BRPI0620156A2 - derivados de azepinoindolo como agentes farmacêuticos - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE AZEPINOINDOLO COMO AGENTES FARMACêUTICOS. Provêm-se compostos, composições e métodos para modular a atividade de receptores. Em especial, provêm-se compostos e composições para modular a atividade de receptores e para o tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de doença ou distúrbio diretamente ou indiretamente relacionados com a atividade dos receptores.

Description

DERIVADOS DE AZEPINOINDOLO COMO AGENTES FARMACÊUTICOS

Referência Cruzada a Pedidos Afins

Este pedido reivindica anterioridade ao Pedido Provisório Norte Americano No. 60/750.634, depositado em 15 de dezembro de 2005, e Pedido Provisório Norte Americano No. 60/750.679, depositado em 15 de dezembro de 2005, ambos os quais ficam incorporados ao presente em sua- totalidade, por referência.

Área da Invenção

A presente invenção provê compostos, composições e métodos para modulação da atividade clé receptores e para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios relacionados à atividade dos receptores.

Antecedentes da Invenção

Receptores Nucleares

Os receptores nucleares são uma superfamília cie proteínas reguladoras que se relacionam estrutural e funçionalmente e que são receptores para, por exemplo, esteroides, retinóides, vitamina D e hormônios da tireóide (vide, por exemplo, Evans (1988) Science 240:839-895).

Essas proteínas ligam-se a elementos cis-atuances nos promotores cie seus genes-alvo e modulam a expressão gênica em reposta aos ligantes para os receptores.

Os "receptores nucleares. podem ser classificados com base em suas propriedades de ligação com' DNA (vicie, por exemplo, Evans, Supracitado, e Glass (1994) Endócr. Rev. 15:391-407). Por exemplo, uma classe de receptores nucleares inclui os receptores de glucocorticóicle, escrógeno, andrógeno, progestina e mineralocorticóidè que se ligam como homodímeros a elementos de resposta hormonal (HREs, do inglês Hormone Response Elements) organizados como repetições invertidas (vide, por exemplo, Glass, supracitado). Uma segunda classe de receptores, incluindo os ativados por ácido retinóico, hormônio da- tireóide, vitamina D3, ácidos graxos/proliferadores de peroxissoma (isto é, receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR, do inglês Peroxi some Proliferator Accivated Receptor) ) e ecdisona, ligam-se aos HRESjf como heteroclímeros com üra parceiro em comum, os receptores retinóide X, (RXRs, do inglês Retinoid X Receptors, também conhecidos como os receptores do ácido retinóico 9-cis; vide, por exemplo, Levin e outros (1992) Nature 355:359-361 e Heyrnan e outros (1992) Cell 68:397-406)

Os RXRs são únicos entre bs receptores nucleares, no sentido de que eles se ligam aõ DNA como homodimeros e são necessários como parceiros heterodiméricos "para vários receptores nucleares adicionais se ligarem' ao DNA (vide, por exemplo, Mángelsdorf e outros (1995) Cell 83:S411350).

Esses últimos receptores, denominados subfamília de receptores nucleares Classe II, incluem muitos que estão estabelecidos ou Implicados como importantes reguladores da expressão gênica. Há três genes de RXR' (vide, por exemplo, Mángelsdorf e outros (1992). Genes Dev 6:329-344) que- codificam RXR-c<, -β, e -γ, todos os quais são capazes de heterodimerizar-se com qualquer ura dos- receptores classe II, embora pareça haver preferências por; subtipos distintos de RXR por parte dos receptores parceiros in vivo (vide, por exemplo, Chiba e outros (1997) Mol. Cell. Biol. (17:3013-3020)). No fígado adulto, o RXRc< é/o mais· abundante dos trêsv RXRs (vide, por. exemplo, Mángelsdorf e outros (1992) Genes.Dev. 6':329-34Ί), o que sugere que ele pode ter/ um papel proeminente nas funções bepáticas que envolvem regulação por receptores nucleares classe - II. Vide ainda Wan e outros (2000) Mol. Cell. ôiol. 20:4436-4444.

Receptores Nucleares Órfãos

Incluídos entre os receptores nucleares da superfarnília de proteínas reguladoras estão os receptores nucleares para os quais se conhecem os ligantes e aqueles que não têm ligantes conhecidos. Os receptores nucleares clessa última categoria são chamados de receptores nucleares órfãos. A procura de ativadores para os receptores órfãos levou á. descoberta de caminhos sinalizadores anteriormente desconhecidos (vide, por exemplo, Levin e outros· (1992») , supracitado e Heyman e outros (1992, supracitado). Por exemplo,. foi relatado que ácidos bidiares, que estão envolvidos em processos fisiológicos como o catabolismo do colesterpl, são ligantes para o receptor farnesóide X (vide abaixo).

Como se sabe que produtos de metabolismo intermediário agem como reguladores transcripcionais em bactérias e levedura,·" as referidas moléculas podem ter funções semelhantes em organismos superiores (vide, por exemplo, Tomkins (1975) Science 139:760-763 . e 0'Malley (1939) Endocrinology ,"1125:1119-1120). Por exemplo, um caminho biossintético em eucariot,es superiores é ó caminho mevalonaco, que leva à síntese do . colesterol, ácidos biliares, porfirina, dolicol, ubiquínona, carotenóides, retinóides, vitamina D, hormônios este^róides e proteínas farnesiládas. ,

Receptor Farnesóid X

O receptor farnesóide X (originalmente isolado como RIP14 (do \inglês Retinoid X Receptor-Interacting Pròtein- 14) (vide, ,por exemplo, Seol e outros (1995) MoI. Endocrinol. 9:72-85) é um membro da superfamília de receptores nucleares de hormônios e é expresso primordialmente no fígado, rins e intestino (vide, por exemplo, Seol e outros, supracitado e. Forman e outros (1995) Cel-L 8Í: 687-693) . Ele funciona como um heterodímero com o receptor retinóide X (RXR) e liga-se' a ,elementos de resposta nos promotores dos ' genes-alvo para regular a transcrição, gênica. 0 heterodímero receptor farnesóide X- RXR liga-se com maior afinidade a um elemento de resposta de repetição invertida-1 (IR-1, do inglês Invertecl Repeat- 1), no qual hexâmeros consenso que se ligam ao receptor são separados por um nucleotídeo. O receptor farnesóide X faz parte de um processo inter-relacionado, porquanto o receptor é ativado por ácidos biliares (produto final do metabolismo do colesterol) (vide, por exemplo, Makishima e outros (1999) Science 284:1362-1365, Parks e outros (1999) Science 284:1365-1363, Wancj e outros (1999) Mol. .Cell.

3:543-553), que servem para inibir o cátabolismo do colesterol. Vide ainda. Urizar e outrcfe (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317.

Receptores Nucleares e Doença A atividade do. receptor nuclear, inclusive do receptor farnesóide X e/ou a atividade do receptor nuclear órfão-têm sido implicadas em. uma variedade de doenças e distúrbios, inclusive, sem . limitação, hiperlipidemia- e hipercolesterolemia e suas complicações, inclusive, sem limitação, doença da artéria coronária, angina pectoris, doença da artéria carótida, „ derrames,. arteriosclerose cerebral e xantoma (vide, porexemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional " No. WO-OO/57915), osteoporose e. deficiência, vitamínica (vide, por exemplo, a Patente US No. 6.316.5103), hiperlipoproeinemia (vide, por exemplo, a Publicação dè Pedido de . Patente Internacional No. WO-01/608,18) , hipertrigliceridemia, lipodistrofia, doença oclusiva periférica, derrame isquêmico, hiperglicemiã e diabetes mellitu.s (vide', por exemplo, a Publicação cie Peclido de Patente Internacional .No. WO- 01/82917), distúrbios relacionados- com a resistência à insulina, inclusive os estados de agrupamentos ("clusters") de doenças, condições ou. distúrbios que formam a "Síndrome X", tal como intolerância à glicose, um aumento dos triglicérides plasmáticos e uma redução nas concentrações colesterol de ,lipoproteína de alta densidade, hipertensão, hiperuricemia, partículas menores e mais densas de lipoproteina de baixa densidade e altos níveis de circulação do inibidor do ativador de plasminogênio-1, 5 citerosclerose e cálculos biliares (vide, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente _Internacional No. WO- 00/37077), distúrbios da pele e membranas, mucosas (vide, por exemplo, as Patentes U.S. Nos. 6.184.215 e 6.187.814 e a Publicação de Pedido de Patente Internacional No. WO- 98/32444), obesidade, acne (vide, por exemplo, a Publicação de Pedido d.e Patente Internacional No- WO-OO/49992) e câncer, colestase, doença de Parkinson e doençà de Alzheimer (vide, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional No.. WO-ÔO/17334) .

A atividade dos receptores nucleares, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptores nucleares órfãos, tem sido implicada em processos fisiológicos inclusive, sem limitação, metabolismo, catabolismo, transporte ou absorção de triglicérides; metabolismo, catabolismo, transporte, absorção, reabsòrção de. ácido biliar- ou composição do "ροσΐ"_ de ácidos biliares; metabolismo, catabolismo, transporte, absorção, ou reabsorção do colesterol. X modulação da transcrição do gene 7c<-hidroxilase (CYP7A1) do colesterol (vidê por .exemplo, Chiang e outros. (2000) J. 'Biol. Chem. 275:10918-10924), metabolismo de HDL (vide, por exemplo, Urizar e outros (2000). J. Biol. Chem. 275:393.13- 39317), hiperlipidemiacolestase e aumento do efluxo de colesterol e aumento da expressão da proteína transportadora ABCl, (do inglês ATP Binding Cassette) - (vide, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional No. WÔ-00/78972) também são modulados, ou "afetados de alguma maneira pelx> receptor farnesóide X.

Assim· sendo, há necessidade de-compostos, composições e métodos para a modulação da atividade dos receptores nucleares, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptores nucleares órfãos. Esses compostos são úteis no tratamento, prevenção ou melhora de ura ou mais sintomas de doenças ou distúrbios nos quais a atividade dos receptores nucleares está implicada.

O Pedido de Patente U.S. No. 60/383.574, de propriedade comum, intitulado "Moduladores Azepinoindolo e piridoindolo de receptores nucleares", depositado ern 24 de maio de 2002, em. nome de Martin e outros, e o Pedido de Patente U.S. No. 10/447.302, depositado em 27 de maio de 2003, em nome de Martin e outros, intitulado "Moduladorôs azepinoindolo e piridoindolo de receptores, nucleares", que ficam incorporados ao presente em sua totalidade, por referência, descrevem novos compostos que se ligam ao receptor farnesóide X.

Os presentes inventores identificaram uma nova classe dos reieriaos compostos que exibe uma afinidade extremamente alta para o receptor, farnesóide X e alta potência in vivo. Inesperadamente, esses compostos' mostram a capacidade de reduzir os níveis plasmáticos dé triglicéridès e de colesterol em modelos animais normais e hiperlipidêmicos.

Sumário da Invenção

A presente invenção- provê compostos para uso em composições- farmacêuticas e métodos para a modulação da atividade dê receptores nucleares. Em especial, provêm-se compostos para uso" em composições e métodos para modular o receptor farnesóide X, e/ou receptores nucleares órfãos. Em uma incorporação, os compostos da presente invenção são agonistas do receptor farnesóide X. Em outra incorporação, os compostos da presente invenção são antagonistas do receptor farnesóide X. Em outra incorporação, os compostos da presente invenção são agonistas inversos, agonistas parciais ou antagonistas parciais do receptor farnesóide X. Os agonistas - que exibem baixa eficácia são, em certas incorporações, antagonistas.

Em uma incorporação, os compostos para uso nas composições e métodos aqui providos têm a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou um derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, onde:

R1 é -C(J)R11, -C(J)OR11, ou -C(J)NR10R11;

J é uma ligação direta, 0 ou -NR10;

η é de 0. a 4.;

'V é hidrogênio, -C(O)R9, ou CON (R11) (R12) ;

R6 ou R7 é independentemente alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou cicloalquilalquil opcionalmente substituídq1;

R8 é selecionado no grupO que consiste, de hidroxi, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil , opcionalmente substituído, halo, haloalquil, haloalcóxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído heterociclilalquil opcionalmente substituído,, aril. opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, -OC(O)N(R15)(R16), -OC(O)R11 ou -OR20;

R9 é selecionado no grupo que consistê de alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociciil-opcionalmente substituído, OR10 e N(R12)(Ris);

R10 é independentemente . hidrogênio alquil opcionalmente - substituído, alquenil opcionalménte substituído ou alquinil opcionâlmence substituído; cicloalquil opcionalmente substituído, cicroalquilalqu.il opcionalmente substituído, heterociciil opcionalmente. substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído;

cada Px11 é independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, valquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substitua do, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociciil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído,.. aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, . heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmentp substituído, OR14 e -N (Fv15) (R16) ;

R12 é R13 são, cada um independentemente, selecionados no gírupo que consiste de hidrogênio, alquil' opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído", alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil " opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente ,substituído, heterociciil opcio:na-lme'nte substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opciçnalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente Substituído e heteroaralquil sopcionalmente substituído; ou R12 e - R13,- juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão, anexados, formam um heterociciil opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído ;

R10, R11, R12 e R13 'são selecionados conforme (a) ou (b) como segue: (a) R10, R11, R12 e R13, cada um independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ciçloalquilalquil opcionalmente- substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil' opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído,'' heterociclilalquil opcionalmente- substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou heteroaralquil opcionalmente substituído; ou , (b) R10, R11, R12 e R13, juntamente com os átomos aos quais estão presos, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído ' ou um anel heteroaril opcionalmente substituído; e os outros R10, R11, R12 e R13 são selecionados conforme (a) acima;

cada R14 é independentemente selecionado no grupo que consiste- de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente ,substituído, -OR18, -SR18 e -N (R20) (R21) ;

R15 e R16 são, cada um independentemente, selecionados no grupo'que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloal'quil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril ópeionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído,heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil. opcionalmente substituído, -OR18, SR19 e N(R20)(Rn);

ou R15 e Rl6, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão presos, formam um anel heterociclil opcionalmente - substituído ou um anel heteroaril opcionalmente substituído;

R17 é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou. alquinil opcionalmente substituído;

cada R18 é independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio., alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente " substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil -opcionalmente substituído, hete.rociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído; heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído; R19 é alquileno ou ligação direta:

R20 e R21 são, cad.a um independentemente, selecionados no grupo que consiste de hidrogênio., alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente suÍDstituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalqu.il opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil / opcionalmente substituído, - heteroaril opcionalmente substituído, ou heteroaralquil- opcionalmente substituído; ,ou

R20 e R21 , juntamente.com o átomo de nitrogênio ao qual estão presos, formam um - heterociclil opcionalmente substituído, ou ura heteroaril opcionalmente substituído;

cada R22 é independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalqüilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, -R19-OR23, -R19-N (R23) (R24), -R19-C (J) R23, -R19-C(J)OR23, e -R19-C (J) N (R23) (R24);

cada R23 e R24 é independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquil, opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente .substituídoí aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente' substituído, -R19-OR25, -R19- N(R25)(R2e), -R19-C (J) R25, -R19-C( J)OR25, e -R19-C (J)N (R25) (R26);

ou R23 e R24, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão presos, formal um heterociclil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído;

cada R25 e R26 é selecionado independentemente no grupo que consiste, de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente - substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído;

todos de R1 a R26, quando substituídos, são substituídos com um ou mais substituintes,. cada um independentemente selecionado em Q1;

onde Q1 é - halo, pseudo-halo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formil, mercapto., amino, hidroxialquil, hidroxialquilariloxi,- hidroxiaril, hidroxialquilaril, hidroxicarbonil, hidroxicarbonilalquil, alquil, haloalqüil, polihaloalquil, aminoalquil, diaminoalquil, alquenil contendo de 1 a 2 ligações duplas, alquinil contendo de 1 a 2 ligações triplas, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, diaril, hidroxiaril, alquilaril, heteroaril, aralquil, aralquenil, aralquinil, alquilaralquil, heteroarilalquil, trialquilsilil, dialquilarilsilil, alquildiarilsil.il, triarilsilil, alquilidéno, arilalquilideno, alquilcarbonil, alquilarilcarbonil, arilcarbonil, heterociclilcarbonil, heteroarilcarbonil, heteroarilalcoxicarbonil, alcoxicarbonil, alco.xicarbonilalquil, alcoxicarbonilariloxi, ariloxicarbonil, ariloizicarbonilalquii, heterociclilcarbonilalquilaril, aralcoxica.rbonil, arlcoxicarbonilalquil, arilcarbonilalquil, aminocarbonil, -alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil,arilaminocarbohil, diarilaminocarbonil, arilalquilaminocarbonil, alcoxi, ariloxi, háloalcoxi, , alcoxiariloxi, alquilariloxi, diariloxi, alquilariloxialquil, alquildiariloxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxialcoxi, aralcoxiariloxi, alquilarilcicloalquiloxi, heterocicloxi, alcòxialquil, aleoxialcoxialquil, alquilheteroarilbxil alquilcicloalcoxicicloalquiloxi, . heterocicliloxi, aralcoxi, haloariloxi, heteroariloxi, alquilheteroariloxi, alcoxicárbonilheterocicloxi,alquilcarboniiariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxí, aralquilcarboniloxi, alcoxicárboniloxi, ariloxicarboniloxi,alcoxiariíoxi, aralcoxicarboniloxi, ureido, alquilureido, arilureido, amino, aminoalquil, alquil'aminoalquil, dialquilaminoalqu.il, arilaminoalquil, diarilaminoalquil, alquilarilaminoalquil, alquilamino, dialquilaiTiino, haloalquilamino,

haloalquilarilamino, arilamino, cliarilamino, alquilarilamino,aralquilamino,alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,haloalquilcarbonilamino, a 1 c o χ i e a r b o η i 1 a m i η ó, ' a ra1coχ i ca rhoη i1àmiηo, arilcarbonilamino,"arilcarbonilaminoalqui1, eriloxiearbonilaminoalquil,ariloxiarilcarbonilami.no, ariloxicarboriilamino,alqüilenodioxialquil,' dialquilalquilenodioxialquil,alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,azido, dialquilfosfonil, alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinil, alquilsulfonil, arilsulf-inil, arilsulfonil,aminosulfonil,alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil,p.rilaminosulfonil, diari larninosulfonil ou alquilarilaminosulfonil; ou dois "grupos Q1, que substituem átomos em um arranjo' Γ, 2 ou 1,3, juntos formam alquilenoclioxi (isto é, -O-(CH2)z-O-), Lioalquilerioxi'' (isto é, -S-(CH2)z-O-) ou alquilenoditioxi (isto é, -S-(CH2)z-S-) onde ζ é Iou 2; e ^ , , cada Q1 é independentemente irçsubstituido " ou substituído com - ura ou mais substitirintes; em um$ incorpQraçào de um a três ou quatro substituintes, ' cada ,um independentemente· selecionado em Q2, ,onde Q2 é halo, pseudo halo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formil, mercapto, amino, hidroxialquil, hidroxiaril,.hidroxicarbonil, alquil, haloalquil, polihaloalqu.il, aminoalquil, diaminoalquil, alquenil contendo de 1 a 2 ligações duplas; alquihil contendo. cie 1 a 2 ligações triplas, cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, aralquil", ' aralquenil, aralquinil,alcQxicarbonil,ariloxicarbonil, aralcoxicarbonil, " arilcarbonilalquil, aminocarboriil, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilenodioxi, amino, aminoalquil, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alqiuilarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltio ou arilcio.

Os referidos compostos podem ligar-se ao receptor farnesóide X com alta afinidade e modular a sua atividade. Tipicamente, esses compostos exibem um·EC5O ou IC5Q inferior a 0,5 μΜ e, em algumas incorporações, inferior a cerca de 250 nM, 100 nM ou 50 nM.

Também apresentam interesse -quaisquer derivados farmaceuticamente aceitáveis, inclusive sais, ésteres, enol-éteres, enol-ésteres, solvatos, hidratos e pró-drogas dos compostos descritos no presente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais. de amino tais como, sem limitação, N,N' dibenziüetilenodiamina, Cloroprocaina, - colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilamina, etilenodiamina, N-mecilglucamina, procaína, N-benzilfenetilamina, 1-para- clorobenzil-2-pirrolidin-l'-ilmetilbenzimidazola, dietilamina, e - outras alquilaminas, piperazina. e tris(hidrometil)aminometano; sais de metal alcalino' como, por exemplo, sem limitação, Iitiot potássio e sódio; sais de metal alcalino terroso como, sem limitação, bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição como, sem limitação, zinco, alumínio e outros sais de metal como, sem limitação, fosfato de sódio hidrogênio, e fosfato dissôdicò; incluindo também, sem limitação, sais de ácidos minerais como, sem limitação, hidrocloretos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos como, sem limitação, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratíos, ascorbatos, succinatos, butira.tos, valeratos e furnaratos.

A presente invenção .provê também composições farmacêuticas formuladas para administração por uma rota e meios apropriados contendo concentrações efetivas de um ou mais dos compostos descritos no presente, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que fornecem quantidades efetivas para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são modulados ou de qualquer outra maneira afetados pela atividade de receptores nucleares, inclusive a atividade do receptor farnesóide X e/ou de receptores nucleares órfãos, ou de doenças ou distúrbios nos quais esteja implicada a atividade de receptores nucleares, inclusive· a atividade do receptor farnesóide X é/ou de receptores nucleares órfãos.

As quantidades e concentrações efetivas são eficazes para melhorar quaisquer dos sintomas de quaisquer das doenças ou distúrbios.

Provêm-se também no presente métodos para o tratamento, prevenção, inibição ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados pela atividade, ou nos quais esteja implicada a atividade de receptores nucleares, inclusive do. receptor farnesóide X e/ou receptores nulceares órfãos. Tais métodos incluem métodos para tratamento, prevenção e melhora de um ou mais sintomas de hipercolesterolemia, hiperlipoproceinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerose, doença de cálculo biliar, acne vulgaris, dermatoses acneiformes, diabetes, doença de Parkinson, câncer, doença de Alzheimer, inflamação, distúrbios imunológicos, obesidade, condições caracterizadas por um distúrbio da função de barreirei epidérmica, hiperlipidemia, colestase, doença oclusiva periférica, derrame isquêmico, condições caracterizadas por distúrbio de diferenciação ou excesso de proliferação da epiderme ou membrana mucosa, ou distúrbios cardiovasculares, usando ura ou -mais dos compostos da presente invenção, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Provêm-se também métodos para modular a atividade de receptores nucleares, inclusive do receptor farnesóide X e/ou receptores nucleares órfãos, usando os compostos e composições descritos no presente. Os compostos e composições descritos no presente são ativos em ensaios que medem a atividade de receptores nucleares, inclusive do receptor farnesóide X e/ou de receptores nucleares órfãos, inclusive os ensaios descritos no presente. Esses métodos incluem a ínibição e supra-regulação da atividade dos receptores "nucleares, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptores nucleares- órfãos.

Provêm-se ainda métodos para reduzir os niveis de colesterol em um sujeito que disso tem necessidade, por meio da administração de um ou mais compostos ou composições da presente invenção.

Provêm-se Nmétodos para modular o metabolismo, do colesterol usando os compostos e composições da presente invenção.

Provêm-se também métodos para tratair, prevenir, inibir ou melhorar um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são afetados pelos niveis de colesterol, triglicérides ou ácido biliar, por meio da administréção de um ou mais dos compostos e composições descritos·no presente.

Provêm-se ainda métodos para reduzir os niveis plasmáticos - de colesterol e para modular direta ou indiretamente ovmetabolismo, o catabolismo, a síntese, a absorção, a reabsorção, a secreção ou a excreção do colesterol por meio da administração dos compostos e composições reivindicados, descritos no presente.

Provêm-se "métodos para reduzir os níveis plasmáticos de tiriglicérides e para modular, direta ou indiretamente, o metabolismo, catabolismo, síntese, absorção, reabsorção, secreção ου excreção de triglicérides por meio da administração dos compostos e composições reivindicados, descritos no presente.

A presente invenção provê também métodos para reduzir os níveis de ácido biliar e para modular direta ou indiretamente o metabolismo, o catabolismo, a síntese, a absorção, a réabsorção, a secreção, a excreção ou a composição do "pool" de ácidos biliares, por meio da administração dos compostos e composições reivindicados, descritos no presente.

Também provêm-se métodos, para tratamento, prevenção, inibição ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio que afete os níveis de colesterol, triglicérides, ou ácido biliar, ou qualquer combinação entre esses, -usando-se os compostos e composições descritos no presente.

Provêm-se métodos para o tratamento, prevenção, inibição ou melhora, . de ura ou - mais sintomas de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridémia, dislipidemia e lipodistrofia, benv como para o tratamento das suas complicações.

A presente invenção provê ainda métodos para o tratamento, prevenção, ou mélhora de um ou mais sintomas de aterosclerose, doença aterosclerótica, eventos de doença aterosclerótica e doenças çardiovasculares ateroscleróticas.

Adicionalmente, esta invenção provê um método para prevenir, inibir ou reduzir o risco de uma primeira ou subsecjüente ocorrência de um evento de doença aterosclerótica, que consiste' na administração de úma quantidade profilaticamente efetiva*, de ' um composto ou composição da presente invenção a um paciente que apresente risco de um tal evento. 0 paciente pode já "ter a doença aterosclerótica por ocasião da administração, ·ou Tpode apresentar risco de desenvolvê-la. Sob ura outro aspecto, o método desta invenção também serve para remover colesterol de depósitos teciduais, tais corno placas. ateroscleróticas ou xantomas em um paciente com doença aterosclerótica manifestada por sinais clínicos tais como angina, claudicação, sopro, um paciente que tenha sofrido um infarto do miocárdio ou ataque isquêmico transiente, ou um paciente diagnosticado por angiografia, sonografia ou MRI (do inglês Magnetic Resonance Imaging).

Provêra-se também métodos para o tratamento, prevenção, inibição ou'melhora -de um ou mai-s dos sintomas de diabetes mellitus, bem como para tratar as complicações de diabetes mellitus usando os compostos e composições descritos no presente.

Provêra-se ainda métodos para tratamento prevenção, inibição ou melhora de um ou mais dos sintomas da insensibilidade ou resistência à insulina, bem como para tratamento das complicações da, insensibilidade ou resistência à insulina, usando os compostos e composições descritos no presente.

Provêm-se métodos para tratamento, prevenção, inibição ou melhora, de-Um ou mais dos· sintomas dé hiperglicemia, bem como para o tratamento das complicações da hiperglicemia usando os compostos e composições descritos no presente.

Provêm-se também^ métodos para tratamento, preveríção inibição ,ou melhora de quaisquer distúrbios relacionados com diabetes,, hiperglicemia ou resistência à insulina, inclusive o agrupamento de estados de doençá, condições ou distúrbios que compõem a "Sindrome X".

Adicionalmente, a presente invenção provê um método para prevenir, inibir ou reduzir o risco de um paciente, desenvolver hiperglicemia, resistência à insul-ina ou diabetes, que consiste na administração de uma quantidade profilaticamente efetiva de . um composto ou composição da presente invenção a um .paciente que apresente risco de sofrer um evento como esse.

Provêm-se ainda no presente métodos para tratamento, prevenção, inibição ou melhora de um ou mais sintomas de colestase, bem como para o tratamento das complicações da colestase, administrando-se um composto ou composição aqui descritos.

