BRPI0620142A2 - inibidores de atividade de ccr9 - Google Patents

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BRPI0620142A2
BRPI0620142A2 BRPI0620142-3A BRPI0620142A BRPI0620142A2 BR PI0620142 A2 BRPI0620142 A2 BR PI0620142A2 BR PI0620142 A BRPI0620142 A BR PI0620142A BR PI0620142 A2 BRPI0620142 A2 BR PI0620142A2
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BR
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phenyl
cyano
chloro
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benzenesulfonamide
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BRPI0620142-3A
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Jose M Carballido Herrera
Herbert Jakshe
Gudrun Werner
Anthony Winiski
Philipp Lehr
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Novartis Ag
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Abstract

INIBIDORES DE ATIVIDADE DE CCR9. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (1), em que R~ 1~ e R~ 2~ são independentemente um grupo fenila substituído, onde os substituintes são como definidos nas reivindicações e com a condição que pelo menos um dos substituintes seja ciano, carbóxi ou grupo (C~ 1.4~)alco- xicarbonila, são inibidores de atividade de CCR9 úteis para o tratamento terapêutico, particularmente de doença do intestino irritável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE ATIVIDADE DE CCR9".
A presente invenção refere-se a inibidores de atividade de CCR9.
Ligando de quimiocina CC 25 (CCL25), originalmente descrito como quimiocina expressa pelo timo (TECK), desempenha um papel crucial em célula T que se aloja no intestino pequeno por meio de sinalização atra- vés de receptor 9 de quimiocina CC (CCR9). CCL25 é constitutivamente expresso dentro do intestino pequeno, especialmente em criptas epiteliais, ao mesmo tempo que sendo fracamente ou não totalmente no cólon e em outras superfícies mucosais. CCR9 é o único receptor conhecido para TECK/CCL25. A expressão de CCR9 fortemente correlaciona-se com a ca- pacidade de linfócitos periféricos alojarem-se no intestino pequeno. A maio- ria dos linfócitos intraepiteliais intestinais (IEL) e os linfócitos T da própria lâmina (LPL) são CCR9+, visto que uma percentagem muito menor de célu- las T que circulam no sangue são CCR9+. As células T CCR9+ encontradas no sangue periférico quase exclusivamente exibe o receptor α4β7 que se alo- ja no intestino. O bloqueio de CCR9 com anticorpo contra TECK/CCL25 significantemente inibe o alojamento de linfócitos T no intestino pequeno. Além disso, existe uma localização estrita de TECK/CCL25 e CCR9+ LPL no intestino pequeno em vez do grande, sugerindo um mecanismo distintivo de recrutamento de linfócito em segmentos diferentes do trato gastrointestinal.
Estudos também sugeriram um papel de TECK/CCL25 em inte- ração de linfócito T-endotélio em mucosa intestinal inflamada. Existe um aumento de expressão de TECK/CCL25 e uma adesão de LPL realçada à mucosa intestinal pequena após estimulação de TNFα. Desensibilização de CCR9 ou anti-TECK/CCL25 pode atenuar o recrutamento de linfócitos para os microvasos de intestino pequeno. Desse modo, o bloqueio alvejado de interações CCL25-CCR9 pode fornecer um tratamento terapêutico eficaz em doenças imuno-mediadas, por exemplo, distúrbios intestinais, tais como do- enças ou condições auto-imunes e inflamatórias. A infiltração de linfócitos T (célula Τ) no intestino pequeno e cólon tem sido ligada especificamente à patogênese de doenças celíacas, alergias alimentares, artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatórias humanas (IBD) que incluem doença de Crohn e colite ulcerativa, por exemplo, incluindo proctite ulcerativa. Doenças que são também descritas serem mediadas por CCR9 por exemplo, incluem doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, distúrbios e doenças que se originam ou mediadas por transplante, por exemplo, rejeição a enxerto, e câncer, tal como leucemia (leucemia linfocíti- ca aguda), tumor sólido, timoma, carcinoma tímico.
Foram descobertos novos compostos que mostram atividade surpreendente como inibidores de CCR9.
Em um aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 e R2 independentemente são fenila, por exemplo, incluindo fenila não substituída e fenila substituída por uma ou mais
- alquila, tal como (C1-6)alquila, por exemplo, metila, terc-butila, - haloalquila, tal como halo(C1-4)alquila, por exemplo, CF3, - (C3-12)cicloalquila, por exemplo, cicloexila, adamantila, - alcóxi, tal como (C1-4)alcóxi, por exemplo, metóxi, - arilalquilóxi, tal como (C6-i8)aril(Ci-4)alquilóxi, por exemplo, benzilóxi, - haloalcóxi, tal como halo(Ci-4)alcóxi, por exemplo, OCF3, - ciano, - halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo, com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 é fenila substituída com ciano e com a condição de que o composto N-(2-cianofenil)-4- trifluorometilbenzenossulfonamida é excluído.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de acordo com a fórmula I, em que Ri e R2 independentemente um do outro são - cianofenila, por exemplo, 2-ciariofenila, 3-cianofenila,
-(ciano)(metil)fenila, por exemplo, 2-metil-4-cianofenila, 2-ciano-5- metilfenila,
-(ciano)(çloro)fenila, por exemplo, 2-ciano-4-clorofenila, 2-ciano-5- clorofenila, 3-cloro-4-cianofenila,
-(ciano)(trifluorometóxi)fenila, por exemplo, 2-trifluorometóxi-4- cianofenila,
- metilfenila, por exemplo, 4-metilfenila, terc-butilfenila, por exemplo, 4-terc-butilfenila,
-(metil)(metòxi)fenila, por exemplo, 2-metóxi-4-metilfenila,
-trifluorometilfenila, incluindo bis-trifluorometilfenila, por exemplo, 4- trifluorometilfenila, 3,5-bistrifluorometilfenila,
-clorofenila, por exemplo, incluindo diclorofenila, tal como 4-clorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4-diclorofenila,
- trifluorometoxifenila, por exemplo, 4-trifluorometoxifenila, bromofenila, por exemplo, 4-bromofenila,
- metoxifenila, por exemplo, incluindo dimetoxifenila, por exemplo, 2,4- dimetoxifenila,
- benziloxifenila, por exemplo, 4-benziloxifenila,
- cicloexilfenila, por exemplo, 4-cicloexilfenila,
adamantilfenila, por exemplo, 4-adamantilfenila, com a condição de que pelo menos um de Ri e Ffe é fenila substituída com ciano e com a condição de que o composto N-(2-cianofenil)-4-trifluorometil- benzenossulfonamida é excluído.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de acordo com a fórmula I, em que Ri é
- cianofenila, por exemplo, 2-cianofenila, 3-cianofenila,
- (ciano)(metil)fenila, por exemplo, 2-metil-4-cianofenila, 2-ciano-5-metil- fenila,
- (ciano)(cloro)fenila, por exemplo, 2-ciano-4-clorofenila, 2-ciano-5-cloro- fenila, 3-cloro-4-cianofenila,
- (ciano)(bromo)fenila, por exemplo, 2-ciano-4-bromofenila, ou (ciano)(trifluorometóxi)fenila, por exemplo, 2-trifluorometóxi-4-cianofe- nila.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de acordo com a fórmula I1 em que Ri é como definido acima e R2 é
- metilfenila, por exemplo, 4-metilfenila,
- terc-butilfenila, por exemplo, 4-terc-butilfenila,
- trifluorometilfenila, incluindo bis-trifluorometilfenila, por exemplo, 4-tri- fluorometilfenila, 3,5-bistrifluorometilfenila,
- metoxifenila, por exemplo, incluindo dimetoxifenila, por exemplo, 2,4- dimetoxifenila,
- trifluorometoxifenila, por exemplo, 4-trifluorometoxifenila,
- benziloxifenila, por exemplo, 4-benziloxifenila,
- clorofenila, por exemplo, incluindo diclorofenila, tal como 4-clorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4-diclorofenila,
- bromofenila, por exemplo, 4-bromofenila,
- (metil)(metóxi)fenila, por exemplo, 2-metóxi-4-metilfenila,
- cicloexilfenila, por exemplo, 4-cicloexilfenila,
- adamantilfenila, por exemplo, 4-adamantilfenila.
Cada cicloalquila ou arila indicada aqui pode ser não substituída ou substituída por substituintes arila como mencionado para fenila no signifi- cado de Ri ou R2.
Em um composto de fórmula I cada substituinte definido indivi- dualmente pode ser um substituinte preferido, por exemplo, independente- mente um do outro substituinte definido.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(4-Cloro-2-ciano-fenil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-2-ciano-fenil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida, 4-terc-Butil-N-(2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(4-Cloro-2-ciano-fenil)-4-metil-benzenossulfonamida, 2,4-Dicloro-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-benzenossulfonamida, 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-2,4-dimetóxi-benzenossulfonamida, N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-2-metóxi-4-metil-benzenossulfonamida, 4-terc-Butil-N-(3-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(5-cloro-2-ciano-fenil)-4-metil-benzenossulfonamida, N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-3,5-bis-trifluorometil-benzenossulfonamida, N-(3-cloro-4-ciano-fenil)-3,5-bis-trifluorometil-benzenossulfonamida, 2,4-Dicloro-N-(3-cloro-4-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(3-ciano-fenil)-4-trifluorometóxi-benzenossulfonamida, 2,4-Dicloro-N-(4-ciano-2-metil-fenil)-benzenossulfonamida, 4-terc-Butil-N-(2-ciano-5-metil-fenil)-benzenossulfonamida, e N-(4-ciano-2-metil-fenil)-3,5-bis-trifluorometil-benzenossulfonamida.
Compostos fornecidos pela presente invenção são aqui desig- nados como "composto(s) de (acordo com) a presente invenção". Um com- posto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por e- xemplo, na forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto da presente invenção na forma de um sal.
Tais sais incluem preferivelmente sais farmaceuticamente acei- táveis, embora sais farmaceuticamente inaceitáveis são incluídos, por e- xemplo, para os propósitos de preparação/isolamento/purificação.
A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica. A presente invenção também inclui tautômeros de um composto fornecido pela presen- te invenção, onde os tautômeros podem existir.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um processo pa- ra a produção de um composto de fórmula I compreendendo as etapas de:
a. reagir um composto de fórmula
R1-NH2 II em que R1 é como definido acima, com um composto de fórmula
CI-SO2-R2 III
em que R2 é como definido acima,
e
b) isolar um composto de fórmula I obtido da mistura de reação.
Em um intermediário de fórmula Il ou de fórmula III (materiais de partida), grupos funcionais, se presente, opcionalmente podem ser em for- ma protegida ou na forma de um sal, se um grupo formador de sal estiver presente. Grupos de proteção, opcionalmente presentes, podem ser remo- vidos em um estágio apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, ana- logamente, com um método como convencional.
Um composto da presente invenção desse modo obtido pode ser convertido em outro composto da presente invenção, por exemplo, um composto da presente invenção obtido em forma livre pode ser convertido em um sal de um composto da presente invenção e vice versa.
A reação acima é uma reação de sulfonilação de amina e pode ser realizada como apropriado, por exemplo, analogamente a um método como convencional ou como descrito aqui.
Intermediários (materiais de partida) de fórmula II e de fórmula III são conhecidos ou podem ser preparados de acordo, por exemplo, ana- logamente, com um método como convencional ou como descrito aqui.
Qualquer composto descrito aqui, por exemplo, um composto da presente invenção e intermediários de fórmulas Il e Ill podem ser preparados como apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente, com um método como convencional, por exemplo, ou como especificado aqui.
Os compostos da presente invenção, por exemplo, incluindo um composto de fórmula I, exibem atividade farmacológica e são portanto úteis como produtos farmacêuticos.
Para uso como produtos farmacêuticos foi descoberto de acordo com a presente invenção que os compostos de fórmula I e o composto N-(2- cianofenil)-4-trifluorometilbenzenossulfonamida (composto de exemplo 13), por exemplo, em forma livre, em forma de sal e/ou solvato, são úteis. Para uso como produtos farmacêuticos N-(2-cianofenil)-4-trifluorometilbenzenos- sulfonamida é desse modo incluído.
Compostos de fórmula I e o composto N-(2-cianofenil)-4- trifluorometilbenzenossulfonamida, por exemplo, em forma livre, em forma de sal e/ou em forma de solvato, são aqui também designados como " Agen- te(s) de (acordo com) a presente invenção".
Agentes da presente invenção mostram inibição dependente da dose em
Ensaio de proximidade de cintilação (ENSAIO SPA)
ENSAIO DE LIGAÇÃO Eu-GTP
Ensaio de Mobilização de Cálcio (FLIPR ASSAY) por exemplo, sob condições como convencional, por exemplo, sob condi- ções como descrito aqui, por exemplo, no IC50 nanomolar até a baixa faixa micromolar.
A atividade em tratamento de doença do intestino inflamatória é, por exemplo, determinada em um modelo de camundongo SCID de doença do intestino inflamatória.
Ensaio de proximidade de cintilação (SPA) O princípio de SPA
As quimiocinas medeiam suas ações através de sete trans- membranas abrangendo receptores acoplados à proteína G (GPCR) nas células direcionamento. A ligação de ligando aos GPCRs estimula a permuta de GTP/GDP nas proteínas G heterotriméricas, compostas de subunidades α, β, e γ. O GPCR ligado ao agonista inicia o ciclo de nucleotídeo de guani- na catalizando a dissociação de GDP da subunidade a, permitindo a ligação de endógenos GTP, e a dissociação do complexo βγ· As subunidades Ga- GTP e G3y podem cada qual ativar efetores tal como adenilil ciclase, fosfoli- pase C e canais de íon (veja, por exemplo, Neer EJ1 Cell; 80:249-57 (1995)). A Ga-GTP é inativada por uma atividade de GTPase intrínseca, que hidroli- za GTP em GDP; subseqüentemente a proteína G contendo GDP está pron- ta para o ciclo de ativação seguinte. Este processo pode ser monitorado in vitro avaliando-se a ligação de análogos de GTP resistentes à hidrólise, tal como 5'-O-(3-[35S]tiofosfato ([35S]-GTPyS), às membranas celulares conten- do o receptor de interesse. Um ensaio GTPyS de proximidade de cintilação (SPA) é mostrado ser um ensaio funcional útil para monitorar a ativação de CCR9 por TECK.
SPA é uma tecnologia de ensaio homogênea e versátil para o ensaio rápido e sensível de uma ampla faixa de processos biológicos. O formato de ensaio não requer nenhuma etapa de separação e é receptivo à automação. As membranas transportando o receptor são acopladas por meio da porção de glicoproteína às contas revestidas por aglutinina de ger- me de trigo (Amersham Bioscience, ne RNPQ 0001). Uma vez imobilizado, o receptor está suficientemente próximo à conta de modo que, se a GPCR ligada ao agonista inicia o ciclo de nucleotídeo de guanina, [35S]GTPyS (A- mersham Bioscience, n° SJ1308) liga-se à membrana. A molécula radioati- va será mantida em proximidade suficientemente íntima, de modo que as partículas de deterioração estimulem o cintilante dentro da conta para emitir luz que é então detectada por uma registradora de cintilação com base em PMT. O radioligando solto fica bastante distante da conta para transferir e- nergia e, portanto, continua não detectado.
