BRPI0620146A2 - derivados de aril-isoxazolo-4-il-oxadiazol, processo para a preparação dos referidos derivados, medicamento que os contém e usos de um desses derivados - Google Patents

derivados de aril-isoxazolo-4-il-oxadiazol, processo para a preparação dos referidos derivados, medicamento que os contém e usos de um desses derivados Download PDF

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BRPI0620146A2
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isoxazol
methyl
oxadiazol
methoxy
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Bernd Buettelmann
Bo Han
Henner Knust
Andreas Koblet
Andrew Thomas
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOLO-4-IL-OXADIAZOL, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DOS REFERIDOS DERIVADOS, MEDICAMENTO QUE OS CONTéM E USOS DE UM DESSES DE-RIVADOS. A presente invenção refere-se a derivados de isoxazoí-4-iI- oxadiazol de fórmula na qual R1 é hidrogênio, halogênio, arila, heterociclila, heteroarila, ciano, alquila inferior, -(CH~ 2~)~ n~-cicIoalquiIa, -(CH~ 2~)~ n~-N(R)~ 2~, -(CH~ 2~)~ n~-O-aIquiIa inferior, ou -(CH~ 2~)~ n~-OH; n é 0,1 ou 2 R é hidrogênio ou alquila inferior; R^ 2^ é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, que são opcionaímente substituidas por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferi- or, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituida porhalogênio, G(O)O-aíquiía inferior, alquilsuífonila inferior, NR^ a^R^ b^, -G(O)- NR^ a^R^ b^, -C(O)-heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionaímente substituida por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituida por alquila inferior; e R^ b^ são independentemente hidrogênio, alquilsuífonila inferi- or, -C(O)H, -(CH~ 2~)~ n~-N(R)2, -(CH~ 2~)~ n~-O-aIquila inferior, -(CH~ 2~)~ n~-S-aIquila inferior, -(GH~ 2~)~n~-S(O)~ 2~-alquila inferior, heteroarilsulfonila, alquila inferior, -(CH~ 2~)~ n~- heterociclila, opcionaímente substituida por alquila inferior, ou é -(CH~ 2~)~ n~-cicloalquila, -(CH~ 2~)~ n~-heteroariIa, -(CH~ 2~)~ n~-OH, -(CO)-R', no qual R' é alquila inferior, cicloalquila ou heteroarila; R^ 3^ é arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituidas por halogênio ou alquila inferior substituida por halogênio; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes. Verificou-se que esta classe de compostos mostra alta afinidade e seletividade para locais de ligação de receptor GABA A <244>5, e pode ser útil como intensificador cognitivo, ou para o tratamento de enfermidades cognitivas similares à doença de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOLO-4-IL-OXADIAZOL, PROCESSO PARA A PREPA- RAÇÃO DOS REFERIDOS DERIVADOS, MEDICAMENTO QUE OS CON- TÉM E USOS DE UM DESSES DERIVADOS".
A presente invenção se refere a derivados de isoxazol-4-il- oxadiazol de fórmula
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no qual
R1 é hidrogênio, halogênio, arila, heterociclila, heteroarila, ciano, alquila inferior, -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-0-alquila inferior Ou-(CH2)n-OH;
η é O, 1 ou 2
R é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, que são op- cionalmente substituídas por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferi- or, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(0)0-alquila inferior, alquilsulfonila inferior, -NRaRb1-C(O)- NRaRb1 -C(0)-heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alquilsulfonila inferi- or, -C(O)H, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-0-alquila inferior, -(CH2)n-S-alquila inferior, -(CH2)n-S(0)2-alquila inferior, heteroarilsulfonila, alquila inferior, -(CH2)n- heterociclila, opcionalmente substituída por alquila inferior, ou é -(CH2)n- cicloalquila, -(CH2)n-heteroarila, -(CH2)n-OH, -(CO)-R', no qual R1 é alquila inferior, cicloalquila ou heteroarila;
R3 é arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituídas por halogênio ou alquila inferior substituídos por halogênio; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
Verificou-se que esta classe de compostos mostra alta afinidade e seletividade para locais de ligação de receptor GABA A α5, e pode ser útil como intensificador cognitivo, ou para o tratamento de enfermidades cogniti- vas similares à doença de Alzheimer.
Os receptores para o maior neurotransmissor inibitório, ácido gama-aminobutírico (GABA), são divididos em duas classes principais: (1) receptores GABA A, que são membros da superfamília de canal de íon pre- so por ligante, e (2) receptores GABA B, que são membros da família de re- ceptor ligada por G-proteína. O complexo de receptor GABA A que é um po- límero heteropentamérico ligado à membrana é composto principalmente de subunidades α, β e γ.
Atualmente um número total de 21 subunidades do receptor GABA A tem sido clonado e sequenciado. Três tipos de subunidades (α, β e γ) são requeridos para a construção de receptores GABA A recombinantes que mais proximamente imitam as funções bioquímicas, eletrofisiológicas e farmacológicas de receptores GABA A nativos obtidos de células de cérebro de mamífero. Existe forte evidência que os locais de ligação de benzodiaze- pina assentam entre as subunidades α e γ. Entre os receptores GABA A re- combinantes, α1β2γ2, imita muitos efeitos dos subtipos-l BzR do tipo clássi- co, pelo que os canais de íon α2β2γ2, α3β2γ2 e α5β2γ2 são denominados tipo II BzR.
Foi mostrado por McNamara e Skelton em Psychobiology, 21:101-108, que o agonista β-CCM inverso de receptor de benzodiazepina intensifica a aprendizagem espacial na "watermaze de Morris". Contudo, β- CCM e outros agonistas inversos de receptor de benzodiazepina conven- cionais são pró-convulsivos ou convulsivos o que impede seu uso como agentes de intensificação de cognição em seres humanos. Em adição, estes compostos são não-seletivos dentro das subunidades de receptor GABA A, pelo que um agonista inverso parcial ou total de receptor GABA A (5 que é relativamente livre de atividade em locais de ligação de receptor GABA A α1 e/ou α2 e/ou (3 podem ser usados para proporcionar um medicamento que é útil para intensificação de cognição com atividade pró-convulsiva reduzida ou nenhuma. É também possível usar agonistas inversos GABA A (5 que não são livres de atividade nos locais de ligação de receptor GABA A (1 e/ou (2 e/ou (3, mas que são funcionalmente seletivos para subunidades contendo a5. Contudo, agonistas inversos que são seletivos para subunidades GABA Aa5e são relativamente livres de atividade em locais de ligação de receptor GABA A α1, α2 e α3 são preferidos.
Os objetivos da presente invenção são compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos acima mencionados, medicamentos contendo os mesmos e sua fabricação, bem como o uso dos compostos acima mencionados no controle ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e distúrbios do tipo referido anteri- ormente, ou na fabricação de medicamentos correspondentes.
A indicação mais preferida de acordo com a presente invenção é doença de Alzheimer.
As seguintes definições dos termos gerais usados na presente descrição se aplicam independente de se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação.
Conforme aqui usado, o termo "alquila inferior" denota grupo al- quila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1-7, preferivelmente de 1 - 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila, e similares.
O termo "alcóxi inferior" denota um grupo alquila inferior, con- forme definido aqui acima, ligado via um átomo de oxigênio. Exemplos de alcóxi inferior são metóxi e etóxi, bem como aqueles grupos que são especi- ficamente ilustrados com os exemplos dos compostos da invenção daqui por diante.
O termo "alquila inferior ou alcóxi substituído por halogênio" de- nota um grupo alquila inferior ou alcóxi, conforme definido aqui acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, preferivelmente por um, dois ou três átomos de flúor. Exemplos são OCHF2, OCF3, CF3, bem como aqueles grupos que são especificamente ilustrados com os exemplos dos compostos da invenção daqui por diante.
O termo "alquilsulfonila inferior" denota um grupo alquila inferior, conforme definido aqui acima, ligado via um grupo -S(O)2-. Exemplos de grupos alquilsulfonila inferior são metilsulfonila e etilsulfonila, bem como a- queles grupos que são especificamente ilustrados com os exemplos dos compostos da invenção daqui por diante.
O termo "heterociclila" denota um anel monocíclico ou bicíclico compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono como membros de anel, os outros átomos de membro de anel remanescentes sendo selecionados de um ou mais O, N e S. Grupos heterociclila preferidos são grupos heteroci- cloalquila de 5 ou 6 membros. Exemplos são piperidina, piperazina, morfoli- na, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, tetra-hidrofurano, tiomor- folina, tiomorfolina-1-óxido, tiomorfolina-1,1-dióxido, 1-H-benzoimidazol, 1,3- di-hidro-benzolimidazol-2-ona, tetra-hidro-pirano, ou 1,3-dimeti 1-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona, bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "arila" denota um anel de carbono insaturado, por e- xemplo, um grupo fenila, benzila ou naftila. Um grupo arila preferido é fenila.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" denota um anel alquila cíclico, tendo de 3 a 7 átomos de anel de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
O termo "heteroarila" denota um anel de um ou dois membros, no qual pelo menos no anel é aromático na natureza, contendo de um a três heteroátomos, tais como átomos de Ν, O ou S. Exemplos de tais grupos he- teroarila aromático são quinolila, indolila, piridinila, triazolila, benzotriazolila, isoxazolila, furanila, tiofenila, benzoimidazolila, di-hidrobenzimidazolil-2-ona, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila ou pirazinila, bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" envolve sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídri- co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido malêico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, e similares.
Preferidos são compostos, que têm uma atividade de ligação (hKi) de menos que 400 nM, e são seletivos para subunidades GABA A a5, e são relativamente livres de atividade nos locais de ligação de receptor GABA A α1, α2 e α3. Mais preferidos são compostos que têm uma atividade de ligação (hKi) de menos do que 35 nM na subunidade de GABA A a5.
Em uma certa concretização, os compostos da invenção são aqueles compostos, nos quais R2 é arila, que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituí- do por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(O)O-alquila inferior, alquilsulfonila inferior, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior, e outras definições são conforme acima, por exemplo, os seguintes compostos:
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-o-tolil-[1,3,4]oxadiazol,
2-(3-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol,
2-(2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol,
2-(4-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol,
2-(2-etóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol,
2-(2,4-dimetóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
2-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina, 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenilamina, 2-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, 2-(2,5-dimetóxi-fenil)-5-(5-metil-3-feníl-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico,
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-metil-amida de ácido ciclopropanocarboxílico,
(4-{5-[5-(2-ciclopropil-etil)-3-fenil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-ciclopropilmetil-amina,
ciclopropilmetil-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amina,
4-{5-[5-(2-ciclopropil-etil)-3-fenil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenilamina,
N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-bis-metanossulfonil-amina,
N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-metanossulfonamida,
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico,
2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina,
1,1-dióxido de 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina,
1-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-piperidin-4-ol,
2-(4-metanossulfonil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(3-metanossulfonil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol, 2-(4-imidazol-1-il-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina, 2-(4-flúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, 4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- tiomorfolina,
1,1-dióxido de 4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina,
1-oxido de 4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-il]-fenil}-tiomorfoli na, (2S*,6R*)-2,6-dimetil-4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina,
2-(2-difluorometóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-trifluorometóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(3-flúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, 2-(2-benzilóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
1 -{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- piperidina,
2-(2-metóxi-4-trifluorometil-feníl)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-trifluorometil-fenil)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(4-difluorometóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
1-óxido de 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina,
4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- benzonitrila,
2-[2-metóxi-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol,
2-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico,
2-sulfônico{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amida de de ácido propano, {S-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina,
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-(1-metil-piperidin-4-il)-amina,
1 -{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-piperazina,
1-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-4-metil-piperazina,
4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-morfolina,
2-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-metóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol,
metil éster de ácido 4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico,
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-dimetil-amina,
2-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(2,4-diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
4-{4-[5-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- metóxi-fenil}-morfolina,
N-ciclopropil-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-benzamida,
N-ciclopropilmetil-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzamida,
{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- morfolin-4-il-metanona,
4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-N-(tetra- hidro-piran-4-il)-benzamida,
{4-[5-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- metóxi-fenil}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina,
2-(2,5-diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(2,3-diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
2-(2-metóxi-4-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- il)-[1,3,4]oxadiazol,
2-(2-metóxi-4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- il)-[1,3,4]oxadiazol,
2-(4,5-diflúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
{4-[5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol- 5-ilmetil}-metil-amina,
N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-acetamida,
N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-propionamida,
2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol,
{4-[5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol- 5-il}-metanol,
4-(4-{5-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina,
4-{3-metóxi-4-[5-(3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- morfolina,
4-{4-[5-(3,5-difenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi- fenilj-morfolina,
4-(4-{5-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina,
4-(4-{5-[3-(4-flúor-fenil)-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-3- metóxi-fenil)-morfolina,
4-(4-{5-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina,
4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenii}-morfolina, 4-(3-metóxi-4-{5-[5-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-isoxazol-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-morfolina,
4-(3-metóxi-4-{5-[5-metil-3-(4-metil-fenil)-isoxazol-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-morfolina,
4-{4-[5-(5-cloro-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- metóxi-fenil}-morfolina,
{4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil- isoxazol-5-il}-dimetil-amina,
4-{4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- fenil-isoxazol-5-il}-morfolina,
4-(4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina,
4-(4-{5-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina,
4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-tiofeno-2-il-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina,
etil-{4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- fenil-isoxazol-5-il}-amina,
4,4-diflúor-1-{4-[5-(5-metil-3-fenii-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-il]-fenil}-piperidina,
4-{3-metóxi-4-[5-(3-fenil-5-pirazol-1-il-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina,
4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina,
4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil- isoxazol-5-carbonitrila,
4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina,
1,1-dióxido de 4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2,4,5-triflúor-fenil)- [1,3,4]oxadiazol,
4-{2,5-diflúor-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-il]-fenil}-tiomorfolina,
1,1-dióxido de 4-{2,5-diflúor-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina,
4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-tiofeno-3-il-isoxazol-4-ii)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina,
(2-metóxi-etil)-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amina,
{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(2-metilsulfanil-etil)-amina,
{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1 )3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(2-metanossulfonil-etil)-amina,
1-(2-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etil)-pirrolidin-2-ona,
2-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etanol,
rac-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amina,
{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piridin-2-ilmetil-amina,
{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina,
1-(2-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona,
N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-formamida ou
N'-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina.