Desse modo, os compostos ,ou composições descritos no presente podem ser usados para o tratamento, prevenção, inibição ou melhora de um ou mais sintomas de colestase intra-hepática ou extra-hepática, inclusive, sem limitação, atresia biliar, colestase obstétrica, colestase neonatal, colestase induzida por droga, colestase originária da infecção por Hepatitis C, doença colestática crônica do fígado, como cirrose biliar primária (PBC, do inglês Primary Biliary Cirrhosis) e colangite esclerosante primária (PSC, do inglês Primary Sclerosing Cholangitis)

A presente invenção provê ainda métodos para o tratamento da obesidade, bem como para o tratamento das complicações da obesidade, administrando-se um composto ou composição da presente invenção.

Também se contempla no presente~uma terapia combinada, usando um ou mais compostos ou composições aqui descritos, ou um derivado farmacèuticamente aceitável dos mesmos, em, combinação com um ou mais dos seguintes: agentes anti- hiperlipidêmicos, agentés elevadores do HDL plasmático, agentes anti-hipercolesterolêmicos, inibidores da síntese do colesterol (como os inibidores de HMG CoA redutase, cais como lovastatina, siravastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e rivastatina), inibidores da acil-coenzima A colesterol aciltransferase (ACAT), probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inibidores da absorção de colesterol, seqüestradores de ácido biliar (cais como resinas trocadoras de anions, ou aminas quaternárias (por exemplo cqlestiramina ou colestipo1)), indutores do receptor cia lipoproteína cie baixa .densidade, clofibrato, fenofibratq, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrozil, vitamina Bb, vitamina B12, vitaminas anti-oxidantes, Beta- bloqueaclores, agentes anti-diabetes, antagonistas da angiotensina II, inibidores da -enzima conversora de angiotensina, inibidores cia agregação plaquetária, antagonistas do receptor cie f ibrinogên-io, agonistas, antagonistas. ou agonistas parciais de LXR (cio inglês Liver X Receptor) α ou β, aspirina ou derivados de ácido fibrico.

O composto ou composição descrito (a.) no presente, ou seu derivado farmaceuticamente aceitável, é administrado simultaneamente., anteriormente ou posteriormente à administração de um ou mais dos agentes acima. Ά presente invenção provê também cómposições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção e um ou mais cios agentes acima.

Na prática dos métodos, são administradas ao indivíduo que exibe sintomas das doenças ou distúrbios citados abaixo, quantidades efetivas- cios compostos ou composições contendo concentrações terapeuticamente efetivas cios compostos que são formulados para administração sistêmica, inclusive administração parenteral, oral ou intravenosa, ou para aplicação local ou tópica para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por receptor nuclear, inclusive o receptpr farnesóide X e/ou receptor nuclear órfão, ou doenças ou distúrbios.nos quais está implicada a atividade cie receptor nuclear, inclusive o receptor farnesóide X e/ou atividade de receptor, nuclear órfão, inclusive, sem limitação, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertriglicericlemia, lipoclistrof ia, hiperglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerose, doença de cálculo biliar, acne vulgaris, dermatoses acneiformes, diabetes, doença de Parkinson, câncer, doença de Alzheimer, inflamação, distúrbios imunológicos, distúrbios lipidicòs, obesidade, condições caracterizadas por um distúrbio da função de barreira epidérmica, hiperlipidemia, colestase, doença oclusivá periférica, derrame isquêmico, condições caracterizadas por distúrbio de diferenciação ou excesso de proliferação da epiderme ou membrana mucosa, ou distúrbios cardiovasculares. As quantidades são efetivas para melhorar ou eliminar urn ou mais sintomas das doenças ou distúrbios.

A presente invenção prove artigos industriais contendo material de embalagem, urn composto ou composição ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente, que é efetivo para a modulação da atividade de receptores nucleares, inclusive . o receptor farnesóide X e/ou. receptores nucleares órfãos, -jou . para o tratamento, prevenção ou melhora cie urn ou raais sintomas de doenças ou· distúrbios, mediados pòr receptor nuclear, inclusive o receptor * farnesóide X e/ou receptor nuclear órfão, - ou * doenças ou distúrbios em que está implicada a atividade de receptor nuclear, inclusive do receptor farnesóide X e/ou de receptores nucleares órfãos, dentro da embalagem, e um rótulo que indica que o composto ou. composição, ou seu derivado farmaceuticamente aceitável, é usado para \· modulação da atividade de receptores nucleares, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptores nucleares'órfãos, ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por receptor nuclear, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptores.. nucleares órfãos, ou doenças ou distúrbios, em que está implicada a .atividade de receptor "nuclear, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptor nuclear órfão.

Breve Descrição dos Desenhos

FIG. 1: Efeitos do Composto em Camundongos

Mormolipidêmicos

A Figura 1 mostra os níveis plasmáticòs de triglicérides em" carnundongòs C57BL/6* machos tratados - diariamente ou com o Composto A (Figura IA) , ou com o Composto B (Figura 1B) , por cjavagem oral, com doses de 0,1 mg/kg/dia (triângulos preenchidos), 1,0 mg/kg/dia (triângulos invertidos prèenchidos) ou 10 mg/kg/dia (losangos) por 7 dias. (n=6/grupo), em comparação com veiculo somente (quadrados preenchidos).

FIG. 2: Efeitos do Composto em Camundongos LDLR~/ com Hiperlipidemia Induzida por Dieta

A Figura 2A mostra os niveis. plasmáticos de triglicérides em camundongos LDLFf machos alimentados com uma dieta "ocidental" (-21% gordura, 0,02% colesterol p/p) ad~" libidum por duas semanas, antes e durante o tratamento diário com o Composto C, por gavagem oral,, com doses de 10 mg/kg/dia por 7 dias (n=9-10/grypo) (triângulos- preenchidos) em comparação com controles, tratados com veiculo (quadrados preenchidos). A Figura 2B mostra os niveis plasmáticos de colesterol nos mesmos camundongos tratados · com Composto - C · (triângulos preenchidos) em comparação com controles tratados com veiculo (quadrados preenchidos) .

FIG. 3: Efeitos a Longo Prazo do Composto. C em Camundongos LDLR_/" com Hiperlipidemia Induzida por Dieta

A Figura 3A mostra os . niveiá plasmáticos de triglicérides em camundongos LDLR-/~ alimentados com _ uma dieta "ocidental" (21% gordura, 0,02%, colesterol p/p) ad libidum, por 3 semanas antes e. durante o tratamentç com ν ' Composto B por gavagem oral, com urna dose de 10, mg/kg/clia por 6 semanas (n=12-16/grupo) , em comparação com corjtroles x tratados com veiculo (quadrados preenchidos). A Figura 3B mostra os niveis plasmáticos . de colesterol nos mesmos camundongos tratados com Composto · B (triângulos preenchidos) era. comparação com- os controles, tratados· com veiculo (quadrados preenchidos)

Descrição Detalhada da Invenção A. Definições

A não ser' quando definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente "têm o mesmos significado comumente entenclido pelos profissionais experientes na técnica à qual pertence a presente invenção. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações ficam aqui incorporados por referencia em sua totalidade. Caso haja urna pluralidade de definições para um termo usado no presente, os termos c(itados ,nesta, seção prevalecerão, a não ser quando afirmado em contrário.

Quando usado nq presente, o termo receptor nuclear designa um - membro de uma superfamíflia .de - proteínas reguladoras que são receptoras para, por exemplo, esteróides, , retinóides, vitamina D e hormônios da tireóide'. Essas proteínas se ligam a elementos cis-atuantes nos promotores de seus genes-alvo e modulam a expressão gênica em resposta a um ligando para os mesmos. Os receptores nucleares . podem ser. classifiçados com base em suas propriedades de ligação com E>NA. Por exemplo, os receptores de glucocorticóide, estrógeno, andrógeno, progestina e mineralocorticóide, ligam-se como homodímeros a elementos de resposta hormonal (HREs) organizados como repetições invertidas. Out.ro exemplo são os receptores, inclusive os ativados por ácido, retinóico, hormônio da tireóide, vitamina - D3,' ácidos graxos/proliferadores de peroxissoma e ecdisòna, que se ligam a HREs como heterodímeros com um parceiro em comum, o receptor retinoide ' X (RXF) · Entre esses últimos receptores está o receptor farnesóide X.

Quando usado no presente, o termo receptor nuclear órfão designa um produto gênico -que incorpora as características estruturais de um receptor nuclear que. foi identificado sem qualquer conhecimento anterior de ,sua associação com uirw ligando putativo e/ou para o qual o ligando natural é desconhecido. Conforme essa definição, os receptores nucleares órfãos incluem, sem limitação, os receptores farnesóide X, os receptores hépáticos X (LXR α e β), receptor retinóide X (RXR α, β e γ) e receptores ativados por - proliferador de peroxissoma (PPAR α, β e γ) (vide Giquere, Enclocrine Reviews (1999), Vol- 20, No. 5:689-725).

Quando usado no presente, ρ termo receptor farnesóide refere-se a todas as formas mamíferas do referido receptor, inclusive, por exemplo, isoformas de nSplice" alternativas e isoformas naturalmente ocorrentes (vide, por exemplo, Huber e outros, Gene (2002), Vol. 290:35-43). Espécies representativas do receptor farnesóide X incluem, sem limitação, as formas de rato (No. de acesso GenBank NM 021745), de camundongo (No. de Acesso GenBank NM_009108) e humana do receptor (No. de Acesso-GenBani1: MM_005123).

Quando usado no presente documento, derivados farmaceuticamente aceitáveis de um composto incluem sais, ésteres, enol-ésteres, acetais, cecais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-droqas do mesmo. Tais derivados podem ser prontamente preparados pelos prpfissionais experientes nessa arte, usando métodos conhecidos para essa derivatização. Os compostos produzidos podem ser administrados a animais ou humanos sem efeitos tóxicos. substanciais e são ou farmaceuticamente ativos, ou sãó pró- drogas. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais de amino, tais corno, sem limitação, N,N'- dibenziletilenodiarnina, clbroprócaina, colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialcjuilaminas, etilenodiamina,.

N-metilglucamina, pro.caína, N-benzilfenetilamina, 1-para- clorobenzil-2-pirrolidin-l'-ilmetilbenzimidazola, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidrometil)aminometano; sais de metal alcalino como, por exemplo, sem limitação, litro, potássio e sódio; sais de metal alcalino terroso como, bário, cálcio e magnésio, sem limitação; sais de metal de transição como, sem limitação, zinco; e outros sais dè metal como, sem limitação, fosfato de sódio hidrogênio, e fosfato dissódico; incluindo também, sem limitação, sais de ácidos minerais como, sem limitação, hidrocloretos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos como, sem limitação, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Esteres farmaceuticâmente aceitáveis incluem, sem limitação, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, cicloalquil e heterociclil ésteres de grupos acidicos, inclusive, mas sem limitação, ácidos carboxilicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulcinicos e ácidos borônicos. Enol- éteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, derivados corri a fórmula C-C(OR)- onde R é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, cicloalquil, ou heterociclil. Enol-ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, derivados com. fórmula C=C (0C(0) R, onde R é hidrogênio, alquil, alquènil, alquinil, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, cicloalquil ou heterociclil". Solvatos· e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de um- composto com uma ou mais moléculas de solvente ou água, ou de 1 a/cerca de 100, ou de 1 a cerca de 10, ou de üm a cerca de 2, 3, ou 4 moléculas de solvente ou água.

A derivatização de drogas contendo um carbonil, carboxílico, aminas, amidinas, é bastante conhecida- pelos profissionais experientes v nessa arte Camille Georges Wermuth, Practice of Medicinal Chemistry, Second Ed. (2003); Shan, D., Nicolau, M., Buchardt, R.f Wang B., J. Pharm.Sci, 86(7):765-767 (Í997); "Prodrug Strategies based on Intramolecular Cyclization Reaction"; pró-drogas são convertidas em drogas ativas por transformação metabólica.

São descritos vários mecanismos de ativação de drogas, tais como pró-drogas ligadas a um veiculo para vários grupos funcionais, pró-drogas bipartidas ligadas a um veiçulo, ou drogas tripartidas. De Clerq, E. e. outros, "Antiviral Drugs-development of successful prodrug strategies for antiviral chemotherapy", Brit. J. Pharm., 147:1-11(2006); Silverman, R. Organic Chemistry of Drug Design and. Drug Action,. 2nd. Ed.

Os compostos da presente invenção que têm uraa porção - OH, -NH-, -SH,# ou -C00H podem ter, presa através da mesma, uma porção formadora de pró-droga que é removida por processos "metabôlicos para liberar os compostos desta invenção que têm a porção -0H, -NH-, -SH, ou -COOH livre. Pró-drogas .são úteis opara ajustar as propriedades farmacocinét icais dos compostos da presente invenção e seus sais, como solübilidade, hiclrofobicidade, absorção no trato gastrintestinal, biodisponibilidade, penetração tecidual, e taxa de liberação. Os profissionais experientes nessa arte tem o, conhecimento e ós meios para realizar isso sem muita experimentação indevida. Várias formas de pró-drogas. são bem conhecidas na arte. Tara conhecer exemplos desses derivados pró-drogas, vide, por exemplo, Design of Prodrugs, Bymdgaárd, A. Ed.,. Elsevier, 1985 e Method in Ènzymology, Widder, K. e outros, Edi; Academic, 1985, vol. 42, 309-396.

Quando usado no- presente documento, o termo tratamento designa qualquer maneira pela qual urni ou mais dos sintomas de uma doença ou distúrbio são melhorados ou beneficamente alterados. Tratamento também abrange qualquer uso farmacêutico das composições da presente invenção, tal como uso para tratar, doenças ou distúrbios mediados por receptor nuclear, ou doenças ou distúrbios nos quais esteja implicada a atividade de receptor nuclear, inclusive do receptor farnesóide X ou a atividade de receptor nuclear órfão.

Quando usada no presente documento, a expressão melhora dos sintomas de um distúrbio em particular por meio da administração de um composto ou composição farmacêutica em particular refere-se a qualquer diminuição, seja permanente ou temporária, duradoura ou passageira, que possa ser atribuída ou associada à administração da composição.

Quando usado no presente documento, IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um determinado composto, teatado que alcança uma inibição de 50% de lima resposta máxima, tal como modulação da atividade de receptor nuclear, inclusive o farnesóide X, em um ensaio para medir a referida resposta.

Quando usado no presente documento, EC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um determinado composto testado, que obtém uma resposta dosè-dependente de 50% da expressão máxima de uma determinada resposta que é induzida, provocada ou potencializada pelo referido composto, testado.

Quando usàdo no presente, o termo p^ró-droga designa um composto que, mediante administração in vivo, é metabolizado. por urna ou mais etapas ou processos, ou ê convertido dè alguma outra maneira na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Para produzir urna pró-droga, o composto farmaceut icamente ativo é modificado de tal modo que o composto ativo se regenera por processos metabólicos. A pró-droga pode ser configurada para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de uma droga, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar o sabor de uma droga ou para alterar outras características ou propriedades de uma droga. Por terem conhecimento dos processos farmacodinâmicos e do metabolismo das drogas in vivo, os profissionais com experiência nessa arte podem, assim que um composto farmaceuticamente ativo é conhecido, criar pró-drogas do referido composto (vide, por exemplo, Nogrady (1935) Medicinal Chemistry - A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 383-392).

O termo "pró-drogas", do modo como é usado no presente documento, destina-se a incluir quaisquer veículos ligados- covalerrtemente que liberem uma droga· mãe ativa da presente invenção in vivo, quando a referida ° pró-droga for administrada a um paciente. Como é. sabido que as pró-drogas acentuam muitas qualidades desejáveis das substâncias farmacêuticas (isto ê, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.), os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de pró-drogas. Assim sendo, o profissional experiente .poderá reconhecer que a presente invenção abrange pró-drogas dos compostos aqui reivindicados, métodos pára a sua administração, e composições que os contêm. As pró-drogas da presente invenção são preparadas mod.if icando-se grupos funcionais presentes no composto de tal modo que as modificações são clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para formar o composto mãe. A transformação in vivo pode ser, por exemplo, o resultado de alguns . processeis metabólicos, tal como a hidrólise química ou enzimática de um és.ter carboxílico, fosfórico ou sulfato, ou. redução- ou oxidação de uma funcionalidade suscetível. Pró-drogas incluem compostos da presente invenção nos quais um grupo hidroxi, arnino ou sulfidril liga-se a qualquer grupo que, quando a pró-droga da presente invenção e administrada a um paciente, ela se cliva para formar um grupo hidroxil livre, arnino livre, ou sulfidril livre, respectivamente. Grupos funcionais que podem ser transformados rapidamente, por clivaqem metabólica in vivo, formam urna classe de grupos reativos com o grupo carboxil dos compostos desta invenção.

Eles incluem, sem limitação, grupos como alcanoil (como acetil, propionil, butiril e semelhantes), aroil insubstituido e substituído (como benzoil e benzoil substituído), alcoxicarbonil (como etoxicarbonil) , trialquilsilil (como' trimetil e trietilsilil), monoésteres formados com ácidos dicarboxílicos (como succinil) e semelhantes. Por causa da facilidade com que ps grupos.

rnecabolicamente cliváveis dos compostos úteis desta invenção são clivados in vivo, os compostos que contêm tais grupos podem agir como pró-droçias. Os compostos que contêm os. grupos metabolicamente cliváveis têm a vantagem de poderem exibir uma biodisponibilidad aprimorada como resultado da mai.or solubilidade e/ou taxa de absorção. conferida ao composto mãe por virtude da prèsença do grupo metabolicamente clivável. Uma discussão minuciosa sobre pró-drogas pode ser encontrada em Design of ProcJ.rugs, I-I.

Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder e outros,. Academic Press, 42, p. 309-396, 1985; A TeKtbook of Drug Design and Developmen tKrogsgaard-Larsen e H. Bundgaard,, ed., Capítulo 5; uDesign and Applicatiòns of Prodrugs" p. 113-191, 1991; Advanced ' Drug , Delivery Reviews, I-I. Bundgaard., 3, p. 1-33,- 1992; Journal of Pharmaceutieal Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm.

Bull., N. Nakeya e outros, 32, p. 692, 1984; Pro-clrugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella, Vol. .14 de A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche,' ed., American Pharmaceutieal

Assoclâtion e Pergamon Press, 1987; Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, "3:1-38, que ficam incorporados ao presente por referência.

Quando os compostos descritos no presente contêm ligações olefinicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica e, . a não ser quando especificado em contrário, os compostos incluem ambos os isômeros geométricos, - E e Z.

Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas devem ser incluídas.

Deve ficar entendido que os compostos providos pela presente invenção podem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser tou de configuração (R), ou de configuração (S), ou podem ainda ser uma mistura das duas.

Assim, os compostos descritos no presente. podem ser enanciomericamente puros, ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas. No caso de resíduos de aminoácidos, tais resíduos podem ter a forma L ou D.- A configuração pare. os resíduos de aminoácidos naturalmente ©correntes" geralmente é L. Quando não for especificado, o resíduo será. da forma L. Quando usado no presente documento, o termo "aminoácido" refere-se a α-aminoácidos que são racêmicos, ou de configuração D ou L. A designação "d" precedendo uma designação de aminoácido (por exemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) refere-se ao isômerô D -do aminoácido. A designação "dl"; precedendo uma designação de ciminoácido {por exemplo, dlPip) . refere-se a uma mistura dos isômeros^ DeL do aminoácido. Deve-se entender que os centros quirais dos compostos providos pela presente invenção podem submeter-se a epimerização in vivo. Assim sendo, o profissional - experiente na arte, reconhecerá que a administração de um composto em sua forma (R) é equivalente, no caso dos compostos que são submetidos a epirnerização in vivo> á' atlministração do composto em sua forma (S) .

Isômeros ( + ) e (-) , (R)e (S)-/ ou (D)- e (L)- oticajnénte ativos podem ser. preparados/f usando-se sintons' quirais -ou reagentes quirais, ou podem ser resolvidos usando-se técnicas convencionais, tal como HPLC de fase reversa. · ' Quando usada no presente documento a expressão substancialmente puro significa suficientemente homogêneo para parecer isento cie impurezas prontamente detectáveis con-forme determinam os métodos de análise padronizados, tais como cromatografia de camada fina (TLC, do inglês Thin Laver Chroma tography), eletroforese em gel, cromatografia liquida de alto desempenho. (HPLC, do inglês High Performance Liquid Chromatography) e espectrometria de massa (MS, do inglês Mass Spectrometry), usados pelos profissionais experientes na arte para avaliar a referida pureza, ou tão puro" que ^urna purirficação adicional não alteraria de modo detectável as propriedades fisicas e químicas, tais como as atividades emzimáticas e biológicas, da substância.. Os métodos para purificação dos compostos, para que se produzam compostos substancialmente puros quimicamente, são conhecidos pelos profissionais experientes na. arte. Um composto substancialmente puro quimicamente pode, entretanto, ser uma mistura de estereoisômèros. Nesses casos, a purificação adicional pode aumentar a atividade específica do composto.

Quando usados nò presente, "alquil", "alquenil" e "alquinil" são cadeias de hidrocarbonato ramificadas ou retas é, a não ser quando especificado em contrário, contêm de 1 a 20 carbonos ou de 2 a 20 carbonos, preferivelmente de 1 a 16 carbonos, ou de 2 a , 1,6 carbonos, As cadeias de, carbono de alqueni.1 que têm de 2 a 20 carbonos, era certas incorporações, contêm de 1 a 8 ligações duplas e-cadeias de carbono de alquenil que têm de 2 a 16 carbonos, em cercas incorporações, contêm de -1 a 5 ligações duplas. 7As cadeias de carbono de alquinil que têm de 2 a 20- carbonos, em certas, vinçorporações., contêm de 1 a 8 ligações triplas, e as cadeias de carbono de alquinil que têm de 2 a 16 carbonos, èm algumas incorporaçõfes, contêm de 1, a 5 ligações triplas. Exemplos de grupos alquil, alquenil e alquinil da presente invenção incluem, sem limitação, metil, etil, propil, isopropil, isobutil, n-butil, sec- butil, tert-butil, isopentil, neopéntil, tert-pentil, isohexil, alil (propenil) e propargil (propinil). Quando usado no - presente, alquil inferior, alquenil inferior e alquinil inferior referem-se a cadeias de carbono que têm de cerca de 1 ou cerca de 2 carbonos até cerca de 6 carbonos. Quando usado no presente, "alqu(en)(in)il" refere-se a um grupo alquil que contém no mínimo uma ligação dupla e no mínimo uma ligação tripla.

Quando usado no presente, o termo "alquileno" refere- se a um grupo hidrocarboneto divalente reto, ramificado ou cíclico no qualo alquileno está preso ao restante dá molécula por meio de duas diferentes ligações·no alquileno. Em uma incorporação o alquileno tem de 1 a 20 átomos de carbono, em outra incorporação o alquileno tem de 1 a 12 carbonos. 0 termo "alquileno inferior" refere-se a- grupos alquileno que têm de 1 a 6 carbonos. Em certas incorpçrações, os grupos alquileno são alquileno inferior, inclusive alciuileno de 1 a 3 átomos de carbono.

Quando usado no presente, "alquilideno" refere-se a um grupo divalente, tal como =CRpRq, no qual o alquilideno está preso a um átomo de outro grupo por meio do mesmo carbono no alquilideno, formando- uma dupla ligação. Os grupos alquilideno incluem, sem limitação, metilicleno (=CH2)- e ecilideno (=CHCH3). Alquilidenos podem ser opcionalmente substituídos com substitüintes halo, ciano, nitro, haloalquil ου pseudo-halo. Quando usado no presente, "arilalquilideno" refere-se a um grupo alquilideno no qual ou Rp ou Rq é um grupo aril; "heteroaralquilideno" refere- se a um grupo alquilideno no qual Rp ou Rq é um grupo heteroaril; "cicloalquilideno" refere-se a um grupo alquilideno no qual Rp e Rq, juntamente com o carbono ao qual estão presos, formam um grupo cicloalquil," ou onde pelo mçnos um dentre Rp e Rq é uni anel cicloalquil, e "heterociclilideno", refere-se a, um grupo alquilideno em que Rp e Rq, juntamente com o carbono ao qual estão presos, formam um grupo hetexociclil, ou em que pelo menos um entre Rp e Rq é um anel heterociclil.

Quando usado no presente, o termo "arnidino" refere-se a um radical que tem a fórmula '-C (=NRm) N (Rn) R°, onde Rm, Rn e R0 são, cada urn independentemente, hidrogênio ou alquil.

Quando usado no presente, v>aralquil" refere-se a um radical com a fórmula -RaRd, onde Ra é um radical alquil· conforme definição acima, substituído por Rd,' um radical aril conforme definição no presente documento, por exemplo, benzil. Ambos os radicais, alquilβ e: aril, podem ser substituídos opcionalmente, conforme descrição no presente documento.

Quando usado nò presente documento, "aril" refere-se.a. um sistema de anel monocíclico ou multiciclico .aromático contendo de- 6 a 19 átomos de carbono, onde o. sistema de anel pode ser parcial ou completamente saturado. Os grupos aril incluem, sem ,limitação, grupos, como fluorenil insubstituído ou súbstituído, fenil insubstituído ou substituído, e naftil insubstituído ou substituído.

Quando usado no presente, "cicloalquil" refere-se a. um sistema de anel monocíclico ou multiciclico saturado^ em certas incorporações de 3 a 10 átomos de carbono, em outras incorporações de 3 a 6 átomos de carbdn'b; cicloalquenil e cicloalquinil referem-se · a sistemas de anel rhonociclico ou multiciclico que incluem, respectivamente, pelo menos uma ligação dupla · e pelo menos uma ligação tripla. Os grupos cicloalquenil e cicloalquinil . podem, em certas incorporações, conter de 3 a 10 átomos de carbono, com grupqs cicloalquenil, em ainda "outras ' incorporações, contendo de A, a 7 átomos- de carbono e com grupos cicloalquinil, em outras incorporações, contendo, de 8 a 10 átomos de carbono. Os sistemas de anéis dos grupos çicloalquil, cicloalquenil e cicloal/guinil podem ser compostos de um anel, ou dois ou mais anéis que podem ser unidos por fusão, ponte ou espiral. "Cicloalqu(en)(in)il" refere-se a um grupo cicloalquil que contém pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.

Quando usado no presente documento, o termo "cicloalquilalquil" refere-se a um -radical com a fórmula RaRb, onde Ra é um radical alquil conforme definição acima e Rb é um radical cicloalquil conforme definição acima. 0 radical alquil· e o radical cicloalquil podem ser substituídos opcionalmente conforme definido acima.

Quando usado no presente, o termo "guanidino" refere- se a um radical que tem a fórmula -N (Rp) C (=MRq) NRrRs, era que Rp, Rq, Rr e Rs são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil.

Quando usado no presente documento, "heteroaralqui'1" refere-se a ura radical que tem a fórmula Ra Re, onde Ra é um radical alquil conforme definido acima e Re é ura radical heteroaril conforme definição no presente documento. 0 radical alquil e o radical heteroaril_ podem ser opcionalmente substituídos, conforme definição no presente documento.

Quando usado no presente, o termo "heteroaril" refere- se a um anel heterociclil aromático monocíclico ou muIticíclico, conforme definição no presente.. Em certas incorporações, cerca de 5'a cerca de 15 membros onde' um ou mais (em uma incorporação, de 1 a 3), dos átomos no sistema de anel são heteroácomos, isto é, um élemento que não é carbono, inclusive, sem limitação, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Oi grupo heteroaril pode ser opcionalmente fundido a ura anel benzeno. Os grupos heteroaril incluem, sem limitação, furil, imidazolil, pirimidinil, tetrazolil, fienil, piridil, pírrolil, tiazolil,- isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, quinolinil e isoquinolinil.

