BRPI0620118A2 - uso de azd2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de permetrexed, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica, e/ou vascular em um animal de sangue quente - Google Patents

Abstract

USO DE AZD2171 OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO E DE PEMETREXED, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, KIT, E, MéTODO PARA A PRODUçãO DE UM EFEITO DE REDUçãO DA PERMEABILIDADE ANTIANGIOGêNICA E/OU VASCULAR EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE A presente invenção refere-se a um método para a produção deum efeito de redução de permeabilidade antiangiogénico e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está opcionalmente sendo tratado com radiação ionizante, em particular a um método de tratamento de câncer, em particular um câncer que envolve um tumor sólido, que compreende a administração de AZD2171 em combinação com pemetrexed; a uma composição particular, que compreende AZD2171 e pemetrexed; a um produto combinado que compreende AZD2171 e pemetrexed para o uso em um método de tratamento de um corpo humano ou animal através de terapia; e um kit que compreende AZD2171 e pemetrexed; ao uso de AZD2171 e pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução de permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja opcionalmente sendo tratado com radiação ionizante.

Description

"USO DE AZD2171 OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO E DE PEMETREXED, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT, E, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM EFEITO DE REDUÇÃO DA PERMEABILIDADE ANTIANGIOGÊNICA E/OU VASCULAR EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE"

A presente invenção refere-se a um método para a produção de um efeito de redução da permeabilidade antangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está opcionalmente sendo tratado com radiação ionizante, em particular a um método para o tratamento de câncer, em particular um câncer que envolva um tumor sólido, que compreende a administração de AZD2171 em combinação com pemetrexed; a uma composição farmacêutica que compreende AZD2171 e pemetrexed; a um produto combinado, que compreende AZD2171 e pemetrexed para o uso em um método de tratamento de um corpo humano ou animal através de terapia; a um kit, que compreende AZD2171 e pemetrexed; e ao uso de AZD2171 e pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está opcionalmente sendo tratado com radiação ionizante.

A angiogênese normal desempenha uma função importante em uma variedade de processos, que incluem o desenvolvimento embriônico, a cura de feridas e vários componentes da função reprodutiva feminina. A angiogênese indesejável ou patológica foi associada com estados de doença que incluem a retinopatia diabética, psoríase, câncer, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57 - 66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). A alteração da permeabilidade vascular é tida como desempenhando uma função, tanto em processos fisiológicos normais e patológicos (Culliman- Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al. 1993, Câncer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Vários polipeptídeos com atividade promotora do crescimento celular endotelial in vitro foram identificados incluindo fatores do crescimento de fibroblastro ácidos e básicos (aFGF & bFGF) e fator do crescimento endotelial vascular (VEGF). Em virtude da expressão restrita de seus receptores, a atividade do fator de crescimento de VEGF, em contraste com aquela dos FGFs, é relativamente específica em relação a células endoteliais, A evidência recente indica que o VEGF é um estimulador importante, tanto da angiogênese normal e patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848- 859; Kolch et al., 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36: 139 - 155) como da permeabilidade vascular (ComioLLy et al, 1989, J. Biol Chem. 264: 20027 - 20024), O antagonismo da ação de VEGF através do seqüestro de com anticorpo pode resultar na inibição do crescimento do tumor (kim et al., 1993, Nature 362: 841- 844).

Tirosina quinases de receptor (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células. Estas moléculas de transmembrana consistem, de modo característico, de um domínio de ligação de ligante extracelular conectado através de um segmento na membrana plasmática a um domínio tirosina quinase intracelular. A ligação do ligante ao receptor resulta na estimulação da atividade de tirosina quinase associada ao receptor, o que conduz à fosforilação de resíduos de tirosina quinase, tanto no receptor como em outras moléculas intracelulares. Estas alterações na fosforilação de tirosina quinase inicial uma cascata de sinalização, que conduz a uma variedade de respostas celulares. Até hoje, pelo menos dezenove subfamílias de RTK distintas, definidas por uma homologia de seqüência de aminoácido foram identificadas. Uma destas famílias é presentemente compreendida pelo receptor de tirosina quinase tipo fins, Flt-I (também referido como a VEGFR- 1), o receptor contendo o domínio de inserção de quinase, KDR (também referido como a VEGFR- 2 ou Flk-1) e outro receptor de tirosina quinase tipo fms, Flt-4 (também referido como a VEGFR-3). Dois destes RTKs, Flt-1 e KDR demonstraram se ligar a VEGF com grande afinidade (De Vries et al., 1992, Science 255: 989 -991; Teran et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1992, 187: 1579 - 1586).A ligação de VEGF a estes receptores expressos em células heterólogas foi associada com alterações no estado de fosforilação de tirosina de proteínas celulares e de fluxos de cálcio.