Células e cultura celular
As pré-células B de camundongo 300-19 transfectadas com o receptor de CCR9 humano são desenvolvidos em suspensão em frascos de cultura celular (100-ml de suspensão celular em frascos de cultura celular de 162 cm2) a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de CO2 em meio RPMI 1640 suplementado com penicilina (100 IU/ml), estreptomicina (0,1 mg/ml), L-glutamina (a 4,5 mM de concentração final), 10% de FBS, 1 mM de piruvato de sódio, 0,05 μΜ de 2-mercaptoetanol, 1,5 pg/ml de puro- micina e 20 mM de HEPES. As células são utilizáveis para-12 passagens para preparação de membrana (isto é, a densidade de receptor CCR9 é a- ceitável suficientemente alta). A expressão de CCR9 é monitorada por análi- se de FACS usando anticorpo CCR9 anti-humana de camundongo conjuga- do a Alexa Fluor 647. A expressão de CCR9 não deve ser menor do que 50% de células positivas por meio de FACS com relação ao controle de isó- tipo de Alexa Fluor. Como uma aproximação, alguém pode dividir uma cultu- ra de 10x105 células/ml usando uma diluição de 1:30-1:50, e atinge a densi- dade celular de partida após 2 a 3 dias (-4-5 dias para uma cultura de fras- co giratório). As células são coletadas em uma densidade de 8-10 χ 105 células/ml por centrifugação a 300-1000 g durante 10 minutos. Geralmente, as células são cultivadas e expandidas para resultar em aproximadamente 1 χ 1010 células. O pélete celular combinado é lavado uma vez em PBS frio (sem cálcio e magnésio), ressuspenso por meio de pipetagem em tampão de membrana fria em aproximadamente 2 χ 108 células/ml, congelada em gelo seco, e armazenada a -80°C.
Tampão de membrana
Tampão de membrana pH = 7,5 (1000 ml): 7,5 mM Tris, 12,5 mM de MgCI2, 0,3 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 250 mM de Sacarose, fil- trado estéril e armazenado a + 4°C.
Tampão de homogeneização (50 ml):
Tampão de membrana 45 ml + 10% glicerol
Preparação de membranas
Pipetar a solução de suspensão celular em tubos firmes e ho- mogeneizar cada solução. Transferir o homogeneizado para tubos centrífu- gos e centrifugar 10 minutos a 1000 g. Coletar os sobrenadantes. Adicionar 20 ml de novo tampão de membrana à cada pélete, transferir para dentro dos tubos firmes originais e homogeneizar e centrifugar mais uma vez. Cole- tar os sobrenadantes. Centrifugar os sobrenadantes combinados a 40000 g durante 30 minutos. Ressuspender cada pélete em 3 ml de tampão de ho- mogeneização frio com um homogeneizador Dounce. Determinar a concen- tração de proteína na suspensão homogênea (ensaio BIO RAD, BSA de re- ferência). Método Bradford (Procedimento de Microensaio). Como uma a- proximação, 1 χ 1010 células resultam em uma produção de membrana 10- 20 mg de proteína. Alíquotas de armazenamento a -80°C. Tampões otimizados e soluções para teste do composto
Tampão HEPES/BSA: 50 mM de HEPES (pH 7,4), 50 pg/ml de BSA 2,5 X tampão de ensaio: 50 mM de HEPES pH 7,4, 50 pg/ml de BSA, 25 mM de MgCI2, 25 μΜ de GDP, 250 mM de NaCI, 375 pg/ml de saponina.
TECK: Diluições de TECK são preparadas com 0,1% de BSA em PBS para produzir 20 vezes de solução de TECK para o ensaio de liga- ção de GTP. Para o teste de composto, uma concentração de 7,4 μΜ de TECK é utilizada para fornecer uma concentração final de 0,37 μΜ na reação.
Diluição de composto: os compostos do teste são dissolvidos em DMSO a 100 vezes a concentração final mais alta no ensaio. Diluições seriais destas soluções de composto concentradas são feitas em DMSO, que são diluídas 5 vezes em tampão HEPES/BSA para gerar soluções de composto 20x concentradas contendo uma concentração de DMSO de 20% (v/v). A concentração final de DMSO em ensaios é de 1 % (v/v).
Diluição de membrana: Antes do uso, membranas (2,4 mg/ml de matéria-prima; batelada CCR9-1) são diluídas em tampão HEPES/BSA para fornecer 60 μg/ml. 50 μΙ desta membrana são adicionados a cada cavidade. (3 μg/cavidade de concentração de ensaio final para batelada de membrana CCR9-1).
A condição de ensaio final para o teste de composto: 50 mM de HEPES pH 7,4, 50 μg/ml dé BSA, 100 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 10 μΜ deGDP, 150 μg/ml de Saponina, 0,37 μΜ de TECK e 3 μg/cavidade de membrana.
Protocolo de ensaio
O ensaio é realizado no formato zero tempo, que envolve a adi- ção seqüencial de amostras de teste, membrana, radioligando e contas co- mo adições separadas sem qualquer pré-incubação.
Em síntese, as membranas são incubadas na presença de ago- nista e composto com [35S]GTPyS e contas de cintilação durante uma hora em temperatura ambiene em um misturador vibratório. Utilizando um robô de manipulação de líquido os seguintes reagentes são distribuídos em uma Isoplaca de 96 cavidades White&Clear (Wallac, n° 1450-515) na seguinte seqüência:
40 μl de tampão de ensaio (20 mM de HEPES pH 7,5, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, 1μ de MGDP, 10 μg/ml de Saponina, 50 μg/ml de BSA).
10 μl de TECK/CCL25 humano agonista, 25 μg/ml (R&D Sys- tems, η° 334-TK-025)
10 μl de amostra em 50% de DMSO
50 μl de membranas, 60 μg/ml em tampão de ensaio
50 μl de [35S]GTPyS, 1nM em tampão de ensaio
40 μl de suspensão de conta 18,75 mg/ml de tampão de ensaio.
Após a incubação as placas são centrifugadas durante 5 minu- tos a 1000xg e contadas na Registradora MicroBeta (EG&G Wallac) em mo- do de contagem de ParaLux SPA.
Análise de dados
A análise de dados é realizada com o pacote de software Excel fit 4.0 ( Microsoft). A fim de determinar a qualidade da janela experimental do ensaio, o fator Z' é calculado usando apenas dados de controle (valores basais e valores estimulados). Para este ensaio Z' é estimado com 0,73 que indica uma grande faixa de separação e uma qualidade de ensaio exce- lente geral.
ENSAIO DE LIGAÇÃO Eu-GTP
O princípio do ENSAIO DE LIGAÇÃO Eu-GTP
Um método fluorométrico resolvido com o tempo para avaliar a ativação de proteína G que usa um análogo de GTP rotulado com európio não hidrolizável, não -radioativo, Eu-GTP.
Materiais
Meio RPMI 1640 com (feito de pó, Gibco n° 074-01800)
Solução de Penicilina/Estreptomicina, líquida (Gibco n° 15140- 122)
FBS (certificado, obtido de Gibco [n° 16000] e em seguida inati- vado por aquecimento)
Piruvato de sódio (Gibco n° 11360-039) Puromicina (usado como marcador de seleção; Sigma ns P- 8833)
Inibidor de protease completo (Roche n° 1697498)
Anticorpo CCR9 anti-humano de camundongo conjugado com Alexa Fluor 647- (Pharmingen ne 557975)
Controle de Isótopo de lgG2a conjugado a Alexa Fluor 647 (BD Pharmingen ns 557715)
TECK (aa24-150-his6, BMP Tool Protein Data base n° BTP04- 005213, Alíquotas de solução de matéria-prima de TECK (5 mg/ml; ~ 350 μΜ) armazenadas a-80°C.
BSA (Roche Diagnostics GmbH n° 775827) O kit de Eu-GTP (Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland; código de produto: AD0260) contém os seguintes componentes:
Eu-GTP (1,65 nmol) O Eu-GTP liofilizado foi reconstituído com água destilada para produzir uma concentração de Eu-GTP de 10 μΜ. Alí- quotas do Eu-GTP reconstituído foram armazenadas a -20°C. GDP (2,3 μmols)
O GDP liofilizado é reconstituído com água destilada para pro- duzir uma concentração de GDP de 2 mM. Alíquotas do GDP reconstituídas são armazenadas a -20°C.
Registradora de Multirrótulo VICTOR2® V (Perkin-Elmer Life Sci- ences, Wallac, Turku, Finland)
Tubo a Vácuo MuItiScreen (Millipore ns MAVM 0960R) Células e cultura celular
A ser realizada como descrito aqui sob "Células e cultura celu- lar" no "Ensaio de proximidade de cintilação (SPA)" Tampão de Membrana e Tampão de Homogeneização
A ser realizado como descrito aqui sob "Tampão de Membrana e Tampão de Homogeneização" no "Ensaio de proximidade de cintilação (SPA)".
Preparação de membranas
A ser realizada como descrito aqui sob "Preparação de mem- branas" no "Ensaio de proximidade de cintilação (SPA)". Tampões otimizados e soluções para teste de composto
A ser realizado como descrito aqui sob "Tampões otimizados e soluções para teste de composto" no "Ensaio de proximidade de cintilação (SPA)"
Para Eu-GTP: Diluir solução de matéria-prima de Eu-GTP para 100 nM em tampão de HEPES/BSA antes do uso. Solução de lavagem GTP: A solução de lavagem de 10 X GTP é diluída 1:10 com água destilada e resfriada sobre gelo.
Protocolo de ensaio de ligação de Eu-GTP para teste de composto
O ensaio de ligação de Eu-GTP é realizado em um volume final de 100 μl em placas de filtro Acro-Well. Componentes de ensaio são adicio- nados nas cavidades na seguinte ordem:
Adicionar 40 μl de tampão de ensaio (2.5 X) a cada cavidade (Cavidades B2 a G12). Adicionar 5 μl de TECK (7,4 μΜ) às cavidades de colunas 2-11 e a concentração final de TECK no ensaio é de 0,37 μΜ. Adicionar 5 μl de 0,1% de BSA às cavidades de coluna 12, que serve como o controle basaL Adicionar 5 μl de cada concentração de composto (20 ve- zes da concentração final em 20% de DMSO) em triplicata às colunas 3-11 (isto é, 3 cavidades por concentração). Adicionar 5 μl de 20% de DMSO em cavidades de coluna 2 e 12, que são os controles estimulados e basais, res- pectivamente. A concentração de DMSO final em todas as cavidades é de 1% (v/v). Adicionar 50 μl de membranas (3 μg/amostra) em todas as cavida- des e misturar rapidamente a 800 rpm em uma agitadora de placa de micro- título (Miniagitadora MS1). A placa é incubada durante 30 minutos com len- ta agitação a 300 rpm em uma agitadora de placa orbital (agitadora de mi- crotítulo digital MTS 2/4). Adicionar 10 μl do 100 nM Eu-GTP por cavidade para produzir uma concentração final de 10 nM. A placa é incubada durante mais 30 minutos com lenta agitação a 300 rpm na agitadora de placa orbital. A reação é terminada por filtração a vácuo e a placa filtrante é lavada duas vezes por meio de filtração a vácuo com 300 μl de tampão de lavagem de GTP gelado por cavidade. Eu-GTP retido sobre o filtro é medido com uma Registradora de Multirrótulo VICTOR2® V (340 nm de excitação/615 nm de emissão, 0,4 ms de retardo, 0,4 ms de janela) dentro de 30 minutos após a etapa de lavagem. Tabela A (Layout de Placa)
<table>table see original document page 16</column></row><table> Análise de Dados
O sinal de ligação Eu-GTP real causado por estimulação agonis- ta (= a) é comparado à ligação basal (= b) e o resultado final é calculado como uma percentagem sobre a ligação basal [percentual sobre basal = (a/b χ 100)- 100].
As curvas de resposta de dose para a estimulação percentual calculada acima da ligação basal para cada composto do teste são ajusta- das utilizando o programa add-on Excel XLfit® (ID Business Solutions, Guil- ford, Surrey, UK) para a equação logística de parâmetro 4 (Model 205): y = A + ((B-A)/(1+((C/x)D)))
em que χ é valores de concentração, y percentual de estimulação acima da ligação basal correspondente aos valores x.
Os parâmetros ajustados são:
A: platô de base da curva, B: platô de topo da curva, C: o valor χ no meio da curva (isto é, entre os platôs de topo e base), D: fator de inclinação (também conhecido como o coeficiente Hill).
A IC50 para o ensaio é definida como o ponto médio entre o con- trole de solvente contendo TECK e o controle de solvente sem estímulo.
O valor Z' é calculado usando apenas dados de controle (6 valo- res basais e 6 valores estimulados) para cada experiência. O Z' varia entre 0,56 e 0,79 em todos os ensaios.
Em outro aspecto a presente invenção fornece o uso do ensaio SPA ou o uso do ENSAIO DE LIGAÇÃO Eu-GTP em um método para a i- dentificação de inibidores de CCR9.
O ENSAIO DE LIGAÇÃO DE Eu-GTP e o SPA são usados co- mo descrito aqui. Os inibidores de CCR9 que podem ser identificados pelo uso destes ensaios incluem anticorpos e compostos químicos, por exemplo, compostos de baixo peso molecular.
ENSAIO DE MOBILIZAÇÃO DE CÁLCIO
a) O princípio de ensaio de mobilização de cálcio
Receptores de quimiocina são receptores de sete transmembra- nas acoplado à proteína Gai sensível à toxina pertussis (PTX). Diversos es- tudos demonstraram a ativação de várias séries de reação de sinalização para a maioria das quimiocinas e em múltiplos tipos celulares, incluindo a elevação de concentração de cálcio intracelular citosólico ([Ca 2+],). Este processo pode ser monitorado in vitro avaliando os níveis de ([Ca 2+], por meio corantes fluorescentes sensíveis ao cálcio usando uma leitora de placa de imageamento fluorométrico (FLIPR). A mobilização de cálcio intracelular em células MOLT-4, como avaliado utilizando a tecnologia FLIPR, é mostra- da ser um ensaio funcional útil para monitorar a ativação de CCR9 por TECK.
b) Células e cultura celular
A linhagem de leucemia de célula T humana MOLT-4 foi obtida da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). As células MOLT-4 são cultivadas em meio, que é RPMI-1640 suplementado com FCS a 10%, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina e 100 pg/ml de estrep- tomicina a 37°C com CO2 a 5%. Albumina de soro humano (HSA) é obtida de ZLB Behring (Vienna, Áustria) como uma solução a 20%.
c) Protocolo de Ensaio de Mobilização de Cálcio
As seguintes soluções são preparadas:
• HPSS: 7,01 g de NaCl, 0,4 g de KCl, 0,2 g de MgSO4,7H20, 4,76 g de HEPES, 2 g de Glicose. H2O (em 1 L)
• Tampão de Trabalho (WB): 600 ml de HPSS + 0,9 ml de 1 M de Ca- Cl2+ 12 ml de 1 M de HEPES.
• % BSA/WB: 60 ml de WB + 0,06 g de Albumina de Soro Bovino (BSA; Sigma A7906).
• Solução de Matéria-prima de Probenicid: 356 mg de Probenicid + 2,5 ml de 1 N de NaOH + 2,5 ml de WB.
• Tampão de Probenicid: 350 ml de WB + 3,5 ml de solução de maté- ria-prima de Probenicid.
• Solução de Fluo-4: 50 μg de Fluo-4, AM + 0,025 ml de DMSO + 0,025 ml de Pluronic F-127 (Invitrogen/Molecular Probes n° P3000MP; fornecido como 20% em DMSO).
