BRPI0620154A2

BRPI0620154A2 - método e sistema para distribuição de corticosteróides tendo um perfil farmacocinético melhorado

Info

Publication number: BRPI0620154A2
Application number: BRPI0620154-7A
Authority: BR
Inventors: Malcolm R Hill
Original assignee: Tika Lokemedel Ab
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2011-11-01

Abstract

MéTODO E SISTEMA PARA DISTRIBUIçãO DE CORTICOSTEROIDES TENDO UM PERFIL FARMACOCINéTICO MELHORADO A presente invenção se relaciona a métodos e sistemas para distribuição de um corticosterólde que compreende uma mistura aquosa inalável que compreende um corticosterólde e uma melhorador de solubilidade e uma nebulizador inalável, onde a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador resulta em um perfil farmacocinético acentuado do corticosteróide quando comparado às terapias inaláveis convencionais e/ou ao aumento da deposição do pulmão.

Description

"MÉTODOS E SISTEMAS PARA DISTRIBUIÇÃO DE CORTICOSTERÓIDES TENDO UM PERFIL FARMACOCINÉTICO MELHORADO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere aos métodos e sistemas para a distribuição de um corticosteróide compreendendo (1) uma mistura aquosa para inalação consistindo em um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (2) um nebulizador para inalação, onde a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador resulta em um perfil farmacocinético melhorado do corticosteróide quando comparado às terapias inaláveis convencionais e/ou deposição aumentada nos pulmões.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os corticosteróides inalados são fundamentais ao gerenciamento à longo prazo da asma persistente e são recomendados pelas diretrizes nacionais para terapia de crianças pequenas diagnosticadas com asma. Vários experimentos clínicos sustentam sua eficácia e segurança relativa para as crianças. Além disso, acredita-se que a intervenção com corticosteróide precoce pode ter um papel importante na redução da lesão permanente ao pulmão e alterar a natureza crônica e progressiva da doença.

O emprego de corticosteróides inalados no tratamento da asma provê benefício significativo devido à distribuição direta ao sítio de ação, o pulmão (conforme usado aqui, "pulmão" se refere tanto a um ou ambos os órgãos direito e esquerdo). O objetivo da terapia inalável com corticosteróide é prover a distribuição localizada do corticosteróide com atividade medicamentosa imediata no sitio de ação. É sabido que os corticosteróides inalados são bem absorvidos pêlos pulmões. De fato, presume-se que substancialmente todo o medicamento disponível no sítio receptor dos pulmões será absorvido. Contudo, também é sabido que os métodos correntes e as formulações resultam em uma parte maior da dose de corticosteróide inalada sendo enqolida e se tornando disponível para absorção oral. Assim, devido ao método ou sistema específico empregado, alguns corticosteróides provavelmente serão depositados na boca e garganta ao invés dos pulmões o que pode causar efeitos adversos. Para a porção da dose de corticosteróide inalado distribuída oralmente, a biodisponibilidade dependerá da absorção pelo trato gastrintestinal e da. extensão do metabolismo da primeira passagem no fígado. Uma vez que esse componente oral da distribuição do medicamento corticosteróide não prove qualquer efeito terapêutico benéfico e aumenta o risco dos efeitos colaterais sistêmicos, é desejável que a biodisponibilidade oral do corticosteróide inalável seja relativamente baixa. Assim, para os corticosteróides inalados, uma disponibilidade pulmonar alta é mais importante em relação à biodisponibilidade oral alta, em razão do pulmão ser o órgão alvo.

Como tal, um método ou sistema de distribuição que forneça um corticosteróide com disponibilidade pulmonar alta possui um potencial maior de exercer efeitos positivos nos pulmões. O sistema ideal de provisão de corticosteróides inalados forneceria distribuição oral mínima e tempos de administração reduzidos, pelo que, reduzindo a probabilidade de efeitos sistêmicos adversos.

Infelizmente, contudo, a distribuição de um corticosteróide através da inalação resulta, freqüentemente, na deposição do corticosteróide nas seções distintas do trato respiratório, por exemplo, boca, garganta e esôfago.

De modo geral, quanto menor o tamanho da partícula do corticosteróide, mais tempo a partícula permanecerá suspensa no ar e mais tarde o medicamento será liberado ao trato respiratório. Os corticosteróides são distribuídos por inalação usando nebulizadores, inaladores de dose medida ou inaladores de pó seco. A vantagem principal dos nebulizadores em relação aos outros métodos de distribuição pulmonar de um corticosteróide é que os nebulizadores podem distribuir doses mais altas de medicação de modo mais eficaz em relação aos outros métodos. Contudo, a questão principal com relação aos nebulizadores se constitui nos altos custos, capacidade reduzida de serem portáteis e inconveniência de precisar preparar a medicação com antecedência, além de tempo maior para administrar o medicamento. Assim, é desejado um método para melhorar a distribuição dos medicamentos, tais como, os corticosteróides por nebulização.

Ambos o tamanho da partícula e a formulação influenciam na eficácia de um corticosteróide inalado. A formulação de um medicamento possui um impacto significativo na distribuição do mesmo aos pulmões e portanto em sua eficácia. Adicionalmente, acredita-se que as considerações mais importantes na distribuição dos medicamentos aos pulmões sejam o veiculo em aerossol e o tamanho das partículas distribuídas.

A inalação das partículas medicamentosas em oposição ao medicamento dissolvido é conhecida como sendo desvantajosa. Brain e outros, (Bronchial Asthma, 2a Ed. (Ed. Ε. B. Weis e outros, Little Brown & Co. (1985), pp, 594-603) reportam que partículas menos solúveis que se depositam sobre as mucosas cobrindo as vias respiratórias pulmonares e as passagens nasais são movidas na direção da faringe pelos cílios. Tais partículas incluem partículas medicamentosas maiores que são depositadas no trato respiratório superior.

Os mucos, células e fragmentos que chegam das cavidades nasais e pulmões se encontram na faringe, se misturam com a saliva e entram no trato gastrintestinal quando são swallowed. Reportadamente, por esse mecanismo, as partículas são removidas dos pulmões com meios tempos de minutos à horas. Consequentemente, existe pouco tempo para solubilização dos medicamentos dissolvidos lentamente, incluindo os corticosteróides, por exemplo, a budesonida. Em contraste, as partículas depositadas nos compartimentos não ciliados, tais como, os alvéolos, possuem tempos de residência muito maiores. Uma vez que é difícil gerar partículas muito pequenas de corticosteróide para deposição mais profunda nos pulmões, grande parte da suspensão inalada provavelmente seria encontrada na parte superior em relação ao trato respiratório médio. Contudo, é muito mais fácil gerar pequenas goticulas de uma solução que de uma suspensão de sólidos.

A budesonida (R, S)-11β,16α, 17,21- tetraidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona acetal 16,17 cíclico com butiraldeído, (C25H34O6; Peso Molecular: 430, 5) é empregada especificamente, para o tratamento de transtornos brônquicos. Budesonida é um racemato consistindo em uma mistura dos dois diastereômeros 22R e 22S e é provida comercialmente como uma mistura dos dois isômeros (22R e 22S) . Ela atua como um corticosteróide antinflamatório que exibe atividade glicocorticóide potente. A administração de budesonida é indicada para manter o tratamento da asma e como uma terapia profilática nas crianças.

Em razão de sua lipofilicidade, a budesonida, bem como outros corticosteróides lipófilos, é virtualmente insolúvel em água, porém é prontamente solúvel em álcoois. Uma quantidade adequada da substância ativa pode ser dissolvida pelo uso de solubilizadores, tais como, álcoois orgânicos, solúveis em água. Contudo, as soluções obtidas dessa forma geralmente limitaram a estabilidade para uso farmacêutico em razão das grandes quantidades da substância ativa poderem decompor em um curto período de tempo.

As formulações comerciais de budesonida são vendidas pela AstraZeneca LP (Wilmington, DE) sob as marcas registradas Entocort(R) EC, Pulmicort Respules(R1), Rhinocort(R) Aqua, Inalador Nasal Rhinocort(R) e Pulmicort(R) Turbuhaler e sob suas denominações genéricas. Pulmicort Respules<R), que é uma suspensão aquosa estéril de budesonida micronizada sendo administrada por inalação usando um nebulizador, especificamente, um nebulizador a jato acionado por ar comprimido. O inalador nasal Rhinocort(R) é uma unidade aerossol pressurizada de dose medida contendo uma suspensão de budesonida micronizada em uma mistura de propelentes. Rhinocort(R) Aqua é uma formulação em spray de bomba manual de dose medida contendo uma suspensão de budesonida micronizada em um meio aquoso. Além disso, as formulações de budesonida em suspensão possuem uma propensão de formar rapidamente flocos grossos mediante dispersão e redispersão o que pode afetar prejudicialmente a reprodutividade da dosagem. Também existe a tendência da budesonida depositar da suspensão nas paredes do recipiente.

Consequentemente, existe uma necessidade de sistemas e métodos para distribuição de uma formulação não em emulsão compreendendo um corticosteróide por nebulização. Contudo, mesmo em vista dessa necessidade, a suspensão Pulmicort Respule(R) é a única terapia aprovada atualmente para o tratamento de asma pediátrica com budesonida através de terapia por inalação. Além disso, a disponibilidade das composições, métodos e sistemas para corticosteróides diferentes da budesonida é da mesma forma necessária. Assim, seria um avanço significativo no campo da terapia por inalação de corticosteróide prover um método ou sistema que forneça perfis farmacocinéticos melhorados do

corticosteróide liberado quando comparado ao perfil farmacocinético das formulações de dose unitária em suspensão contendo um corticosteróide, e/ou deposição aumentada nos pulmões.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em determinadas modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, o método compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação, onde o corticosteróide é administrado a uma dosagem nominal inferior a cerca de 125 μς/Μοεθ.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor onde o volume da mistura aquosa para inalação é cerca de 0,5 mL; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

Ainda nas modalidades, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfizema.

Ainda em outras modalidades, o método possui um tempo de distribuição inferior a cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor onde substancialmente toda uma dosagem nominal é distribuída em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a mistura para inalação é administrada somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada uma vez ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada somente duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada a noite.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista de B2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC) , ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-p~CD, SBB7-β-CO, SBE-γ-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p-CD. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de 10% peso/volume de SBE7-p-CD.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a dosagem nominal é cerca de 60 μg/dose. Em outras modalidades, a dosagem nominal é cerca de 40 μg/dose.

Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, o método compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação, pelo que o método distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide, quando comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal do corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax da dita mistura aquosa para inalação equivalente à Cmax da suspensão para inalação, uma AUCúitima da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCúitima da suspensão para inalação, uma AUC(0-~) da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCi0-) da suspensão para inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura aquosa para inalação inferior à Tmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, e onde a mistura aquosa para inalação é administrada em uma dosagem nominal inferior de corticosteróide em relação à suspensão para inalação. Em determinadas modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em determinadas outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é cerca de 1:4.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde biodisponibilidade local do corticosteróide da mistura aquosa para inalação distribuída pelo nebulizador para inalação é superior à biodisponibilidade local do corticosteróide da suspensão para inalação liberado por um nebulizador para inalação.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica e enfizema.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o método possui um tempo de distribuição inferior a cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal é distribuída em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80., vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC) , dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p- CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o corticosteróide da mistura aquosa para inalação é administrado a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal de cerca de 240 μg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, onde o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p~CD.

Em outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, o sistema compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e (b) um nebulizador para inalação para distribuição da mistura aquosa para inalação, pelo que quando da administração de uma dosagem nominal do corticosteróide ao paciente, o sistema distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide, quando comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal do corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax da dita mistura aquosa para inalação equivalente à Cmax da suspensão para inalação, uma AUCúitima da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCliItima da suspensão para inalação, uma AUC10- o=) da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUC(o-~) da suspensão para inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura aquosa para inalação inferior à Tmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, e onde a mistura aquosa para inalação é administrada em uma dosagem nominal inferior de corticosteróide em relação à suspensão para inalação.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é cerca de 1:4.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodext riria, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p- CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o corticosteróide da mistura aquosa para inalação é administrado a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 pg/dose. Em outras modalidades, o corticosteróide da mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal de cerca de 240 μg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite do mesmo, o método compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação onde budesonida é administrado a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método o volume da mistura aquosa para inalação é cerca de 0,5 mL; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde o dito transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) , bronquite crônica e enfizema.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método com um tempo de distribuição inferior a cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal é distribuída em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde a mistura para inalação é administrada somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada uma vez ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada somente duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a mistura para inalação é administrada a noite.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em m agonista de B2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde, o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p~CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina,

diglicosil-β-cicodextrina, maltosil-α-ciclodextrina,

maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina,

maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose,

polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-β- CD. Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de 10% peso/volume SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde, a dosagem nominal é inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outra modalidade, a dosagem nominal é cerca de 240 μg/dose. Em outra modalidade, a dosagem nominal é cerca de 120 μg/dose. Em outra modalidade, a dosagem nominal é cerca de 60 μg/dose. Em outra modalidade, a dosagem nominal é cerca de 40 μg/dose.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, o método compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida e um melhorador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação pelo que o método distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa compreendendo a dosagem nominal de budesonida, quando comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde a razão da dosagem nominal de budesonida na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal budesonida na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax da dita mistura aquosa para inalação equivalente à Cmax da suspensão para inalação, uma AUCúitima da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCuitima da suspensão para inalação, uma AUC{0-~) da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUC(o-~) da suspensão para inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura aquosa para inalação inferior à Tmax da suspensão para inalação compreendendo um budesonida, e onde a mistura aquosa para inalação é administrada em uma dosagem nominal inferior de budesonida em relação à suspensão para inalação.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é cerca de 1:4.

Em outras modalidades, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde, a biodisponibilidade local da budesonida da mistura aquosa para inalação distribuída pelo nebulizador para inalação é superior à biodisponibilidade local da budesonida da suspensão para inalação liberada por um nebulizador para inalação.

Em outras modalidades, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) , bronquite crônica e enfizema.

Em outras modalidades, o método possui um tempo de distribuição inferior a cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal é distribuída em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3,menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1 minuto e meio. Em outras modalidades, a mistura para inalação compreende, adicionalmente, um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista de B2- adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.

Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-β- CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p- CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-β- CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método onde, a budesonida da mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outras modalidades, a budesonida da mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal de cerca de 240 μg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um método, onde a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, o sistema compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida e um melhorador de solubilidade; e (b) um nebulizador para inalação por distribuição da mistura aquosa para inalação, pelo que, quando da administração de uma dosagem nominal de budesonida ao paciente, o sistema distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal da budesonida, quando comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrado sob as mesmas condições.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação onde a razão da dosagem nominal da budesonida na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da budesonida na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax da dita mistura aquosa para inalação equivalente à Cmax da suspensão para inalação, uma AUCúitima da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUCúitima da suspensão para inalação, uma AUC(o- da dita mistura aquosa para inalação equivalente à AUC(0-~) da suspensão para inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura aquosa para inalação inferior à Tmax da suspensão para inalação compreendendo budesonida, e onde a mistura aquosa para inalação é administrada em uma dosagem nominal inferior de budesonida em relação à suspensão para inalação.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em outras modalidades, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação é cerca de 1:4.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista de B2- adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC) , distearoila fosfatidilcolina (DSPC) , ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-β-CD, SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina- 2-HP-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquilico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-P- CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, onde a budesonida da mistura para inalação é administrada a uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 μςΜοεβ. Ainda em outras modalidades, a budesonida da mistura para inalação é administrada a uma dosagem nominal de cerca de 240 μg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p-CD.

Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema para inalação, a razão da dosagem nominal da mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal da suspensão para inalação sendo de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra a porcentagem de deposição nos pulmões e deposição orofaringeana de uma composição para inalação compreendendo budesonida. A Figura 2 mostra deposição total nos pulmões de budesonida a partir dos dados de cintilografia.

A Figura 3 mostra porcentagem da fração respirável (RF; tamanhos de partícula inferiores a 5 μπι) determinados pelo emprego de metodologias diferentes (difração a laser 20 L/min, difração a laser 28,3 L/min e impacto em cascata).

A Figura 4 provê um resumo das concentrações médias no plasma seguindo-se uma dose simples de administrações A a E de budesonida. A administração A é constituída de 60 μg de budesonida rotulada como 99mTc-DTPA + solução de inalação SBE7-bb-CD distribuída com um nebulizador Pari(R) eFlow modificado. A administração B é constituída de 120 μg de budesonida rotulada como 99mTc-DTPA + solução de inalação SBE7-P-CD distribuída com um nebulizador Pari(R) eFlow modificado. A administração C é constituída de 240 μg de budesonida rotulada como 99mTc-DTPA + solução de inalação SBE7-P-CD distribuída com um nebulizador Pari(R) eFlow modificado. A administração D é constituída de 500 μg de suspensão de budesonida (Pulmicort Respules(R>) distribuída com um nebulizador a jato Pari(R> LC Plus. Administração E é constituída de 1.000 μg de suspensão de budesonida (Pulmicort Respules(R)) distribuída com um nebulizador a jato Pari(R> LC Plus.

A Figura 5 provê um resumo das concentrações médias no plasma seguindo-se administração diária dupla de budesonida por sete dias. O tratamento A (-Δ-) é constituído de 60 μg de Solução para Inalação de Budesonida Captisol- Enabled(R) (CBIS) distribuída com um nebulizador Pari(R> eFlow. O tratamento B (-0-) é constituído de 120 μς de solução para inalação CBIS distribuída com um nebulizador Pari(R) eFlow. O tratamento C (-□-) é constituído de 250 μς de uma suspensão de budesonida (Pulmicort Respules<R)) distribuída com um nebulizador a jato Pari(R) LC Plus. 0 tratamento D (-0-) é constituído de 500 μς de suspensão de budesonida (Pulmicort Respules(R)) distribuída com um nebulizador a jato Pari(R> LC Plus.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Será feita referência agora, em detalhes, às modalidades das composições para inalação, sistemas e métodos revelados aqui. Exemplos das modalidades são ilustrados na seção de Exemplos a seguir.

A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos empregados aqui apresentam o mesmo significado que o entendido de modo geral por um versado na técnica à qual essa invenção se refere. Todas as patentes e publicações referidas aqui são incorporadas como referência.

Determinadas Definições

Conforme usado aqui, os termos "compreendendo", "incluindo" "tal como" e "por exemplo" são empregados em seu sentido amplo, sem limitação.

O termo "cerca de" é empregado como sinônimo do termo "aproximadamente". Como um versado na técnica entenderia, o limite exato de "cerca de" dependerá do componente da composição ou outro parâmetro. Ilustrativamente, o emprego do termo "cerca de" com relação a determinada dose farmacêutica terapeuticamente eficaz indica que os valores ligeiramente fora dos valores citados, isto é, mais ou menos 0,1% a 10% são também eficazes e seguros.

"Administrado sob as mesmas condições" ou "sob as mesmas condições", conforme usado aqui, se referem a dois ou mais métodos e/ou sistemas para a distribuição de um corticosteróide onde o métodos e/ou sistemas apresentam uma ou mais das mesmas condições para administração do corticosteróide. As condições para administração podem ser selecionadas do grupo consistindo em, porém não limitado ao corticosteróide que é administrado, a via de distribuição do corticosteróide, o tempo de administração, a dosagem nominal administrada ao indivíduo, o número de doses administradas, o volume da dose administrada e o tipo de nebulizador empregado para distribuição do corticosteróide ou qualquer combinação das condições para administração citadas acima. Em algumas modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide que é administrado é o mesmo. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que a via de distribuição do corticosteróide é a mesma. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" significa que o tempo de administração do corticosteróide é o mesmo. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" significa que uma dosagem nominal do corticosteróide administrado ao indivíduo é a mesma. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" significa que o número de doses administradas é o mesmo. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o tempo de administração do corticosteróide é o mesmo, porém a dosagem nominal do corticosteróide é diferente. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide administrado é o mesmo, porém a dosagem nominal do corticosteróide é diferente. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide administrado é o mesmo, porém a dosagem nominal do corticosteróide e o tipo de nebulizador empregado para distribuição do corticosteróide são diferentes. Ainda em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que uma dosagem nominal do corticosteróide é a mesma, porém o tempo de administração do corticosteróide é diferente. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que uma dosagem nominal do corticosteróide é a mesma, porém o tipo de nebulizador empregado para distribuição do corticosteróide e o tempo de distribuição são diferentes. Ainda em outras modalidades, sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide administrado é o mesmo, porém a dosagem nominal, o tipo de nebulizador empregado para distribuição do corticosteróide e o tempo de administração são diferentes.

"Biodisponibilidade" se refere à porcentagem peso de um corticosteróide, tal como budesonida, a dose que é distribuída na circulação geral do animal ou ser humano sendo estudada. A exposição total (AUC(0-∞) de um medicamento quando administrado intravenosamente é geralmente definida como 100% Biodisponivel (%F).

"Concentração no plasma sangüíneo" se refere à concentração de um corticosteróide, tal como budesonida, no componente de plasma do sangue de um indivíduo ou população de pacientes. É entendido que a concentração no plasma de um corticosteróide, tal como budesonida, pode variar significativamente entre os indivíduos, devido à capacidade de variação com relação ao metabolismo e/ou possíveis interações com outros agentes terapêuticos. De acordo com um aspecto da presente invenção, a concentração no plasma sangüíneo de um corticosteróide, tal como budesonida, pode variar de indivíduo para indivíduo. Da mesma forma, valores tais como concentração máxima no plasma (Cmax) ou tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmax) ou área sob a curva da hora zero para a zona da última concentração mensurável (AUCultima) ou área total sob a curva de tempo de concentração no plasma (AUC(0-∞) pode variar de indivíduo para indivíduo. Em razão dessa capacidade de variação, a quantidade necessária para constituir "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um corticosteróide, tal como budesonida, pode variar de indivíduo para indivíduo.

"Transtornos broncoconstritores", conforme usado aqui, se refere a qualquer doença ou condição que possa manifestada fisicamente pela constrição ou estreitamento dos brônquios. Exemplos de transtornos broncoconstritores incluem, porém não são limitados a asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica e enfizema.

"Terapias convencionais para inalação de corticosteróide" ou "suspensões para inalação compreendendo um corticosteróide", conforme usado aqui, se refere ao emprego de uma formulação de corticosteróide com base em suspensão disponível, por exemplo, a Pulmicort(R! Respules disponível comercialmente (suspensão de budesonida), em combinação com um nebulizador, preferivelmente um nebulizador a jato, por exemplo, nebulizador Pari LC Jet Plus, para o tratamento de asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou outros transtornos broncoconstritores em dosagens terapeuticamente eficazes para um dado indivíduo, população ou populações ou aquelas dosagens convencionais conhecidas dos versados na técnica, por exemplo, a formulação comercial mencionada anteriormente, Pulmicort(R) Respules, de cerca de 500 μg/dia a 2.000 μg/dia. Especificamente, um comparador da suspensão de budesonida preferido é o Pulmicort<R> Respules, que se constitui em suspensões de budesonida disponíveis comercialmente compreendendo tanto 250 μg de budesonida suspensa em um volume aquoso de 2 mL dentro de uma ampola de dose unitária ou 500 μg de budesonida suspensa em um volume aquoso de 2 mL dentro de uma ampola de dose unitária.

Preparações de corticosteróide com base em suspensão adicional incluem dipropionato de beclometasona (Clenil<R>) e propionato de fluticasona (FlixotideÍR)) , onde as preparações de corticosteróide com base na suspensão são administradas por um nebulizador de inalação em dosagens terapeuticamente eficazes ou aquelas dosagens convencionais conhecidas dos versados na técnica.

"Absorção do medicamento" ou "absorção" tipicamente se refere ao processo de movimento do medicamento do sitio de distribuição de um medicamento através de uma barreira para o vaso sangüíneo ou o sítio de ação, por exemplo, um medicamento sendo absorvido nos leitos capilares pulmonares dos alvéolos.

"Igual" ou "equivalente", conforme usado aqui, se refere a dois ou mais parâmetros ou valores possuindo substancialmente o mesmo valor. Como um versado na técnica reconhecerá, o limite exato de "igual" ou "equivalente" dependerá do parâmetro específico ou valor sendo analisado. Ilustrativamente, o emprego dos termos "igual" ou "equivalente", como usados aqui, engloba valores ligeiramente fora dos valores citados, isto é, mais ou menos 0,1% a 25%. Por exemplo, no contexto dessa invenção, uma Cmax de 578, 2 (pg/mL) é igual a uma Cmax de 556, 74 pg/mL. De modo semelhante, em outro exemplo, uma Cmax de 1.195,3 (pg/mL) é igual a uma Cmax de 1.114,83 pg/mL.

"Nebulizador para inalação", conforme usado aqui, se refere a um dispositivo que torna medicamentos, composições, formulações, suspensões e misturas em uma névoa fina para distribuição aos pulmões.

"Mistura aquosa inalada", "mistura aquosa para inalação" ou "composição para inalação", conforme empregadas aqui se referem, de modo geral a qualquer forma de dosagem aquosa (incluindo parcialmente aquosa) para distribuição inalada de um agente ativo diferente da suspensão. Exemplos de misturas aquosas apropriadas ou composições para inalação incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, dispersões de nanoparticulados, suspensões de nanoparticulados, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou líquidos de micélio misturados e líquidos lipossômicos. Outras misturas aquosas inaladas apropriadas também incluem suspensões às quais os melhoradores de solubilidade foram adicionados e, pelo menos parte da suspensão inicial possui solubilidade aumentada.

Em algumas modalidades da invenção, "mistura aquosa inalada", "mistura aquosa para inalação" ou "composição para inalação" não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, "mistura aquosa inalada", "mistura aquosa para inalação" ou "composição para inalação" não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, "mistura aquosa inalada", "mistura aquosa para inalação" ou "composição para inalação" não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, as "composições para inalação" incluem, porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida e um melhorador de solubilidade.