Em uma certa concretização, os compostos da invenção são aqueles compostos, nos quais R2 é heteroarila, que é opcionalmente substi- tuída por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistin- do em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(O)O- alquila inferior, alquilsulfonila inferior, -NR"aR"b, -C(O)-NR"aR"b, -C(O)- heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior, e as outras definições são conforme acima, por exemplo, o seguintes compostos:
2-cloro-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina,
8-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-quinolina,
2-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-pirÍdina,
5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H- benzoimidazol,
5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona,
4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,
4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-quinolina,
5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- ilamina,
1,3-dimetil-5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
5-[5-(5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3- dimetil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona,
2-cloro-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina,
4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 2-il}-morfolina,
5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-indol,
2-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina,
2-cloro-6-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,
2,6-dimetóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-piridina,
2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-tiofeno-2-il-[1,3,4]oxadiazol,
2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-tiofeno-3-il-[1,3,4]oxadiazol, 4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H- benzoimidazol,
4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 2-il}-morfolina,
2-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 2-ilamino}-etanol,
4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 2-il}-tiomorfolina,
{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- il}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina,
5'-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- tetra-hidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-ol,
1,1-dióxido de 4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina ou
4-{6-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 3-il}-morfolina.
Em uma certa concretização, os compostos da invenção são aqueles compostos, nos quais R2 é heterociclila, que é opcionalmente subs- tituída por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(O)O- alquila inferior, alquilsulfonila inferior, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)- heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hídróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior, e as outras definições conforme acima.
Em uma certa concretização, os compostos da invenção são aqueles compostos, nos quais R2 é piridinila opcionalmente substituída por halogênio, alcóxi inferior, heterociclila ou NRaRb, no qual Ra e Rb são con- forme definidos acima, por exemplo, os seguintes compostos:
2-cloro-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina,
2-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, 4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, 5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadia2ol-2-il]-piridin-2- ilamina,
2-cloro-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina,
4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 2-il}-morfolina,
2-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina,
2-cloro-6-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,
2,6-dimetóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-piridina,
4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 2-il}-morfolina,
[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- ilamino}-etanol,
4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 2-il}-tiomorfolina,
{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- il}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina,
5'-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol,
1,1-dióxido de 4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina ou
4-{6-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 3-il}-morfolina.
Em uma certa concretização, os compostos da invenção são aqueles compostos, nos quais R2 é quinolinila, por exemplo, os seguintes compostos:
8-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-quinolina,
e
4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-quinolina. Em uma certa concretização, os compostos da invenção são aqueles compostos, nos quais R2 é 1-H-benzoimidazol-5-ila, 1,3-di-hidro- benzolimidazol-2-on-5-ila ou 1,3-dimetil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5- ila, por exemplo, os seguintes compostos: 5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol,
5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona,
1,3-dimetil-5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, e
5-[5-(5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3- dimetil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende: reagir um composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 16</formula>
com um composto de fórmula III
<formula>formula see original document page 16</formula>
na presença de oxicloreto fosforoso para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R1 ,R2 e R3 são conforme descritos acima, e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um sal farmaceuti- camente aceitável.
Os seguintes esquemas descrevem os processos para prepara- ção de compostos de fórmula I em maiores detalhes. Todos os materiais de partida são compostos conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ré halogênio, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(O)O- alquila inferior, alquilsulfonila inferior, -C(O)-NRaRb, -C(O)-heterociclila, ben- zilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alqui- la inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior, e as outras definições são conforme acima.
De acordo com o esquema 1, um composto de fórmula I pode ser preparado conforme segue: ácido carboxílico IV é aquecido em um sol- vente adequado, por exemplo, THF, com 1,1'-carbonil-di-imidazol antes de mono-hidrato de hidrazina ser adicionada a 0°C. O ácido carboxílico hidra- zida Il obtido foi aquecido com um ácido 111-1 correspondente em oxicloreto fosforoso, proporcionando o oxadiazol 1-1 que pode ser adicionalmente transformado com cloreto de estanho (II), ou pó de ferro, em uma mistura de etanol e HCI aquoso em temperatura elevada para as fenil-aminas I-2 cor- respondentes. As amidas I-3 podem ser obtidas por agitação de fenilaminas I-2 com N,N-di-isopropiletilamina, DMAP e cloreto de ácido carboxílico V cor- respondente em um solvente adequado, por exemplo THF1 em temperatura ambiente ou elevada, ou podem ser obtidas pelo aquecimento com um ácido correspondente, por exemplo, ácido fórmico. A alquilação de amida em I-4 é procedida por desprotonação de amidas I-3 com KHMDS em um solvente adequado, por exemplo, THF, seguido pela adição de metiliodeto em tempe- ratura ambiente.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
R é conforme definido no esquema 1, e as outras definições são conforme descritas acima.
De acordo com o esquema 2, uma fenil-amina I-2 é tratada com KHMDS e um brometo de alquila apropriado, por exemplo, ciclopropilmetilio- deto, em um solvente adequado, por exemplo, THF, para obter compostos de fórmula I-5, I-6 e I-7.
Esquema 3
De acordo com o esquema 3, benzoimidazolona I-8 é tratada com KHMDS e metiliodeto em um solvente adequado, por exemplo, DMF, à temperatura ambiente para obter compostos de fórmula I-9 e 1-10. Esquema 4
<formula>formula see original document page 19</formula>
De acordo com o esquema 4, fenil-amina |-11 é tratada com clo- reto de sulfonila VI correspondente na presença de N,N-di-isopropiletilamina e DMAP em um solvente adequado, por exemplo, THF, em temperatura ele- vada para obter compostos de fórmula 1-12 e 1-13.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 19</formula>
Y = CH, N
X = F, CI
R é conforme descrito como para o esquema 1, e as outras defi- nições são conforme acima.
De acordo com o esquema 5, fluoreto de fenila ou cloro-piridina |-14 é tratado com uma amina VII correspondente em um solvente adequa- do, por exemplo, DMSO, em temperatura elevada para obter compostos de fórmula 1-15.
Esquema 6 <formula>formula see original document page 20</formula>
R é conforme descrito como para o esquema 1, e as outras defi- nições são conforme acima.
De acordo com o esquema 6, tiomorfolina 1-16 é tratada com um agente de oxidação correspondente, por exemplo, oxona ou monopersulfato de potássio, em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, à tem- peratura elevada para obter compostos de fórmula 1-17 e 1-18.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 20</formula>
De acordo com o esquema 7, ácido carboxílico IV é tratado com um ácido carboxílico hidrazida Vlll correspondente na presença de um agen- te de desidratação, por exemplo, cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazólio, em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, à temperatura ambiente para obter compostos de fórmula I.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 20</formula>
De acordo com o esquema 8, indol 1-19 é tratado com carbonato de potássio e metiliodeto em um solvente adequado, por exemplo, DMF, à temperatura ambiente, para obter um composto de fórmula I-20.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 21</formula>
R é conforme descrito como para o esquema 1 e as outras defi- nições são conforme acima.
De acordo com o esquema 9, éster carboxílico 1-21 é hidrolisado sob condições padrão, e o ácido carboxílico resultante é ativado com um agente adequado, por exemplo, 1,1'-carbonil-di-imidazol antes tratado com uma amina VII correspondente em um solvente adequado, por exemplo, te- tra-hidrofurano, em temperatura elevada, para obter amidas de fórmula I-22.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 21</formula>
De acordo com o esquema 10, metil isoxazol I-23 é halogenado em um composto de fórmula IX sob condições padrão usando-se N- bromossuccinimida e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) antes tratados ou com água em um solvente adequado, por exemplo, DMSO, em temperatura ele- vada, para obter-se álcoois de fórmula I-24, ou com metanolato de sódio em um solvente adequado, por exemplo, metanol, à temperatura ambiente, para obter-se éteres de fórmula I-25, ou com aminas, por exemplo, metilamina, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, em um solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, em temperatura elevada, para obter-se aminas de fórmula I-26. Esquema 11
<formula>formula see original document page 22</formula>
De acordo com o esquema 11, dicloropiridina I-27 é tratada com metanolato de sódio em um solvente adequado, por exemplo, tetra- hidrofurano, em temperatura ambiente, para obter-se compostos de fórmula I-28.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 22</formula>
De acordo com o esquema 12, 5-cloroisoxazol I-29 é tratado, com aminas VII correspondentes, com ou sem uma base, por exemplo car- bonato de potássio, em um solvente adequado, por exemplo DMSO1 à tem- peratura ambiente, para obter-se compostos de fórmula I-30, e com cianeto de sódio em um solvente adequado, por exemplo, DMF1 à temperatura am- biente, para obter-se 5-ciano-isoxazóis de fórmula 1-31.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 22</formula>
De acordo com o esquema 13, iodeto de fenila I-32 é tratado com 4,4-difluoropiperidina na presença de complexo de clorofórmio tris(dibenzilidenoacetona)di-paládio (O) 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila (XI) e terc-butóxido de sódio como uma base em um solvente adequado, por e- xemplo, tolueno, em temperatura elevada, para obter-se compostos de fór- mula
I-33.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 23</formula>
De acordo com o esquema 14, bromo-piridina I-34 é tratado com uma amina VII correspondente na presença de iodeto de tetrabutilamônio em temperatura elevada, para obter-se compostos de fórmula I-33.
Conforme mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacoló- gicas valiosas. Verificou-se que os compostos da presente invenção são li- gantes para receptores GABA A contendo a subunidade a5, e são, portanto, úteis na terapia onde intensificação de cognição é requerida.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste dado daqui por diante.
Preparação de membrana e ensaio de ligação
A afinidade de compostos em subtipos de receptor GABA A foi medida por competição para ligação de [3H]flumazenila (85 Ci/mmols; Ro- che) a células de HEK293 que expressam receptores de rato (transfectadas estavelmente) ou humanos (transfectadas transientemente) de composição α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2.
Os péletes de célula foram suspensos em tampão Krebs-tris (K- Cl a 4,8 mM, CaCl2 a 1,2 mM, MgCl2 a 1,2 mM, NaCl a 120 mM, Tris a 15 mM; pH 7.5; tampão de ensaio de ligação), homogeneizados por polytron por cerca de 20 segundos em gelo e centrifugados por 60 minutos a 4°C (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm). Os péletes de célula foram res- suspensos em tampão Krebs-tris e homogeneizados por polytron por cerca de 15 segundos em gelo. A proteína foi medida (Bradford method, Bio-Rad), e alíquotas de 1 mL foram preparadas e armazenadas a -80°C.
Ensaios de ligação radioligante foram efetuados em um volume de 200 mL (placas de 96 poços) que contêm 100 mL de membranas de célu- la, [3H]flumazenils e uma concentração de 1 nM para subunidades de a1, α2, a3, e 0,5 nM para subunidades de a5, e o composto de teste na faixa de 10-10-3 χ 10-6 Μ. A ligação não-específica foi definida por 10"5 M de diaze- pam, e tipicamente representou menos do que 5% da ligação total. Os en- saios foram incubados em equilíbrio por 1 hora a 4°C e colhidos em unifil- tros GF/C (Packard) por filtração usando-se um colhetador Packard, e Ia- vando-se com tampão de lavagem resfriado com gelo (Tris a 50 mM; pH 7,5). Após secagem, a radioatividade retida no filtro foi detectada por conta- gem de cintilação de líquido. Os valores Ki foram calculados usando-se Ex- cel-Fit (Microsoft), e são as médias de duas determinações.
Os compostos dos exemplos acompanhantes foram testados no ensaio descrito acima, e os compostos preferidos foram verificados possuí- rem um valor Ki para deslocamento de [3H]flumazenila de subunidades a5 do receptor GABA A de rato de 400 nM, ou menos. Em uma concretização preferida, os compostos da invenção são ligações seletivas para a subuni- dade de a5 em relação à subunidade de α1, α2 e α3.
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Os compostos de fórmula I, bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis, podem ser usados como medicamen- tos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina du- ras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de suposi- tórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido far- maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâ- nicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de compri- midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Lac- tose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais etc. podem ser usados tais como excipientes, por exemplo, para comprimi- dos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Tais excipientes para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar de inversão, glicose, etc.
Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem- plo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó- leos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líqui- dos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes de umedecimento, e- mulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento, ou antioxidantes. Elas po- dem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e, naturalmen- te, será ajustada aos requerimentos do indivíduo em cada caso particular.
Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I deve ser apro- priada, embora o limite superior acima também possa ser excedido quando necessário.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. Exemplo A
Comprimidos da seguinte composição são fabricados na manei- ra usual:
mg/comprimido
Substância ativa 5
Lactose 45
Amidodemilho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Pesodotablete 100
Exemplo B
Cápsulas da seguinte composição são manufaturadas:
mg/cápsula
Substância ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso de enchimento da cápsula 200
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e, em seguida, em uma máquina de cominui- ção. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado a esta, e misturado totalmente. A mistura é preenchida por máquina em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são fabricados: mq/sup.
Substância ativa 15
Massa de supositório 1285
Total 1300
A massa de supositório é derretida em um vaso de aço ou de vidro, misturada e resfriada a 45 °C. Em seguida, a substância ativa fina- mente dividida é adicionada a esta, e agitada até que ela tenha dispersado completamente. A mistura é derramada em moldes de supositório de tama- nho adequado, deixada resfriar, os supositórios são, em seguida, removidos dos moldes e acondicionados individualmente em papel de cera ou folha de metal.
Os seguintes exemplos 1-142 são providos para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção, mas meramente como sendo representativos destes.