• Solução de corante: 105 ml de meio + 1,05 ml de solução de matéria- prima de Probenicid + 2,1 ml de 1 M de HEPES + 0,21 ml de solução de Fluo-4.
• TECK: preparado em 0,1% de BSA/WB
Células MOLT-4 são colhidas e carregadas com Fluo-4/éster acetoximetílico (Fluo-4/ΑΜ) de acordo com as instruções do fabricante (Invi- trogen/Molecular Probes, Eugene, OR). Em síntese, células são incubadas (1 x 107 células por 3 ml) na solução de corante durante 60 minutos a 37°C e CO2 a 5%. Subseqüentemente, células são lavadas duas vezes com tam- pão de Probenicid e pipetadas em placas de ensaio de 96 cavidades (placas de poliestireno pretas, de base transparente; Corning Costar n° 3603) a 2 x 105 células e 0,075 ml pró cavidade e em seguida centrifugadas a 1200 re- voluções por minuto durante 3-4 minutos para uniformemente distribuir as células na base das placas. As placas são incubadas durante 60 minutos no escuro em temperatura ambiente (RT) para permitir a desesterificação de ésteres AM intracelulares. Os compostos do teste são primeiro dissolvidos em DMSO, e 0,006 ml destas soluções de matéria-prima de DMSO são dilu- ídas em 0,194 ml de WB (± HSA) antes da injeção nas placas celulares (0,025 ml/cavidade). Após uma incubação de 30 minutos no escuro em RT, imobilização de Ca2+ intracelular é monitorada após a injeção de TECK (pa- ra fornecer uma concentração eficaz aproximada de pelo menos EC8o) u- sando um instrumento FLIPR (Molecular Devices, Ismaning/Munich, Alema- nha). Leituras de linha de base são coletadas (em intervalos de 3,5 segun- dos) durante 25 segundos antes da injeção de TECK (0,025 ml/cavidade) seguido por intervalos de 1 segundo durante os 80 segundos após a injeção de TECK. Leituras de fluorescência são realizadas empregando fixações padrão, e todos os dados são normalizados usando a fórmula:
d) Cálculo
Resposta de cálcio = [Fmax - Fmin]/Fmin
onde Fmax representa a resposta de fluorescência máxima e Fmin a fluo- rescência, de linha de base, mínima. As curvas de resposta de dose para os dados de resposta de cálcio para cada composto do teste são ajustadas empregando-se o programa add-on Excel XLfit® (ID Business Solutions, Guilford, Súrrey, UK) para a equação logística de parâmetro 4 (Modelo 205) para determinar os valores IC50.
Surpreendentemente, agentes de acordo com a presente inven- ção e compostos de fórmula I em que R1 e R2 são definidos acima e os compostos de fórmula I em que Ri ou R2, preferivelmente R1, adicionalmen- te ao significado como definido acima é fenila substituída por carbóxi (- COOH), por exemplo, na forma livre, ou na forma de um sal, opcionalmente na forma de um solvato, todos foram descobertos ser inibidores de CCR9 e foram descobertos de acordo com a presente invenção ser ativos no modelo de camundongo SCID de doença do intestino inflamatória.
Compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R'1 e R'2 independentemente são fenila, por exemplo, incluindo fenila não substituída e fenila substituída por uma ou mais
- alquila, tal como (C1-6)alquila, por exemplo, metila, terc-butila,
- haloalquila, tal como halo(C1-4)alquila, por exemplo, CF3,
- (C3-12)cicloalquila, por exemplo, cicloexila, adamantila,
- alcóxi, tal como (C1-4)alcóxi, por exemplo, metóxi, por exemplo, incluin- do (C1-4)alcóxi não substituído e (C1-4)alcóxi substituído por (C6-18)arila, tal como benzilóxi,
- arilóxi, tal como (C6-18)arilóxi,
- haloalcóxi, tal como halo(C1-4)alcóxi, por exemplo, OCF3,
- alcoxicarbonila, tal como (C1-4)alcoxicarbonila, por exemplo, metoxicar- bonila,
- carbóxi,
- ciano, ou
- halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo, por exemplo, na forma livre ou na forma de um sal, opcionalmente em forma de solvato,
em que pelo menos uma fenila no significado de R1 ou R2 é substituído por ciano ou carbóxi, são aqui também definidos como "Agentes de IBD da pre- sente invenção". Os agentes de IBD da presente invenção podem ser prepa- rados como apropriado, por exemplo, analogamente a um método para a produção de um composto da presente invenção.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em
ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico,
ácido 2-(4-benzilóxi-benzenossulfonilamino)-benzóico,
ácido 5-bromo-2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-benzóico,
ácido 5-cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonilamino)-benzóico,
ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico,
ácido 5-cloro-2-(4-cicloexil-benzenossulfonilamino)-benzóico, e
ácido 2-(4-adamantan-1-il-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico, na forma livre ou na forma de um sal, opcionalmente em forma de solvato.
Além disso foi descoberto que os compostos de fórmula I em que R1 e R2 são como definido acima e em que pelo menos uma fenila é substituída por alcoxicarbonila, tal como (Ci.4)alcoxicarbonila, por exemplo, metoxicarbonila, na forma livre ou forma de sal, opcionalmente em forma de solvato, são potentes inibidores de CCR9.
Em outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R"1 e R"2 independentemente são fenila, por exemplo, incluindo fenila não substituída e fenila substituída por uma ou mais
- alquila, tal como (C1-6)alquila, por exemplo, metila, terc-butila, haloalquila, tal como halo(C1-4)alquila, por exemplo, CF3, (C3-12)cicloalquila, por exemplo, cicloexila, adamantila, alcóxi, tal como (C1-4)alcóxi, por exemplo, metóxi, por exemplo, incluin- do (C1-4) alcóxi não substituído e (C1-4)alcóxi substituído por (C6-18)arila, tal como benzilóxi,
arilóxi, tal como (C6-18)arilóxi,
haloalcóxi, tal como halo(C1-4)alcóxi, por exemplo, OCF3, alcoxicarbonila, tal como (C1-4)alcoxicarbonila, por exemplo, metoxicar- bonila,
halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo, por exemplo, na forma livre ou na forma de um sal, opcionalmente em forma de solvato,
com a condição de que pelo menos uma fenila no significado de R1 ou R2 seja substituída com alcoxicarbonila, tal como (C1-4)alcoxicarbonila, por exemplo, metoxicarbonila, para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9.
Um agente de IBD ou um agente de CCR9 de acordo com a pre- sente invenção pode ser preparado como apropriado, por exemplo, de acor- do, por exemplo, analogamente a um método como convencional, ou de a- cordo com, por exemplo, análogo como descrito aqui a um composto da pre- sente invenção. Por exemplo, no caso em que a fenila em um composto de fórmula I é substituído por carbóxi em lugar de ciano, proteção do referido grupo carbóxi em um composto de fórmula II, por exemplo, por esterificação, para obter um correspondente derivado de alcoxicarbonila, pode ser uma op- ção. O composto de fórmula Il em que a fenila é substituída por alquilcarboni- lóxi pode ser reagido com um composto de fórmula III para obter composto de fórmula I em que a fenila é substituída por alcoxicarbonila e o éster de ácido carboxílico desse modo obtido pode ser saponificado para obter um corres- pondente composto de fórmula I em que a fenila é substituída por carbóxi.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um método de tratar um distúrbio mediado pela atividade de CCR9 compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula I", por exemplo, na forma livre ou na forma de sal, opcionalmente na forma de solvato.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em Éster metílico de ácido 5-bromo-2-(4-terc-butil-benzenossulfonil- amino)-benzóico, e
Éster metílico de ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5- cloro-benzóico, na forma livre ou na forma de um sal, por exemplo, opcio- nalmente em forma de solvato.
Compostos de fórmula I "na forma livre ou na forma de um sal são aqui também designados como "agentes CCR9".
Os agentes e agentes de IBD e agentes de CCR9 da presente invenção mostram atividade em ensaios como descrito aqui e um agente ou agente de IBD ou agente CCR9 da presente invenção é propenso a mostrar atividade terapêutica no tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9.
Distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9 e que são propensos a ser bem sucedidamente tratados com um inibidor de CCR9, por exemplo, incluem distúrbios em que a atividade de CCR9 desempenha um papel causai ou contribuidor, tal como distúrbios associados com a ligação de CCR9 a CCL25, por exemplo, distúrbios mediados por alojamento de leucócitos mediado por CCR9 em um indivíduo.
O termo "distúrbios" como aqui usado incluem doenças.
Distúrbios que são propensos a serem mediados por atividade de CCR9 por exemplo, incluem
- distúrbios associados com inflamação
por exemplo, incluindo distúrbios inflamatórios (crônicos), distúr- bios relacionados com a inflamação dos brônquios, por exemplo, incluindo bronquite, cérvix, por exemplo, incluindo cervicite, conjuntiva, por exemplo, conjuntivite, esôfago, por exemplo, esofagite, músculo cardíaco, por exem- plo, miocardite, reto, por exemplo, proctite, esclera, por exemplo, esclerite, gengivas, envolvendo osso, inflamação pulmonar (alveolite), vias aéreas, por exemplo, asma, tal como asma brônquica, síndrome da angústia respira- tória aguda (ARDS), distúrbios da pele inflamatória tal como hipersensibili- dade de contato, dermatite atópica; doença fibrótica (por exemplo, fibrose pulmonar), encefalite, osteólise inflamatória. - distúrbios associados com condições do sistema imune,
Distúrbios imunes, tal como auto-imunes, por exemplo, incluindo doença de Graves, doença de Hashimoto (tireoidite crônica), esclerose múl- tipla, artrite reumatóide, artrite, gota, osteoartrite, escleroderma, síndromes de lúpus, eritomatose de lúpus sistêmico, Síndrome de Sjoegren, psoríase, doença do intestino inflamatória, incluindo doença de Crohn, colite, por e- xemplo, colite ulcerativa; sepse, choque séptico, anemia hemolítica auto- imune (AHA), urticária disparada por autoanticorpo, pênfigo, nefrite, glome- rulonefrite, síndrome Goodpastur, espondilite anquilosante, Síndrome de Reiter, polimiosite, dermatomiosite, toxicidade mediada por citocina, tocici- dade de interleucina-2, alopécia em áreas, uveíte, líquem plano, penfigóide bolhosa, miastenia grave, diabetes melito tipo I, infertilidade imuno-mediada tal como falência ovariana prematura, falência poliglandular, hipotireoidismo, pênfigo vulgaris, pênfigo foliáceo, pênfigo paraneoplásico, hepatite auto- imune incluindo aquelas associadas com o vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV), Doença de Addison, doenças da pele auto-imunes, tal como psoríase, dermatite herpetiforme, epidermólise bolhosa, dermatose bolhosa IgA linear, epidermólise bolhosa adquirida, doença bolhosa crônica da infância, anemia perniciosa, anemia hemolítica, vitiligo, síndromes poli- glandulares auto-imunes do tipo I, tipo Il e tipo III, Hipoparatireoidismo auto- imune, Hipofisite auto-imune, Ooforite auto-imune, Orquite auto-imune, pen- figóide gestacional, penfigóide cicatricial, crioglobulinemia essencial mista, púrpura trombocitopênica imune, síndrome de Goodpasture, neutropenia auto-imune, síndrome miastênica Eaton-Lambert, síndrome do homem rígi- do, encefalomielite, encefalomielite disseminada aguda, Síndrome Guillain- Barre, degeneração cerebelar, retinopatia, esclerose biliar primária, hepatite auto-imune colangite esclerosante, enteropatia sensível ao glúten, artritides reativas, polimiosite/dermatomiosite, doença de tecido conectivo mista, sín- drome de Bechet, anguite e granulomatose alérgica nodosa de poliarterite (doença de Churg-Strauss), vasculite de síndrome de sobreposição de poli- angiite (hipersensibilidade), granulomatose de Wegener, doença de Kawa- saki de arterite temporal, sarcoidose, críopatias, doença celíaca, - distúrbios associados com toxicidade mediada por citocina,
por exemplo, incluindo tocicidade de interleucina-2,
- distúrbios associados com o osso,
por exemplo, incluindo osteoporose, osteoartrite,
- distúrbios associados com o cérebro e os nervos,
- distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, incluindo distúrbios do sistema nervoso central bem como distúrbios do sistema nervoso periféri- co, por exemplo, distúrbios do CNS incluindo infecções nervosas central, da- nos cerebrais, cerebrovascular distúrbios e suas conseqüências, mal de Par- kinson, degeneração corticobasal, doença de neurônio motor, demência inclu- indo ALS, esclerose múltipla, distúrbios traumáticos, incluindo trauma e con- seqüências inflamatórias de trauma, dano cerebral traumático, acidente vas- cular cerebral, dano cerebral pós-traumático, pós-acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular de vaso pequeno, distúrbios de alimentação; outras demências, por exemplo, incluindo doença de Alzheimer, demência vascular, demência com cordos Lewy, demência frontotemporal e Parkinsonismo ligado ao cromossoma 17, demências frontotemporais, incluindo doença de Pick, paralisia nuclear progressiva, degeneração corticobasal, doença de Hunting- ton, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld Jakob, demência de HIV, esquizofrenia com demência, psicose de Korsakoff, distúrbios cognitivo- relacionados, tal como dano cognitivo brando, dano de memória associado com a idade, declínio cognitivo relacionado com a idade, dano cognitivo vas- cular, distúrbios do déficit de atenção, distúrbios de hiperatividade do déficit de atenção, e distúrbios de memória em crianças com incapacidade de aprendi- zado; condições associadas com o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal,
- distúrbios neuronais
por exemplo, incluindo distúrbios de migração neuronal, hipoto- nia (tônus muscular reduzido), fraqueza muscular, ataques apopléticos, re- tardo de desenvolvimento (dificuldade de desenvolvimento físico ou mental), retardo mental, falência de crescimento, dificuldades de alimentação, Iinfe- dema, microcefalia, sintomas que afetam a cabeça e o cérebro, disfunção motora; - distúrbios associados com o olho,
por exemplo, incluindo uveoritinite, vitreoretinopatia, doença cór- nea, irite, iridociclite, cataratas, uveíte, retinopatia diabética, retinite pigmen- tosa, conjuntivites, ceratite,
- distúrbios associados com o trato gastrointestinal por exemplo, incluindo colite, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, ulceração péptica, gastrite, oseofagite,
- distúrbios associados com as condições cardíacas e vasculares por exemplo, incluindo distúrbios cardiovasculares, por exemplo, incluindo falência cardíaca, infarto cardíaco, hipertrofia cardíaca, falência cardíaca, por exemplo, incluindo todas as formas de falência de bombea- mento do coração tal como produtividade elevada e baixa produtividade, aguda ou crônica, do lado direito ou lado esquerdo, sistólica ou diastólica, independente da causa subjacente; infarto do miocárdio (Ml), profilaxia de MI (prevenção primária e secundária), tratamento de Ml agudo, prevenção de complicações; distúrbios cardíacos, distúrbios vasculares proliferativos, vasculitides, poliarterite nodosa, conseqüências inflamatórias de isquemia, doença cardíaca isquêmica, infarto miocardial, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão pulmonar, distúrbios isquêmicos, por exemplo, incluindo isquemia miocardial, por exemplo, angina estável, angina istável, angina pectoris, bronquite; arritmias assintomáticas tal como todas as formas de taquiarritmias atriais e ventriculares, taquicardia atrial, flutter atrial, fibrilação atrial, taquicardia reentrante atrio-ventricular, síndrome pré- excitação, taquicardia ventricular, flutter ventricular, fibrilação ventricular, formas bradicárdicas de arritmias; arritmia, doença pulmonar obstrutiva crô- nica, hipertensão, tal como pressão sangüínea elevada sistólica ou diastóli- ca, por exemplo, hipertensão essencial e secundária, por exemplo, incluindo distúrbios vasculares hipertensivos, tal como primários, bem como todos os tipos de hipertensão arterial secundária, renal, endócrina, neurogênica e outros;
distúrbios vasculares periféricos em que o fluxo arterial e/ou ve- noso é reduzido resultando em um desequilíbrio entre o suprimento de san- gue e a demanda de oxigênio do tecido, por exemplo, incluindo arterosclero- se, doença oclusiva arterial periférica crônica (PAOD), trombose arterial a- guda e embolismo, distúrbios vasculares inflamatórios, fenômeno de Ray- naud e distúrbios venosos; aterosclerose, uma doença em que a parede do vaso é remodelada, por exemplo, incluindo acúmulo de células, tanto células de músculo liso quanto células inflamatórias monócito/macrófago, na íntima da parede do vaso; hipotensão,
- distúrbios associados com o fígado e os rins,