Quando usado no presente documento, um grupo "heteroarila" .é um grupo heteroaril que é carregado positivamente em um ou mais dós heteroátornos.

Quando usado no presente, o terrfio "heterociclil" refere-se a um anel radical estável de 3 a 18 membros que consiste de átomos de carbono e de 1 a 5 heteroátornos selecionados no grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para fins da. presente invenção, o radical heterociclil podè ser um sistema de anel monociclico, biciclico, tricíclico ou cetraciclico, que pode incluir sistemas de anel de fusão ou ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados; o átorno '.,pie nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, e o 1 radical do anel pode ser aromático ou saturad.o parcial ou completamente. Exemplos desses radicais heterociclil incluem, sem limitação, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzotiazolilbenzindolil, benzotiadiazolil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonilbenzofuranil, benzofuranonil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil; carbazolil, cinolinil, dioMolanil, dibenzofuranil, decaidrolsoquinolil, furanil:, furanonil, isotiazolil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, indolizinil, isoxazolil, isoxazolidinil, morfolinil, naf tiridinil, oxadiazolil, octaidroindolil, oçtaidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, 2-oxoazepinil, oxazolil-, - oxazolidiiiil, oxiranil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidònil,fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirrolidinil, pirazolil, pirazoliclinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, quinuclidinil, isoquinolinil, tiazolil, tiazolidinil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, tetraidrofuril, triazinil, tetraidropiranil, tiofenil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, e tiamorfolinil sulfona.

Quando usado no presente documento, o termo "heterociclilalquil" refere-se a um radical com a fórmula RaRc, onde Ra é um radical alquil conforme definição acima e Rc é um radical heterociclil conforme definição no presente. 0 radical alquil e o radical heterociclil podem ser opcionalmente substituídos conforme definição no presente.

Quando usado no. presente documento, o termo aralquil refere-se a um radical que tem a fórmula -RaRd, onde; Ra é um radical do grupo alquil conforme definição no presente e Rd é um radical aril conforme definido no presente. O radical alquil e o radical aril podem ser opcionalmente substituídos conforme definição no presente.

Quando usado no presente, "halo", "hálogênío", ou haletò" referem-se a F, Cl, Br ou I.

Quando usados no presente, grupos pseudo-haleto ou pseudo-halo são grupos que, têm um comportamento substancialmente semelhante ao· dos haletos. Tais compostos podem ser usados da mesma maneira e tratados do mesmo modo que os halétos. Os pseudo-haletos incluem, sem limitação,

Cianetor cianato, tiociaríato, selenocianato, trifluorometoxi e azido.

Quando usado no presente documento, "haloalquil" refere-se a um grupo alquil no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são repostos por halogênio. Tais grupos incluem, sem limitação, clorometil, trifluorometil e 1- cloro-2-fluoretil.

Quando usado no presente, "hidrazono" refere-se a um grupo divalente como =NNR1 que está preso' a um átomo cle carbono de outro grupo, formando uma ligação dupla, onde R1 é hidrogênio ou alquil.

Quando usado no presente, "imino" refere-se a um grupo divalente como =NR, que está preso a um átomo de carbono de outro grupo, formando urna ligação dupla, onde R é hidrogênio ou alquil.

"Alquil opcionalmente substituído", "alquenil opcionalmente substituído" e "alquinil opcionalmente subst=ituido" referem-se a radicais alquil, radicais alquenil e radicais , alquinil, conforme definição no presente, respectivamente, que podem ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, independentemente selecionados no grupo que consiste de nitro, halo, azido, ciano, cicloalquil, heteroaril, heterociclil, -ORx, -N (Ry) (Rz) -SRx, -C(J)Rx, -C(J)ORii, -C(J)N(Ry)(Rz),. -C(J)SRx, -S(0)tRχ (onde t é 1 ou 2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry)(Rz), -OC(J)SRx, -N(Rx)C(J)Rx, -N(Rx)C(J)ORx, -N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)-, -N(Rx)C(J)iSRx, -Si (Rw) 3,

-N (Rx) S (0). 2Rw, -N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), S(0)2N(Ry)(Rz), -N (Rx)C(J)Rx, -P (Ò) (Rv) 2, -OP(O)(Rv)2, -C (J) N (Rx) S (O)'2Rx, -C (J)N (Rx)N (Rx) S (0) 2R'x, -CtRx) =N (ORx) , e -C(Rx)=NN(Ry)(Rz), onde cada Rx é independentemente hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil,

heteroaril, ou heteroaralquil; Ry e Rz- são cada um independemencen hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquir, clcloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heterbaril, ou heteroaralquil; ou Ry e -R1Z, juntamente· com o átomo de nitrogênio ao qual estão presos, formam um heterociclil ou heteroaril; cada Rw é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cic.loalquilalquiL, heterociclil, heterociclilalquil aril, aralquil, heteroaril, ou heteróaralquil; cada Rv é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril, heteróaralquil, hidróxi, -ORx ou -N(Ry)(Rz); e cada J é independentemente O, NRx ou S.

"Aril opcionalmente substituído", "aralquil opcionalmente substituído", "cicloalquil opcionalmente substituído", "cicloalquilalquil opcionalmente substituído", "heteroaril opcionalmente substituído", "heteróaralquil opcionalmente substituído", "heterociclil opc ionót lmente substituído", e "heterociclilalquil opcionalmente substituído" referem-se, respectivamente, a radicais aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, hetérocicíil, heterociclilalquil, heteroaril e heteróaralquil, conforme definição no presente, que são opcionalmente substituídos por um oú mais substituintes selecionados no grupo que consiste de nitro, halo, azido, ciano, alquil, -haloalqu.il, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteTociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril, heteróaralquil, -Ru-ORx, -Ru- N(Ry)(Rz), -Ru-SRx, -Ru-C(J)Rx, -R-C(J)ORx, -Ru- C (J) N (Ry) (Rz),-Ru-C (J) SRx, -Ru-S (0) tRx (onde t é 1 ou 2), -Ru-OC (J) R;>:, -Ru-OC(J)ORxi -Ru-OC(J)N (Ry)(Rz), -Ru- OC(J)SR:-:, -Ru-N(Rx)C(J)Rx, -Pu-N(Rx)C(J)ORx, -Ru N (Rx) C (J) N (Ry) (Rz), -Ru-N(Rx)C(J)SRx, -Ru -SÍ(Rw)3, -Ru- - N (Rx) S (0) 2Rw, -Ru-N(Rx) S(O)2N(Ry) (Rz),-Ru-Si(O) 2N (Ry) (Rz), -Ru -N(Rx)C(J)Rx, -Ru-P(O)(Rv)2, -Ru-OP(0)(Rv)2, -Ru- C(J)N(Rx)S(0)2Rx, -Ru -C (J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rx, -Ru- C(Rx)=N(ORx), e-Ru-C(Rx)=NN(Ry) (Rz), em que cada Ru é independentemente alquileno ou uma- ligação direta;, cada Rv é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril, heteróaralquil, hidroxi, -ORx ou -N(Ry)(Rz); cada Rw é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril, - ou heteroaralquil; cada Rx é independentemente hidrogênio, alquil, alquenil,"") alquinil, cicloalquil, - cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil; Ry e Rz são, cada um independentemente, hidrogênio-, . alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil,- heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil; ou Ry e Rz, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão presos, formam um heterociclil, ou heteroaril, e cada J é 0, NRx. ou S.

A não ser quando especificamente indicado em contrário na" especificação, fica entendido que a substituição pode ocorrer em qualquer átomo dos grupojs aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril e heteroaralquil..

Cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e ari'1 opcionalmente substituído podem, adicionalmente, ser substituídos com oxo, tioxo, imino, oximo ou hidrazono, em um carbono saturado de seu" respectivo sistema de anel.

Quando üsádo no presente documento, o termo "oximo" refere-se a um grüpo divalente como =N-OH, que está preso a um átpmò dé carbono de outro grupo, formando uma ligação dupla.

Quando usado no presente, "oxo" refere-se a um átomo' de oxiqêrilo duplamente ligado "a Um carbono.

Quando usados no presente, os grupos pseudo-haleto -e pseudo-halo são grupos que têm um comportamento substancialmente semelhante ao dos haletos. Esses compostos podem. ser usados da mesma maneira e tratados da mesma maneira que os. haletos. Pseudo-haletos incluem, sem 40/305

limitação, cianeto, cianato, tiocianato, selenocianato,' trifluorometoxi e aziclo.

Quariclo usado no presente, "tioxo" refere-se a um átomo de enxofre duplamente ligado a um carbono.

Onde o número de qualquer determinatío substituinte não é especificado (por exemplo, haloalquil) , pode haver ura ou mais substituintes presentes. Por exemplo, "haloalquil" pode incluir um ou mais dos mesmos halogênios ou de diferentes halogênios. Como outro exemplo, "Cl- Salcoxif enil" pode incluir um ou mais dos mesmos ou de diferentes grupos alcoxi contendo um, dois ou três carBonos.

Quando usadas no presente documento, as abreviações para quaisquer grupos protetores, aminoácidos e1 outros compostos estão, a não ser quando indicado em contrário, de acordo com seu uso comum, abreviações reconhecidas ou em conformidade - com a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature .{vide (1972) Biochem. 11:942-944)

Quando empregados no presente documento, os seguintes termos têm o significado aceito na literatura química.

AcOH

CHCl3

CDI

cone

DDQ

DMAP

DIEA

DCM

DBU

DMF

DME

Ácido acético

Carbodiimida

Clorofórmio

Concentrado

1,8-diazabiclico[5.4.0]undec7-ene

Diclorometano

2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquininona Diizopropil etilaminá

4-(dimetilamina)piridina 1,2-dimetoxietano N, ΛΓ-dimetilf ormamida

DMSO

ELSD

Dimetilsulfóxido

(do inglês, Evaporative Light Seattering Deteetor) Detector Evaporativo por Dispersão de Luz

EtOAc Acetato etílico

EtOH Etanol (100%)

Et2O Éter dietílico

HBTU 1-H-Benzotriazol o, [bis(dimetilamino)metilenoj- hexafluorofosfato(1-),3-óxido O-(Benzotriazol-I-Il)-N'N'N' tetrametilurônio hexafluorofosfato

Hex Hexanos

H2SO4 Ácido sulfúrico

LDA Litio cli (iso-propil) amidâ1

MeCN Acetbnitrilo

MeOH Metanol

NaBH3CN Ciánoboroidreto de sódio Pd/C Paládio ou carbono ativado TEA Trietilamina.

THF Tetraidrofuranò TFA Ácido trifluoroacético

B. Formulação de Composições Farmacêuticàs

As composições farmacêuficas descritas no presente contêm quantidades terapeuticamente efetivas de um ou mais dos moduladores da atividade de receptor nuclear, da presente invenção, que são úteis na prevenção, tratamento ou melhora de um òu mais sintomas de doenças òu distúrbios associados à atividade dos receptores nucleares.,' inclusive o receptor farnesòide X e/ou atividade de'receptor nuclear órfão. Essas doenças ou distúrbios incluem, sem limitação, hipercolesterolemiá, hiperlipoproteinemia, lipodistrofia, hipérglicemia, diabetes mellitus, dislipidemia, eventos de doença aterosclerótica, doença de cálculo biliar, acne vulgaris, dermatose acneiforme, diabetes tipo II, doença de Parkinson, câncer, doença de . Alzheimer, inflamação, distúrbios imunológicos, distúrbios· lipidicos, obesidade, condições caracterizadas por distúrbio da função de barreira epidérmica, hiperlipidemia, colestase, doença oclusiva periférica, derrame isquêmico, distúrbio de diferenciação ou excesso de proliferação da epiderme ou membrana irtucosa, e distúrbios cardiovasculares.

Além disso, as composições farmacêuticas providas pela presente invenção contêm quantidades · terapeuticamente efetivas de um ou mais dos moduladores da atividade de receptor nuclear da presente invenção, que são úteis na prevenção, tratamento ou melhora de um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios que não são diretamente associados a um receptor nuclear, mas cujas complicações são tratáveis. com os compostos e composições reivindicados. Como exemplo, sem limitações, a fibrose cistica não é tipicamente associada à atividade de um receptor nuclear, mas pôde resultar em colestase, que pode ser tratada com os compostos, e composições que são o objeto da presente invenção.

As composições contêm um ou mais compostos descritos no presente. Os compostos são preferivelmente formulados em preparações farmacêuticas adequadas, tais como soluções, suspensões; comprimidos, comprimidos dispersáveis, pílulas, cápsulas, formulações de liberação sustentada ou elixires,' para administração oral ou em soluções oá soluções.estéreis para administração parenteral, - bem como preparações em adesivos transdérmicos e em pó s~eco pára inalação.

Tipicamente, os compostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticas usando-se técnicas e procedimentos bem conhecidos na arte (vide, por exemplo, Ansel. Iniroduction to Pharmaceuiical Dosage Forms, 4th. Ed. (1985) 126).

Nas composições, concentrações efetivas de um ou mais, compostos ou seus derivados farmaceuticamente áceitáveis são misturadas com um veiculo farmacêutico adequado. Os compostos podem ser derivatizados como seus respectivos sais, ésteres, enol-éteres ou enol-ésteres, ácidos, solvatos, hidratos ou pró-drogas, anteriormente à formulação; conforme descrição acima. As concentrações dos compostos nas composições são efetivas para o fornecimento, mediante administração, de uma quantidade que trata, previne ou melhora um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios associados à· atividade e receptor nuclear, òu nos quais esteja implicada a atividade de receptor nuclear. As referidas doénças ou distúrbios incluem, sem limitação, hipercolesterolemia, hiperl.ipoproteinemia, hipertri- gliceridemia, lipodistrofia, hiperglicemiá, diabetes mellitus, dislipidemia, eventos de doença ateroscleróticá, doença de calculo, biliar, acne vulgaris, dermatose acneiforme, diabetes tipo II, doença de Parkinson, câncer, doença de Alzheimer, inflamação, distúrbios imunológicos, distúrbios lipidicos, obesidade, condições caracterizadas por distúrbio da função de barreira epidérmica, hiperlipidemia, colestase, doença oclusiva periférica, derrame isquêmico) distúrbio de diferenciação ομ excesso de proliferação da epiderme ou membrana mucosa, e distúrbios càrdidvasculares.

Tipicamente, as composições são formuladas para administração de dosagem única. Pcira formular uma composição, a fração de peso do composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou misturada, de alguma outra maneira em Vim veículo selecionado, em uma concentração efetiva, de modo que a condição tratada seja aliviada ou melhorada. Veículos farmacêuticos adequados para administração dos compostos providos no presente incluem os veículos conhecidos pelos profissionais experientes na arte como veículos adequados para o tipo de administração era questão.

Além disso, os compostos, podeitr ser formulados como o único ingrediente ativo da composição, ou po'dern ser combinados com outros ingredientes ativos. Suspensões lipossõmicas, incluindo lipossomas cujo alvo é um tecido, como lipossomas que têm tumores como alvo, também podem ser adequadas como veículos farmaceuticamence aceitáveis. Essas suspensões podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos pelos profissionais experientes na arte. Por exemplo, formulações lipossômicas. podem ser preparadas conforme descrição na Patente U.S. Mo. 4.522.811. Em poucas palavras, lipossomas como, por exemplo, vesículas multilamelares (MLV's, do inglês Multilamellar Vesicles) podem ser formados secando-se fosfatidil-colina de ovo e fosfatidil-serina cerebral (na proporção molecular de 7:3) na parte interna de um frasco. Uma solução de um composto da presente invenção em solução tampãô fosfato salino isento de cátions divalentes (PBS, do inglês Phospha te Buffared Saline) é acrescentada e o frasdb é agitado até que a película lipidica se espalhe. As vesículas resultantes são lavadas para remoção do composto não encapsulado, são peletizadas por centrifugação e depois são ressuspensas era PBS.

O composto ativo é incluído no veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapêutico útil, com ausência de efeitos colaterais indesejáveis no paciente que está sendo tratado. A concentração terapeuticamente efetiva pode ser determinada empiricamente testando-se os compostos era sistemas in vitro e in vivo descritos no presente e nas Publicações de Pedido de Patente Internacional Nos. 99/27365ye 00/25134 e depois extrapolando-pe os resultados para dosagens para humanos.

a A concentração do composto ativo na composição farmacêutica irá depender das taxas de absorção, inativação e excreção do composto ativo, das características físico- quírnicas do composto, do programa de dosagem e da quantidade administrada, bem como c|e outros fatores conhecidos pelos profissionais experientes na arte. Por exemplo, a- quantidade que é administrada deve ser suficiente"para melhorar um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios associados com a atividade de receptor nuclear ou nos quais a atividade de receptor nuclear está implicada-, conforme descrição no presente.

Tipicamente, uma dosagem terapeuticamente efetiva deve produzir uma concentração sérica de ingrediente ativo de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 50-100 μg/ml.. Tipicamente, ás composições farmacêuticas devem fornecer uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 20Ò0 mg de composto por qui,lograma de. peso "corporal por dia. As formas de dosagem farmacêutica unitária são preparadas par r fornecer de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg e, preferivelmente, çle cerca de 10 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo essencial, ου de uma cpmbinação de ingredientes essenciais, por forma de dosagem unitária. ^

O ingrediente ativo pode ser administrado' de uma só vez, ou pode'ser dividido em várias, doses menores a serem administradas a intervalos de tempo. Fica entendido que a dosagem precisa e a duração do trataménto são uma função da doençà que está sendo tratada e podem ser- determinadas empiricamente usando^se protocolos de testes conhecidos ou por extrapolação de dados de testes realizados in vitro e in vivo. Deve-se notar que os valores das concentrações e. dosaqens também podem variar com a severidade da condição a ser aliviada. Deve-se entender também que para cada sujeito em particular, os regimes específicos de dosagem devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional - da pessoa que. está administrando ou - supervisionando a administração das- composições, e que as faixas de concentração estipuladas no presente são apenas exemplos e não se destinara a limitar a abrangência ou a prática das composições reivindicadas.

Os derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem as formas de ácidos, bases, enol-éteres e enol-ésteres, sais, ésceres, hidratos, solvatos e pró-drogas. 0 derivado é selecionado de modo que suas. propriedades farmacocinéticas sejam superiores às do composto neutro correspondente.

Assim, concentrações ou quantidades efetivas de um ou mais dos compostos descritos no presente, ou de seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, são misturadas com um veiculo farmaceuticamente aceitável para administração sistêmica, tópica ou local, para formar composições farmacêuticas. Os compostos são incluídos em uma quantidade efetiva para melhorar um ou mais sintomas, ou para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade de receptores nucleares, ou nos quais esteja implicada a atividade de receptores nucleares, conforme descrição no presente. A concentração do composto ativo na composição irá depender das taxas de absorção, inativação e excreção do composto ativo, do programa de dosagem, da quantidade administrada, da formulação específica, bem como de outros fatores conhecidos pelos profissionais experientes na arte.

As composições se destinam a ser administradas por uma rota adequada, inclusive por via· oral, parenteral, retal, tópica e local. Para administração oral, atualmente preferem-se as cápsulas e comprimidos. As composições se apresentam nas formas liquida, semi-líquida e sólida e são formuladas de uma maneira adequada pará cada rota de administração. Os modos de administração preferenciais incluem os modos de administração parenteral e oral. A administração oral é, atualmente, a mais preferida.

As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como, por èxemplo, água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tais como álcool benzilico e metilparabeno, anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico e bissulfeto de sódio; agentes quelantes, como o ácido etileno-diarnino-tetra-acético (EDTA); tampões, tais como acetatos, extratos e fosfatos, e agentes para ajuste da toxicidade, como o cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parenterais podem ser acondicionadas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de uma ou múltiplas doses feitos de vidro, plástico ou outro material adequado.,

Nos casos em que os compostos demonstram solubilidade insuficiente, podem ser usados métodos para solubilizar os compostos. Esses.métodos são conhecidos pelos profissionais experientes na arte, e incluem, sem limitação, o uso de co- solventes, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), o uso de surfactantes, tal corno TWEEN®, ou a dissolução em bicarbonàto de sódio aquòso. Derivados dos compostos, como pró-drogas dos compostos, também podem ser usados na formulação de composições farmacêuticas fetivas.

Mediante mistura ou acréscimo do(s) composto (s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão, ou semelhante. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, inclusive o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no veiculo selecionado. A concentração / efetiva, é a concentração suficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada e pode ser determinada empiricamente.

- A presente invenção provê. composições farmacêuticas para administração a humanos e animais em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, cápsulas, pilulás, pó.s, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, e sôluções ou suspensões orais, e emulsões óleo/água contendo quantidades adequadas dos compostos ou seus derivados famaceuticamente aceitáveis. Os compostos terapeuticamente ativos e seus derivados são, tipicamente, formulados e administrados em formas de dosagem unitária ou formas de dosagem múltipla. Formas de dosagem unitária, quando essa expressão é usada no presente documento, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas para sujeitos humanos e animais e embaladas individualmente como se sabe na arte. Cada dose unitária contém uma quantidade previamente determinada do composto terajSeuticamente ativo, suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veiculo ou diluente farmacêutico necessário. Exemplos de formas de dosagem unitária incluem ampolas e seringas e comprimidos ou cápsulas embalados individualmente. As formas de dosagem unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos. Umar forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas idênticas de dosagem unitária, embaladas em um único recipiente para serem administradas na" forma de dose unitária segregada. Exemplos de formas de dosagem múltipla incluem frascos, vidros de comprimidos ou cápsulas ou vidros de variadas capacidades. Portanto, a forma de dosagem múltipla corresponde a um múltiplo de doses unitárias que não são segregadas na embalagem.

A composição pode conter, juntamente com o ingrediente ativo: üm diluente como lactose, sucrose, fosfato dicálcico, ou carboximetilcelulose; um lubrificante, como estéarato de magnésio, estearaco de cálcio e talco, e um ligante, como amido, gomas natura-is corno goma acácia, gelatina, glicose, melado, polivinilpirrolidona, celuloses e seus derivados, povidona, crospovidona e ou tiros ligântes conhecidos pelos profissionais experientes nessa arte. Composições líquidas farmaçeuticamente adrninistráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo-se, dispersando-se, ou misturando-se de alçtuijia outra maneira um composto ativo conforme definição. acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais com um veiculo, tal como, por exemplo, água, solução salina, dext-rose aquosa, glicerol, glicol, etanol e semelhantes, para, desse modo, formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada - também pode conter quantidades pequenas de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umed.ecedores, agentes emulsif icantes, ou agentes "solubilizantes, agentes tampão - para pH e

semelhantes; por "exemplo, acetato, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan,

trietanolamina acetato dè sódio, oleato de trietanolamina, e outros agentes como esses.' Os métodos para preparar as referidas· formas de dosagem são conhecidos, ou ficarão

evidentes para os profissionais com experiência nessa arte'; por exemplo, vide Remingtonf s Pharmaceutical Sciences, Mack

Publishing Company, Easton, Pa, 15th Ed., 1975. A composição· ou formulação a ser administrada conterá, em todos os casos, uma quantidade de composto ativo suficiente para aliviar os sintomas do sujeito tratado.

Podem ser preparadas formas de dosagem ou composições contendo o ingrediente ativo na faixa de 0,005% a 100%,. com o saldo composto por um veiculo não tóxico. Para administração oral, uma compç.sicfão não tóxica farmaceucicaraente aceitável é formada p£la incorporação de qualquer um dos excipienteS' comumente utilizados, tais como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearat-o de magnésio, talco', derivados de celulose, croscarmelose sódica, glicose, sucrose, carbonato de magnésio, . ou sacarina sódica.. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós e formulações de liberação sustentada como por exemplo, sem limitação, implantes e sistemas de administração microencapsulada e polímeros biodegradáveis, biocompaciveis, tais como colácjeno, etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido polilático e outros. Os métodos para a preparação dessas composições são conhecidos pelos profissionais experientes nessa arte. As composições sob consideração podem conter de 0,001% a 100% do ingrediente ativo; preferivelmente, de 0,1 a 85%, tipicamente de 75% a 95%.

Os compostos ativos ouseus derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados com veículos que protejam o composto contra a rápida eliminação do corpo, como as formulações ou revestimentos para liberação prolongada. As composições podem incluir, outros compostos ativos para obtenção das combinações desejadas de propriedades. Os compostos da presente invenção, ou seus derivados f armaceut icamente aceitáveis, conforme descritos no presente documento, também podem ser vantajosamente administrados para fins terapêuticos ou profiláticos juntamente com outro agente farmacológico conhecido de modo geralnessa arte como valioso para o tratamento de urna ou mais das doenças ou condições médicas citadas acima, tais 0 como as doenças e distúrbios associados à atividade de receptor nuclear, ou nas quais está implicada a atividade de receptor nuclear. Deve ficar entendido que. a referida terapia combinada constitui um aspecto adicional das composições e métodos de tratamento providos pelá presente invenção.

Composições para Administração Oral

As formas de dosagem farmacêutica orais podem ser sólidas, gelatinosas ou líquidas. As formas de dosagem sólidas são comprimidos, cápsulas, grânulos e pós. Os tipos de comprimidos orais incluem comprimidos prensados, pastilhas e comprimidos que podem ter revestimento entérico, revestimento de açúcar ou podem ser revestidos por película. As cápsulas podem ser cie gelatina dura ou mole, ao passo que os grânulos e pós podem ser fornecidos em forma não-efervescente ou efervescente, com a combinação de outros ingredientes conhecidos pelos profissionais experientes nessa arte.

Em certas incorporações, as formulações são formas de dosagem sólidas, preferivelmente cápsulas ou comprimidos.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e, semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um ligante; um diluente; um agente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agente, adoçante, e um agente saborizante.

Exemplos de ligantes incluem celulose microcristalina, goma tragacanto, solução de glicose, mucilggem de acácia, solução gelatinosa, sucrose e pasta de amido. Os lubrificantes, incluem talco, amido, estearato de maanésio ou cálcio, licopódio e ácido esteáricó. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, sucrose, amido, caolin, sal; manitol e fosfato dicálcico. Deslizantes incluem, sem limitação, dióxido de silicone coloidal. Os agentes desintegrantes incluem croscarmelos e sódica, glicolato de amido sódico, ácido algínico, amido de milhó, amido de batata, bentonita, metilcelulose, agar e carboximetilcelulose. Agendes corantes incluem, por exemplo, quaisquer dos corantes FD e C solúveis em água aprovados e .certificados, misturas -dos mesmos, e corantes FD e C insolúveís em água suspensos em hidrato de alumina.

Os agentes adoçantes incluem sucrose," lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais como sãcarina,J e qualquer número de sabores secos por aspearsão. Os agentes saborizantes incluem sabores naturais extraídos de plantas, frutas e mesclas sintéticas de compostos que produzem uma sensaçao agradável, tais como, sem limitação, hortelã pimenta e metil salicilato. Os agentes umedecedores incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietileno glicol, polioxietileno lauril éter. ReA^estimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras,; .ceras, goma laca, goma laca amonizada e ftalatos de acetato de celulose.' Os revestimentos de película incluem hidroxietilcelulose, carboximet,iicelulose sódica, polietileno glicol 4 000 ,e ftalato de acetato dè celulose.

Se' a administração oral for desejada, - o composto pode ser fornecido em uma composição que o proteja do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada . em um revestimento entérico, .que ,mantém sua integridade no estômago . e libera- o composto ativo no intestino. A. composição também pode ser. formulada era combinação com um antiácido ou outro ingrediente do tipo.

Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter além do material do cipó acima, um veiculo liquido como um ácido graxo., Além disso, as formas unitárias de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidadè de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes encéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, wafer, goma vde mascàr ου^ semelhante. Urn xarope pode conter, - além do composto ativo, sucrose ;como agente adoçante e ce,rtòs conservantesy corantes e sabores.

Os materiais ativos também podem ser · misturados com outros materiais ativos que não prejudicam a' ação desejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada, como antiácidos, bloqueadorés de H2 e diuréticos. 0 ingrediente ativo é um composto ou clerivado farmaceuticameiite aceitável do mesmo, conforme descrito no presente. Podem-se incluir concentrações mais altas dò ingrediente ativo, correspondendo a cerca de -98%,do peso total. "Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluídos nos comprimidos são ligantes,' lubrificantes, diluentes,.agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes saborizantes, e agentes urnedecedores. Os comprimidos entericamente revestidos, por causa do revestimento entérico, resistem à ação dos ácidos estomacais e se dissolvem ou desintegram no ambiente neutro ou alcalino dos intestinos. Os comprimidos revestidos de açúcar são comprimidos prensados aos quais, foram aplicadas diferentes camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis. Comprimidos revestidos com películas são comprimidos prensados que foram revestidos com um polímero ou outro revestimento adequado. Comprimidos prensados múltiplos são comprimidos prensados feitos por mais de um ciclo de compressão, utilizando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis mencionadas anteriormentè. Agentes corantes também podem ser usados nas formas de dosagem acima. Agentes saborizantes_e adoçantes são usados, em comprimidos prensados, - revestidos com açúcar, comprimidos prensados múltiplos, e comprimidos mastigáveis. Os agentes saborizantes e adoçantes são espécialmente úteis na formação de comprimidos e pastilhas mastigáveis.

As formas líquidas de dosagem oral incluem.soluções aquosas,. emulsões,. suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas partir, de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e Xciropes. Emulsões são geralmente óleo em água ou água em óleo.

Elixires são preparações claras, adoçadas, hidroalcoólicas. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluem solventes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas, de um açúcar, por exemplo, sucrose, e podem conter um conservante. Uma emulsãõ é um sistema bifásico no qual um líquido é disperso, na forma de pequenos glóbulos, através de urn outro liquido. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. As suspensões usam agentes, de suspensão e conservantes farmaceuticamente aceitáveis. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não efervescentes, a serem reconstituídos*na forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes urnedececlores. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes a serem reconstituídos na forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Agentes corantes e saborizantes são usados em todas as formas de dosagem acima.

Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos de conservante incluem glicerina, metil e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e surfactantes, como monooleato de polioxietileno sorbitan. Agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose sódica, pectina, tragacanto, "veegum" e acácia. Diluentes incluem lactose e sucrose. Agentes adoçantes incluem sucrose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais, como a sacarina. Agentes urnedececlores incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietileno glicol e polioxietileno lauril éter. Ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. As fontes dé dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentes corantes incluem qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água aprovados e certificados, e misturas dos mesmos. Os agentes saborizarites incluem· sabores naturais extraídos de plantas e frutas e mesclas sintéticas de compostos que produzem uma sensação "de gosto agradável.

Para uma forma de dosagem sólicla, a solução ou suspensão, era, por exemplo, propileno carbonato, óleos vegetais ou triglicérides, é preferivelmente encápsulàda em uma cápsula de gelatina. Essas soluções, sua preparação e encapsulação são descritas nas Patentes. U.S. . Nos. 4.323.245, 4.409.239 e 4.410.545. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, por exemplo, em .um polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medida para administração.

Alternativamente', formulações orais líquidas ou semi- sólidas podem ser preparadas dissolvendo-sé ou-dispersando-. se ò composto ou sal ativo em óleos vegetais, glicóis, triglicérides, ésteres de propileno glicol (por exemplo,· propileno carbonato) e outros veículos, e en.capsulando-se essas soluções ou suspensões em cápsulas de gelatina dura ou mole. Outras formulações úteis incluem as descritas nas Patentes _U.S. Nos. Re28.819 e 4.353.603. Em' breves, palavras, ás referidas formulações incluem, sem limitação; as formulações que contêm um composto da presente invenção, um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, -inclusive, sem limitação, 1,2-dimetoximetano, digli.me, triglime, tetraglime, polietileno glicol-350-dimetil éter, polietileno glicol-550-dimetil éter, polietileno çflicol- 750-dimétil éter, em que 350, 550 e '750' referem-se ao peso molecular médio aproximado do' polietileno glicol, e um ou mais anti-oxidantes, . tais como hidroxitolueno butilado (BJ-IT, do inglês Butylated HyclroxyToluene) , hiclroxianisole butilado (BHA, dó inglês Butylated HydroxiAnisolè) , propil gaiato, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, .· cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônicò e seus ésteres, e ditiocarbamatos.

Outras formulações incluem, mas sem limitação, soluções alcoólicas aquosas contendo um acetal farmaceuticamente aceitável. Os álcoois usados nessas formulações são quaisquer solventes miscíveis em água farmaceuticamente aceitáveis que tenham um ou mais grupos hidroxil, inclusive, sem limitação, propileno glicol e ecanol. Os acetais inclu.em, sem limitação, di(alquil inferior)acetais de alquilaldeidos inferiores, como acetaldeido dietil acetal.

Em todas as incorporações, as formulações em comprimidos e cápsulas podem se,r revesti-das, conforme é do conhecimento dos profissionais experientes nessa arte, a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo. Assim sendo, essas formulações podem ser revestidas, por exemplo, com um revestimento entericamente digestível convencional, como fehilsalicilato, ceras e ftalato de acetato de celulose.

Injetáveis, Soluções e Emulsões

A administração parenteçal, geralmente caracterizadé; por injeção subcutânea, intramuscular ou intraveriosa, também é contemplada no presente. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, seja como soluções ou suspensões líquidas, seja em formas sólidas adequadas para serem dissolvidas ou suspensas em líquido antes da injeção, ou seja ainda como emulsões. Os excipientes adequados são por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol. Além disso, se desejado, as còmpósições farmacêuticas a serem administradas também podem conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares nãò-tóxicas, tais como agentes umedecedores ou emulsificantes, agentes tampão para pH, estabilizadores, intensificadores da solubilidade e outros agentes como esses, por exemplo, acetato de sódio,· monolaurato de sorbitan, oleato de

Lrietanolamina e ciclodextrinss.

A presente invenção contempla também a implantação de

um sistema de liberação lenta ou liberação sustentada, de modo a manter um nivel constante de ,dosagem (vide, por exemplo, a Patente U.S. No. 3,710.795). Resumindo, um composto provido pela presente invenção é dispersado em uma matriz interna sólida, por exemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não „ plastificado,' náilon plastificado, polietileno- tereftalato,borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etilenovinilacetato,borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos como h.idrogels de ésteres de ácido acrílico ou metacrílico, colágeno, polivinilálcool - com ligações cruzadas e acetato de polivinil parcialmente hidrolizàdo com ligações cruzadas, matriz essa que é circundada por uma membrana polimérica- externa, por exemplo, "copolímeros de polietilenó, polipropilenõ, ecileno/propileno, copolímeros de etileno/etil açrilato, copolímeros de etileno/vinil acetato, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorinaclo, polivinilcloreto, copolímeros de vinilçloreto com -vinil acetato, cloreto - de vinllideno, etileno e propilenO, ionômero polietileno cereftalato, borrachas de butil, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/vi-nil álcool, terpolímero de etileno/vinil acetato/vinil álcool e copolímero de etileno/.viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. „0 . composto é difundido através' da membrana polimérica externa em um ritmo que controla a taxa de liberação. A porcentagem de composto ,ativo contida nas referidas composições parenterais é altamente dependente da sua natureza especifica, bem como da atividade do composto e das necessidades cio sujeito.

A administração parenteral das composições inclui as administrações intravenosa, subcutânea e intramuscular. As preparações para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para serem injetadas, produtos secos estéreis solúveis, tais como pós liofilizadòs, prontos para serem combinados com um solvente imediatamente antes do uso, inclusive comprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos secos estéreis insolúveis, prontos para serem combinados com um veiculo imediatamente antes do uso, e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou fião-aquosas.

Para administração intravenosa, os veículos adequados incluem solução salina fisiológica ou solução tampão de fosfato (PBS, do inçflês Phosphate Buffered Saline) , e soluções contendo agentes espessantes e solubilizarites, tais como glicose, polietileno glicol, e polipropileno glicõl e misturas desses.

"Os veículos, farmaceuticamente aceitáveis usados nas preparações parerycerais incluem veiculòs aquosos, veículos não -aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, anti-oxidantes, anestésicos 1'bcais, agentes de -suspensão e- dispersão, agentes emulsificantes,- agentes seqüestradores ou agentes - quelantes e outras substâncias aceitáveis farmaceuticamente.

Exemplos de veículos aquosos incluem:. Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose Isotònica, Injeção' de Água Estéril," Injeção de Dextrose e Injeção de Ringer Leictato. Os veículos parenterais não- aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, -óleo de semente, de algodão," óleo de milho, óleo de gergelim, e óleo de amendoim. Os agentes anti-microbianos era concentrações bacteriostáticas ou furigistáticas precisam ser acrescentados às prèparações parenterais em recipientes de closés múltiplas que incluam fenóis ou cresóis, mercuriais, benzil álcool, clorobutanol, ésteres metilicos e propílicos do ácido ρ-hidroxibenzóico, tiraerosal, clorèto de benzalcônio e cloreto de benzetônior" Os agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Tampões incluem fosfato e citrato. Anti-oxidantes incluem bissulfato de sódio. Anestésicos locais incluem hidrocloreto.de procaina.

Agentes de suspensão e' dispersão incluem carboximetilcelulose sódica, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Agentes \emulsificantes incluem Polisorbato 30 (TWEEN® 80) . Um aqenteH seqüestrador ou quelante de ions metálicos inclui EDTA. Veículos farmacêuticos incluem ainda álcool etílico, polietileno glicol e propileno glicol.como veículos miscíveis em água e hidróxido de sódio, "ácido hidroclórico, ácido cítrico ou ácido lático para ajuste do pH.

A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajustada de modo . que uma injeção forneça uma quantidade efetiva para produzir o efeito farmacológíco desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do paciente ou animal, como se sabe na arte.

As preparações·1 parenterais de dose unitária são embaladas em urna ampola, um frasco ou uma seringa com agulha. Todas as preparações para administração parenteral precisam ser estéreis, como e sabido e praticado na arte.

Ilustrativamente, a infusão intravenosa ou intra- • arterial dé uma solução aquosa estéril contendo um composto ativo constitui um modo de administração efetivo. Urna outra incorporação é uma solução ou suspensão estéril aquos^a ou oleosa, .contendo üm material ativo injetado conforme necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.

Os injetáveis destinam-se a -administração local ou sistêmica. Tipicamente,- uma dosagem terapeuticamente efetiva é formulada para conter uma concentração do composto ativo correspondente a pelo menos cerca de 0,1% do peso até cerca de 90% do peso ou mais, preferivelmente mais que 1% do peso para o(s) tecido(s) tratados. O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez;, ou pode ser divido em várias doses menores a serem administradas -a intervalos de tempo. Fica entendido que a dosagem exata e a duração do tratamento é uma função do tecido que está sendo tratado e pode ser determinada empiricamente usando-se protocolos de testes conhecidos ou por extrapolação dos dados de testes m vivo ou in vitrc·. Deve-se notar que os valores das concentrações e dosagem também podem variar com a idade . do indivíduo tratado. Devé-se entender também que para qualquer sujeito era particular, os regimes específicos de dosagem devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com as necessidades individuais e com o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, e que as faixas de concentração estipuladas no presente servem apenas como exemplos e não se destinam a limitar a abrangência e a prática das formulações reivindicadas.

Os compostos pódem ser suspensos em forma micronizada ou-.outra forma adequada, ou podem ser derivatizados para produzir um produto ativo mais solúvel ou para produzir uma pró-droga.À forma da mistura resultante depende de numerosos fatores, inclusive " do modo de. administração pretendido e da solubilidad.e do composto no veículo selecionado. A concentração efetiva é aquela que é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser determinada empiricamente.

Pós Liofilizados

Também oferecem interesse os pós liofilizados, que podem ser reconstituídos, para serem administrados como soluções/ emulsões e outras misturas,. Também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou gels.

O pó estéril, liofilizado, è preparado dissolvendo-se um composto da presente .invenção, ,ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em um solvente adequado. 0 solvente pode conter úm excipiente que melhore a estabilidade ou outro componente f-árrnacológico do pó ou solução reconstituída, preparada a partir do pó. Os exeipientes que podem ser usados incluem, sem limitação, dextrose, . sorbitol, frutose, xarope de milho, "xilitol, glicerina, glicose, sucrose ou outro agente adequado. 0 solvente também pode conter um· tampão, tal como citrato," * fosfato de sódio ou potássio ou outro tampão conhecido pelos profissionais com experiência nessa arte, tipicamente com pH neutro. A subseqüente filtração estéril da solução, seguida por liofilização sob condições padronizadas conhecidas pelos profissionais experientes na arte, fornece a formulação desejada. Geralmente, a solução resultante será dividida em frascos para" liofilização. Cada frasco conterá _ uma única-dose (de 10 a 1000 mg, preferivelmente de 100 a 500 mg), ou ,doses múltiplas dó composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, tal como a uma temperatura entre cerca de 40C e temperatura ambiente.

A reconstituição desse pó liofilizado com água para injeção fornece üma formulação parà uso em administração parenteral'. Para a reconstituição, cerca de I a 50 mg, preférivelmenté 5 a . 35 mg,: mais preferi^elmente cerca de 9 a 30 mg de pó' lipfilizado são acrescentado por mL de água estéril ou outro .veículo a:dequado. A quantidade exata depende do composto selecionado. A referida quantidade pode ser determinada empiricamente.

"Administração Tópica misturas tópicas são preparadas conforme descrito com referência a administração local e 'sistêmica. As misturas resultantes podem ser soluções, suspensões, emulsões ou semelhantes, e são formuladas como cremes, gels, pomadas, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, ataduras, adesivos dérmicos, ou quaisquer outras formulações para administração tópica.

Os compostos ou seus derivados . f armaceuticarnente aceitáveis podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, tal como inalação (vide, por exemplo, as Patentes U.S. Nos. 4.044.126: 4.414.209. e 4.364.923, que descrevem aerossóis para a administração de um esteróicle útil · para o tratamento de doenças inflamatórias, especialmente a asma). Essas formulações para administração ao trato respiratório podem ser na forma de'um aerossol ou. solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, isoladamente ou em combinação com um veiculo inerte como a lactose. Nesse caso,, as partículas da formulação terão, tipicamente, diâmetros de menos que 50 mícrons, preferivelmente menos que 10 rnicrons.

Os compostos podem ser formulados para aplicação local ou tópica, tal como aplicação tópica ná pele e membranas, mucosas, por exemplo, no olho, na forma de gels, cremes e loções para aplicação no olho, ou' para aplicação intracistérnica ou- intraspinal. A presente invenção contempla a aplicação tópica pcira administração transdérmica e também para administração aos" olhos ou mucosas, ou para terapias de inalação. Também podem ser administradas soluções nasais do composto ativo, isoladamente ou em combinação com outros excipientes farmaceuticarnente aceitáveis.

Essas soluções, principalmente as que se destinam a uso oftálmico, podem ser formuladas como soluções isotõnicas de 0,01% a 10%, cora pH de cerca de 5 a 7, com os sais* apropriados. Composições para Outras Rotas de Administração"

Outras rotas de administração, tais como aplicação tópica, adesivos transdérmicos, e administração retal também são contempladas pela presente invenção.

Os adesivos transdérmicos, inclusive os dispositivos iontoforéticos e eletroforéticos, são bastante conhecidos pelos profissionais experientes na arte. Por exemplo, os referidos adesivos são descritos nas Patentes U.S. Nos., 6.267.983. 6.261.595. 6.25 6.533. 6.167.301. 6.024.975. 6.010715. 5.985.317. 5.983.134. 5.948.433. e 5.860.957.

As formas de dosagem farmacêutica para administração retal são supositórios, cápsulas e comprimidos retais para efeito sistêmico. Supositórios retais, quando usados no presente, são corpos sólidos para inserção no reto, que derretem ou amolecem com a temperatura corporal, liberando um ou mais ingredientes terapeuticamente ativos. As substâncias terapeuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios retais são bases ou veículos e· agentes que elevam o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo . cie teobroma) , gelatina de glicerina, car.bowax (polioxietileno glicol) e misturas" adequadas de rnono-, di- e triglicérides de ácidos graxos. Podem ser usadas·combinações de, várias bases. Agentes para elevar o ponto de fusão de supositórios incluem ^spermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados, pelo método de, compressão ou por moldagem. O peso típico de um supositório. retal é/de cerca de 2 a 3 g.

Os comprimidos e cápsulas para administração rétal são fabricados usando-se as mesmas substâncias farrnaçeuticamente aceitáveis e seguindo-se os mesmos métodos usados para formulações para administração oral.

Formulações Dirigidas a. um Alvo Específico

Os compostos- da presente invenção, ou seus derivadc>s farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser formulados para atingirem um tecido, receptor ou outra área especifica do corpo do/ sujeito 'a ser tratado. O profissional experiente nessa arte conhece muitos métodos para estabelecer alvos a serem atingidos por formulações farmacêuticas.· Todos "esses métodos são ' contemplados no presente .para uso nas composições" desta invenção. Para exemplos, sem limitação, de métodos para estabelecer alvos, vide, por exemplo, as . Patentes U.S. Wos.6.316.652 . 6.274.552. 6.271.359. 6.253.872: 6.139.865. 6.131.570. 6 ." 12 0 . 7 51. -6.071.495. 6.060.082. 6.048.736. 6.039.975. 6.004.534. 5.985.307. 5.972.366. 5.900.252.' 5.840,674. 5.759.542 e' 5.709.374. ' '

Em uma incorporação, suspensões lipossômicas, inclusive lipossomas cujo alvo é um. tecido, tais como lipossomas que ,têm como alvo um tumor, também podem ser adequadas como veículos f arrnaceuticamente aceitável. Essas suspensões podem ser preparadas de- acordo com métodos conhecidos pelos profissionais experientes' -na arte. Por exemplo, podem ser preparadas formulações de lipossomas' conforme descrição na Patente U. S4.522.811. Resumindo, lipossomas como vesículas multilamelares (MLVs) poderá ser formados secando-se fosfatid.il-colina cie oyó e fosfatidil- -serina cerebral (ha proporção molecular ,de 7:3) na. parte interna de um frasco. Uma solução de um composto da presente invençã,o em solução tampão fosfato salino isento de cátions divalentes (PBS) é acrescentada e o frasco é agitado até que a película lipídica se espalhe. As vesículas resultantes são lavadas para remoção do composto, não encapsulado, são peletizadas por cencrifugação e depois são ressuspensas em PES.

Artigos Industriais >

Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser embalados como artigos industriais contendo material de embalagem, um composto ou um 'derivado farmaceuticamente aceitável cio mesmo, descrito no presente, que é efetivo para a modulação da atividade de receptores nucleares, inclusive o receptor fárnesóide X e/oii receptores nucleares órfãos, ou para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por receptor nuclear, inclusive o receptor - farnesóide X e/ou receptor nuclear órfão, ou. doenças ou distúrbios em que está implicada á atividade de receptor nuclear, inclusive do receptor farnesóide X e/ou de receptores nucleares órfãos, dentro da embalagem, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou seu derivado' farmaceuticamente aceitável, é usado, para modulação da atividade de receptores nucleares, inclusive o' receptor farnesóide X e/ou receptores nucleares órfãos, ou para tratamento, prevenção, ou melhora de .um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por receptor nuclear, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptores nucleares órfãos, qu doenças ou distúrbios^ em que está implicada a atividade de receptor nuclear, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptor nuclear órfão.

Os artigos industriais providos no presente contêm materiais de embalagem. Os materiais de.embalagem para uso na embalagem de produtos farmacêuticos são bastante' conhecidos pelos profissionais experientes na arte. Vide," por exemplo, as Patentes U. S. Nos. 5,'323, 907, 5.052.553 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem para produtos farmacêuticos "incluem, sem limitação, embalagens blister, vidros, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos, i seringas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e para o. modo de administração pretendido. Trata-se de urna ampla gama de formulações dos compostos e composições descritos no presente, assim como uma variedade de tratamentos para qualquer doença ou distúrbio em que a atividade de receptores nucleares, inclusive do receptor farnesóicle X e/ou receptores nucleares órfãos está implicada como mediadora ou contribuinte para os sintomas ou causa.

C. Avaliação da Atividade dos Compostos

Existem procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padronizados disponíveis '' para testar os compostos a fim de identificar aqueles que possuem atividades biológicas que modulam a atividade de receptores nucleares, inclusive o receptor farnesóide X e/ou receptores nucleares órfãos. Os referidos ensaios incluem, por exemplo, ensaios bioquímicos como ensaios de ligação,, ensaios de polarização da fluorescência, ° ensaios de recrutamento do co-ativador baseados em transferência de energia por ressonância de fluorescência (FRET, do inglês- Fluorescence Resonance Energy Transfer) (vide Glickman_e outros, J. Biomolecular Screening, 1 No. 1, 3-10 2002)), bem como ensaios baseados em células, inclusive o ensaio de co-transfecção, ensaios sobre o uso de quimeras LBD-Gal 4 e interação . proteína-proteína. (vide Lehinann e outros, J. Biol. Chem., 272(6) 3137-3140 (1997)).

Existem Sistemas de seleção, de alto rendimento (HTS, do inglês High Throughput S^ereening Systems) disponíveis no mercado (vide, por exemplo, Zymark Corp. Hopkinton,- MA, (EUA); Air Technical Industries, Mentor, OH (EUA); Bèckman Instruments Inc., Fullerton, CA (EUA); Precision Instruments, Inc., Ntick, MA" (EUA) que permitem que esses ensaios.sejam conduzidos com alto rendimento. Tipicamente, esses- sistemas automatizam procedimentos intéiros, inclusive todo o pipetameoto de amostras è reagentes, distribuição de líquido, cronometragem de incubações, e leituras finais da microplaca em detéctor(es) apropriados para o ensaio.. Esses sistemas conf igui^áveis.. proporcionam alto rendimènto e rápida inicialização, bem cornio um alto grau de flexibiliclade e adaptação. Os fabricantes desses sistemas fornecem protocolos detalhados para vários sistemas de alto rendimento. Assim, por exemplo, a Zymark Corp. fornece boletins técnicos que descrevem sistemas de seleção para detecção da modulação de transcrição gênica, ligação com ligante e semelhantes.

Os ensaios que não exigem lavagem ou etapas de separação de liquido são preferidos para os referidos sistemas de seleção de alto rendimento e incluem ensaios bioquímicos, tais como ensaios de polarização da fluorescência (vide, por exemplo,Owicki, J, Biornol Screen out. 2000; 5(5):297), ensaios de proximidade de cintilação (SPA, do inglês Scintillation Proximity Assays) (vide, por exemplo, Carpenter e outros, Methods Mol Biol 2002; 190:31- 49) e ensaios de recrutamento do co-ativador baseados em transferência de· energia por ressonância, de - fluorescência (FRET) o.u- baseados em FRET de resolução temporal (Mukherjee e outros, J. Steroid Biochem Mol Biol jul.2002; 81(3)217- 25; Zhou e outros, Mol Endoerinol out.1998 12(10) : 1594- 604). Geralmente os referidos ensaios podem ser realizados- usando-se o receptor de comprimento total, ou o domínio, dé ligação do ligante (LBD, do inglês Ligand Bindind Domain) isolado. No caso do receptor farnesóide Κ, o LBD compreende os aminoácidos 244 a 472 da seqüência completa.

Se um ligante fluorescentemente marcado estiver disponível, os "ensaios de polarização da fluorescência fornecem um meio para a detecção de ligações- dos compostos ao receptor nuclear em. questão medindo as mudanças na polarização da fluorescência quê ocorre corno resultado do deslocamento, pelo composto, de uma quantidade minúscula do ligante marcado. Além disso, essa abordagem também pode ser usada para monitorar a associação ligante-dependente entre um peptídeo cò-ativador fluorescentemente marcado e o receptor nuclear em questão, para detectar a ligação entre o ligante e receptor nuclear em questão. A capacidade de um composto ligar-se a um receptor, ou complexo heterodímero com RXR, também pode ser medida em üm formato de ensaio homogêneo, avaliando-se até que ponto o composto pode competir com ura lictarite radiomarcado com afinidade conhecida· para o receptor, usando-se um ensaio de proximidade da cintilação (SPA). Nessa abordagem, ; a radioatividade emitida por um composto radiomarcado gera um sinal ótico'quando ele é levado para perto de um cintilante como um glóbulo contendo cobre Ysi, ao. qual o receptor nuclear está ligado. Se o composto radiomarcado for deslocado do receptor nuclear, a quantidade.de luz emitida desde o cintilante ligado ao receptor nuclear diminui, e isso pode sér prontamente detectado usando-se leitoras de placas de cintilação liquida para microplacas padronizadas como, por exemplo, uma leitora MicroBeta Wallac.

A heterodimerização do receptor farnesóide X com RXRa também pode ser medida por transferência de energia por ressonância de flubrescência (FRET), ou FRET de resolução Lemporcil, para monitorar a capacidade dos compostos da presente invenção de ligar-se ao receptor farnesóide X ou outros receptores nucleares. Ambas as abordagens se apoiam no fa;to de :que a transferência de energia de uma molécula doadora para uma molécula aceitadòra só ocorre quando a doadora e a aceitadòra estão muito próximas uma da outra.

Tipicamente, o LBD purificado do rebeptor nuclear em questão é' marcado com biotina e, , então, - misturado com quantidades' estequiométrícas de estreptavidina (Wallac Iríc.) marcada com európio, e o .LBD purificado de RXRa é marcado com um fluoróforo adequado como o CY5®. Misturam-se quantidades equimolares de cada LBD modificado e permite-se que se equilibrem por pelo menos uma hora antes da adição a concentrações variáveis ou constantes da amostra cuja afinidade se* pretende determinar. Após equilibração, o sinal fluorescente de resolução temporal é quantificado usanclo-se uma leitora de placa fluorescente. A afinidade do composto pode então ser estimada plotando-se a fluorescência contra a concentração do composto adicionado. Essa abordagem também pode ser usada para medir a interação ligante-dependente de um peptideo co-ativador com um receptor nuclear a fim de caracterizar a atividade agonista ou antagonista dos compostos aqui descritos. Tipicamente, nesse caso o ensaio envolve o uso de uma proteína de fusão Glütationa S-transferase (GST)-domínio de ligação do ligante (LBD) do receptor nuclear e uma seqüência de peptideo biotinilado sintético derivado do domínio de um peptideo co-ativadors> que interage com o' receptor, tal como o co-ativáclor do receptor de esteróide 1 (SEC-1, do inglês Steroid Receptor Coactivator). Tipicamente, a GST-LBD é' marcada com um quelato de európio (doador) via um anticorpo anti-GST marcado' com európio, e o peptideo co-ativador é marcado com aloficocianina via uma ligação estreptavidina-biotina. ,

Na presença de um agonista para o receptor nuclear, o peptideo é recrutado para a GST-LBDj aproximando európio e aloficocianina entre, si," para possibilitar a transferência de energia d© quelato de európio para a aloficocianina..

