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10, SOR10, SO2R10, ou SO2-NR10R12; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, -(C0-6 alqui- la)-O-(C1-6 alquila), -(C0-6 alquila)-S-(C1-6 alquila), -(C0-6 alquila)-(C3-7 cicloal- quila)-(C0-6 alquila), OH1 OR101 SR10, COR11, CO2R10, CONR10R12, carbocicli- la, heterociclila, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10, NR10CO2R10, NR10CONR12, CR10R11CO2R10 ou CR10R11OCOR10; R2, R3, R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente, Η, OH, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 tioalcóxi, NR10R12, NR10CO2R11, NR10CONR10R12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, heterociclila, carbociclila, carbociclilóxi, heterociclilóxi, CN, NO2, COR11, CONR10R12, CO2R10, NO2, SR10, SOR10, SO2R10; ou SO2-NR10R12; R7 é H ou C1-8 alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Cm0 haloalquila, Cy, CN, NO2, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd; R8 é C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C1-10 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, onde a dita Cm0 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C1-10 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoal- quila, Cy', -(C1-4 alquila)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q- C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', -(CH2)q-C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q- OC(O)NRcRdV-(CH2)q-NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q-S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRc Rd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRc S(O)2Rb', e -(CH2)q-S(O)2NRc Rd'; Cy e Cy' são, independentemente, arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc Rd", NRc"C(O)Rb", NRc C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc Rd", S(O)2Rb", e S(O)2NRc"Rd"; R9 é H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 al- quinila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 al- quinila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C2-6 haloalqui- la, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloal- quila; R10 é Η, C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituí- da com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, CO2H, e CO2-(C1-6 alquila); R11 é H, OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, benzila, fenila, benzilóxi, fenilóxi, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquilóxi, onde os ditos C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, benzila, fenila, benzilóxi, fenilóxi, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquilóxi, são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independente- mente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, CO2H, CO2- (C1-6 alquila) e CF3; R12 é H, C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila, onde a dita C1-6 alquila, benzila, fenila, ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituí- da com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, OH, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, CO2H, e CO2-(C1-6 alquila); Ra, Ra' e Ra" são, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 halo- alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- lalquila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com -1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, a- mino, halo, C1-6 alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloal- quila e heterocicloalquila; Rb, Rb' e Rb" são, independentemente, H, C1-6 alquila, C1-6 halo- alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- lalquila, onde a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com -1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, a- mino, halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, Cicloalquila e heteroC1cloalquila; Rc e Rd são, independentemente, H1 C1-10 alquila, C1-6 haloalqui- Ia, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, Cicloalquila, heterocicloal- quila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalqui- la, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ari- la, heteroarila, Cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com -1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, a- mino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, Cicloalquila e heterocicloalquila; ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão unidos, formam um grupo heteroC1cloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, op- Cionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- lecionados a partir de OH1 amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, Cicloalquila e heterocicloalquila; Rc e Rd são, independentemente, H, Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, Cicloalquila, heteroC1cloalquila, arilal- quila, heteroarilalquila, Cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, onde a dita C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroa- rila, Cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, Cicloalquilal- quila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, amino, halo, Oi-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, Cicloalquila e heterocicloalquila; ou Rc e Rd', juntamente com o átomo de N ao qual eles estão unidos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, op- Cionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- lecionados a partir de OH, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, Cicloalquila e heterocicloalquila; Rc" e Rd são, independentemente, H, Cmo alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo- alquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilal- quila, onde a dita Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com -1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, a- mino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; unidos, formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 elementos, op- cionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se- lecionados a partir de OH, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; q é O, 1, 2, ou 3; onde quando η for O, R8 é diferente de tetraidropiran-4-ila substituída ou não substituída.