"Biodisponibilidade local" se refere à fração da dose total de um agente farmacológico que se encontra biodisponivel no sitio de atividade farmacológica daquele agente, mediante administração do agente a um paciente através de uma via de distribuição especifica. A biodisponibilidade local deve ser contrastada com a biodisponibilidade sistêmica, que é a fração da dose total de um agente farmacológico administrado que alcança a circulação sistêmica de um paciente. Por meio de um exemplo não limitante, a biodisponibilidade local de um agente distribuído por inalação se refere à fração da dose total do agente inalado que é distribuída aos pulmões quando da administração via de distribuição por inalação.

"Dosagem nominal", conforme usado aqui, se refere à quantidade total do agente farmaceuticamente ativo, por exemplo, corticosteróide, presente em uma forma de dosagem para inalação, antes da administração da forma de dosagem para inalação compreendendo o agente farmaceuticamente ativo. Assim, por meio de um exemplo não limitante, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida a uma dosagem nominal de 120 μg/dose se refere a uma mistura aquosa para inalação compreendendo aproximadamente 120 μg de budesonida antes da administração da mistura aquosa para inalação a um paciente. Da mesma forma, uma ampola de dose unitária compreendendo um suspensão para inalação com 1.000 μg de um corticosteróide, por exemplo budesonida, antes da administração, teria uma dosagem nominal, conforme usado aqui, de cerca de 1.000 μς/^οεε se todo o conteúdo da ampola de dose unitária for colocado em um dispositivo para distribuição, por exemplo um nebulizador, para administração ao paciente.

"Farmacocinética" se refere aos fatores que refletem a obtenção e manutenção de uma concentração de medicamento em um sitio de ação.

"Perfil farmacocinético melhorado", conforme usado aqui, em algumas modalidades se refere a um perfil farmacocinético onde uma formulação medicamentosa (formulação de teste) mostra absorção ou distribuição aumentada no sitio de ação do medicamento, quando comparado às outra formulação de medicamento (formulação de referência). Em outras modalidades, um perfil farmacocinético melhorado é obtido quando administração de uma mistura aquosa para inalação provê uma absorção ou distribuição equivalente no sitio de ação do medicamento quando comparado a uma suspensão para inalação, onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação (por exemplo, uma absorção equivalente da formulação de teste a uma dosagem nominal de 1:2, o produto de referência se igualando ao perfil farmacocinético duas vezes melhorado, uma absorção equivalente da formulação de teste a uma dosagem nominal de 1:3 se iguala ao perfil farmacocinético três vezes melhorado, uma absorção equivalente da formulação de teste a uma dosagem nominal de 1:4 se iguala a um perfil farmacocinético quatro vezes melhorado, etc.). Em outras modalidades, um perfil farmacocinético melhorado é obtido quando a administração de uma mistura aquosa para inalação provê maior absorção ou distribuição no sitio de ação do medicamento, em comparação a uma suspensão para inalação onde a mistura aquosa para inalação é administrada na mesma dosagem nominal que a suspensão para inalação. Em determinadas outras modalidades, um perfil farmacocinético melhorado pode se quantificado com base no aumento da absorção ou distribuição no sitio de ação do medicamento de uma mistura aquosa para inalação, quando comparado a uma suspensão para inalação. Por exemplo, em determinadas modalidades, a perfil farmacocinético duas vezes melhorado é obtido quando a administração de uma mistura aquosa para inalação mostra a perfil farmacocinético onde os valores numéricos representando os valores de absorção ou distribuição do sitio de ação do medicamento da mistura aquosa para inalação são pelo menos duas (2X) os valores numéricos representando os valores de absorção ou distribuição no sitio de ação do medicamento de uma suspensão para inalação. Em algumas modalidades, a suspensão para inalação pode ser Pulmicort RespuleslR) revelando um perfil farmacocinético conforme estabelecido na bula da embalagem incluído como produto comercial Pulmicort Respules(R) (AstraZeneca LP, Wilmington Delaware, USA).

Em algumas modalidades dessa invenção, "deposição melhorada nos pulmões", conforme usado aqui, se refere à deposição nos pulmões de um composto onde uma formulação medicamentosa (por exemplo mistura aquosa para inalação) mostra deposição total nos pulmões aumentada quando comparada à outra formulação de medicamento (por exemplo suspensão para inalação). Em algumas modalidades dessa invenção, "deposição melhorada nos pulmões", conforme usado aqui, se refere à deposição nos pulmões de um composto onde uma formulação medicamentosa (por exemplo mistura aquosa para inalação) mostra uma deposição total nos pulmões substancialmente equivalente quando comparada à outra formulação dé medicamento (por exemplo suspensão para inalação), onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa, em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades, a suspensão para inalação pode ser PulmicortÍR) Respules.

Conforme usado aqui, "fração respirável" se refere à fração de massa das partículas contendo medicamento que saem do nebulizador ou bocal do nebulizador que é inferior a cerca de 5 μm de diâmetro aerodinâmico. Fração respirável se refere à dose de medicamento que deixa o nebulizador, ao invés da dose nominal dentro do nebulizador.

Um "melhorador de solubilidade", conforme usado aqui, inclui métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico. Em determinadas modalidades, "melhorador de solubilidade" pode se referir a um agente químico que aumenta a solubilidade de um segundo composto químico, tal como um ingrediente ativo em um solvente. Em outras modalidades, o agente químico também pode ser um solvente para o segundo composto químico. Ainda em outras modalidades, o agente químico não é um solvente para o segundo composto químico. Ainda em outras modalidades, "melhorador de solubilidade" pode se referir a um método da formulação que provê solubilidade melhorada sem um agente químico atuando para aumentar a solubilidade, por exemplo, o uso de métodos de produção de fluidos supercríticos para gerar nanopartículas para dispersão em um solvente.

"Substancialmente isenta", conforme usado aqui em algumas modalidades, se refere a uma composição ou mistura compreendendo um agente ativo simples terapeuticamente ativo. Em determinadas modalidades, "substancialmente isenta" se refere a uma composição ou mistura compreendendo a agente ativo simples terapeuticamente ativo, onde a composição ou mistura não compreende uma quantidade apreciável de um segundo agente farmaceuticamente ativo ou não compreende um segundo agente farmaceuticamente ativo em uma quantidade suficiente para resultar em atividade terapêutica.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" é aquela quantidade de um agente farmacêutico que obtém um efeito farmacológico. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma "quantidade eficaz" de um corticosteróide, tal como budesonida, é uma quantidade eficaz para obter um efeito farmacológico desejado ou aperfeiçoamento terapêutico, sem efeitos colaterais indevidos. A quantidade eficaz de um corticosteróide, tal como budesonida será selecionada pelos versados na técnica dependendo do paciente e nivel de doença específicos. É entendido que "uma quantidade eficaz" pode variar de indivíduo para indivíduo e população para população, devido à variação no metabolismo de um corticosteróide, tal como budesonida, idade, peso, condição geral do indivíduo, a condição sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, e o julgamento do médico.

"Tratar" ou "tratamento" conforme usado no contexto de um transtorno broncoconstritor se refere a qualquer tratamento de um transtorno ou doença relacionada à contração dos brônquios, tal como, prevenção do transtorno ou doença de ocorrer em um indivíduo que pode ser predisposto ao transtorno ou doença, porém que ainda não foi diagnosticado como sendo portador do transtorno ou doença; inibição do transtorno ou doença, por exemplo, interrupção do desenvolvimento do transtorno ou doença, alívio do transtorno ou doença, causando regressão do transtorno ou doença, alívio de uma condição causada pela causada pela doença ou transtorno, ou interrupção dos sintomas de uma doença ou transtorno. Assim, conforme usado aqui, o termo "tratamento" é empregado como sinônimo dos termos "profilaxia" ou "prevenção."

I. Composições para Inalação Compreendendo um Corticosteróide que fornecem Deposição Melhorada nos pulmões A presente invenção provê composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões para o corticosteróide liberado, em comparação com um corticosteróide administrado via inalação na forma de uma suspensão. Nas modalidades preferidas, as composições para inalação descritas aqui podem permitir deposição melhorada do corticosteróide nos pulmões, liberado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide e fornecem, adicionalmente, entre outros, um meio para reduzir a dosagem necessária para prover um efeito terapêutico local. Da mesma forma são providos métodos para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade eficaz de corticosteróide, e operação de um nebulizador para produção de partículas finas. Em outras modalidades, os métodos providos aqui compreendem composições para inalação que permitem deposição melhorada do corticosteróide nos pulmões, liberado em comparação com as terapias convencionais e fornecem, adicionalmente,, entre outros, um meio para redução da dosagem necessária para prover um efeito terapêutico local.

Além disso, são providos métodos e sistemas para o tratamento de transtornos broncoconstritores, por exemplo, asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), os quais podem permitir a distribuição de um corticosteróide possuindo deposição melhorada nos pulmões, em comparação com um corticosteróide administrado via inalação na forma de uma suspensão, onde a administração pelos métodos e sistemas descritos aqui provê uma ou mais das vantagens que se seguem: um aumento na deposição do corticosteróide nos pulmões distribuído; um método para reduzir a dosagem nominal de um corticosteróide necessária para prover um efeito terapêutico local; um método para reduzir o tempo necessário para administração de uma dose eficaz do corticosteróide; um método para aumentar a adequação do paciente a um regime terapêutico compreendendo inalação dos corticosteróides nebulizados; um método de distribuição melhorada de um corticosteróide; um método para aumentar a quantidade de corticosteróides depositados nos pulmões, por exemplo, brônquios e alvéolos; e um método para reduzir os efeitos colaterais associados à inalação dos corticosteróides.

Determinados aspectos da presente invenção se referem às composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança pelo menos cerca de 20% a cerca de 55%, entre cerca de 20% a cerca de 50% ou entre cerca de 20% a cerca de 40% de deposição nos pulmões por exemplo, brônquios e alvéolos, com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição pode alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 55% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, a composição pode alcançar pelo menos 25% a cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 30% de deposição nos pulmões, com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 55% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de uma budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em determinadas modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2000 μς de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que podem prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, ou cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Também ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração inferior a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de budesonida e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação podem compreender cerca de 40 μς budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 15 μg de budesonida. Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação podem compreender cerca de 60 μς budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 20 μg de budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 120 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição, a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 40 μg de budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 240 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 80 μg de budesonida.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação podem compreender cerca de 40 μς budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 13 pg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação podem compreender cerca de 60 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 20 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 120 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 40 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 240 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 80 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Em algumas modalidades, composições apropriadas para inalação compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, dispersões de nanoparticulados, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio mistos ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio mistos ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Os corticosteróides que são úteis nas composições para inalação descritas aqui incluem porém não são limitados à aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida,cloprednol,cortisona,cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona,fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona,fluorcortolona,fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em algumas modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas, o solvente é água. Em outras modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001 % a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Captisol(R>) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Captisol(R)) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-P-CD (Captisol<R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol(R)). Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol(R)).

Os agentes químicos atuando como melhoradores de solubilidade apropriados para uso na presente invenção incluem, porém não são limitados ao propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, fosfolipideos, ciclodextrinas e derivados das mesmas e modificadores de superfície e/ou estabilizadores. Em outras modalidades, melhoradores de solubilidade se referem a um método de formulação que provê solubilidade melhorada sem uma atuação do agente químico como o meio de aumentar a solubilidade, por exemplo o emprego de métodos de produção de fluido supercríticos para geração de nanopartículas para dispersão em um solvente.

Melhoradores de solubilidade adicionais apropriados para uso nas composições para inalação descritas aqui são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6.241.969 e Pedidos de Publicação US números 2005/0244339 e 2005/0008707, cada um dos quais especificamente incorporado aqui como referência. Além disso, exemplos de melhoradores de solubilidade apropriados são descritos a seguir.

Ciclodextrinas e derivados apropriados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, Challa e outros, AAPS PharmSciTech 6(2):E329-E357 (2005), Patentes US números 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada um dos quais é incorporado aqui especificamente como referência. Em algumas modalidades, ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrinas apropriados para uso na presente invenção incluem, porém não são limitados às a- ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, γ-ciclodextrinas, derivados de SAE-CD (por exemplo, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl- β-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol<R)) e SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hidroxietila, hidroxipropila (incluindo 2- e 3-hidroxipropila) e éteres diidroxipropilicos, seus éteres mistos correspondentes e éteres misturados adicionalmente com grupos metila ou etila, tais como, éteres metilidroxietilico, etil-hidroxietilico e etil- hidroxipropilico de α-, β- e 7-ciclodextrina; e os derivados de maltosila, glicosila e maltotriosila de α-, β- e γ- ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduos de açúcar, por exemplo, glicosila ou diglicosila, maltosila ou dimaltosila, bem como várias misturas das mesmas, por exemplo, uma mistura de derivados de maltosila e dimaltosila. Derivados específicos de ciclodextrina para emprego aqui incluem hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, ma 11osil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, dietil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β- ciclodextrina, tri-O- metil-p-ciclodextrina, tri-O-etil-p-ciclodextrina, tri-O- butiril-p-ciclodextrina, tri-O-valeril-p-ciclodextrina e di- O-hexanoil-p-ciclodextrina, bem como metil-p-ciclodextrina e misturas das mesmas tais como, maltosil-β- ciclodextrina/dimaltosil-p-ciclodextrina. Procedimentos para preparação de tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, da Patente US número 5.024.998 e citações incorporadas lá como referência. Outras ciclodextrinas apropriadas para uso na presente invenção incluem os derivados de tioéster carboxialquilico tais como ORG 26054 e ORG 25969 da ORGANON (AKZO-NOBEL) , derivados do éter hidroxibutenilico da EASTMAN, derivados do éter sulfoalquil-hidroxialquilico, derivados do éter sulfoalquil- alquílico e outros derivados, por exemplo conforme descritos nos Pedidos de Patente US números 2002/01284 68, 2004/0106575, . 2004/0109888 e 2004/0063663, ou Patentes US números 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804, ou 6.509.323, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

A hidroxipropil-p-ciclodextrina pode ser obtida na Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ) . Produtos exemplares de hidroxipropil-p-ciclodextrina incluem EncapsinÍR) (grau de substituição ~4) e Molecusol(R) (grau de substituição ~8); contudo, modalidades incluindo outros graus de substituição também estão disponíveis e se encontram incluídos no escopo da presente invenção.

Dimetil ciclodextrinas se encontram disponíveis na FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa). Outras ciclodextrinas derivatizadas apropriadas para emprego na invenção incluem ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água. Ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidróxi alquilados; derivados metilados; e carbóxi-p-ciclodextrinas, por exemplo, succinil-p-ciclodextrina (SCD). Todos esses materiais podem ser fabricados de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou estão disponíveis comercialmente. Ciclodextrinas derivadas apropriadas são reveladas em Modified Cyclodextrins:Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, Reino Unido, 1999) e New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, França, 1991).

Exemplos de agentes tensoativos não iônicos que parecem ter uma compatibilidade fisiológica especificamente boa para emprego na presente invenção são tiloxapol, polissorbatos incluindo, porém não limitados ao monolaurato de polioxietileno sorbitano (20), monopalmitato de polioxietileno sorbitano (20), monoestearato de polioxietileno sorbitano (20) (disponíveis sob a marca registrada Tweens 20-40-60, etc.), Polissorbato 80, Polietileno glicol 400; Iauril sulfato de sódio; laurato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano (disponíveis sob a marca registrada Span 20-40-60 etc.), cloreto de benzalcônio, copolímeros de bloco PPO-PEO (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1.000), Solutol-HS-15, ésteres PEO do ácido oléico, ésteres PEO do ácido esteárico, Triton-X100, Nonidet P-40 e hidroxiestearatos de macrogol, tal como, hidroxiestearato de macrogol-15.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações lipossômicas, micélios ou micélios mistos. Métodos para as preparações e caracterização dos lipossomas e preparações lipossômicas são conhecidos na técnica. Freqüentemente, vesiculas multilamelares serão formadas espontaneamente quando lipideos anfifilicos forem hidratados, considerando- se que a formação de vesiculas pequenas unilamelares requer, geralmente, um processo envolvendo entrada substancial de energia, tal como ultrasonicação ou homogeneização de alta pressão. Métodos adicionais para preparações e caracterização de lipossomas foram descritos, por exemplo, por S. Vemuri e outros, (Preparation and characterization os liposomes as therapeutic delivery systems:a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70 (2) :95-111) e Patentes US números 5.019.394, 5.192.228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Em alguns casos, por exemplo, micélios ou micélios mistos podem ser formados pelos agentes tensoativos, onde agentes ativos fracamente solúveis podem ser solubilizados. Em geral, os micélios são entendidos como estruturas substancialmente esféricas formadas por associação espontânea e dinâmica de moléculas anfifilicas, tais como agentes tensoativos. Micélios mistos são micélios compostos de tipos diferentes de moléculas anfifilicas. Ambos os micélios e micélios mistos não devem ser entendidos como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito diferentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam os micélios geralmente se associam temporariamente. Em uma solução micelar, existe uma troca dinâmica de moléculas entre o anfifilo de formação do micélio e anfifilos molecularmente dispersos que também estão presentes na solução. A posição das moléculas de medicamento que são solubilizadas em tais micélios ou micélios mistos depende da estrutura dessas moléculas bem como dos agentes tensoativos empregados. Por exemplo, pretende-se que moléculas especificamente não polares estejam localizadas principalmente dentro das estruturas coloidais, considerando-se que substâncias polares são mais provavelmente encontradas na superfície. Em uma modalidade de uma solução micelar ou micelar mista, o tamanho médio dos micélios pode ser inferior a cerca de 200 nm (conforme medido por espectroscopia de correlação de fóton), tal como cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. São especificamente preferidos os micélios com diâmetros médios de cerca de 10 nm a cerca de 50 nm. Métodos de produção de micélios micélios mistos são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.747.066 e 6.906.042, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Fosfolipideos são definidos como lipideos anfifilicos que contêm fósforo. Fosfolipideos que são derivados quimicamente de ácido fosfatidico ocorrem amplamente e são também usados geralmente para fins farmacêuticos. Esse ácido é um glicerol-3-fosfato acilado (duplo), onde os resíduos de ácido graxo podem ser de comprimentos diferentes. Os derivados de ácido fosfatidico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, onde o grupo fosfato é adicionalmente esterificado com colina, adicionalmente, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil isositóis, etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipideos que geralmente possuem uma alta proporção de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de lecitina específica e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significativas de esteróis, ácidos graxos, triglicerídeos e outras substâncias.

Fosfolipideos adicionais que são apropriados para distribuição por inalação por conta de suas propriedades fisiológicas compreendem, especificamente, misturas de fosfolipideos que são extraídas na forma de lecitina de fontes naturais, tais como, soja ou gema de ovo, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou isentas de lisolecitinas, bem como fosfolipídeos purificados, enriquecidos ou parcial e substancialmente preparados, preferivelmente, com ésteres de ácido graxo saturado. Das misturas de fosfolipideos, a lecitina é a especificamente preferida. Os fosfolipideos enriquecidos de ion dipolar de cadeia média a longa preparados parcialmente de forma sintética são principalmente isentos de insaturações nas cadeias acila e isentos de lisolecitinas e peróxidos. Exemplos de compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), distearoila fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoila fosfatidil colina (DPPC). Dessas a DMPC é correntemente mais preferida. Alternativamente, os fosfolipideos com resíduos de oleila e fosfatidil glicerol sem resíduo de colina são apropriados para algumas modalidades e aplicações da invenção.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos e fosfolipideos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar estruturas coloidais. Soluções coloidais são definidas como sistemas monofásicos onde o material coloidal disperso dentro da solução coloidal não tem as propriedades físicas mensuráveis geralmente associadas a um material sólido. Os métodos de produção coloidal são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente US número 6.653.319 que é especificamente incorporada aqui como referência.

Os modificadores de superfície apropriados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, nas Patentes US números 5.145.684, 5.510,118, 5.565.188 e 6.264.922, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados à hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctilssulfosuccinato, gelatina, caseina, lecitina (fosfatideos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearilico, cera para emulsificar cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno alquila (por exemplo, ésteres de magrocol, tais como, cetomacrogol 1.000), derivados de óleo de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano, (por exemplo os Tweens(R) disponíveis comercialmente, por exemplo, Tween 20™ e Tween 80™ (ICI Specialty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550™ e 934™ (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de mangésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e aldeído fórmico (também conhecido como tiloxapol, superiona e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68™ e F108™, que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno), poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908™, também conhecido como Poloxamina 908™, que é um copolímero de bloco tretrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)), Tetronic 1508™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200™, que é um sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm and Haas), Crodestas F-100™, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.), P- isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin- 10G™ ou Surfactant 10™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-4 O.RTM. (Croda, Inc.) e SA90HC0, que é C18H37CH2(-C0N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-p-D-glicopiranosideo, n- decil-p-D-maltopiranosideo, n-dodecil β-D-glicopiranosídeo, n-dodecil-p-D-maltosideo, heptanoil-N-metilglucamida, n- heptil-p-D-glicopiranosídeo, n-heptil-p-D-tioglicosideo, n- hexil-p-D-glucopiranosideo, nonanoil-N-metilglicamida, n- noil-p-D-glicopiranosideo, octanoil-N-metilglicamida, n- octil-p-D-glicopiranosideo, octil β-D-tioglicopiranosideo, PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado de PEG- colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila e semelhantes (por exemplo hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e dioctil sulfosuccinato de sódio).

Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, porém não são limitados aos lipideos catiônicos, compostos sulfônio, fosfônio e amônio quaternário, tais como, cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil C12-15 amônio, cloreto ou brometo de coco dimetil hidroxietil amônio, sulfato de metil miristil trimetil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil(C15-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilfenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, N-alquil e (C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil 'amônio, N- tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato cloreto, cloreto de N-alquil(C12-14)dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC) , cloretos de dimetil amônio, halogenidos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tais como, ésteres de colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (tais como, cloreto de esteariltrimônio e cloreto de di- estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridinio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternizadas. Mirapol™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company) , sais de alquil piridinio, aminas, tais como, alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliamina, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila e vinil piridina, sais de amina, tais como, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio e sal de alquilimidazólio e óxidos de amina, sais de imidazolinio, acrilamidas quaternárias protonadas, acrilamidas, polímeros quaternários metilados, tais como, poli(cloreto de dialil- dimetilamônio) e poli-[cloreto de N-metil vinil piridinio] e guar catiônico.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade que é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE- β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)), SBE-γ- CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, sulfato de lauril sódio e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R)).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)), SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que em determinadas modalidades as misturas aquosa para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para uso na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Esses métodos permitem a formação de partículas dimensionadas em mícron e submícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Além disso, essas nanopartículas podem ser fabricadas por secagem por aspersão, Iiofilização, exclusão por volume e quaisquer outros métodos convencionais de redução de partícula.

Adicionalmente, os processos para produção de partículas dimensionadas em nanômetros, incluindo SCF, podem permitir seleção de uma morfologia desejada (por exemplo, amorfa, cristalina, racêmica decomposta) por ajuste apropriado das condições para formação da partícula durante precipitação ou condensação. Como uma conseqüência da seleção da forma de partícula desejada, a liberação estendida do medicamento selecionado pode ser obtida. Esses processos de fabricação de partícula são usados para obter nanoparticulados que possuem alta pureza, poucas imperfeições de superfície, cargas de superfície baixas e razões de sedimentação baixas. Tais aspectos de partículas inibem a coesão da partícula, aglomeração e também impedem o assentamento nas dispersões líquidas. Adicionalmente, uma vez que processos, tais como, SCF podem separar isômeros de determinados medicamentos, tal separação contribuiria para a atividade melhorada do medicamento, eficácia bem como redução extrema da dose. Em alguns casos, a separação do isômero também contribui para reduzir os efeitos colaterais. De acordo com os presentes métodos e sistemas, uma mistura aquosa para inalação pode ser uma composição fabricada em uma forma em pó por qualquer processo incluindo SCF, secagem por aspersão, precipitação e exclusão por volume, diretamente a um meio de coleta, onde o composto particulado é assim gerado automaticamente em uma formulação dispersa. Em algumas modalidades, essa formulação pode ser a formulação final.