Mediante excitação dò complex-o- com luz a 340 nm, a energia' de excitação absorvida pelo quelato de európio è transmitida pára a porção de aloficocianina, resultando em emissão a 615 nm. Assim, a intensidade da luz emitida a 615 nm clá uma indicação da força da interação proteína proteína. A atividade cie um antagonista'de. receptor nuclear pode ser medicla. determinando-se a capacidade cie um composto de inibir competicivamente (isto é, IC50) a atividade de um agonista para receptor nuclear.

Além disso, uma variedade de metodologias de ensaios', baseados era. células pode ser usada com "sucesso para selecionar ensaios para identificar e determinar o perfil das especificidades dos compostos da presente invenção.

Essas abordagens incluem o ensaio de co-transfecção, ensaios de translocação, ensaios de complementação e o uso de tecnologias de ativação gênica pára csuper-expressar receptores nucleares endógenos.

Existem três variantes básicas da estratégia do ensaio de co-transfecção: ensaios de co-transfecção que usarn receptor nuclear, de comprimento total, ensaios de co- treinsfecção que usara receptores nucleares quiméricos consistindo no domínio de ligação do ligando do receptor nuclear em questão fundido com um domínio de ligaçãç de DNA

heterólogo, e ensaios com base em torno do uso do sistema de ensaio de dois híbridos mamíferos.

O ensaio de co-transfecção básico é baseado na co- transfecção dentro da célula de um plasmídeo de expressão para expressar o receptor nuclear em questão na célula com ura plasmídeo repórter contendo um gene^repórter cuja expressão está sob o controle da seqüência de DNA que é capaz de interagir com aquele receptor nuclear. (Vide, por exemplo,- as Patentes U.S. Nos. 5.771.773; 5.293.429;

6.416.957, e WO-OO/76523). O tratamento das células transfectãdas com um agonista para o receptor nuclear aumenta a atividade transçripcional daquele receptor, o que se, reflete em um aumento da expressão do gene repórter, que pode ser medido por vários procedimentos padronizados.

Para os receptores que funcionam como heterodímeros com RXR, tal como o receptor farnesóide X, o ensaio de co- transfecção inclui, tipicamente, o uso de plasmídeos çle

expressão tanto para o receptor nuclear .em questão quanto para RXR. Ensaios de co-transfeccão típicos exigem acesso ao receptor nuclear de comprimento completo e elementos de resposta adequados que ' proporcionem suficiente sensibilidade para seleção e especificidade para o receptor nuclear em questão. : n Genes que codificam as seguintes proteínas de comprimento total já descritas, . que são adequados para uso nos estudos de co-transfecção e para determinar o perfil dos compostos descritos no presente incluem receptor farnesóide X de rato (No. de Acesso GenBank NM_021745) receptor farnesóide Ά humano (No. de Acesso GenBan): NM_005123), RXR α humano"(No. de Acesso éenBank NM_002957), RXR β humano (No. de Acesso GenBank XM_042579), RXR γ humano (No. de Acesso GenBank XM__053680, LXR α humano (No. de. Acesso GenBank NM_005693),~ LXR β humano (No. de Acesso GenBank NM_07121), PPAR α humana" (No. de Acesso GenBank NM_0 050 3 6) e PPAR δ humana (No. de Acesso GenBank NM_00623S).

Plasrnídeos repórteres podem ser construídos- usandó-se técnicas biológicas moleculares padronizadas, localizando- se o cDNA codificador para o gene repórter a jusante"de um promotor mínimo adequado. Por exemplo, pode-se construir plasrnídeos repórteres de luciferase localizando-se o cDNA que codifica luciferase "fi.refly" imediatamente a jusante do vírus herpes promotor da timidina d[uinase (localizado nos resíduos de nucleotídeos de -105 a +51 da s-eqüência de nucleotídeos da timidina quinase) , que, por sua vez, liga- se aos vários elementos de resposta,.

Os profissionais · experientes na arte .conhecem numerosos métodos para a co-transfecção, da expressão e plasrnídeos repórte"res que podem ser usados para o ensaio de co-transfecção para introduzir os plasrnídeos em um tipo adequado de célula. Tipicamente, essa célula não expressará endogenamente os receptores nucleares que interagem com os elementos de resposta usados no plasmídeo repórter.

Muitos sistemas de genes repórteres são conhecidos na óirte e incluem, por exemplo, fosfatcise alcalina (Berger, J.,' e outros (1988) Gene 66 1-10; ain, S.R. (1997) Methods. Mol. Biol.' 63 '49-60), p-galactosidase (Vide Patente U.S. No. 5.070.012, emitida em 3 de dezembro de 1991 em nome de Nolan e outros, e Bronstein, I., e outros, (1939) J- Chemilvm. Bialum. 4 99-111), cloranfenicol acetiltransferase (Vide Gorman e outros, Mol Cell Biol.

(1932) 2 1044-51), D-glucuronidase, peroxidase, D-Iactamase (Patentes U.S. Nos. 5.741.657 e 5.955.604), anticorpos catalíticos, luciferases (Patentes U.S. Nos. 5.221.623; 5.633.383; 5.674.713; 5.650.289; 5.843.746) e proteínas naturalmente fluorescentes (Tsien, R.Y.' (1998) Annu. Rev. Biochem. 67 509-44).

O usos de quimeras compreendendo o domínio de ligação do ligante (LED) do receptor nuclear em questão para um domínio de ligação de DNA (DBE', do inglês DNA Bincling Domain) expande a versatilidade dos ensaios baseados em células, dirigindo a. ativação do receptor nuclear, em questão para elementos de ligação do DNA definidos, reconhecidos pelo domínio de ligação de DNA definido (vide . WO-95/l82;j30) . Esse ensaio expande a utilidade dos ensaios de co-transfecção baseados em células nos casos em que a resposta biológica ou janela de seleção usando o domínio de ligação de DNA nativo não é satisfatória.

Ern geral, a metodologia é semelhante à usada no ensaio de co-transf ecção básico, a não ser Pelcili fato de ser usada uma construção quimérica em vez do receptor nuclear de comprimento total. Como acontece com o receptor nuclear de comprimento total, o tratamento das células' transfectadas com um agon-ista ' para o LBD do receptor nuclear aumenta a atividade transcripcional do domínio de DNA heterólogo que é refletida por um aumento na expressão do gene repórter, conforme descrito acima..Tipicamente, para cais construções quiméricas, são usados os domínios de ligação de DNA de receptores nucleares definidos, provenientes ou de levedura óu de reguladores transcripcionais derivados de bactérias, tais como membros das super famílias GAL 4 e Lex A /Umud. Ura terceiro ensaio baseado era células que é útil para a seleção de compostos da presente invenção è um ensaio de dois híbridos mamíferos que mede a capacidade do receptor' de hormônio · nuclear para intercigir corn um co-fator na presença de um licjante. (Vide, por exemplo, as Patentes U.S. Nos. 5.667.973, 5.283.173 e 5.4 68.614). A abordagem, básica é criar três construções de plasmideos que possibilitem que a interação do receptor nuclear com a proteína interagente seja acoplada a uma leitura transcripcional dentro de uma célula viva. A primeira construção é um plasmideo de expressão para expressa,r uma proteína de fusão que compreende a proteína interagente, ou uma porção daquela proteína que tem d domínio interagente, fundida a um domínio de ligação de DNA de GAL4. O segundo plasmideo cie expressão consiste de DNA que codifica o receptor nuclear de interesse fundido a um forte domínio de ativação de transcrição tal corno VPl 6, e a terceira construção consiste no plasmideo repórter compreendendo um gene repórter com um promotor mínimo e seqüências ativadòras a montante de GAL4.

Assim que os três* plasmideos são introduzidos em uma célula, o domínio' de ligação de DNA de GAL4 codificado na primeira construção permite a ligação , específica da proteína de fusão aos sítios de GAL 4 a montante de ura promotor mínimo. Entretanto, por motivo do domínio de ligação de DNA de GAL4 tipicamente /'não ter qualqu.er propriedadé forte de , ativação transcripcional em isolamento, a. expressão do gene repórter ocorre apenas^em um nível baixo. Na presença de um ligante, a proteína da fusão VP16-receptor nuclear pode ligar-se à proteína da fusão GAL4-proteína interagente, trazendo o forte ativador transcripcional VP16 para· muito perto dos sítios de ligação de GAL4 e da região do promotor mínimo do gene repórter. Essa interação aumenta significativamente a transcrição do gene repórter, o que pode ser . medido em relação a vários genes repórteres conforme descrito acima. A transcrição do „ gene repórter é, desse modo, acionada pela interação da proteína interagente e o receptor nuclear era questão, de um modo ligante-dependente,.

Qualquer composto' que seja um candidato para a ativação do receptor farnesóide pode ser testado por esses métodos. Geralmente, os compostos são testados em yárias concentrações diferentes, para otimizar as chances de que a ativação do receptor seja detectada e reconhecida, sè estiver presente. Tipicamente, os ensaios são realizados em triplicata e variam, dentro da margem de erro experimental, em menos que 15%. Tipicamente, cada experiência é repetida três ou mais vezes com resultados semelhantes.

A atividade . do gene repórter pode s^r convenientemente normalizada para o controle interno e òs ciados plotados como ativação dobrada em relação, às células não tratadas. Um composto de controle, positivo (acionista) pode ser incluído juntamente com, DMSO como controles alto e baixo para normalização dos dados do ensaio. Semelhantemente, a atividade de antagonista pode ser medida determinando-se a capacidade de um composto para inibir competitivãmente a atividade de um aqonista..

Além disso, os compostos e composições podem ser avaliados quanto à sua capacidade de aumentar ou diminuir a expressão de genes que são sabidamente· modulados pelo receptor farnesóide X e outros receptores nucleares in vivo, usando-se as técnicas "Northern-blot", RT' PCR, ou análise de oligonucleotídeos por microensaio para analisar os níveis de RNA. A análise "Nestern-blot" pode ser usada para -medir a expressão de proteínas codificadas pelos genes-alvo do receptor farnesóide X. Genes que são sabidamente regulados pêlo receptor farnesóidè X incluem coles cerol 7 α-hidroxilase, (CYP7A1), a enzima limitadora cia velocidade na conversão do colesterol para ácidos biliares', o pequeno parceiro heterodímero-1 (SHP-I7 do inglês Small Heterodimer Partner-1), a bomba exportadora de sais biliares {BSÈP, ABCBll), proteína exportadora de ácido biliar canalicular, polipeptídeo co-tranèportador de sódio- taurocolato (NTCP, SLC10A1) e proteína de ligação com ácidos biliares intestinais (I-BABP, do inglês Intestinal Bile Acid Binding Protein).

Existem modelos animais estabelecidos para varias cias doenças de relevância direta para os compostos reivindicados e tais modelos podèm ser usados para, determinar adicionalmente o perfil dos compostos reivindicados e melhor caracterizá-los. Esses sistemas modelo incluem dislipidemia diabética usando ratos 'Zucker (fa/fa) ou camundongos (db/db), hiperlipidemia espontânea usando camundongos deficientes em apolipoproteína-E (ApoE~/_), hiperlipidemia dieta-induzida, usando camundongos deficientes em receptor de lipoproteína (|ide baixa densidade (LDR"/_) e aterosclerose usando ambos os. camundongos ApoE e LDL () alimentados, cora dieta ocidental (21% gordura, 0,5% colesterol). Além disso, o receptor' farnesoide 1X ou modelos animais LXR (por exemplo, camundongos "knockouc") podem ser-usados para avaliar adicionalmente os presentes compostos e composições in vivo.(vide, por exemplo, Sinal e outros, CqII, 102:731-744 (2000); Peet e outros, Cei7Z,. 93: 693-704 (1998)).

D. Métodos para o Uso dos Compostos e Composições

Provêm-se também métodos para o uso dos compostos e composições da presente invenção., Os métodos envolvem tanto o uso in vitro como o uso in vivo dos compostos e composições para alteração da atividade dè receptores nucleares, inclusive o receptor farnesóide X e/ou atividade de receptores nucleares órfãos, e para o tratamento, prevenção ou melhora dè um ou mais sintomas de doenças, ou distúrbios que são modulados pela atividade de receptores nucleares, inclusive o receptor farnesóide X, e/ou pela atividade de receptorés nucleares órfãos, ou nos quais está implicada a atividade de receptores nucleares, inclusive o receptor farnesóide X, e/ou a atividade de receptores nucleares órfãos. Tipicamente, os referidos compostos ou composições exibirão a atividade agonista, parcialmente agonista, parcialmente antagonista ou antagonista' do receptor farnesóide X em um dos ensaios in vitro descritos no presente documento.

A presente invenção provê métodos para alterar a atividade de receptor nuclear, inclusive o receptor farnesóide X, e/ou a atividade de receptores nucleares órfãos, pelo contato do receptor com um ou'mais compostos ou composições providos no presente.

A presente invenção provê métodos para reduzir os níveis plasrnáticos de colesterol e para modular, direta ou indiretamente, o metabolismo, catabolismo, síntese, absorção, reabsorção, secreção ou excreção de colesterol, por meio da administração dos compostos e composições reivindicados> descritos no presente. Al1 presente invenção provê métodos para reduzir a absorção de colesterql dietário (vide, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional No. 00/40965) -usando os .compostos e composições descritos no presente. A presente invenção provê também métodos para aumentar a expressão de ATP- Binding Cassette (Cassete cie Ligação de ATP) (ABCAl), aumentando, desse modo, o ,transporte reverso do colesterol em células de mamíferos usando os compostos e composições reivindicados (vide, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional-No. WO-OO/78972).

Provêm-se métodos para reduzir os níveis plasrnáticos de triglicérides e para modular, direta ou indiretamente, o metabolismo, catabolismo, síntese, absorção, reabsorção, secreção ou excreção de triglicérides por meio da administração dos compostos e composições reivindicados descritos no presente.

A presente invenção provê métodos para redução dos níveis de ácido biliar e para a modulação, direta ou indiretamente, do metabolismo, catabolismo, síntese, absorção, reabsorção, secreção e excreção do ácido biliar, ou o tamanho ou composição do "pool" de ácidos biliares, por meio da administração dos compostos e composições reivindicados descritos no presente.

O ácido biliar, ácido quenodeoxicólico (CDCA), é um potente ligante para o FXR (do inglês Farnesoid X Receptor) , com ECsos na faixa dos níveis biológicos do ácido biliar. Parks, D. e outros, viBile acids: Natural ligands for na orphan nuclear receptor." Science. 284:1365-1368 (1999); Makishima, M. e outros, "Identification of a nuclear receptor for bile acids." Science. 284:1362-1365 (1999). Wang, H. e outros, "Endogénous bile acids are ligands for the nuclear receptor FXR/BAR". Mol. Cell 3:54:3- 553 (1999).

Estudos em humanos mostrara que a administração de CDCA em humanos reduz significativamente os níveis plasmáticos de triglicérides em pacientes com hipertrigliceridemia. A identificação do papel do FXFi como senhor do ácido biliar demonstra que o efeito é mediado através do receptor FXR'. Camarri E. e outros, uHypotriglyceridemic effect o.f chenodeoxycholic acid after a short _ time of administration", Int J Clin Pharmacol Biopharm. Nov: 16 (11).: 527-8 (1978); Camarri E. e outros, "Influence of chenodeoxycholic acid on serum triglycerides in patients with primary hypertriglyceridemia", Int J Clin, Pharmacol Biopharm., Nov: 16 (11) : 523-6 (1978) '; Camarri E.' e outros, "The hypotriglyceridemic effect of chenodeoxycholic acid in type IV hyperlipemia, The hypotriglyceridemic effect of chenodeoxycholic acicl in type IV hyperlipemia.Biomedicine", Oct: 29 (6):193-8 (1978). "The lack of effect on plasma lipids from treatment with the bile acid UDCA is consistent with FXR's role in the CDCA mediated, plasma lipid modulation, as UDCA is not a ligand for FXR". Carulli N. e outros, "Chenodeoxycholic acid" and- ursodeoxycholic acid effects in endogenous hypertriglyceridemias Acontrolled double-blind trial. J Clin Pharmacol., Oct:21(10):436-42 (1981); Tint e outros, "Effect of ursodéoxycholic acid chenodeoxycholic acid on cholesterol and bile acid metabolism. Gasteroenterology, 91:1007-1018 (1986); "Iser and Sali, "Chenodeoxycholic acid: a review of its pharmaeological properties and therapeutic use". Drugs, 21:90-119 (1981); Angelin e outros, "Effects of cholestyramine and chenodeoxycholic acid on the metabolism · of endogenous triglyceridè in hyperlipoproteihemia". J. of Lipid Research, 19 :1017-1023 (1978).

0 papel do FXR na regulação do metabolismo de lipideos. Por exemplo, o FXR pode supra-regular PPARα.

Sabe-se que a ativação de PPARa reduz o nivel plasmático de lipideos, bem. como melhora a resistência à insulina é o metabolismo da glicose.. Pineda Torra I. e outros, "Bile acids induce the expression of the human peroxisome proliferator-activated receptor alpha gene via activation of the farnesoid X receptor", Mol Endocrinol. Feb;17(2):259-72 (2003).

Os camundongos "knockout" de FXR motetram um aumento dó colesterol não-HDL e triglicérides plasmáticos, da síntese da lipoproteina contendo apop e da absorção intestinal do colesterol, indicando que a perda da função do FXR é potencialmente acerogênica. Assim sendo, a ativação do FXR com agonistas tem efeitos anti-aterogênicos. Lambert G. e outros, "The Farnesoid X-receptor is~an essentiál regulator of cholesterol homeostasis", J Biol Chem. Jan 24;273 (4) : 2563-70 (2003) ; Sinal CJ, Tohkin Μ. e outros, ·' wTargeted disruption of the nuclear receptor , FXR/BAR impairs " bile acid and lipid homeostasis", Cellr Sep 15;102(6):731-44 (2000); Edwards P.A. . e outros, "BAREing it ali: the adoption of LXR and FXR and. their roles in Tipid homeostasis", J Lipid Res. Jan: 43 (1):2-12 (2002); Kast H.R. , e outros, "Farnesoid X-activated receptor induces apolipoprotein C-II tr-anscription: - a molecular mechanism linking- plasma t.riglyceride leveis- to bile acids", Mol. Endocrinol. Oct; 15 (10)': 1720-8 (2001).

A -presente invenção provê métodos para tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença' ou distúrbio que afete os niveis de coiesterol, triglicérides, ou ácidos biliares, ou qualquer combinação desses, por meio do' uso de compostos e N composições descritos nojpresente.

Provêm-se métodos para o tratamento, prevenção, ou melhora d.e um ou mais sintomas de hiperlipidemici, hipercolesterolemia, dislipidenvia e lipodistrofia, bem como para o tratamento das complicações dessas condições.

O termo "hiperlipidemia" refere-se à presença- de um nível anormalmente· elevado, de lipitleos no sangue. A hiperlipidemia pode aparecer em pelo menos três formas: (I)' hipercolesterolemia, isto é, um nível elevado de coiesterol LDL (120 mg/d-L ou mais); (2) hipertriglicericlemia, isto é, um nível elevado de triglicérides (150 mg/dL ou mais) e (3) hiperlipidemia combinada, isto é, uma combinação de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

O termo "dislipidemia" refere-se a níveis anormais de lipoproteinas no plasma-"sangüíneo, incluindo ambos- os níveis, baixo e/ou elevado/ de lipoproteinas (por exemplo, níveis elevados dé Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL, do inglês Low Density Lipoprotein), Lipoproteína de Densidade Muito Baixa (VLDL, do inglês Very .Low Density Lipoprotein) e níveis baixos de Lipoproceina de Alta Densidade (HDL, do inglês High Density Lipoprotein) (abaixo de 40 rag/dL)).

Também são providos métodos para o tratamento, prevenção, ou melhorei de um ou mais sintomas de aterosclerose, doença aterosclerótica, eventos de doença aterosclerótica e doenças '' cardiovasculares ateroscleróticas.

A aterosclerose é o processo no qual depósitos de substâncias gordurosas, colesterol, produtos de restos celulares, cálcio e outras substâncias se acumulcim no forro interno de uma .artéria. Esse acúmulo é chamado de placa. Inicialmente, ele afeta as cirandes artérias e as artérias de tamanho médio., Um certo ,grau de endurecimento das artérias ocorre com freqüência quando as pessoas envelhecem.

As placas podem crescer o suficiente" para reduzir significativamente- o fluxo do sangue através de uma artéria. Entretanto, também pode ocorrer um dano significativo para o corpo, quando as paredes das artérias se tornara frágeis e se rompem. As placas ateroscleróticas que se 'rompem podem causar ;a formação de coágulos sangüíneos que podem bloquear o fluxo do sangue ou se desprender e deslocar-se para outra parte do corpo. Se isso acontecer e o coágulo sangüíneo bloquear, urn vaso sangüíneo que. irriga o coração, o resultado -pode -ser um ataque dó coração. Se o coágulo sangüíneo bloquear um vaso que irriga o cérebro, ele pode causar um derrame. E se o suprimento de sangue para os braços ou pernas for rfeduzido, isso poderá causar dificuldade para andar e, eventualmente, gangrena.

Conseqüentemente, a aterosclerose abrange uma gama de doenças e condições vasculares que surgem como o resultado da modalidade primária da doença. As doenças cardiovasculares ateroscleróticas podem ser reconhecidas e compreendidas pelos médicos que praticam sua. profissão nas - áreas relevantes da medicina e incluem o seguinte: Fiestenose após procedimentos de revascularização, doença das coronárias (também conhecida como doença arterial coronariana ou doença cardíaca isquêmica), doença cérebro- vascular, incluindo o derrame isquêmico, demência rnulti- infarto e doença dos vasos periféricos, incluindo a disfunção erétil.

Um composto ou composição da presente invenção pode ser administrado para prevenir ou reduzir o risco de · ocorrência, ou recorrência quando, existe o potencial para isso, de evento de doença coronária, um acidente cérebrovascular e/ou claudicação intermitente.

Eventos de doença arterial coronariana (CHD, do inglês Coronary Heart Disease) incluem morte por CHD, infarto do rniocárclio (isto é, ataque do coração) e procedimentos de revascularização coronariana. Eventos cerebrovasculares incluem derrame isquêmico ou. hemorrágico (também conhecidos como acidentes cerebrovasculares) e ataques isquêmicos transientes. Claudicação intermitente é urna manifestação clínica de doença dos vasos periféricos. Considera-se no presente que as pessoas que sofreram anteriormente um ou mais eventos não fatais de doença atemosclerótica são as pessoas parã as quais existe o potencial para recorrência do referido evento.

Entre ás pessoas a seriem tratadas com. a presente terapia incluem-se as. que apresentam risco de desenvolver doença aterosclerótica e de sofrer um evento de doença aterosclerótica. Os fatores padronizados de risco de doença aterosclerótica são conhecidos pelo médico que pratica a profissão nas áreas relevantes da medicina. Os referidos fatores de risco conhecidos incluem, sem limitação, hipertensão, o hábito de fumar, diabetes, baixos níveis de colesterol de lipoproteina de alta densidade e um histórico familiar de doença cardiovascular aterosclerótica. Diretrizés para determinar as pessoas que correm o risco de desenvolver doença aterosclerótica e sofrer um evento de doença a terosclerótica podem ser encontradas em: "Third. Report of the National Cholesteml Education Program, Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of high Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). National Institutes of Health, National I-Heart Lung and Blood Instituto, NIH Publication No. 01-3670, May 2001"; "National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panei II), National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NII-I Publieation No. 93,- 3095, Septembèr 1993"; versão resumida: "Expert. Panel on Deteetion, Evaluation, and Treatment of High - Blood Cholesterol in Adults, Summary of the seeond report of the national eholesterol education program (NCEP) Expert Panel on Deteetion., Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panei II), JAMA 1993, 269, pp. 3015-23". As pessoas identificadas como portadoras de um ou mais dos fatores de risco citados acima, bem como as pessoas que já têm aterosclerose, devera ser incluídas no grupo de pessoais consideradas em risco de sofrer ura evento de doença aterosclerótica.

Considera-se no presente que os eventos de doença arterial coronariana incluem morte por doença arterial coronariana, infarto do miocárdio e procedimentos de revascularização coronariana. Considera-se que os eventos cerebrovasculares incluem derrame isquêmico ou hemorrágico (também conhecidos como acidentes cerebrovasculares) e ataques isquêmicos cransiénces. Claudicação intermitente é uma manifestação clinica de doeriça dos vasos periféricos.

O termo "evento de doença aterosclerótica", quando usado no presente documento, destina-se a abranger eventos de doença arterial coronariana, eventos cerebrovasculares, e claudicação intermitente. Considera-se que a pessoa que sofreu anteriormente um ou mais eventos não fatais de doença aterosclerótica são as pessoas para as quais existe potencial para recorrência do referido evento.

Além disso, a presente invenção provê também um método para prevenir· ou reduzir o risco de uma primeira ou. uma subseqüente ocorrência de um evento de doença aterosclerótica, que consiste na administração de uma quantidade profilaticamente efetiva de um composto ou composição da presente invenção a um paciente em risco de sofrer um tal evento. 0 pacien'te pode já ter doença aterosclerótica ,por ocasião da administração, ou pode estar em risco de desenvolve-la. ^

Os fat.ore~s de risco de desenvolvimento de eventos de. doença aterosclerótica incluem o avanço da idade (65 anos e mais) , gênero masculino, um histórico fami-liar de eventos de doença aterosclerótica, alto nível de colesterol no sangue (especialmente LDL,ou colesterol "ruim", acima de 100 mg/dLt), .o hábito de fumar crgarros, e exposição à fumaça ' do tabaco, pressão sangüínea alta,.diabetes mellitus, obesidade e inatividade física.

Sob um outro aspecto, o método desta invenção também serve para remover o colesterol de depósitos teciduais, tais como placas ateroscleróticas ou xantomas, em um paciente com. doença aterosclerótica manifestada por' sinais clínicos como angina, claudicação, sopro, um paciente que tenha, sofrido um infarto do miocárdio ou ataque isquêmico transiente,. ou um paciente diagnosticado por angioçtrafia, sonografia ou MRI.

A presente -invenção provê também métodos para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de diabetes mellitus, . bem como para o tratamento das complicações do diabetes - mellitus (vide,, por exemplo, a Publicação de Pedido cle Patente Internacional No. WO- 01/82917), usando os compostos e composições descritos no presente.

Diabetes mellitus, comummente chamado diabetes, refere-se a uma doença ou condição 'que geralmente é caracterizada por defeitos metabólicos na produção e utilização - de glicose, que resultam em falha na manutenção de níveis adequados de açúcar no sangue (yide, por exemplo,

LeRoith, D. e outros (eds), Diabetes Mellitus (Lippincott- Raven Publishers, Filadélfia, Pa. U.S.A. 1996)).

No caso dã forma de diabetes do tipo 2, a doença é caracterizada por resistência à insulina, na qual a insulina perde sua capacidade de exercer seus efeitos biológicos ao longo de uma ampla faixa de cõncentrações. Essa resistência à responsividade da insulina resulta., na ativação insuficiente da captação de glicose, oxidação e armazenamento nos músculos e repressão inadequada de lipólise no tecido adiposo e de produção de glicose e secreção no fígado (vide, por exemplo, P.eaven, G.M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharín. (1998) 9:387-406 e Flier, . J. Ann. Rev. Med. (1983). -34:145-60) .A condição resultante é o elevado nível de glicose no sangue, que é "chamada de hiperqlicemia". A hiperglicemia não controlada é associada com o mortalidade mais alta e prematura devido a um maior risco de doenças - microvasculares e macrovasculares, inclusive retinopatia (a deterioração ou perda da visão devida a danos aos vasos sangüíneos nos dlhos); neuropatia (danos aos nervos e problemas nos pés devidov-a danos causados pelos vasos sangüíneos ao sistema nervoso), e nefropatia (doença renal causada Por danos aos. vasos sangüíneos nos rins), hipertensão, doença cerebrovascular e doença arterial coronariana. Portanto, o controle da homeostase da glicose é uma importante abordagem para o tratamento da diabetes. Esta invenção provê também métodos para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas da insensibilidade ou resistência à insulina, bem como para o tratamento das complicações da insensibilidade ou resistência à insulina (vide, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional No. WO-Ol/82917) , usando os compostos e composições descritos no presente.