3. Composto da reivindicação 1 onde W é <formula>formula see original document page 106</formula>
4. Composto da reivindicação 1 onde W é <formula>formula see original document page 106</formula>
5. Composto da reivindicação 1 onde V é CR5.
6. Composto da reivindicação 1 onde X é CR2.
7. Composto da reivindicação 1 onde Y é CR3.
8. Composto da reivindicação 1 onde Z é CR4.
9. Composto da reivindicação 1 onde X é CR2; Y é CR3; e Z é CR4.
10. Composto da reivindicação 1 onde V é CR5, X é CR2; Y é CR3; e Z é CR4.
11. Composto da reivindicação 1 onde Ra, Ra1, Rb e RB1 são, cada um, independentemente, ?, OH, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi.
12. Composto da reivindicação 1 onde Ra, Ra1, Rb e RB1 são, cada um, independentemente, H, OH ou C1-6 alcóxi.
13. Composto da reivindicação 1 onde Ra, Ra1, Rb e RB1 são, cada um, independentemente, H ou OH.
14. Composto da reivindicação 1 onde R1 é C1-6 alquila, C1-6 hi- droxialquila,-(C0-6alquila)-O-(C1-6 alquila), ou heterociclila.
15. Composto da reivindicação 1 onde R1 é C1-6 alquila.
16. Composto da reivindicação 1 onde R1 é prop-2-ila.
17. Composto da reivindicação 1 onde um de R5 e R6 é diferente de H.
18. Composto da reivindicação 1 onde um de R5 e R6 é C1-4 ha- loalquila.
19. Composto da reivindicação 1 onde R6 é C1-4 haloalquila.
20. Composto da reivindicação 1 onde R6 é CF3.
21. Composto da reivindicação 1 onde R7 é H.
22. Composto da reivindicação 1 onde R é C1-8 alquila.
23. Composto da reivindicação 1 onde R8 é C10 alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecio- nados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloal- quila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy',-(C1-4 alquila)-Cy', CN, NO2,- (CH2)q-ORa',-(CH2)q-SRa',-(CH2)q-C(O)Rb',-(CH2)q-C(O)NRc'Rd',-(CH2)q- C(O)ORa',-(CH2)q-OC(O)Rb',-(CH2)q-OC(O)NRc'Rd',-(CH2)q-NRc'Rd',-(CH2)q- NRc'C(O)Rb',-(CH2)q-NRc'C(O)NRc'Rd',-(CH2)q-NRc'C(O)ORa',-(CH2)q- S(O)Rb',-(CH2)q-S(O)NRc'Rd',-(CH2)q-S(O)2Rb',-(CH2)q-NRc'S(O)2Rb', e- (CH2)q-S(O)2NRc'Rd'.
24. Composto da reivindicação 1 onde R8 é C1-10 alquila opcio- nalmente substituída com 1,2,3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(Ch alquila)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', - (CH2)q-C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRc Rd', -(CH2)q-NRc Rd', - (CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q- S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRcRd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRcS(O)2Rb', e - (CH2)q-S(O)2NRcRd'.
25. Composto da reivindicação 1 onde R8 é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4 alquila)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q- C(O)NRcRd', -(CH2)q-C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRcRd', - (CH2)q-NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q- NRcC(O)ORa', -(CH2)q-S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRcRd', -(CH2)q-S(O)2Rb', - (CH2)q-NRcS(O)2Rb', e -(CH2)q-S(O)2NRcRd'.
26. Composto da reivindicação 1 onde R8 é cicloalquila ou hete- rocicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoal- quila, Cy', -(Ch alquila)-Cy', CN, NO2, -(CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q- C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', -(CH2)q-C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q- OC(O)NRc Rd', -(CH2)q-NRc Rd', -(CH2)q-NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRc Rd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q-S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRc Rd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRcS(O)2Rb', e -(CH2)q-S(O)2NRc Rd'.
27. Composto da reivindicação 1 onde R8 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecio- nados a partir de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloal- quila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy', -(C1-4alquila)-Cy', CN, NO2, - (CH2)q-ORa', -(CH2)q-SRa', -(CH2)q-C(O)Rb', -(CH2)q-C(O)NRcRd', -(CH2)q- C(O)ORa', -(CH2)q-OC(O)Rb', -(CH2)q-OC(O)NRc Rd', -(CH2)q-NRc Rd', -(CH2)q- NRcC(O)Rb', -(CH2)q-NRcC(O)NRcRd', -(CH2)q-NRcC(O)ORa', -(CH2)q- S(O)Rb', -(CH2)q-S(O)NRc'Rd', -(CH2)q-S(O)2Rb', -(CH2)q-NRc'S(O)2Rb', e - (CH2)q-S(O)2NRc'Rd'.