VEGF é um estímulo chave para a vasculogênese e a angiogênese. Esta citoquina induz um fenótipo de germinação vascular através da indução da proliferação celular endotelial, expressão e migração de protease e subseqüente organização de células para formar um tubo capilar (Keck, P. J. < hauser, S. D., Krivi, G. Sanzo, K. Warren, T. Feder, J., e Connolly, D. T. Science (Washington DC), 246: 1309 -1312, 1989; Lamoreaux, W. J. Fizgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, Κ. A., e Charles, S. T. Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M. S., Montesano, R. Mandroita, S. J. Orei, L. e Vassalli, J. D. Enzyme Protein, 49: 138 - 162, 1996). Em adição, o VEGF inclui uma permeabilidade vascular significativa (Dvorak, H. F., Detmar, M., Calffer, K. P., Nagy, J. A., van de Water, L., e Senger, D. R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233 - 235, 1995; Bates, D. O. Heald, R. I. Curry, F. E. e Williamns, B. J. PhysioL (Lond.), 533: 263 - 272, 2001), promovendo a formação de um rede vascular imatura altamente permeável, que é característica da angiogênese patológica.

Foi demonstrado que a ativação de KDR isoladamente é suficiente para promover todas as principais respostas fenotípicas para VEGF, incluindo a proliferação celular endotelial, a migração e a sobrevivência, e a indução da permeabilidade vascular (Meyer, M. Clauss, M., Lepple - Wienhues, A. Waltenberger, J. Augustin, H. G. Ziche, M. Lanz, C., Büttner, M. Rziha, H- J., e Dehio, C., EMBO J., 18: 363- 374, 1999; Zeng, H. Sanyal, S. e Mukhopadhyay, D. J., Biol. Chem, 276; 32714 - 32719, 2001; Gille, H, Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J. Moffat, B., Zioncheck, T. F., Pelletier, N. e Ferrara, Ν, J. BioL Chem., 276: 3222 -3230, 2001).

Os derivados de quinazolina que são inibidores de tirosina quinase do receptor de VEGF são descritos na Publicação de Pedido de Patente Internacional N° WO 00/ 47212. O AZD2171 é descrito na WO 00/ 472 e é o Exemplo 240 neste. O AZD 2171 é 4- (4- fluoro-2-metil-lH- indol- 5-ilóxi)-6-metóxi-7-(pirrolidin-l-il) propóxi) quinazolina:

<formula>formula see original document page 5</formula>

(AZD2171).

O AZD2171 apresenta excelente atividade em ensaios in vitro de (a) enzima e (b) HUVEC, que são descritos na WO 00/ 47212 (páginas 80- 83), Os valores de IC50 do AZD2171 para a inibição de atividades de tirosina quinase de KDR (VEGFR- 2), Flt-1 (VEGFR-1) e Flt-4- (VEGFR-3) isoladas no ensaio da enzima foram < 2 nM, 5 ± 2 nM e ≤ 3 nM, respectivamente. O AZD271 inibe a proliferação celular endotelial estimulada por VEGF de modo potente (valor de IC50 de 0,4 ± 0,2 nM no ensaio de HUVEC), mas não inibe a proliferação celular endotelial basal de modo apreciável em uma concentração > a 1250 vezes (o valor de IC50 é > 500 nM). O crescimento de um xenoenxerto do tumor Calu-6 no modelo de tumor sólido in vivo descrito na WO 00/ 47212 (página 83) foi inibido em 49% **, 69% ***e91%*** seguindo-se a 28 dias de tratamento oral uma vez ao dia com 1, 5, 3 e 6 mg/ kg/ dia de AZD2171, respectivamente (P** < 0,01, P*** < 0,0001; teste t ajustado para um) Foi mostrado que o AZD2171 causa a atividade antitumor de amplo espectro em uma faixa de modelos seguindo-se à administração oral uma vez ao dia, (Wedge et al., 2005, Câncer Research, 65: 4389 -4440).

Na WO 00/ 47212 é mencionado que os compostos da invenção:" podem ser aplicados como terapia única ou podem envolver, em adição a um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Um tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da administração simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento".