por exemplo, incluindo distúrbios renais, distúrbios dos rins, por exemplo, falência dos rins aguda, doença renal aguda, distúrbios do fígado, por exemplo, cirrose, hepatite, falência do fígado, colestase, hepatite agu- da/crônica, colangite esclerosante, cirrose biliar primária, glomerulonefrite aguda/intersticial crônica, doenças granulomatosas,
- distúrbios associados com condições do estômago ou pâncreas
por exemplo, incluindo distúrbios do estômago, por exemplo, úlcera gástrica, úlcera gastrointestinal, distúrbios pancreáticos, fatiga pan- creática,
- distúrbios associados com o trato respiratório e pulmão
por exemplo, incluindo distúrbios pulmonares, doença pulmonar crônica, síndrome da angústia respiratória aguda (adulto) (ARDS), asma, bronquite asmática, bronquietasia, distúrbios de pulmão intersticial difusa, pneumoconioses, alveolite fibrosante, fibrose do pulmão,
- distúrbios associados com condições de tecido conectivo e pele,
por exemplo, incluindo eczema, dermatite atópica, dermatite de contato, psoríase, acne, dermatomiosite, síndrome de Sjõrgen, síndrome de Churg-Struass, queimadura solar, câncer da pele, cicatrização de ferimento, urticária, necrólise epidérmica tóxica,
- distúrbios associados com condições alérgicas,
por exemplo, incluindo hipersensibilidade do tipo retardada, con- juntivite alérgica, alergias à fármaco, rinite, rinite alérgica, vasculite, dermati- te de contato; - distúrbios associados com angiogênese,
por exemplo, incluindo capacidade insuficiente de restabelecer o suprimento sangüíneo, distúrbios caracterizados por angiogênese modifica- da, angiogênese associada com tumor,
- distúrbios associados com câncer e super proliferação celular, por exemplo, incluindo condições pré-malignas, distúrbios hiper- proliferativos, cânceres se primário ou metastático, câncer cervical e metas- tático, câncer que se originam de proliferação celular descontrolada, tumo- res sólidos, tal como descrito no W002066019, incluindo câncer de pulmão de célula não-pequena, câncer cervical; crescimento de tumor, linfoma, Iin- foma de célula B ou célula T, tumores benignos, distúrbios disproliferativos benignos, carcinoma renal, câncer esofágico, câncer de estômago, carcino- ma renal, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão, melanoma, câncer nasofaríngeo, osteocarcinoma, câncer de ovário, câncer uterino; câncer da próstata, câncer de pele, leucemia, neovasculari- zação de tumor, angiomas, distúrbios mielodisplásicos, não sensibilidade aos sinais de indução de morte normal (imortalização), motilidade celular e invasividade aumentadas, instabilidade genética, expressão de gene desre- gulada, câncer (neuro)endócrino (carcinóides), câncer sangüíneo, Ieucemias linfocíticas, neuroblastoma; câncer de tecido mole, prevenção de metástese,
- distúrbios associados com condições diabéticas,
por exemplo, incluindo diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II), retinopatia diabética, diabetes insulino-dependente, diabetes melito, diabe- tes gestacional), hiposecreção de insulina, obesidade;
- distúrbios associados com endometriose, disfunções testiculares,
- distúrbios associados com distúrbios infecciosos, por exemplo, com condições infecciosas crônicas,
por exemplo, incluindo distúrbios bacterianos, otite média, doen- ça de Lyme, tireoidite, distúrbios virais, distúrbios parasíticos, distúrbios fún- gicos, malária, por exemplo, anemia de malária, sepse, sepse severa, cho- que séptico, por exemplo, choque séptico induzido por endotoxina, choque tóxico induzido por exotoxina, choque infectivo (séptico real), choque séptico causado por bactérias Gram-negativas, doença inflamatória pélvica, AIDS, enterite, pneumonia; meningite, encefalite, infecção filarial linfática,
- distúrbios associados com miastenia grave,
- distúrbios associados com nefrite,
por exemplo, incluindo glomerulonefrite, nefrite intersticial, gra- nulomatose de Wegener, fibrose,
- distúrbios associados com dor,
por exemplo, associado com distúrbios do CNS, tal como escle- rose múltipla, dano da medula espinhal, ciática, síndrome de cirurgia das costas fracassada, dano cerebral traumático, epilepsia, mal de Parkinson, pós-acidente vascular cerebral, e lesões vasculares no cérebro e coluna es- pinhal (por exemplo, infarto, hemorragia, má-formação vascular);
dor neuropática não-central, por exemplo, incluindo aquela as- sociada com dor pós-mastectomia, sensação fantasma, distrofia simpática de reflexo (RSD), radiculopatia de neuralgia trigeminal, dor pós-cirúrgica, dor relacionada com HIV/AIDS, dor de câncer, neuropatias metabólicas (por e- xemplo, neuropatia diabética, neuropatia vasculítica secundária à doença de tecido conectivo), polineuropatia paraneoplásica associada, por exemplo, com carcinoma de pulmão, ou leucemia, ou linfoma, ou carcinoma de prós- tata, cólon ou estômago, neuralgia trigeminal, neuralgias craniais, e neural- gia pós-herpética;
dor associada com dano de nervo periférico, dor central (isto é, devido à isquemia cerebral) e várias dores crônicas, isto é, lumbago, dor nas costas (dor lombar), dor inflamatória e/ou reumática;
cefaléia (for exemplo, hemicrânia com aura, hemicrânia sem aura, e outros distúrbios de hemicrânia), cefaléia do tipo tensão episódico e crônico, cefaléia semelhante ao tipo tensão, cefaléia em cacho, e hemicrâ- nia paroxismal crônica;
dor visceral tal como pancreatite, cistite intestinal, dismenorréia, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, cólica biliar, cólica ureteral, infarto do miocárdio e síndromes de dor da cavidade pélvica, por exemplo, vulvodinia, orquialgia, síndrome uretral e protatodinia; dor aguda, por exemplo dor pós-operatória, e dor após trauma;
- distúrbios associados com distúrbios reumáticos, por exemplo, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoriática, artropatias cristal, gota, pseudogota, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, síndromes de lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose, esclerodermia, esclerose múltipla, aterosclerose, arteriosclerose, espondiloartropatias, esclerose sistêmica, artrite reativa, Síndrome de Rei- ter, espondilite anquilosante, polimiosite,
- distúrbios associados com sarcoidose,
- distúrbios associados com transplante,
por exemplo, incluindo crise de rejeição a transplante e outros distúrbios após transplante, tal como rejeição a (xeno)transplante de órgão ou tecido, por exemplo, para o tratamento de receptores de, por exemplo, coração, pulmão, coração-pulmão combinado, fígado, rins, pâncreas, pele, transplante de córnea, doença de enxerto versus hospedeiro, tal como após transplante de medula óssea, dano de reperfusão isquêmico,
controle da natalidade (por meio de inibição de ovulação). Embora a inibição da ovulação não seja um distúrbio, o controle da natalidade (por meio de inibição da ovulação) é também entendido estar abrangido pela definição de "Distúrbios que são propensos a ser mediados por atividade de CCR9" de acordo com a presente invenção.
Distúrbios que são propensos a ser mediados por CCR9 por e- xemplo, incluem preferivelmente distúrbios auto-imunes,
- distúrbios inflamatórios,
distúrbios alérgicos,
distúrbios após transplante,
câncer;
mais preferivelmente distúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios, distúr- bios após transplante;
tais como
doença celíaca, alergia alimentar, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória (IBD), doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, doenças após transplante, rejeição a GVH, câncer, leucemia (leucemia linfocítica aguda), tumores sólidos, carci- nóides, timoma, carcinoma tímico,
preferivelmente IBD, tal como doença de Crohn, colite ulcerativa, por exem- plo, incluindo proctite ulcerativa.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um agente da presente invenção para uso como um produto farmacêu- tico,
- o uso de um agente da presente invenção como um produto farmacêutico,
- o uso de um agente da presente invenção para a fabricação de um medicamento,
por exemplo, para o tratamento de distúrbios mediados pela atividade de CCR9;
por exemplo, um agente da presente invenção para o tratamento de distúr- bios mediados pela atividade de CCR9, tal como distúrbios associados com a interrupção da ligação de CCR9 a CCL25, tal como distúrbios mediados por Alojamento de leucócitos mediado por CCR9 em um indivíduo.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um agente de IBD da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tra- tamento de doença do intestino inflamatória
Para uso farmacêutico um ou mais agentes ou agentes de IBD da presente invenção podem ser utilizados, por exemplo, uma combinação de dois ou mais agentes ou agentes de IBD da presente invenção, preferi- velmente um agente ou agente de IBD da presente invenção é usado.
Um agente ou um agente de IBD da presente invenção pode ser usado como um produto farmacêutico na forma de uma composição farma- cêutica.
Em outro aspecto a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um agente da presente invenção em associ- ação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, veículo e/ou diluente apropriado, por exemplo, incluindo cargas, aglutinantes, disintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúca- res ou adoçantes, fragrâncias, preservativos, estabilizantes, agentes umec- tantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões.
Em outro aspecto a presente invenção fornece uma composição farmacêutica da presente invenção para uso no tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9.
o uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para tratar distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9;
o uso de uma composição farmacêutica que compreende um agente de IBD da presente invenção para o tratamento de doença do intes- tino inflamatória.
o uso de uma composição farmacêutica que compreende um agente de CCR9 da presente invenção para tratar distúrbios que são media- dos pela atividade de CCR9.
Tratamento de distúrbios (doenças) como aqui usado inclui profi- laxia (prevenção).
Para tal tratamento, a dosagem apropriada variará, de fato, de- pendendo, por exemplo, da natureza química e dos dados farmacocinéticos de um agente ou agente de IBD da presente invenção usado, do hospedeiro individual, do modo de administração e da natureza e severidade das condi- ções que estão sendo tratadas. Entretanto, em geral, para resultados satis- fatórios em mamíferos maiores, por exemplo humanos, uma dosagem diária indicada inclui uma faixa
- de cerca de 0,0001 g a cerca de 1,5 g, tal como 0,001 g a 1,5 g,
- de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal, de um agente ou um agente de IBD ou um agente de CCR9 da presente invenção,
por exemplo administrado em doses divididas até quatro vezes ao dia.
Um agente ou um agente de IBD ou um agente de CCR9 da presente invenção pode ser administrado a mamíferos maiores, por exemplo humanos, por modos similares de administração do que convencionalmente usado com outros mediadores, por exemplo, inibidores de baixo peso mole- cular, de atividade de CCR9.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um método de tratar distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9, por exemplo, incluindo distúrbios como acima especificado, cujo tratamento compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um agente da presente invenção; por exem- plo, na forma de uma composição farmacêutica .
Em outro aspecto a presente invenção fornece um agente da presente invenção para a fabricação de um medicamento,
o uso de um agente da presente invenção para a fabricação de um medicamento,
por exemplo, uma composição farmacêutica,
para o tratamento de distúrbios, que são mediados pela atividade de CCR9.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um agente de IBD da presente invenção para a fabricação de um medi- camento,
o uso de um agente de IBD da presente invenção para a fabricação de um medicamento,
por exemplo, uma composição farmacêutica , para o tratamento de doença do intestino inflamatória.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um método de tratar doença do intestino inflamatória, cujo tratamento compreende ad- ministrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de IBD da presente invenção; por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica .
Um agente ou um agente de IBD ou um agente de CCR9 da presente invenção pode ser administrado por qualquer rotina convencional, por exemplo, enteralmente, por exemplo, incluindo administração nasal, bu- cal, retal, oral; parenteralmente, por exemplo, incluindo infusão intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracardíaca, subcutânea, intra-óssea, trans- dérmica (difusão através da pele intacta), transmucosal (difusão através de uma membrana mucosa), administração inalacional; topicamente; por e- xemplo, incluindo epicutânea, intranasal, administração intratraqueal; intra- peritoneal (infusão ou injeção na cavidade peritoneal); epidural (peridural) (injeção ou infusão no espaço epidural); intratecal (injeção ou infusão no fluído cerebroespinhal); intravítreo (administração por meio do olho); ou por meio de dispositivos médicos, por exemplo, para liberação local, por exem- pio, stents, por exemplo, na forma de comprimidos revestidos ou não reves- tidos, cápsulas, soluções (injetáveis), soluções de infusão, soluções sólidas, suspensões, dispersões, dispersões sólidas; por exemplo, na forma de am- polas, frasconetes, na forma de cremes, géis, pastas, pó inalador, espumas, tinturas, bastões para os lábios, gotas, sprays, ou na forma de supositórios.
Para uso tópico, por exemplo, incluindo administração ao olho, resultados satisfatórios podem ser obtidos com administração local de uma concentração de 0,5 - 10%, tal como 1 - 3% de substância ativa diversas vezes ao dia, por exemplo, 2 a 5 vezes ao dia.
Um agente ou um agente de IBD ou um agente de CCR9 da presente invenção pode ser administrado na forma de um sal farmaceutica- mente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido ou sal de metal; ou na forma livre; opcionalmente na forma de um solvato. Um agente ou um agente de IBD ou um agente de CCR9 da presente invenção na forma de um sal exibe a mesma ordem de atividade como um agente ou um agente de IBD da presente invenção em forma livre; opcionalmente na forma de um solvato.
Um agente da presente invenção pode ser usado para qualquer método ou uso como descrito aqui, e um agente de IBD da presente inven- ção pode ser usado para o tratamento de IBD, e um agente de CCR9 da presente invenção pode ser usado para tratar distúrbios mediados por C- CR9, sozinhos ou em combinação com um ou mais, pelo menos uma, outra, segunda substância de fármaco. Em outro aspecto a presente invenção fornece uma combinação de um agente da presente invenção com pelo menos uma segunda substância de fármaco;
uma combinação farmacêutica que compreende um agente da presen- te invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fármaco;
uma composição farmacêutica que compreende um agente da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fár- maco e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is);
- um agente da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação farmacêutica ou composição, para uso em qualquer método como aqui defi- nido, por exemplo:
- uma combinação, uma combinação farmacêutica ou uma composição farmacêutica, compreendendo um agente da presente invenção e pelo me- nos uma segunda substância de fármaco para uso como um produto farma- cêutico;
- O uso como um produto farmacêutico de um agente da presente inven- ção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação farmacêutica ou composição;
- O uso de um agente da presente invenção para a fabricação de um medi- camento para uso em combinação com uma segunda substância de fárma- co; por exemplo, para qualquer tratamento terapêutico como indicado aqui; Um método para tratar distúrbios mediados pela atividade de CCR9 em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo co-administrar, con- comitantemente ou em seqüência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente, por exemplo, ou um agente de IBD, ou um agente de CCR9, da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação farmacêutica ou composição;
- um agente da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação farmacêutica ou composição, para uso na preparação de um medicamento para uso em distúrbios mediados pela atividade de CCR9.