Exemplo 1
2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol a) Hidrazida de ácido 5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
A uma solução de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (5,00 g, 24,6 mmols) em THF (50 mL), foi adicionado, em uma porção, 1,1'- carbonil-di-imidazol (4,39 g, 27,1 mmols). Após agitação por 15 minutos à temperatura ambiente, a solução foi aquecida a 70°C e agitada por 30 minu- tos nesta temperatura. Em seguida, a solução foi resfriada a 0°C, monohi- drato de hidrazina (2,4 mL, 49,0 mmols) foi adicionado sobre um período de 2 minutos enquanto a temperatura era elevada para 15°C. A suspensão re- sultante foi agitada por 30 minutos a 0°C. Após adição de 20 mL de heptano, a suspensão foi agitada por 15 minutos a 0°C, e filtrada. Lavagem com água e secagem proporcionaram o composto do título (4,52 g, 85%) como um só- lido branco. MS: m/e = 218.2 [M+H]+.
b) 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol
A uma solução de cloridrato de benzimidato de etila (376 mg; 2,03 mmols) em etanol (4 mL), foi adicionado a 0 0C etóxido de sódio (2,72 M em etanol, 355 μL, 0,99 mmol), e agitado por 15 minutos. A suspensão foi filtrada e hidrazida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi adicionada, e agitada por 90 horas a 70 °C. A mistura de rea- ção foi suspensa em dioxano (4 mL) e aquecida no micro-ondas por 30 mi- nutos a 180 °C. Concentração e, em seguida, purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 60:40) proporcionaram o composto do título (163 mg, 29%) como um sólido branco. MS: m/e = 304.2 [M+H]+.
Exemplo 2
2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-o-tolil-[1,3,4]oxadiazol
A uma suspensão de hidrazida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) em oxicloreto fosforoso (1,68 mL, 18,4 mmols) foi adicionado ácido o-toluico (188 mg, 1,38 mmol), e foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida por 2 horas a 90 °C, onde se tornou homogênea. Após resfriamento à temperatura ambi- ente, ela foi, em seguida, derramada em uma mistura de acetato de etila (20 mL) e carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). A fase aquosa foi, em seguida, separada e extraída com acetato de etila (20 mL). Os extratos or- gânicos combinados foram, em seguida, lavados com carbonato de sódio aquoso e salmoura. Concentração e trituração em terc-butilmetiléter (3 mL) proporcionaram o composto do título (99 mg, 34%) como um sólido branco.
MS: m/e = 318.1 [M+H]+.
Exemplo 3
2-(3-Metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ácido carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usan- do-se ácido 3-metoxibenzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 20:80, 205 mg, 67%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 334.1 [M+H]+.
Exemplo 4
2-(2-Metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2- metoxibenzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, hep- tano:acetato de etila = 95:5 a 50:50, 170 mg, 55%) que foi obtido como uma espuma branca. MS: m/e = 334,0 [M+H.
Exemplo 5
2-(4-Metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-in-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 4-metoxibenzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila = 95:5 a 0:100, 192 mg, 63%), que foi obtido como uma espuma branca. MS: m/e = 334.2 [M+H]+.
Exemplo 6 2-Cloro-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2-metóxi-nicotínico em vez de ácido o-toluico no composto do título
(SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 50:50, 64 mg, 21%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 339,1 [M+H]+.
Exemplo 7
8-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-quinolina
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido quinolina-8-carboxílico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 50:50, 160 mg, 49%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
Exemplo 8
2-(2-Etóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2-etoxibenzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 50:50, 135 mg, 42%) que foi obtido como um sólido não branco. MS: m/e = 348,3 [M+H]+.
Exemplo 9
2-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico(200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2-picolínico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 43 mg, 15%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 305.2 [M+H]+.
Exemplo 10
2-(2,4-Dimetóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2,4-dimetoxibenzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 50:50, 207 mg, 62%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 364,2 [M+H]+.
Exemplo 11
2-(2-Metóxi-4-nitro-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-f1,3.41oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (2,00 g, 9,12 mmols) foi convertida usando-se hidrazi- da de 2-metóxi-4-nitro-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (2,92 g, 84%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 379,2 [M+H]+.
Exemplo 12
2-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-í1,3,41oxadiazol-2-il]-fenilamina a) 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (2,00 g, 9,12 mmol) foi convertida usando-se ácido de 2-nitro-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (2.52 g, 79%) que foi obtido como um sólido marrom-claro. MS: m/e = 349.1 [M+H]+.
b) 2-f5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4loxadiazol-2-ill-fenilamina
A uma suspensão de 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-nitro- fenil)-[1,3,4]oxadiazol (2,20 g, 63,2 mmols) em etanol (100 mL) foi adiciona- do sob uma atmosfera de nitrogênio HCI aquoso (1 M, 7,6 mL, 76 mmols) e dihidrato de cloreto de estanho (II) (7,13 g, 31,6 mmols). A mistura de reação foi, em seguida, agitada por 2 horas a 90 °C, resfriada à temperatura ambi- ente e derramada em uma solução aquosa de carbonato de sódio (saturado, 50 mL) e acetato de etila (100 mL), agitada por 1 hora, e foi filtrada sobre Hyflo®. O Hyflo® foi, em seguida, lavado com acetato de etila (500 mL) e a fase aquosa extraída com acetato de etila (100 mL). Secagem sobre sulfato de sódio, concentração e purificação por cromatografia (S1O2, hepta- no:acetato de etila = 95:5 a 50:50), proporcionaram o composto do título (564 mg, 28%) como um sólido branco. MS: m/e = 319,1 [M+H]+.
Exemplo 13
3-Metóxi-4-r5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1.3,41oxadiazol-2-in-fenilamina
A uma suspensão de 2-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,53 mmol) em etanol (2 mL) foi adi- cionado pó de ferro (148 mg, 2,64 mmols) e HCI aquoso (1 M, 0,53 mL, 0,53 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 90 °C, resfriada à tem- peratura ambiente, e derramada em uma solução aquosa de carbonato de sódio (saturado, 20 mL) e acetato de etila (20 mL) e, em seguida, agitada por 1 hora. Filtração sobre Hyflo® foi seguida por lavagem do Hyflo® com acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL). Se- cagem sobre sulfato de sódio, concentração e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 50:50 a 0:100) proporcionaram o composto do título (80 mg, 43%) como um sólido branco. MS: m/e = 349,2 [M+H]+.
Exemplo 14
2-(2-Metóxi-4-metil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido de 2-metóxi-4-metil-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 75:5:20 a 60:20:20, 155 mg, 48%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 348,2 [M+H]+.
Exemplo 15
2-(2,5-Dimetóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1.3,41oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carbox?lico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2,5-dimetoxibenzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano.acetato de etila:diclorometano = 75:5:20 a 60:20:20, 176 mg, 53%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 364.2 [M+H]+.
Exemplo 16
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)-amida ácido de ciclopropano carboxílico
A uma solução de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em THF (2 mL), foram adicionados N,N-di-isopropil etil amina (0,15 mL, 0,86 mmol), 4- dimetilaminopiridina (8 mg, 0,06 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (68 pL, 0,75 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 18 horas à tem- peratura ambiente antes de ser extraída com uma mistura de carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL), e acetato de etila (20 mL). A camada aquo- sa foi extraída com acetato de etila (20 mL) e as camadas orgânicas combi- nadas secadas sobre sulfato de sódio. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 40:40:20 a 10:70:20) proporciona- ram o composto do título (226 mg, 95%) como um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 417.3 [M+H]+. Exemplo 17
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)-metil- amida ácido de ciclopropano carboxílico
A uma solução de {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amida ácido ciclopropanocarboxílico (138 mg, 0,33 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada à temperatura ambiente bis(trimetilasilila)amida de potássio (0,91 M em THF, 0,44 mL, 0,40 mmol). Em seguida, a solução marrom-clara foi agitada por 15 minutos, iodometano (25 pL, 0,40 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 18 horas em um frasco fechado. Ela foi, em seguida, extraída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram, em seguida, lavadas com carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL), concentradas, dissolvidas em acetato de etila (3 mL) e tratadas com heptano (3 mL). A suspensão resultante foi filtrada e lavada com acetato de eti- la:heptano 1:1 (3 mL), proporcionando o composto do título (83 mg, 58%) como um sólido branco. MS: m/e = 431.3 [M+H]+.
Exemplo 18
(4-{5-[5-(2-Ciclopropil-etil)-3-fenil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-3-metóxi- fenil)-ciclopropilmetil-amina
A uma suspensão de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em THF (2 mL), foram adicionados Ν,Ν-di-isopropil etil amina (128 pL, 0,75 mmol) e bromometil- ciclopropano (61 μL, 0,63 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Após adição de bis(trimetilsilil)amida de po- tássio (0,91 M em THF, 0,82 mL, 0,75 mmol), agitação foi continuada por 15 minutos e adicionalmente bromometil-ciclopropano (78 μL, 0,80 mmol) foi adicionado. Após agitação por 18 horas à temperatura ambiente, bromome- til-ciclopropano adicional (0,12 mL, 1,2 mmol) foi adicionado e agitação con- tinuada por 24 horas nesta temperatura. A mistura de reação foi extraída com carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL), e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL) e as cama- das orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio. Concentração e, em seguida, purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano = 40:40:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (27 mg, 10%) como um sólido marrom-claro. MS: m/e = 457.4 [M+H]+. Exemplo 19
Ciclopropilmetil-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-in-fenil)-amina
A uma suspensão de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em THF, foi adicionado N,N-di-isopropila etila amina (128 μL, 0,75 mmol) e bromometil-ciclopropano (61 μL, 0,63 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 24 horas à tempe- ratura ambiente. Após adição de potássio bis(trimetilasilila)amida (0,91 M em THF, 0,82 mL, 0,75 mmol) ser adicionada, agitação foi continuada por 15 minutos e bromometil-ciclopropano adicional (78 μL, 0,80 mmol) foi adicio- nado. Após agitação por 18 horas à temperatura ambiente, bromometil- ciclopropano adicional (0,12 mL, 1,2 mmol) foi adicionado e agitação conti- nuada por 24 horas nesta temperatura. A mistura de reação foi extraída com carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas or- gânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio. Concentração e, em seguida, purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano = 40:40:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (34 mg, 15%) como um sólido marrom-claro. MS: m/e = 403.4 [M+H]+.
Exemplo 20
4-{5-[5-(2-Ciclopropil-etil)-3-fenil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-metóxi- fenilamina
A uma suspensão de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em THF foram adicio- nados Ν,Ν-di-isopropil etil amina (128 μL, 0,75 mmol) e bromometil- ciclopropano (61 μL, 0,63 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Após adição de bis(trimetilsilil)amida de po- tássio (0,91 M em THF1 0,82 mL, 0,75 mmol) ser adicionada, agitação foi continuada por 15 minutos e bromometil-ciclopropano adicional (78 μL, 0,80 mmol) foi adicionado. Após agitação por 18 horas à temperatura ambiente, bromometil-ciclopropano adicional (0,12 mL, 1,2 mmol) foi adicionado e agi- tação continuou por 24 horas nesta temperatura. A mistura de reação foi ex- traída com carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio. Concentra- ção e, em seguida, purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 40:40:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (28 mg, 12%) como um sólido marrom-claro. MS: m/e = 403.4 [M+H]+.
Exemplo 21
N-(3-Metóxi-4-í5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-í1,3,41oxadiazol-2-in-fenil)-bis- metanossulfonil-amina
A uma solução de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados N,N-di-isopropil etil amina (0,15 mL, 0,86 mmol), 4- dimetilaminopiridina (8 mg, 0,06 mmol) e cloreto de metanossulfonila (53 pL, 0,69 mmol). A suspensão resultante foi, em seguida, agitada por 18 horas à temperatura ambiente. Adicionalmente N,N-di-isopropila etila amina (0,15 mL, 0,86 mmol) e cloreto de metanossulfonila (54 pL, 0,689 mmol) foram adicionados e agitação foi continuada por 24 horas a 50°C. A mistura de reação foi extraída com HCI aquoso (1 M, 15 mL) e acetato de etila (20 mL).
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (meio-saturada, 20 mL) e carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de eti- la :diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (205 mg, 71%) como um sólido branco. MS: m/e = 505.0 [M+H]+.
Exemplo 22
N-{3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)- metanossulfonamida A uma solução de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em THF (2 mL), foram adicionados N,N-di-isopropil etil amina (0,15 mL, 0,86 mmol), 4- dimetilaminopiridina (8 mg, 0,06 mmol) e cloreto de metanossulfonila (53 μL, 0,69 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. Adicionalmente, N,N-di-isopropil etil amina (0,15 mL, 0,86 mmol) e cloreto de metanossulfonila (54 uL, 0,689 mmol) foram adicionados e agita- ção foi continuada por 24 horas a 50 °C. A mistura de reação foi, em segui- da, extraída com HCl aquoso (1 M, 15 mL) e acetato de etila (20 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (meio-saturada, 20 mL) e carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio, concentração e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (34 mg, 14%) como um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 427.0 [M+H]+.
Exemplo 23
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-fenil)-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico
A uma solução de ácido 3-tiofeno carboxílico (162 mg, 1,26 mmol) em diclorometano (4 mL), foi adicionado cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (242 mg, 1,26 mmol). Após agitação por 2 minutos, 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenilamina (400 mg, 1,15 mmol) foi adicionada e agitação foi continuada por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com HCl aquoso (1 M, 15 mL) e acetato de etila (20 mL), e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila (20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio, con- centração e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (268 mg, 51%) como um sólido branco. MS: m/e = 459,2 [M+H]+.
Exemplo 24
2-(4-Flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (2,00 g, 9,12 mmol) foi convertida usando-se ácido de 4-flúor-2-metóxi-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 1,59 g, 49%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
Exemplo 25
6-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-1H-benzotriazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se 5-carbóxi-benzotriazol em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:20:10 a 20:70:10, 125 mg, 39%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 345,1 [M+H]+.