Provêm-se também métodos para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais dos sintomas' de hiperglicemia, t>em^ como para o tratamento das complicações da hiperglicemia (vide, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional No. WO-01/82917), usando os compostos e composições descritos no presente.

Foi levantada a hipótese de que' a resistência à insulina unifica o agrupamento da hipertensão, intolerância à gJicose, hiperinsulinemia, níveis mais altos de triglicérides plasmáticos e mais baixos de colesterol HDL e obesidade centrai e generalizada. Ά associação da resistência à insulina com a intolerância ã glicose, um aumento dos triglicérides plasmáticos e ''uma diminuição das concentrações de colesterol . de lipoproteina d.é alta densidade, ' hipertensão, hiperuricemia, partículas menores de lipoproteina de baixa densidade e níveis mais altos da circulação de. inibidor-1 dos atiyadores do plasminogênio foi chamada de "Síndrome X" (Vide, por exemplo, Reaven, G.M., Physiol. Rev. (195) 75:4,73-486). Consequentemente, a presente invenção provê- métodos para ó tratamento, prevenção ou melhora de quaisquer distú'rbios relacionados à diabetes, hiperglicemia ou resistência à insulina, inclusive o agrupamento dos estados de doença, condições ou distúrbios que compõem a "Síndrome X".

Além disso, a presente invenção também provê um método para a-prevenção ou redução do risco de)(rdesenvolvimento da hiperglicemia, resistência, à insulina ou diabetes/ em um paciente, que consiste na administração de uma quantidade profilaticamente efetiva de um composto ou composição da presente invenção a um paciente em risco de sofrer um tal evento. O paciente pode já ser obeso (índice de massa corporal de 30,0 ou mais), acima do peso (índice de massa corporal de 25,0 a 30,0) ou possuir outros fatores de risco de desenvolvimento de diabetes, inclusive idade, histórico familiar e inatividade física.

Também são providos no presentç. métodos para ,o' trcitamento, prevenção · ou melhora de um ou mais sintomas de colestase, bem como para o tratamento das complicações da colestase por meio da administração de um composto ou composição descritos no presente.

Tipicamente; a colestase é causada por fatores dentro do fígado (intra-hepáticos) ou fo-ra do fígado (extra- hepáticos) e leva à acumulação de sais biliares, do pigmento biliar bilirrubina, e de lipideos nà* corrente sangüínea, em vez,da eliminação normal.

A colestase intra-hepática é caracterizada por amplo bloqueio de pequenos dutos, ou por distúrbios, como a hepatite, que prejudicam a- capacidade do corpo de eliminar bílis. A colestase intra-hepática também pode ser causada por doença alcoólica do fígado, cirrose· biliar primária, câncer que se espalhou (metastizou) desde outra parte do corpo, colangite esclerosante primária, cálculos biliares, cólica biliar e colecistite agúda. Ele· também pode ocorrer corno uma complicação de cirurgia, ferimento grave,, fibrose cís.tica, infecção, ou alimentação intravenosa, ou pode ainda ser induzida por drogas. A colestase também pode ocorrer corno uma complicação da gravidez e freqüentemente se desenvolve durante o segundo e terceiro trimestres.

A colestase extra-hepática " é, na maioria das vezes, causada- por colédocolitiase (pedras no duto biliar), estenose biliar benigna (estreitamento não .canceroso do duto comum), colangiocarcinoma (carcinoma dutal) e carcinoma pancreático. A colestase extra-hepática pode ocorrer como efeito colateral dè muitas medicações.

"Consequentemente, compostos e compos-ições providos no presente podem ser usados para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de colestase intra-hepática ou extra-hepática, inclusive, sem limitação, artesia das vias biliares, colestase obstétrica, colestase neonatal, colestase induzida por droga, colestase originária da infecção por Hepatitis C, doença hepática colestática crônica, como cirrose biliar primária (PBC, . do inglês Primary Biliary Cirrhosis) e colarfigite esclerosante primária (PSC, do inglês Primary Sclerosing Cholangitis).

Esta invenção provê ainda métodos para o'tratamento da obesidade, bem como para o tratamento das complicações da obesidade, por meio da administração de um composto ou composição da presente invenção. Os termos "obeso(a)" e "obesidade" referem-se, de acordo com a Organização Mundial da Saúde, a um índice de Massa Corporal (BMI, do inglês Body Mass Index) acima de 27, 8 kg/m2 para homens e 27,3 kg/ m2 para mulheres (BMI é igual a peso (kg)/altura (m2)r. A obesidade é as-sociada a uma 'variedade de condições médicas, inclusive diabetes e um evento de doença ateroscler-ócica. (Vide, por exemplo, Barrett-Cormer, E·., ' Epidemol. Rev.

(1989) 11:172-181, e Knowler e outros, Am." J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551). Conseqüentemente, os compostos ou composições reivindicados podem ser usados para o tratamento da obesidade ou suas complicações, e podem ser identificados, formulados e administrados ' conforme anteriormente descrito acima.

E. Terapia Combinada

A presente invenção provê também uma terapia combinada usando um ou mais compostos ou composições contemplados no presente, ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com um ou mais dos seguintes: agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes -elevadores do HDL plasmático, agentes anti-hipercolesterolêmicos, inibidores- da biossíntese do colesterol (como os. inibidores da I-IMG CoA reduta.se, por exemplo:. lòvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e rivastatina), inibidores da ácil-coenzima A colesterol aciltransferase (ACAT), probucol, raloxifeno, ácido - nicotinico, níacinamida, -inibidores da absorção de colesterol, seqüestradores de ácido biliar (tais como resinas trocadoras de ânions, ou aminas quaternárias (por exemplo, colestiramina ou colestipol)), indutores do receptor da - lipoproteina de baixa densidade, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrozil, vitamina B6, vitaminei B12, vitaminas anti-oxidantes, Beta-bloqueadores· agentes anti-diabetes, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina, inibidores da agregação plaquetária, antagonistas do receptor de fibrinogênio, agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de LXR. (do inglês Liver X Receptor) a ou. β, aspirina ou derivados de ácido fíbrico. O composto, ou composição descrito(a) no presente, ou seu derivado'farmaceuticamente aceitável, é administrado simultaneamente, anteriormente ou posteriormente à administração de um ou mais' dos agerites' acima. A presente invenção provê também composições farmacêuticas que contêm ura composto da presente invenção e um ou mais dos agentes acima..

A terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que coritérn um composto da presente invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração de um composto da presente invenção e cada agente ativo era sua própria formulação de dosagem farmacêutica. Por exemplo, um agonista, agonista parcial antagonista parcial ou antagonista do receptor farnesóide X da presente invenção e um inibidor da HMG-CoA redutase podem ser administrados a um paciente juntos em uma única composição de dosagem oral, tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações separadas de dosagem oral. Nos casos em que são usadas formulações de dosagens separadas, os compostos descritos no presente e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou em momentos separadamente escalonados, isto _ é, seqüencialmente; entende-se que a terapia' combinada inclui todos esses regimes.

Um exemplo de terapia combinada que modula, ou previne o estabelecimento dos sintomas, ou as complicações associadas da aterosclerose, é a administração com um ou mais dos seguintes - agentes ativos: um agente anti- hiperlipidêmico; um agente elevador do HDL plasmático; um agente anti-hipercolesterolêmico, tal domo um inibidor da biossíntese do colesterol, "por exemplo, um inibidor da hidroximetilglutaril (HMG)-CoA redutase (também conhecido como drogas estatinas",, tal como lovastatina, simvast.atina, pravastatina, fluvastatina e atorvastatina) ; um inibido^ da HMG-CoA sintase, um inibidor da esquâleno sintetase.(também conhecido como inibidor da esqualenq sintase), um inibidor da acil-coenzima A colesterol aciltransférãse (ACAT), tal como a melinámida; probucol; ácido nicotinico é os seus sais e niacinamida; um -inibidor da absorção do colesterol, tal como β-sitosterol; ,uma resina trocadora' de ânions seqüestradora . de ácido biliar, tal como colestiramina, colestipol ou dialquilaminoalquil derivados de um dextranç de ligação cruzada; um indutor do·^ receptor de LDL (lipoproceina de baixa densidade); fibratos, tais como clofibrato, benzof ibrato, fenofibrato e. gemf ibrizol; vitamina Bb (também conhecida como piridoxina) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tal como o sal HCl; vitamina B12 (também conhecida como cianocobalamina), vitamina B3 (também conhecida como ácido nicotinico e niacinamida, supra); vitaminas- anti-oxidantes, tais como vitamina C e E, e beca caroteno; um beta-bloqueador; agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de LXR α ou β, um anteigonista da angiotensina II; um inibidor da enzima conversora dsi angiotensina, e um inibidor da agregação de plaquetais, tal como um antagonista do receptor de fibrinogênio (isto é, antagonistas do receptor do fibrinogênio glicoproteína Ilb/IIIa). E aspirina.

Um composto ou composição da presente invenção é, preferivelmente, administrado cem um inibidor da biossintese do colesterol, especialmente um redutor da I-IMG- CoA redutase. O termo inibidor da HMG-CoA redutase destina- se a incluir todas as formas de sal, éster, ácido livre e lactona dos compostos que têm atividade inibidora de I-IMG- CoA redutase e, portanto, o uso de tais formas de sal, ésteres, ácidos livres e lactona está incluído no escopo da presente invenção. Outros inibidores da HMG-CoA redutase podem ser prontamente identificados usandò-se ensaios bem conhecidos na arte. Por exemplo, ensaios adequados são descritos ou reportados na- Patente U.S. No. 4.231.938 e em WO-84 /02131. Exemplos de inibidores da HMG-CoA redutase incluem, sem limitação: lovastatina (MEVACOR®; vide Patente U.S. No. 4.231.938); simvastatrna 1Z0C0R®; vide Patente U.S. No. 4.444.784); pravastatina sódica (PRAVACHOL®; vide Patente U.S. No. 4.346.227); fluvastatina sódica (LESCOL®; vide Patente U.S. No. 5.354.772); atorvastatina cálcica (LIPITOR®; vide Patente U.S. No. 5.273.995) e rivastacina (também conhecida como cerivastatiria; vide Patente U.S. No. 5.177.080). As fórmulas estruturais desses inibidores e outros- inibidores adicionais da HMG-CoA redutase que·podem ser usados nos métodos da presente invenção são descritas na página 87' dé M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industryl pp. 85-3 9 (5 de fevereiro de 1996) . Em uma incorporação, o inibidor da HMG-CoA redutase é selecionado entre lovastatina e simvastatina.

Informações sobre dosagens para inibidores da HMG-CoA redutase são bastante conhecidas na arte, pois vários inibidores da HMG-CoA redutase são comercializados nos Estados Unidos. Em particular, as quantidades das dosagens diárias do inibidor da HMG-CoA redutase podem ser iguais ou semelhantes às quantidades que são 'empregadas para o tratamento ànti-hipercolesterolêmico e que são descritas em Pliysicians' Desk Reference (PDR) . Por exemplo, vide a 50a. Ed. de PDR, 1996 (Medicai Economics Co);, em particular, vide a página 216, sob o titulo nHypolipidemics", subtítulo "HGM-CoA Reductase Inhibitors" e as páginas de referência ali citadas. Preferivelmente, a'quantidade da dosagem oral de inibidor da HMG-CoA redutase é de 1 a 200 mg/clia e, mais preferivelmente, de cerca de 5 a 160 mg/dia. Entretanto, as~ quan.tidad.es das dosagens irão variar dependendo, da potência do inibidor de HMG-CoA redutase especifico usado, bem como de outros fatores conforme observado acima. Um inibidor da HMG-CoA redutase que tenha uma potência suficientemente maior pode ser administrado em· dosagens diárias de submiligramas.

Como exemplos, ya quantidade da dosagem diária de simvastatina pode ser selecionada entre .5 mg, 10 mg, 30 mg, 40 mg, 80 mg e 160 mg; de lovastatina, 10 mg, 20 mg,40 mg e 80 mg; de fluvastatiha sódica, 20 mg, 40 mg e 80 mg e, de pravastatina sódica, 10 mg, 20 mg, e. 4 0 mg. A quavnt idade da dosagem diária de atorvastatina cálcica pode ficar na faixa de 1 mg a 160 mg e, mais especificamente, de 5 mg a 8 mg. A administração oral pode ser em uma única dose ou era doses divididas em duas, três ou quatro vezes por dia,' embora seja preferida uma única dose diária do inibidor da HMG-CoA redutase.

É provável que os pacientes diabéticos sofram desenvolvimento prematuro de eventos de doença aterosclerótica e apresentem uma taxa mais alta de doenças cardiovasculares e vasculares periféricas. A hiperlipidemia e di,slipidemia são importantes fatores precipitadores dessas doenças. Vide, por exemplo, Wilson, J. e -outros (editores) ",Disorders of Lipid Metabolism", capitulo 23,. Textbook of Endocrinology,. 9a edição (W.B. Sanders Company, PhiladeIphia, Pa.,U.S.A. 1998). A dislipidemia é caracterizada por níveis anormais de lipoproteinas no plasma sangüíneo (por exemplo; níveis elevados de. LDL, VLDL e níveis baixos de HDL), e demonstrou ser' um dos fatores que mais contribuem para a maior incidência de eventos coronários e mortes entre sujeitos diabéticos (vide, por· exemplo, Joslin, E., Ann. Chim. Méd. (1927) 5:1061-1079). Estudos epidemiológiços publicados desde então confirmaram a associação e têm mostrciclo um número muitas vezes maior dé mortes coronárias entre sujeitos diabéticos em comparação - com sujeitos não diabéticos (vide, por exemplo, Garcia, M.J., -e outros, Diabetes (1974) 23:105-11 (1974) e Laakso, M. e Lehto, S. Diabetes Reviews (1997) 5 (4):294-315.

Os métodos da presente invenção podem ser usados efetivamente em combinação com um ou mais agentes anti- diabetes ativos adicionais, dependendo da terapia-alvo desejada (vide, por exemplo, Turner, N·. é outros, Prog. Drug. Res. (1998) 51:33-94; Haffner, S. Diabetes Care : (1998)· 21:160-178, e· DeFronzo, R. e outros (editores), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5, No. 4).

Numerosos estudos . investigaram os benefícios de terapias combinadas com agentes orais (vide, por exemplo, Mahler, R., J., Clin. Endocrinol. Metab.' (1999) 84:11^5-71; United Kingdora Prospective- Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Carej (1998) 21:87-92; Bardin, C.W. (ed) Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6a edição '(Mosby- Year Book, Inc., St. Louis7 Mo. 1997/); Chiasson, J. e outros, ,Ann. Intern. Med. (1994) 121:928-935; Coniff, R. e outros, Clin. Ther. (1997) 19:16-26, Coniff, R. e outros, Am. J. Med. (1995) 98:443-451, e Iwamoto-, Y. e outros, Diabet. Med. (1996) 13:365-370; Kwiterovich, P., Am. J. Cardiol. '(1998) 82(12A):3U-17U. Esses estudos indicam que a modulação da hiperlipidemia associada à diabetes .pode melhorar ainda mais o resultado do tratamento da diabetes. ·

Conséqüentemente, outra terapia combinada reivindicada no presente é adequada para o tratamento da diabetes e seus sintomas, complicações e distúrbios, e inclui a co- administração dos compostos ou composições descritos no presente com," por exemplo, sulf oniluréias (tais como clorpropamids., tolbutamida, acet.oexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinase, glimepirida e glipizida.) biguanidas (tal como metformina), tiazolidinedionas (tais como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona e rosiglitazona) e os sensibilizadores de insulina correspondentes, tais como ativadores seletivos e não seletivos de PPARa, _PPAR£ e PPARy; agonistas, antagonistas e agonistas parciais de LXR α e β, desidroepiandrosterona (também denominada DHEA ou seu éster sulfato conjugado, DHEA-Sd4);. antiqlicocort icóides; inibidores de TNFa; inibidores da α-glicosidase (tais-coimo acarbose, miglitol e voglibose); pramlintida (um análogo sintético do hormônio humano amilina), outras drogas secrecagogas da insulina (tais como repaglinida, gliquidona e nateglinida), insulina, bem como os agentes ativos discutidos acima para o tratamento da aterosclerose.

Um outro exemplo de terapia combinada reivindicada no presente é a co-administração dos compostos ou composições reivindicados descritos no presente corri compostos ou composições para o tratamento da obesidade ou distúrbios relacionados à obesidade, em que os compostos reivindicados podem ser efetivamente usados em combinação Com, por exemplo, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, manzidol; fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas do adrenoceptor β3,sibutrarnina, inibidores da lipase gastrintestinal (tal como orlistat), agonistas, antagonistas e agonistas parciais de LXR α oú β e leptinas. Outros agentes usados no tratamento da. obesidade ou dos distúrbios relacionados com a obesidade incluem neuropeptideo Y, enterostatina, colecistoquinina, bombesina, amilina, receptores H3 de histamina; receptores D2 de dopamina, hormônio estimulador de ,melanócito, fator de liberação da corticotrofina, galanina e ácido gama-amino butírico (GABA, do inglês Gámma Amino Butyric Acid).

Outro exemplo de uma terapia combinada reivindicada é a co-administração de um. composto ou composição reivindicados descritos no presente com compostos ou composições para tratar a colestase e seus sintomas, complicações e distúrbios. Tais compostos co-administrados incluem, por exemplo, Actigall (ácido ursodesoxicólico - UDCA, do inglês UrsoDepxyCholic Acid), corticosteróides, agentes anti-infectântes (Rifampin, Rifadin, Rimactane), agentes anti-virais, Vitamina D, Vitamina A, fenobarbital, colestiramina, luz Ultra. Violeta, anti-histaminas, antagonistas dò receptor de opiato oral e biofosfatos, para o tratamento, prevenção, ou·melhora de um ou mais sintomas de colestase intra-hepática ou ext.ra-hépática. Informações sobre dosagens desses agentes são bastante conhecidas na arte.

F. Incorporações Preferenciais

Em uma incorporação, preferencialo composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R1 é -C(J)OR11; J é 0; R3 é COR9; R9 é alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilálquil- opcionalmente substituído; R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído; η é de 0 a 3; R8 é alquil opcionalmente substituído ou halo, preferivelmente fluoro, cloro ou bromo.

Em uma incorporação prefeirencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção em que R9 é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil .ou pentil.

Em uma incorporatção preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da invenção, onde R9 é heteroaril opcionalmente, substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilálquil opcionalmente substituído.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R9 é heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaralquil opcionalmente substituído.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário de Invenção, onde R9 é heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilálquil opcionalmente substituído.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R11 é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou pentil.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um compòsto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R1 é -C(J)OR11; J é O; R3 é CON (R11HR12) ; R11 é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R é alquil opcionalmente;substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído; R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído e η é de 0 a 3.

Em uma incorporeição preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde Ru e R12, juntamente com o átomo ao qual estão presos formam heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

Ern uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R11 e R12, juntamente com o átomo ao qual estão presos, formam heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído, com um ou mais Q1.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R3 é CON(R11) (R12)f R11 é hidrogênio e R32. é selecionado no grupo que consiste ,de metil, etil, propil, isopropil, bucil, isobutil, dimetilamino, ciclopèntil, ciclóhexil, cicloheptil, fenil, 2-morfolin-4-iletil, 3-morfolin-4- ilpropil, 3-morfolin-4-ilpropil)amino, e piperidinil.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um· composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual estão presos formam heterociclil opcionalmente substituído ou

heterociclilalquil opcionalmente substituído, selecionados no grupo que consiste de pirrolidin-l-il, 4-pirrplidin-1- il, piperidin-l-il, 4-metilpipera2Ín-l-il, piperidin-3-il, piperidinil, (1S, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1] hepto- 2-il-azepanil.

Em uma· incorporação preferencial, o composto é um composto.com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R9 é aril opcionalmente substituído ou aralquil, opcionalmente substituído com um ou mais Q1.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde Q1 é selecionado no grupo que consiste de metil, etil, propil, dietilamino, dimetilamino, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilaminopropiloximetil, fenil, fenilmetil, pirrolidinil, piperazinil, piperidinil, metilpiperidinil, ' metilpiperazinil, 2-oxo-2-pirrolidin-l- iletil, e morfolino-4-rnetil.

Ern uma incorporeição preferencial-, o composto é um -composto com a formula (I) do Sumário da Invenção, onde Ql é selecionado no çirupo que consiste de hidroxi, ciano, 2- metil; 3-metil; metilpiperazinil, 3-clorometil, 3,-4- difluoro; 3-metil, „4-metil; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4- metilorci; 3-fluoro-4-metil; 4-fluoro-3-metil; 2- trifluorometiloxi; 2-cloro; 3-clo'ro; 4-cloro; 2,4-dicloro; 2-cloro-3,6-difluoro, 3-cloro-2,6-difluoro, 2-fluoro; 3- fluoro; 2-bromo; 3-trifluorometil·; 2, 3-d.ifluoro; 2, 4- difluoro; 2, 5-difluoro; 2,6-difluoro; 3,4-difluoro; 3,6- difluoro; 3, 4-dif luoro; 2, 3-dif luoro-4-trif luororaetil; _ 2- fluoro-4-trifluorometil; ' 2-fluoro-3-trifluoromecil; 3- fluoro-5-tri fluororaetil; 2, 5-bistrif luorometil; ' 3,5- bistrifluorometil; 3-cloro-2-fluoro-4-crifluorometil; 3- fluoro-4-trif luorometi-l; 4-f l'uoro-3-trif luorometil; 4- fluoro-2-tri fluororaet il; 2-cloro-4-f luoro; 3-cloro-4- fluoro;2-trifluororaetil; 4-trifluorometil; 2, 3, 4-trifluoro; 2,4,6-trifluoro; 2,4,5-trifluoro; 3,4-bis(metiloxi) ; 3- feni lmeti Ioxi; met iloxif enilrnet iloxi, 4-piperidin-4-il, 3- piperidin-4-il, 3-piperidina-4-m'etil, piperidin-4-ilmetil, dimetilaminornetil, dietilaminometil, dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi, - 4- metilsulfonilpipêrazin-l-il, 3-azepan-l-ilmetil, 4-metil- 1,4-diazepan-l-il, 3-pirrolidin-l-iletil, 4-metilpiperazin- 1-ilmetil; 4-etilpiperazin-r-ilmetil; 3-piperazin-l- ilmetil; morfolin-4-ilmetil; 3-morfolin-4-ilmetil; 2- morfolin-4-iletiloxi; 2-piperidin-l-iletiloxi; 3-morfolin- 4-ilpropiloxi lH-pirazol-l-il, 4-trifluorometil-lH-pirazol- 1-il, 4-acetilpiperazin-l-ilrnetil; métilbenzotriazolil, dimetiletiloxicarbonil-piperazin-l-ilmetil, 4- fenilsulfonilpiperazin-l-ilmetil, - 4- fluorofenilsulfonilpiperazin-l-il, 4-etilsulfonilpiperazin- 1-ilmetil, 14-ciclopropil carbonilpiperazin-l-ilmetil, 2- metilpropanoilpiperazin-1-ilmetil, 4-fenilcarbonil piperazin-l-ilrnet.il, 3-azocan-l-ilmetil, 4-acetil-l,4- diazepan-l-il, 4-fenilamino carbonilpiperazin-l-ilmetil; 4- etilaminocarbonilpiperazin-Ί-ilmetil; 3-piperidin-l- ilpropiloxi, 2-pirrolidin-l-iletiloxi; 3-piperidin-'l- ilpropiloxi; e 3-morfolin-4-ilpropiloxi.

Em uma incorporação preferencial, o composto é ura composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R9 é heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaralquil opcionalmente substituído, substituídos opcionalmente cprn um ou mais Q1.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde Q1 é selecionado no çfrupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, halo e haloalquil.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R9 é heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído, substituídos opcionalmenté com um ou mais Q1.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde Q1 é selecionado no grupo que consiste de alquil opcionalmente, substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído.

Ern uma incorporação preferencial, o composto é um composto.com a fórmula (I) do Sumário çla Invenção, onde R9 é selecionado no grupo que consiste de mtetil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, pentil, ciclopentil, ciclohexil,r cicloheptil; dimetilaminopropil, 4-metiÍpentil; (3s,5s,7s)-triciclo {3.3.1.1~3,7~] dec-l-il; 1S, 4S)-S-rnetil- 2,5-dlazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]; fenil, isoxazolil, piperidinil,piperc'3inil, pirrolidinil, morfolinil, benzodioxolil, e benzotriazolil.

Ern uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (!) do Sumário da Invenção, onde Q1 é selecionado no grupo que consiste de aIquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalqu.il opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente .substituí dç}, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I)! do Sumário da Invenção, onde R8 è hidroxi. halogênio, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil " opcionalmente substituído, cicloalquil - opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído.

Em uma incorporação preferencial, o composto é. um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde. R8 é selecionado no qrupo que consiste de metil, etil, propil, isopropil, butil e isobutil. Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde η é 0,1,2,3 ou 4.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto da fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou pencil.

Edi uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R1 é -C(J)OR11 e Ru é selecionado no grupo que consiste de 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il;2-piperidin-1- iletilaminocarbonil; 2, 3-diidroxipropil ou 2-fluoro-1- (fluorometil)etil, hidroxietil, fenilmetiloxietil, 3,4- difluorof enilcarboniloxi-1-metiletil'e 2-hidroxi-1- metiletil.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da. Invenção, onde R1 é C(J)N(R10)(Ru) e R11 é alquil opcionalmente substituído, selècionado no grupo que consiste de isopropil, beta- alanina,2,3-diidroxipr'opil, e 2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil. '

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do .Sumário ,da Invenção, onde Q1 é selecionado no crrupo que consisce .de alquil opcionalmente substituído e halogênio, preferivelmente metil, cloro, bromo, fluoro, -ou 3,4 -difluoro.

Em uma incorporação preferencial, o composto é um composto com a formula (i) do Sumário da Invenção, onde R é -C(J)OR11 e R11 é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil ou isobutil; mais preferivelmente, isopropil; J é 0; R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído; preferivelmente metil, etil, ou propil; mais preferivelmente, metil; η é 0; R3 é. COR9, em que R9 é heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído, preferivelmente piperidin-3-il ou piperidin-4-il; em que R9 é opcionalmente substituído com um" ou mais Q1; onde Q1 é selecionado no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, halo e haloalquil; preferivelmente, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou. metiletildietilamino; mais preferivelmente, isopropil ou met ilet ildietilaraino.