A WO 00/47212 continua então a descrever exemplos de um tal tratamento conjunto, que inclui cirurgia, radioterapia e vários tipos de agente quimioterapêutico.

Em nenhuma parte na WO 00/ 47212 é sugerida a combinação de um composto da invenção e de pemetrexed para o tratamento de qualquer estado de doença, incluindo o câncer.

Em nenhuma parte na WO 00/ 47112 é sugerida a combinação específica de AZD2171 e de pemetrexed.

Em nenhuma parte na WO 00/ 47212 é mencionado que o uso de qualquer composto da invenção na mesma com outros tratamentos irá produzir efeitos surpreendentemente benéficos.

De modo inesperado e surpreendente, verificamos agora que o composto particular AZD2171, usado em combinação com uma seleção particular de terapias combinadas relacionadas na WO 00/ 47212, ou seja com pemetrexed, produz efeitos significativamente melhores do que qualquer um de AZD2171 e pemetrexed usados de um modo isolado. Em particular, o AZD2171 usado em combinação com pemetrexed produz resultados significativamente melhores sobre tumores sólidos do que qualquer um de AZD2171 e pemetrexed, usados isoladamente.

Pemetrexed é geralmente usado como o heptaidrato dissódico de pemetrexed, que possui o nome químico:

Ácido L-glutâmico, N-[4-[2-(2-amino-4,7- diidro-4-oxo-1H- pirrol[2,3-pirimidin-5-il) etil] benzoil], sal dissódico, heptaidrato. A fórmula estrutural é a que se segue: <formula>formula see original document page 7</formula>

Pemetrexed é também conhecido como ALIMTA™ (Marca registrada de Lilly) e é um agente antifolato anticâncer, interrompe processos metabólicos dependentes de folato envolvidos na replicação celular.

Os efeitos anticâncer de um método de tratamento da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, efeitos antitumor, a taxa de resposta, o período de tempo para a progressão da doença e a taxa de sobrevivência. Efeitos antitumor de um método de tratamento da presente invenção incluem, as não estão limitados a, inibição do crescimento do tumor, retardo do crescimento do tumor, regressão do tumor, encolhimento do tumor, período de tempo aumentado para um novo crescimento de tumor quando da interrupção do tratamento, e a lentidão da progressão da doença. É esperado que, quando um método de tratamento da presente invenção é administrado a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja em necessidade para o tratamento de câncer, o referido método de tratamento irá produzir um efeito, tal como medido por, por exemplo, um ou mais de: a extensão do efeito antitumor, a taxa de resposta, o período de tempo para a progressão da doença e a taxa de sobrevivência. Os efeitos anticâncer incluem o tratamento profilático, assim como o tratamento da doença existente.

De acordo com a presente invenção, é provido um método para a produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênico e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemtrexed.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer, que envolve um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo com mais um aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de mesotelioma neural maligno em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para a produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, a após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o AZD2171 e o pemetrexed podem, cada qual opcionalmente, ser administrados junto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que AZD2171 e pemetrexed podem, cada qual opcionalmente, ser administrados junto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

De acordo cm um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer, que envolve um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o AZD2171 e pemetrexed podem, cada qual opcionalmente, ser administrados junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um mesotelioma pleural maligno em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o AZD2171 e pemetrexed podem ser opcionalmente administrados junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer de pulmão· de célula não- pequena (NSCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o AZD2171 e pemetrexed podem, cada qual opcionalmente, ser administrados junto com um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer de célula pequena (SCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que AZD2171 e o pemetrexed podem ser, cada qual, opcionalmente administrados junto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provida uma composição farmacêutica, que compreende o AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o premetexed, em associação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um produto combinado, que compreende o AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e premetexed, para o uso em um método de tratamento de um corpo humano ou animal, através de terapia.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um kit, que compreende AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um kit, que compreende:

a) AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma primeira formas de; dosagem unitária;

b) pemetrexed em uma segunda forma de dosagem unitária; e

c) meios de recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem unitária.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um kit, que compreende:

a) AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem unitária;

b) pemetrexed junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma Segunda forma de dosagem unitária; e

c) meios de recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o câncer é um mesotelioma pleural maligno.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o tumor é um mesotelioma pleural maligno.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o câncer é um câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC).

De acordo com um outro aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o tumor é um tumor de célula não- pequena no pulmão.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o câncer é um câncer de pulmão de célula pequena (SCLC).

De acordo ainda com um aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o tumor é um tumor de célula pequena do pulmão.