Exemplo 26
4-(3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)- tiomorfolina
A uma solução de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) em DMSO (2 mL), foi a- dicionada tiomorfolina (0,29 mL, 2,85 mmols), e a mistura de reação foi agi- tada por 5 horas a 170 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, ela foi extraída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (meio-saturada, 20 mL) e carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20) proporcionaram o composto do título (164 mg, 66%) como um só- lido esbranquiçado. MS: m/e = 435.3 [M+H]+.
Exemplo 27
5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-1H-benzoimidazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (400 mg, 1,84 mmol) foi convertida usando-se ácido 30 de benzimidazol-5-carboxílico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 70:20:10:0 a 0:80:10:10, 33 mg, 5%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 344.1 [M+H]+. Exemplo 28
1,1-dióxido de 4-(3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-il]-fenil}-tiomorfolina
A uma solução de 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina (156 mg, 0,36 mmol) em diclorometa- no (2 mL) e metanol (2 mL), foi adicionado oxona (331 mg, 0,54 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente e, em seguida, por 4 horas a 50 0C. Após resfriamento à temperatura ambiente, oxona (331 mg, 0,54 mmol) foi adicionada e agitada por 18 horas a 50°C antes de ser resfriada à temperatura ambiente, e solução de bissulfito de sódio (38%, 1,5 mL) foi adicionada e agitada por 15 minutos. Após a adição de carbonato de sódio aquoso (saturado, 10 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso (20 mL). Após secagem sobre sulfato de sódio, o resíduo concentrado foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e diluído com terc-butilmetiléter (20 mL). O diclo- rometano foi destilado e a suspensão resultante foi filtrada, proporcionando o composto do título (116 mg, 69%) como um sólido branco. MS: m/e = 467.2 [M+H]+.
Exemplo 29
1-(3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,41oxadiazol-2-il]-fenil}- piperidin-4-ol
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se 4-hidróxi-piperidina em vez de tiomorfolina no composto do título (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 90:10, 197mg, 79%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 433,3 [M+H]+.
Exemplo 30
2-(4-Metanossulfonil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-n.3.41oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 4-(metanossulfonil)-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 50:30:20 a 20:60:20, 36 mg, 10%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 382,1 [Μ+Η]+.
Exemplo 31
2-(3-Metanossulfonil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido de 3-(metilsulfonil)-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 50:30:20 a 20:60:20, 44 mg, 13%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 382,1 [M+H]+.
Exemplo 32
5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-in-2-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (2,00 g, 9,21 mmol) foi convertida usando-se ácido de 4-nitro-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (1,59 mg, 50%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 349,3 [M+H]+.
Exemplo 33
2-(4-Imidazol-1-il-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1.3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se imidazol em vez de tiomorfolina no composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 82 mg, 36%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 400.2 [M+H]+.
Exemplo 34
5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona
a) 5-(Imidazol-1-carbonil)-1.3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
A uma solução de 1,1'-carbonil-di-imidazol (11,7 g, 72,3 mmol) em THF (500 mL), foi adicionado ácido 3,4-diamino benzoico (5,00 g, 32,9 mmols) e agitado por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e agitada por 30 minutos a 80°C em água (100 mL). A suspen- são resultante foi, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e a mistura foi filtrada e lavada com água (2 χ 50 mL) para proporcionar o composto do título (4,94 g, 66%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 229.3 [M+H]+.
b) 5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4loxadiazol-2-il]-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-ona
A uma suspensão de hidrazida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) em clorobenzeno (2 mL), foi adicionada 5- (imidazol-1-carbonil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (315 mg, 1,38 mmol) e agitada por 18 horas a 100 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, oxicloreto fosforoso (126 μL, 1,38 mmol) foi adicionado, e a suspensão foi agitada por 4 horas a 100 °C. Ela foi, em seguida, resfriada à temperatura ambiente, e água (2 mL) foi adicionada, agitada por 15 minutos, e o precipi- tado resultante filtrado e lavado com água (5 mL) e terc-butilmetiléter (5 mL). Recristalização de etanol proporcionou o composto do título (257 mg, 78%), que foi obtido como um sólido cinza-claro. MS: m/e = 360,1 [M+H]+.
Exemplo 35 4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-fenilamina
Conforme descrito para o exemplo 13, 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-2-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol (1,49 g, 4,27 mmols) em vez de 2-(2- metóxi-4-nitro-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol foi con- vertido no composto do título (recristalização de ferc-butilmetiléter, 580 mg, 43%), que foi obtido como um sólido marrom-claro. MS: m/e = 319,1 [M+H]+.
Exemplo 36 2-(4-Flúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (5,00 g, 23,0 mmol) foi convertida usando-se ácido de 4-flúor benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (recristali- zação de ferc-butilmetiléter, 2,98 g, 40%), que foi obtido como um sólido es- branquiçado. MS: m/e = 322,2 [M+H]+.
Exemplo 37 4-(4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-fenil)-tiomorfolina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-fenil)-5-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (400 mg, 1,24 mmol) em vez de 2-(4- flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol foi con- vertido no composto do título (S1O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 309 mg, 61%), que foi obtido como um sólido marrom- claro. MS: m/e = 405,3 [M+H]+.
Exemplo 38 1,1-dióxido de 4-{4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil)-tiomorfolina
A uma suspensão de 4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina (239 mg, 0,59 mmol) em metanol (2 mL) e água (0,5 mL), foi adicionada oxona (545 mg, 0,89 mmol) e agitada por 18 horas a 60 °C e por 4 horas a 50 °C. Após a mistura de reação ser resfriada à temperatura ambiente, oxona adicional (331 mg, 0,54 mmol) foi adicionada e agitada por 18 horas a 50 °C. Ela foi resfriada à temperatura ambiente e bissulfito de sódio aquoso (38%, 1,5 mL) foi, em seguida, adicio- nado, e agitado por 15 minutos. Após a adição de carbonato de sódio aquo- so (saturado, 10 mL) a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio, concentração e purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila:diclorometâno:metanol = 40:50:10:0 a 0:90:0:10) propor- cionaram o composto do título (75 mg, 29%) como um sólido branco. MS:
m/e = 437,2 [M+H]+.
Exemplo 39 1-óxido de 4-{4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- tiomorfolina
A uma suspensão de 4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina (239 mg, 0,59 mmol) em metanol (2 mL) e água (0,5 mL), foi adicionada oxona (545 mg, 0,89 mmol), e agitada por 18 horas a 60 0C e por 4 horas a 50 °C. Após a mistura de reação ser resfriada à temperatura ambiente, oxona adicional (331 mg, 0,54 mmol) foi adicionada, e agitada por 18 horas a 50 °C. Ela foi resfriada à temperatura ambiente e bissulfito de sódio aquoso (38%, 1,5 mL) foi adicionado e agitado por 15 minutos. Após a adição de carbonato de sódio aquoso (saturado, 10 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL) e lavada com carbo- nato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano:metanol = 40:50:10:0 a 0:90:0:10) proporcionaram o com- posto do título (50 mg, 20%) como um sólido branco. MS: m/e = 421.1 [M+H]+. Exemplo 40
4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3.4loxadiazol-2-ill-piridina
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido isonicotínico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:50:10:0 a 0:90:0:10, 57 mg, 20%), que foi obtido como uma espuma branca. MS: m/e = 305,3 [M+H]+.
Exemplo 41
rac-(2S,6R)-2,6-Dimetil-4-(4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-in-fenil)-morfolina
Uma suspensão de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,62 mmol) em 2,6-dimetilamorfolina (2,00 mL, 16,0 mmol) foi aquecida por 30 minutos a 200 0C (micro-ondas), seguido por agitação sob refluxo brando por 18 horas a 160 °C. Após adição de DMSO (2 mL) e 2,6-dimetilmorfolina (0,50 mL, 4,00 mmols), a solução foi agitada por outras 24 horas a 160 °C. Após resfriamento à temperatura am- biente, a mistura de reação foi extraída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e car- bonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio, concentração e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20) proporcionaram o composto do títu- lo (61 mg, 24%) como um sólido branco. MS: m/e = 417.3 [M+H]+.
Exemplo 42
2-(2-Difluorometóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido de 2-(difluorometóxi)-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (S1O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 294 mg, 86%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 370,0 [M+H]+.
Exemplo 43
2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-trifluorometóxi-fenil)-[1.3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido de 2-(trifluorometóxi)-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 134 mg, 38%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 388.0 [M+H]+.
Exemplo 44
4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3.4]oxadiazol-2-il]-quinolina
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido de quinolina-4-carboxílico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 50:30:20 a 20:60:20, 75 mg, 23%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
Exemplo 45
2-(3-Flúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]-[1.3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (2,00 g, 9,21 mmols) foi convertida usando-se ácido 3- flúor benzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, hepta- no:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 1.75 mg, 59%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 322.1 [M+H]+.
Exemplo 46
2-(2-Benzilóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1.3.41oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se 2-benziloxiácido benzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 109 mg, 29%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 410,1 [M+H]+.
Exemplo 47
1-{4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperidina A uma solução de 2-(4-flúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,62 mmol) em DMSO (2 mL), foi adicionada pipe- ridina (307 pL, 3,11 mmols), e a mistura resultante agitada por 5 horas a 170 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extra- ída com ácido clorídrico aquoso (1 N1 20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (meio-saturada, 20 mL) e carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano = 80:0:20 a 50:30:20) proporcionaram o composto do título (192 mg, 80%) como um sólido branco. MS: m/e = 387,1 [M+H]+.
Exemplo 48
5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilamina
A uma suspensão de ácido 6-aminonicotínico (191 mg, 1,38 mmol) em clorobenzeno (2 mL), foi adicionado 1,1'-carbonil-di-imidazol (224 mg, 1,38 mmol) e a mistura resultante agitada por 2 horas a 90 °C. Após a suspensão ser resfriada à temperatura ambiente, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi adicionada e agitada por 1 hora a 90 °C. Após a mistura de reação ser resfriada à temperatura ambien- te, oxicloreto fosforoso (0,84 mL, 9,20 mmols) foi adicionado e a agitação foi continuada por 4 horas a 90 °C. A mistura de reação resfriada foi derramada cuidadosamente em uma mistura de acetato de etila (20 mL) e carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL), e foi agitada por 1 hora à temperatura am- biente. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio aquoso (saturado). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:40:20:0 a 0:75:20:5) proporcionaram o composto do título (27 mg, 9%) como um sólido branco. MS: m/e = 320,0 [M+H]+. Exemplo 49
2-(2-Metóxi-4-trifluorometil-fenin-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-in- [1.3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido de 2-metóxi-4-trifluorometil-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 185 mg, 50%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 402.1 [M+H]+.
Exemplo 50
2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-trifluorometil-fenil)-[i,3,4]oxadiazol Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil-
3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido de 4-trifluorometil-benzoico em vez de ácido o-toluico no composto do
título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 114 mg, 33%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 372,0 [M+H]+.
Exemplo 51
1,3-Dimetil-5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona
5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona (200 mg, 0,56 mmol) foi aquecida em DMF (2 mL) até que a suspensão se transformasse em solução. Após a solução ser resfriada à temperatura ambiente, iodometano (38 μL, 0,61 mmol) foi adicio- nado e agitado por 18 horas nesta temperatura. A suspensão resultante foi diluída com DMF (2 mL) e aquecida até que a mistura de reação se tornasse homogênea. Uma solução de bis(trimetilasilila)amida de potássio (0,91 M em THF, 673 μL, 0,61 mmol) foi adicionada e agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Iodometano adicional (38 μL, 0,61 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada por outras 18 horas. Bis(trimetilasilil)amida de potássio adicio- nal (0,91 M em THF, 673 pL, 0,61 mmol) foi adicionada, agitada por 15 minu- tos à temperatura ambiente, tratada com iodometano (0,38 μL, 0.61 mmol) e agitada por 5 horas nesta temperatura. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas aquosas combina- das foram extraídas com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. Purificação por cromato- grafia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 40:40:20 a 10:70:20) proporcionaram o composto do título (29 mg, 13%) como um sólido branco. MS: m/e = 388.1 [M+H]+.
Exemplo 52 2-(4-Difluorometóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido de 4-difluorometóxi-benzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 85 mg, 25%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 369.9 [M+H]+.
Exemplo 53
5-[5-(5-Isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-dimetil-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona
5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona (200 mg, 0,56 mmol) foi aquecida em DMF (2 mL) até que a suspensão se transformasse em solução. Após a solução ser resfriada à temperatura ambiente, iodometano (38 pL, 0,61 mmol) foi adicio- nado e agitado por 18 horas nesta temperatura. A suspensão resultante foi diluída com DMF (2 mL) e aquecida até que a mistura de reação se tornasse homogênea. Uma solução de bis(trimetilasilila)amida de potássio (0,91 M em THF, 673 pL, 0,61 mmol) foi adicionada e agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Iodometano adicional (38 pL, 0,61 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada por outras 18 horas. Bis(trimetilasilil)amida de potássio adicio- nal (0,91 M em THF, 673 pL, 0,61 mmol) foi adicionada, agitada por 15 minu- tos à temperatura ambiente, tratada com iodometano (0,38 pL, 0,61 mmol) e agitada por 5 horas nesta temperatura. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas aquosas combina- das foram extraídas com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. Purificação por cromato- grafia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 40:40:20 a 10:70:20) proporcionaram o composto do título (38 mg, 16%) como um sólido branco. MS: m/e = 416,1 [M+H]+.
Exemplo 54
2-Cloro-4-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-f1,3,4]oxadiazol-2-in-piridina Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil-
3-fenil-isoxazol-4-carboxílico(1,92 mg, 8,83 mmol) foi convertida usando-se ácido 2-cloroisonicotínico em vez de ácido o-toluico no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 1.41 mg, 47%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 339.1 [M+H]+.
Exemplo 55
4-(4-r5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-piridin-2-il)- morfolina
A uma solução de 2-cloro-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (200 mg, 0,59 mmol) em DMSO (2 mL), foi adi- cionada morfolina (257 μL, 2,95 mmols), e agitada por 18 horas sob uma atmosfera de argônio a 170°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução marrom-clara resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL) e carbonato de sódio aquoso (saturado, 20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20) proporcionaram o composto do títu- lo (166 mg, 72%) como um sólido branco. MS: m/e = 390,1 [M+H]+.