Em outras modalidades da presente invenção, a composição para inalação pode compreender, adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), um agente anticolinérgico e uma substância terapêutica profilática. Em algumas modalidades dessa invenção, o segundo agente terapêutico é um agonista beta2-adrenoreceptor selecionado do grupo compreendendo albuterol, levalbuterol ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Agonistas beta2-adrenoreceptor para uso nas composições inaláveis providas aqui incluem, porém não são limitados ao Albuterol (α-1-(((1,1-dimetiletil) amino) metil)-4-hidróxi-1,3-benzenodimetanol); Bambuterol (éster do ácido 5-(2-((1,1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1, 3- fenileno dimetilcarbâmico); Bitolterol (éster do ácido 4-(2- ((1,1-dimetiletil) amino)-1-hidroxietil)-1,2-fenileno 4- metilbenzóico); Broxaterol (3-bromo-alfa-(((1,1-dimetiletil) amino) metil)-5-isoxazolemetanol); Isoproterenol (4 — (1 — hidróxi-2-((1-metiletil-)amino) etil)-1,2-benzeno-diol) ;

Trimetoquinol (1,2,3,4-tetraidro-l-((3, 4-, 5- trimetoxifenil)-metil)-6,7-isoquinolinediol); Clenbuterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((1,1-dimetiletil) amino) metil) benzenometanol); Fenoterol (5-(l-hidróxi-2-((2-(4- hidroxifenil)-1-metiletil) amino) etil)-1,3-benzenodiol) ; Formoterol (2-hidróxi-5-( (1 RS)-l-hidróxi-2-(((1 RS)-2-(p- metoxifenil)-1-metiletil) amino) etil)formanilida) ; (R, R) - Formoterol; Desformoterol ( (R, R) ou (S,S)-3-amino-4- hidróxi-alfa-(((2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil) amino) metil) benzenometanol); Hexoprenalina (4,4'- (1,6-hexano- diil)-bis (imino(l-hidróxi-2,1-etanodiil)) ) bis-1,2- benzenodiol); Isoetarina (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino) butil)-1,2-benzenodiol); Isoprenalina (4-(1-hidróxi- 2- ((1-metiletil) amino) etil)-1,2-benzenodiol) ; Meta- proterenol (5-(l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)etil)-1, 3- benzenodiol); Picumeterol (4-amino-3,5-dicloro-a(((6-(2-(2- piridinil)etóxi)hexil)-amino)metil) benzenometanol) ;

Pirbuterol (a-6-(((1,1-dimetiletil)-amino) metil)-3-hidróxi- 2, 6-piridinametanol); Procaterol (( (R*,S*)-(+-)-8-hidróxi-5- (l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)butil)-2(IH)-quinolin- ona) ; Reproterol ( (7-(3-( (2-(3,5-diidroxifenil) -2- hidroxietil) amino)-propil)-3,7-diidro-l,3-dimetil-lH- purina-2,6-diona); Rimiterol (4-(hidróxi-2- piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol); Salbutamol ((+-)-alfa 1- (((1,1-dimetiletil) amino) metil)-4-hidróxi-l,3- benzenodimetanol); (R)-Salbutamol; Salmeterol((+-)-4- hidróxi-α-Ι-(((6-(4-fenilbutoxi)hexil)-amino) metil)-1, 3- benzenodimetanol); (R)-Salmeterol; Terbutalina (5-(2-((1,1- dimetiletil) amino)-1-hidroxietil)-1,3-benzenodiol); Tulobuterol (2-cloro-a-(((1,1-dimetiletil) amino) metil) benzenometanol); e TA-2005 cloridrato de (8-hidróxi-5-((IR)- l-hidróxi-2-(N-((IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil) amino) etil) carboestiril).

Sulfato de albuterol, sulfato de a[(t- Butilamino)metil]-4-hidróxi-m-xileno-a,a'-diol (2:1) (sal), é um broncodilatador beta2-adrenérgico relativamente seletivo possuindo uma fórmula química (C13H21N03)2*H2S04. O aerossol albuterol para inalação é indicado para prevenção e alívio do broncoespasmo em pacientes de 4 anos de idade e mais velhos com doença obstrutiva das vias aéreas reversível e para a prevenção de broncoespasmo induzido por exercício em pacientes de 4 anos de idade e mais velhos. A solução para inalação Albuterol é indicada para o alívio de broncoespasmo em pacientes com 2 anos de idade ou mais velhos com doença obstrutiva das vias aéreas reversível e ataques agudos de broncoespasmo.

Cloridrato de levalbuterol, cloridrato de (R)-al- [[(1,1- dimetiletil)amino]metil]-4-hidróxi-l, 3- benzenodimetanol, possuindo fórmula química como C13H21NO3*HC1, um agonista do receptor beta2-adrenérgico relativamente seletivo e é o enantiômero (R) do medicamento albuterol. Xopenex (cloridrato de levalbuterol) solução de inalação é fornecido em frascos de uma dose e não requer diluição antes da nebulização. Cada frasco de dose unitária de 3 mL contém tanto 0,63 mg de levalbuterol (como 0,7 3 mg de cloridrato de levalbuterol) ou 1,25 mg de levalbuterol (como 1,44 mg de cloridrato de levalbuterol), cloreto de sódio para ajustar a tonicidade e ácido sulfúrico para ajustar o pH para 4,0 (3,3 a 4,5). Xopenex (cloridrato de levalbuterol) solução para inalação é indicado para o tratamento ou prevenção broncoespasmo em adultos e adolescentes de 12 anos de idade e mais velhos com doença obstrutiva das vias aéreas reversível.

Agonistas do receptor de dopamina (D2) incluem, porém não são limitados a Apomorfina ( (r)-5,6,6a, 7- tetraidro-6-metil-4H-dibenzo [degliquinolina-10, 11-diol) ; Bromocriptina ((5'. alfa.)-2-bromo-12'- hidróxi-2'-(1- metiletil)-5'-(2-metilpropil)ergotaman-31, 6', 18-triona) ; Cabergolina ((8-β)-N-3-(dimetilamino) propil)-N-((etilamino) carbonil)-6-(2-propenil) ergolina-8-carboxamida) ; Lisurida (N' -((8-a)-9,10-dideidro-6-metilergolin-8-il) -N, N- dietiluréia); Pergolida ( (8-(8-)-8-((metiltio)metil)-6- propilergolina); Levodopa (3-hidróxi-L-trirosina; Pramipexol ( (s) -4, 5, 6,7-tetraidro-N6-prop-il-2,6-benzotiazoldiamina) ; Cloridrato de Quinpirol (cloridrato de trans-(-)-4aR- 4, 4a, 5,6,7,8,8a,9-octaidro-5-propil-lH-pirazol[3, 4- g]quinolina); Ropinirol (4-(2- (dipropilamino) etil)-l,3- diidro-2H-indol-2-ona); e Talipexol (5,6,7,8-tetraidro-6-(2- propenil)-4H-tiazol[4,5-d]azepin-2-amina) . Outros agonistas do receptor de dopamina D2 para uso aqui são revelados na Publicação de Pedido de Patente Internacional número WO 99/36095, a revelação relevante do mesmo sendo incorporada aqui como referência.

Agentes anticolinérgicos para emprego aqui incluem, porém não são limitadas ao brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, nitrato de metil atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopolamina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de tiotrópio e brometo de glicopirrônio.

Outros ingredientes ativos para emprego nas composições para inalação descritas aqui incluem, porém não são limitadas aos inibidores de IL-5, tais como aqueles revelados nas Patentes US números 5.668.110, 5.683.983, 5.677.280, 6.071.910 e 5.654.276, cada um sendo incorporado aqui como referência; moduladores anti-sentido de IL-5, tal como aqueles revelados na Patente US número 6.136.603, a revelação relevante da mesma sendo incorporada aqui como referência; milrinona (1,6-diidro-2-metil-6-oxo-[3,4'- bipiridina]-5-carbonitrila); Iactato de milrinona; inibidores de triptase, tais como aqueles revelados na Patente US número 5.525.623, que é incorporada aqui como referência; antagonistas do receptor de taquicinina, tais como aqueles revelados nas Patentes US números 5.691.336, 5.877.191, 5.929.094, 5.750.549 e número 5.780.467, cada uma sendo incorporada aqui como referência; antagonistas do receptor de leucotrieno, tais como, sódio montelucaste ácido (Singular,R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)- etenil] -fenil]-3-[2-(I-hidróxi-1-metiletil)-fenil]-propil]- tio]-metil]ciclopropano acético, sal monossódio),inibidores de 5-lipoxigenase, tais como zileuton (Zyflo(R), Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) e anticorpos anti-IgE, tais como, Xolair (anticorpo monoclonal anti-IgE humanizado, recombinante (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, Inc., South San Francisco, CA) e anestesias tópicas, tais como, lidocaina, N-arilamida, benzoato de aminoalquila, prilocaina, etidocaina (Patentes US número 5.510.339, No. 5.631.267 e 5.837.713, as revelações relevantes das mesmas sendo incorporadas aqui como referência).

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente duas vezes ao dia. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição é administrada a um paciente duas vezes ao dia ou mais de duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia à noite.

Outro aspecto dessa invenção se refere a uma composição para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde a composição para inalação alcança uma fração respirável mais alta em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides. Em uma modalidade preferida dessa invenção, a composição para inalação alcança fração respirável pelo menos 10% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação alcança fração respirável pelo menos 15% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação alcança fração respirável pelo menos 20% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade descritas aqui alcançam deposição pelo menos 5% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a composição para inalação alcança deposição pelo menos 10% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação alcança deposição pelo menos 15% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação alcança deposição pelo menos 20% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação alcança deposição pelo menos 25% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.

Em algumas modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade alcançam cerca da mesma deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação alcança cerca de 90% a 110% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação alcança cerca de 80% a 120% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação alcança cerca de 70% a 130% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.

Em outras modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e uma composição para inalação melhoradora de solubilidade também obtêm fração de partícula fina pelo menos 10% mais alta, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também alcança fração de partícula fina pelo menos 15% mais alta, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação alcança fração de partícula fina pelo menos 20% mais alta, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.

Em determinadas modalidades, as composições da presente invenção também podem ser administradas com a inalador pressurizado de dose medida (pMDI). Um pMDI típico compreende um propelente, agente tensoativo e um medicamento na forma dissolvida ou suspensa. 0 dispositivo é projetado para ser portátil e barato, bem como protegendo o medicamento da luz, oxigênio e umidade e provendo medição de volume constante quando da administração. Tamanho de partícula de aspersão pequeno pode ser obtido após evaporação completa do propelente. Quanto mais volátil o propelente usado (que evapora rápido), menor será o tamanho da partícula. A dificuldade técnica mais comum é a solubilidade do medicamento no propelente. Portanto, melhoradores de solubilidade dessa invenção fornecem métodos e sistemas para administração eficaz do corticosteróide, agonistas do beta2-adrereceptor ou sua combinação usando MDI. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

Ainda em outras modalidades, a composição para inalação da presente invenção é distribuída em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para que o Pulmicort(R) Respules seja administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus tipicamente é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, a composição para inalação compreendendo um corticosteróide, tal como um budesonida, embora não limitada um tempo de administração específico, nas modalidades preferidas pode ser administrada em um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempó de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.

Outro aspecto dessa invenção se refere a uma composição para inalação compreendendo albuterol e um melhorador de solubilidade, onde a composição alcança uma deposição melhorada nos pulmões, em comparação com ao albuterol administrado sob as mesmas condições. Um aspecto dessa invenção também se refere a uma composição para inalação compreendendo albuterol e um melhorador de solubilidade, onde a composição alcança um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com ao albuterol administrado sob as mesmas condições. Também um aspecto dessa invenção se refere a um método para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de albuterol, operação de um nebulizador Pari eFlow e geração de uma deposição melhorada de albuterol nos pulmões quando da administração a um paciente. Também outro aspecto dessa invenção se refere a um método para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de albuterol, operação de um nebulizador Pari eFlow e geração de um perfil farmacocinético melhorado de albuterol quando da administração a um paciente. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação compreende um corticosteróide.

II. Composições para Inalação Compreendendo um Corticosteróide que Fornece um Aumento Reduzido na Concentração do Corticosteróide Dentro de um Dispositivo

Outro aspecto dessa invenção se refere a uma composição para inalação compreendendo corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um dispositivo, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5 μg/mL por minuto ou menos na administração do corticosteróide através do dispositivo. Em determinadas modalidades, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5 μg/mL por minuto ou menos pelos primeiros três minutos de administração. Em determinadas outras modalidades, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 3,5 μg/mL por minuto ou menos pelos primeiros três minutos de administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 500 μg ou menos de um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 250 μg ou menos de um corticosteróide. Em outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 240 μg ou menos de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 120 μg ou menos de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 60 μg ou menos de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem cerca de 40 μg ou menos de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação compreendendo corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade alcançam uma taxa de aumento na concentração do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5% por minuto ou menos pelos primeiros três minutos de administração. Em algumas modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.

Em determinadas outras modalidades, a composição para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um dispositivo, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos ou uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo alcançada por uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide sem um melhorador de solubilidade administrado sob as mesmas condições.

Em uma modalidade, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada nos primeiros três minutos de administração. Em outra modalidade, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minutos de administração. Ainda em outra modalidade, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides. Em algumas modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou menos e administração da suspensão para inalação é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são os mesmos. Ainda em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são diferentes.

Em uma modalidade preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração.

Em algumas modalidades dessa invenção, as composições para inalação compreendendo corticosteróide, um solvente e uma composição melhoradora de solubilidade que pode alcançar uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do. dispositivo de cerca de 5 μς/ιτιΐ; por minuto ou menos pelo tempo de administração compreendem cerca de 15 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades, a composição para inalação compreende cerca de 50 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação compreende cerca de 60 a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição compreende cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a composição para inalação compreende cerca de 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende dosagem nominal cerca de inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um individual diastereômero quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em algumas modalidades, composições apropriadas para inalação compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Os corticosteróides que são úteis nas composições para inalação descritas aqui incluem, porém não são limitados à aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas o solvente é água.

Em outras modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)). Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol<R)). Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol(R)). Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)). Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol(R)).

Os agentes químicos atuando como melhoradores de solubilidade apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados ao propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, fosfolipídeos, ciclodextrinas e derivados dos mesmos e modificadores de superfície e/ou estabilizadores. Em outras modalidades, melhoradores de solubilidade se referem a um método de formulação que provê solubilidade melhorada sem uma atuação do agente químico como o meio de aumentar a solubilidade, por exemplo o emprego de métodos de produção de fluido supercríticos para geração de nanopartículas para dispersão em um solvente.

Melhoradores de solubilidade adicionais, apropriados para emprego nas composições para inalação descritos aqui são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo nas Patentes US números 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6.241.969 e Pedidos de Publicação US números 2005/0244339 e 2005/0008707, cada um das quais sendo incorporado aqui como referência. Além disso, exemplos de melhoradores de solubilidade apropriados são descritos a seguir.

Ciclodextrinas e derivados apropriados para emprego na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, Challa e outros, AAPS PharmSciTech 6 (2) :E329-E357 (2005), Patentes US números 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Em algumas modalidades, ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados às α-ciclodextrinas, β- ciclodextrinas, yciclodextrinas, derivados de SAE-CD (por exemplo, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p~CD (Captisol(R)) e SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hidroxietila, hidroxipropila (incluindo 2- e 3- hidroxipropila) e éteres diidroxipropilicos, seus éteres mistos correspondentes e éteres misturados adicionalmente com grupos metila ou etila, tais como éteres metilidroxietilico, etil-hidroxietilico e etil- hidroxipropilico de α-, β- e γ-ciclodextrina; e os derivados de maltosila, glicosila e maltotriosila de a-, p- e γ- ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduos dê açúcar, por exemplo, glicosila ou diglicosila, maltosila ou dimaltosila, bem como várias misturas dos mesmos, por exemplo, uma mistura de derivados de maltosila e dimaltosila. Derivados específicos de ciclodextrina para emprego aqui incluem hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, dietil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, tri-O-metil-β-ciclodextrina, tri-O-etil-β-ciclodextrina, tri-O-butiril-β-ciclodextrina, tri-O-valeril-β-ciclodextrina e di-O-hexanoil-p- ciclodextrina, bem como metil-β-ciclodextrina e misturas das mesmas tal como maltosil-β-ciclodextrina/dimaltosil-β- ciclodextrina. Procedimentos para preparação de tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, da Patente US número 5.024.998 e citações incorporadas lá como referência. Outras ciclodextrinas apropriadas para uso na presente invenção incluem os derivados de tioéster carboxialquilico tais como ORG 26054 e ORG 25969 da ORGANON (AKZO-NOBEL), derivados do éter hidroxibutenilico da EASTMAN, derivados do éter sulfoalquil-hidroxialquilico, derivados do éter sulfoalquil-alquilico e outros derivados, por exemplo conforme descritos nos Pedidos de Patente US números 2002/01284 68, 2004/0106575, 2004/0109888 e 2004/0063663, ou Patentes US números 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804, ou 6.509.323, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Hidroxipropil-β-ciclodextrina pode ser obtida na Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Produtos exemplares de hidroxipropil-p-ciclodextrina incluem Encapsin(R) (grau de substituição ~4) e Molecusol(R) (grau de substituição ~8); contudo, modalidades incluindo outros graus de substituição também estão disponíveis e se encontram incluídas no escopo da presente invenção.

Dimetil ciclodextrinas se encontram disponíveis na FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa) . Outras ciclodextrinas derivatizadas apropriadas para emprego na invenção incluem ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água. Ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidróxi alquilados; derivados metilados; e carbóxi-p-ciclodextrinas, por exemplo, succinil-p-ciclodextrina (SCD). Todos esses materiais podem ser fabricados de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou estão disponíveis comercialmente. Ciclodextrinas derivadas apropriadas são reveladas em Modified CiclodextrinasrScaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, Reino Unido, 1999) e New Trends in Ciclodextrinas and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, França, 1991).

Exemplos de agentes tensoativos não iônicos que parecem ter uma compatibilidade fisiológica especificamente boa para emprego na presente invenção são tiloxapol, polissorbatos incluindo, porém não limitados ao monolaurato de polioxietileno sorbitano (20), monopalmitato de polioxietileno sorbitano (20), monoestearato de polioxietileno sorbitano (20) (disponíveis sob a marca registrada Tweens 20-40-60, etc.), Polissorbato 80, Polietileno glicol 400; Iauril sulfato de sódio; laurato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano (disponíveis sob a marca registrada Span 20-40-60 etc.), cloreto de benzalcônio, copolímeros de bloco PPO-PEO (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1.000), Solutol-HS-I5, ésteres PEO do ácido oléico, Triton-XlOO, Nonidet P-40 e hidroxiestearatos de macrogol, tal como hidroxiestearato de macrogol-15.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações lipossômicas, micélios ou micélios mistos. Métodos para as preparações e caracterização dos lipossomas e preparações lipossômicas são conhecidos na técnica. Freqüentemente, vesículas multilamelares serão formadas espontaneamente quando lipídeos anfifílicos são hidratados, considerando-se que a formação de vesículas pequenas unilamelares requer, geralmente, um processo envolvendo entrada substancial de energia, tal como ultrasonicação ou homogeneização de alta pressão. Métodos adicionais para preparações e caracterização de lipossomas foram descritos, por exemplo, por S. Vemuri e outros, (Preparation and characterization of liposomes as therapeutic delivery systems:a review. Pharm Acta HeIv. 1995, 70 (2) :95-111) e Patentes US números 5.019.394, 5.192.228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Em alguns casos, por exemplo, micélios ou micélios mistos podem ser formados pelos agentes tensoativos, onde agentes ativos fracamente solúveis podem ser solubilizados. Em geral, os micélios são entendidos como estruturas substancialmente esféricas formadas por associação espontânea e dinâmica de moléculas anfifilicas, tais como agentes tensoativos. Micélios mistos são micélios compostos de tipos diferentes de moléculas anfifilicas. Ambos os micélios e micélios mistos não devem ser entendidos como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito diferentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam os micélios geralmente se associam temporariamente. Em uma solução micelar, existe uma troca dinâmica de moléculas entre o anfifilo de formação do micélio e anfifilos dispersos monomolecularmente que também estão presentes na solução. A posição das moléculas de medicamento que são solubilizadas em tais micélios ou micélios mistos depende da estrutura dessas moléculas, bem como dos agentes tensoativos empregados. Por exemplo, pretende-se que moléculas especificamente não polares estejam localizadas principalmente dentro das estruturas coloidais, considerando-se que substâncias polares são mais provavelmente encontradas na superfície. Em uma modalidade de uma solução micelar ou micelar mista, o tamanho médio dos micélios pode ser inferior a cerca de 200 nm (conforme medido por espectroscopia de correlação de fóton) , tal como de cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. Os micélios com diâmetros médios de cerca de 10 a cerca de 50 nm são especificamente preferidos. Métodos de produção de micélios e micélios mistos são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo nas Patentes US números 5.747.066 e 6.906.042, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Os fosfolipideos são definidos como lipideos anfifilicos que contêm fósforo. Os fosfolipideos que são derivados quimicamente de ácido fosfatidico ocorrem amplamente e são também usados geralmente para fins farmacêuticos. Esse ácido é um glicerol-3-fosfato acilado (duplo), onde os resíduos de ácido graxo podem ser de comprimento diferente. Os derivados de ácido fosfatidico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, onde o grupo fosfato é adicionalmente esterificado com colina, adicionalmente, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil isositóis, etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipídeos que geralmente possuem uma alta proporção de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de lecitina específica e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significativas de esteróis, ácidos graxos, triglicerídeos e outras substâncias.

Os fosfolipídeos adicionais que são apropriados para distribuição por inalação por conta de suas propriedades fisiológicas compreendem, especificamente, misturas de fosfolipídeos que são extraídas na forma de lecitina de fontes naturais, tais como, soja ou gema de ovo, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou isentas de lisolecitinas, bem como fosfolipideos purificados, enriquecidos ou parcial e substancialmente preparados, preferivelmente, com ésteres de ácido graxo saturado. Das misturas de fosfolipideos, a lecitina é a especificamente preferida. Os fosfolipideos enriquecidos de ion dipolar de cadeia média a longa preparados parcialmente de forma sintética são principalmente isentos de insaturações nas cadeias acila e isentos de lisolecitinas e peróxidos. Exemplos de compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), distearoila fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoila fosfatidil colina (DPPC). Dessas a DMPC é correntemente mais preferida. Alternativamente, os fosfolipideos com resíduos de oleila e fosfatidil glicerol sem resíduo de colina são apropriados para algumas modalidades e aplicações da invenção.

Os modificadores de superfície apropriados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, nas Patentes US números 5.145.684, 5.510,118, 5.565.188 e 6.264.922, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície apropriados para empreqo na presente invenção incluem, porém não são limitados à hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctilssulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera para emulsificar cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno alquila (por exemplo, ésteres de magrocol, tais como, cetomacrogol 1.000), derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano, (por exemplo os Tweens(R) disponíveis comercialmente, por exemplo, Tween 20™ e Tween 80™ (ICI Specialty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550™ e 934™ (Union Carbide)) , estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de mangésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e aldeído fórmico (também conhecido como tiloxapol, superiona e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68™ e F108™, que são copolimeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno), poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908™, também conhecido como Poloxamina 908™, que é um copolimero de bloco tretrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.))/ Tetronic 1508™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200™, que é um sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm and Haas) , Crodestas F-100™, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.)/ P- isononilfenoxipoli- (glicidol), também conhecido como Olin- 10G™ ou Surfactant 10™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-4 0.RTM. (Croda, Inc.) e SA90HC0, que é C18H37CH2(-C0N(CH3)-CH2(CHOH)4 (CH20H)2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-p-D-glicopiranosideo, n- decil-p-D-maltopiranosídeo, n-dodecil β-D-glicopiranosídeo, n-dodecil-p-D-maltosideo, heptanoil-N-metilglucamida, n- heptil-p-D-glicopiranosideo, n-heptil-p-D-tioglicosideo, n- hexil-p-D-glucopiranosídeo, nonanoil-N-metilglicamida, n- noil-p-D-glicopiranosídeo, octanoil-N-metilglicamida, n- octil-p-D-glicopiranosídeo, octil p-D-tioglicopiranosídeo, PEG-fosfolipideo, PEG-colesterol, derivado de PEG- colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila e semelhantes (por exemplo hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e dioctil sulfosuccinato de sódio). Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, porém não são limitados aos lipideos catiônicos, compostos sulfônio, fosfônio e amônio quaternário, tais como, cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil C12-15 amônio, cloreto ou brometo de coco dimetil hidroxietil amônio, sulfato de metil miristil trimetil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil(C15-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilfenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, N-alquil e (C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio, N- tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato cloreto, cloreto de N-alquil(C12-14)dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenidos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de

tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tais como, ésteres de colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (tais como, cloreto de esteariltrimônio e cloreto de di- estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridinio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternizadas. Mirapol™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company) , sais de alquil piridinio, aminas, tais como, alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliamina, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila e vinil piridina, sais de amina, tais como, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio e sal de alquilimidazólio e óxidos de amina, sais de imidazolinio, acrilamidas quaternárias protonadas, acrilamidas, polímeros quaternários metilados, tais como, poli(cloreto de dialil- dimetilamônio) e poli-[cloreto de N-metil vinil piridinio] e guar catiônico.

Em determinadas modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade que é selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R)) , SBE-γ- CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, sulfato de lauril sódio e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R>) .

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl~p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil p-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol(R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que em determinadas modalidades as misturas aquosa para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para uso na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercríticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Esses métodos permitem a formação de partículas dimensionadas em mícron e submícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Além disso, essas nanopartículas podem ser fabricadas por secagem por aspersão, Iiofilização, exclusão por volume e quaisquer outros métodos convencionais de redução de partícula.

Em algumas modalidades da presente invenção, a composição para inalação pode compreender, adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), um agente anticolinérgico e uma substância terapêutica profilática. Em algumas modalidades dessa invenção, o segundo agente terapêutico é um agonista de beta2-adrenoreceptor selecionado do grupo compreendendo albuterol, levalbuterol ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia. Em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente duas vezes ao dia. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição é administrada a um paciente duas vezes ao dia ou mais de duas vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação é administrada a um paciente somente uma vez ao dia à noite.

Em algumas modalidades dessa invenção, o dispositivo é um nebulizador. Em determinadas modalidades, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em determinadas outras modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T- Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari e Flow.

III. Métodos para Geração de Partículas Finas a Partir de uma Composição para Inalação Compreendendo Corticosteróides que Provê Deposição Melhorada nos pulmões

A presente invenção provê, adicionalmente, um método para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade eficaz de corticosteróide, e operação de um nebulizador para produção de partículas finas da dita composição, onde quando da administração da composição a um indivíduo através do nebulizador, o método alcança pelo menos cerca de 20% a cerca de 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50% ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição nos pulmões por exemplo, brônquios e alvéolos, com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides. Em algumas modalidades, o métodos pode alcançar pelo menos cerca de 25% a cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o métodos pode alcançar pelo menos 35% a cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 30% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em uma modalidade preferida, o métodos para geração de partículas finas de uma composição para inalação também alcançam pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração.

Em alqumas modalidades dessa invenção, os métodos para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo um corticosteróide compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1.000 μq de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade que pode prover deposição melhorada nos pulmões compreendem uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, ou cerca de 2.000 \xq de um corticosteróide. Em uma modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração inferior a cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração inferior a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em algumas modalidades, composições para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, "a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Em algumas modalidades da invenção, as composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Os corticosteróides que são úteis nas composições para inalação descritos aqui incluem, porém não são limitados à aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em algumas modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.