De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, é provido um tratamento combinado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo opcional junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o pemetrexed pode ser opcionalmente administrado junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico.

Um tal tratamento terapêutico inclui um efeito de permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular, um efeito anticâncer e um efeito antitumor.

Um tratamento combinado da presente invenção, como aqui definido, pode ser alcançado através da administração simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do referido tratamento. Um tratamento combinado, como aqui definido, pode ser aplicado como a única terapia ou pode envolver cirurgia ou radioterapia um agente quimioterapêutico adicional, em adição a um tratamento combinado da invenção. A cirurgia pode compreender o estágio da ressecção do tumor parcial ou completa, antes de, durante ou após a administração do tratamento combinado com o AZD2171 aqui descrito.

Outros agentes quimioterapêuticos para o uso cm um tratamento combinado da presente invenção incluem aqueles descritos na WO 00/ 47212, que é incorporada a esta, a título referencial. Tais quimioterapia pode abranger cinco categorias principais de a gente terapêutico:

(i) outros agentes antiangiogênicos que incluem agentes com alvo vascular;

(ii) agentes citostáticos;

(iii) agentes de modificação da resposta biológica (por exemplo, interferon);

(iv) anticorpos (por exemplo, edrecolomab); e

(v) drogas antiproliferativas/antineoplásticas e combinações das mesmas, conforme usadas em oncologia médica; e outras categorias de agente são:

(vi) terapias anti-sentido;

(vii) abordagens de terapia genética; e

(ix) abordagens imunoterapêuticas.

Exemplos particulares de agentes quimioterapêuticos para o uso com um tratamento combinado da presente invenção são raltitrexed, etoposídeo, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, gemcitabina, irinotecano (CPT-11), 5-fluorouracila (5-FU (incluindo capecitabina)), doxorubicina, ciclofosfamida, temozolomida e hidroxiuréia. E esperado que tais combinações sejam particularmente úteis para o tratamento de câncer do pulmão, cabeça e pescoço, cérebro, cólon, reto, esôfago, estômago, cérvix, ovário, pele, mama, bexiga, próstata, pâncreas e incluindo malignidades hematológicas. E esperado que tais combinações sejam mais particularmente úteis para o tratamento de câncer do pâncreas, câncer colorretal, mesotelioma pleural maligno, câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), câncer de mama e câncer de bexiga.

A administração de uma combinação tripla de AZD2171, pemetrexed e radiação ionizante pode produzir efeitos, tais que efeitos antitumor, superiores àqueles alcançados com qualquer AZD2171, pemetrexed e radiação ionizante usado isoladamente, superior àquele alcançado com a combinação de AZD2171 e pemetrexed, superior àquele alcançado com a combinação de AZD2171 e radiação ionizante, superior àquele alcançado com a combinação de pemetrexed e de radiação ionizante.

De acordo ainda com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para a produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed e antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo ainda com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed e antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer, que envolve um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD21712 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após u de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação inoizante.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um mesotelioma pleural maligno em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed e antes, a pós ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com mais um aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para a produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o AZD2171 e o pemetrexed podem, cada qual opcionalmente, ser administrados de um modo conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed a antes, após, ou e modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o AZD2171 e o pemetrexed podem, cada qual opcionalmente, ser administrados de um modo conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer, que envolve um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed e antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o AZD2171 e o pemetrexed podem ser, cada qual, opcionalmente administrado de um modo conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com ainda um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de mesotelioma pleural maligno em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após, ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o AZD2171 e pemetrexed podem, cada qual opcionalmente, ser administrados de modo conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o AZD2171 e o pemetrexed podem, cada qual opcionalmente, ser administrados de modo conjunto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto adicional da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed e antes, a pós ou de modo simultâneo cm uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o AZD2171 e o pemetrexed podem ser, cada qual, opcionalmente administrados de um modo conjunto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e /ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano que está sendo tratado com radiação ionizante.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante.

De acordo com mais um aspecto da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado cm radiação ionizante, em que o câncer é mesotelioma pleural maligno.

De acordo ainda com um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante, em que o tumor é um mesotelioma pleural maligno.

De acordo com m aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante, em que o câncer é um câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC).

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante, em que o tumor é um tumor de célula não- pequena do pulmão.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante, em que o câncer é um câncer de pulmão de célula pequena (SCLC).