Exemplo 56
4-(3-Metóxi-4-í5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilH1.3,41oxadiazol-2-ill-fenil>- tiomorfolina 1-óxido
A uma solução de 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina (660 mg, 1,52 mmol) em diclorometa- no (7 mL), metanol (7 mL) e água (0,1 mL), foi adicionado oxona (1,87 g, 3,04 mmols) e agitada por 8 horas a 60°C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e bissulfito de sódio aquoso (38%, 5 mL) foi adicio- nado e agitado por 1 hora. Após a adição de carbonato de sódio aquoso (sa- turado, 30 mL), a mistura foi extraída com diclorometano (30 mL), e lavada com carbonato de sódio aquoso (meio-saturado, 30 mL). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:40:20:0 a 0:75:20:5) proporcionaram o composto do título (102 mg, 15%) como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 451,1 [M+H]+.
Exemplo 57
4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrila
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (1,09 mg, 5,00 mmols) foi convertida usando-se ácido 4-cianobenzoico em vez de ácido o-toluico no composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 50:50, 490 mg, 30%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 329.1 [M+H]+. Exemplo 58
2-[2-Metóxi-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil1-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (190 mg, 0,54 mmol) foi con- vertido usando-se 2-metil-imidazol em vez de tiomorfolina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 20:70:10:0 a 0:90:0:10, 27 mg, 12%) que foi obtido como um sólido marrom-claro. MS: m/e = 414,1 [M+H]+.
Exemplo 59
2-[4-(2-Metil-imidazol-1-il)-fenin-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 47, 2-(4-flúor-fenil)-5-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,62 mmol) foi convertido u- sando-se 2-metil-imidazol em vez de piperidina ao composto do título (110 mg, 46%), que foi obtido como um sólido ceroso marrom-claro. MS: m/e = 384.0 [M+H]+.
Exemplo 60 2-(5-Etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol
A uma solução de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (1,00 g, 2,85 mmol) em DMF (10 mL), foi adi- cionado hexametildissilazano de potássio (0,91 M em tetra-hidrofurano, 3,44 mL, 3,13 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após adição de iodometano (0,20 mL, 3,13 mmol), a mistura de reação foi agitada por 20 horas nesta temperatura. Hexametiladisilazano de potássio adicional (0,91 M em tetra-hidrofurano, 3,44 mL, 3,13 mmols) e io- dometano (0,20 mL, 3,13 mmols) foram adicionados e agitação foi continua- da por outras 1,5 hora. A mistura de reação foi derramada em cloreto de amônio aquoso (saturado, 50 mL), e foi extraída com acetato de etila. Seca- gem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (14 mg, 1%) como um sólido branco. MS: m/e = 366.1 [M+H]+.
Exemplo 61
2-(4-Flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-in-[1,3,4]oxadiazol A uma solução de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (1,00 g, 2,85 mmols) em DMF (10 mL), foi adi- cionado hexametildissilazano de potássio (0,91 M em tetra-hidrofurano, 3,44 mL, 3,13 mmols) à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após adição de iodometano (0,20 mL, 3,13 mmols), a mistura de reação foi agitada por 20 horas nesta temperatura. Hexametildissilazano de potássio adicional (0,91 M em tetra-hidrofurano, 3,44 mL, 3,13 mmols) e io- dometano (0,20 mL, 3,13 mmols) foram adicionados e agitação foi continua- da por outra 1,5 hora. A mistura de reação foi derramada em cloreto de a- mônio aquoso (saturado, 50 mL), e foi extraída com acetato de etila. Seca- gem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (146 mg, 14%) como um sólido branco. MS: m/e = 380,1 [M+H]+. Exemplo 62
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico
A uma solução de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), foram adicionados Ν,Ν-di-isopropilamina (111 mg, 0,86 mmol), 4- dimetilaminopiridina (7,0 mg, 0,06 mmol) e cloreto de tiofenoessulfonila (126 mg, 0,69 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio aquoso (saturado). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por croma- tografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 50:30:20 a 20:60:20) proporcionaram o composto do título (95 mg, 33%) como um sólido laranja. MS: m/e = 495.1 [M+H]+.
Exemplo 63
{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amida de ácido de propano-2-sulfônico
A uma solução de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL), foi adicionado a 0 °C, bis(trimetilasilila)amida de potássio (0,91 M em tetra-hidrofurano, 1,51 mL, 1,38 mmol). Após agitação por 15 minutos nesta temperatura, cloreto de isopropilasulfonila (319 mg, 2,24 mmol) foi adiciona- do e agitação foi continuada à temperatura ambiente por 76 horas, cloreto de isopropilasulfonila adicional (107mg, 0,75 mmol) e piridina (454 mg, 5,74 mmols) foram adicionados, e agitação foi continuada por 24 horas. A sus- pensão resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio aquoso (satu- rado). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 50:30:20 a 20:60:20) proporciona- ram o composto do título (29 mg, 11%) como um sólido amarelo. MS: m/e = 455,2 [M+H]+.
Exemplo 64
{3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(tetra- hidro-piran-4-il)-amina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se 4-aminotetra-hidropirano (173 mg, 1,71 mmol) e N,N-di- isopropilaetilamina (147 mg, 1,14 mmol) em vez de tiomorfolina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:40:20:0 a 0:75:20:5, 73 mg, 30%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 433.3 [M+Hf. Exemplo 65
(3-Metóxi-4-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(1- metil-piperidin-4-il)-amina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se 1-metilpiperidin-4-amina (195 mg, 1,71 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (147 mg, 1,14 mmol) em vez de tiomorfolina no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:40:20:0
a 0:75:20:5, 56 mg, 22%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 446.2 [M+H]+.
Exemplo 66
1-(3-Metóxi-4-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-fenil)- piperazina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se piperazina em vez de tiomorfolina ao composto do título (SiO2, diclorometano:(diclorometano:metanol:amônia=70:27:3) = 92:2 a 50:50, 40 mg, 17%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e =418.3 [M+H]+.
Exemplo 67
1-(3-Metóxi-4-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-r 1,3,41oxadiazol-2-in-fenil)-4- metil-piperazina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se 1-metilpiperazina em vez de tiomorfolina no composto do título (SiO2, diclorometano:(diclorometano:metanol:amônia=70:27:3) = 92:2 a 80:20, 117 mg, 48%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 432.4 [Μ+Η]+. Exemplo 68
4-(3-Metóxi-4-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-ri.3,41oxadiazol-2-ill-fenil)- morfolina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se morfolina em vez de tiomorfolina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 132 mg, 55%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 419.2 [M+H]+.
Exemplo 69
2-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol a) Etil éster de ácido 5-ciclopropilal-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
A uma solução de cloreto de N-hidroxibenzenocarboximidoíla (Tetrahedron Letters, 47(9), 1457-1460, 2006, 500 mg, 3,21 mmols) e etil éster de ácido ciclopropil-propinoico (Organic Syntheses, 66, 173-179, 1988, 515 mg, 3,21 mmol) em dietil éter (5 mlL), foi adicionada gota a gota sobre um período de 2 minutos à temperatura ambiente trietilamina (0,54 ml, 3,86 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 3 dias nesta temperatura. A suspensão resultante foi diluída com terc-butilmetiléter (5 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com terc-butilmetiléter (10 ml), e as ca- madas orgânicas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL). Se- cagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila = 98:2 a 80:20) proporcionaram o composto do título (414 mg, 50%) como um líquido incolor. MS: m/e = 258.1 [M+H]+.
b) ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
A uma solução de etila éster de ácido 5-ciclopropil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (408 mg, 1,58 mmol) em etanol (4 mL), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (1 N, 3,17 mL, 3,17 mmols), e a mistura foi agita- da por 3 horas a 80 °C. O etanol foi destilado e o resíduo diluído com água (5 mL) e acidificado com HCI aquoso (1N) a pH=1. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com água, proporcionando o composto do título (314 mg, 86%) como um sólido branco. MS: m/e = 230,3 [M+H]+. c) 2-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol
A uma suspensão de ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4- carboxílico (236 mg, 1,03 mmol) em diclorometano (2 mL), foram adiciona- dos 2-metoxibenzidrazida (205 mg, 1,24 mmol), cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilaimidazólio (383 mg, 2,26 mmols) e trietilamina (0,52 ml, 5,15 mmols) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada por 18 horas nesta temperatura antes de diluição com diclorometano (20 ml) e lavagem com água (20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas aquosas foram extraí- das com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano.acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20) proporcionaram o composto do título (121 mg, 33%) como um sólido branco. MS: m/e = 360,2 [M+H]+.
Exemplo 70
2-Ciclo-hexil-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-iQ-ri,3,41oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, ácido 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico hidrazida (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando- se ácido ciclo-hexanocarboxílico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 233 mg, 82%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 362,3 [M+H]+.
Exemplo 71
metil éster de ácido 4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- benzoico
Conforme descrito para o exemplo 2, ácido 5-metil-3-fenil- isoxazol-4- carboxílico hidrazida (2,00 g, 9,21 mmol) foi convertida usando- se tereftalato de monometila em vez de ácido o-toluico ao composto do título (1,98 mg, 60%), que foi obtido como um líquido incolor. MS: m/e = 310,3 [M+H]+.
Exemplo 72
(3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)-dimetil- amina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se hidrocloreto de dimetilamina (232 mg, 2,85 mmols) e N1N- di-isopropilaetilamina (294 mg, 2,28 mmols) em vez de tiomorfolina ao com- posto do título (S1O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 8 mg, 4%), que foi obtido como um sólido marrom-claro. MS: m/e = 377.3 [M+H]+.
Exemplo 73
2-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol a) hidrazida de ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico Conforme descrito para o exemplo 1a, ácido 5-ciclopropil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (5,69 g, 24,8 mmols) em vez de ácido 5-metil-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico foi convertido ao composto do título (6,13 mg, 99%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 244.3 [M+H]+.
b) 2-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5- ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (1,32 g, 5,43 mmols) foi convertida usando-se ácido 4-flúor-2-metóxi-benzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 631 mg, 31%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 319.0 [M+H]+.
Exemplo 74
5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-indol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (500 mg, 2,30 mmol) foi convertida usando-se ácido indol-5-carboxílico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 430 mg, 55%), que foi obtido como um líquido incolor. MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
Exemplo 75
1 -Metil-5-r5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-1H-indol
A uma solução de 5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-indol (150 mg, 0,44 mmol) em DMF (2 mL) foi adi- cionado carbonato de potássio (121 mg, 0,88 mmol) e iodometano (0,04 ml, 0,66 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 3 dias em um frasco de fundo redondo fechado à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com água (20 ml) e acetato de etila (20 ml_). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio aquoso (meio saturado, 20 ml) e salmoura (20 mL). Se- cagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20) proporcionaram o composto do título (136 mg, 87%) como um sólido branco. MS: m/e = 357.2 [M+H]+.
Exemplo 76
2-(2,4-Diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,41oxadiazol Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico(200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2,4-diflúor-benzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 199 mg, 64%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 340,2 [M+H]+.
Exemplo 77
4-(4-[5-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-ri,3,41oxadiazol-2-in-3-metóxi- feniD-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,53 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se morfolina em vez de tiomorfolina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 138 mg, 59%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 445,3 [M+H]+.
Exemplo 78
N-Ciclopropil-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-in-í1,3,41oxadiazol-2-il1- benzamida
a) ácido 4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilH1.3.41oxadiazol-2-il1-benzoico
A uma solução de metil éster de ácido 4-[5-(5-Metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico (1,95 g, 5,47 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (1 M, 11 mL, 11 mmols), e a mistura foi agitada por 3 horas a 70 °C. Após concentração, o resíduo foi diluído com água (20 mL), e a suspensão resultante foi acidificada com HCI aquoso (1 N) a pH=1. Filtração e lavagem com água proporcionaram o com- posto do título (1,90 g, 99%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 348,1 [M+H]+.
b) Imidazol-1-il-(4-r5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)- metanona
A uma suspensão de ácido 4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico (1,90 g, 5,48 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL), foi adicionado 1,1'-carbonil-di-imidazol (978 mg, 6,03 mmols), e a mistu- ra foi agitada por 0,5 hora a 80 °C. Após resfriamento à temperatura ambien- te, a suspensão resultante foi derramada em água (100 mL), agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, e filtrada. Lavagem com água e secagem proporcionaram o composto do título (1,51 g, 69%), que foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
c) N-Ciclopropil-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- benzamida
A uma suspensão de imidazol-1-il-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona (200 mg, 0,50 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL), foi adicionada ciclopropilamina (37 mg, 0,65 mmol), e a mistura foi agitada por 3 horas a 80 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a suspensão resultante foi concentrada. Purificação por cromato- grafia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (149 mg, 77%) como um sólido branco. MS: m/e = 387,2 [M+H]+.
Exemplo 79 N-Ciclopropilmetil-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- benzamida
Conforme descrito para o exemplo 78c, imidazol-1-il-{4-[5-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona (200 mg, 0,50 mmol) foi convertida usando-se aminometilciclopropano em vez de ciclopro- pilamina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 88 mg, 44%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 433.3 [M+H]+. Exemplo 80
(4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolin-4-il- metanona
Conforme descrito para o exemplo 78c, imidazol-1-il-{4-[5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona (200 mg, 0,50 mmol) foi convertida usando-se morfolina em vez de ciclopropilamina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:40:20:0 a 0:75:20:5, 196 mg, 94%), que foi obtido como uma espuma incolor. MS: m/e = 417,3 [M+H]+.
Exemplo 81
4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4loxadiazol-2-il]-N-(tetra-hidro-piran-4- il-benzamida
Conforme descrito para o exemplo 78c, imidazol-1 -il-{4-[5-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanona (200 mg, 0,50 mmol) foi convertida usando-se 4-aminotetra-hidropirano em vez de ciclo- propilamina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano:metanol = 40:40:20:0 a 0:75:20:5, 100 mg, 46%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 431,3 [M+H]+.