Em outro aspecto a presente invenção fornece:
- uma combinação de um agente de IBD da presente invenção com pelo menos uma segunda substância de fármaco para uso no tratamento de do- ença do intestino inflamatória;
- uma combinação farmacêutica compreendendo um agente de IBD da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substân- cia de fármaco para uso no tratamento de doença do intestino inflamatória;
- uma composição farmacêutica compreendendo um agente de IBD da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substân- cia de fármaco e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de doença do intestino inflamatória;
- um método para tratar doença do intestino inflamatória em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo co-administrar, concomitantemente ou em seqüência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de IBD da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fárma- co, por exemplo, na forma de uma combinação farmacêutica ou composi- ção;
- um agente de IBD da presente invenção em combinação com pelo me- nos uma segunda substância de fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação farmacêutica ou composição, para uso na preparação de um medicamento para uso no tratamento de doença do intestino inflamatória.
Em outro aspecto a presente invenção fornece:
- uma combinação de um agene de CCR9 da presente invenção com pelo menos uma segunda substância de fármaco para uso no tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9;
- uma combinação farmacêutica compreendendo um agente de CCR9 da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substân- cia de fármaco para uso no tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9;
- uma composição farmacêutica compreendendo um agente de CCR9 da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substân- cia de fármaco e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9;
um agente de CCR9 da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fármaco, por exemplo, na forma de uma combinação farmacêutica ou composição, para uso na preparação de um medicamento para uso no tratamento de distúrbios que são mediados pela atividade de CCR9.
Combinações incluem combinações fixas, em que um agente ou agente de IBD ou um agente de CCR9 da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco estão na mesma formulação; kits, em que um agente ou um agente de IBD ou um agente de CCR9 da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco em formula- ções separadas são fornecidos no mesmo pacote, por exemplo, com instru- ção para co-administração; e combinações livres em que um agente ou um agente de IBD ou um agente de CCR9 da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco são empacotados separadamente, porém a instrução para administração concomitante ou seqüencial é dada.
Em outro aspecto a presente invenção fornece - um pacote farmacêutico compreendendo uma primeira substância de fármaco que é um agente da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco, além de instruções para administração combinada;
um pacote farmacêutico compreendendo um agente da presente inven- ção além de instruções para administração combinada com pelo menos uma segunda substância de fármaco;
um pacote farmacêutico compreendendo pelo menos uma segunda substância de fármaco além de instruções para administração combinada com um agente da presente invenção.
Em outro aspecto a presente invenção fornece
- um pacote farmacêutico compreendendo uma primeira substância de fármaco que é um agente de IBD da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco, além de instruções para administração combinada para uso no tratamento de doença do intestino inflamatória;
- um pacote farmacêutico compreendendo um agente de IBD da presen- te invenção além de instruções para administração combinada com pelo menos uma segunda substância de fármaco para uso no tratamento de do- ença do intestino inflamatória;
- Um pacote farmacêutico compreendendo pelo menos uma segunda substância de fármaco além de instruções para administração combinada com um agente de IBD da presente invenção para uso no tratamento de doença do intestino inflamatória.
Em outro aspecto a presente invenção fornece:
- um pacote farmacêutico compreendendo uma substância de fármaco de primeira que é um Agente de CCR9 da presente invenção e pelo menos uma substância de fármaco de segunda, ao lado de instruções para admi- nistração combinada para uso no tratamento de doença inflamatória intesti- nal;
- um pacote farmacêutico compreendendo agente de CCR9 da presente invenção ao lado de instruções para administração combinada com pelo menos uma substância de fármaco de segunda para uso no tratamento de doença inflamatória intestinal;
- um pacote farmacêutico compreendendo pelo menos uma substância de fármaco de segunda ao lado de instruções para administração combinada com agente de CCR9 da presente invenção para uso no tratamento de do- ença inflamatória intestinal.
Tratamento com combinações de acordo com a presente inven- ção pode fornecer melhorias comparadas com único tratamento.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece:
- uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade de um agente da presente invenção e uma quantidade de uma substância de fár- maco de segunda, em que as quantidades são apropriadas para produzir um efeito terapêutico sinergístico;
- um método para melhorar a utilidade terapêutica de um agente da presen- te invenção compreendendo co-administração, por exemplo, concomitante- mente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da presente invenção e uma substância de fármaco de segunda.
- um método para melhorar a utilidade terapêutica de uma substância de fármaco de segunda compreendendo co-administração, por exemplo, con- comitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da presente invenção e uma substância de fármaco de segunda.
Em outro aspecto a presente invenção fornece:
- uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade de um agente de IBD da presente invenção e uma quantidade de uma substância
de fármaco de segunda, em que as quantidades são apropriadas para pro- duzir um efeito terapêutico sinergístico, para uso no tratamento de doença inflamatória intestinal;
- um método para melhorar a utilidade terapêutica de um agente de IBD da presente invenção compreendendo co-administração, por exemplo, conco- mitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de IBD da presente invenção e uma substância de fármaco de segunda, para uso no tratamento de doença inflamatória intestinal;
- um método para melhorar a utilidade terapêutica de uma substância de fármaco de segunda compreendendo co-administração, por exemplo, con- comitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de IBD da presente invenção e uma substância de fár- maco de segunda, para uso no tratamento de doença inflamatória intestinal. Em outro aspecto a presente invenção fornece:
- uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade de um agente de CCR9 da presente invenção e uma quantidade de uma substân- cia de fármaco de segunda, em que as quantidades são apropriadas para produzir um efeito terapêutico sinergístico, para uso no tratamento de dis- túrbios que são mediados por atividade de CCR9;
- um método para melhorar a utilidade terapêutica de um agente de CCR9 da presente invenção compreendendo co-administração, por exemplo, con- comitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de CCR9 da presente invenção e uma substância de fármaco de segunda, para uso no tratamento de distúrbios que são media- dos por atividade de CCR9;
- um método para melhorar a utilidade terapêutica de uma substância de fármaco de segunda compreendendo co-administração, por exemplo, con- corri itantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de CCR9 da presente invenção e uma substância de fármaco de segunda para uso no tratamento de distúrbios que são media- dos por atividade de CCR9.
Uma combinação da presente invenção e uma substância de fármaco de segunda como um parceiro da combinação pode ser administra- da por qualquer rotina convencional, por exemplo, como mencionado acima para um composto, agente, agente de IBD ou agente de CCR9 da presente invenção. Um fármaco de segunda pode ser administrado em dosagens como apropriado, por exemplo, em faixas de dosagens que são similares àquelas utilizadas para único tratamento, ou, por exemplo, no caso de siner- gia, ainda abaixo das faixas de dosagem convencionais.
Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser fabricadas de acordo, por exemplo, analogamente, com um mé- todo como convencional, por exemplo, por processos de mistura, granula- ção, revestimento, dissolução ou liofilização. Formas de dosagem unitárias podem conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1500 mg, tal como 1 mg a cerca de 1000 mg.
Composições farmacêuticas compreendendo uma combinação da presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo um fármaco de segunda como descrito aqui, podem ser fornecidas quando a- propriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente, com um método como convencional, ou como descrito aqui para uma composição farmacêutica da presente invenção.
Pelo termo "substância de fármaco de segunda" entende-se um fármaco quimioterapêutico, especialmente qualquer agente quimioterapêuti- co, diferente de um agente da presente invenção. Por exemplo, uma substância de fármaco de segunda quando aqui utilizada inclui
- outros inibidores de CCR9 do que um agente da presente invenção, por exemplo, incluindo anticorpos e compostos de peso molecular baixo,
- fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores,
- fármacos antialérgicos
- fármacos anticâncer
- fármacos anestésicos
- fármacos antidiarréicos.
Para tratamento de IBD, o termo "substância de fármaco de se- gunda" pretende-se incluir um fármaco antiinflamatório e/ou imunomodula- dor, por exemplo, incluindo um fármaco que é ativo no tratamento ou pre- venção de IBD e/ou que é ativo no tratamento de manifestações de IBD, por exemplo, sintomas de IBD, tal como um fármaco anestésico ou um fármaco antidiarréico.
Fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores que são propensos ser úteis em combinação com agente ou um agente de IBD, por exemplo, ou com um agente de CCR9, da presente invenção incluem, por exemplo,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de mTOR, incluindo ra- pamicina da fórmula
<formula>formula see original document page 41</formula> e derivados de rapamicina, por exemplo, incluindo derivados de 40-O-alquil-rapamicina, tais como derivados de 40-O- hidroxialquil-rapamicina, tal como 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (everoli- mus),
derivados de 32-deoxo-rapamicina e derivados de 32-hidróxi-rapamicina, tal como 32-desoxorapamicina,
derivados de rapamicina 16-O-substituídos tais como 16-pent-2-inilóxi-32- deoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, 16-pent- 2-inilóxi-32(S ou R)-diidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, derivados de rapamicina que são acilados no grupo oxigênio na posição 40, por exemplo, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (da mesma forma conhecido como CCI779),
derivados de rapamicina que são substituídos na posição 40 por heterocicli- la, por exemplo, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (da mesma forma conhecido como ABT578),
os assim chamados rapálogos, por exemplo, como descrito em W09802441, W00114387 e W00364383, tal como AP23573, e compostos descritos sob nome TAFA-93, AP23464, AP23675, AP23841 e biolimus (por exemplo, biolimus A9).
- mediadores, por exemplo, inibidores, de calcineurina, por exemplo, ciclos- porina A, FK 506;
- ascomicinas tendo propriedades de imunossupressoras, por exemplo ABT- 281, ASM981;
- corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomida; mizoribina;
- ácido micofenólico ou sal; por exemplo, mofetil micofenolato de sódio;
- 15-desoxiespergualina ou um homólogo imunossupressor, análogo ou de- rivado destes;
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de bcr-abl tirosina cinase;
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de receptor de c-kit tiro- sina cinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de tirosina cinase de receptor de PDGF, por exemplo, Gleevec (imatinib); - mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de p38 MAP cinase,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de tirosina de receptor de VEGF,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de PKC, por exemplo, como descrito em W00238561 ou W00382859, por exemplo, o composto do Exemplo 56 ou 70;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de JAK3 cinase, por e- xemplo N-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-cianoacetamida oc-ciano-(3,4- diidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tyrphostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI- P131), ^-(S^bromo^^hidroxilfeniO-amino-ej-dimetoxiquinazolina] (WHI- P154), [4-(3,,5,-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI- P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (assim chamado CP-690,550), ou um composto como descrito em W02004052359 ou W02005066156;
- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores de atividade de re- ceptor de S1P, por exemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado ou um aná- logo deste, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil- 1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-cicloexil-3- trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
- anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos mo- noclonais para receptores de leucócito, por exemplo, receptor de Blis/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, receptor de IL-12, receptor de IL-17, receptor de IL-23 ou seus ligandos;
- outros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma molécula de liga- ção recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante destes, por exemplo, pelo menos uma porção extra- celular de CTLA4 ou um mutante deste ligada a uma seqüência de proteína de não CTLA4, por exemplo, CTLA4Ig (por exemplo, ATCC 68629 designa- do) ou um mutante deste, por exemplo LEA29Y;
- mediadores, por exemplo inibidores de atividades de molécula de adesão, por exemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antago- nistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de MIF,
- agentes de 5-aminossalicilato (5-ASA), tais como sulfasalazina, Azulfidi- ne®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por e- xemplo fármacos contendo mesalamina; por exemplo mesalazina em com- binação com heparina;
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de TNF-alfa, por exemplo incluindo anticorpos que ligam-se a TNF-alfa, por exemplo infliximab (Remi- cade®), talidomida, lenalidomida,
- fármacos antiinflamatórios não esteróides Iiberadores de oxido nítrico (NSAIDs), por exemplo incluindo fármacos doadores de NO inibidores de COX (CINOD);
- fospordiesterase, por exemplo mediadores, tais como inibidores de ativida- de de PDE4B,
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de caspase,
- mediadores, por exemplo agonistas, do receptor acoplado à proteína G GPBAR1,
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de ceramida cinase,
-fármacos 'antiinflamatórios multifuncionais' (MFAIDs), por exemplo inibido- res de fosfolipase cistosólica A2 (cPLA2), tais como inibidores de fosfolipase A2 fixados à membrana ligados a glicosaminoglicanos;
- antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetracicli- nas, sulfonamidas, tais como sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfonas, tais como dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por exemplo metronidazol, qui- nolonas tais como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos e bactérias co- mensais, por exemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;
- fármacos antivirais, tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, fanciclovir, atazanavir, amantadina, dida- nosina, efavirenz, foscarnete, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, sa- quinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.
Fármacos antiinflamatórios que são propensos ser úteis em combinação com um agente ou um agente de IBD1 por exemplo, ou um a- gente de CCR9, da presente invenção incluem, por exemplo, agentes antiin- flamatórios não esteróides (NSAIDs) tais como derivados de ácido propiôni- co (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fembufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometaci- na, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulinda- co, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, e zomepiraco), derivados de ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (difluni- sal e flufenisal), oxicans (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), sali- cilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bez- piperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inibido- res de ciclooxigenase-2 (COX - 2) tal como celecoxibe; inibidores de fosfodi- esterase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos receptores de quimiocina, espe- cialmente CCR1, CCR2, e CCR3; agentes de redução de colesterol tais co- mo inibidores de HMG-CoA reductase (lovastatina, sinvastatina e pravastati- na, fluvastatina, atorvastatina, e outras cepas), sequestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofíbrico (genfibrozil, clo- fibrato, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; agentes anticolinérgicos tais como antagonistas muscarínicos (brometo de ipratrópio); outros compostos tais como teofilina, sulfassalazina e aminossalicilatos, por exemplo, ácido 5- aminossalicílico e pró-fármacos destes, anti-reumáticos.
Fármacos antialérgicos que são propensos ser úteis em combi- nação com um agente, por exemplo ou um agente de CCR9, da presente invenção incluem por exemplo anti-histaminas (antagonistas de H1- histamina), por exemplo bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxi- zina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, anta- zolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e antiasmáticos não esteróides tais como p2-agonistas (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albute- rol, bitolterol, salmeterol e pirbuterol), teofilina, cromolina de sódio, atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas de leucotrieno (zafirlucaste, montelu- cast, pranlucaste, iralucaste, pobilucaste, SKB-106,203), inibidores de bios- síntese de leucotrieno (zileutom, BAY-1005); broncodilatores, antiasmáticos (estabilizadores de mastócito).