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é provido o uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante, em que o tumor é um tumor de célula pequena do pulmão.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um tratamento combinado terapêutico, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e a administração de uma quantidade eficaz de pemetrexed, de modo opcional junto com um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável e a administração de uma quantidade eficaz de radiação ionizante, a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja em necessidade de um tal tratamento terapêutico, em que o AZD2171, pemetrexed e a radiação ionizante podem ser administrados de um modo simultâneo, seqüencial ou separado, e em qualquer ordem.

Um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante, significa um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que é tratado com radiação ionizante antes, após ou ao mesmo tempo que a administração de um medicamento ou tratamento combinado, que compreende AZD2171 e pemetrexed. Por exemplo, a referida radiação ionizante pode ser fornecida ao referido animal de sangue quente, tal como um ser humano, dentro de um período de uma sema, antes de uma semana após a administração de um medicamento ou do tratamento combinado, que compreende AZD2171 e pemetrexed. Isto significa que o AZD2171, pemetrexed e a radiação ionizante podem ser administrados de um modo separado ou seqüencial, em qualquer ordem, ou podem ser administrados de um modo simultâneo. O animal de sangue quente pode experimentar o efeito de cada um de AZD2171, pemetrexed e de radiação simultâneo, de um modo simultâneo.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, a radiação ionizante é administrada antes que um de AZD2171 e pemetrexed ou após um de AZD2171 e pemetrexed.

De acordo com um aspecto da presente invenção, a radiação ionizante é administrada antes de ambos AZD2171 e pemetrexed ou após ambos AZD2171 e pemetrexed.

De acordo com um aspeto da presente invenção, o AZD2171 é administrado a um animal de sangue quente após o animal ter sido tratado com radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é esperado que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja, pelo menos, equivalente à adição dos efeitos e cada um dos componentes do referido tratamento usados isoladamente, ou seja, de cada um de AZD2171 e de pemetrexed usados isoladamente ou de cada um de AZD2171, pemetrexed e radiação ionizante usados isoladamente.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é esperado que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja superior à adição dos efeitos de cada um dos componentes do referido tratamento usados isoladamente, ou seja de cada um de AZD2171 e de pemetrexed usados isoladamente ou de cada um de AZD2171, pemetrexed e radiação ionizante usados isoladamente.

De acordo com um aspecto adicionai da presente invenção, é esperado que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja um efeito sinérgico.

De acordo com a presente invenção, um tratamento combinado é definido como fornecendo um efeito sinérgico, se o efeito for terapeuticamente superior, conforme medido por, por exemplo, a extensão da resposta, a taxa de resposta, o período de tempo para que a progressão da doença desapareça ou o período de sobrevivência, para aqueles que seriam alcançáveis quando da dosagem de um ou outro dos componentes do tratamento combinado em sua dose convencional. Por exemplo, o efeito do tratamento combinado é um efeito sinérgico, se o efeito for terapeuticamente superior ao efeito que seria alcançado com AZD2171 ou pemetrexed ou com a radiação ionizante isoladamente. Além disso, o efeito do tratamento combinado é sinérgico, se um efeito benéfico for obtido em um grupo de pacientes, que não respondem (ou que respondem de modo deficiente) a AZD2171 ou a pemetrexed ou à radiação ionizante isoladamente. De modo adicional, o efeito do tratamento combinado é definido como fornecendo um efeito sinérgico, se um dos componentes for dosado em sua dose convencional e o(s) outro(s) componente(s) for/forem dosado(s) em uma dose reduzida e o efeito terapêutico, conforme medido, por exemplo, pela extensão da resposta, da taxa de reposta, do período de tempo para a progressão da doença ou o período de sobrevivência, for equivalente àquele que pode ser alcançado quando da dosagem de quantidades convencionais dos componentes do tratamento combinado. De modo particular, a sinergia é considerada como estando presente se a dose convencional de AZD2171 ou de pemetrexed ou de radiação ionizante puder ser reduzida sem detrimento de um ou mais da extensão de resposta, da taxa de resposta, do período de tempo para a progressão da doença e dos dados de sobrevivência, em particular sem detrimento da duração das repostas, mas com menos e/ou com efeitos colaterais menos incômodos do que aqueles que ocorrem quando doses convencionais de cada componente são usadas.