Em outra incprporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R1 é -C(J)OR11; R11 é alquil opcionalmente substituído, pref erive] mente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmente, metil; J é 0, R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído; preferivelmente metil, etil, ou propil; mais preferivelmente, metil; e η é R3 é COR9; R é alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente - substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído; mais preferivelmente, R9 é metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, pentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil; dimetilaminopropil, 4-metilpentil; ou (3s, 5s,7s)-triciclo[3.3.1.1-3,7~]dec-I-il; mais preferivelmente, butil, ciclohexil ou· cicloheptil. R9 é opcionalmente substituído com um ou mais Q1 selecionados no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou cicloalquilalquil opcionalmente substituído,; preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmente, butil, ciclohexil ou cicloheptil. Em outra incorporação preferencial, o composto é um composto, com a fórmula (I) do Sumário, da Invenção, onde R1. é -C(J)OR11; Ru é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou pentil; mais pref erivelmente, metil; J é O; R6 ou R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, pref erivelmente metil; η é de 0 a 3; R8 é alquil opcionalmente substituído ou halo, preferivelmente fluoro, cloro ou bromo; R3 é CO(NR11)(NR12)f onde R11 é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; preferivelmente hidrogênio, rnetil, ou etil; mais preferivelmente hidrogênio; R1' é alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente, substituído; preferivelmente, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, dimetilaminoetil, dimetilarainopropil, dietilaminoetil, diétilamino, dimetilarttino, 2-morfolin-4-iletil, ~ 3-morfolin-4-ilpropil, 3-morfolin-4-ilpropil) amino, ou piperidinil. · R11 e R12, juntamente com o átomo ao qual estão presos, formam heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído; preferivelmente pirrolidin-l-il, 4-pirrolidin-l-il, piperidin-l-il, 4-metilpiperazin-l-il, 4-etilpiperazin-l-il, 4-piperazin-l-il, 4-propilpiperázin- 1-il, piperidih-3-il, piperidinil, (1S,4S)-5-metil-2,5- diazabíciclo [2.2.1]hept-2-il ou azepanil;

F11 e R12, juntos, são opcionalmente substituídos com um ou mais Q1 selecionado (s) no grupo que consiste de. alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído" e heterociclilalquil opcionalmente substituído; preferivelmente, metil, etil, pròpil, diétilamino, dimetilamino, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilaminopropiloximetil, fenil, fenilmetil, pirroliclinil, piperazinil, piperidinil/ met ilpiperidinil, metilpiperazinil, 2-oxo-2-pirrolidin-l-etil, ou morfolino- 4-metil.

Em outra incorporação preferencial; o composto é um composto cora a fórmula (I) cio Sumário da Invenção, onde R1 é -C(J)OR11; R11 é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmente, metil; J é 0; R6 ou R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil; η é de 0 a 3; R8 é hálo; preferivelmente, fluoro, cloro ou bromo; cada R10 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou pentil; mais preferivelmente, isopropil; R3 é CO (NRu) (NR12) ; cada R11 é preferivelmente hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; mais preferivelmente metil, ou etil; mais preferivelmente ainda, hidrogênio; R12 é alquil -opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil,· propil; cicloalquil opcionalmente substituído, ou cicloalquilalquil opcionalmente substituído; preferivelmente, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil; ou aril opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído, preferivelmente fenilmetil ou fenil.

Em outra incorporação preferencial, o. composto é um composto cora a fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R1 é -C(J)OR11; R11 é alquil· opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmentle, metil; J é O; R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído; preferivelmente metil, etil, ou propil, e η é 0. R3 é COR9, onde R9 é aril opcionalmente substituído ou aralquil opc.ionalmente substituído; preferivelmente fenil; onde R9 é substituído com um ou mais Q1 selecionado (s) no grupo que consiste de hidroxi, halogênio, haloalquil, haloalcóxi, alquil opcionalmente substituído, alcoxi,ciano, aril opcionalmente substituído,aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente* substituído; Q1 è pref erivelmente hidroxi, ciano, 2-rnetil; 3-rnetil; metilpiperazinil, 3-clorometil, 3,4-difluoro; 3-metil, 4- metil; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4-metiloxi; 3-fluoro-4- metil; 4-f 1 uoro-3-metil; 2-trifluorometiloxi; 2-cloro; 3- cloro,- 4-cloro; 2,4-dicloro; 2-cloro-3, 6-difluoro, 3-cloro- 2,6-difluoro, ' 2-fluoro; 3-fluoro; 2-bromo; 3- trifluorometil; 2, 3-difluoro; 2,4-difluoro; 2,5-difluoro; 2, 6-difluoro; 3, 4-difluoro; 3,6-difluoro; 3,4-difluoro; 2,3-difluoro-4-trifluorometil; 2-fluoro-4-trifluorometil; 2-'f luoro-3-trif luorometil; 3-f luoro-5-t rif luorometil; 2,5- bistrifluor'ome'til; 3, 5-bistrifluorometil; 3-cloro-2-fluoro- 4-i;rif luorometil; 3-f luoro-4-trif luorometil; 4-fluoro-3- trifluorometil; 4-fluoro-2-trifluorojTijetil; . 2-cloro-4- fluoro; 3-cloro-4-fluóro;2-trifluorometil; 4- trifluorometil; 2, 3,4-trifluoro; 2,4,6-trifluoro; 2,4,5- trifluoro; 3,4-bis(metiloxi) ; 3-fenilmetiloxi; ou me ciloxifeniImetiIoxi.

• Em outra incorporação preferencial, <> composto é iuiti composto ,com a. fórmula (I) do Sumário da Invenção, onde R1 é -C(J)OR13; J é 0;· Ru é alquil opcionalmente .substituído; preferivelmente, metil, etil, propil, isopropil, . butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmente, metil; R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído; prèférivelmente metil, etil ou propil; mais preferivelmente, metil, e η é 0. R3 é CORy, onde R9 é aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído', heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, he:teroaril opcionalmente substituído ou heteroarilalquil opcionalmente substituído;- mais preferivelmente, 1,3· benzodioxol-5-il ou metilisoxazol-3-il; onde R9 é opcionalmente·substituído cora ura ou mais Q1 selecionado (s) no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, halogênio ou hàloalquil; preferivelmente -metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou -pentil; mais preferivelmente, metil, fluoro, cloro ou bromo.

Ero outra incorporação preferencia] o composto é um comporto com a fórmula I do Sumário da Invenção., onde R é -C(J)OR11; J é O; Rn é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente mètil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmente, metil; R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído; preferivelmente metil,. etil ou propil; mais preferivelmente, metil; e η é 0. R3 é COR9, onde R9 é aril opcionalmente . substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; preferivelmente, fenil. R9 é opcionalmente substituído com um ou mais Q1 selecionado{s) no grupo que consiste de alquil independentemente substituído opcionalmente, halogênio, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente "substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil- opcionalmente substituído; Q1 é preferivelmente 3, 4-dif.luoro; 4-piperidin-4-il, 3- piperidin-4-il, 3-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilmetil, dimetilarninomêtil; dietilarninometil, ' dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropilo dietilaminopropiloxi, 4- metilsulfonilpiperazin-l-il, 3-azepan-I-ilmetil, 4-rnetil- 1, 4-d'iazepan-l-il, 3-pirrolidin-l-iletí 1, 4-metilpipera2in- 1-ilmetil; 4-etilpiperazin-l-ilmetil; 3-piperazin-l- ilmetil; morfolin-4-ilmetil; 3-morfolin-4-ilmetil; 2- morfolin-4-ilètilpxi; 2-piperidin-.l-ileciloxi; 3-morfolin- 4-ilpropiIoxi lH-pirazol-l-il, 4-trifluorometil-lH-pirazol- 1-il, 4-acetilpiperazin-l-ilmetil; metilbenzotriazolil, dimetiletiloxicarbonil-piperazin-l-ilmetil, 4- fenilsulfonilpiperazin-l-ilmetil, fluorofenilsulfonilpiperazin-1-il,4-etils-ulfonil- piperazin-l-ilnfetil, 4-ciclopropil carbonilpiperazin-1- ilmetil, 2-metilpropanoilpiperazin-1-ilmetil, 4-

fenilcarbonil piperazin-1-ilraetil, 3-azocan-l-ilmetil, 4- acetil-1,4-diazepan-1-il, 4-fenilamino carbonilp.iperazin-l- ilmetil; 4-etilaminocarbonilpiperazin-l-ilrnetil; 3-

piperidin-1-ilpropiloxi, 2-pirroliclin-1-iletiloxi; 3- piperidin-1-ilpropiloxi; ou 3-morfolin-4-ilpropiloxi.

Em outra incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário dà Invenção, onde R1 é -C(J)OR11; J é 0; Ru é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, eti"l, propil,isopropil, butil, isobutil ou pentil; mais preferivelmente, metil; R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído; preferivelmente metil, etil, ou propil; mais preferivelmente, metil, e η é 0. R3 é COR9 onde R9 é ari>l opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído, preferivelmente fenil.. R9 é opcionalmente substituído com -0- (CI-I2) P-R"8. ρ é de 1 a 3; R28 é alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmerite substituído,aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente · substituído; preferivelmente, R28 é fenil, dimetilamijjiò, dietilamino, N- etil, N-metil amino, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, morfolinil, ou 4-metilo>:ifenil.

Em outra incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula.(I) do Sumário da Invenção, onde R1 é -C(J)OR11; J é O, Ru é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou pentil; mais preferivelmente, metil; R6 ou R7 é alquil opcionalmente substituído; preferivelmente mecil, etil, ou propil, mais preferivelmente, metil, e η é 0. R3 é COR9, onde R9 é aril opcionalmente substituído, .aralquil opcionalmente substituído-, preferivelmente fenil. R9 é opcionalmente substituído com um mais Q1. R9 é opcionalmente substituído com - (CH2) p-R29; ρ é de 1 a 3; R29 é haloqênio, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído; preferivelmente, R29 é dimetilamino, dietilamino, N-etil, N-metil arnino, cloro, morfòlinil, piperidinil, piperazinil, piperazin-l-ilmetil, piperazin-l-iletil, pirrolidinil, mòrfolinil, metiloxifenil; 4-acetilpiperazin-1-il; 4- metilsulfonilpiperazin-l-i1; azepanil; azocan-1-il; 4- metil-1,4-diazepan-l-il; 4-acetil-1,4-diazepan-l-il; dimetiletiloxi carbonilpiperazin-l-il; 4-fenilsulfonil piperazin-l-il; 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-1-il; etilsulfonil piperazin-l-il; ciclopropilcarbonil piperazin- Iril; 2-metilpropanoil piperazin-l-il; fenilcarbonil piperazin-l-il; 4-fenilaminocarbonil-piperazin-l-il; ou 4- etilaminocarbonilpiperazin-l-il; Q1 é- halogênio ou alquil - opcionalmente , substituído; preferivelrnente, metil, cloro, fluoro -ou bromo, e m é de 0 a 3>

Ern outra incorporação preferencial, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da Invenção,- onde R1 é -C(J)OFi'1; J é 0;. R6 ou R7 -é alquil opcionalmente substituído, preferivelrnente metil, ètil, ou propil; mais preferivelrnente, metil; e η é 0. R3 é COR9r em· que R9 é aril opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; preferivelrnente, fenil. R9 é opcionalmente substituído com um ou mais Q1. Cada R11 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído,- aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

Preferivelrnente, R11 é 2,2-dimetil-1, 3-dioxolano-4-il; 2- piperidin-1-iletilaminocarbonil; 2,3-d.iidroxipropil ou 2- fluoro-1-(flubrometil)etil, hidroxietil, fenilmetiloxietil, 3,4-difluorofenilcarboniloxi-l-metiletil, '2-hidroxi-l-

rnetiletil; ρ é de 1 a 3;_ Q1 é halogênio ou alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, cloro, fluoro, bromo ou 3, 4-difluoro.

Em outra incorporação, o composto é um composto com a fórmula (I) do Sumário da . Invenção, onde R1 é C(J)N(R10)(Rn); J é 0; R10 é, independentemente, hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; mais preferivelmente, hidrogênio; R11 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente isoprõpil; beta-al,anina, 2,3- diidroxipropil, ou 2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil; R6 ou R7 é alquil'opcionalmente substituído; preferivelmente metil, etil, ou propil; mais preferivelmente, metil, e η é de 0 a 3; R8 é alquil opcionalmente substituído, ou halo, preferivelmente cloro, bromo ou fluoro. R3 é COR9, onde R9 é aril opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; preferivelmente, fenil. R9 é opcionalmente substituído com um ou mais Q1 selecionado (s) no grupo que consiste de halogênio e alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metilT* cloro, , fluoro, bromo ou 3,4- di fluoro.

Ern outra incorporação, R1 é -C(J)OF'.11; J é O; R11 é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmente, metil,- R6 ou R7 'é alquil opcionalmente substituído; preferivelmente, metil, étil, ou propil; mais preferivelmente, metil; R8 é OR, onde R é, independentemente, - hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído. Preferivelmente, R é 2-(dimetilamind) etilamlnocarbonil; 1,1-Climetiletiloxicarbonil; 2-dietil aminoetilaminocarbonil; dimetilaminopropil; dimetilaminoetil; raetilamino carbonil; dietilaminoetil; metiloxietil; dimetilaminopropilaminocarboni1; fenilmetil; hidroxi; 2-pirrolidinil-l-ilaminocarbonil;. e η é 1-3. R3 é COR9, onde R9 é aril opcionalmente substituído ou aralquil opcionalmente substituído, preferivelmente fenil. R9 é opcionalmente substituído com um ou mais. Q1 selecionado(s) no grupo que consiste de halogênio e alquil; o'pcionalmente substituído, preferivelmente metil, cloro, fluoro, bromo e 3,4-difluoro.

<formula>formula see original document page 110</formula>

Na Incorporação 1, a invenção prove 'um composto com a Fórmula Ia, onde cada R6 e R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído^ preferivelmente; metil; η é 0; R11 é alquil opcionalmente substituído, p'ref erivelmente metil, etil, jpropil, isopropil·, butil. ou isobutil; mais preferivelmente, 'metil. R9 é 'alquil opcionalmente substituído,, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalqu.il· ' opcionalmente substituído.

Preferivelmente, R9 é piperidin-3-il ou píperidin-4-il. R9 é opcionalmente substituído com um ou mais Q1 selecionado(s) no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, halo e haloalquil;

preferivelmente, metil, etil, propil, isopropil, butil, ou metiletilciietilamíno; mais preferivelmente, metil ou me ti Ieti Iclieti lamino.

Os compostos preferenciais, da Incorporação 1 são selecionados no grupo que consiste de: 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(l-metilpiperidin-3- il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(l-metilpiperidin-4- il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato, e

1-metiletil 3-[4-(dimetilamino), butanòil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato.

Na Incorporação 2,. a invenção provê um composto com a Fórmula Ia, em que cada R6 e R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído; preferivelmente, metil; n é 0; R9 é alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalménte substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou heteroarilalquil opcionalmente, substituído; preferivelmente, R9 é metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, pentil, ciclopentil, ciclohexil, ciçloheptil; dimetilaminopropil, 4-metilperitil; (3s,-5s,7s) -triciclo [3.3.1.1-3, 7~]dec-l-il; mais pref erivelmente, butil, ciclohexil ou cicloheptil.. · R9 é opcionalmente substituído com um ou -mais Q1 selecionado(s) no. grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, ecil, propil, isopropil, butil, ,isobutile pentil. Cada R10 é, independentemente, alquil opcionalmente . substituído, preferivelmente- metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil ou pentil.

Os compostos preferenciais da Incorporação 2 são selecionados no grupo que consiste de:

1-metiletil 3-(ciclohexilcarbonil)-1, 1-dimetil- 1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-acetil-1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-butanoil-l, 1-dimeti-l-l, 2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-pentanoil-l, 2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3- (ciclopentilcarbonil)-1,1-dimetil- 1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-(2,2-dimetil propanoil)-1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3- (2-etilbutanoil)-K1-dimetil-l, 2,3,6- cetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-{3-metilbutanoil)-1,2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] iηdolo - 5-carboxilato;

1-metiletil 3- (cicloheptilcarbònil)-1,1-dimetil- 1,2, 3, 6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimecil-3-propanôil-l, 2,3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3-[(3s,5s,7s)- triciclo [3.3.1.1-3,7~] dec-l-ilcarbonil]-l, 2, 3, b- tètraidroazepino [ 4 , 5-b] iridolo-5-carboxilato; e

1-metiletil 1,l-dimetil-3-(4-metilpentanoil) -1,2, 3, 6- tetraidro azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato;

<formula>formula see original document page 112</formula>

Na incorporação 3, a invenção provê um composto com a fórmula Ib, onde cada R6 e R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil) η é 0; cada R11 é hidrogênio,ou alquil opcionalmente substituído; preferivelmente hidrogênio, metil, ou etil; mais preferivelmente hidrogênio; R12 é alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralguil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído; pref erivelmente metil., etil, propil, isopropil, butil, isobutil, dimetilaminoefil, dimetilaminopropil, dietilaminoetil, dietilamino, dimetilamino,- 2-morfolin-4-iletil, 3-morfólin-4-ilpropil, 3-morfolin-4-ilpropil)amino, ou piperidinil. R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual estão presos formam heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído; preferivelmentè pirrolidin-1-il, 4-pirrolidin-1-il, ,piperidin-l-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 4-piperazin-1-il, 4-propilpiperazin- 1-il, piperidin-3-il, piperidinil, (1S,4S)-5-metil-2, 5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il ou azepanil.

R11 e R12, juntos, são opcionalmente substituídos com um ou mais Q1 selecionado (s) no grupo que qonsiste de alqtfil opcionalmente substituído, aril opcionalmente, substituído, heterociclil opcionalmente substituí'do e heterociclilalquil opcionalmente substituído; preferivelmente metil, etil, propil, dietilamino, dimetilamino, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilaminopropiloximetil, fenil, fenilmetil, pirrolidinil, piperazinil, piperidinil, metilpiperidinil, raetilpiperazinil, 2-oxo-2-pirrolidiíl-1-iletil, ou rnorfolino-4-metil.

Os compostos preferenciais da Incorporação 2 são selecionados no grupo'que consiste de:

1-metiletil 1,1-dimetil-3-{í(1S,4S)-5-metil-2, 5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-1,2,3,6- tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-[ {4-pirrolidin-1- ilpiperidin-l-il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-(piperidin-l-ilcarbonil) - 1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-({[3-

(dimetilamino)propil]amino)carbonil)-1,1-dimetil-l, 2, 3,6- tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-N{[4-(4-metilpip'erazin-1- il) fenil] amino} carbonil) -1,2,3, 6-tetr.aidroazepino [4,5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil) - 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- 15 carboxilato; '

1-metiletil 3-({ [2-(dimetilamino) etil]amino}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[(3-morfolin-4- ilpropil)amino]carbonil}-1,2,3, 6-tetraidroázepino[4,5- b] indolo--5-carboxilato;

1-metiletil 1, 1-dimetil-3-{[ (2-ntorfolin-4-

iletil) amino] carbonil} --1, 2, 3, 6-tecraidroazepino [4 , 5- b]indolo-5-carboxilato; ,

1-metileti:l 3-[(4-etilpiperazin-1-il) carbonil]-1,1-

dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 1, 1-dimetil-3-(piperazin-1-ilcarboriil) - 1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-({[2- (dietilamino)etil](etil)aminoJcarbonil)-1,1-dimetil- -1, 2,3,6-tetraidro azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilatò;

-1-metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[(1-metilpiperidin-4- il)metil]piperazin-1-il}carbonil)—1,2,3,6-tetraidroazepino [4, 5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[4-(1-metiletil)piperazin- 1-il]carbonil}-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(4-£ropilpiperazin-l· il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 9-fluoro-l,l-dimetil-3-[(4-metilpiperazin- 1-il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metilétil 3-{[4-(dietilamino) piperidin-1 il]carbonil}-1,1-dirnetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-

b]indòlo-5-carboxiIato;

1-metiletil 8-flüoro-1,l-dimetil-3-[(4-metilpiperazin 1-il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]-8 flúoro-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5 carboxilato;

20. 1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l iletil) piperazin-l.-il] carbonil}-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-({ 4-[-2- (dietilamino) etil] piperazin-1 il}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxila,to;

1-metiletil 3-{[3-(dimetilamino) piperidin-1 il]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-

b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-(azepan-l-ilcarbonil)-1,1-dimetil 1,2,3,6-cetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1-dimetil-3-{ [4-(4-metilpiperazin-l

il)piperidin-l-il]carbonil}—1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5 b]indolo-5-carboxilato;

l-metiletil 1, l-dimetil-3- (4-metil-l, 4-diazepan-l il)carbonil]-1,2,3,b-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-(morfolin-4-ilcarbonil) - 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carbo>:ilato;

1-metiletil 3-([3-[(dimetilamino) metil]piperidin-1- il}carbonil)-1,l-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-({ (3S)-3-[ (dimetilamino1) metil] piperidin- l-il} carbonil)-1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-({(3R)-3-[(dimetilamino) metil] piperidin-l-il} carbonil.) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carbõxilato;

1-metiletil 3-f(dietilamino) carbonil] l,1-dimetil- 1,2, 3, 6-tetraidroazepino [ 4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, 1-dimetil-3-{ [3- (morfolin-4- ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[ (3S)-piperidin-3- ilamino] carbonil}- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-{[3-({[3-(dimetilamino) propil]oxi}metiljpiperidin-l-il]carbonil}-1,1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazep'ino [4, 5-b] indolo--5-carboxilato;

1-meciletil 1,l-dimetil-3-[(piperidin-3- ilamino) carbonil] -1,2,3, 6-tetraidro azepino [4, 5-b.] indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[{3R)-3- (rnorf olin-4- ilrnetil) piperidin-l-il] carbonil} -1, 2,3, 6-tetraidroazepino [ 4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[(3R)-3-(piperidin-1- ilmetil)piperidin-l-il]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxiláto;

1-metiletil 1, l-dimetil-3-{[4-(fenilmetil)-1, 4'- diazepan-l-il]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carboxilato; e

1-metiletil 3-[(3'R)-1,3'-bipiperidin-1'-ilcarbonil]- 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato.

Na Incorporação 4, a invenção provê um composto com a fórmula Ib, em que cada R6 e R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil; η é 0; cada R10 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil,' etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais pref erivelmente, isopropil. Cada R11 é, pref erivelmente', hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; , preferivelmente metil, ou etil; mais preferivelmente, hidrogênio; R12 ê alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil; cicloalquil opcionalmente substituído ou cicloalquilalquil opcionalmente substituído; preferivelmente, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil; aril opcionalmente substituído -ou aralquil opcionalmente substituído,· preferivelmente fenilrnetil ou fenil.

Os compostos preferenciais da Incorporação 4 são selecionados no grupo que consiste de:

1-rnetiIetilv 1, l-dimetil-3-[ (propilamino) carbonil]- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-cârboxilato;

]-rnetiletil '3-[ (ciclopen,tilamino) carbonil]-1,1- dirnet il-l, 2, 3, b-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-. carboxilato;

1-metiletil 3-[(ciclohexilanrino) carbonil]-1,1- dirnetil-1, 2, 3, b-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carbojoilato;

1-metiletil 3-[(cicloheptilamino) carbonil]-1,1- dirnetil-l, 2, 3, 6-cetraidroazepino [4, 5-b] indoio-5- carboxilato; e 1-metiletil 1,l-dimetil-3- { [ (fenilraetil) amino] carbonil}-1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carbo;:ilato.

Na Incorporação 5, a invenção provê um composto com a fórmula Ic, em que. cada" R6 e R7 é, , independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferiveimente metil; η é de 0 a 3; R8 é" alquil "opcionalmente substituído ou halo, preferiveimente ' fluoro, cloro ou bromo; cada R11 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferiveimente metil, etil, propil, isopropil, butil, isob.util, ou pentil; mais pref eriveimente, isopropil. Q1 é, independentemente, hidroxi, halogênio, haloalquil, haloalcóxi, alquil opcionalmente substituído, alcoxi, ciano, aril . opcionalment-e substituído, aralquil opcionalmente .substituído, heterociclil opcionailmente substituído,ou heterociclilalquil opcionalmente substituído; Q1 é preferiveimente hidroxi, ciano, 2-metil, 3-metil, metilpiperazihil, 3-clorometil, 3,4-difluoro; 3- metil, 4-metil; 2-metiloxi; 3-metilox'i; 4-metiloxi; 3- fluoro-4-metil; 4-fluoro-3-metil; 2-trifluorometiloxi; 2- cloro; 3-cloco; 4-cloro; 2, 4-dicloro; 2-cloro-3,6-difluoro, 3-cloro-2,6-difluoro, 2-flu.oro; 3-fluoro; 2-bromo; 3- trifluorometil; 2, 3-difluoro; 2,4-difluoro; 2, 5-difluoro; 2,6-difluoro; 3,4-dif1uoro; 3,6-difluoro; 3,4-difluoro; 2,3-difluoro-4-trifluorometil; 2-fluoro-4-trifluorometil; 2-f luor.o-3-trif luorometil; 3-f luoro-5-t rif luorometil; 2,5- bistrif.luorometil; 3,5-bistrifluorometil; 3-cloro-2-fluoro- 4-trifluorometil; 3-fluoro-4-trifluorometil; 4-fluoro-3- trifluorometil; 4-fluoro-2-trifluorometil; 2-Gloro-4- fluoro; 3-cloro-4-fluoro; 2-trifluorometil; 4- trifluorometil; 2,3,4-trifluoro; 2,4,b-trifluoro; 2,4,5- trifluoro; 3,4-bis(metiloxi); 3-fenilmetiloxi; ou metiloxifenilmetiloxi; m é de 0 a 3.