Fármacos anticâncer que são propensos ser úteis como um par de combinação com um agente, por exemplo ou um agente de CCR9, da presente invenção, por exemplo, incluem
i. um esteróide; por exemplo prednisona.
ii. um inibidor de adenosina-cinase; que direciona, diminui ou inibe nucleo- base, nucleosídeo, nucleotídeo e metabolismos de ácido nucléico, tal como 5-lodotubercidina é da mesma forma conhecido como 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosila.
iii. um adjuvante; que realça a ligação de 5-FU-TS bem como um composto que direciona, diminui ou inibe, fosfatase alcalina, tal como leucovorina, Ie- vamisol.
iv. antagonista de córtex adrenal; que direciona, diminui ou inibe a atividade do córtex adrenal e muda o metabolismo periférico de corticosteróides, re- sultando em uma diminuição em 17-hidroxicorticosteróides, tal como mitota- no.
v. um inibidor de série de reação de AKT; tal como um composto que dire- ciona, diminui ou inibe Akt, da mesma forma conhecido como proteína cina- se B (PKB), tal como deguelina, que da mesma forma é conhecido como 3H-bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5,-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10- dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS); e triciribina, que da mesma forma é co- nhecido como 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1 -β- D-ribofuranosila. vi. agente de alquilação; que causa alquilação de DNA e resulta em quebras nas moléculas de DNA bem como reticulação dos filamentos gêmeos, desse modo interferindo com a reprodução de DNA e transcrição de RNA, tais co- mo mostardas nitrogenadas, por exemplo clorambucila, clormetina, ciclofos- famida, ifosfamida, melfalano, estramustina (Emcit®); nitrosuréias, tais como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ1 Zanosar®), BCNU; Gliadel.; dacarbazina, mecloretamina, por exemplo na forma de um cloridrato, procarbazina, por exemplo, na forma de um cloridra- to, tiotepa, temozolomida (TEMODAR®), mitomicina, altretamina, bussulfa- no, estramustina, uramustina. Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca co- mercial CYCLOSTIN®; e ifosfamida como HOLOXAN®.
vii. um inibidor de angiogênese; que direciona, diminui ou inibe a produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo que direciona, metionina amino- peptidase-2 (MetAP-2), proteína inflamatória de macrófago 1 (MIP-1alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase, e topoisomerase, ou que indiretamente direciona p21, p53, CDK2 e síntese de colágeno, por exemplo fumagilina incluindo que é conhecida como ácido 2,4,6,8- decatetraenodióico, éster de mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2- metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il], (2E,4E,6E,8E) - (9Cl); siconina, que é da mesma forma conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-diidróxi-2-[(1R)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]- (9Cl); tranilaste, que é da mesma forma conhecido como ácido benzóico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-2-propenil]amino]; ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado destes, talidomida, TNP-470.
viii. um antiandrogênio; que bloqueia a ação de androgênios de origem a- drenal e testicular que estimula o crescimento de tecido prostático normal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que pode ser for- mulado por exemplo, como descrito em US4636505.
ix. um antiestrogênio; que antagoniza o. efeito de estrogênios no nível de receptor de estrogênio, por exemplo, incluindo um inibidor de aromatase, que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos an- drostenodiona e testosterona para estrona e estradiol, respectivamente, por exemplo, incluindo atamestano, exemestano, formestano, aminogluteti- mida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifeno; bicalutamida; flutamida;
tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrante; raloxifeno, clori- drato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser, por exemplo, administrado na forma como é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e cloridrato de raloxifeno é comercializado como EVISTA®. Fulvestrante pode ser formulado como descrito em US4659516 e é comercializado como FASLODEX®.
x. agente anti-hipercalcemia; que é utilizado para tratar hipercalcemia, tal como hidrato de nitratro de gálio (III); e pamidronato dissódico.
xi. um antimetabólito; que inibe ou rompe a síntese de DNA resultando em morte celular, tais como ácidos fólicos, por exemplo, metotrexato, pemetre- xede, raltitrexede; purinas, por exemplo 6-mercaptopurina, cladribina, clofa- rabina; fludarabina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, pentostatina (de- soxicoformicina); citarabina; flexuridina; fluorouracila; 5-fluorouracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiuréia (por exemplo, Hidrea®); agente de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato. Capecitabina e gencitabina po- dem ser administradas, por exemplo, na forma comercializada, tais como XELODA® e GEMZAR®.
xii. um indutor de apoptose; que induz as séries normais de eventos eni uma célula que leva a sua morte, por exemplo seletivamente induzindo o inibidor de mamífero ligado a X de proteína de apoptose XIAP, ou por exemplo sub- regulação BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propil]amino]; ácido gambógico; embelina, que é da mesma forma conhecida como 2,5- cicloexadieno-1,4-diona, 2,5-diidróxi-3-undecil-(9CI); trióxido arsênico.
xiii. um inibidor de aurora cinase; que direciona, diminui ou inibe estágios posteriores do ciclo celular a partir do ponto de controle G2/M, todas as ma- neiras através do ponto de controle mitótico e mitose recente; tal como binu- cleína 2, que da mesma forma é conhecida como metanimidamida, N'-[1-(3- cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-(9CI). xiv. inibidor de Tirosina Cinase de Bruton (BTK); que direciona, diminui ou inibe o desenvolvimento de célula B de murino ou humano; tal como ácido terréico.
xv. um inibidor de calcineurina; que direciona, diminui ou inibe a série de reação de ativação de célula T, tal como cipermetrina, que é da mesma for- ma conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, éster de 3-(2,2- dicloroetenil)-2,2-dimetil-ciano(3-fenoxifenil)metila; deltametrina que é da mesma forma conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, éster de 3- (2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metila, (1 R,3R); fenva- lerato que é da mesma forma conhecido como ácido benzenoacético, éster de 4-cloro-a-(1-metiletil)-ciano(3-fenoxifenil)metila; e Tirfostina 8; porém ex- cluindo ciclosporina ou FK506.
xvi. um inibidor de CaM cinase II; que direciona, diminui ou inibe CaM cina- ses; constituindo uma família de enzimas estruturalmente relacionadas que incluem fosforilase cinase, cinase de cadeia leve de miosina, e CaM cinases I-IV; tais como ácido 5-isoquinolinassulfônico, éster de 4-[(2S)-2-[(5- isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenila-1-piperazinil)propil]fenila (9CI); benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]- metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi.
xvii. um inibidor de CD45 tirosina fosfatase; que direciona, diminui ou inibe desfosforilação de resíduos de pTyr reguladores em proteína tirosina cina- ses da família de Src, que ajuda no tratamento de uma variedade de distúr- bios inflamatórios e imunes; tal como ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5- nitrofeniljhidroximetil].
xviii. um inibidor de CDC25 fosfatase; que direciona, diminui ou inibe cinase dependente de ciclina desfosforilada superexpressa em tumores; tais como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroietil)tio].
xix. um inibidor de CHK cinase; que direciona, diminui ou inibe superexpres- são da proteína antiapoptótica Bcl-2; tal como desbromoimenialdisina. Dire- cionamentos de um inibidor de CHK cinase são CHK1 e/ou CHK2.
xx. agente de controle para regular genisteína, olomucina e/ou tirfostinas; tal como daidzeína, que é da mesma forma conhecida como 4H-1-benzopiran- 4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil); Iso-Olomoucina, e Tirfostina 1. xxi. um inibidor de ciclooxigenase; por exemplo, incluindo inibidores de Cox- 2; que direciona, diminui ou inibe a enzima Cox-2 (ciclooxigenase-2); tais como 1 H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2- feniletil); ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético e derivados, por exemplo, ce- lecoxibe (CELEBREX®), rofecoxibe (VIOXX®), etoricoxibe, valdecoxibe; ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'- cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxibe; e celecoxibe.
xxii. um inibidor de cRAF cinase; que direciona, diminui ou inibe a supra- regulação de E-selectina e molécula de adesão vascular 1 induzida por TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-diidroindol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]. Raf Cinases desempenham um papel importante como cinases de regulação de sinal extracelulares na diferenciação celular, proliferação, e apoptose. Um direcionamento de um inibidor de cRAF cinase inclui, porém não está limita- do, a RAF1.
xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina; que direciona, diminui ou inibe ciclina cinase dependente de ciclina que desempenha um papel na regulação do ciclo celular de mamífero; tais como N9-isopropil-olomoucina; olomoucina; purvalanol B, que é da mesma forma conhecidos como ácido benzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1- metiletil)-9H-purin-6-il]amino]- 9CI); roascovitina; indirrubina que é da mes- ma forma conhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2- ilideno)-1,3-diidro-9CI); kenpaullone que é da mesma forma conhecida como indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro-(9CI); purvalanol A, que é da mesma forma conhecido como 1-butanol, 2-[[6-[(3- clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2R)-(9CI); indir- rubin-3'-monooxima. Progresso do ciclo celular é regulado por uma série de eventos seqüenciais que incluem a ativação e inativação subseqüente de cinases dependentes de ciclina (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo de sèrina/treonina cinases que formam complexos heterodiméricos ativos li- gando-se às suas subunidades reguladoras, ciclinas. Exemplos de direcio- namentos de um inibidor de cinase dependente de ciclina inclui, porém não são limitados a, CDK, AHR1 CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta, e ERK.
xxiv. um inibidor de cisteína protease; que direciona, diminui ou inibe cisteí- na protease que desempenha um papel vital na renovação celular de mamí- fero e apotose; tais como 4-morfolinacarboxamida,N-[(1S)-3-flúor-2-oxo-1- (2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil].
xxv. um intercalador de DNA; que liga-se a DNA e inibe DNA1 RNA, e sínte- se de proteína; tais como plicamicina, dactinomicina.
xxvi. desmembrador de filamento de DNA; dos quais causa corte de filamen- to de DNA e resulta na inibição de síntese de DNA, inibição de RNA e sínte- se de proteína; tal como bleomicina.
xxvii. um inibidor de E3 Ligase; que direciona, diminui ou inibe a E3 ligase, que inibe a transferência de cadeias de ubiquitina em proteínas, marcando- as para degradação no proteassoma; tal como N-((3,3,3-triflúor-2- trifluorometil)propionil)sulfanilamida.
xxviii. um hormônio endócrino; que agindo-se principalmente na glândula pituitária causa a supressão de hormônios em machos, o efeito líquido sen- do uma redução de testosterona em níveis de castração; em fêmeas, tanto a síntese de androgênio quanto a de estrogênio ovariano sendo inibida; tais como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol.
xxix. compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosina cinases receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família de tirosina cinase receptora de EGF, por exemplo receptora de EGF, ErbBI, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se ao EGF ou Iigandos relacionados ao EGF, e são em par- ticular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais geralmente e especificamente descritos em WO 9702266, por exemplo, o composto do ex. 39, EP0564409, W09903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, W09810767, W09730034, W09749688, W09738983 e, especialmente, W09630347, por exemplo, um composto conhecido como CP 358774, W09633980, por exemplo, um composto co- nhecido como ZD 1839; e WO 9503283, por exemplo, um composto conhe- cido como ZM105180, por exemplo, incluindo o inibidor de tirosina cinase de ação dual (ErbB1 e ErbB2) Iapatinibe (GSK572016), por exemplo, ditosilato de lapatini£e; panituzumabe, trastuzumabe (HERCEPTIN®), cetuximabe, iressa, OSI-774, Cl 1033, EKB-569, GW-2016, E1,1, E2,4, E2,5, E6,2, E6,4, E2,11, E6,3 ou E7,6,3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são por exemplo, descritos em W003013541, erlotinibe, gefitinibe. Erlotinibe pode ser administrado na forma como é comercializado, por exemplo TARCEVA®, e gefitinibe como IRESSA®, anticorpos monoclonais humanos contra o re- ceptor de fator de crescimento epidérmico incluindo ABX-EGFR.
xxx. um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGFR; tais como inibidores de EGFR cinase incluindo tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina 47, tirfostina 51 e tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diidroxifenil)-N-fenil- (2E); tirfostina Ag 1478; Iavendustina A; 3-piridineacetonitrilo, a-[(3,5- diclorofenil)metileno]-, (otZ); um exemplo de um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase, por exemplo, inclui tirfostina 46. Inibidor de PDGFR tirosina cinase incluindo tirfostina 46. Direcionamentos de um inibidor de EGFR ci- nase incluem guanilil ciclase (GC-C) HER2, EGFR, PTK e tubulina.
xxxi. um inibidor de farnesiltransferase; que direciona, diminui ou inibe a pro- teína de Ras; tais como como ácido a-hidroxifarnesilfosfônico; ácido buta- nóico, éster de 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]ami- no]-3-metilpentil]óxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-1-metiletila, (2S); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnibe (R115777), S- CH66336 (lonafarnibe), BMS-214662,
xxxii. um inibidor de Flk-1 cinase; que direciona, diminui ou inibe atividade de Flk-1 tirosina cinase; tais como 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5- bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E). Um direcionamento de um inibidor de Flk-1 cinase inclui, porém, não está limitado a, KDR.
xxxiii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); que direciona, di- minui ou inibe glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); tal como indirrubin-3'- monooxima. Glicogênio Sintase Cinase-3 (GSK-3; tau proteína cinase I), uma serina/treonina proteína cinase altamente conservada, ubiqüamente expressa, está envolvida nas cascatas de transdução de sinal de processos celulares múltiplos que é uma proteína cinase que se mostrou estar envolvi- da na regulação de uma disposição diversa de funções celulares, incluindo síntese de proteína, proliferação celular, diferenciação celular, monta- gem/desmontagem de microtúbulo, e apoptose.
xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC); que inibe a histona desa- cetilase e que possui atividade antiproliferativa; tais como compostos descri- tos em WO0222577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H- indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farma- ceuticamente aceitáveis destes; ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA); éster de piridina-3-ilmetila de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]- carbâmico e derivados destes; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, o- xanflatina, apicidina, depsipeptídeo; depudecina; trapoxina, toxina de HC, que é da mesma forma conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(DS,2S)-D- amino-D-oxooxiraneoctanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sódio, ácido sub- eroil bis-hidroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valpróico.
xxxv. um inibidor de HSP90; que direciona, diminui ou inibe a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degrada, direciona, diminui ou inibe as proteí- nas clientes de HSP90 pela série de reação de proteossoma de ubiquitina. Compostos de direcionamento, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17- desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados de geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC. Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamicina,17- desmetóxi-17-(2-propenilamino). Direcionamentos indiretos potenciais de um inibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NQ01*2. Nilotinibe é um exemplo de um inibidor de BCR-ABL tirosina cina- se. xxxvi. um inibidor de l-capa B-alfa cinase (IKK); que direciona, diminui ou inibe NF-capaB, tais como 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E).
xxxvii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina; que modula as atividades de fosfatidilinositol 3-cinase, proteína associada ao microtúbulo, e S6 cinases; tal como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico, LY294002.
xxxviii. uma c-Jun cinase N-terminal (JNK) inibidor de cinase; que direciona, diminui ou inibe Jun cinase N-terminal; tal como pirazoleantrona e/ou gaiato de epigalocatequina. Jun cinase N-terminal (JNK), uma proteína cinase dire- cionada a serina, está envolvida na fosforilação e ativação de c-Jun e ATF2 e desempenha um papel significante no metabolismo, crescimento, diferen- ciação celular, e apoptose. Um direcionamento para um inibidor de JNK in- clui, porém não está limitado a, DNMT.
xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que age rompendo-se a rede microtubular que é essencial para função celular de interfase e mitótica; tais como vinca alcalóides, por exemplo, vimblastina, sulfato de vimblastina; vin- cristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorrelbina; taxanos, tais como taxanos, por exemplo, docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; coquicina, e- potilonas e derivados destes, por exemplo, epotilona B ou um derivado des- tes. Paclitaxel é comercializado como TAXOL®; docetaxel como TAXOTE- RE®; sulfato de vimblastina como VINBLASTIN R.P®; e sulfato de vincristina como FARMISTIN®. Da mesma forma incluído são as formas genéricas de paclitaxel bem como várias formas de dosagem de paclitaxel. Formas gené- ricas de paclitaxel incluem, porém não estão limitadas a, cloridrato de beta- xolol. Várias formas de dosagem de paclitaxel incluem, porém não são limi- tadas a paclitaxel de nanopartícula de albumina comercializado como A- BRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descrito em US5010099. Da mesma forma incluídos são derivados de Epotolina que são descritos em US6194181, W098/0121, W09825929, W09808849, W09943653, W09822461 e W00031247. Es- pecialmente preferidas são Epotolina A e/ou B.
xl. uma proteína ativada por mitógeno (MAP) inibidor de cinase; que direcio- na, diminui ou inibe a proteína ativada por Mitógeno, tal como benzenossul- fonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2- hidroxietil)-4-metóxi. A proteína ativada por mitogênio (MAP) cinases são um grupo de proteína serina/treonina cinases que são ativadas com respeito a uma variedade de estímulos extracelulares e mediam a transdução de sinal a partir da superfície celular ao núcleo. Elas regulam vários fenômenos celu- lares fisiológicos e patológicos, incluindo inflamação, morte celular apoptóti- ca, transformação oncogênica, invasão de célula de tumor, e metástase. xli. um inibidor de MDM2; que direciona, diminui ou inibe a interação de MDM2 e o suppressor de tumor de p53; tais como trans-4-iodo, 4'-boranil- calcona.
xlii. um inibidor de MEK; que direciona, diminui ou inibe a atividade de cina- se de MAP cinase MEK; tal como sorafenibe, por exemplo, Nexavar® (tosila- to de sorafenibe), butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]. Um direcionamento de um inibidor de MEK inclui, porém não está limitado a ERK. Um direcionamento indireto de um inibidor de MEK inclui, porém não está limitado a, ciclina D1.
xliii. um inibidor de metaloproteinase de matriz (MMP) inibidor; que direcio- na, diminui ou inibe uma classe de enzima protease que seletivamente cata- lisa a hidrólise de ligações de polipeptídeo incluindo as enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda de estrutura de tecido ao redor de tumores e facilitação do crescimento de tumor, angiogênese, e metástase tal como actinonina, que é da mesma forma conhecida como bu- tanodiamida, N-4-hidróxi-N1-[(1 S)-1-[[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]carbo- nil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); gaiato de epigalocatequina; peptido- miméticos de colágeno e inibidores não peptidomiméticos; derivados de te- traciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimasta- te; e seus análogos oralmente biodisponíveis marimastate, prinomastate, metastate, neovastate, tanomastate, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B ou AAJ996. Um direcionamento de um inibidor de MMP inclui, po- rém não está limitado a, polipeptídeo deformilase.
xliv. um inibidor de tirosina-cinase NGFR; que direciona, diminui ou inibe a fosforilação de tirosina p140°"trk dependente de fator de crescimento de ner- vo; tal como tirfostina AG 879. Direcionamentos de um inibidor de tirosina- cinase NGFR incluem, porém não estão limitados a, HER2, FLK1, FAK, Tr- kA, e/ou TrkC. Um direcionamento indireto inibe expressão de RAF1. xlv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 cinase;
que direciona, diminui ou inibe p38-MAPK, que é um membro da família de MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]. Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 cinase inclui, porém não está limita- do a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4- metilfenil]. Um membro da família de MAPK é uma serina/treonina cinase ativada por fosforilação de tirosina e resíduos de treonina. Esta cinase é fos- forilada e ativada por muitas cepas celulares e estímulos inflamatórios, pen- sados estar envolvidos na regulação de respostas celulares importantes tal como apoptose e reações inflamatórias.
xlvi. um inibidor de p56 tirosina cinase; que direciona, diminui ou inibe p56 tirosina cinase, que é uma enzima que é uma tirosina cinase da família de src específica de linfóide crítico para ativação e desenvolvimento de célula T; tal como damnacantal, que é da mesma forma conhecida como 2- antracenocarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidróxi-1metóxi-9,10-dioxo, Tirfostina 46. Um direcionamento de um inibidor de p56 tirosina cinase inclui, porém não está limitado a, Lck. Lck está associado com os domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e a cadeia beta do receptor de IL-2, e é pensado estar envol- vido nas etapas precoces de ativação de célula T mediada por TCR. xlvii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase; que direciona, diminui ou inibe a atividade das tirosinas cinases receptoras de C-kit (parte da família de PDGFR), tal como que direciona, diminui ou inibe a atividade da famíla de tirosina cinase receptora de c-kit, especialmente que inibe o receptor de c- kit. Exemplos de direcionamentos de um inibidor de PDGFR tirosina cinase incluem, porém não estão limitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-kit, tal como tir- fostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo,2-amino-4- (1 H-indol-5-il); derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatini- be, IRESSA®. PDGF desempenha um papel central na regulação de prolife- ração celular, quimiotaxia, e sobrevivência em células normais bem como em vários estados de doença tais como câncer, aterosclerose, e doença fibrótica. A família de PDGF é composta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB1 PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), que exercem seus efeitos celulares diferencialmente ligando-se a duas tirosina cinases receptoras. PDGFR-t* e PDGFR-β tem massas moleculares de ~170 e 180 kDa, respec- tivamente.
xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; que direciona, diminui ou inibe Pl 3-cinase; tal como wortmanina, que é da mesma forma conhecida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetilóxi)- 1,6b,7,8,9a,10,11,11 b-octaidro-1 -(metoximetil)-9a,11 b-dimetil-, (1 S,6bR,9aS,11 R,11 bR) - (9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quer- cetina, diidrato de quercetina. Atividade de Pl 3-cinase foi mostrada aumen- tar em resposta a vários estímulos de fator de crescimento e hormonais, in- cluindo insulina, fator de crescimento derivados de plaqueta, fator de cres- cimento semelhante à insulina, fator de crescimento epidérmico, fator esti- mulador de colônia, e fator de crescimento de hepatócito, e foi implicada em processos relacionados ao crescimento celular e transformação. Um exem- plo de um direcionamento de um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase inclui, porém não está limitado a, Pi3K.
xlix. um inibidor de fosfatase; que direciona, diminui ou inibe a fosfa-
tase; tal como ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2- carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E). Fosfatases removem o grupo fos- forila e restabelecem a proteína em seu estado desfosforilado original. Con- seqüentemente, o ciclo de fosforilação-desfosforilação pode ser considerado como uma mudança "liga-desliga" molecular.
I. agente de platina; que contém platina e inibe a síntese de DNA
formando-se reticulação de interfilamento e intrafilamento de moléculas de DNA; tais como agentes de carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatina; satraplatina e platina tais como ZD0473, BBR3464. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que é comercializada, por exemplo, CARBOPLAT®; e oxaliplatina como ELOXATIN®. Ii. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que direciona, diminui ou inibe proteína fosfatase. Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem ácido cantarídi- co e/ou cantaridina. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, porém não são limitados a, oxalato de L-P-bromotetramisol; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxoexadecil)-, (5R); e ácido benzilfosfônico.
O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", quando aqui utilizado, se refere a um composto que direciona, diminui ou inibe Ser/Tr proteína fosfa- tases. Fosfatases tipo I, que incluem PP1, podem ser inibidas por duas pro- teínas estáveis ao calor conhecidas como lnibidor-1 (1-1) e lnibidor-2 (I-2). Eles preferencialmente desfosforilam uma subunidade de fosforilase cinase. Fosfatases tipo Il são subdivididas espontaneamente em classes dependen- tes de Mg2+ (PP2C), dependentes de CA2+ (PP2B), e espontaneamente ati- vas (PP2A).
O termo "inibidor de tirosina fosfatase", quando aqui utilizado, se refere a um composto que direciona, diminui ou inibe tirosina fosforilase. Proteína tirosina fosfatases (PTPs) são adições relativamente recentes à família de fosfatase. Elas removem grupos fosfato a partir de resíduos de tirosina fosforilada de proteínas. PTPs exibem aspectos estruturais diversos e desempenham papéis importantes na regulação da proliferação celular, diferenciação, adesão celular e motilidade, e função citoesquelética. Exem- plos de direcionamentos de um inibidor de tirosina fosforilase incluem, po- rém não são limitados a, fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPase, e/ou ácido prostático fosfatase.
Iii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase: O termo "um inibidor de PKC", quando aqui utilizado, se refere a um composto que dire- ciona, diminui ou inibe proteína cinase C bem como suas isozimas. Proteína cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo, ubíqüos, está en- volvida na transdução de sinal associada com a proliferação celular, diferen- ciação e apoptose. Exemplos de um direcionamento de um inibidor de PKC incluem, porém não são limitados a, MAPK e/ou NF-capaB. Exemplos de um inibidor de PKC incluem, porém não são limitados a, 1-H-pirrolo-2,5- diona, 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-il); bisindolil- maleimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol 2- amino-, (2S,3R,4E) - (9Cl); estaurosporina que é conhecida como 9,13- epóxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1 - ona, derivados de estaurosporina tal como descrito em EP0296110, por e- xempo, midostaurina; 2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-11 - (metilamino)-, (9S,10R,11R,13R)- (9Cl); tirfostina 51; e hipericina que é da mesma forma conhecida como fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexaidróxi-10,11 -dimetil-, estereoisômero (6Cl,7Cl,8Cl,9Cl), UCN-01 ,safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196. O termo "um inibidor de PKC delta cinase ", quando aqui utilizado, se refere a um composto que direciona, diminui ou inibe as delta isozimas de PKC. A delta isozima é um isozima de PKC convencional e é dependente de Ca2+. Um exemplo de um inibidor de PKC delta cinase inclui, porém não está limitado a, Rottlerin, que também é conhecido como 2-Propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil- 2,4,6-triidróxi-5-metilfeníl)metil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]- 3-fenil-, (2E)-(9Cl).
iii. um inibidor de síntese de poliamina; que direciona, diminui ou inibe poliaminas espermidina; tal como DMFO, que também é conhecida (-)- 2-difluorometilornitina; 4HCl de N1, N12-dietilespermina. As poliaminas es- permidina e espermina são de importância vital para proliferação celular, embora seu mecanismo preciso de ação seja obscuro. Células de tumor têm uma homeostasia de poliamina alterada refletida por atividade aumentada de enzimas biossintéticas e misturas de poliamina elevadas. liv. um inibidor de proteassoma; que direciona, diminui ou inibe proteas- soma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomi- be; velcade. Exemplos de direcionamentos de um inibidor de proteossoma incluem, porém não são limitados a, NADPH oxidase geradora de O(2)(-)-, NF-capaB, e/ou farnesiltransferase, geraniltransferase I.
Iv. um inibidor de PTP1B; que direciona, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de proteína tirosina cinase; tal como L-leucinamida, N-[4-(2- carboxietenil)benzoil]glicil-L-α-glutamil-,(E).
Ivi. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidor de tirosina cinase da família de SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;
O termo "um inibidor de proteína tirosina cinase", quando aqui utilizado, se refere a um composto que direciona, diminui ou inibe proteína tirosina cinases. Proteína tirosina cinases (PTKs) desempenham um papel fundamental no regulamento de proliferação celular, diferenciação, metabo- lismo, migração, e sobrevivência. Elas são classificadas como PTKs de re- ceptor e PTKs de não receptor. PTKs de receptor contêm que uma única cadeia de polipeptídeo com um segmento de transmembrana. A extremida- de extracelular deste segmento contém um domínio de ligação de ligando de alta afinidade, enquanto a extremidade citoplásmica compreende o nú- cleo catalítico e as seqüências reguladoras. Exemplos de direcionamentos de um inibidor de tirosina cinase incluem, porém não são limitados a, ERK1, ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk), JAK2, ERK Vz, PDGFR, e/ou FLT3. Exemplos de direcionamentos indiretos incluem, porém não são limitados a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase incluem, porém não são limitados a, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina; e genisteína.
Tirosina cinases de não receptor incluem os membros das famí- lias de Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk, e Syk. Elas ficam situados no ci- toplasma bem como no núcleo. Elas exibem regulação de cinase distinta, fosforilação de substrato, e função. Desregulação destas cinases foi da mesma forma ligada à várias doenças humanas.
O termo "um inibidor de tirosina cinase da família de SRC", quando aqui utilizado, se refere a um composto que direciona, diminui ou inibe SRC. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase da família de SRC incluem, porém não são limitados a, PP1, que é da mesma forma conhecido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil)- (9Cl); e PP2, que também é conhecida como 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)-(9Cl). O termo "um inibidor de Syk tirosina cinase", quando aqui utili- zado, se refere a um composto que direciona, diminui ou inibe Syk. Exem- plos de direcionamentos para um inibidor de Syk tirosina cinase incluem, porém não está limitado a, Syk1 STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de Syk tirosina cinase inclui, porém não está limitado a, piceatanol que também é conhecido como 1,2-benzenediol, 4-[(1E)-2-(3,5- diidroxifenil)etenil] - (9CI).
O termo "um inibidor de Janus (JAK-2 e/ou JAK-3) tirosina cina- se", quando aqui utilizado, se refere a um composto que direciona, diminui ou inibe janus tirosina cinase. Inibidor de janus tirosina cinase mostrou agen- tes antileucêmicos com propriedades antitrombóticas, antialérgicas e imu- nossupressoras. Direcionamentos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tiro- sina cinase inclui, porém não estão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um direcionamento indireto de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase inclui, porém não está limitado a CDK2. Exemplos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase inclui, porém não está limitado a, Tirfostina AG 490; e 2-naftil vinil cetona.
Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos membros da família de c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exem- pio, incluem PD180970; AG957; ou NSC 680410.
Ivii. um retinóide; que direciona, diminui ou inibe os receptores de- pendentes de retinóide; tal como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexa- roteno.
Iviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II; que direciona, di- minui ou inibe a p70S6 cinase cistólica e nuclear estimulada por insulina em células CHO; direciona, diminui ou inibe a transcrição de RNA polimerase II que pode ser dependente de caseína cinase II; e direciona, diminui ou inibe a ruptura de vesícula germinal em oócitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-1- beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.
Ivix. um inibidor de serina/treonina cinase; que inibe as serina/treonina cinases; tal como 2-aminopurina. Um exemplo de um direcionamento de um inibidor de serina/treonina cinase inclui, porém não está limitado a, proteína cinase dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de direcionamentos indire- tos de um inibidor de serina/treonina cinase incluem, porém não estão limi- tados a, MCP-1, NF-capaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8.CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, e/ou CYP1A1.
Ix. um inibidor da biossíntese de esterol; que inibe a biossíntese de esteróis tal como colesterol; tal como terbinadina. Exemplos de direciona- mentos para um inibidor de biossíntese de esterol incluem, porém não estão limitados a, esqualeno epoxidase, e CYP2D6.