Exemplo 82
(4-[5-(5-Ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}- (tetra-hidro-piran-4-il)-amina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,53 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se 4-aminotetra-hidropirano (161 mg, 1,59 mmol) e Ν,Ν-di-isopropilaetilamina (137 mg, 1,06 mmol) em vez de tio- morfolina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano:metanol = 40:40:20:0 a 0:75:20:5, 84 mg, 35%), que foi ob- tido como um sólido branco. MS: m/e = 459.4 [M+H]+.
Exemplo 83
2-(2,5-Diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2,5-difluorobenzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 211 mg, 68%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 340,2 [M+H]+.
Exemplo 84
2-(2,3-Diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2,3-diflúor-benzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de eti!a:dic!orometano = 70:10:20 a 40:40:20, 108 mg, 35%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 340,2 [M+H]+.
Exemplo 85
2-(2-Metóxi-4-[1.2.31triazol-2-il-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se 1H-1,2,3-triazol (197 mg, 2,84 mmols) e carbonato de po- tássio (47 mg, 0,34 mmol) em vez de tiomorfolina ao composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 20:60:20, 34 mg, 15%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
Exemplo 86
2-(2-Metóxi-4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se 1H-1,2,3-triazol (197 mg, 2,84 mmols) e carbonato de po- tássio (47 mg, 0,34 mmol) em vez de tiomorfolina ao composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 20:60:20, 56 mg, 25%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
Exemplo 87
2-(4,5-Diflúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-n,3,4]oxadiazol Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil-
3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 4,5-diflúor-2-metoxibenzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 0:80:20, 168 mg, 49%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
Exemplo 88
{4-[5-(4-Flúor-2-metóxi-fenil)-[1,3,41oxadiazol-2-il1-3-fenil-isoxazol-5-ilmetil)- metil-amina
A uma solução de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (241 mg, 0,69 mmol) em tetracloreto de carbo- no (2 mL), foi adicionada N-bromossuccinimida (122 mg, 0,69 mmol) e 2,2'- azobis(2-metilpropionitrila) (11 mg, 0,07 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 18 horas a 70 °C. Ela foi diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com sódio hidrogenocarbonato de aquoso (1 N, 10 mL). Afase aquo- sa foi extraída com diclorometano e secada sobre sulfato de sódio. O mate- rial bruto resultante foi suspenso em solução de metilamina (2 M em THF, 2,0 mL, 4,0 mmol) e carbonato de potássio (110 mg, 0,80 mmol) foi adicio- nado. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 50 °C. A mistura foi dilu- ída com acetato de etila (20 ml), lavada duas vezes com carbonato de sódio aquoso (meio saturado), e foi extraída com acetato de etila. Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:40:20:0 a 0:75:20:5) proporcionaram o composto do título (119 mg, 46%) como um sólido branco. MS: m/e = 381.2 [M+H]+.
Exemplo 89
N-{3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- acetamida
A uma solução de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL), foram adicionados N,N-di-isopropilamina (111 mg, 0,86 mmol), 4- dimetilaminopiridina (7,0 mg, 0,06 mmol) e cloreto de acetila (59 mg, 0,75 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 ho- ras. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio a- quoso (saturado). Secagem sobre sulfato de sódio e concentração propor- cionaram o composto do título (162 mg, 72%) como um sólido amarelo. MS: m/e = 391,2 [M+H]+.
Exemplo 90
N-(3-Metóxi-4-r5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-in-f1,3.41oxadiazol-2-ii;-fenil}- propionamida
A uma solução de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml_), foram adicionados N,N-di-isopropilamina (111 mg, 0,86 mmol), 4- dimetilaminopiridina (7,0 mg, 0,06 mmol) e cloreto de propionila (69 mg, 0,75 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 22 ho- ras. Após aquecimento a 50 0C por outras 26 horas, a suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL), e as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com carbonato de sódio aquoso (saturado). Secagem sobre sulfato de sódio e concentração proporcionaram o composto do título (206 mg, 89%) as um sólido amarelo. MS: m/e = 405,3 [M+H]+.
Exemplo 91
2-(4-Flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metoximetil-3-fenil·isoxazol-4-il)- [1,3.41oxadiazol
A uma solução de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (1,95 g, 5,56 mmols) em tetracloreto de carbo- no (20 ml), foi adicionado N-bromo succinimida (990 mg, 5,56 mmols) e 2,2- azobis(2-metilapropionitrila) (46 mg, 0,28 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 4 horas a 70 °C. 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) adicional (46 mg, 0,28 mmol) foi adicionada, e agitação foi continuada por outras 14 horas a 70 °C. N-Bromo succinimida (378 mg, 2,12 mmol) foi adicionada, e a mis- tura agitada por outras 4 horas a 90 °C. Após a mistura de reação ser resfri- ada até 0°C, a suspensão foi filtrada e foi lavada com diclorometano (30 mL) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso (1 N). Ela foi extraída com dicloroem- tano e secada sobre sulfato de sódio, resultando em material bruto (1,66 g). Uma parte deste sólido marrom-claro (200 mg) foi dissolvida em tetra- hidropirano (2 mL), metóxido de sódio (30% em metanol, 0,43 ml, 2,32 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora à tempera- tura ambiente. Ela foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com cio- reto de amônio aquoso (saturado). As camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20) proporcionaram o composto do título (25 mg, 14%) como um sólido branco. MS: m/e = 382,3 [M+H]+.
Exemplo 92
(4-[5-(4-Flúor-2-metóxi-fenil)-[1,3,4loxadiazol-2-in-3-fenil-isoxazol-5-il)- metanol
A uma solução de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (1,95 g, 5,56 mmols) em tetracloreto de carbo- no (20 mL) foi adicionado N-bromo succinimida (990 mg, 5,56 mmols) e 2,2'- azobis(2-metilpropionitrila) (46 mg, 0,28 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 4 horas a 70 °C. 2,2'-azobis(2-metilapropionitrila) adicional (46 mg, 0,28 mmol) foi adicionada e agitação foi continuada por outras 14 horas a 70 °C. N-Bromo succinimida (378 mg, 2,12 mmols) foi adicionada, e a mis- tura agitada por outras 4 horas a 90 °C. Após a mistura de reação ser resfri- ada a 0°C, a suspensão foi filtrada e lavada com diclorometano (30 mL I) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso (1 N). Ela foi extraída com dicloroem- tano e secada sobre sulfato de sódio, resultando no material bruto (1,66 g). Uma parte deste sólido marrom-claro (200 mg) foi suspensa em água (0,5 mL) e DMSO (2,0 mL), e a mistura de reação foi agitada por 18 horas a 60 °C, e a solução resultante foi diluída com acetato de etila (10 mL) e lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). As camadas aquosas foram extraí- das com acetato de etila. Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 20:60:20) proporcionaram o composto do título (57 mg, 33%) como um sóli- do branco. MS: m/e = 368.1 [M+H]+.
Exemplo 93
2-Metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 2-metoxinicotínico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 163 mg, 53%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 335,3 [M+H]+.
Exemplo 94
4-(4-(5-[3-(3-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-metóxi- fenil]-morfolina
A uma solução de ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- carboxílico (200 mg, 0,85 mmol) em diclorometano (4 mL), foi adicionada hidrazida de ácido 2-metóxi-4-morfolin-4-il-benzoico (266 mg, 0,85 mmol) e cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilaimidazolium (313 mg, 1,85 mmol). Após a so- lução ser agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmols) foi adicionada sobre um período de 2 minutos, e a mistura de reação foi agitada por 18 horas nesta temperatura. Ela foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso (meio sa- turado). As camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila. Seca- gem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, hepta- no:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20) proporcionaram o composto do título (235 mg, 62%) como um sólido branco. MS: m/e = 453,1 [M+H]+.
Exemplo 95
4-(3-Metóxi-4-[5-(3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-fenil-isoxazol-4- carboxílico (Polish Journal of Chemistry, 56(2), 257-266, 1982, 200 mg, 1,06 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico foi convertido ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 29 mg, 8%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 405,3 [M+H]+.
Exemplo 96
4-(4-[5-(3,5-Difenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}- morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido de 3,5-difenil- isoxazol-4-carboxílico (Heterocycles, 29(4), 667-677, 1989, 200 mg, 0,75 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, foi convertido ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de eti- la:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 168 mg, 46%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 481,2 [M+H]+.
Exemplo 97
4-(4-(5-r3-(2-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-ri,3,41oxadiazol-2-il)-3-metóxi- fenil)-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-(2-cloro-fenil)-5- metil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,84 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, foi convertido ao composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 227 mg, 60%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 453,1 [M+H]+.
Exemplo 98
4-(4-(5-í3-(4-Flúor-fenil)-isoxazol-4-in-í1,3.41oxadiazol-2-il)-3-metóxi-fenil)- morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-(4-flúor-fenil)- isoxazol-4-carboxílico (W02001029015, 200 mg, 0,90 mmol) em vez de 3-(3- cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ácido carboxílico, foi convertido ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 33 mg, 9%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 423,1 [M+H]+.
Exemplo 99
2-Cloro-6-metóxi-3-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-í1,3,4loxadiazol-2-il1- piridina
a) 2,6-Dicloro-3-í5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-n,3.41oxadiazol-2-il1-piridina Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (400 mg, 1,84 mmol) foi convertida usando-se ácido 2,6-dicloronicotínico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 40:60, 240 mg, 35%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 373,0/375,0 [M+H]+.
a) 2-Cloro-6-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in- piridina
A uma solução de 2,6-dicloro-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (316 mg, 0,85 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml_), e metanol (3 ml_) foi adicionado hidreto de sódio (55% de dispersão em óleo mineral, 41 mg, 0,93 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 4 ho- ras à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi diluída com dicloro- metano (10 mL), e foi lavada salmoura (meio saturada, 10 mL). As camadas aquosas foram extraídas com diclorometano (10 mL) e secadas sobre sulfa- to de sódio. O filtrado foi tratado com terc-butilmetiléter (20 mL), e o dicloro- metano foi destilado. A suspensão resultante foi agitada por 5 minutos, filtra- da e lavada com terc-butilmetiléter, proporcionando o composto do título (51 mg, 16%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 369.0 [M+H]+.
Exemplo 100
2.6-Dimetóxi-3-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,41oxadiazol-2-in-piridina
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (500 mg, 2,30 mmols) foi convertida usando-se ácido 2,6-dimetoxinicotínico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 40:60, 204 mg, 24%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 365.2 [M+H]+.
Exemplo 101
4-(4-(5-f3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ill-í1.3.41oxadiazol-2-il)-3-metóxi- feniD-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-(4-flúor-fenil)-5- metil-isoxazol-4-carboxílico (132 mg, 0,60 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, foi convertido ao composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 120 mg, 46%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 437,2 [M+H]+.
Exemplo 102
4-(3-Metóxi-4-r5-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-in-f1,3.41oxadiazol-2-il1- feniD-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-piridin-3-il-5-metil- isoxazol-4-carboxílico (122 mg, 0,60 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-carboxílico, foi convertido ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:50:10:0 a 0:90:0:10, 147 mg, 59%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 420,1 [M+H]+.
Exemplo 103 4-(3-Metóxi-4-{5-[5-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-isoxazol-4-il] [1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-morfolina
a) ácido 3-(4-Triflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico
Conforme descrito para o exemplo 69b, etila éster de ácido 3-(4- triflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico (Journal of Agricultural e Food Chemistry, 43(1), 219-228, 1995, 329 mg, 1,10 mmol) em vez de etil éster de ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico, foi convertido ao composto do título (239 mg, 80%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 270.4 [M-H]-.
10 b) 4-(3-Metóxi-4-(5-[5-metil-3-(4-trifluorometil-fenil]-isoxazol-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}fenil)-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-(4-triflúor-fenil)-5- metil-isoxazol-4-carboxílico (162 mg, 0,60 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico, foi convertido ao composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 202 mg, 70%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 487,3 [M+H]+.
Exemplo 104
4-(3-Metóxi-4-{5-[5-metil-3-(4-metil-fenil)-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}- fenil)-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-(4-metil-fenil)-5- metil-isoxazol-4-carboxílico (Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963, 130 mg, 0,60 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4-carboxílico, foi convertido ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:50:10:0 a 0:90:0:10, 67 mg, 26%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 433,3 [M+H]+.
Exemplo 105
4-{4-[5-(5-Cloro-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil)- morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 5-cloro-3-fenil- isoxazol-4-carboxílico (Journal of Organic Chemistry, 51(6), 945-947, 1986, 610 mg, 2,73 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- carboxílico, foi convertido ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 60:40 a 0:100, 582 mg, 49%) que foi obtido como um sólido marrom- claro. MS: m/e = 439.1 [M+H]+. Exemplo 106
{4-[5-(2-Metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4toxadiazol-2-in-3-fenil-isoxazol-5-il)- dimetil-amina
A uma suspensão de 4-{4-[5-(5-cloro-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}-morfolina (100 mg, 0,23 mmol) em DM- SO (1 mL), foi adicionado hidrocloreto de dimetilamina (93 mg, 1,14 mmol) e carbonato de potássio (158 mg, 1,14 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Ela foi diluída com água (5 mL), e a suspensão resultante foi agitada por 15 minutos nesta temperatura. Filtração e lavagem com água (5 mL) e terc-buitilmetiléter (5 mL) proporcionaram o composto do título (80 mg, 78%), que foi obtido como um sólido esbranqui- çado. MS: m/e = 448,2 [M+H]+.
Exemplo 107
4-(4-[5-(2-Metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4loxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol-5- il)-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 106, 4-{4-[5-(5-cloro-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}-morfolina (100 mg, 0,23 mmol) usando-se morfolina em vez de hidrocloreto de dimetilamina, e carbo- nato de potássio foi convertido ao composto do título (100 mg, 90%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 490.3 [M+H]+.
Exemplo 108
4-(4-(5-[3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3.4]oxadiazol-2-il)-3-metóxi- feni l)-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-(3-flúor-fenil)-5- metil-isoxazol-4-carboxílico (Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963, 94 mg, 0,43 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- carboxílico foi convertido ao composto do título (92 mg, 50%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 437.2 [M+H]+.