28. Composto da reivindicação 1 onde η é O e R8 é C1-8 alquila, substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halo, e -(CH2)q-C(O)Rb'.
29. Composto da reivindicação 1 onde η é 1, L é C1-4 alquilenila, e R8 é arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, ou -3 substituintes selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, ORa', e -(CH2)q-C(O)Rb'.
30. Composto da reivindicação 1 onde L é C1-4 alquilenila.
31. Composto da reivindicação 1 onde L é metileno.
32. Composto da reivindicação 1 onde L é C(O) ou S(O)2.
33. Composto da reivindicação 1 onde η é 0.
34. Composto da reivindicação 1 onde η é 1.
35. Composto da reivindicação 1 tendo a Fórmula Ia: <formula>formula see original document page 109</formula>
36. Composto da reivindicação 1 tendo a Fórmula Ib, Ic ou Id: <formula>formula see original document page 109</formula> <formula>formula see original document page 110</formula> Id.
37. Composto da reivindicação 1 tendo a Fórmula Ie ou If: <formula>formula see original document page 110</formula> If.
38. Composto da reivindicação 1 tendo a Fórmula Ig: <formula>formula see original document page 110</formula> Ig.
39. Composto da reivindicação 1 selecionado a partir de -4-{[(1 R3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1 - il}carbonil)ciclopentil]amino}-1-(5-pirimidin-2-ilpiridin-2-il)cicloexanol; -4-{[(1R3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]amino}-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de etila; -4-{[(1 R3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1 - il}carbonil)ciclopentil]amino}-3-metoxipiperidina-1 -carboxilato de metila; ((1 S,3R)-3-(3-oxa-biciclo[3.3.1 ]nonan-9-ilamino)-1 -isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanona; (1R,3S)-N-[(5-cloro-2-tienil)metil]-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; (1R,3S)-3-isopropil-N-[(1 -piridin-3-il-1 H-pirrol-2-il)metil]-3-({4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; (1 R,3S)-N-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]-3-isopropil-3-({4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; (1 R)3S)-3-isopropil-N-(quinolin-6-ilmetil)-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; -7-({[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]amino}metil)-1 H-pirido[23-b][14]oxazin-2(3H)-ona; (1R,3S)-N-(24-dimetoxibenzil)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridi il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]-1-pirimidin-2-ilpiperidin-3-amina; -1-but-2-in-1 -il-5-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]amino}azepan-2-ona; N-isopropil-3-(2-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1 -il}carbonil)ciclopentil]amino}ciclopentil)propanamida; N-[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]indan-2-amina; -11-dióxido de N-[(1R)3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]tetraidro-2H-tiopiran-4-amina; (1R,3S)-N-ciclopentil-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentanamina; -3-(2-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]amino}ciclopentil)-N-propilpropanamida; -6,8-diflúor-N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]-1234-tetraidronaftalen-2-amina; N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]-1234-tetraidronaftalen-2-amina; -2,5-anidro-1,3)4-tridesóxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin- -2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentil]amino}pentitol; N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]-35-dimetiltetraidro-2H-piran-4-amina; (1R,3S)-3-isopropil-N-[1-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-3-({4-[4- (trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1 - il}carbonil)ciclopentil]tetraidrofuran-3-amina; N-[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]-N-metiltetraidrofuran-3-amina; (1R,3S)-N-(34-dimetoxibenzil)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; (1R,3S)-N-(1H-indol-5-ilmetii)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; -4-({[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]amino}metil)fenol; (1R,3S)-N-(4-fluorbenzil)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2- il]piperazin-1-il}càrbonil)ciclopentanamina; -5-({[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1 - il}carbonil)ciclopentil]amino}metil)-2-metoxifenol; -6-({[(1R,3S)-3-isopropil-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]piperazin-1- il}carbonil)ciclopentil]amino}metil)-2H-14-benzoxazin-3(4H)-ona; (1R,3S)-3-isopropil-N-(3-metóxi-4-metilbenzil)-3-({4-[4-(trifluormetil)piridin il]piperazin-1-il}carbonil)ciclopentanamina; ((1S,3R)-3-(benzilamino)-1 -isopropilciclopentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2- il)piperazin-1-il)metanona; ((1 S,3R)-3-(4-clorobenzilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1S,3R)-3-(4-metoxibenzilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1S,3R)-3-(4-hidróxi-3-metilbutan-2-ilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1S,3R)-3-(4-hidróxi-4-metilpentan-2-ilamino)-1 -isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1(2H)-il)metanona; ((1S,3R)-3-(2-(clorometil)-3-hidróxi-2-metilpropilamino)-1 - isopropilciclopentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)-5,6-diidropin-1(2H>- il)metanona; ((1S,3R)-1-isopropil-3-((tetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)-5,6-diidropiridin-1(2H)-il)metanona; ((1S,3R)-1-isopropil-3-(metil(neopentil)amino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-4- carbonil)ciclopentil)benzenossulfonamida; ((1 S,3R)-1 -isopropil-3-(1-feniletilamino)ciclopentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2- il)piperazin-1-il)metanona; ((1 S,3R)-1-isopropil-3-(1 -fenilpropilamino)ciclopentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin- -2-il)piperazin-1-il)metanona;. ((1 S,3R)-3-(dietilamino)-1 -isopropilciclopentil)(4-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)- -5,6-diidropíridin-1(2H)-il)metanona; ((1 S,3R)-1-isopropil-3-(1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)etilamino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1 S,3R)-1-isopropil-3-((3-metóxi-tetraidro-2H-piran-4- il)metilamino)ciclopentil)(4-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-i ((1S,3R)-3-(1,2-difeniletilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(6- (trifluormetil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona; ((1S,3R)-1-isopropil-3-(fenetilamino)ciclopentil)(4-(2-metil-6- (trifluormetil)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona; -3-flúor-N-((1 R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-4- carbonil)ciclopentil)benzenossulfonamida; ácido 3-((1 R,3S)-3-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(1 -(4-(trifluormetil)piridin-2- il)piperazina-4-carbonil)ciclopentilamino)-2,2-dimetilpropanóico; ((1S,3R)-1 -isopropil-3-(piridin-3-ilmetilamino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanona; ((1S,3R)-3-(3-hidroxipropilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1S,3R)-3-(benzil(isopropil)amino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-4- carbonil)ciclopentil)benzamida; N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-4- carbonil)ciclopentil)cicloexanocarboxamida; N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-4- carbonil)ciclopentil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)acetamida; ((1S,3R)-1-isopropil-3-(naftalen-2-ilmetilamino)ciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1S,3R)-3-(4-hidróxi-4-(tiazol-2-il)cicloexilamino)-1 -isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1S,3R)-3-(4-fenoxibenzilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1S,3R)-3-(3,4-dimetoxibenzilamino)-1-isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; ((1 S,3R)-3-(3,5-bis(trifluormetil)benzilamino)-1 -isopropilciclopentil)(4-(4- (trifluormetil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona; N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-4- carbonil)ciclopentil)metanossulfonamida; N-((1R,3S)-3-isopropil-3-(1-(4-(trifluormetil)piridin-2-il)piperazina-4- carbonil)ciclopentil)-4-(trifluormetil)benzenossulfonamida; ou ((1S,3R)-1-isopropil-3-(neopentilamino)ciclopentil)(4-(4-(trifluormetil)piridin-2- il)piperazin-1-il)metanona.
40. Uma composição compreendendo um composto da reivindi- cação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuti- camente aceitável.