Em outras modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol<R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R>) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) .

Em outras modalidades, a composição para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R>).

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7~p-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-00, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- cyclodextrina. Em determinadas outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (CaptisollR)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodiraensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. 0 emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2- adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, um agente anticolinérgico. Em outras modalidades dessa invenção, o agonista do beta2-adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades dessa invenção, os presentes métodos compreendem administração da composição para inalação descrita aqui a um paciente somente uma vez ao dia. Em outras modalidades dessa invenção, os presentes métodos compreendem administração da composição para inalação descrita aqui a um paciente duas vezes ao dia ou mais de duas vezes ao dia.

Qualquer nebulizador para inalação conhecido é apropriado para emprego na invenção presentemente descrita. Tais nebulizadores incluem, por exemplo, nebulizadores a jato, nebulizadores ultra-sônicos, nebulizadores de membrana pulsante, nebulizadores com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas e nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow(R>)· Nebulizadores a jato acionados a ar, ultra-sônicos ou de membrana pulsante comercialmente disponíveis apropriados para emprego na presente invenção incluem o Aeroneb(R), Aeroneb G0(R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS(r), Pari Boy(R) N e Pari Duraneb(R) (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir<R> (Omron Healthcare, Inc, Vemon Hills, Illinois), HaloliteÍR) (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), Respimat(R) (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha) , Aerodose<R) (Aerogen, Inc, Mountain View, CA) , Omron Elite(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois) , Omron Microair(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Mabismist II(R) (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois) , Lumiscope(R) 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey), Airsep Mystique(R>, (AirSep Corporation, Buffalo, NY), Acorn- I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, New Jersey), Aquatower(R) (Medicai Industries America, Adel, Iowa) , Ava- Neb(R) (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, Califórnia), Cirrus(R) (Intersurgical Incorporated, Liverpool, New York), Dart(R) (Professional Medicai Products, Greenwood, South Carolina) , Devilbiss(R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania) , Downdraft(R) (Marquest, Englewood, Colorado) , Fan Jet(R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb<R) (Baxter, Valencia, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia) , SidestreamÍR> (Medic-Aid, Sussex, Reino Unido), Updraft-II(R> (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia) , Whisper Jet(R) (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado), Aiolos(R) (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia), Inspiron(R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist(R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), ProdomolR>, Spira(R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia) , Sonik(R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia) e Swirler W Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA).

Qualquer um desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser empregados para distribuir as misturas aquosas para inalação descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, os nebulizadores se encontram disponíveis por exemplo, na Pari GmbH (Sternberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, Reino Unido), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medicai Ltd. (Colchester, Essex, Reino Unido), AFP Medicai (Rugby, Warwickshire, Reino Unido), Bard Ltd. (Sunderland, Reino Unido), Carri-Med Ltd. (Dorking, Reino Unido), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medicai Supplies (Londres, Reino Unido), Intersurgical (Berkshire, Reino Unido), Lifecare Hospital Supplies (Leies, Reino Unido), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, Reino Unido), Medix Ltd. (Essex, Reino Unido), Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, Reino Unido), e muitos outros.

Outros nebulizadores apropriados para emprego nos métodos e sistemas descritos aqui incluem, porém não são limitados aos nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compressores), nebulizadores ultra-sônicos e outros. Nebulizadores a jato exemplares para emprego aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1.000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Sistema nebulizador portátil (NE-C1 8 e nebulizador descartável JetAir), Sistema de Nebulizador com Compressor Omron compare Elite (NE-C21 e Nebulizador Reutilizável de Ar Elite, nebulizador Pari LC Plus ou Pari LC Star com compressor Proncb Ultra, Pulmo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acomu, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasie Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-DraftII, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist e PulmoMate.

Nebulizadores ultra-sônicos exemplares para emprego aqui incluem MicroAir, UltraAir, Ultranebulizador 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, Nebulizador Ultra-sônico 5004 Desk, Mystique Ultrasonic, Nebulizador Ultra-sônico da Lumiscope, Nebulizador Ultra-sônico da Medisana, Nebulizador Ultra-sônico Microstat e Nebulizador Ultra-sônico Manual Mabismist. Outros nebulizadores para emprego aqui incluem 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Sistema Nebulizador Portátil Aeroneb, Inalador Aerodose e Nebulizador Acionado por Respiração AeroEclipse. Nebulizadores exemplares compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas são descritos por R. Dhand in New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Using a Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (Julho de 2003), p. 1-4 e Respiratory Care, 47:1406-1416 (2002), a revelação total de cada um sendo incorporada aqui como referência.

Nebulizadores adicionais apropriados para emprego na invenção presentemente descrita incluem nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow e são descritos nas Patentes US números 6.962.151, 5.518.179, 5.261.601 e 5.152.456, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Os parâmetros empregados na nebulização, tais como, taxa de fluxo, tamanho da malha da membrana, tamanho da câmara de inalação do aerossol, tamanho da máscara e materiais, válvulas e fonte de energia podem variar de acordo com os princípios da presente invenção para maximizar seu uso com tipos diferentes e misturas aquosas para inalação ou tipos diferentes de corticosteróides.

Além dos nebulizadores citados acima, os atomizadores são também apropriados para os sistemas e métodos descritos aqui para a distribuição de uma solução aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma sendo especificamente incorporada como referência.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

IV. Métodos para Geração de Partículas Finas a Partir de Composições para Inalação Compreendendo um Corticosteróide que Fornecem um Aumento Reduzido na Concentração do Corticosteróide Dentro de um Dispositivo

Outro aspecto dessa invenção se refere a um método para geração de partículas finas de uma composição para inalação compreendendo formação da composição por adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade eficaz de corticosteróide e operando um nebulizador para produção de partículas finas da dita composição, onde quando da administração da composição a um indivíduo através do nebulizador, a composição alcança a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos de uma taxa de concentração crescente do corticosteróide, dentro do dispositivo alcançada por uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, sem um melhorador de solubilidade administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, o métodos compreendem uma composição para inalação compreendendo a corticosteróide simples que é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Em determinadas modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada nos primeiros três minutos de administração. Em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minutos de administração.

Ainda em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração.

Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde a administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou menos e a administração da suspensão para inalação é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são os mesmos.

Ainda em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são diferentes.

Em determinadas modalidades dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação compreende cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 50 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição compreende cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição compreende cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a composição compreende cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende cerca de 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg do dito corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende a dosagem nominal de cerca de 60 a 2.000 μg do dito corticosteróide. Em uma modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide.

Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende a dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em algumas modalidades, composições para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Os corticosteróides que são úteis nas composições para inalação descritas aqui incluem, porém não são limitadas às aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em outras modalidades das composições para inalação descritas aqui, a composição para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) .

Em outras modalidades, a composição para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TTGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R>) , SBE-y-CD, dimetil β-CO, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidr ox ipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina,

glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina,

maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina,

maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina,

metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster

carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o melhorador de solubilidade é SBE7~p-CD (Captisol(R)) .

Em determinadas outras modalidades, as composições inaláveis da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol<R)) , SBE-y-CD, dimetil P"CD, hidroxipropil-p- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina. Em determinadas outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p~CD (Captisol(R)) .

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercríticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.57 6.2 64 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Esses métodos permitem a formação de partículas dimensionadas em mícron è submícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados.

Além disso, essas nanopartículas podem ser fabricadas por secagem por aspersão, Iiofilização, exclusão por volume e quaisquer outros métodos convencionais de redução de partícula.

Em algumas modalidades, dessa invenção, a composição para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2- adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, um agente anticolinérgico. Em outras modalidades dessa invenção, o agonista do beta2-adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o dispositivo é um nebulizador. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pan-Jet 1460 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

Qualquer nebulizador para inalação conhecido é apropriado para emprego na invenção presentemente descrita. Tais nebulizadores incluem, por exemplo, nebulizadores a jato, nebulizadores ultra-sônicos, nebulizadores de membrana pulsante, nebulizadores com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas e nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow(R)). Nebulizadores a jato acionados a ar, ultra-sônicos ou de membrana pulsante comercialmente disponíveis apropriados para emprego na presente invenção incluem o Aeronebw, Aeroneb G0(R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS(R), Pari Boy(R) N e Pari Duraneb(R) (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir(R) (Omron Healthcare, Inc, Vemon Hillsf Illinois), Halolite(R) (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), Respimatw (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha) , Aerodose(R) (Aerogen, Inc, Mountain View, CA) , Omron Elite(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois) , Omron Microair(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Mabismist II(R) (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), Lumiscopew 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey) , Airsep Mystique(R), (AirSep Corporation, Buf falo, NY), Acorn- I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, New Jersey), Aquatower(R) (Medicai Industries America, Adel, Iowa) , Ava- Neb(R) (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, Califórnia), Cirrus(R) (Intersurgical Incorporated,

Liverpool, New York) , Dart(R) (Professional Medicai Products, Greenwood, South Carolina) , Devilbiss(R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania), Downdraftw (Marquest, Englewood, Colorado) , Fan Jet<R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb(R) (Baxter, Valencia, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia) , Sidestream(R) (Medic-Aid, Sussex, Reino Unido), Updraf t-II(R) (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia), Whisper Jet(R) (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado) , Aiolos(R) (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia) , Inspiron(R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist(R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo(R), Spira(R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia) , Sonik(R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia) e Swirler W Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA).

Qualquer um desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser empregados para distribuir as misturas aquosas para inalação descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, os nebulizadores se encontram disponíveis, por exemplo, na Pari GmbH (Starnberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, Reino Unido), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medicai Ltd. (Colchester, Essex, Reino Unido), AFP Medicai (Rugby, Warwickshire, Reino Unido), Bard Ltd. (Sunderland, Reino Unido), Carri-Med Ltd. (Dorking, Reino Unido), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medicai Supplies (Londres, Reino Unido), Intersurgical (Berkshire, Reino Unido), Lifecare Hospital Supplies (Leies, Reino Unido), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, Reino Unido), Medix Ltd. (Essex, Reino Unido), Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, Reino Unido) e muitos outros.

Outros nebulizadores apropriados para emprego nos métodos e sistemas descritos aqui incluem, porém não são limitados aos nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compressores), nebulizadores ultra-sônicos e outros. Nebulizadores a jato exemplares para emprego aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1.000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Sistema nebulizador portátil (NE-C 18 e nebulizador descartável JetAir), Sistema de Nebulizador com Compressor Omron compare Elite (NE-C21 e Nebulizador Reutilizável de Ar Elite, Nebulizador Pari LC Plus ou Pari LC Star com Ultracompressor Proneb, Pulmo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acorn-II, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-DraftII, T Up-Draft,ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist e PulmoMate.

Nebulizadores ultra-sônicos exemplares para emprego aqui incluem MicroAir, UltraAir, Ultranebulizador 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, Nebulizador Ultra-sônico 5004 Desk, Mystique Ultrasonic, Nebulizador Ultra-sônico da Lumiscope, Nebulizador Ultra-sônico da Medisana, Nebulizador Ultra-sônico Microstat e Nebulizador Ultra-sônico Manual Mabismist. Outros nebulizadores para emprego aqui incluem 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetie Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Sistema Nebulizador Portátil Aeroneb, Inalador Aerodose e Nebulizador Acionado por Respiração AeroEclipse. Nebulizadores exemplares compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas são descritos por R. Dhand em New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Empregando um Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (Julho de 2003), p. 1-4 e Respiratory Care, 47:1406-1416 (2002), a revelação completa de cada um sendo dessa forma incorporada como referência.

Nebulizadores adicionais apropriados para emprego na invenção presentemente descrita incluem nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow e são descritos nas Patentes US números 6.962.151, 5.518.179, 5.261.601 e 5.152.456, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Os parâmetros empregados na nebulização, tais como, taxa de fluxo, tamanho da malha da membrana, tamanho da câmara de inalação do aerossol, tamanho da máscara e materiais, válvulas e fonte de energia podem variar de acordo com os princípios da presente invenção para maximizar seu uso com tipos diferentes e misturas aquosas para inalação ou tipos diferentes de corticosteróides. Além dos nebulizadores citados acima, os atomizadores são também apropriados aos sistemas e métodos descritos aqui para a distribuição de uma solução aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma sendo especificamente incorporada como referência.

VI. Sistema de Inalação de Corticosteróide Para Obtenção de Deposição Melhorada nos Pulmões

Outro aspecto dessa invenção se refere a um sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de um corticosteróide a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) um nebulizador, pelo que quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, o sistema alcança pelo menos cerca de 20% a cerca de 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50% ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição nos pulmões por exemplo, brônquios e alvéolos, com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em algumas modalidades, o sistema pode alcançar pelo menos cerca de 25% a cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o sistema pode alcançar pelo menos 35% a cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, o sistema alcança cerca de 25% de deposição nos pulmões com base na quantidade de

corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 30% de deposição nos pulmões com base na quantidade de

corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 40% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 50% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Ainda em outra modalidade, o sistema alcança pelo menos cerca de 40% a cerca de 55% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, pelo dito nebulizador, produz pelo menos cerca de 60% da fração respirável. Em outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, pelo dito nebulizador, produz pelo menos cerca de 75% de tração respirável. Ainda em outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, pelo dito nebulizador, produz pelo menos cerca de 80% da fração respirável. Ainda em outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, pelo dito nebulizador, produz pelo menos cerca de 85% da fração respirável. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um -solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreende uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, ou cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração inferior a cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Os corticosteróides que são úteis nas misturas para inalação descritos aqui incluem, porém não são limitados ao aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.

Em outras modalidades das misturas para inalação descritas aqui, a mistura para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades/ o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)). Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7 -β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) ·

Em outras modalidades, a mistura para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC),ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE~p-CD, SBEl-p-CD,SBE4-p-CD,SBE7-p-CD (Captisol(R)),SBE-y-CD, dimetil β-CO,hidroxipropil-β- ciclodextrina,2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina,dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina,derivados de tioéster

carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R)) .

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD,SBE7-p-CD (Captisol(R)), SBE-y-CD, dimetil P~CD, hidroxipropil-p- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrína, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol(R)) .

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercríticos.

De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de Fluidos Supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.57 6.2 64 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.

Ainda em outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

Um aspecto dessa invenção se refere ao um sistema para inalação para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de um corticosteróide a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) um nebulizador, pelo que, quando da administração da dita mistura aquosa para inalação através do dito nebulizador, o sistema distribui uma deposição melhorada do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade preferida dessa invenção, o sistema alcança fração respirável de pelo menos 10% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, o sistema alcança fração respirável de pelo menos 15% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, o sistema alcança fração respirável de pelo menos 20% mais alta em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

Em uma modalidade preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 5% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outra modalidade preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 10% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 15% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outra modalidade mais preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 20% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança deposição pelo menos 25% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança cerca da mesma deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação. Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança cerca de 90% a 110% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança cerca de 80% a 120% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide. Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade alcança cerca de 70% a 130% de deposição do corticosteróide nos pulmões, em comparação com uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide.

Os sistemas descritos aqui podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade ao indivíduo, de modo que, a substância ativa seja distribuída de acordo com a boa prática médica, levando em consideração a condição clínica do paciente individual, o sítio e método de administração, programação da administração e outros fatores conhecidos dos médicos praticantes. Na terapia em seres humanos, os sistemas e métodos descritos aqui podem distribuir misturas aquosas para inalação compreendendo corticosteróides, por exemplo, uma solução de budesonida que mantém uma quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteróide, por exemplo, budesonida, no sitio de ação o que reduz ou impede os sintomas relacionados aos transtornos broncoconstritores.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos aqui, somente duas vezes ao dia (b.i.d).

Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos aqui, somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada somente uma vez ao dia à noite.

Ainda em outras modalidades, o sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide em úm período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort(R) Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, ò tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.

Conforme declarado anteriormente, o tempo de nebulização para Pulmicort(R) Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus pode ser superior a 10 minutos. Esse tempo de administração prolongado é muito incômodo ao paciente, especialmente em se tratando de uma criança. Assim, um sistema ou método que possa reduzir o tempo de distribuição de um corticosteróide or inalação pode aumentar a adequação do paciente ao regime terapêutico. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.

Ainda em outras modalidades dessa invenção, a mistura para inalação para emprego nos presentes métodos compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2- adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, um agente anticolinérgico. Em outras modalidades dessa invenção, o agonista do beta2-adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto dessa invenção se refere ao um sistema para inalação para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de albuterol a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo albuterol e (b) um nebulizador Pari eFlow, pelo que distribuindo a dita mistura para inalação pelo nebulizador, distribuindo uma deposição melhorada do corticosteróide nos pulmões, em comparação com ao albuterol com outro nebulizador administrado sob as mesmas condições. Também um aspecto dessa invenção se refere a um sistema para inalação para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de albuterol a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo albuterol, e (b) um nebulizador Pari eFlow, pelo que distribuindo a mistura para inalação pelo nebulizador, distribuindo um perfil farmacocinético melhorado do corticosteróide em comparação com ao albuterol administrado com outro nebulizador sob as mesmas condições. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição para inalação compreende um corticosteróide.

VII - Sistemas para Inalação de Corticosteróide que Fornecem um Aumento Reduzido na Concentração do Corticosteróide Dentro de um Dispositivo

Outro aspecto dessa invenção se refere a um sistema para inalação para distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de um corticosteróide a um paciente compreendendo: (a) uma mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade e (b) um nebulizador, pelo que quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, o sistema alcança a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos, ou uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada por uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide sem um melhorador de solubilidade administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide simples e é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide.

Em determinadas modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada nos primeiros três minutos de administração. Em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minutos de administração. Ainda em outras modalidades, a taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração.

Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação, onde a administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou menos e a administração da suspensão para inalação é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são os mesmos. Ainda em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para inalação onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são diferentes.

Em determinadas modalidades dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade ainda mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 8 5% da fração respirável quando da administração.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreende uma mistura aquosa para inalação compreendendo cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a mistura para inalação compreende cerca de 50 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 60 a cerca de 1.500 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 100 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide.

Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendendo compreendem cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 120 de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em algumas modalidades, as misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida e um melhorador de solubilidade.

Os corticosteróides que são úteis nas misturas para inalação descritas aqui incluem, porém não são limitados ao aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Nas modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.

Em determinadas modalidades da misturas para inalação descritas aqui, a mistura para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001 % a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1 % a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β~CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Em algumas modalidades dessa invenção, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-P-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-P-CD (Captisol(R)) .

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextril, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R)) .

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos.

De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercríticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática, e um agente anticolinérgico. Em algumas modalidades dessa invenção, o agonista do beta2- adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado de acordo com o métodos descritos aqui somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado de acordo com o métodos descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado somente uma vez ao dia à noite.

Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pan-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

VIII. Métodos de Tratamento para Alcançar Deposição Melhorada nos Pulmões

Em outros aspectos da presente invenção, são providos métodos para a distribuição de uma dose terapeuticamente eficaz de um corticosteróide a um paciente. Em determinadas modalidades, o métodos descritos aqui são dirigidos ao tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade e distribuição da mistura aquosa para inalação via um nebulizador para inalação.

Em determinadas modalidades, a presente invenção pode prover um método para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente que precise de tratamento para o mesmo compreendendo formação da uma mistura por adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, onde quando da administração da mistura a um indivíduo através do nebulizador, o métodos podendo alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50% ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição nos pulmões por exemplo, brônquios e alvéolos, com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em algumas modalidades, o métodos pode alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o métodos podem alcançar pelo menos 20% a cerca de 30% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em determinadas modalidades, o métodos alcançam cerca de 25% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 30% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 35% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 4 0% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 45% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Ainda em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 50% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 40% a cerca de 55% de deposição nos pulmões com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de budesonida, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Em outras modalidades dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Nas modalidades mais preferidas dessa invenção, os métodos também alcançam pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Nas modalidades ainda mais preferidas dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 80% da fração respirável, quando da administração. Nas modalidades mais preferidas dessa invenção, o métodos também alcançam pelo menos cerca de 85% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em determinadas modalidades, os métodos de tratamento de um transtorno broncoconstritor compreendem a distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide. Os corticosteróides que são úteis na presente invenção incluem, porém não são limitados ao aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em algumas modalidades dessa invenção, o métodos de tratamento compreendem uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2.000 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1.500 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1.000 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1.000 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de cerca de 40, cerca de 60, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 50.0, cerca de 1.000, cerca de 1.500, ou cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 120 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende uma quantidade de corticosteróide combinada antes da administração inferior a cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz de um corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as composições para inalação compreendem uma quantidade eficaz da budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em determinadas modalidades, as misturas para inalação podem compreender cerca de 40 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 13 μg de budesonida. Em determinadas outras modalidades, as misturas para inalação podem compreender cerca de 60 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 20 μg de budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 120 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 40 μg de budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 240 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 80 μg de budesonida.

Em determinadas modalidades, as misturas para inalação podem compreender cerca de 40 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 13 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Em determinadas outras modalidades, as misturas para inalação podem compreender cerca de 60 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 20 μς de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 120 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 40 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida. Ainda em outras modalidades, a composição para inalação pode compreender cerca de 240 μg budesonida, um solvente e um melhorador de solubilidade, onde quando da administração da composição a um indivíduo através de um nebulizador, a composição alcança deposição nos pulmões de pelo menos 80 μg de budesonida, onde a composição é substancialmente isenta de agentes farmacêuticos ativos diferentes da budesonida.

Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas as soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às, soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida e um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento de um transtorno broncoconstritor compreendem a distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.

Em determinadas modalidades das misturas para inalação descritas aqui, a mistura para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1 % a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) · Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol(R)) · Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-P-CD (Captisol<R)) .

Em algumas modalidades dessa invenção, os métodos de tratamento de um transtorno broncoconstritor compreendem a distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol 15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila f osfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol<R)) , SBE-γ- CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquilico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-P-CD (Captisol<R)) .

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4~p-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil p-CD, hidroxipropil-p- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R))·

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que as misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.57 6.2 64 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico. Em algumas modalidades dessa invenção o agonista do beta2- adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.

Em determinadas modalidades dessa invenção, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfizema.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado de acordo com o métodos descritos aqui somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrado somente uma vez ao dia à noite. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

Ainda em outras modalidades, a presente invenção pode prover um método para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade e distribuição da mistura aquosa para inalação via um nebulizador para inalação, onde a distribuição da mistura aquosa para inalação contanto que não mais de cerca de 10% a cerca de 30% do corticosteróide sejam distribuídos fora do pulmão, por exemplo, na boca, esôfago, e/ou estômago. Em uma modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 10% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão. Em outra modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 15% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão. Ainda em outra modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 20% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão. Ainda em outra modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 25% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão. Ainda em outra modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa para inalação, onde não mais de cerca de 30% do corticosteróide são distribuídos fora do pulmão.

Em outras modalidades, a presente invenção pode prover um método para a profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade e distribuição da mistura aquosa para inalação via um nebulizador para inalação. Em outra modalidade, a presente invenção pode prover um método para reduzir o risco de efeitos colaterais associados à terapia para inalação do corticosteróide, pelo que, uma dosagem nominal menor do corticosteróide é necessária para alcançar um efeito terapêutico, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Em uma modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide.

IX. Métodos de Tratamento que Fornecem um Aumento Reduzido na Concentração do Corticosteróide Dentro do Dispositivo

Um aspecto adicional dessa invenção se refere a um método de tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite de tratamento para o mesmo compreendendo formação da composição por adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a um corticosteróide e operação de um nebulizador, onde quando da administração da composição a um indivíduo através do nebulizador, a composição alcança uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo, de cerca de 60% ou menos ou uma taxa de concentração crescente do corticosteróide dentro do dispositivo alcançada por uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, sem um melhorador de solubilidade administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a composição compreende um corticosteróide simples e é substancialmente isento de agentes farmacêuticos ativos diferentes do corticosteróide. Em outras modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Ainda em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação onde a administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou menos e a administração da suspensão para inalação é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção se refere a uma composição para inalação, onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são os mesmos. Ainda em outras modalidades, a invenção se refere a uma composição para inalação, onde o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão para inalação são diferentes.

Em determinadas modalidades dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 70% da fração respirável quando da administração. Em uma modalidade mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 80% da fração respirável, quando da administração. Na modalidade mesmo mais preferida dessa invenção, a composição para inalação também obtém pelo menos cerca de 85% da fração respirável, quando da administração.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreende uma mistura aquosa para inalação compreendendo cerca de 15 a cerca de 2.000 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 50 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 60 a cerca de 1.500 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 100 a cerca de 1.000 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendendo compreendem cerca de 120 a cerca de 1.000 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 4 0 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo, um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Em determinadas modalidades das misturas para inalação descritas aqui, a mistura para inalação compreende um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol<R>) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol<R>) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) ·

Em algumas modalidades dessa invenção, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, 190

vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol 15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila 5 fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol<R)) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina,

hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina,

diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina,

maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina,

maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquilico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose,

polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R)) .

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-C0, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-a-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina. Em determinadas outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (CaptisollR>) .

De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como, partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de Fluidos Supercríticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercríticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576.264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.

Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb(B), Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

X. Métodos de Fabricação das Composições para Inalação da Presente Invenção

Outro aspecto dessa invenção se refere ao uso de um corticosteróide na fabricação de uma composição para inalação para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite de tratamento para o mesmo, compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, onde a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposição nos pulmões, com base na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em algumas modalidades dessa invenção, a composição também obtém pelo menos cerca de 60% da fração respirável quando da administração. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem a corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos

corticosteróides. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Um aspecto dessa invenção também se refere ao emprego de um corticosteróide na fabricação de uma composição para inalação, para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite de tratamento para o mesmo, compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, onde a composição alcança deposição pelo menos 5% mais alta nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições, para liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem a corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.