Conforme mencionado acima, os tratamentos combinados da presente invenção, conforme aqui definido, são de interesse quanto a seus efeitos quanto à permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular. A angiogênese e/ou um aumento na permeabilidade vascular está presente em uma ampla faixa de estados de doença, que incluem o câncer (incluindo leucemia, mieloma múltiplo e linfoma), diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, asma, linfoedema, endometriose, sangramento uterino disfimcional e doenças oculares, tais como a proliferação do vaso retinal, incluindo a degeneração macular relacionada à idade.

É esperado que os tratamentos combinados da presente invenção sejam, em particular, úteis na profilaxia e no tratamento de doenças, tais que o câncer e o sarcoma de Kaposi. Em particular, é esperado que tais tratamentos combinados da invenção retardem, de modo vantajoso, o crescimento de tumores sólidos primários recorrentes, por exemplo, do cólon, pâncreas, cérebro, bexiga, ovário, mama, próstata, pulmões e pele. E esperado que os tratamentos combinados da presente invenção retardem, de modo vantajoso, o crescimento de tumores no câncer pancreático, câncer da bexiga, câncer de ovário, câncer de mama e câncer de pulmão, incluindo o mesotelioma pleural maligno, o câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) e o câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC). De modo mais particular, é esperado que tais tratamento combinados da presente invenção inibam qualquer forma de câncer associada com VEGF, de modo especial aqueles tumores que são significativamente dependentes de VEGF para o seu crescimento e espalhamento, incluindo, por exemplo, certos tumores do cólon (incluindo do reto), pâncreas, cérebro, bexiga, ovário, mama, próstata, pulmão, vulva, pele e, de modo particular, θ mesotelioma pleural maligno e o NSCLC. De modo mais especial, é esperado que os tratamentos combinados da presente invenção retardem, de modo vantajoso, o crescimento de tumores no mesotelioma pleural maligno. De modo mais especial, é esperado que os tratamentos combinados da invenção retardem, de modo vantajoso, o crescimento de tumores no câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC).

Em um outro aspecto da presente invenção, é esperado que o AZD2171 e o pemetrexed, de modo opcional com radiação ionizante, possam inibir o crescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes, que estão associados com VEGF, em especial daqueles tumores que são significativamente dependentes do VEGF para o seu crescimento e espalhamento.

As composições aqui descritas podem ser apresentadas sob uma forma adequada para a administração oral, por exemplo como um comprimido ou uma cápsula, para a administração nasal ou para a administração através de inalação, por exemplo como um pó ou solução, para a injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), por exemplo como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para a administração tópica, por exemplo como um ungüento ou um creme, para a administração retal, por exemplo como um supositório, ou a via de administração pode ser a injeção direta no tumor ou através da distribuição regional ou através da administração local. Em outras modalidades da presente invenção, o AZD2171 do tratamento combinado pode ser fornecido através de via endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutânea, intravenosa, subcutânea, intraperitonial ou intratumoral. De modo preferido, o AZD2171 é administrado através de via oral. De modo geral, as composições aqui descritas podem ser preparadas de um modo convencional, através do uso de excipientes convencionais. As composições da presente invenção são, de modo vantajoso, apresentadas em uma forma de dosagem unitária.

O AZD2171 será administrado normalmente a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 1-50 mg por metro quadrado de área corporal, por exemplo de aproximadamente 0,03 - 1,5 mg/ kg em um ser humano. Uma dose unitária, por exemplo, na faixa de 0,01 - 1, 5 mg/ kg, de modo preferido de 0,03 - 0,5 mg/ kg é tida em consideração e esta é normalmente uma dose eficaz a partir de um ponto de vista terapêutico. Uma forma de dosagem unitária, tal que um comprimido ou cápsula irá conter, de modo usual, por exemplo de 1-50 mg de ingrediente ativo. De modo preferido, é empregada uma dose diária na faixa de 0,03 - 0,5 mg/kg.

O pemetrexed pode ser administrado de acordo com a prática clínica conhecida.

Por exemplo, em NSCLV, a dose recomendada de pemetrexed é de 500 mg/m2, dada por infusão intravenosa, durante 10 minutos, administrada no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias.

Por exemplo, no mesotelioma pleural maligno, a dose recomendada de pemetrexed é de 500 mg/m2, dada através de infusão intravenosa, durante 10 minutos, administrada no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Quando também fornecida, a cisplatina pode ser administrada em 75 mg/m2 no dia 1 como uma infusão intravenosa de 2 horas, aproximadamente 30 minutos após ser completada a administração de pemetrexed.