41. Um método de modulação da atividade de um receptor de quimiocina compreendendo contatar o dito receptor de quimiocina com um composto da reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
42. O método da reivindicação 41 onde o dito receptor de quimi- ocina é o CCR2 ou o CCR5.
43. O método da reivindicação 41 onde a dita modulação é a inibição.
44. Um método de tratamento de uma doença associada com a expressão ou a atividade de um receptor de quimiocina em um paciente, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeutica- mente efetiva de um composto da reivindicação 1, ou seu sal farmaceutica- mente aceitável.
45. O método da reivindicação 44 onde o dito receptor de quimi- ocina é o CCR2 ou o CCR5.
46. O método da reivindicação 44 onde a dita doença é uma do- ença inflamatória.
47. O método da reivindicação 46 adicionalmente compreenden- do administrar um agente antiinflamatório.
48. O método da reivindicação 47 onde o dito agente antiinfla- matório é um anticorpo.
49. O método da reivindicação 44 onde a dita doença é um dis- túrbio imune.
50. O método da reivindicação 44 onde a dita doença é a artrite reumatóide, a aterosclerose, o lupo, a esclerose múltipla, a dor, a dor neuro- pática, a rejeição ao transplante, a diabete, ou a obesidade.
51. O método da reivindicação 44 onde a dita doença é o câncer.
52. O método da reivindicação 51 onde o dito câncer é caracteri- zado por macrófagos associados ao tumor.
53. O método da reivindicação 51 onde o dito câncer é o câncer de mama, o câncer ovariano ou o mieloma múltiplo.
54. O método da reivindicação 44 onde a dita doença ou condi- ção é uma infecção viral.
55. O método da reivindicação 54 onde a dita infecção viral é a infecção por HIV.
56. Um método de tratar a infecção por HIV em um paciente, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeutica- mente efetiva de um composto da reivindicação 1, ou seu sal farmaceutica- mente aceitável.
57. O método da reivindicação 56 adicionalmente compreenden- do administrar simultânea ou seqüencialmente pelo menos um agente antivi- ral.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2507501C (en) 2002-11-27 2011-10-04 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
WO2005101838A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
KR100856156B1 (ko) * 2004-06-28 2008-09-03 인사이트 코포레이션 케모카인 수용체의 조절자로서의3-아미노사이클로펜탄카복스아마이드
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
GEP20146064B (en) 2008-11-26 2014-03-25 Pfizer 3-minocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators
JP5786257B2 (ja) * 2011-06-16 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の選択的ｃｃｒ２拮抗薬
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
LT3177612T (lt) 2014-08-04 2022-06-10 Nuevolution A/S Pirimidino dariniai, pakeisti pasirinktinai kondensuotu heterociklilu, tinkami uždegiminių, metabolinių, onkologinių ir autoimuninių ligų gydymui
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
TWI872177B (zh) 2019-12-20 2025-02-11 丹麥商紐韋盧森公司 對核受體具有活性之化合物
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
IL319940A (en) 2022-10-07 2025-05-01 Kissei Pharmaceutical Cyclopentane compound

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811310A (en) 1986-09-30 1998-09-22 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva Univ. The Alz-50 monoclonal antibody and diagnostic assay for alzheimer's disease
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) * 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
EP0769958B1 (en) 1994-07-11 2003-04-16 Athena Neurosciences, Inc. Inhibitors of leukocyte adhesion
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1996031206A2 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis
CA2291762A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
JP2002501518A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
CA2516705A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Merck & Co., Inc. Aminocyclopentyl fused heterotricylicamide modulators of chemokine receptor activity
US20060183731A1 (en) * 2003-07-15 2006-08-17 Min Ge 7 and 8 membered heterocyclic cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
CA2551869A1 (en) 2004-01-02 2005-07-28 Merck & Co., Inc. Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
WO2005120505A2 (en) * 2004-04-26 2005-12-22 Merck & Co., Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahy-dropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
JP2007537264A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 インサイト コーポレイション ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−（４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
KR100856156B1 (ko) * 2004-06-28 2008-09-03 인사이트 코포레이션 케모카인 수용체의 조절자로서의3-아미노사이클로펜탄카복스아마이드
EA012649B1 (ru) * 2004-06-28 2009-12-30 Инсайт Корпорейшн 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
MEP1008A (xx) * 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina

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