Exemplo 109
4-(4-(5-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1.3,4]oxadiazol-2-il)-3-metóxi- fenil)-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 3-(4-cloro-fenil)-5- metil-isoxazol-4-carboxílico (23 mg, 0,10 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico foi convertido ao composto do título (Si- O2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 20:80, 24 mg, 55%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 453.1 [M+H]+.
Exemplo 110
4-(3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-tiofeno-2-il-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 5-metil-3-tiofeno-2- il-isoxazol-4-carboxílico (Journal of the Chemical Society, 5838-5845, 1963, 200 mg, 0,96 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- carboxílico foi convertido ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 20:80, 157 mg, 39%), que foi obtido como um sólido esbran-
quiçado. MS: m/e = 425.2 [M+H]+.
Exemplo 111
Etil-{4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol- 5-il)-amina
Conforme descrito para o exemplo 106, 4-{4-[5-(5-cloro-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}-morfolina (100 mg, 0,23 mmol) usando-se etilamina em vez de hidrocloreto de dimetilamina e carbo- nato de potássio foi convertido ao composto do título (88 mg, 86%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 448.3 [M+H]+.
Exemplo 112
4,4-Diflúor-1-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- piperidina
a) 2-(4-lodo-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (1,00 g, 4,60 mmols) foi convertida usando-se ácido 4-iodobenzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 70:10:20 a 40:40:20, 1.21 g, 62%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 430,2 [M+H]+.
b) 4,4-Diflúor-1-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- piperidina
A uma solução de 2-(4-iodo-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,47 mmol) em tolueno (2 mL) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila (15 mg, 0,04 mmol), (complexo de clorofórmio) tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)(15 mg, 0,01 mmol), terc-butóxido de sódio (107 mg, 1,12 mmol) e hidrocloreto de 4,4-difluoropiperidina (88 mg, 0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 100 °C e foi extraída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura. Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 50:50) proporcionaram o composto do título (138 mg, 70%) como um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 423,3 [M+H]+.
Exemplo 113
4-{3-Metóxi-4-[5-(3-fenil-5-pirazol-1-il-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil)-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 106, 4-{4-[5-(5-cloro-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}-morfolina (100 mg, 0,23 mmol) usando-se pirazol em vez de hidrocloreto de dimetilamina foi conver- tida ao composto do título (85 mg, 79%), que foi obtido como um sólido es- branquiçado. MS: m/e = 471.3 [M+H]+.
Exemplo 114
4-{2-Flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ill- fenil)-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (153 mg, 0,41 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se morfolina em vez de tiomorfolina ao composto do título (S1O2, heptano:acetato de etila:metanol = 60:40:0 a 0:95:5, 20 mg, 11%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 437.0 [M+H]+.
Exemplo 115 4-[5-(2-Metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4loxadiazol-2-in-3-fenil-isoxazol-5- carbonitrila
A uma suspensão de 4-{4-[5-(5-cloro-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}-morfolina (145 mg, 0,33 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado cianeto de sódio (18 mg, 0,36 mmol), e a mistura foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A suspensão amarela-verde resultante foi tratada com água (15 ml) e resfriada a 0°C. Após agitação por 15 minutos a 0°C, a suspensão foi filtrada e lavada duas vezes em água ge- lada (5 ml), proporcionando o composto do título (119 mg, 84%), que foi ob- tido como um sólido amarelo. MS: m/e = 430,3 [M+H]+.
Exemplo 116
4-{2-Flúor-5-metóxi-4-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,41oxadiazol-2-il1- fenil}-tiomorfolina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (400 mg, 1,08 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol foi convertido ao composto do título (460 mg, 94%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 453.2 [M+H]+.
Exemplo 117
1,1-dióxido de 4-{2-Flúor-5-metóxi-4-r5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina
A uma suspensão de 4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina (400 mg, 0,88 mmol) em metanol (6 mL) e água (0,3 mL) foi adicionado sal de monopersulfato de po- tássio (1,09 g, 1,77 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida por 18 horas a 80°C. A mistura de reação foi resfriada à tempera- tura ambiente, bisulfito de sódio (38% em água, 3 mL) foi adicionado e agi- tado por 0,5 hora à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi extraí- da com diclorometano (20 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso (meio saturado). Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por cromato- grafia (S1O2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 40:40:20 a 10:70:20) proporcionaram o composto do título (228 mg, 53%) como um sólido branco. MS: m/e = 485.3 [M+H]+.
Exemplo 118
2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2,4,5-triflúor-fenin-n,3,41oxadiazol Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de 5-metil-3-fenil- isoxazol-4- carboxílico (4,18 g, 19,2 mmol) foi convertida usando-se ácido 2,4,5-trifluorobenzoico em vez de ácido o-toluico ao composto do título (3,16 g, 46%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 358.1 [M+H]+. Exemplo 119
4-(2,5-Diflúor-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- tiomorfolina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(2,4,5-triflúor-fenil)-5-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (400 mg, 1,12 mmol) em vez de 2- (4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol foi convertido ao composto do título (348 mg, 71%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 441.2 [M+H]+. Exemplo 120
1,1-dióxido de 4-{2,5-Diflúor-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1.3,41oxadiazol-2-in-fenil)-tiomorfolina
Conforme descrito para o exemplo 117, 4-{2,5-diflúor-4-[5-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina (208 mg, 0,47 mmol) em vez de 4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina foi convertida ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 40:40:20 a 10:70:20, 129 mg, 58%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 473,3 [M+H]+. Exemplo 121
2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-tiofeno-2-il-[1,3,4]oxadiazol
A uma suspensão de ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico (357 mg, 1,76 mmol) em diclorometano (7 mL) foi adicionado ácido tiofeno-2- carboxílico hidrazida (250 mg, 1.76 mmol) e cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilaimidazólio (654 mg, 3,87 mmol). Após a solução ser agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, trietilamina (1,2 mL, 8,79 mmols) foi adi- cionada a 0°C, e a suspensão marrom-clara foi agitada por 18 horas, en- quanto se aquece a temperatura ambiente. Ela foi lavada com água (25 mL) e carbonato de sódio aquoso (meio saturado, 25 mL). As camadas aquosas foram extraídas com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a 70:30) proporcionaram o composto do título (233 mg, 43%) como um semissólido amarelo-claro. MS: m/e = 310.3 [M+H]+.
Exemplo 122
2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-tiofeno-3-il-[1,3,4]oxadiazol
Conforme descrito para o exemplo 121, ácido 5-metil-3- fenilisoxazol-4-carboxílico (357 mg, 1,76 mmol) usando-se hidrazida de áci- do tiofeno-3-carboxílico em vez de hidrazida de ácido tiofeno-2-carboxílico foi convertido ao composto do título (Si02, heptano:acetato de etila = 90:10 a 60:40, 207 mg, 38%), que foi obtido como um semissólido amarelo-claro.
MS: m/e = 310.3 [M+H]+.
Exemplo 123
4-(3-Metóxi-4-r5-(5-metil-3-tiofeno-3-il-isoxazol-4-il)-n,3,41oxadiazol-2-il1- feniD-morfolina
a) Etila éster de ácido 5-metil-3-tiofeno-3-il-isoxazol-4-carboxílico
Conforme descrito para o exemplo 69a, cloreto de N-hidróxi- tiofeno-3-carboximidoila (Organic Letters, 8(17), 3679-3680, 2006, 11.4 g, 69.6 mmol) em vez de cloreto de N-hidroxibenzenocarboximidoila usando-se 2-butinoato de etila em vez de etila éster de ácido ciclopropil-propinoico foi convertido ao composto do título (15,0 g, 91%), que foi obtido como um lí- quido marrom escuro. MS: m/e = 238.0 [M+H]+.
b) ácido 5-metil-3-tiofeno-3-il-isoxazol-4-carboxílico
Conforme descrito para o exemplo 69b, etila éster de ácido 5- metil-3-tiofeno-3-il-isoxazol-4-carboxílico (2.73 g, 11,5 mmol) em vez de etila éster de ácido 5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico foi convertido ao composto do título (1,60 g, 67%), que foi obtido como um sólido marrom. MS: m/e = 210.1 [M+H]+.
c) 4-{3-Metóxi-4-[5-(5-metil-3-tiofeno-3-il-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-morfolina
Conforme descrito para o exemplo 94, ácido 5-metil-3-tiofeno-3- il-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,96 mmol) em vez de ácido 3-(3-cloro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico foi convertido ao composto do título (Si- O2, acetato de etila:diclorometano = 10:90 a 30:70, 35 mg, 10%), que foi ob- tido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 378,2 [M+H]+.
Exemplo 124
(2-Metóxi-etin-(3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,41oxadiazol-2- il]-feniD-amina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,57 mmol) foi con- vertido usando-se 2-metoxietilamina em vez de tiomorfolina ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 50:50 a 0:100, 78 mg, 34%), que foi obtido como uma espuma não-branca . MS: m/e = 407.4 [M+H]+.
Exemplo 125
4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1.3,41oxadiazol-2-ill-1H-benzoimidazol
Conforme descrito para o exemplo 2, hidrazida de ácido 5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (200 mg, 0,92 mmol) foi convertida usando-se ácido 1H-benzoimidazol-4-carboxílico em vez de ácido o-toluico ao compos- to do título (SiO2, diclorometano:metanol:amônia = 95:5:0) = 100:0 a 80:20, 32 mg, 10%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 344.2 [M+H]+.
Exemplo 126
(2-Flúor-5-metóxi-4-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-in-í1,3,41oxadiazol-2-il1- fenilH2-metilsulfanil-etil)-amina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (300 mg, 0,81 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-
[1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se 2-(metiltio)etilamina em vez de tio- morfolina ao composto do título (273 mg, 76%), que foi obtido como um sóli- do esbranquiçado. MS: m/e = 441.2 [M+H]+. Exemplo 127
(2-Flúor-5-metóxi-4-r5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-í1.3.41oxadiazol-2-ill- fenilH2-metanossulfonil-etil)-amina
Conforme descrito para o exemplo 117, {2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(2-metilsulfanil-etil)- amina (200 mg, 0,45 mmol) em vez de 4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina foi convertida ao composto do título (S1O2, heptano:acetato de etila:metanol = 50:50:0 a 0:95:5, 140 mg, 65%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 473.1 [M+H]+.
Exemplo 128
1-(2-(2-Flúor-5-metóxi-4-r5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-n,3,41oxadiazol-2-il1- fenilamino)-etil)-pirrolidiri-2-ona
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,54 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se 1-(2-amino-etil)-pirrolidin-2-ona em vez de tiomorfolina ao composto do título (231 mg, 89%), que foi obtido co- mo um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 478.2 [M+H]+.
Exemplo 129
2-(2-Flúor-5-metóxi-4-í5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-í1,3,41oxadiazol-2-il1- fenilamino)-etanol
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,54 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se etanolamina em vez de tiomorfolina ao composto do título (160 mg, 72%), que foi obtido como um sólido esbran- quiçado. MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
Exemplo 130
rac-{2-Flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-n,3,41oxadiazol-2-ill- fenilHtetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,54 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se rac-tetra-hidrofurfurilamina em vez de tiomorfolina ao composto do título (129 mg, 53%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 451,2 [M+H1+.
(2-Flúor-5-metóxi-4-í5-(5-metil-3-fenil-isoxasol-4-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il] fenil)-piridin-2-ilmetil-amina Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,54 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-
[1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se 2-(aminoetil)piridina em vez de ti- omorfolina ao composto do título (188 mg, 76%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 458,3 [M+H]+. Exemplo 132
(2-Flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,54 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-
[1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se 1-(2-aminoetil)pirrolidina em vez de tiomorfolina ao composto do título (145 mg, 58%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 464,2 [M+H]+. Exemplo 133
1-(2-(2-Flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenilamino)-etil)-imidazolidin-2-ona
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,54 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-
[1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se 1-(2-aminoetila)imidazolidin-2-ona em vez de tiomorfolina ao composto do título (203 mg, 78%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 479,2 [M+H]+. Exemplo 134
N-(3-Metóxi-4-í5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil)- formamida
Uma mistura de 3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,57 mmol) e ácido fórmico (2,1 mL, 55,6 mmols) foi agitada a 90°C por 2 horas. Após concentração, purifi- cação do resíduo por cromatografia (S1O2, heptano:acetato de etila:metanol = 50:50:0 a 0:95:5) proporcionou o composto do título (21 mg, 10%) como um sólido amarelo. MS: m/e = 377.3 [M+H]+. Exemplo 135
N'-(2-Flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
Conforme descrito para o exemplo 26, 2-(4,5-diflúor-2-metóxi- fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol (200 mg, 0,54 mmol) em vez de 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol foi convertido usando-se Ν,Ν-dimetiletilenodiamina em vez de tiomorfolina ao composto do título (202 mg, 85%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 438.4 [M+H]+.