As dosagens e a programação podem variar de acordo com o estado de doença particular e a condição geral do paciente. As dosagens e as programações podem também variar se, em adição a um tratamento combinado da presente invenção, um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais for/ forem suados. A programação pode ser determinada por aquele versado na arte, que está tratando qualquer paciente particular.

A radioterapia pode ser administrada de acordo com as práticas conhecidas na radioterapia clínica. As dosagens de radiação ionizantes podem ser aquelas conhecidas para o uso em radioterapia clínica. A terapia de radiação usada irá incluir, por exemplo, o uso de raios γ, de raios X, e / ou da distribuição dirigida de radiação a partir de radioisótopos. Outras formas de fatores de dano de DNA estão também incluídas na presente invenção, tais que microondas e irradiação de UV. Por exemplo, os raios X podem ser dosados em doses diárias de 1,8 - 2,0 Gy, 5 dias por semana, durante 5-6 semanas. Normalmente, uma dose fracionada total deverá estar na faixa de 45 - 60 Gy. Doses maiores únicas, por exemplo de 5-10 Gy, podem ser administradas como uma parte do curso da radioterapia. Doses únicas podem ser administradas intraoperativamente. A radioterapia hiperfracionada pode ser usada no caso em que pequenas doses de raios X sejam administradas, de modo regular, ao longo de um período de tempo, por exemplo 0,1 Gy por hora, durante um número de dias. As faixas de dosagem para radioisótopos pode variar amplamente, e depende da meia- vida do isótopo, da concentração e do tipo de radiação emitido e da absorção pelas células.

O tamanho da dose de cada terapia, que é requerida para o tratamento terapêutico ou profilático de um estado de doença particular será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da severidade da doença sendo tratada. De modo correspondente, a dose ótima pode ser determinada pelo médico assistente, que está tratando de qualquer paciente particular. Por exemplo, pode ser necessário ou desejável reduzir as doses acima mencionadas dos componentes dos tratamentos combinados, de modo a reduzir a toxicidade.

A presente invenção refere-se a combinações de pemetrexed com AZD2171 ou com um sal de AZD2171.

Os sais de AZD2171 para o uso em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção de AZD2171 e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem, por exemplo, incluir os sais de adição de ácido. Tais sais de adição de ácido incluem, por exemplo, sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, que fornecem ânions farmaceuticamente aceitáveis, tais que com halogenetos de hidrogênio ou com ácido sulfurico ou ácido fosfórico, ou com ácido trifluoroacético, cítrico ou maléico. Em adição, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com uma base orgânica ou inorgânica, que fornece um cátion farmaceuticamente aceitável. Tais sais com bases orgânicas ou inorgânicas incluem, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal que um sal de sódio ou de potássio e um sal de metal alcalino terroso, tal que um sal de cálcio ou de magnésio. Um sal preferido é o maleato de AZD2171, que é descrito na Publicação de Pedido de Patente Internacional N°. WO 05/061 488.

O AZD2171 pode ser sintetizado de acordo com os processos descritos na WO 00/ 47212, em particular aqueles descritos no Exemplo 240 da WO 00/ 47212.

O sal do maleato de AZD2171 pode ser sintetizado de acordo com os processos descritos na WO 05/ 061488. Pemetrexed está disponível comercialmente.

Os testes que se seguem podem ser usados para demonstrar a atividade de AZD2171 em combinação com pemetrexed.

Modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano MX-I

Os procedimentos de implantação de tumor foram executados em camundongos de pelo menos 5 semanas de idade. Xenoenxertos de tumor humano foram desenvolvidos em fêmeas atímicas (genótipo nu/nu, Suíça). Os fragmentos do tumor MX-I foram implantados em camundongos atímicos e deixados se desenvolver a 0,71 cm3, de modo a prover um tecido doador de tumor. Os tumores doadores foram extraídos através de cirurgia e fragmentos de tumor menores (20-30 mg) foram implantados subeutaneamente (s.c) nos flancos direitos dos camundongos atímicos experimentais. Quando o volume do tumor principal alcançou 0,1 -0,3 cm3, foi executado o tratamento aleatório. Os animais foram tratados com pemetrexed (75 mg/ kg, por via intraperitonial (i.p.), uma vez ao dia: dias 1-5 e 8-12), ou com AZD2171 (1,5 mg /kg ou 3 mg/ kg), ou veículo de droga, que foram administrados, por via oral (p.o.) uma vez ao dia durante toda a duração do estudo (iniciando-se no dia 1). Um grupo adicional de animais recebeu uma combinação de pemetrexed e de AZD2171, usando as mesmas drogas e programações que foram usadas para o tratamento cm um agente único.