Um aspecto dessa invenção também se refere ao emprego de um corticosteróide, na fabricação de uma composição para inalação para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite de tratamento para o mesmo, compreendendo adição de um solvente e um melhorador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, onde a composição alcança cerca da mesma deposição nos pulmões, em comparação a uma suspensão para inalação compreendendo o corticosteróide, onde a composição é administrada a uma dosagem nominal mais baixa em relação à suspensão para inalação para liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito corticosteróide. Em determinadas modalidades, as composições para inalação compreendem a corticosteróide simples, um solvente e um melhorador de solubilidade e são substancialmente isentas de agentes farmacêuticos ativos diferentes dos corticosteróides.

Em algumas modalidades dessa invenção, o sistema compreende uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide com cerca de 15 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a mistura para inalação compreende cerca de 50 a cerca de 2.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 60 a cerca de 1.500 μς de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 100 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendendo compreendem cerca de 120 a cerca de 1.000 μg de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em determinadas modalidades, as misturas para inalação compreendem cerca de 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1.000, 1.500 ou 2.000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura para inalação compreende a dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades dessa invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em algumas modalidades dessa invenção, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol(R>) .

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreende um melhorador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7~β-CD (Captisol(R>) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-β~CD (Captisol(R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de Fluidos Supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. 0 emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.57 6.2 64 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.

Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Phis, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T- Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 14 60 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

Em algumas modalidades dessa invenção, a composição compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um agonista do beta2-adrenoreceptor, uma substância terapêutica profilática e um agente anticolinérgico. Em algumas modalidades dessa invenção, o agonista do beta2- adrenoreceptor é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades dessa invenção, o transtorno broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfizema.

Em outro aspecto, as composições para inalação compreendem um corticosteróide, tal como budesonida, onde a composição para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos aqui, somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a composição para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a composição para inalação é administrada de acordo com o métodos descritos, aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a composição para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a composição para inalação é administrada somente uma vez ao dia, à noite.

XI. Métodos de Tratamento com Perfis de pK Melhorados

Os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor transtorno em um paciente, que necessite dos mesmos, descritos, aqui podem prover perfis farmacocinéticos melhorados para o corticosteróide liberado, em comparação com um corticosteróide administrado via inalação na forma de uma suspensão. Nas modalidades preferidas, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente, que necessite dos mesmos, descritos aqui, podem permitir biodisponibilidade local aumentada do corticosteróide liberado em comparação com as terapias para inalação convencionais e fornecem, adicionalmente, entre outros, um meio para redução da dosagem necessária para prover um efeito terapêutico local.

Da mesma forma são providos métodos e sistemas para o tratamento de transtornos broncoconstritores, por exemplo, asma, os quais podem permitir a distribuição de um corticosteróide possuindo propriedades farmacocinéticas melhoradas, em comparação com um corticosteróide administrado via inalação, na forma de uma suspensão, onde a administração dos métodos e sistemas descritos aqui provê uma ou mais das vantagens que se seguem: um aumento na biodisponibilidade local do corticosteróide distribuído; um método para reduzir a dosagem nominal de um corticosteróide necessária para prover um efeito terapêutico local; um método para reduzir o tempo necessário para administração de uma dose eficaz do corticosteróide; um método para aumentar a adequação do paciente a um regime terapêutico compreendendo inalação dos corticosteróides nebulizados; um método de distribuição melhorada de um corticosteróide; um método para aumentar a quantidade de corticosteróide depositado nos pulmões, por exemplo, brônquios e alvéolos; e um método para reduzir os efeitos colaterais associados à inalação de corticosteróides.

Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente, que necessite dos mesmos, pode prover um método para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade além da distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação, onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em uma modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 240 μg/dose. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 200 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 150 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 125 μg/dose. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 120 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 100 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 60 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 50 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 4 0 μg/dose. Em determinadas outras modalidades dos métodos descritos aqui, a mistura aquosa para inalação pode compreender um corticosteróide, com dosagem nominal variando de cerca de 15 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 60 μς/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 200 μg/dose ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 200 μςΜοεε, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 50 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 60 μg/dose. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente, que necessite dos mesmos, podem prover um método para o tratamento de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a corticosteróide simples e um melhorador de solubilidade, além da distribuição da mistura aquosa para inalação com um nebulizador para inalação onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose r a mistura para inalação sendo substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 240 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isento de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 200 μg/dose r a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 150 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 125 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de 120 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isento de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 100 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 60 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Ainda em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 50 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado em dosagem nominal de cerca de 40 μg/dose e a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em determinadas outras modalidades do métodos descritos aqui, a mistura aquosa para inalação pode compreender um corticosteróide dosagem nominal variando de cerca de 15 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 50 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 60 μg/dose e onde a mistura para inalação é substancialmente isento de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Ainda em outras modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem a distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade, onde a distribuição do corticosteróide provê perfil farmacocinético melhorado do corticosteróide, em comparação com a distribuição do corticosteróide por suspensão convencional para terapias à base de inalação. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico.

Os corticosteróides que são úteis na presente invenção incluem, porém não são limitadas às, aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triancinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida onde a budesonida é tanto um diastereômero individual quanto uma mistura dos dois diastereômeros administrados individualmente ou em conjunto para obter um efeito terapêutico. Em determinadas outras modalidades, o corticosteróide é selecionado do grupo de corticosteróides no parágrafo anterior, porém não incluindo a betametasona.

Em outra modalidade, a presente invenção pode prover um método para redução do risco de efeitos colaterais associados à terapia para inalação de corticosteróide, pelo que uma dosagem nominal menor do corticosteróide é necessária para alcançar um efeito terapêutico, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Em uma modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide, onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 240 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 200 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide, onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 150 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide, onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 125 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 100 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 60 μg/dose. Ainda em outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é diminuído em comparação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide onde o corticosteróide é administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 50 μg/dose. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 250 μg/dose. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal inferior a cerca de 125 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal de cerca de 120 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal de cerca de 60 μg/dose. Ainda em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida administrado em dosagem nominal de cerca de 40 μg/dose.

Os sistemas e métodos descritos aqui fornecem distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Os sistemas e métodos descritos aqui fornecem distribuição de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, um solvente e um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, misturas aquosas para inalação apropriadas compreendendo um corticosteróide incluem, porém não são limitadas às soluções, dispersões, nanodispersões, emulsões, líquidos coloidais, micélio ou soluções de micélio mistas e líquidos lipossômicos. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura aquosa para. inalação é uma solução de micélio mista compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação é uma solução lipossômica compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade.

Em algumas modalidades da invenção, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões. Em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Ainda em outras modalidades, composições para inalação compreendendo um corticosteróide não incluem nanodispersões e/ou nanossuspensões, micélio, líquidos de micélio misturado ou líquidos lipossômicos. Em outras modalidades, composições para inalação, incluem porém não são limitadas às soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição para inalação é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição para inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um melhorador de solubilidade. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo em água, mistura de água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente compreende água. Nas modalidades preferidas, o solvente é água.

Em algumas modalidades dos sistemas e métodos descritos aqui é empregado um corticosteróide contendo mistura aquosa para inalação, o mesmo compreendendo adicionalmente um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol<R>) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-β-CD (Captisol(R)) . Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol(R)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo SBE7-p-CD (Captisol<R)) ·

Os agentes químicos atuando como melhoradores de solubilidade apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitadas ao propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, fosfolipídeos, ciclodextrinas e derivados das mesmas e modificadores de superfície e/ou estabilizadores. Em outras modalidades, melhoradores de solubilidade se refere a um método de formulação que provê solubilidade melhorada sem uma atuação do agente químico como o meio de aumentar a solubilidade, por exemplo o emprego de métodos de produção de fluido supercríticos para geração de nanopartículas para dispersão em um solvente.

Melhoradores de solubilidade adicionais são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6,241.969 e Pedidos de Publicação US números 2005/0244339 e 2005/0008707, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Além disso, exemplos de melhoradores de solubilidade apropriados são descritos aqui.

Ciclodextrinas e derivados apropriados para emprego na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, Challa e outros, AAPS PharmSciTech 6 (2) : E329-E357 (2005), Patentes US números 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência. Em algumas modalidades, ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados a α-ciclodextrinas, β- ciclodextrinas, γ-ciclodextrinas, derivados de SAE-CD (por exemplo, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD (Captisol(R>) e SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hidroxietila, hidroxipropila (incluindo 2- e 3- hidroxipropila) e éteres diidroxipropilicos, seus éteres mistos correspondentes e éteres misturados adicionalmente com grupos metila ou etila, tais como éster metilidroxietilico, etil-hidroxietilico e éteres etil- hidroxipropilicos de α-, .β- e γ-ciclodextrina; e os derivados de maltosila, glicosila e maltotriosila de α-, β- e γ-ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduos de açúcar, por exemplo, glicosila ou diglicosila, maltosila ou dimaltosila, bem como várias misturas das mesmas, por exemplo, uma mistura de derivados de maltosila e dimaltosila. Derivados de ciclodextrina específicos para emprego aqui incluem hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina,hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina,diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina,maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina,maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina,dietil-p-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina,tri-O-metil-β-ciclodextrina, tri-O-etil-β-ciclodextrina, tri-O-butiril-β-ciclodextrina, tri-O-valeril-β-ciclodextrina e di-O-hexanoil-β- ciclodextrina, bem como metil-β-ciclodextrina e misturas das mesmas, tais como, maltosil-p-ciclodextrina/dimaltosil-β- ciclodextrina. Procedimentos para preparação de tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, da Patente US número 5.024.998 e citações incorporadas na mesma como referência. Outras ciclodextrinas apropriadas para uso na presente invenção incluem os derivados de tioéster carboxialquílico, tais como ORG 26054 e ORG 25969 da ORGANON (AKZO-NOBEL), derivados do éter hidroxibutenilico da EASTMAN, derivados do éter sulfoalquil-hidroxialquilico, derivados do éter sulfoalquil-alquilico e outros derivados, por exemplo conforme descritos nos Pedidos de Patente US números 2002/0128468, 2004/0106575, 2004/0109888 e 2004/0063663 ou Patentes US números 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804 ou 6.509.323, cada um das quais sendo incorporado aqui como referência. Hidroxipropil-p-ciclodextrina pode ser obtida na Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Produtos exemplares de hidroxipropil-p-ciclodextrina incluem Encapsin(R) (grau de substituição ~4) e Molecusol(R) (grau de substituição ~8); contudo, modalidades incluindo outros graus de substituição também estão disponíveis e se encontram incluídas no escopo da presente invenção.

Dimetil ciclodextrinas se encontram disponíveis na FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa). Outras ciclodextrinas derivatizadas apropriadas para emprego na invenção incluem ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água. Ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidróxi alquilados; derivados metilados; e carbóxi-3-ciclodextrinas, por exemplo, succinil-p-ciclodextrina (SCD). Todos esses materiais podem ser fabricados de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou estão disponíveis comercialmente. Ciclodextrinas derivadas apropriadas são reveladas em Modified CiclodextrinasrScaffolds and Templates for Supramolecutar Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, UK, 1999) e New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, França, 1991).

Exemplos de agentes tensoativos não iônicos que parecem ter uma compatibilidade fisiológica especificamente boa para emprego na presente invenção são tiloxapol, polissorbatos incluindo, porém não limitado ao monolaurato de polioxietileno sorbitano (20), monopalmitato de polioxietileno sorbitano (20), monoestearato de polioxietileno sorbitano (20) (disponível sob a marca registrada Tweens 20-40-60, etc.), Polissorbato 80, Polietileno glicol 400; lauril sulfato de sódio; laurato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano (disponíveis sob a marca registrada Span 20-40-60 etc.), cloreto de benzalcônio, copolímeros de bloco PP0-PE0 (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, d- alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1.000-succinate) , SolutoI- HS-15, ésteres de ácido oléico PE0, ésteres de ácido esteárico PE0, Triton-X100, Nonidet P-40 e hidroxiestearatos de macrogol, tal como hidroxiestearato de macrogol 15.

Em algumas modalidades, os agentes tensoativos não iônicos apropriados para emprego na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações lipossômicas, micélios ou micélios mistos. Métodos para as preparações e caracterização dos lipossomas e preparações lipossômicas são conhecidos na técnica. Freqüentemente, vesículas multilamelares serão formadas espontaneamente, quando lipídeos anfifílicos forem hidratados, considerando- se que a formação de vesículas unilamelares pequenas requer, geralmente, um processo envolvendo entrada substancial de energia, tal como ultrasonicação ou homogeneização de alta pressão. Métodos adicionais para preparações e caracterização de lipossomas foram descritos, por exemplo, por S. Vemuri e outros, (Preparation and Characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70(2):95-111) e Patentes US números 5.019.394, 5.192,228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Em alguns casos, por exemplo, micélios ou micélios mistos podem ser formados pelos agentes tensoativos, onde agentes ativos fracamente solúveis podem ser solubilizados. Em geral, micélios são entendidos como estruturas substancialmente esféricas formadas por associação espontânea e dinâmica de moléculas anfifilicas, tais como agentes tensoativos. Micélios mistos são micélios compostos de tipos diferentes de moléculas anfifilicas. Ambos os micélios e micélios mistos não devem ser entendidos como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito diferentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam os micélios geralmente se associam temporariamente. Em uma solução micelar, existe uma troca dinâmica de moléculas entre o anfifilo de formação do micélio e anfifilos dispersos monomolecularmente que também estão presentes na solução. A posição das moléculas de medicamento que são solublizadas em tais micélios ou micélios mistos depende da estrutura dessas moléculas, bem como os agentes tensoativos empregados. Por exemplo, pretende-se que moléculas especificamente não polares estejam localizadas principalmente dentro das estruturas coloidais, considerando-se que substâncias polares são mais provavelmente encontradas na superfície. Em uma modalidade de uma solução micelar ou micelar mista, o tamanho médio dos micélios pode ser inferior a cerca de 200 nm (conforme medido por espectroscopia de correlação de fóton), tal como de cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. São especificamente preferidos os micélios com diâmetros médios de cerca de 10 a cerca de 50 nm. Métodos de produção de micélios micélios mistos são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5,747.066 e 6.906.042, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Os fosfolipideos são definidos como lipideos anfifilicos que contêm fósforo. Fosfolipideos que são derivados quimicamente de ácido fosfatidico ocorrem amplamente e são também usados geralmente para fins farmacêuticos. Esse ácido é um glicerol-3-fosfato geralmente acilado (duplo), onde os resíduos de ácido graxo podem ser de comprimentos diferentes. Os derivados de ácido fosfatidico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, onde o grupo fosfato é adicionalmente esterificado com colina, adicionalmente, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil isositóis, etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipideos que geralmente possuem uma alta proporção de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de lecitina específica e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significativas de esteróis, ácidos graxos, triglicerídeos e outras substâncias.

Fosfolipideos adicionais que são apropriados para distribuição por inalação por conta de suas propriedades fisiológicas compreendem, especificamente, misturas de fosfolipídeos que são extraídas na forma de lecitina de fontes naturais, tais como, soja ou gema de ovo, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou isentas de lisolecitinas, bem como fosfolipideos purificados, enriquecidos ou parcial e substancialmente preparados, preferivelmente, com ésteres de ácido graxo saturado. Das misturas de fosfolipideos, a lecitina é a especificamente preferida. Os fosfolipideos enriquecidos de ion dipolar de cadeia média a longa preparados parcialmente de forma sintética são principalmente isentos de insaturações nas cadeias acila e isentos de lisolecitinas e peróxidos. Exemplos de compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), distearoila fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoila fosfatidil colina (DPPC). Dessas a DMPC é correntemente mais preferida. Alternativamente, os fosfolipideos com residuos de oleila e fosfatidil glicerol sem resíduo de colina são apropriados para algumas modalidades e aplicações da invenção.

Os modificadores de superfície apropriados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, nas Patentes US números 5.145.684, 5.510,118, 5.565.188 e 6,264.922, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície apropriados para emprego na presente invenção incluem, porém não são limitados à hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctilssulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrano, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera para emulsificar cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno alquila (por exemplo, ésteres de magrocol, tais como, cetomacrogol 1.000), derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano, (por exemplo os Tweens(R) disponíveis comercialmente, por exemplo, Tween 20™ e Tween 80™ (ICI Specialty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550™ e 934™ (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e aldeído fórmico (também conhecido como tiloxapol, superiona e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68™ e F108™, que são copolimeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno), poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908™, também conhecido como Poloxamina 908™, que é um copolimero de bloco tretrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)), Tetronic 1508™ (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200™, que é um sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm and Haas), Crodestas F-100™, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.), p- isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin- 10G™ ou Surfactant 10™ (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-40.RTM. (Croda, Inc.) e SA90HC0, que é C18H37CH2(-C0N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-p-D-glicopiranosideo, n- decil-p-D-maltopiranosídeo, n-dodecil β-D-glicopiranosídeo, n-dodecil-p-D-maltosideo, heptanoil-N-metilglucamida, n- heptil-p-D-glicopiranosídeo, n-heptil-p-D-tioglicosídeo, n- hexil-p-D-glucopiranosídeo, nonanoil-N-metilglicamida, n- noil-p-D-glicopiranosídeo, octanoil-N-metilglicamida, n- octil-p-D-glicopiranosideo, octil β-D-tioglicopiranosideo, PEG-fosfolipideo, PEG-colesterol, derivado de PEG- colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila e semelhantes (por exemplo hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e dioctil sulfosuccinato de sódio).

Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, porém não são limitados aos lipideos catiônicos, compostos sulfônio, fosfônio e amônio quaternário, tais como, cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto ou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil C12-15 amônio, cloreto ou brometo de coco dimetil hidroxietil amônio, sulfato de metil miristil trimetil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil(C15-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilfenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, N-alquil e (C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio, N- tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato cloreto, cloreto de N-alquil(C12-14)dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenidos de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tais como, ésteres de colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (tais como, cloreto de esteariltrimônio e cloreto de di- estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridinio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quaternizadas. Mirapol™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company) , sais de alquil piridinio, aminas, tais como, alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliamina, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila e vinil piridina, sais de amina, tais como, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio e sal de alquilimidazólio e óxidos de amina, sais de imidazolinio, acrilamidas quaternárias protonadas, acrilamidas, polímeros quaternários metilados, tais como, poli(cloreto de dialil- dimetilamônio) e poli-[cloreto de N-metil vinil piridinio] e guar catiônico.

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que em determinadas modalidades as misturas aquosa para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para uso na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente quimico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de particula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de particula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercriticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576,264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência. Esses métodos permitem a formação de partículas dimensionadas em mícron e submícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Além disso, essas nanopartículas podem ser fabricadas por secagem por aspersão, Iiofilização, exclusão por volume e quaisquer outros métodos convencionais de redução de partícula.

Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC), distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE- β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol<R)) , SBE-γ- CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina,

diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina,

maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina,

maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o melhorador de solubilidade é SBE7- β-CD (Captisol(R)) .

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD,SBE4-p-CD,SBE7-p-CD (Captisol(R)), SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina,2-HP-p-CD,hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina,hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina,glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina,maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina,dima1tosil-β-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina. Em determinadas outras modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol(R)) .

Qualquer nebulizador para inalação conhecido é apropriado para emprego na invenção presentemente descrita. Tais nebulizadores incluem, por exemplo, nebulizadores a jato, nebulizadores ultra-sônicos, nebulizadores de membrana pulsante, nebulizadores com uma placa ou malha vibratória com várias aberturas e nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow(R>). Nebulizadores a jato acionados a ar, ultra-sônicos ou de membrana pulsante comercialmente disponíveis apropriados para emprego na presente invenção incluem o Aeronebw, Aeroneb G0(R) (Aerogen, San Francisco, CA), Pari LC PLUS(R), Pari Boy(R) N e Pari Duraneb(R) (Pari Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), MicroAir(R) (Omron Healthcare, Inc. Vemon Hills, Illinois), Halolite(R) (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), Respimat(R) (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha) , Aerodose(R> (Aerogen, Inc, Mountain View, CA) , Omron Elite(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Omron Microair(R) (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), Mabismist II(R) (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois) , Lumiscope(R) 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, New Jersey) , Airsep Mystique(R), (AirSep Corporation, Buffalo, NY), Acorn- I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, New Jersey) , Aquatowermi (Medicai Industries America, Adel, Iowa), Ava- Neb(R> (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, Califórnia), Cirrus(R) (Intersurgical Incorporated, Liverpool, New York) , Dart(R) (Professional Medicai Products, Greenwood, South Carolina) , Devilbiss(R) Pulmo Aide (DeVilbiss Corp. Somerset, Pennsylvania) , Downdraft(R> (Marquest, Englewood, Colorado) , Fan Jet(R) (Marquest, Englewood, Colorado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb(R) (Baxter, Valencia, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia) , Sidestream(R) (Medic- Aid, Sussex, Reino Unido) , Updraft-II<R) (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia) , Whisper Jet<R) (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado) , Aiolos(R> (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia) , Inspiron(R) (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Optimist(R) (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo(R), Spira(R) (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia) , Sonik(R) LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia) e Swirler W Radioaerosol System (AMICl, Inc., Spring City, PA).

Qualquer um desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser empregados para distribuir as misturas aquosas para inalação descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, os nebulizadores se encontram disponíveis, por exemplo, na Pari GmbH (Sternberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, Reino Unido), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medicai Ltd. (Colchester, Essex, Reino Unido), AFP Medicai (Rugby, Warwickshire, Reino Unido), Bard Ltd. (Sunderland, Reino Unido), Carri-Med Ltd. (Dorking, Reino Unido), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medicai Supplies (Londres, Reino Unido), Intersurgical (Berkshire, Reino Unido), Lifecare Hospital Supplies (Leies, Reino Unido), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, Reino Unido), Medix Ltd. (Essex, Reino Unido), Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, Reino Unido) e muitos outros.

Outros nebulizadores apropriados para emprego nos métodos e sistemas descritos aqui incluem, porém não são limitados aos nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compressores), nebulizadores ultra-sônicos e outros, nebulizadores a jato exemplares para emprego aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1.000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Sistema nebulizador portátil (NE-C1 8 e Jet Air Disposable nebulizer), Sistema de nebulizador com Compressor Omron compare Elite (NE-C21 e nebulizador Reutilizável de Ar Elite, nebulizador Pari LC Plus ou Pari LC Star com Ultracompressor Proneb, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo- aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, AcornII, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Poeet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up- Draft, Up-DraftII, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist e PulmoMate.

Nebulizadores ultra-sônieos exemplares para emprego aqui incluem MicroAir, UltraAir, Ultranebulizador 145 Siemens, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, nebulizador Ultra-sônico 5004 Desk, Mystique Ultrasonic, nebulizador Ultra-sônico da Lumiscope, nebulizador Ultrasônico da Medisana, nebulizador Ultrasônico Microstat e nebulizador Ultrasônico Manual Mabismist. Outros nebulizadores para emprego aqui incluem 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Sistema nebulizador Portátil Aeroneb, Inalador Aerodose e nebulizador Acionado por Respiração AeroEclipse. Nebulizadores exemplares compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas são descritos por R. Dhand, (New Nebuliser Technology - Aerosol Generation by Using uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (July 2003), p. 1-4) e Respiratory Care, 47:1406-1416 (2002), a revelação completa de cada um sendo dessa forma incorporada como referência.

Nebulizadores adicionais apropriados para emprego na invenção presentemente descrita incluem nebulizadores compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow(R) e são descritos nas Patentes US números 6.962.151, 5.518.179, 5,261.601 e 5.152.456, cada uma das quais sendo incorporada aqui como referência.

Além dos nebulizadores citados acima, os atomizadores são também apropriados para os sistemas e métodos descritos aqui para a distribuição de uma solução aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma sendo especificamente incorporada como referência. Em determinadas modalidades preferidas, os métodos e sistemas descritos aqui compreendem um nebulizador selecionado do grupo consistindo em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma placa ou malha vibratória com várias aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades dessa invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo em Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460 e AeroTech com peça em T. Em determinadas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.

Em outros aspectos da invenção, os métodos e sistemas descritos aqui podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, a um indivíduo em quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento do indivíduo que vem sofrendo ou que possa sofrer de um transtorno broncoconstritor selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, enfisema ou uma combinação de qualquer um dos acima.

Ainda em outros aspectos da invenção, os métodos e sistemas descritos aqui compreendem uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrado de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, somente duas vezes ao dia (b.i.d). Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui duas vezes ao dia. Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui somente uma vez ao dia, à noite.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui podem incluir, adicionalmente, administração de misturas aquosas para inalação compreendendo um corticosteróide em combinação com um ou mais agentes ativos. Em algumas modalidades, o corticosteróide, por exemplo, budesonida, pode ser administrado em combinação com uma ou mais outros medicamentos, uma ou mais agentes ativos selecionados do grupo consistindo em: (a) um agonista de B2- adrenoreceptor; (b) um agonista do receptor de dopamina (D2); (c) uma substância terapêutica profilática, tal como um esteróide; (d) um anestésico tópico; ou (e) um agente anticolinérgico; tanto simultânea quanto antes ou após a composição para inalação provida aqui.

Em outro aspecto da presente invenção, os sistemas e métodos descritos aqui podem prover uma dose em peso mais eficaz de um corticosteróide. Em algumas modalidades, uma dose significativamente maior do corticosteróide em peso, provida em uma mistura aquosa para inalação de acordo com os sistemas e métodos descritos aqui pode ser absorvida na corrente sangüínea de um paciente, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui podem distribuir uma mistura para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade onde mais de cerca de 55%; ou mais de cerca de 50%; ou mais de cerca de 45%; ou mais de cerca de 40%; ou mais de cerca de 35%; ou mais de cerca de 30%; ou mais de cerca de 25%; ou mais de cerca de 20% da budesonida dosada em peso são absorvidos na corrente sangüínea.