Exemplo 136
4-(5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}- morfolina
a) 2-Cloro-5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina
A uma solução de hidrazida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4- carboxílico (5,00 g, 23,0 mmols) em diclorometano (100 mL), foi adicionado ácido 6-cloronicotínico (4,71 g, 29,9 mmols) e cloreto de 2-cloro-1,3- dimetilaimidazólio (8,56 g, 50,6 mmols). Após a suspensão ser agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, ela foi resfriada a 0°C, e N,N-di- isopropila etila amina (19,7 mL, 115 mmol) foi adicionada vagarosamente. A mistura de reação foi agitada por 18 horas enquanto se aquece a temperatu- ra ambiente. Ela foi lavada com carbonato de sódio aquoso (saturado) e as camadas aquosas foram extraídas com diclorometano. Secagem sobre sul- fato de sódio e purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 50:50) proporcionaram o composto do título (4,78 g, 61%) como um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 339,2 [M+H]+.
b) 4-(5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-in-piridin-2-il)- morfolina
A uma solução de 2-cloro-5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (200 mg, 0,59 mmol) em DMSO (2 mL) foi adi- cionada morfolina (257 mg, 2,95 mmols), e a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 160°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, ela foi diluí- da com acetato de etila (20 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso (saturado) e água. Secagem sobre sulfato de sódio e purificação por croma- tografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 80:20 a 70:30) proporcionaram o composto do título (162 g, 70%) como um sólido branco. MS: m/e = 390,3 [M+H]+. Exemplo 137
2-{5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilamino}- etanol
Conforme descrito para o exemplo 136b, 2-cloro-5-[5-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (200 mg, 0,59 mmol) foi con- vertida usando-se etanolamina em vez de morfolina ao composto do título (126 mg, 59%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 364.3 [M+H]+. Exemplo 138
4-{5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}- tiomorfolina
Conforme descrito para o exemplo 136b, 2-cloro-5-[5-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (400 mg, 1,18 mmol) foi con- vertida usando-se tiomorfolina em vez de morfolina ao composto do título (126 mg, 59%), que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 406.3 [M+H]+. Exemplo 139
{5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-(tetra- hidro-piran-4-il)-amina
Conforme descrito para o exemplo 136b, 2-cloro-5-[5-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (200 mg, 0,59 mmol) foi con- vertida usando-se 4-aminotetra-hidropirano em vez de morfolina ao compos- to do título (117 mg, 49%), que foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 404.4 [M+H]+. Exemplo 140
5'-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-ol
Conforme descrito para o exemplo 136b, 2-cloro-5-[5-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (200 mg, 0,59 mmol) foi con- vertida usando-se 4-hidroxipiperidina em vez de morfolina ao composto do título (17 mg, 7%), que foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 404.5 [M+H]+. Exemplo 141
1,1-dióxido de 4-{5-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridin-2-il}-tiomorfolina
Conforme descrito para o exemplo 117, 4-{5-[5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina (200 mg, 0,49 mmol) em vez de 4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina foi convertida ao composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila = 50:50 a 0:100, 157 mg, 73%), que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 438.1 [M+H]+.
Exemplo 142 4-{6-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-3-il)- morfolina
a) 5-Bromo-2-f5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina
Conforme descrito para o exemplo 137a, hidrazida de ácido 5- metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (4,14 g, 19,0 mmols) usando-se 5-bromo- 2-carbóxi piridina em vez de ácido 6-cloronicotínico foi convertida ao com- posto do título (2,83 g, 39%), que foi obtido como um sólido marrom. MS: m/e = 385,1 [M+H]+.
b) 4-{6-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-il[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-3-il}- morfolina
Uma mistura de 5-bromo-2-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (200 mg, 0,52 mmol), morfolina (455 µL, 5,22 mmols) e iodeto de tetrabutilamônio (41 mg, 0,10 mmol) foi irradiada no mi- cro-ondas por 1,5 horas a 160°C. Após resfriamento à temperatura ambien- te, a suspensão resultante foi diluída com acetato de etila (15 mL), e agitada por 15 minutos nesta temperatura. Filtragem e lavagem com água (2 mL), e com acetato de etila (1 mL), proporcionaram o composto do título (95 mg, 47%), que foi obtido como um sólido marrom-claro. MS: m/e = 390.3 [M+H]+.

Claims (20)

1. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula <formula>formula see original document page 78</formula> na qual R1 é hidrogênio, halogênio, arila, heterociclila, heteroarila, ciano, alquila inferior, -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-alquila inferior ou -(CH2)n-OH; n é O, 1 ou 2 R é hidrogênio ou alquila inferior; R2 é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, que são op- cionalmente substituídas por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferi- or, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(O)O-alquila inferior, alquilsulfonila inferior, -NRaRb, -C(O)- NRaRb, -C(O)-heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alquilsulfonila inferi- or, -C(O)H, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-alquila inferior, -(CH2)n-S-alquila inferior, -(CH2)n-S(O)2-alquila inferior, heteroarilsulfonila, alquila inferior, -(CH2)n- heterociclila, opcionalmente substituída por alquila inferior, ou é -(CH2)n- cicloalquila, -(CH2)n-heteroarila, -(CH2)n-OH, -(CO)-R', no qual R' é alquila inferior, cicloalquila ou heteroarila; R3 é arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituídas por halogênio ou alquila inferior substituída por halogênio; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes; com a condição de que 2-furan-2-il-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- il)-[1,3,4]-oxadiazol, 2-(5-bromo-furan-2-il)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]-oxadiazol, e 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(5-nitro-furan-2-il)- [1,3,4]-oxadiazol estejam excluídos.
2. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é arila, que é op- cionalmente substituída por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferi- or, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(O)O-alquila inferior, alquilsulfonila inferior, -NR"aR"b, -C(O)- NR"aR"b, -C(0)-heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior, e Ra e Rb são como definidos na reivindicação 1.
3. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir do grupo consistindo em: -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-o-tolil-[1,3,4]oxadiazol, -2-(3-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, -2-(2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, -2-(4-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, -2-(2-etóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, -2-(2,4-dimetóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -2-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina, -3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenilamina, -2-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(2,5-dimetóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-metil-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, (4-{5-[5-(2-ciclopropil-etil)-3-fenil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-ciclopropilmetil-amina, ciclopropilmetil-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amina, - 4-{5-[5-(2-ciclopropil-etil)-3-fenil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenilamina, N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-S-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-bis-metanossulfonil-amina, N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-metanossulfonamida, {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico, - 2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, - 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-tiomorfolina, - 1,1-dióxido de 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, - 1-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-piperidin-4-ol, - 2-(4-metanossulfonil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, - 2-(3-metanossulfonil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, - 5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol, - 2-(4-imidazol-1-il-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, - 4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina, - 2-(4-flúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, -4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- tiomorfolina, -1,1-dióxido de 4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}tiomorfolina, -1-oxido de 4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- -2-il]-fenil}-tiomorfolina, (2S*,6R*)-2,6-dimetil-4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, -2-(2-difluorometóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-trifluorometóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(3-flúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, -2-(2-benzilóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -1-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- piperidina, -2-(2-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-trifluorometil-fenil)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(4-difluorometóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -1-oxido de 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, -4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- benzonitrila, -2-[2-metóxi-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-5-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol, -2-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico, {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-amida de ácido propano-2-sulfônico, {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina, {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina, -1-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-piperazina, -1-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-4-metil-piperazina, -4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-morfolina, -2-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2-metóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol, metil éster de ácido 4-[5-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico, {3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenil}-dimetil-amina, -2-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(2,4-diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -4-{4-[5-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- metóxi-fenilj-morfolina, N-ciclopropil-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-benzamida, N-ciclopropilmetil-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzamida, {4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- morfolin-4-il-metanona, -4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-N-(tetra- hidro-piran-4-il)-benzamida, {4-[5-(5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- metóxi-fenil}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina, -2-(2,5-diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(2,3-diflúor-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, -2-(2-metóxi-4-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- il)-[1,3,4]oxadiazol, -2-(2-metóxi-4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- il)-[1,3,4]oxadiazol, -2-(4,5-diflúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, {4-[5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol- -5-ilmetil}-metil-amina, N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-acetamida, N-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-propionamida, -2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-5-(5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol, {4-[5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol- -5-il}-metanol, -4-(4-{5-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina, -4-{3-metóxi-4-[5-(3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}- morfolina, -4-{4-[5-(3,5-difenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metóxi- fenilj-morfolina, -4-(4-{5-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina, - 4-(4-{5-[3-(4-flúor-fenil)-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-3- metóxi-fenil)-morfolina, - 4-(4-{5-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina, - 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, - 4-(3-metóxi-4-{5-[5-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-isoxazol-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-morfolina, - 4-(3-metóxi-4-{5-[5-metil-3-(4-metil-fenil)-isoxazol-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-morfolina, - 4-{4-[5-(5-cloro-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- metóxi-fenil}-morfolina, {4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil- isoxazol-5-il}-dimetil-amina, - 4-{4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- fenil-isoxazol-5-ilJ-morfolina, - 4-(4-{5-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina, - 4-(4-{5-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2- il}-3-metóxi-fenil)-morfolina, - 4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-tiofeno-2-il-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, etil-{4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3- fenil-isoxazol-5-il}-amina, - 4,4-diflúor-1 -{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- - 2-il]-fenil}-piperidina, - 4-{3-metóxi-4-[5-(3-fenil-5-pirazol-1-il-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, - 4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, - 4-[5-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3-fenil- isoxazol-5-carbonitrila, - 4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, -1,1-dióxido de 4-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-(2,4,5-triflúor-fenil)- [1,3,4]oxadiazol, -4-{2,5-diflúor-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- -2-il]-fenil}-tiomorfolina, -1,1-dióxido de 4-{2,5-diflúor-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, -4-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-tiofeno-3-il-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, (2-metóxi-etil)-{3-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amina, {2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(2-metilsulfanil-etil)-amina, {2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazoi-2-il]-fenil}-(2-metanossulfonil-etil)-amina, -1-(2-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etil)-pirrolidin-2-ona, -2-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etanol, rac-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amina, {2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piridin-2-ilmetil-amina, {2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina, -1-(2-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona, N-{3-rrietóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil}-formamida, ou N'-{2-flúor-5-metóxi-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina.
4. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é heteroarila, que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(0)0-alquila inferior, alquilsulfonila inferior, -NRaRb, -C(O)- NRaRb, -C(0)-heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior, e Ra e Rb são como definidos na reivindicação -1.
5. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir do grupo consistindo em: -2-cloro-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina, -8-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-quinolina, -2-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, -5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H- benzoimidazol, -5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona, -4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, -4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-quinolina, -5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- ilamina, -1,3-dimetil-5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, -5-[5-(5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3- dimetil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, -2-cloro-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina, -4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- -2-il}-morfolina, -5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-indol, -2-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina, -2-cloro-6-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, -2,6-dimetóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-piridina, -2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-tiofeno-2-il-[1,3,4]oxadiazol, -2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-5-tiofeno-3-il-[1,3,4]oxadiazol, -4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H- benzoimidazol, -4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- -2-il}-morfolina, -2-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- -2-ilamino}-etanol, -4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- -2-il}-tiomorfolina, {5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- il}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina, -5'-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol, -1,1-dióxido de 4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina, ou -4-{6-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- -3-il}-morfolina.
6. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é heterociclila, que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(O)O-aalquila inferior, alquilsulfonila inferior, -NRaRb, -C(O)- NRaRb, -C(O)-heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior, e Ra e Rb são como definidos na reivindicação 1.
7. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é piridinila cpcio- nalmente substituída por halogênio, alcóxi inferior, heterociclila ou NRaRb, em que Ra e Rb são como definidos na reivindicação 1.
8. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir do grupo consistindo em: -2-cloro-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina, -2-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, -4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, -5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- ilamina, -2-cloro-4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina, -4-{4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- -2-il}-morfolina, -2-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- piridina, -2-cloro-6-metóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, -2,6-dimetóxi-3-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-piridina, -4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- -2-il}-morfolina, [5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- ilamino}-etanol, -4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- -2-il}-tiomorfolina, {5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2- il}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina, 5'-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol, I,1-dióxido de 4-{5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina, ou 4-{6-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin- 3-il}-morfolina.
9. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é quinolinila.
10. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir do grupo consistindo em: 8-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-quinolina e 4-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-quinolina.
11. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é 1-H- benzoimidazol-5-ila, 1,3-di-hidro-benzolimidazol-2-on-5-ila, ou 1,3-dimetil- 1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila.
12. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de fórmula I de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir do grupo consistindo em: 5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H- benzoimidazol, 5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona, 1,3-dimetil-5-[5-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, e 5-[5-(5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1,3-dimetil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona.
13. Processo para a preparação de derivados de fórmula I como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 90</formula> com um composto de fórmula <formula>formula see original document page 90</formula> na presença de oxicloreto fosforoso para dar um composto de fórmula <formula>formula see original document page 90</formula> na qual R1 ,R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um sal farmacêutica mente aceitável.
14. Composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que sempre é preparado por um processo como definido na reivindicação 11, ou por um método equi- valente.
15. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um ou mais compostos de fórmula I como definidos em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
16. Medicamento de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que é para o tratamento de doenças cognitivas ou adequa- das como um intensificador cognitivo.
17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que é para o tratamento de doença de Alzheimer.
18. Uso de um composto de fórmula I na qual R1 é hidrogênio, halogênio, arila, heterociclila, heteroarila, ciano, alquila inferior, -(CH2)n-CicIoaiquiIa, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-OaIquiIa inferior ou -(CH2)n-OH; η é O, 1 ou 2 R é hidrogênio ou alquila inferior; R2 é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, que são op- cionalmente substituídas por um ou mais substituintes, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, nitro, alquila inferior, alcóxi inferi- or, alcóxi inferior substituído por halogênio, alquila inferior substituída por halogênio, C(O)OaIquiIa inferior, alquilsulfonila inferior, -NRaRb, -C(O)- NRaRb, -C(0)-heterociclila, benzilóxi, heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, halogênio ou alquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alquilsulfonila inferi- or, -C(O)H1 -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-0-alquila inferior, -(CH2)n-S-alquila inferior, -(CH2)n-S(0)2-alquila inferior, heteroarilsulfonila, alquila inferior, -(CH2)n- heterociclila, opcionalmente substituída por alquila inferior, ou é -(CH2)n- cicloalquila, -(CH2)n-heteroarila, -(CH2)n-OH, -(CO)-R', no qual R' é alquila inferior, cicloalquila ou heteroarila; R3 é arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituídas por halogênio ou alquila inferior substituída por halogênio; bem como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes; caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medi- camento para o tratamento de doenças cognitivas ou um medicamento ade- quado como um intensificador cognitivo.
19. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer.
20. Invenção, caracterizada pelo fato de que é como aqui descri- ta anteriormente.
BRPI0620146-6A 2005-12-23 2006-12-13 derivados de aril-isoxazolo-4-il-oxadiazol, processo para a preparação dos referidos derivados, medicamento que os contém e usos de um desses derivados BRPI0620146A2 (pt)

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