Os volumes de tumor foram determinados pelo menos duas vezes por semana através de medição de calibre de Vernier bilateral. A inibição do crescimento a partir do início do tratamento foi determinada através da comparação das diferenças no volume de tumor entre o controle e os grupos tratados. Os efeitos do tratamento combinado foram determinados através da comparação do crescimento de tumor no grupo de animais que recebem pemetrexed acrescido de AZD2171, com o crescimento de tumor nos grupos em que os animais receberam apenas a terapia com um único agente.

Um experimento análogo experimental pode ser usado para observar a combinação de AZD2171 e pemetrexed usando radiação ionizante.

Exemplo 1

Os experimentos foram conduzidos em camundongos atímicos fêmeas (genótipo nu/ nu Suíço, ≥ 6 semanas de idade). Os xenoenxertos de tumor humano MX-1 foram estabelecidos em camundongos a partir de implantes de célula de tumor. Os tumores doadores foram extraídos de modo cirúrgico quando alcançaram um volume de 0,7- 1 cm3, divididos em fragmentos e congelados até o uso posterior. No início do experimento, fragmentos (aproximadamente de 30 g) foram descongelados e implantados (de modo subcutâneo no flanco dorsal) nos animais experimentados. Os volumes de tumor foram avaliados pelo menos duas vezes por semana através de medições de calibre de Vernier bilaterais. Os camundongos foram colocados aleatoriamente em grupos de tratamento quando o volume do tumor alcançou de 0,1 - 0,2 cm3. Seguindo-se ao tratamento aleatório no dia 14 após a implantação do tumor, os camundongos foram tratados ou com o veículo da droga (Controle) ou com o AZD2171 (1,5 mg/ kg / dia), administrados por via oral (p.o), uma vez ao dia, até o final do estudo, ou com pemetrexed (75 mg/ kg, por via intraperitonial (i.p.), uma vez ao dia, nos dias 14-18 e 21-15). Um grupo adicional de animais recebeu uma combinação de AZD2171 e de pemetrexed, usando as mesmas doses e programações que usadas para o tratamento com o agente único.

A inibição do crescimento do tumor a partir do início do tratamento foi determinada através de comparação das diferenças no volume do tumor entre os grupos de controle e tratados. Os efeitos do tratamento de combinação foram determinados através da comparação de qualquer efeito sobre o crescimento do tumor no grupo de animais que recebe pemetrexed acrescido de AZD2171, com o crescimento do tumor nos grupos em que os animais receberam apenas a terapia com um agente único.

Os dados são representados graficamente na Figura 1. AZD2171 (1,5 mg/ kg/ dia) + pemetrexed (75 mg/ kg/ dia a partir dos dias 14-18 & dias 21-25) contra AZD2171 (1,5 mg/ kg/ dia): p= 0,04 (teste t de duas caudas).

AZD2171 (1,5 mg/ kg/ dia) + pemetrexed (75 mg/ kg/ dia a partir dos dias 14-18 & dias 21-25) contra pemetrexed (75 mg/ kg/ dia a partir dos dias 14-18 & dias 21-25): p= 0,03 (teste t de duas caudas).

O crescimento dos tumores foi inibido, de modo mais significativo, através da combinação dos dois agentes AZD2171 (1,5 mg/ kg/ dia) e pemetrexed (75 mg/ kg/dia a partir dos dias 14-18 & dias 21-25) do que por qualquer agente isolado nas mesmas doses.

Urn experimento análogo pode ser usado pára observar a combinação de AZD2171 e de pemetrexed com radiação ionizante.

Claims (12)

1. Uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

2. Uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal ser um ser humano.

3 . Uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

4. Uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo ratado com radiação ionizante.

5. Uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamnete aceitável do mesmo e de pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante.

6. Uso de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que está sendo tratado com radiação ionizante.

7. Uso de acordo com a reivindicação 3 ou reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o tumor é um mesotelioma pleural maligno ou é um tumor de célula não pequena do pulmão ou é um tumor de célula pequena do pulmão.

8. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC) ou um mesotelioma pleural maligno ou um câncer de pulmão de célula pequena (SCLC).

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed em associação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende o AZD2171 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed.

11. Método para a produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

12. Método para a produção de um efeito de redução da permeabilidade antiangiogênica e/ou vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de AZD2171 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou de modo simultâneo com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.