Ainda em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort<R) Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda uma dosagem nominal de um corticosteróide em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort<R) Respules administrado por um nebulizador Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma dosagem nominal de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída in cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída in cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 1 minuto e meio.

Em determinadas outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide em uma dose unitária compreendendo um volume menor em relação às terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, os sistemas e métodos da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, onde o volume da mistura aquosa para inalação é de cerca de 0,5 mL a menos de 5 mL. Em algumas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 3,5 mL. Em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 3,0 mL. Ainda em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 2,5 mL. Ainda em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 2,0 mL. Em determinadas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 1,5 mL. Em outras determinadas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 1,0 mL. Em uma modalidade preferida, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 0,5 mL.

Deve ser entendido que os aspectos dos métodos e sistemas descritos aqui podem compreender uma ou mais das vantagens providas no escopo da invenção. Por exemplo, os métodos e sistemas descritos aqui podem prover uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide em uma dosagem nominal de cerca de 60 μg/dose e um melhorador de solubilidade com um volume da mistura para inalação de cerca de 0,5 mL e um nebulizador para inalação, onde a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador é menos de cerca de 2 minutos, e onde a distribuição da mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador resulta em um perfil farmacocinético melhorado do corticosteróide, tal que, a Cmax é igual à Cmax de uma suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, quando a mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide a uma dosagem nominal inferior a cerca de 100 μς/Μοεθ for cerca de 60% da dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. A modalidade acima é meramente um exemplo de uma modalidade da invenção que incorpora inúmeros aspectos ou variações da invenção e de modo algum pretendem limitar o escopo da invenção.

A. Distribuição de um Corticosteróide Mostrando um Perfil Farmacocinético Melhorado

A presente invenção pode também prover um método ou sistema para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente compreendendo provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma dosagem nominal de um corticosteróide, e um melhorador de solubilidade e distribuição da mistura aquosa para inalação através de um nebulizador para inalação. Nessas modalidades, os métodos podem prover a distribuição do corticosteróide mostrando um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com a formulação de corticosteróide com base em suspensão, administrada sob as mesmas condições.

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção, em determinadas modalidades, podem prover tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide com o nebulizador, pelo que os métodos e sistemas fornecem um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado, da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em comparação com ao perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, por exemplo, Pulmicort Respules(R), administrado sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, as misturas aquosas para inalação podem mostrar biodisponibilidade substancialmente equivalente ao corticosteróide em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, enquanto empregando dosagens nominais significativamente inferiores. Em outras modalidades, as misturas aquosas para inalação podem mostrar biodisponibilidade aumentada do corticosteróide em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide quando distribuídas na mesma dosagem nominal. Em determinadas modalidades, a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal do corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide com o nebulizador, pelo que os métodos e sistemas fornecem um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, em comparação ao perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, por exemplo, Pulmicort Respules(R), administrado sob as mesmas condições, onde a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide. Em algumas modalidades, as misturas aquosas para inalação podem mostrar biodisponibilidade substancialmente equivalente ao corticosteróide, em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, enquanto utiliza dosagens nominais significativamente menores. Em outras modalidades, as misturas aquosas para inalação podem mostrar biodisponibilidade aumentada do corticosteróide em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, quando distribuídas na mesma dosagem nominal. Em determinadas modalidades, a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação para a dosagem nominal o corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca dê 0,01:1 a cerca de 1:100.

Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter uma Cmax superior à Cmax da formulação de corticosteróide com base em suspensão administrada na mesma dosagem nominal, sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter uma AUC(úitima) superior à AUC (ultima) da formulação de corticosteróide, com base na suspensão administrada na mesma dosagem nominal e sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter uma AUC(0-~) superior à AUC(o-~) da formulação de corticosteróide, com base na suspensão administrada na mesma dosagem nominal e sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter uma Tmax inferior à Tmax da formulação de corticosteróide, com base na suspensão administrada sob as mesmas condições.

Em determinadas outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter uma Cmax equivalente à Cmax da formulação de corticosteróide com base na suspensão, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é inferior à dosagem nominal da formulação de corticosteróide com base na suspensão administrada sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter uma AUC (última) equivalente à AUC(úitima) da formulação de corticosteróide com base na suspensão, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é inferior à dosagem nominal da formulação de corticosteróide com base na suspensão administrada sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter uma AUC<o—>) equivalente à AUC(0-~) da formulação de corticosteróide com base na suspensão, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é inferior à dosagem nominal da formulação de corticosteróide com base na suspensão administrada sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter uma Tmax inferior à Tmax da formulação de corticosteróide, com base na suspensão, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é inferior à dosagem nominal da formulação de corticosteróide com base na suspensão administrada sob as mesmas condições.

Conforme declarado anteriormente, exposição elevada aos níveis de plasma sangüíneo altos de um corticosteróide pode resultar em efeitos colaterais indesejáveis. Assim, são desejadas doses menores de um corticosteróide que possam alcançar os mesmos objetivos ou melhores que os observados com doses maiores de terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Tais doses menores podem ser obtidas pelos métodos e sistemas descritos aqui, como resultado da biodisponibilidade maior do corticosteróide em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. 0 métodos e sistema descritos aqui podem distribuir um corticosteróide com um perfil farmacocinético melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, em comparação com o perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, por exemplo, Pulmicort Respules(R), administrado sob as mesmas condições em uma faixa entre pelo menos cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) o parâmetro terapêutico especificado, (por exemplo, AUC(0-~)) para prover um perfil farmacocinético melhorado. Em determinadas modalidades, a razão da dosagem nominal do corticosteróide na mistura aquosa para inalação em relação à dosagem nominal do corticosteróide na suspensão para inalação é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

Em outras modalidades, os métodos e sistema descritos aqui podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide com um perfil farmacocinético melhorado compreendendo uma biodisponibilidade equivalente (por exemplo, equivalente a AUC(o-oo)) em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide, onde a dosagem nominal do corticosteróide, nas misturas aquosas para inalação está em uma faixa entre pelo menos cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 a dose nominal do corticosteróide em suspensão convencional para inalação, de modo a prover um perfil farmacocinético melhorado (perfil farmacocinético uma vez e meia a cerca de 10 vezes melhorado).

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos compreendendo: (a) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (b) distribuição da mistura aquosa para inalação compreendendo o corticosteróide com um nebulizador para inalação, pelo que os métodos e sistemas distribuem cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) o perfil farmacocinético melhorado da mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal do corticosteróide, em comparação com o perfil farmacocinético de uma suspensão para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui podem distribuir cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 9 vezes (900%) o perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode distribuir cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 8 vezes (800%) o perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 7 vezes (700%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 6 vezes (600%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 5 vezes (500%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 4 vezes (400%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 3 vezes (300%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide em uma faixa entre cerca de uma vez e meia (150%) e cerca de 2 vezes (200%) o perfil farmacocinético melhorado quando administrada sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 2 vezes (200%) quando administrada sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 3 vezes (300%) quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 4 vezes (400%) quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 5 vezes (500%) quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide de cerca de 6 vezes (600%) quando administrada sob as mesmas condições.

Em determinadas outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida em uma faixa entre pelo menos cerca de 2 vezes (200%) e cerca de 6 vezes (600%) o perfil farmacocinético melhorado, quando administrada sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 2 vezes (200%) quando administrada sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 3 vezes (300%), quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 4 vezes (400%), quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 5 vezes (500%), quando administrada sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo a dosagem nominal de budesonida administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo a dosagem nominal de budesonida de cerca de 6 vezes (600%), quando administrada sob as mesmas condições.

Devido aos perfis farmacocinéticos melhorados dos corticosteróides providos pelos métodos e sistemas descritos aqui, os presentes métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide com a biodisponibilidade equivalente àquela da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide possui uma dosagem nominal em uma faixa entre cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover tratamento ou profilaxia para um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos compreendendo: (1) provisão de uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade e (2) distribuição da mistura aquosa para inalação com a nebulizador para inalação, onde a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador pode resultar em biodisponibilidade equivalente a do corticosteróide, em comparação com as suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 e cerca de 1:5 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:3 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide administrada pelos sistemas e método descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:3,5 e cerca de 1:2 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.

Em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:10 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e metodo descritos agui e possui um perfil farmacocinetico melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.

Em determinadas outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e metodo descrites aqui e possui um perfil farmacocinetico melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo budesonida onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é cerca de 1:2 a cerca de 1:10 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo budesonida. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo budesonida, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo budesonida. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo budesonida, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensão para inalação compreendendo budesonida. Ainda em outras modalidades, uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade é distribuída pelos sistemas e método descritos aqui e possui um perfil farmacocinético melhorado, em comparação às suspensões para inalação convencionais compreendendo budesonida, onde a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação é cerca de 1:4 a dosagem nominal da suspensao para inalacao compreendendo budesonida.

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide em uma dose unitária compreendendo um volume menor em relação às terapias convencionais para inalação com corticosteróide. Por exemplo, os sistemas e métodos da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como uma budesonida, onde o volume da mistura aquosa para inalação é de cerca de 0,5 mL a menos de 5 mL. Em algumas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 3,5 mL. Em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 3,0 mL. Ainda em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 2,5 mL. Ainda em outras modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 2,0 mL. Em determinadas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 1,5 mL. Em outras determinadas modalidades, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 1,0 mL. Em uma modalidade preferida, o volume da mistura aquosa para inalação pode ser de cerca de 0,5 mL.

Ainda em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalacao com corticosteroide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort(R) Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos e

meio, Ainda em outras modalidades, o tempo de distribucao pode ser de cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser de cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser inferior a cerca de 1 minuto e meio.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda uma dosagem nominal de um corticosteróide em um período de tempo significativamente mais curto que as terapias convencionais para inalação de corticosteróide. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort(R> Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus é de pelo menos 5 minutos a 8 minutos e em alguns casos superior a 10 minutos. Em contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda uma dosagem nominal de um corticosteróide, tal como um budesonida, por um tempo de distribuição inferior a cerca de 5 minutos a menos de cerca de 1 minuto e meio. Em algumas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 5 minutos. Em determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos e meio. Em determinadas outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 4 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 4 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos e meio. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 3 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 3 minutos. Em determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos e meio. Em outras determinadas modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 2 minutos e meio. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos. Ainda em outras modalidades, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em cerca de 1 minuto e meio. Em uma modalidade mais preferida, substancialmente toda uma dosagem nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 1 minuto e meio.

B. Valores de Cmax no Plasma Sangüíneo

Os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, descritos aqui, podem distribuir uma mistura para inalação, compreendendo corticosteróide, ao indivíduo de um modo onde a substância ativa é distribuída possuindo um valor de Cmax do corticosteróide no plasma sangüíneo aumentado, em comparação com as suspensões para inalação convencionais administradas sob as mesmas condições. Em um exemplo, as suspensões convencionais de budesonidas administradas em uma dose simples usando um nebulizador a jato Pari LC Plus(R) em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 5 minutos revelam perfis f armacocinéticos, tais que, os valores de Cmax no plasma sangüíneo variam de cerca de 556 ± 193 (pg/mL) a cerca de 1.114 ± 593 (pg/mL) com dosagens nominais de 500 μg a 1.000 μg, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, budesonida + soluções de SBE7~p-CD para inalação possuindo dosagens nominais de 60 μg, 120 μg e 240 μg distribuídas em uma dose simples empregando um Pari eFlow Inhaler(R) em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio tiveram valores de Cmax no plasma sangüíneo de cerca de 227 ± 89 (pg/mL) , cerca de 578 ± 238 (pg/mL) e 1.195 ± 811 (pg/mL), respectivamente.

A figura 4 provê uma representação gráfica dos dados usados para gerar os valores de Cmax no plasma sangüíneo mencionados anteriormente.

Em um segundo exemplo, suspensões convencionais de budesonida (Pulmicort Respules(R)) administrada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus(R) em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 4 minutos mostrou perfis farmacocinéticos possuindo valores médios de Cmax no plasma sangüíneo de 319,6 ± 185 pg/mL e cerca de 491,4 ± 207 pg/mL com dosagens nominais de 250 μg e 500 μg, respectivamente.

As mesmas suspensões para inalação de 250 μg e 500 μg de Pulmicort Respules(R) tinham valores médios geométricos para Cmax no plasma sangüíneo de 270, 5 pg/mL e 451,6 pg/mL, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, uma solução para inalação de 60 μg de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um Pari eFlow Inhaler(R) em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio teve um valor de Cmax mínimo no plasma sangüíneo de cerca de 186,4 pg/mL, um valor de Cmax máximo no plasma sangüíneo de cerca de 7 7 9,4 pg/mL e valores de Cmax médios, geométricos de cerca de 362,2 pg/mL. Da mesma forma, uma solução para inalação de 120 μg de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um Pari eFlow Inhaler(R) em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio teve um valor de Cmax mínimo no plasma sangüíneo de cerca de 169,8 pg/mL, a um valor de Cmax máximo no plasma sangüíneo de cerca de 1160,4 pg/mL e valores de Cmax médios, geométricos de cerca de 516,9 pg/mL. A figura 5 provê uma representação gráfica dos dados nos quais os valores de Cmax no plasma sangüíneo mencionados anteriormente se basearam.

Assim, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos fornecem a distribuição de uma mistura para inalação compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide possuindo um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais compreendendo a dosagem nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Mais especificamente, em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 14 vezes os valores de Cmax no plasma sangüíneo (conforme determinado em bases individuais) para um corticosteróide normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 13 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 12 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de sete vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 7 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de seis vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 6,25 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 6 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4 vezes nos valores de Cmax no plasma sangüíneo (conforme determinado em bases individuais) para um corticosteróide normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 7 vezes os valores de Cmax no plasma sangüíneo para um cortiscosteróide tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições, por exemplo conforme determinado empregando a média geométrica através de uma população de pacientes estudados. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de seis vezes e meia, cerca de 4 vezes a cerca de 6,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,75 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 6 vezes a cerca de 7 vezes nos valores de Cmax no plasma sangüíneo para um corticosteróide, tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

Em algumas modalidades, a Cmax pode ser significativamente maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a Cmax pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 14 vezes (1400%) os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 12 vezes (1.200%) os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 12 vezes (1.200%) os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 1.000% (10 vezes) a cerca de 1.200% (12 vezes), cerca de 1.100% (11 vezes) a cerca de 1.200% (12 vezes), ou cerca de 1.150% (luma vez e meia) a cerca de 1.200% (12 vezes) mais os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outras modalidades, o perfil farmacocinético melhorado compreende uma Cmax para uma mistura aquosa para inalação que é superior à Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide, administrada na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), cerca de 925% (9,25 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 800% (8 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 700% (7 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), cerca de 725% (7,25 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), ou cerca de 750% (sete vezes e meia) a cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax pode ser de cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), ou cerca de 650% (seis vezes e meia) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 600% (6 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5,25 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), cerca de 425% (4,25 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), ou cerca de 450% (4,5 vezes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3,25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que os valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores da Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 200% (2 vezes) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a Cmax pode ser de cerca de 150% (uma vez e meia) a cerca de 200% (2 vezes) maior que os valores da Craax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a Cmax é pelo menos cerca de 150% (uma vez e meia) maior que a Cmax da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.

Em outras modalidades, a Cmax pode ser substancialmente equivalente aos valores de Cmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa .para inalação compreendendo um corticosteróide é administrada a uma dosagem nominal mais baixa sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dosagem nominal pode ser de cerca de 1:1,5 (isto é, uma vez e meia o perfil farmacocinético melhorado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes o perfil farmacocinético melhorado) a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:10 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide.

C. Valores de AUC (última) no Plasma Sangüíneo

Os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite dos mesmos, podem distribuir uma mistura para inalação compreendendo um corticosteróide ao indivíduo em um modo, onde a substância ativa é distribuída possuindo um valor aumentado da AUC (última) do plasma sangüíneo do corticosteróide, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas sob as mesmas condições. Por exemplo, suspensões convencionais de budesonida administradas em uma dose simples empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus(R) em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostram perfis farmacocinéticos, tais que, os valores de AUC(última) no plasma sangüíneo variam de cerca de 739 ± 220 (pg/h/mL) a cerca de 1.989 ± 379 (pg/h/mL) com dosagens nominais de 500 yg a 1.000 pg, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, as soluções para inalação de budesonida + SBE7-p-CD possuindo dosagens nominais de 60 μg, 120 μg e 240 μg distribuídas em uma dose simples empregando um Pari eFlow Inhaler(R> em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentaram valores de AUC (última) no plasma sangüíneo de cerca de 179 ± 75 (pg/h/mL) , cerca de 569 ± 213 (pg/h/mL) e 1.183 ± 328 (pg/h/mL), respectivamente. A figura 4 provê uma representação gráfica dos dados usados para gerar os valores de AUC(última) no plasma sangüíneo valores.

Em um segundo exemplo, suspensões convencionais de budesonida (Pulmicort Respules(R)) administradas duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 4 minutos mostraram perfis f armacocinéticos possuindo valores médios de AUC(úitima) plasma sangüíneo de 361,1 ± 212 pg/mL e cerca de 811,1 ± 328 pg/mL com dosagens nominais de 250 μg e 500 μg, respectivamente. As mesmas suspensões para inalação de 250 pg e 500 yg de Pulmicort Respules<R) tiveram valores médios geométricos para AUC (última) no plasma sangüíneo de 302,6 pg/mL e 735,1 pg/mL, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, uma solução para inalação de CBIS de 60 yg liberada duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio mostraram um valor mínimo de AUC (última) no plasma sangüíneo de cerca de 106,4 pg/mL, um valor máximo de AUC (última) no plasma sangüíneo de cerca de 463,1 pg/mL e valores médios geométricos de AUC (última) de cerca de 293, 7 pg/mL. Da mesma forma, uma solução para inalação de CBIS de 120 μg liberada duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentaram um valor mínimo de AUC (ultima) no plasma sangüíneo de cerca de 168,2 pg/mL, um valor máximo de AUC(úitima) no plasma sangüíneo de cerca de 1496, 7 pg/mL e valores médios geométricos de AUC (última) de cerca de 621,4 pg/mL. A figura 5 provê uma representação gráfica dos dados nos quais se basearam os valores de AUC(última) no plasma sangüíneo.

Assim, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite do mesmo, fornece a liberação de uma mistura para inalação compreendendo um corticosteróide possuindo um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas sob as mesmas condições. Mais especificamente, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes nos valores da AUC (última) no plasma sangüíneo para um corticosteróide (conforme determinado em bases individuais) , normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 9,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 9 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 7,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de sete vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 7,25 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 7 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 6,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de seis vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 6 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4 vezes os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo valores (conforme determinado em bases individuais) para um corticosteróide normalizado, para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes os valores da AUC(última) no plasma sangüíneo para tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições, por exemplo conforme determinado empregando a média geométrica através de uma população de pacientes estudados. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,75 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 4,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4,75 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 6 vezes nos valores da AUC(última) n° plasma sangüíneo, para um corticosteróide tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições.

Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo pode prover uma AUC(última) que é significativamente maior que os valores da AUC(última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a AUC(úitima) pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a AUC (última) pode ser de cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da AUC (última) exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(úitima) pode ser de cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), cerca de 925% (9,25 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo valores exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC (última) pode ser de cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(úitima) pode ser pelo menos cerca de 800% (8 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(úitima) pode ser de cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(última) pode ser de cerca de 700% (7 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), cerca de 725% (7,25 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), ou cerca de 750% (sete vezes e meia) a cerca de 8 00% (8 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(última) pode ser de cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(última) pode ser de cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), ou cerca de 650% (seis vezes e meia) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da AUC(última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a AUC(última) é pelo menos cerca de 600% (6 vezes) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC (última) pode ser de cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5,25 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC (última) é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(úitima) pode ser de cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), cerca de 425% (4,25 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), ou cerca de 450% (4,5 vezes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC (última) é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC (última) pode ser de cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3,25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC (última) é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que a AUC(úitima) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC (última) pode ser de cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores da AUC(úitima) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC (última) é pelo menos cerca de 200% (2 vezes) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(úitima) pode ser de cerca de 150% (uma vez e meia) a cerca de 200% (2 vezes) maior que os valores da AUC (última) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC(última) é pelo menos cerca de 150% (uma vez e meia) maior que a AUC (última) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.

Em algumas modalidades, a AUC (última) pode ser substancialmente igual aos valores da AUC (última) n° plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dosagem nominal pode ser de cerca de 1:1,5 (isto é, uma vez e meia o perfil farmacocinético melhorado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes o perfil farmacocinético melhorado) a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:10 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide.

D. Valores de AUC(o-oo) no Plasma Sangüíneo

Os métodos e sistemas descritos aqui para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo podem distribuir um corticosteróide ao indivíduo em um modo, onde a substância ativa é distribuída possuindo um valor do corticosteróide aumentado de AUC(o-oo) no plasma sangüíneo, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas sob as mesmas condições. Por exemplo, suspensões convencionais de budesonida administradas em uma dose simples empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus®) em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostram perfis farmacocinéticos, tais que, os valores da AUCo-oo) no plasma sangüíneo variam de cerca de 867 ± 216 (pg/h/mL) a cerca de 2.083 ± 394 (pg/h/mL) com dosagens nominais de 500 pg a 1.000 μg, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, soluções para inalação de budesonida + SBE7-β-CD possuindo dosagens nominais de 60 pg, 120 pg e 240 pg distribuídas em uma dose simples empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentaram valores de AUCo—oo) no plasma sangüíneo de cerca de 262 ± 125 (pg/h/mL) , cerca de 679 ± 201 (pg/h/mL) e 1.365 ± 313 (pg/h/mL), respectivamente. A figura 4 provê uma representação gráfica dos dados usados para gerar os valores da AUC(o-~) mencionados anteriormente no plasma sangüíneo valores.

Em um segundo exemplo, suspensões convencionais de budesonida (Pulmicort Respulesw) administradas duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 4 minutos mostraram perfis f armacocinéticos possuindo valores de AUCt0-.=) no plasma sangüíneo de 472,3 ± 239 pg/mL e cerca de 945,7 ± 363 pg/mL com dosagens nominais de 250 pg e 500 μg, respectivamente. .As mesmas suspensões para inalação de 250 yg e 500 pg de Pulmicort Respules<R) inalação tiveram valores médios geométricos para AUC(o—> no plasma sangüíneo de 413,0 pg/mL e 874,6 pg/mL, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, 60 yg de uma solução para inalação de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentaram um valor mínimo de AUC(0—> no plasma sangüíneo de cerca de 156,5 pg/mL, um valor máximo de AUC (o—) no plasma sangüíneo de cerca de 748,5 pg/mL e valores de média geométrica de AUC(o-~> de cerca de 396, 1 pg/mL. Da mesma forma, 120 pg da solução para inalação de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias, empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio mostraram um valor mínimo de AUC(o-~) no plasma sangüíneo de cerca de 221,4 pg/mL, um valor mínimo de AUC(0-~) no plasma sangüíneo de cerca de 1863, 7 pg/mL e valores de média geométrica de AUC(o- oo) de cerca de 752,2 pg/mL. A figura 5 provê uma representação gráfica dos dados nos quais os valores mencionados anteriormente da AUC(0-~) no plasma sangüíneo se basearam.

Assim, os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite do mesmo, fornecem a distribuição de um corticosteróide possuindo um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas sob as mesmas condições. Mais especificamente, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes os valores da AUC(o-oo) no plasma sangüíneo, para um corticosteróide (conforme determinado em bases individuais) , normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 9,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 9 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 8 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 7,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de sete vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 7,25 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 7 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 6,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de seis vezes e meia, cerca de uma vez e meia a cerca de 6 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,75 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4,5 vezes, cerca de uma vez e meia a cerca de 4 vezes nos valores da AUC(o—> no plasma sangüíneo (conforme determinado em bases individuais) para um corticosteróide normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administradas sob as mesmas condições.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes nos valores da AUC(o-~> no plasma sangüíneo para um corticosteróide tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação do corticosteróide administrado sob as mesmas condições, por exemplo conforme determinado empregando a média geométrica através de uma população de pacientes estudados. Em determinadas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui fornecem um aumento de pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,75 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 4,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4,75 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 6 vezes os valores da AUC (0-oo) no plasma sangüíneo para um corticosteróide tomado através de uma população de pacientes estudados, normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, em comparação com as terapias convencionais para inalação de corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem prover uma AUC(o-co) que é significativamente maior que os valores da AUC(o-~)AUC no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a AUC<o-~> pode ser de cerca de uma vez e meia (150%) a cerca de 10 vezes (1.000%) os valores da AUC(0-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a AUC(o—> pode ser de cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da AUC(o-»> no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(0-~) pode ser de cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), cerca de 925% (9,25 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1.000% (10 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC(o-~) pode ser cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-~> pode ser de cerca de 800% (8 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(o- ») pode ser de cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores da AUC(o-») no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-~) pode ser de cerca de 700% (7 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), cerca de 725% (7,25 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), ou cerca de 750% (sete vezes e meia) a cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC (o-~) pode ser de cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da AyC(0-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-~) pode ser de cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 vezes) , ou cerca de 650% (seis vezes e meia) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a AUC(0-~) é pelo menos cerca de 600% (6 vezes) maior que a AUC (o—> da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-oo) pode ser de cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5,25 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que os valores da AUC(o-~> no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC (o—> é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que a AUC(o-~) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(0-~) pode ser de cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), cerca de 425% (4,25 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), ou cerca de 450% (4,5 vezes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(0-~) é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) mais a AUC(o-~> da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-~) pode ser de cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3,25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que os valores da AUC(0-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(o-~) é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que a AUC(o-~) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(o-oo) pode ser de cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores da AUC(0-°o) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a AUC(o- é pelo menos cerca de 200% (2 vezes) maior que a AUC(0-~) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a AUC(0-~) pode ser cerca de 150% (uma vez e meia) a cerca de 200% (2 vezes) maior que os valores da AUC(o-~) no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a AUC{0—) é pelo menos cerca de 150% (uma vez e meia) maior que a AUC(0-°°) da suspensão para inalação compreendendo um corticosteróide.