Ixi. um inibidor de topoisomerase; incluindo um inibidor de topoiso- merase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidor de to- poisomerase I inclui, porém não estão limitados a, topotecana, gimatecana, irinotecana, camptotecana e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conju- gado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em W09917804); 10-hidroxicamptotecina, por exemplo, o sal de acetato; idar- rubicina, por exemplo, cloridrato; irinotecana, por exemplo, o cloridrato; eto- posídeo; teniposídeo; topotecana, cloridrato de topotecana; doxorrubicina; epirrubicina, cloridrato de epirrubicina; mitoxantrona, mitoxantrona, por e- xemplo, cloridrato; daunorrubicina, cloridrato de daunorrubicina, valrubicina, dasatinib (BMS-354825). Irinotecana pode ser administrado, por exemplo, na forma que se encontra comercializado, por exemplo, sob a marca regis- trada CAMPTOSAR®. Topotecana pode ser administrado, por exemplo, na forma que se encontra comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN®. O termo "inibidor de topoisomerase II,quando aqui utilizado, inclui, porém não está limitado às antraciclinas, tais como doxorrubicina, in- cluindo a formulação lipossômica, por exemplo,CAELYX®, daunorrubicina, incluindo formulação lipossômica, por exemplo,DAUNOSOME®, epirrubici- na, idarrubicina e nemorrubicina; as antraquinonas mitoxantrona e Iosoxan- trona; e as podofilotoxinas e etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo é comer- cializado como ETOPOPHOS®; teniposídeo como VM 26-BRISTOL®; doxor- rubicina como ADRIBLASTIN® ou ADRIAMYCIN®; epirrubicina como FAR- MORUBICIN®, idarrubicina como ZAVEDOS®; e mitoxantrona como NO- VANTRON®. Ixii. Inibidor de VEGFR tirosina cinase; que direciona, diminui e/ou
inibe os fatores de crescimento angiogênico conhecidos e citocinas implica- das na modulação de angiogênese patológica e normal. A família de VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e suas tirosina cinases do receptor correspondentes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), e VEGFR-3 (Flt- 4)] desempenham um papel supremo e indispensável na regulação das múl- tiplas facetas dos processos linfangiogênicos e angiogênicos. Um exemplo de um inibidor de VEGFR tirosina cinase inclui 3-(4-dimetilaminobenzi- lidenil)-2-indolinona. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativida- de de VEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a tirosina cinase do receptor de VEGF, inibem um receptor de VEGF ou liga-se ao VEGF, e são, em particular, aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais geralmente e especificamente descritos em W09835958, por exemplo, 1 -(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal aceitável farmacêutico deste, por exemplo, succinato, ou em W00009495, W00027820, W00059509, W09811223, W00027819 e EP0769947; por exemplo aquelas como descrito por M. Prewett e outros em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan e outros em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, páginas. 14765-14770, Dez. 1996, porZ. Zhu e ou- tros em Câncer Res. 58,1998, 3209-3214, e por J. Mordenti e outros em To- xicologic Pathology, Vol. 27, n9 1, págs. 14-21,1999; em W00037502 e W09410202; Angiostatin, descrito por M. S. O1ReiIIy e outros, Cell 79,1994, 315-328; Endostatin descrito por M. S. O1ReiIIy e outros, Cell 88,1997,277- 285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandetanibe); SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos do receptor anti-VEGF, por exemplo, RhuMab (bevacizumabe). Por anticorpo entende-se anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anti- corpos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada. Um exem- pio de um inibidor de VEGF-R2, por exemplo, inclui axitinibe,
Ixiii. um agonista de gonadorelina, tal como abarelix, goserrelina, a- cetato de goserrelina, Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação celular, tal como ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8-tocoferol ou alfa-, gama- ou 8- tocotrienol.
Ixv. um bisfosfonato, por exemplo, incluindo ácido etridônico, clodrô- nico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zole- drônico.
Ixvi. um inibidor de heparanase que previne a degradação de sulfato de heparana, por exemplo, PI-88,
Ixvii. um modificador de resposta biológica, preferivelmente alinfocina ou interferonas, por exemplo, alfa interferona,
Ixviii. um inibidor de telomerase, por exemplo, telomestatina,
Ixix. mediadores, tais como inibidores de catecol-O-metiltransferase, por exemplo entacapona,
Ixx: ispinesibe, permetrexede (Alimta®), sunitinibe (SU11248), dieti- lestilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y),
Ixxi. somatostatina ou um análogo de somatostatina, tal como octreo- tídeo (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®).
Ixxii. Antagonistas do Receptor de Hormônio de Crescimento, tal como pegvisomanto, filgrastim ou pegfilgrastim, ou alfa interferona:
Ixxiii. Anticorpos monoclonais, por exemplo, úteis para tratamento de leu- cemia (AML), tais como alemtuzumabe (Campath ®), rituximabe /Rituxan®), gentuzumabe, (ozogamicina, Mylotarg®),.epratuzumabe.
Ixxiv. altretamina, ansacrina, asparaginase (Elspar®), denileucina difti- tox, masoprocol, pegaspargase.
Ixxv. um inibidor de fosfodiesterase, por exemplo, anagrelida (Agr- ylin®, Xagrid®).
Ixxvi. uma vacina de câncer, tal como MDX-1379.
Tratamento de câncer com um agente, por exemplo, ou um a- gente CCR9, da presente invenção, opcionalmente em combinação com um fármaco anticâncer, tal como aqui indicado, pode ser associado com radiote- rapia. Tratamento de câncer com um composto da presente invenção, op- cionalmente em combinação com um fármaco anticâncer, pode ser um tra- tamento de segunda linha, por exemplo, seguindo tratamento com outro fármaco anticâncer ou outra terapia de câncer.
Fármacos anestésicos que são propensos ser úteis como um par de combinação com agente ou um agente IBD, por exemplo, ou um a- gente CCR9, da presente invenção, por exemplo, incluem etanol, bupivacaí- na, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropi- vacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanila, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzoca- ína, dibucaína, cloreto de etila, xilocaína, e fenazopiridina.
Fármacos antidiarréicos que são propensos ser úteis como um par de combinação com agente ou um agente IBD, por exemplo, ou um a - gente CCR9, da presente invenção, por exemplo, incluem difenoxilato, Iope- ramida, codeína.
Se os agentes, incluindo agentes IBD e agentes CCR9, da pre- sente invenção são administrados em combinação com outros fármacos, dosagens do fármaco de segunda co-administrado, claro, variarão, depen- dendo do tipo co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição a ser tratada, como no caso de um composto da presente inven- ção. Em geral, dosagens similares que aquelas como fornecidas pelo forne- cedor de fármaco de segunda podem ser apropriadas.
Os nomes químicos dos compostos da presente invenção como indicado aqui são copiados de ISIS, versão 2.5 (AutoNom 2000 Name). No- mes químicos de substâncias de fármaco de segunda e outras substâncias podem ser derivados da Internet, por exemplo, por um programa de pesqui- sa como o SCI FINDER.
Nos Exemplos seguintes, todas as temperaturas são em °Celsius.
As ABREVIAÇÕES seguintes são empregadas:
EtOAc acetato de etila
RT temperatura ambiente Exemplo 1
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida (composto 1 na TABELA 1)
Uma solução de 0,15 g de 2-amino-5-cloro-benzonitrilo e 0,23 g de cloreto de 4-terc-butil-benzenossulfonila é dissolvida em 2 ml de NMP (N- metil 2-pirrolidona) e resfriada em um banho de gelo a 5o. 2,5 ml de uma solução de potássio-terc-butila (1 N em THF) são adicionados, a mistura obtida é agitada durante 30 minutos, extingüida com água e a partir da mis- tura obtida o solvente é evaporado. O resíduo de evaporação é dissolvido em EtOAc, lavado com solução de NaHCO3 saturado e secado. O solvente é evaporado e o resíduo de evaporação é submetido à cromatografia em uma coluna de fase reversa. 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-ciano-fenil)- benzenossulfonamida é obtido.
1H-RMN (DMSO): 1,27 (s, 9 H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57-7,70 (m, 5 H), 7,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,6 (s amplo, 1 Η, NH).
Exemplo 2
Éster metílico de ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro- benzóico
(composto 26 na TABELA 1)
Em uma solução de 2,54 g de éster metílico de ácido 2-amino-5- clorobenzóico em 30 ml de piridina, 3,18 g de cloreto de 4-terc-butil- benzenossulfonila são adicionados. A mistura é agitada durante 72 horas em temperatura ambiente, a partir da mistura obtida o solvente é evaporado e o resíduo de evaporação é absorvido em EtOAc e lavado. A camada orgâ- nica obtida é secada e o solvente é evaporado em vácuo. O resíduo de eva- poração obtido é submetido à cromatografia. Éster metílico de ácido 2-(4- terc.-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico é obtido na forma de um sólido branco.
Exemplo 3
Ácido 2-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-benzóico (composto 27 na TABELA 1)
3,58 G de éster metílico de ácido 2-(4-terc-butil- benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico são dissolvidos em 80 ml de uma mistura de 1:1 de água e THF. 1,19 g de LiOH x H2O são adicionados e a mistura obtida é agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Sol- vente orgânico é evaporado em vácuo e a fase aquosa obtida é lavada com CH2Cl2) trazido para pH 4 pela adição de 6 N de HCl, e é extraído com EtO- Ac. A camada orgânica obtida é secada e o solvente é evaporado. Ácido 2- (4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-benzóico é obtido. 1H-RMN (DMSO) δ (s, 9H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (d amplo, J = 7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 2,6 e 9 Hz, 1H), 7,74 (d amplo, J = 7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 11,1 (amplo, 1 NH).
Analogamente aos métodos como descrito nos Exemplos 1 a 3, porém utilizando-se materiais de partida apropriados (intermediários) com- postos da fórmula
<formula>formula see original document page 67</formula>
em que R1 e R2 são como mencionado na TABELA 1 abaixo, tendo um pon- to de fusao m.p (°C) como definido na TABELA 1 abaixo, sao obtidos:
TABELA 1
<table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table>
"CP" na TABELA 1 significa "Número do Composto"

Claims (16)

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 72</formula> em que R1 e R2 independentemente são fenila, por exemplo incluindo fenila não substituída e fenila substituída por um ou mais - (C1-6)alquila, - halo(C1-4)alquila, - (C3-1)cicloalquila, - (C1-4alcóxi, - halo(C1-4)alcóxi, - ciano, ou - halogênio, com a condição que pelo menos um dentre Ri e R2 seja fenila substituída com ciano e com a condição que o composto N-(2-cianofenil)-4- trifluorometilbenzenossulfonamida seja excluído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é seleciona- do a partir do grupo que consiste em -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, -4-terc-butil-N-(5-cloro-2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida, N-(5-cloro-2-ciano-fenil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida, 4-terc-Butil-N-(2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, Ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico, N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-4-metil-benzenossulfonamida, -2,4-Dicloro-N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-benzenossulfonamida, Ácido 2-(4-benzilóxi-benzenossulfonilamino)-benzóico, 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-2-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-2,4-dimetóxi-benzenossulfonamida, N-(4-cloro-2-ciano-fenil)-2-metóxi-4-metil-benzenossulfonamida, Ácido 5-cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonilamino)-benzóico, -4-terc-Butil-N-(3-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(5-cloro-2-ciano-fenil)-4-metil-benzenossulfonamida, N-(4-ciano-2-trifluorometóxi-fenil)-3,5-bis-trifluorometil-benzenossulfonamida, N-(3-cloro-4-ciano-fenil)-3,5-bis-trifluorometil-benzenossulfonamida, -2,4-Dicloro-N-(3-cloro-4-ciano-fenil)-benzenossulfonamida, N-(3-ciano-fenil)-4-trifluorometóxi-benzenossulfonamida, -2,4-Dicloro-N-(4-ciano-2-metil-fenil)-benzenossulfonamida, Éster metílico de ácido 5-bromo-2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)- benzóico, Ácido 5-bromo-2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-benzóico, Éster metílico de ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro- benzóico, Ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico, Ácido 5-cloro-2-(4-cicloexil-benzenossulfonilamino)-benzóico, Ácido 2-(4-adamantan-1 -il-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico, -4-terc-Butil-N-(2-ciano-5-metil-fenil)-benzenossulfonamida, e N-(4-Ciano-2-metil-fenil)-3,5-bis-trifluorometil-benzenossulfonamida.
3. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1 ou 2, na forma de um sal.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1 a 3, ou o composto N-(2-cianofenil)-4-trifluorometilbenzenossulfona- mida, para uso como um farmacêutico.
5. Composição farmacêutica, compreendendo um composto como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 4, em associa- ção com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um medicamento para o trata- mento de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9.
7. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 5, para a fabricação de um medicamento para o trata- mento de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9.
8. Uso de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 74</formula> em que R'1 e R'2 independentemente são fenila não substituída ou fenila substituída por um ou mais - (C1-6)alquila, - halo(C1-4)alquila, - (C3-12)cicloalquila, - (C1-4)alcóxi, - (C6-12)aril(C1-4)alcóxi, - halo(C1-4)alcóxi, - carbóxi, - ciano, ou - halogênio, em que pelo menos uma fenila no significado de R1 e R2 é carbóxi ou ciano, na forma livre ou na forma de um sal, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença inflamatória intestinal.
9. Uso de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 74</formula> em que R"1 e R"2 independentemente são fenila, por exemplo, incluindo fenila não substituída e fenila substituída por um ou mais - (C1-6)alquila, - halo(C1-4)alquila, - (C3-12)cicloalquila, - (C1-4)alcóxi, - (C6-12)aril(C1-4)alcóxi, - halo(C1-4)alcóxi, - (C1-4)alcoxicarbonila, ou - halogênio, na forma livre ou na forma de um sal, com a condição que pelo menos uma fenila no significado de Ri ou R2 seja substituída com (C1-4)alcoxicarbonila, para a preparação de um medicamen- to para o tratamento de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9.
10. Combinação farmacêutica, compreendendo um composto como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 4, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 5, e também com- preendendo uma substância de fármaco de segunda.
11. Combinação farmacêutica, compreendendo um composto -10 como definido na reivindicação 8, opcionalmente na forma de uma composi- ção farmacêutica, e uma substância de fármaco de segunda para o trata- mento de doença inflamatória intestinal.
12. Combinação farmacêutica, compreendendo um composto como definido na reivindicação 9, opcionalmente na forma de uma composi- ção farmacêutica, e uma substância de fármaco de segunda para o trata- mento de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9.
13. Método para o tratamento de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9, cujo tratamento compreende administrar a um indi- víduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dentre as reivindi- cações 1 a 4, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindica- ção 5, ou um composto como definido na reivindicação 9, opcionalmente em combinação com uma substância de fármaco de segunda.
14. Método para o tratamento de doença inflamatória intestinal, cujo tratamento compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 8, opcionalmente em combinação com uma substância de fármaco de segunda.
15. Composto selecionado forma o grupo que consiste em Ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico, Ácido 2-(4-benzilóxi-benzenossulfonilamino)-benzóico, Ácido 5-bromo-2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-benzóico, Ácido 5-cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonilamino)-benzóico, Ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico, Ácido 5-cloro-2-(4-cicloexil-benzenossulfonilamino)-benzóico, e Ácido 2-(4-adamantan-1 -il-benzenossulfonilamino)-5-cloro-benzóico, na forma livre ou na forma de um sal.
16. Composto selecionado forma o grupo que consiste em Éster metílico de ácido 5-bromo-2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)- benzóico, e Éster metílico de ácido 2-(4-terc-butil-benzenossulfonilamino)-5-cloro- benzóico, na forma livre ou na forma de um sal.
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B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]