Em algumas modalidades, a AUC(0-~) pode ser substancialmente igual aos valores da AUC(o-~> no plasma sangüíneo valores pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dosagem nominal pode ser de cerca de 1:1,5 (isto é, uma vez e meia o perfil farmacocinético melhorado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes o perfil farmacocinético melhorado) a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:10 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide.

E. Valores Reduzidos de Tmax no Plasma Sangüíneo

Os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos, podem distribuir um corticosteróide ao indivíduo em um modo onde a substância ativa é distribuída possuindo um valor reduzido de Tmax do corticosteróide no plasma sangüíneo em comparação com as suspensões para inalação de corticosteróide convencionais administradas na mesma dose, sob as mesmas condições. Em um exemplo, suspensões convencionais de budesonida administradas em uma dose simples empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostram perfis f armacocinéticos tais que os valores de Tmax no plasma sangüíneo variaram de cerca de 0,24 ± 0,25 (h) a cerca de 0,23 ± 0,24 (h) com dosagens nominais de 500 μg a 1.000 pg, respectivamente. Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, as soluções para inalação de budesonida + SBE7-p-CD possuindo dosagens nominais de 60 pg, 120 pg e 240 pg distribuídas em uma dose simples empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio mostraram valores de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,1 1 ± 0,09 (h), 0,11 ± 0,09 (h) e 0,21 ± 0,24 (h), respectivamente. Em um segundo exemplo, suspensões convencionais de budesonida (Pulmicort Respules(R>) administrada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 4 minutos mostrou perfis farmacocinéticos possuindo valores médios de Tmax no plasma sangüíneo de 0,22 ± 0,22 (h) com dosagem nominal de 250 pg de budesonida, com um valor mínimo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,08 (h) e um valor máximo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,75 (h) e valores médios de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,19 ± 0,19 (h) com dosagem nominal de 500 pg de budesonida, com um valor mínimo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,08 (h) e a valor máximo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,75 (h) . Empregando os sistemas e métodos descritos aqui, 60 pg de solução para inalação de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentou um valor mínimo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,08 (h) , um valor máximo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,25 (h) e valores médios de Tmax de cerca de 0,11 (h) . Da mesma forma, 120 yg de solução para inalação de CBIS liberada duas vezes ao dia, por sete dias empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio apresentou um valor mínimo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,08 (h) , um valor máximo de Tmax no plasma sangüíneo de cerca de 0,50 (h) e valores médios de Tmax de cerca de 0,14 (h) . A figura 5 provê uma representação gráfica dos dados a partir dos quais os valores de Tmax no plasma sangüíneo mencionados anteriormente se basearam.

Assim, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite dos mesmos podem prover uma Tmax que seja significativamente menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, a Tmax pode ser de cerca de uma vez e meia a cerca de 10 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas modalidades, a Tmax pode ser de cerca de 8 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em determinadas outras modalidades, a Tmax pode ser cerca de 6 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em uma tal modalidade, a Tmax pode ser cerca de 4 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, a Tmax pode ser de cerca de 3 vezes menor que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Tmax pode ser cerca de 2 vezes mais rápidos que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições. Ainda em outra modalidade, a Tmax pode ser cerca de uma vez e meia mais rápidos que os valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dosagem nominal sob as mesmas condições.

Em algumas modalidades, a Tmax pode ser inferior aos valores da Tmax no plasma sangüíneo exibidos pelas suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide, onde a mistura aquosa para inalação é administrada a uma dosagem nominal mais baixa sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dosagem nominal pode ser de cerca de 1:1,5 (isto é, uma vez e meia o perfil farmacocinético melhorado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes o perfil farmacocinético melhorado) a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outra modalidade, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:2 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em determinadas outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:3 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras determinadas modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:4 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:5 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:6 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:7 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:8 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:9 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a dosagem nominal da mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:10 a dosagem nominal das suspensões para inalação convencionais compreendendo um corticosteróide.

XIII - Dosagens para Emprego nos Métodos e Sistemas para Tratamento

Os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor, em um paciente que necessite dos mesmos podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, e um melhorador de solubilidade ao indivíduo em um modo onde a substância ativa é distribuída de acordo com a boa prática médica, levando em consideração a condição clínica do paciente individual, o sítio e modo de administração, programação de administração e outros fatores conhecidos dos praticantes da medicina. Na terapia humana, os métodos descritos aqui podem liberar soluções de corticosteróide, por exemplo, uma solução de budesonida, que mantém uma quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteróide, por exemplo, budesonida no sítio de ação, o que reduz ou elimina os sintomas relacionados aos transtornos broncoconstritores. Em outras modalidades a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, onde a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide.

Em outras modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui, para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem liberar uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, um solvente, e um melhorador de solubilidade ao indivíduo em um modo onde a substância ativa é distribuída de acordo com a boa prática da medicina, levando em consideração a condição do paciente individual, o sítio e método de administração, programação da administração e outros fatores conhecidos dos praticantes da medicina. Na terapia humana, os métodos descritos aqui podem distribuir soluções de corticosteróide, por exemplo, uma solução de budesonida que mantém uma quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteróide, por exemplo, budesonida no sítio de ação, o que reduz ou elimina os sintomas relacionados aos transtornos broncoconstritores. Em outras modalidades a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, um solvente, e um melhorador de solubilidade, onde a mistura para inalação é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes de corticosteróide.

Em várias modalidades dos métodos e sistemas descritos aqui acima na Section XII, os métodos e sistemas descritos aqui para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem distribuir uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide administrado ao indivíduo através de um nebulizador para inalação a uma dosagem nominal na faixa de cerca de 15 pg/dose a menos de cerca de 250 pg/dose ou cerca de 25 pg/dose a cerca de 240 pg/dose ou cerca de 200 pg/dose a cerca de 240 pg/dose ou cerca de 125 pg/dose a cerca de 200 pg/dose ou cerca de 150 pg/dose a cerca de 200 pg/dose ou cerca de 100 pg/dose a cerca de 150 pg/dose ou cerca de 100 pg/dose a cerca de 125 pg/dose ou cerca de 50 pg/dose a cerca de 125 pg/dose ou cerca de 60 pg/dose a cerca de 125 pg/dose ou cerca de 25 pg/dose a cerca de 50 pg/dose. Em uma modalidade preferida, o corticosteróide é budesonida administrado a um indivíduo através de um nebulizador para inalação a uma dosagem nominal na faixa de cerca de 25 pg/dose a cerca de 240 pg/dose. Em uma modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 60 pg/dose a menos de cerca de 250 pg/dose. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide inferior a cerca de 250 pg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 240 pg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui,. com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 125 yg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 120 pg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 60 μς/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 40 pg/dose. Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide simples e é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide.

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um transtorno broncoconstritor em um paciente que necessite dos mesmos podem liberar uma mistura aquosa para inalação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide administrado a um indivíduo através de um nebulizador para inalação a uma dosagem nominal na faixa de cerca de 25 pg/dose a menos de cerca de 100 pg/dose onde o corticosteróide é selecionado do grupo de corticosteróides do parágrafo anterior não incluindo a betametasona. Em uma tal modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura para inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide inferior a cerca de 100 pg/dose. Em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com uma dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 60 yg/dose. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, com a dosagem nominal do corticosteróide de cerca de 40 pg/dose. Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide simples e é substancialmente isenta de agentes farmaceuticamente ativos diferentes do corticosteróide.

Em algumas modalidades das composições para inalação ou misturas aquosas para inalação descritas aqui, a composição para inalação ou mistura aquosa para inalação compreende um solvente. Em determinadas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol ou solvente orgânico aquoso. Nas modalidades preferidas o solvente é água.

Em algumas modalidades dos sistemas e métodos descritos aqui é empregada uma mistura aquosa para inalação contendo corticosteróide que compreende, adicionalmente, um melhorador de solubilidade. Em algumas modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,001 % a cerca de 25%. Em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Ainda em outras modalidades, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Captisol<R)) . Em uma modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 2%, quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, 3ΒΕ7-β-00 (Captisol(R)) · Em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 5% quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (CaptisolÍR)) . Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) cerca de 7%, quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol(R)) · Ainda em outra modalidade, o melhorador de solubilidade pode ter uma concentração (peso/volume) de cerca de 10%, quando o melhorador de solubilidade for uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol(R)) ·

Em determinadas modalidades, a mistura aquosa para inalação compreende um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em propileno glicol, agentes tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, vitamina E-TPGS, hidroxiestearato de macrogol-15, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoila fosfatidilcolina (DPPC) , distearoila fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil~Y-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéster carboxialquílico, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol(R)) .

Em determinadas outras modalidades, as composições para inalação da presente invenção compreendem um melhorador de solubilidade selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SΒΕ-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-p-CD, SBE7-β-CD (Captisol(R)) , SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-cyclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina. Em determinadas modalidades, o melhorador de solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol<R)).

Além das misturas aquosas para inalação ou composição para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas aquosas para inalação ou composições formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada são da mesma forma apropriadas para emprego na invenção presentemente revelada. Assim, no contexto da presente invenção, um "melhorador de solubilidade" inclui misturas aquosas para inalação formuladas pelos métodos que fornecem solubilidade melhorada com ou sem uma atuação do agente químico como um melhorador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições de corticosteróide, tal como budesonida, são fabricadas dentro de partículas com distribuição de tamanho de partícula estreito (geralmente inferior a 200 nanômetros de dispersão) com um raio diidrodinâmico de partícula médio na faixa de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide nanodimensionadas, tais como partículas de budesonida, são fabricadas empregando processos de fluidos supercriticos (SCF) incluindo Expansão Rápida de Soluções Supercríticas (RESS), ou Dispersão Melhorada da Solução de Fluidos Supercriticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluidos supercriticos. O emprego dos processos SCF para formar partículas é revisto em Palakodaty, S., e outros, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrito em Bandi e outros, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente US número 6.576,264 e Pedido de Patente US número 2003/0091513, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.

Em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui, somente duas vezes ao dia (b.i.d). Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui duas vezes ao dia. Ainda em outro aspecto, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui somente uma vez ao dia. Ainda em outra modalidade, a mistura aquosa para inalação compreende um corticosteróide, tal como budesonida, onde a mistura aquosa para inalação é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui somente uma vez ao dia, à noite.

Em determinadas modalidades, os métodos e sistemas descritos aqui podem incluir, adicionalmente, administração de misturas aquosas para inalação compreendendo um corticosteróide, em combinação com uma ou mais agentes ativos. Em algumas modalidades, o corticosteróide, por exemplo, budesonida, pode ser administrado em combinação com um ou mais outros medicamentos, um ou mais agentes ativos selecionados do grupo consistindo em: (a) um agonista do B2- adrenoreceptor; (b) um agonista do receptor de dopamina (D2); (c) uma substância terapêutica profilática, tal como um esteróide; (d) um anestésico tópico; ou (e) um agente anticolinérgico; tanto simultânea, antes ou após a composição para inalação provida aqui.

Exemplos de combinações de agentes ativos que podem ser empregadas nos métodos e sistemas da presente invenção são providos a seguir.

Agonistas de B2-adrenoreceptor para emprego em combinação com a composições providas aqui incluem, porém não são limitados ao Albuterol (oí-1-( ( (1,1-dimetiletil) amino) metil)-4-hidróxi-l,3-benzenodimetanol) ; Bambuterol (éster 5- (2-((1, 1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,3- fenilênico do ácido dimetilcarbâmico); Bitolterol (éster 4- (2- ((1, 1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,2-fenilênico do ácido 4-metilbenzóico); Broxaterol (3-bromo-alfa-(((1,1- dimetiletil)amino)metil)-5-isoxazolemetanol); Isoproterenol (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil-)amino)etil)-1,2-benzeno- diol); Trimetoquinol (1,2,3,4-tetraidro-l-((3,4-,5- trimetoxifenil)-metil)-6,7-isoquinolinediol); Clenbuterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((1,1-diemtiletil) amino) metil) benzenometanol); Fenoterol (5-(l-hidróxi-2-((2-(4- hidroxifenil)-1-metiletil)amino)etil)-1,3-benzenodiol) ; Formoterol (2-hidróxi-5-((1 RS)-l-hidróxi-2-(((1 RS)-2-(p- metoxifenil)-1-metiletil)amino) etil)formanilida) ; (R,R)- Formoterol; Desformoterol ((R,R) ou (S,S)-3-amino-4-hidróxi- alfa-(((2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil)amino)metil) benzenometanol); Hexoprenalina (4,41 - (1,6-hexano-diil)-bis (imino(l-hidróxi-2,1-etanodiil))) bis-1,2-benzenodiol) ;

Isoetarina (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)butil)-1, 2- benzenodiol); Isoprenalina (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)etil)-1,2-benzenodiol); Meta-proterenol (5-(1-hidróxi- 2- ((1-metiletil)amino)etil)-1,3-benzenod-iol) ; Picumeterol (4-amino-3,5-dicloro-a- ( ( (6-(2- (2-piridinil) etóxi)hexil)- amino)metil)benzenometanol);Pirbuterol(α-6-(((1,1- dimetiletil)-amino) metil)-3-hidróxi-2,6-piridinametanol) ;

Procaterol(((R*,S*)-(+-)-8-hidróxi-5-(l-hidróxi-2-((1- metiletil)amino)butil)-2(1H)-quinolin-ona); Reproterol ( (7- 5 β-((2-(3,5-diidroxifenil)-2-hidroxietil) amino)-propil)-3, 7-diidro-l,3-dimetil-lH-purina-2,6-diona); Rimiterol(4- (hidróxi-2-piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol); Salbutamol ((+-)-al-(((1,1-dimetiletil) amino) metil)-4-hidróxi-l, 3- benzenodimetanol);(R)-Salbutamol;Salmeterol((+-)-4- hidróxi-α-Ι-(((6-(4-fenilbutóxi)hexil)-amino) metil)-1,3- benzenodimetanol); (R)-Salmeterol; Terbutalina (5-(2-((1,1 - dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,3-benzenodiol) ;

Tulobuterol(2-cloro-a-(((1,1-dimetiletil)amino)metil) benzenometanol); e TA -2005 cloridrato de (8-hidróxi-5- ((IR)-l-hidróxi-2-(N-((IR)-2-(4-metoxifenil)-1- metiletil)amino)etil) carbostrila).

Agonistas do receptor de Dopamina (D2) incluem, porém não são limitados a Apomorfina ((r)-5,6,6a,7- tetraidro-6-metil-4H-dibenzo [degliquinolina-10,11-diol) ;

Bromocriptina ((5',a)-2-bromo-12'-hidróxi-2'-(1-metiletil) - 51 -(2-metilpropil)ergotaman-3', 6', 18-triona); Cabergolina ((8-bb)-N-β-(dimetilamino)propil)-N-((etilamino)carbonil)- 6-(2-propenil)ergolina-8-carboxamida); Lisurida (N1 -((8-a-)- 9,10-dideidro-6-metilergolin-8-il)-N,N-dietilureia);

Pergolida ((8-β-)-8-((metiltio)metil)-6-propilergolina) ; Levodopa (3-hidróxi-l-tirosina); Pramipexol ( (s)-4,5,6,7- tetraidro-N6-propil-2,6-benzotiazoldiamina); Cloridrato de quinpirol (cloridrato de trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9- octaidro-5-propil-lH-pirazol[3,4-g]quinolina); Ropinirol (4- (2-(dipropilamino)etil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona); e Talipexol (5,6,7,8-tetraidro-6-(2-propenil)-4H-tiazol [4,5- d]azepin-2-amina). Outros agonistas do receptor de dopamina D2 para emprego aqui são reveladas na Publicação do Pedido de Patente Internacional número WO99/6095, a descrição relevante do mesmo sendo incorporada aqui como referência.

Agentes anticolinérgicos para emprego aqui incluem, porém não são limitados ao brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, nitrato de metil atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopolamina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de tiotrópio e brometo de glicopirrônio.

Outros ingredientes ativos para emprego aqui na terapia de combinação incluem, porém não são limitados aos inibidores de IL-5, tais como aqueles revelados nas Patentes US números 5.668.110, 5.683.983, 5.677.280, 6.071.910 e 5.654.27 6, cada uma das quais é incorporada aqui como referência; moduladores de anti-sentido de IL-5, tais como aqueles revelados na Patente US número 6.136.603, a descrição relevante da mesma sendo incorporada como referência; milrinona (1,6-diidro-2-metil-6-oxo-[3,4'- bipiridina]-5-carbonitrila); lactato de milrinona; inibidores de triptase, tais como revelados na Patente US número 5.525.623, que é incorporada aqui como referência; antagonistas do receptor de taquicinina, tais como aqueles relevados nas Patentes US números 5.691.336, 5.877.191, 5.929.094, 5.750.549 e 5.780.467, cada uma sendo incorporada aqui como referência; antagonistas do receptor de leucotrieno, tais como, como montelucast sódio, ácido (Singular, R- (E) ]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)- etenil]-fenil]-3-[2-(1-hidróxi-l-metiletil)-fenil]-propil]- tio]-metil]ciclopropano acético, sal monossódio) , inibidores de 5-lipoxigenase tais como, zileuton (Zyflo(R), Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) e anticorpos anti-IgE, tal como Xolair (anticorpo monoclonal recombinante humanizado de anti-IgE (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25) , Genentech, Inc., South San Francisco, CA) e anestésicos tópicos, tais como, lidocaina, N-arilamida, aminoalquilbenzoato, prilocaina, etidocaina (Patentes US números 5.510.339, 5.631.267 e 5.837.713, as revelações relevantes das mesmas sendo incorporadas aqui como referência).

XIV. Métodos de Uso das Misturas Aquosas para Inalação Compreendendo um Corticosteróide

Os métodos e sistemas descritos aqui acima, na Seção XII podem liberar uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, por exemplo budesonida, a um indivíduo, em quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de um indivíduo que teve ou pode ter um transtorno broncoconstritor selecionado do grupo consistindo em asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, enfisema ou uma combinação de qualquer um dos acima. Em uma modalidade, o transtorno broncoconstritor é asma pediátrica. Em outra modalidade, o transtorno broncoconstritor é asma brônquica. Ainda em outra modalidade, o transtorno broncoconstritor é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

Os níveis de dosagem reais das misturas aquosas para inalação compreendendo um corticosteróide descritas aqui podem variar para obtenção de uma quantidade ativa do ingrediente que seja eficaz para se obter uma resposta terapêutica local desejada para uma composição e método específicos de administração. 0 nível de dosagem selecionado depende, portanto, do efeito terapêutico desejado, na duração desejada do tratamento e outros fatores.

XV. Análise Farmacocinética

Um protocolo farmacocinético padrão pode ser usado para determinar o perfil da concentração no plasma sangüíneo em seres humanos, seguindo-se administração de uma solução aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide, tal como uma budesonida, e um melhorador de solubilidade pelos sistemas e métodos descritos aqui e pelo que, estabelecendo se aquela formulação satisfaz os critérios farmacocinéticos estabelecidos aqui. Por exemplo, porém não limitando o tipo de um estudo cruzado de dose simples, aleatorizado que pode ser realizado usando um grupo de indivíduos humanos, adultos e saudáveis. O número de indivíduos seria suficiente para prover controle adequado da variação em uma análise estatística e é tipicamente de cerca de 8 ou mais, embora para determinados fins, um grupo menor possa ser suficiente.

Por exemplo, o indivíduo recebe a administração de uma dose simples no tempo zero (por exemplo, 240 pg) de uma mistura para inalação de teste compreendendo um corticosteróide, tal como um budesonida e um melhorador de solubilidade. Amostras de sangue são coletadas de cada indivíduo antes da administração (por exemplo, 15 minutos) e em vários intervalos após administração. Para a presente finalidade, é tipicamente preferido tomar várias amostras dentro de uma primeira hora e amostrar menos freqüentemente após isso. Ilustrativamente, as amostras de sangue seriam coletadas em

5, 10, 20, 30, 45 e 60 minutos após a administração e então em 2, 4, 8 e 12 horas após administração. Se os mesmos indivíduos forem usados para o estudo de uma segunda formulação de teste, um período de pelo menos 10 dias decorreria antes da administração da segunda formulação. O plasma é separado das amostras de sangue por centrifugação e o plasma separado é analisado por um corticosteróide, tal como uma budesonida, por um procedimento de cromatografia de líquido de alto desempenho validado/espectroscopia de peso em tandem (LC/APCI-MS/MS) , tal como, por exemplo, Ramu e outros, Journal of Chromatography B, 751:49-59 (2001). Em outras modalidades, os dados de um indivíduo simples podem ser indicativos de um perfil farmacocinético melhorado. Ainda em outras modalidades, modelos in vitro apropriados podem ser usados para demonstrar perfis farmacocinéticos melhorados.

Qualquer mistura aquosa para inalação fornecendo o perfil farmacocinético desejado é apropriada para administração, de acordo com os presentes sistemas e métodos. Tipos exemplares de misturas para inalação fornecendo tais perfis são soluções compreendendo um corticosteróide, tal como uma budesonida, e um melhorador de solubilidade.

EXEMPLOS

Os ingredientes que se seguem, processos e procedimentos para prática das composições, sistemas e métodos revelados aqui correspondem aqueles descritos acima. Os procedimentos a seguir descrevem modalidades especificas dos métodos de liberação de uma mistura aquosa para inalação compreendendo budesonida, conforme descrito nos exemplos que se seguem, estão dentro do escopo da invenção e ficarão claros aos versados na técnica, com referência à revelação aqui.

Exemplo 1

Múltiplas misturas aquosas para inalação foram preparadas por descarga o conteúdo de um ou mais recipientes de Pulmicort Respules(R) comercialmente disponível (1.000 pg de budesonida por 2 mL da suspensão) e 82,5 mg (corrigido quanto ao teor de água) de Captisol(R) (CyDex, Inc., Lenexa, KS, USA) foram adicionados por mL Pulmicort Respules(R) (o volume dispensado foi de 2,1 mL) e vortexado por 5-10 minutos. Além da budesonida e da água, o Pulmicort Respules(R> também contém os ingredientes que se segue que se acredita sejam inativos: ácido cítrico, citrato de sódio, cloreto de sódio, EDTA dissódio e polissorbato 80.

Exemplo 2 Como um método alternativo da preparação do Exemplo 1, múltiplas misturas aquosas para inalação são preparadas por pesagem de quantidades de aproximadamente 200 mg de CAPTISOL(R) (CyDex, Inc., Lenexa, KS, USA) (corrigido quanto ao teor de água) em ampolas ambas de dois tambores. Em cada frasco contendo a quantidade pesada de CAPTISOL, o contéudo de dois recipientes de Pulmicort Respules(R) (0,5 mg/2 mL) são esvaziados por aperto brando do recipiente plástico deformável até a última gota possível. 0 Pulmicort Respules(R) é agitado anteriormente para ressuspender as partículas de budesonida. As ampolas são rosqueadas, misturadas vigorosamente por vortexação e então envolvidas em revestimento. 0 material pode ser mantido refrigerado até o uso.

Exemplo 3

A tabela 1 provê formulações exemplares das misturas aquosas para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade que são usados nos métodos e sistemas descritos aqui. Conforme indicado pelo exemplo que se segue, as misturas aquosas para inalação podem compreender, adicionalmente, excipientes, por exemplo, antioxidantes, agentes estabilizantes e preservantes. A quantidade dos vários excipientes a ser usada na mistura aquosa para inalação estará relacionada à dosagem a ser administrada e será prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica comum. Tabela 1

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Exemplo 4

A Tabela 2 provê formulações exemplares das

misturas aquosas para inalação compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade que são empregados nos métodos e sistemas descritos aqui. Conforme indicado pelo exemplo que se segue, as misturas aquosas para inalação podem compreender, adicionalmente, excipientes, por exemplo, antioxidantes, agentes estabilizantes e preservantes. A quantidade dos vários excipientes a ser usada na mistura aquosa para inalação estará relacionada à dosagem a ser administrada e será prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica comum. Tabela 2

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Exemplo 5

Doses de misturas aquosas para inalação são estabelecidas na Tabela 3, compreendendo budesonida e Pulmicort Respules<R) e os dispositivos nebulizadores empregados para a distribuição das ditas doses aos pulmões. Administrações A-C foram preparadas por diluição das misturas aquosas para inalação preparadas conforme descrito no Exemplo 1 com salmoura a 0,9% (peso/peso) do modo como se segue: Administração A foi diluída a uma razão de 25:75 com salmoura a 0,9% (peso/peso); Administração B foi diluída a uma razão de 50:50 com salmoura a 0,9% (peso/peso); e Administração C não foi diluída. As soluções para inalação de budesonida + SBE7-p-CD (Captisol(R)) foram liberadas empregando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL, com um tempo de distribuição de cerca de 1 minuto e meio. O Pari eFlow Inhaler® foi ajustado com uma membrana de tamanho de malha 30 e uma câmara de aerossol de tamanho pequeno. 0 Pulmicort Respules(R) foi administrado empregando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL, com um tempo de administração de cerca de 5 minutos.

Tabela 3

<table>table see original document page 322</column></row><table> Exemplo 6

A avaliação clínica foi conduzida por realização de análise cintilográfica gama em indivíduos antes e após a administração da forma de dosagem por nebulização. A finalidade do estudo é determinar, por cintilográfia gama, a deposição intra-pulmonar da budesonida radiorotulada seguindo-se a nebulização de uma suspensão de budesonida ou uma solução com um melhorador de solubilidade.

A tabela 4 mostra um resumo dos dados relacionados à porcentagem de deposição nos pulmões por para as Administrações AaC conforme distribuída pelos métodos descrito em Exemplo 5. A porcentagem de deposição nos pulmões é o valor médio para todos os indivíduos avaliados, e foi determinada por quantificação dos dados da cintilográfia tomados para cada Administração. A figura 1 mostra a porcentagem da deposição total nos pulmões e deposição orofaringena de uma composição inalável compreendendo budesonida. A figura 2 mostra a deposição total da budesonida nos pulmões a partir dos dados da cintilográfia.

Exemplo 7

A tabela 5 estabelece um resumo dos perfis farmacocinéticos para budesonida seguindo-se uma distribuição de dose simples AaE conforme estabelecido no Exemplo 5. Oito (8) homens saudáveis foram usados nesse estudo clínico e os valores médios para cada um dos parâmetros farmacocinéticos medidos durante o estudo clínico. A figura 4 provê uma representação gráfica dos dados usados para gerar os perfis farmacocinéticos para as Administrações AaE.

Tabela 5

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Exemplo 8

A tabela 6 provê as doses para medicações de estudo empregadas nos estudos clínicos estabelecidos no Exemplo 8 (descrito em detalhes abaixo). As medições de estudo compreenderam duas formulações de teste de Solução para Inalação de Budesonida Captisol-EnabledÍR) inalada (CBIS) (Tratamentos A e B) e duas formulações de referência de suspensões inaladas de budesonida (Pulmicort Respules(R)) (Tratamentos CeD) e os dispositivos nebulizadores empregados para a distribuição das ditas medicações aos pulmões.

Tabela 6

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Componentes individuais das formulações de teste e referência são detalhados na Tabela 7.

Tabela 7

<table>table see original document page 325</column></row><table> <table>table see original document page 326</column></row><table>

Exemplo 9

A tabela 8 estabelece um resumo dos perfis farmacocinéticos para budesonida seguindo-se um estudo simples-centro, duplo cego, de doses múltiplas, grupo paralelo, controlado por placebo, de reticulação de dois períodos envolvendo Administrações AaD conforme estabelecido na Tabela 8. Quarenta e oito (48) voluntários homens e saudáveis foram usados nesse estudo clínico. Cada indivíduo que se qualificou para o estudo foi aleatorizado para receber um dos seguintes tratamentos: Tratamento A (solução de CBIS de 60 pg) , Tratamento B (solução de CBIS de 120 pg), Tratamento C (suspensão de Pulmicort Respsule Respule (250 pg Pulmicort)), Tratamento D (suspensão de Pulmicort Respule® (500 pg de Pulmicort) ) . Os indivíduos receberam Tratamento A, B, C e D duas vezes ao dia, por sete dias. Cada indivíduo recebeu medicamento ativo e placebo cruzados por dois períodos de estudo. A tabela 8 provê os valores para cada um dos parâmetros farmacocinéticos medidos no estudo para a administração dos Tratamentos A-D durante o estudo clínico.

Tabela 8

<table>table see original document page 327</column></row><table> <table>table see original document page 328</column></row><table>

Exemplo 10

As misturas aquosas para inalação estabelecidas nos Exemplos 3 e 4 são liberadas a uma população de pacientes de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. Pulmicort Respules(R) é da mesma forma administrado de acordo com o métodos estabelecidos no Exemplo 5. 0 perfil farmacocinético das soluções aquosas para inalação exibirá parâmetros farmacocinéticos melhorados, em comparação com o perfil farmacocinético do Pulmicort Respules(R) . Por exemplo, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(última) ι e/ou valores Tmax inferiores em comparação com o Pulmicort Respules<R). Da mesma forma, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(última) e AUC(o-~) iguais em comparação com o Pulmicort Respules(R> se administrados em dosagem inferior.

Exemplo 11

As misturas aquosas para inalação estabelecidas nos Exemplos 1 e 2 são liberadas a uma população de pacientes de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. Pulmicort Respules(R>, em dosagens nominais variando de 1.000 yg/dose até 2.500 pg/dose, são administradas de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. 0 perfil farmacocinético das soluções aquosas para inalação exibirão parâmetros farmacocinéticos melhorados, em comparação com o perfil farmacocinético do Pulmicort Respules(R). Por exemplo, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(úitima> e AUC(o-~) substancialmente iguais, mesmo que as dosagens nominais administradas sejam substancialmente inferiores.

Exemplo 12

Preparação e uso de uma mistura aquosa para inalação contendo um corticosteróide, um melhorador de solubilidade e sulfato de albuterol ou levalbuterol HCl (Xopenex).

Um tampão de citrato (3 mM, pH 4,5) é preparado como se segue. Aproximadamente 62,5 mg de ácido citrico são dissolvidos e trazidos para o volume com água em um frasco volumétrico de 100 mL. Aproximadamente 87,7 mg de citrato de sódio são dissolvidos e trazidos para o volume com água em outro frasco volumétrico de 100 mL. Em um béquer, a solução de citrato de sódio é adicionada à solução de ácido citrico, até o pH ser aproximadamente de 4,5.

Aproximadamente 10,4 mg de budesonida e 1.247 mg de Captisol(R) (CyDex Inc.) são moidos em conjunto em um pilão e transferidos para um frasco de 10 mL. A solução de tampão é adicionada e a mistura vortexada, sonicada e mais 1,4 mg de budesonida são adicionados. Após agitação por toda a noite, a solução é filtrada através de uma unidade de seringa de 0,22 μπι de Durapore Millex-GV Millipore. A concentração de budesonida resultante é de acerca de 1 mg/mL. Aproximadamente 0,5 mL da solução de budesonida é adicionado a uma dose de cada um, Proventil(R) (2,5 mg/3 mL) ou Xopenex(R) (1,25 mg/3 mL) , pelo que formando uma mistura aquosa para inalação límpida, apropriada para uso em um nebulizador para inalação conforme descrito no Exemplo 5.

Exemplo 13

Preparação e uso de uma mistura aquosa para inalação contendo um corticosteróide, um melhorador de solubilidade e formoterol (F0RADIL(r>; (pó para inalação de fumarato de formoterol)).

O conteúdo de uma cápsula contendo 12 μg de fumarato de formoterol combinado com 25 mg de lactose é esvaziado em uma ampola a qual são adicionados 3 mL de tampão citrato de 3 mM (pH 4,5) preparado conforme descrito no Exemplo 12. O conteúdo do frasco é vortexado para dissolver os sólidos presentes. O concentrado de budesonida é preparado conforme descrito em Exemplo 9 para prover a concentração de 1 mg/mL.

Aproximadamente 1 mL da solução de budesonida é adicionado à solução tamponada de fumarato de formoterol. A combinação é uma mistura aquosa para inalação límpida, apropriada para uso em um nebulizador para inalação, conforme descrito em Exemplo 5.

Exemplo 14

As misturas aquosas para inalação estabelecidas nos Exemplos 12 e 13 são distribuídas a uma população de pacientes de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. Pulmicort Respules(R> é da mesma forma administrado de acordo com os métodos estabelecidos no Exemplo 5. 0 perfil farmacocinético da misturas aquosas para inalação exibirá parâmetros farmacocinéticos melhorados, em comparação com o perfil farmacocinético do Pulmicort Respules(R). Por exemplo, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(ultima) / AUC(o-~) superiores e/ou valores de Tmax inferiores quando comparadas ao Pulmicort Respules<R) se administradas na mesma dosagem nominal. Da mesma forma, as soluções aquosas para inalação mostrarão valores de Cmax, AUC(úitima)/ AUC(o-~) iguais em comparação ao Pulmicort Respules<R) se administradas a uma dosagem nominal mais baixa.

Exemplo 15

Usando impactador em cascata tradicional para teste in vitro de tamanhos de partícula, as seguintes características de deposição que se seguem são observadas para ambas a solução de budesonida e uma suspensão de Pulmicort Respule. A solução de budesonida foi nebulizada empregando um dispositivo Pari eFlow. A suspensão de Pulmicort Respule foi nebulizada usando um nebulizador de Pari L Plus. Esses resultados são adicionalmente transformados nas eficiências de deposição pulmonares que são mostrados na Tabela 9, usando definições diferentes de deposição pulmonar como uma função da faixa de estágio (Estágio 3-7, Estágio 4-7, Estágio 5-7). A tabela 10 mostra que, dependendo da faixa de estágio usada para deposição pulmonar (estágio 3-7, estágio 4-7, estágio 5-7) a taxa de deposição pulmonar (expressa como a razão de deposições de eFlow/Pari LC plus) variam de 1,2, 1,9 a 3,8 para o estágio 3-7, estágio 4-7 ou estágio 5-7, respectivamente. A fração de particular fina é definida como tamanhos de partícula inferiores a 4,7 μπι (Bosco AP e outros, In Vitro Estimation of In Vivo Jet Nebulizer Efficiency Using Actual and Simulated Tidal Breathing Patterns, Journal of Aerosol Medicine 18(4):427-38(2005); incorporado aqui como referência em sua totalidade).

Tabela 9

<table>table see original document page 332</column></row><table> <table>table see original document page 333</column></row><table>

TABELA 10

<table>table see original document page 333</column></row><table>

Claims

1. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente que necessite, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) fornecer uma mistura aquosa para inalação compreendendo um corticosteróide e um melhorador de solubilidade. b) transferir uma mistura aquosa para inalação com um nebulizador de inalação, onde o corticosteróide é administrado em uma dosagem nominal de menos de cerca de 125μg/dose.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo falo de que o volume da mistura aquosa para inalação é de cerca de 0,5mL.; cerca de ImL; cerca de l,5mL; cerca de 2mL; cerca de 2,5mL; cerca de 3mL ou cerca de 3,5mL.

3. Método, de acordo com qualquer reivindicação 1-2, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado' do grupo que consiste em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma rede vibrante ou um prato com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

4. Método, de acordo com qualquer reivindicação 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio broncoconstritor é selecionado do grupo que consiste em asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD) , bronquite crônica e enfisema.

5. Método, de acordo com qualquer reivindicação 1- -4, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de distribuição de menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.

6. Método, de acordo com qualquer reivindicação 1- -4, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda dosagem é transferida em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada não mais que uma vez ao dia.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada uma vez ao dia.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada não mais que duas vezes ao dia.

10. Método, de acordo com a. reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada 2 vezes ao dia.

11. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação é administrada à noite.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em agonista de B2- adrenoreceptor, agonista de receptor dopamina(D2) , um terapêutico profilático e um agente anticolinérgico.

13. Método, de acordo com qualquer reivindicação -1-12, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste em polipropileno glicol, tensoativos não iônicos, tixapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestearase, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada ou enriquecidas, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, fosfatidilcolina dimiristoiIa(DMPC), fosfatidilcolina dipalmitoila(DPPC), fosfatidilcolina distearoila(DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, SAE-CD derivativos, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p- CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil- γ-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, maltosil-a- ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina , maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil- γ-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodextrina, derivativos de tioéter de carboxialquila, ORG -26054, ORG 25969, metilcelulose de hidroxipropila, hidroxipropilcelulose, plivinilpirrolidona, . copolímeros de acetato de vinil, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, sulfocinato diocitil de sódio, e combinações dos mesmos.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO fato de que o melhorador de solubilidade compreende SBE7-P-CD.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO fato de que o melhorador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de -10% p/v SBE7-p-CD.

16. Método, de acordo com qualquer reivindicação -1-15, CARACTERIZADO fato de que a dosagem nominal é de cerca de 120μg/dose.

17. Método, de acordo com qualquer reivindicação -1-15, CARACTERIZADO fato de que a dosagem nominal é de cerca de 60μg/dose.

18. Método, de acordo com qualquer reivindicação -1-15, CARACTERIZADO fato de que a dosagem nominal é de cerca de 4 0μg/dose.

19. Método para o tratamento de profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente que necessite, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) fornecer uma mistura aquosa de inalação compreendendo uma dosagem nominal de corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e b) transferir a mistura aquosa de inalação com um nebulizador para inalação, onde o método transfere pelo menos um melhorador de duas pregas do perfil farmacocinético de mistura aquosa de inalação que compreende uma dosagem nominal de corticosteróide, quando comparado ao perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreendendo uma dosagem de corticosteróide administrado sob as mesmas condições.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal de corticosteróide na mistura aquosa de inalação e a dosagem nominal do corticosteróide em suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato que o melhorador do perfil farmacocinético compreende um Cmax da referida mistura aquosa de inalação equivalente ao Cmax de suspensão inalável, um AUCúitimo da referida mistura aquosa de inalação equivalente ao AUCúltimo de suspensão inalável, um AUC(o-oo) da referida mistura aquosa de inalação equivalente ao AUC(o-oo) da suspensão inalável, e/ou Tmax da mistura aquosa de inalação menor do que Tmax da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide, e onde a mistura aquosa de inalação é administrada em dosagem menor de corticosteróide do que a suspensão inalável.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura aquosa de inalação e a dosagem nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura aquosa de inalação e a dosagem nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:4.

24. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-23, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado do grupo que consiste em um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma rede vibrante ou um prato com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

25. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou -21, CARACTERIZADO pelo fato de que a biodisponibilidade local de corticosteróide da mistura aquosa de inalação transferida pelo nebulizador de inalação é maior que a biodisponibilidade local de corticosteróide da suspensão inalável transferida por nebulizador de inalação.

26. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-24, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio broncoconstritor é selecionado do grupo que consiste em asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, doença obstrutiva pulmonar crônica (COPD) , bronquite crônica e enfisema.

27. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-2 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de distribuição de menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.

28. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-2 6, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda dosagem é transferida em menos de cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.

29. Método, de acordo com qualquer reivindicação -19-28, CARACTERIZADO fato de que a mistura para inalação compreende adicionalmente um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em agonista B2-adrenoreceptor, agonista de receptor dopamina(D2) , um terapêutico profilático e um agente anticolinérgico.

30. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou -21, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste em polipropileno glicol, tensoativos não iônicos, tixapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestearase, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada ou enriquecidas, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, fosfatidilcolina dimiristoíla(DMPC) , fosfatidilcolina dipalmitoíla(DPPC),fosfatidilclorina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-fi-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p -CD, SBE7-p- CD, SBE-y-CD, hidroxipropil^-ciclodextrina, 2-HP-ft-CD, hidroxietil-3-ciclodextrina/ hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-B-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, derivados de carboxialquila tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio,dioctil sulfosucinato de sódio, e combinações dos mesmos.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.

32. Método, de acordo com a reivindicação 19, 20 ou 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dosagem nominal inferior a cerca de 250 ug/dose.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dosagem nominal de cerca de 240 ug/dose, cerca de 120 ug/dose, cerca de 60 ug/dose ou cerca de 40 ug/dose.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que melhorador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.

35. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura de inalação aquosa e a dosagem da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.

36. Sistema de inalação para o tratamento ou profilaxia de uma desordem bronquioconstrictiva em um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: (a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de corticosteróide e um melhorador de solubilidade; e (b) um nebulizador de inalação para fornecimento da mistura de inalação. Onde para administração da dosagem nominal do corticosteróide ao paciente, o sistema fornece pelo menos um perfil de 2 pregas farmacocinético melhorado da mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de corticosteróide quando comparado ao perfil farmacocinético da suspensão inalável compreendendo uma dosagem nominal de corticosteróide administrada nas mesmas condições.

37. Sistema, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal do corticosteróide na mistura de inalação aquosa e a dosagem nominal do corticosteróide na suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

38. Sistema, de acordo com a reivindicação 36 ou -37, CARACTERIZADO pelo fato do perfil farmacocinétido melhorado compreender uma Cmáx de tal mistura de inalação aquosa equivalente à Cmáx da suspensão inalável, um AUCúitimo de tal mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúitimo da suspensão inalável, um AUC(0-~) de tal mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(0-~) da suspensão inalável, e/ou um Tmáx de tal mistura de inalação aquosa menor que o TmáX da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide, e onde a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dosagem nominal de corticosteróide inferior à dosagem nominal da suspensão inalável.

39. Sistema, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura de inalação aquosa e a dosagem nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.

40. Sistema, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão entre a dosagem nominal da mistura de inalação aquosa e a dosagem nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:4.

41. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36-40, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado do grupo que consiste em um nebulizador de jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma malha vibrante ou placa com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

42. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36-41, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação aquosa adicionalmente compreende um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em um agonista adrenoreceptor de B2, um agonista receptor de dopamina (D2) , um terapêutico profilático, e um agente anticolinérgico.

43. Sistema, de acordo com a reivindicação 36 ou -38, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste empolipropileno glicol, susfactantes não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestereato, fosfolipideo, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoíla fosfatidilcolina (DMPC) , dipalmitoíla fosfatidilcolina (DPPC), distearoíla fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas and derivados dos mesmos, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-fi-CD, SBEl-p-CD, SBE4 -β-CD, SBE7-B-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-B-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-B-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-B-ciclodextrina, metil-3-ciclodextrina, derivados de carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio,dioctil sulfosucinato de sódio, e combinações dos mesmos.

44. Sistema, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade compreende SBE7-p-CD.

45. Sistema, e acordo com a reivindicação 36, 38 ou 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dosagem inferior a cerca de 250 ug/dose.

46. Sistema, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dosagem inferior de cerca de 240 ug/dose, cerca de 120 ug/dose, cerca de 60 ug/dose, ou cerca de 40 ug/dose.

47. Método para o tratamento ou profilaxia de uma desordem bronquioconstrictiva em um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: (a) fornecer uma mistura de inalação aquosa compreendendo budesonida e um melhorador de solubilidade; e (b) um fornecedor de mistura de inalação aquosa compreendendo um nebulizador de inalação.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o volume de mistura de inalação aquosa é cerca de 0,5 mL, ; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-48, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado do grupo que consiste em um nebulizador de jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma malha vibrante ou placa com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-49, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem bronquioconstrictiva é selecionada do grupo que consiste em asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonária crônica obstrutiva (COPD), bronquite crônica e enfisema.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-50, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de fornecimento inferior a cerca de 5, inferior a cerca de 4, inferior a cerca de 3, inferior a cerca de 2, ou inferior a cerca de 1,5 minutos.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-50, CARACTERIZADO pelo fato de substancialmente toda a dosagem é fornecida em um tempo de fornecimento inferior a cerca de 5, inferior a cerca de 4, inferior a cerca de 3, inferior a cerca de 2, ou inferior a cerca de 1,5 minutos.

53. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é administrada não mais que uma vez ao dia.

54. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é administrada uma vez ao dia.

55. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é administrada não mais que duas vezes ao dia.

56. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é administrada duas vezes ao dia.

57. Método, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura de inalação é administrada à noite.

58. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação adicionalmente compreende um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em um agonista adrenoreceptor de B2, um agonista receptor de dopamina (D2) , um terapêutico profilático, e um agente anticolinérgico.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-58, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste de polipropileno glicol, susfactantes não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestereato, fosfolipideo, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoíla fosfatidilcolina (DMPC) , dipalmitoíla fosfatidilcolina (DPPC), distearoíla fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas and derivados dos mesmos, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-B-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-fi-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, diglicosil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-5-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio,dioctil sulfosucinato de sódio, e combinações dos mesmos.

60. Método, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade compreende 5ΒΕ-7β-00.

61. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o melhorador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de -10% em peso por volume de SBE7-p-CD.

62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47-61, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é inferior a cerca de 250 ug/dose.

63. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de -240 ug/dose.

64. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de -120 ug/dose.

65. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de -60 ug/dose.

66. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de -40 ug/dose.

67. Método para tratamento ou profilaxia de uma desordem bronquioconstrictiva em um paciente em necessidade do mesmo, CARACERIZADO pelo fato de compreender: (a) fornecer uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de budesonida e um melhordor de solubilidade; e (b) fornecer a mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação; onde o método distribui pelo menos um perfil farmacocinético melhorado com duas pregas da mistura aquosa compreendendo a dosagem nominal de budesonida, como comparada ao perfil farmacocinético de uma suspensão inalante compreendendo uma dosagem nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições.

68. Método, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal de budesonida na mistura de inalação aquosa para a budesonida de dosagem nominal na suspensão inalante é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.

69. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, CARACTERIZADO pelo fato do perfil farmacocinético melhorado compreender uma Cmax da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão de inalação, um AUCúitimo da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúitimo da suspensão de inalação, um AUCi(0—) da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(o-~) da suspensão de inalação, e/ou a Tmax da dita mistura de inalação aquosa menor que a Tmax da suspensão de inalação compreendendo budesonida, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada a uma dosagem de budesonida nominal menor que a suspensão de inalação.

70. Método, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão de inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.

71. Método, de acordo com a reivindicação 70, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão de inalação é de cerca de 1:4.

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-71, CARACTERIZADO pelo fato do nebulizador ser selecionado do grupo que consiste de um nebulizador de jato, nebulizador ultrassônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma malha ou prato vibrante com aberturas múltiplas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

73. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou -69, CARACTERIZADO pelo fato da biodisponibilidade local da budesonida da mistura de inalação aquosa distribuída pelo nebulizador de inalação ser maior que a biodisponibilidade local da budesonida da suspensão inalante distribuída pelo nebulizador de inalação.

74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-72, CARACTERIZADO pelo fato da doença broncoconstritiva ser selecionada do grupo que consiste de asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfisema.

75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-7 4, CARACTERIZADO pelo fato do método ter um tempo de distribuição de menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.

76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-74, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda a dosagem nominal é distribuída em menos do que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.

77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 67-76, CARACTERIZADO pelo fato da mistura de inalação ainda compreender um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste de um agente agonista de B2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), um terapêutico profilático, e um anti-colinérgico.

78. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou 69, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade ser selecionado do grupo que consiste de propileno glicol, tensoativos não-iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiesteatato, fosfolipídeos, lecitina, lectina purificada e/ou enriquecida, fosfatidilcolina frações extraídas de lectina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), distearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e seus derivados, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-B-CD, SBEl-ft-CD, SBE4-β-CD, SBE7-ft-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-B-CD, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-fi-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina,diglicosyl-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina,maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina,maltotriosil-fi-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-fi-ciclodextrina,derivados de tioéter de carboxialquil, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos.

79. Método, de acordo com a reivindicação 78, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade compreender 3ΕΒ7-β-CD.

80. Método, de acordo com a reivindicação 67, 69 ou 72, CARACTERIZADO pelo fato da budesonida da mistura de inalação aquosa ser administrada em uma dosagem nominal menor do que cerca de 250 ug/dose.

81. Método, de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato da budesonida da mistura de inalação aquosa ser administrada em uma dosagem nominal de cerca de -240 ug/dose, cerca de 120 ug/dose, cerca de 60 ug/dose, ou cerca de 40ug/dose.

82. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade compreender SEB7-fi-CD.

83. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão inalante é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.

84. Sistema de inalação para o tratamento ou profilaxia de uma doença broncoconstritiva em um paciente em necessidade do mesmo, o sistema sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender: a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de budesonida e um melhorador de solubilidade; e b) um nebulizador de inalação para distribuição de uma mistura de inalação aquosa; onde a administração da dosagem nominal de budesonida ao paciente, o sistema distribui pelo menos um perfil farmacocinético melhorado de duas pregas da mistura de inalação aquosa compreendendo uma dosagem nominal de budesonida como comparada com um perfil farmacocinético de uma suspensão inalante compreendendo uma dosagem nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições.

85. Sistema, de acordo com a reivindicação 84, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal de budesonida na mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal de budesonida na suspensão inalante é de cerca de -0,01:1 a cerca de 1:100.

86. Sistema, de acordo com a reivindicação 84 ou 86, CARACTERIZADO pelo fato do perfil farmacocinético melhorado compreender uma Cmax da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão de inalação, um AUCúitimo da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúitimo da suspensão de inalação, um AUC1(0—∞) da dita mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(0-∞) da suspensão de inalação, e/ou uma Tmax da dita mistura de inalação aquosa menor que a Tmax da suspensão de inalação compreendendo budesonida, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada a uma dosagem de budesonida nominal menor que a suspensão de inalação.

87. Sistema, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão de inalação é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.

88. Sistema, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão de inalação é de cerca de 1:4.

89. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84-88, CARACTERIZADO pelo fato do nebulizador ser selecionado do grupo que consiste de um nebulizador de jato, nebulizador ultrassônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador compreendendo uma malha ou prato vibrante com aberturas múltiplas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.

90. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84-89, CARACTERIZADO pelo fato da mistura de inalação ainda compreender um segundo agente terapêutico selecionado do grupo que consiste de um agente agonista de B2-adrenoreceptor, um agonista do receptor de dopamina (D2), um terapêutico profilático, e um anti-colinérgico.

91. Sistema, de acordo com a reivindicação 84 ou -86, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade ser selecionado do grupo que consiste de propileno glicol, tensoativos não-iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiesteatato,fosfolipideos, lecitina,lectina purificada e/ou enriquecida, fosfatidilcolina frações extraídas de lectina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), distearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e seus derivados, derivados de SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-fl-CD, SBEl-B-CD, SBE4 -β-CD, SBE7-B-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glicosil-a-ciclodextrina, glicosil-fl-ciclodextrina, diglicosyl-fl-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-fi-ciclodextrina,derivados de tioéter de carboxialquil, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos.

92. Sistema, de acordo com a reivindicação 91, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade compreender SEB7-ft-CD.

93. Sistema, de acordo com a reivindicação 84, 86 ou 8 9, CARACTERIZADO pelo fato da budesonida da mistura de inalação aquosa ser administrada em uma dosagem nominal menor do que cerca de 250 ug/dose.

94. Sistema, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato da budesonida da mistura de inalação aquosa ser administrada em uma dosagem nominal de cerca de 240 ug/dose, cerca de 120 ug/dose, cerca de 60 ug/dose, ou cerca de 40ug/dose.

95. Sistema, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato do melhorador de solubilidade compreender SEB7-B-CD.

96. Sistema, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADO pelo fato da razão de dosagem nominal da mistura de inalação aquosa para a dosagem nominal da suspensão inalante é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.