Os compostos preferenciais da Incorporação 5 são selecionados no grupo que consiste de:

1-metiletil 3- [ (2-cloro-3,6-difluorofenil)carbonil]- 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indolo-5- cárboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-(fenilcarbonil)-1,2,3,6- tetraidroaíepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3- [ (2-f luorofen.il) carbonil ] -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carbo:.«:ilato;

1-metiletil 3 1, 1-dimetil-3-{ [2- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil, 1,l-dimetil-3-{[4-. (trifluorometil)fenil]carbonil)-1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]ündolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3 [ (2-clorofenil) carbonil]-1,1-dimetil- 1,2,3,6-tetraidro azépino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[ (2-bromofenil)carbonil]-1,1-dimetil- -1,2, 3, 6-tetraidro azepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(2-metilfenil)carbonil]- 1,2,3, 6-tetraidro azepino,[4 , 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil) 1, 1-dimetil-3-{ [2- (metiloxi)fenil]carbonil}-l,2,3,6-tetraidro azepino[4,5- b] indol.o-5-carboxilato;

1-metiletil 1, 1-dimecil-3-({2- [(trifluorometil)oxi]fenil)carbonil)-1,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; ·

1-metilet'il 3-[ (2-f luorofenil-) carbonil]-1,1-dimetil- 1,2,3; 6-tetraidroazepino . [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3-flüorofenil)carbonil]-1,1-dimetil 1·, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3- [ (2, 4-d.iflüorofenil) carbonil] -iIr 1 dimetil-1, 2·, 3, 6-tetraidro azepino [4, 5-b] indolo-5 carboxilato;

1-metiletil 3 - [ (2, 3-d.iflüorofenil) carbonil] -1,1 dimetil-1,2,3,6-tetraidro azepino [ 4,5-b]indolo-5 carboxilato;

1-metiletil 3-[ (2, 6-d.ifluorofenil) carbonil]-1, 1 dimetil-1,2,3,6-tetraidro azepino „ [ 4,5-b]indolo-5 carboxilato;

1-metiletil 3-[(2,5-diflüorofenil)carbonil]-1,1 dimetil-1,2,3,6-tetraidro azepino [4,5-b]indolo-5 carboxilato;

1-metiletil 1,,l-dimetil-3-[ (2, 3, 4 triflüorofenil)carbonil]-1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5 b]i ndo1o-5-ca rbox i1a to;

1-meti.letil 1, l-dimetil-3-[ (2, 4, 6 trifluorofenil)carbonil]-1,2, 3,6-tetraidrò- azepino[4,5 b]indolo-5-carboxilato;·

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(2, 4 , 5 triflüorofenil)carbonil]-1,2,3,6-tecraidro azepino[4,5 b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-(3-clorofenil) carloonil]-1,1-dimetil 1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indolo-5-carbóxilato;

1-metiletil 3-[ (4-cl'orofenil) carbonil]-1,1-dimetil 1,2,3,6-tetraidro.azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-{[4-fluoro-3 (trifluorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetraid.roazepino [4,5-b] indoló-5-carboxiláto;

1-metiletil3-{[3-fluoro-4

(trifluorometil)fenil]carbonil}-l,1-dimetil-1,2,3,6- tetraidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carbo>:ilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-metilfenil)carbonil] 1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(4-metilfenil)carbonil] 1, 2, 3, 6-tetraid.ro azepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[3 (metiloxi)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5 b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[4 (metiloxi)fenil]carbonil}-l,2,3,6-tetraidro azepino[4,5 b] indolo-5-carboxilato;

3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-N-(1- metiletil)-1,2,3,4,5,6-hexaidro azepino[4,5-b]indolo-5 carboxamida;

1-metiletil 3-{ [3, 4-bis(metiloxi) fenil] carbonil}-1,1 dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-{3-[(3,4-difiuorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5-b] indol-5-il} etanona;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(5-metilisoxazol-3 il) carbonil] —1,2, 3, 6-tetraidro azepáno [4,5-b]indolo-5 carboxilato;

1-metiletil 3-{3-[ 4-fluoro-2 (triffuorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[ (2-cloro-4-fluorófénil)carbonil]-1, 1 dimétil-1,2,3,b-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-{[3-(clorometil)fenil]carbonil}-1,1 dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

2-cloro-l-{3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indol-5-il}etanona

metil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,l-dime±il 1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1-dimetil-3-({3

[(fenilmetil)oxi]fenil}carbonil)-1,273,6- tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carbò::ilato;

1-metiletil1,1-dimetil-3-{[3 (trif luororaetil) fenil] carbonil}-1, 2,3,6- tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carbo::ilato;

1-metiletil 3-[(3-fluoro-4-raetilfenil)carbonil]-1,1 dimetil-1,2,3,b-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-{[2-fluoro-4 (trif luororaetil) fenil] carbonil}-1,1-diraetil-l, 2,3,6- tetra.idroazepino [4, 5-b] indolo-5-carbo::ilato;

1-metiletil 3-{[3-cloro-2-fluoro-4 (trif luorometil)-fenil] carbonil}-1,1-dimétil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepinoj 4, 5-b] indolo-5-carbo::ilato;

1-metiletil 3-{[2-fluoro-3 (trif luororaetil) fenil] carbonil }-1, 1-diraetil-1, 2,3,6- tetraidroazepino [4 ,5-b] indolo-5-carbo::ilc>to;

1-metiletil 3-{[3-fluoro-5 (crif luororaetil) fenil] carbonil} -1, 1-diraetil-1, 2,3,6- tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carboxilato;

1-met-iletil,3-{[3,5 bis (trifluorornetil) fenil] carbonil}-1,-1-dlmetil-1, 2, 3, 6τ tetraid.roazepino [4 , 5-b] indolo-5-carbo::ilato;

1-metiletil,3-{[2,5 bis(trifluorornetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetraidroazepino [4 , 5-b] inclolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-{[2,3-difluoro-4 (trifluorornetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3-hidroxifenil) carbonil]-1,1-dimetil 1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-roeciletil 3-[(3-cianofenil)carbonil]-1,1-dimetil 1, 2, 3, 6-üetraidr-o azepino [4-,5-b] indolo-5-carboxilaco; 1-metiletil 3-[(2,4-diclorofenil)carbonil] -1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-[(4-fluoro-3-metilfenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-[ {3-cloro-2,6-difluorofenil)carbonil]- 1,1-dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-[ (3-cloro-4-fluorofenil) carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3, 6-tetraidro arepino [4 ,5-b] ind.olo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-[(3,4-diclorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetraidro aepino [4,5-b] indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-[(4-cloro-2,5-difluorofenil)carbonil] - 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-[(3-bromo-4-fluorofenil)carbonil]-1, 1- dirnetil-1, 2, 3, 6-tetraidro azepino [4, 5-b] indolo-5- çarboxilato; e

1-metiletil 3-{ [3,4-difluoro-5-({[4-(metiloxi)fenil] metilJoxi)fenil] carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilato.

Na Incorporação 6, a invenção provei um composto com a fórmula Ia em que cada R6 e R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído; preferivelmente, metil; η é 0; R9 é aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído,, heterocicli-1 opcionalmente- subs.tituído, heiíerociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaxilalquil opcionalmente substituído.. Preferivelmente, R9 é 1,3 benzodióxol-5-il ou metilisoxazol-3-il. R9 é opcionalmente substituído com um ou mais Q11 selecionado(s) no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, halogênid e haloalquil; preferivelmente metil ou halogênio; mais preferivelmente, metil, F, Cl ou Br.

Os compostos preferenciais da Incorporação 6 são selecionados no grupo que consiste de:

1-metiletil 3-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil) -1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidro azepino[4,5-b]indolò-5- carboxilato;

1-metiletil 3- [ (2, 2-dif lu.o^o-1, 3-benzodioxol-4- il)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b]dndolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodíoxol-5- il)carbonil]-1,-1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato; e

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(5-metilisoxazol-3- il.) carbonil] -1,2,3, 6-te,traidro azepino [4, 5-b] inclolo-5- carboxilato.

Ma incorporação 7, a invenção provê um composto com a fórmula Ic, em qué cada R6 e R1 é, independentemente, alquil opcionalmente. substituído, pseferivelmerite metil; η "é 0; cada R11 é independentemente .alquil' opcionalmente substituído,ν preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais- preferivelmente, isopropil. Q1-B, independentemente, alquil opcionalmente substituído, halogênio, aril opcionalmente substituído,· aralquil opcionalmente substituído, Heterociclil opcionalmente substituído/ ou heterociclilalquil opcionalmente substituído; m 'de 0 a 3;

Q1 é, preferivelmente, 3,4-difluoro; 4-piperidin-4-il, 3- piperidin-4-il, 3-piperidin-4-ilmetil, piperidin-4-ilmetil, dimetilaminometil, dietilaminometil, dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi, 4- mecilsulfonilpiperazin-l-il, 3-azepan-l-ilmetil, 4-metil- 1,4-diazepan-l-il, 3-pirrolidin-l-iletil, 4-metilpipèrazin- 1-ilmetil; 4-etilpiperazin-l-ilmetil; 3-piperazin-l- ilmetil; morfolin-4-ilmetil; 3-morfolin-4-ilmetil; 2- morfolin-4-iletiloxi; 2-piperidin-l-iletiloxi; 3-mõrfolin- 4-ilpr©piloxi lH-pirazol-l-il, 4-trifluorometil-lH-pirazol- 1-il, 4-acetilpiperazin-l-ilmetil; metilbènzotriazolil, dimetiletiloxicarbonil-piperazin-l-ilmetil, 4- fenilsulfonilpiperazin-l-ilmetil, 4- fluorofenilsulfonilpiperazin-l-il, 4-etilçulfonil- piperazin-l-ilmetil, 4-ciclopropil_ carbonilpiperazin-1- ilmetil, 2-metiÍpropanoilpiperazin-l-ilmetil, 4- fenilcarbonil- piperazin-l-ilmetil, 3-azocan-l-ilmetil,y 4- acetil-1,4-diazepan-l-il, 4-fenilamino carbonilpiperazin-1- ilmètií; 4-et ilaminocairbonilpiperazin-l-ilmetil; 3- piperidin-l-ilpropiIoxi, 2-pirròlidin-l-iletiloxi; 3- piperidin-l-ilpropiloxi; or 3-morfolin-4-ilpropiloxi.

Os compostos preferenciais, da Incorporação 7 são selecionados no grupo que consiste de:

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(4-piperidin-4- ilfenil)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-piperidin-4- ilfenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-({4- (dirnetilamino) metil] fenil J-carbonil)-1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4-, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-({3- [(diraetilamino) metil] fenil ] carbonil)-l, 1-dimetil-l, 2,3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3- ({3- [(dietilamino)metál] fenil }carbonil) - 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil l,l-dirnetil-3-{ [3-(pirrolidin-1- ilmetil) fenil] carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[3-(piperidin-1- ilmetil) f enil] carbonil}-1, 2, 3 ,-6-tetraidroazepino [4 , 5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-({3-[(4-metilpiperazin-1 il)metil] fenil} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5 b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-({3-[(4-etilpiperazin-1 il)metil]fenil]carbonil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[3-(morfolin-4 ilmetil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato; ·

1-metiletil 3-[(3-{[2 (dimetilamino) etil] oxi} fenil) carbonil] -1,1-dimetil-1,2,3,6 tetraidroazepino[4,5-b]indólo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, 1-dimetil-3-{ [4-(1H-pirazo 1-1 il)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tètraidroazepino[4,5-b]indolo-5 carboxilato;

1-metiletil 3-({3-[(4-acetilpiperazin-1 il)rnetil] fenil} carbonil)-1,1-dimetil-1, 2, 3, 6- tetraddroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3- [ (3-{ [3 (dimetilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetra-idroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-méciletil 1,1-dimetil-3-[(3-{[4 (metilsulfonil) piperazin-l-il]metil)· fenil) carbonil]

1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-{[3-(azepan-l-ilmetil)fenil]carbonil} 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-meciletil 1, l-dimetil-3- ({ 3- [ (4-pietil-l, 4-diazepan 1-il) rnetil ] fenil} carbonil)-1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4 , 5 b] indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{[2-fluóro-5-(mòrfolin-4 ilmetil) fenil] carbonil}-1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-rnetiletil 3-{ [4~fluoro-3-(morfolin-4 ilmetil) fenil] carbonil}-1, 1-dirnetil-1, 2, 3, 6- tetraiclroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carbo>:ilato;

1-rnetiletil 1, 1-dimetil-3-((1-metil-lH-l, 2, 3 benzotriazol-5-il)carbonil]-1,2,3,6-tecr^idroazepino[4, 5- b] indolo-5-carbo:-:ilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[4-(trifluorometil)-IH pirazol-l-il]fenil} carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5 b] indolo-S-carboiiilato;

1-rnetiletil 1,1-dimetil-3-([3-[(2-piperidin-l iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-

b] indolo-5-carbo::ila-to;

1-rnetiletil-1,1-dimetil-3-({3-[(2-morfolin-4

iletil)oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetraiclroazepino [4,5- b] indo.lo-5-carbo;:ilato;

1-metiletil 3-{[2-fluoro-5-(piperidin-1 ilmetil) fenil] carbonil}-1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- cetraidroazepi.no [ 4, 5-b] indolc»-5-carbo>:ilato;

1-rnetiletil 3-{ [4-fluoro-3-«(piperiçlin-l ilmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carbo>:ilato; 1-metiletil 3-({'3-[(4-{[(1,1

dimetiletil)oxi]carbonil}piperazin-1-il)metil] fenil}carbonil)-1,1-dimetil-1,2,3,b-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carbo::ilato;

1-rhetiletil 1, 1-dimetil-3-[(3-{[4

(fenilsulf-onil) piperazin-1-il] metil} fenil) carbonil ] 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3-({4-[ (4

fluorofenil)sulfonil]piperazin-l-il}metil) fenil]carbonil} 1,1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino[4,5-b] indo-lo-5- carboxilato;

1-metiletil 3 — [ (3 —{ [4-(etilsulfonil)piperazin-1 il]metil)fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-^b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3-{[4-(ciclapropilcarbonil)piperazin 1-il]metil} fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2,3,6 tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carbo.xilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-{[4-(2 metilpropanoil)piperazin-l-il]metil} fenil)carbonil] 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolò-5-carboxilato;

1-metiletil 1 ,l]dimetil-3-["(3-{ [4 (fenilcarbonil)piperazin-l-il]metil} fenil)carbonil] 1,2,3, .6-tetraidroetzepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{[3-(azocan-l-ilmetil)fenil]carbonil} 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; ·

1-metiletil 3-({3-[(4-acetil-l,4-diazepan-l il)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino 14 , 5-b] indolo-5-carbo:cilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3-{[3-(piperazin-1 ,ilmetil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-'( { 3, 4-difluoro-5- [ (2-morfolin-4 iletil) oxi] fenil ] carbonil) -1,1-dimetil-l3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metilecil 3-({3,4-difluoro-5-[(2-piperidin-l iletil) oxi] fenil) carbonil) -1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraiidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilatò;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({4-[(2-morfolin-4 iletil) oxi] fenil}carbonil) -1, 2,3, 6-tetraidroazepino [4,5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, l-dirnetil-3- ({ 4-[ (2-pipéridin-l iletil) o;-:i] fenil] carbonil) -1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5- : b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(3-morfolin-4. ilpropi1)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5- b]iridolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3-{ [3-({ 4 [(fenilamino)carbonil]piperazin-l-il}metil)fenil]carbonil} 1,2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-{[3-({4- [(etilamino)carbonil]piperazin 1-il}metil) fenil]carbonil}-l,1-dimetil-l, 2,3,6 tetraidroazepino [ 4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3- ({ 3-[ (3-piperldin-l ilpropil)oxi] fenil}carbonil) -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(4-{[2 (dimetilamino)etil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6 tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3-{[3 (dietilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepino-[4,5-b] indolo-5-carboxilato;

1-métiletil 3-[(4-{[3 (dimetilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3-({ 4-[ (2-pirrolidin-l iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({4-[(3-piperidin-l ilpropil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3-({4-[(3-morfolin-4 ilpropil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato. <formula>formula see original document page 130</formula>

Na Incorporação 3, a invenção provês um composto com a fórmula Id em que cada R6 e- R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil. Cada R11 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, pref erivelmente metil, - etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmente, isopropil; ρ é de 1 a 3; m é de 0 a 3; Q1 é alquil opcionalmente substituído ou halo; R28 é alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído; preferivelmente, R28 ,ê feni-lv dimetilamino, dieti.Taminos, N-etil, N-metil ãmino, morfolinil, piperidinil, piperazioil, pirrolidinil, morfolinil, ou 4- metiloxifenil.

Os compostos preferenciais dá Incorporação 8 são selecionados no grupo que consiste de: 1-metiletil 1, l-dimetil-3-({ 3-

[(fenilmetil) oxi] fenil} carbonil)-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3-{[2- · (dimetilamino) etil] oxi } fenil) carbonil] -I1,' 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3 ['(3-{[3- (dimetilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5--carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(2-piperidin-1-' fletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4 , 5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiIetIl 1, l-dimetil-3-({ 3-[ (2-morfolin-4- iletil) oxi ] fenil j carbonil) -1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5- b]indolo-5-carboxilaco;

1-metiletil 3-{[3,4-difluoro-5-(1[4- metiloxi j fenil]metil}oxi) fenil]carbonil}-1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carbo::ilato;

1-metiletil 3-({3,4-difluoro-5-[(2-morfolin-4- iletil) oxi] fenil 1 carbonil) -1, l-dimetil-l, 2,3,6- tetraidroazepino [A, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-.([ 3, 4-dif luoro-5-[ (2-piperidin-l- iletil)oxi] fenil) carbonil) -1, l-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4, 5-b] indolo-5-carbo:cilato;

k 1-metilètil 1, l-dimetil-3-({ 4- [(2-morfolin-4- iletil) oxi] fenil ! carbonil) -1, 2, 3, b-tetraidroazepino [4,5- b]indolo-5-car6oxilato;

1-metiletil 1 , l-c-limetil-3-({ 4 -[ (2-pjj.peridin-l- iletil) o:-:i]vfenil) carbonil) -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-

b] indolo-,5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(3-morfolin-4- ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetraidroaz,epino [4,5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3-({ 3-[-(3-piperidin-l- ilpropil)o:ci]'fenil}carbonil) -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [ 4 , 5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[ (4-{ [2- (dimetilamino)etil]oxi}fenil)carbonil]-1,l-dimetil-l,2,3,6 tetraidroazépino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3-([3- (dietilamino) propil] oxi } fenil) carbonil] -1,1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazêpmo[4, 5-b] Indolo-5-carbo;:ilato;

- 1-metiletil 3-[(4-{[3- (dimetilaminó) propil] oxi } fenil) carbonil] -1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepir}o [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[(2-pirrolidin-1- iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b ] i η d o 1 o - 5 - c a r b o χ i 1 a t o ;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[(3-piperid.in-1- ilpropil) oxi]fenil)" carbonil)-1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5- b]indolo-5-carboxilato; and

1-metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[(3-morfolin-4- ilpropil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxiláto;

Na Incorporação 9, a invenção provê um composto com a fórmula Ie, onde cada R6 e R7 é, independentemente, alquil opcionalmente 'substituído,· preferivelmente metil; η é 0; cada R11 é, independentemente·, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ou pentil; mais preferivelmente, isopropil; ρ é de Ia 3; R29 é halogênio, alquil opcionalmente substituído,aril opcionalmente substituído, aralqui opcionalmente substituído-, 'heterocicli1 opcionalmente - substituído, ~ ou heteróciclilalquil opcionalmente substituído;

, preferivelmente, R29 é dimetilamino, dietilamino, N-etil, N-metil amino, cloro, morfolinil, piperidinil, piperazinil, piperazin-1-ilmetil, piperazin-l-iletil, pirrolidinil, morfolinil, metiloxif enil; 4-acetilpiperazin-1-il; 4- metilsulfonilpiperazin-1-il; azépanil; azocan-1-il; 4- metil-1,4-diazepan-1-il; 4-acetil-1,4-diazepan-1-il; dimetiletiloxi carbonilpiperazin-l-il; 4-fenilsulfonil piperazin-l-il; 4-fluorofenilsulfonilpiperazin-l-il; etilsulfonil piperazin-l-il; ciclopr-opilcarbonil piperazin- l-il; 2-metilpropanoil piperazin-l-il; fenilcarbonil piperazin-l-il; 4-fenilaminocarbonilpiperazin-l-il; ou 4- etilaminocarbonilpiperazin-l-il; Q1 é halogênio ou alquil opcionalmente substituído; preferivelmente, metil, cloro, fluoro ou bromo; m é de 0 a 3.

Os compostos preferenciais da Incorporação 9 são selecionados no grupo que consiste de:

1-metiletil 3-({3-[(dimetilamino)meti 1]fenil}carbonil)-1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 3-{ [3-(clorometil)fenil]carbonil}-l,1-dimetil- 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3- ({ 3- [ (dietilamino)metil] fenil} carbonil) - 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3-{ [3-(pirroliclin-1- ilmetil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil-1, l-dimetil-3-{ [3-(piperidin-1- ilmetil) fenil] carbonil} -1, 2,-3, 6-tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(4-metilpiperazin-l- il) métil ] fénil} carbonil) -1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5^- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-({3-[(4-etilpiperazin-l- il)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1, l-dimetil-3.-{ [3-(morfolin-4- ilmetil) fenilcarbonil} -1, 2,3, 6-cetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-({ 3-[ (4-acetilpiperázin-l- il)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l,2, 3, 6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-{[4 (metilsulfonil)piperazin-l-il]metil}fenil)carbonil]- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-{ [3-(azepan-l-ilmetil)fenil]carbonil} 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carboxilato; -

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(4-metil-l,4-diazepan l-il)metil].fenil} carbonil) -1,2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5 b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-{ [,2-fluoro-5-(morfolin-4 ilmetil) fenil] carbonil }-l, l-d.imetil-l, 2,0,6- tetraidroazepino [ 4 , 5-b] Índolo-5-carbo:>:ilato;

1-metiletil ' 3-{ [4-fluoro-3-(morfolin-4 ilmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-V, 2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carbo:>:ilato;

1-metiletil 3-{[2-fluoro-5-(pipèridin-1 ilmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-1,2,3,6- - tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-{[4-fluoro-3- (piperidin-1, ilyaetil) fenil] carbonil} -1,1-dimetil-l, 2,3, 6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carbo>:ilatlo;

1-metiletil 3-({3-[(4-{[(1,1 dimetiletil)oxi]carbonil}piperazin-l-il)metil]

fenil}carb*Dnil)-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metlletil 1., l-d.imetil-3-[ (3-{ [4 (fenilsulfonil) piperazin-l-il]mecil}-fenil) carbonil] - 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-{ [ 3- ({4-[ ( 4 fluorofenil)sulfonil]piperazin-l-ilJmetil)fenil]carbonil}- 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetráidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3—[ (3—{[4— (etilsulfonil)piperazin-1 il]metil} fenil) carbonil] -1,1-dimetil-1, 2 ,,.3, 6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carbo>:ilato;

1-metiletil 3-[(3-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin 1-il]metil} fenil) carbonil]-1,1-dimetil-l, 2-, 3, 6 tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(3-{[4-(2 metilpropanoil)piperazin-l-il]metil}fenil)carbonil]- 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-cárboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(3-{[4 - (fenilcarbonil)piperazin-l-il]metil}fenil)carbonil]- 1,2,3, 6-tetraidroazepino[4,5-b]indolor5-carboxilato;

1-metiletil 3-{[3-(azocan-1-ilmetil)fenil]carbonil} 1,1-dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

1-metilètil 3-({ 3-[(4-acetil-l, 4-diazepan-1 il)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil, 1,1-dimetil-3-{[3-(piperazin-1 ilmetil)fenil]carbonil}-1,2, 3, 6-tetraidroazepino[4,5- b]indolo-5-çarboxilato;

1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[3-({4 [ (fenilamino) carbonil] piperazin-l-ilJmetil) fenil] carbonil} - 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; e

1-metiletil 3-{[3-({4-[(etilamino)carbonil]piperazin 1-il}metil)fenil]carbonil]-1,1-dimetil-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4, 5-b] inclolo-5-carboxilato; Na Incorporação 10, a invenção provê um composto com a fórmula lia, em que cada R6 e R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil; n é 0. Cada R11 é, independentemente, alquil opcionalmente' substituído, aril opcionalmente substituído, arãlquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente ,substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído. Preferivelmente, R11 é 2,2-dimetil-l,3- dioxolano-4-il; 2-piperidin-l-iletilaminocarbonil; 2,3- diidroxipropil ou 2-flouro-1-(fluorometil) etil, hidroxietil, fenilmetiloxietil, 3,4 difluorofenilçarboniloxi-l-metiletil,2-hidroxi-l-

metiletil;. ρ é de 1 a 3; Q1 é halogênio ou alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, cloro, fluoro, bromo ou 3,4-difluoro; m é de 0 a 3.

Os compostos preferenciais da Incorporação 10 são selecionados no grupo- que consiste de:

(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)metil 3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carboxilato;

2,3-diidroxipropil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]- 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

(2R) -2,3-diidr,oxipropil 3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [ 4, 5-b] ind.olo-5-carboxilato;

2-fluoro-l-(fluorometil) etil 3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- "climeti]-3-({[(2-piperidin-l-iletil) amino] carbonil}oxi) - 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-cárrboxilato;

(2S)-2,3-diidroxipropil 3-[(3,4-, difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

2-hidroxi-l-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]- 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;

2-{ [ (3, 4-dif luorofenil,) carbonil ] oxi }-1-metiletil 3- [(3, 4-difluorofenil) carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carbo:>:ilato; 2-[(fenilmetil)oxi]etil 3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carbo:>:ilato; e 2-hidroxdetil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato.

<formula>formula see original document page 137</formula>

Na Incorporação 11, a invenção provê um composto com a fórmula , IIb, em que cada R6 e R7 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil; η é de 0 a 3; R8 é alquil opcionalmente substituído ou halo, preferivelmente cloro, bromo ou fluoro. Cada R11 é, independentemente, alquil opcionalmente substituído, preferivelmente isopropil; beta-alanina, 2,3- diidroxipropil;' ou 2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil; Q1 é halogênio ou alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil, - cloro, fluoro, bromo ou 3,4- difluoro·; m é de' 0 a 30.

Os compostos "preferenciais da Incorporação 11 são selecionados no grupo que consiste de:

N- ({3- [ (3, 4-difluorofenil) carbonil] -1,1-climetil- 1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-5-il}carbonil)- beta-aIanina;

N-((3-[(3,4-diflüorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1,2,3,6-cetraidroazepino[4,5-b]i.ndol-5-il}carbonil)-beta- alanina;

3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-N-[(2, 3- diidroxipropil) oxi] -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetraidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxamida ;

3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-N-(2,3- diidroxipropil)-1,1-dimetil-1 ,2, 3,6-tetrai'droazepino[4 , 5- b]indolo-5-carboxamida;

3-[{3,4-difluorofenil)carbonil]-N-[2-hidroxi-l- (hiclrovimetil) etil] -1,1-diraetil-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxamida; and

3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-N-(1- metiletil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidroazepino [ 4, 5-b] indolo-5- fórmula III, em que cada R6 e R7 é, independentemente, alquil'opcionalmente substituído, preferivelmente metil; R9 é aril opcionalmente substituído, preferivelmente 3,4- diflüorofenil; Ccida R é, independentemente, hidrogênio, alquil opcionalmente "substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente- substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou hecerociclilalquil opcionalmente substituído.

Preferivelmente, R é 2-(dimetilamino)etilaminocarbonil; 1,1-dimetiletiloxicarbonil;,2-dietil aminoetilaminocarbonil; dimetilaminopropil; dimetilaminoetil; metilamino carbonil; dietilaminoetil; metiloxietil; dimetilaminopropilaminocarbonil; fenilmetil; hidroxi; 2-pirrolidinil-l-ilaminocarbonil. Cada R11 é, independentemente, alquil opcionalmente - substituído, preferivelmente metil, etil, propii, isopropil; mais preferivelmente, isopropil.

Os compostos preferenciais da Incorporação 12 são selecionados no grupo que consiste de:

1 metiletil- 3-[(3,4-difluórofenil)carbonil]-8-[({[2- (dimetilamino)etil] aminojcarbonil)oxi]-1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3- [ (3,4-difluorofenil)carbonil]-8-({ [ (1,1- dimetiletil)oxi]carbonil·}oxi)-1,1-dimetil-l,2)3,6- tetraidroazepino [-4,5-b] indolo-5-carbo::ilato;

1-metiletil 8-[({[2- (dietilamino)etil]amino)carbonil)oxi]-3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraid.roazepino [4 , 5-b] indoro-5.-carbo:-.ilato;

1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-8-{[2- (dirnetilámino) etil] oxi }-1, 1-dimeti 1-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4 ,5-b] indblo-5-carbó::ilató;

1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-3-{ [3- (dimetilamino)propii]oxi}-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carbo;:ilátd;

1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-8-{[(metilamino) 'carbonil]oxi}-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carbo:-:ilato;

31-metiletil 8-{[2-(diètilamino)etil]oxi}-3-[(3, 4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carbo:-;ilato; 1-metiletil 8-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimecil-l,2,3,6- tetraidroazepino[4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-8-{[2-(metiloxi) etil] oxi}-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 8- [ ({ [3- (dietilamino) propil] amino}carbonil) oxi] -3-[ (3, 4- difluorofenil) carbonil]-1,1-dimetil-l, 2, 3, β- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato;

1-metilétil, 3—[ (3, 4-difluorofenil) carbonil]-1,1- dimetil-9 - [(fenilmetil) oxi] -1, 2, 3, 6-t-etraidroazepino [4,5- b]indolo-5-carboxilato;

1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-9-hidroxi- 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5Tfb] indolo-5- carboxilato; e

1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-8- ({'[ (2-pirrolidin-l-ileti 1) amino] carbonil} oxi) - 1,2,3, 6-tetraidroazepino ['4 , 5-b] indolo-5-carboxilato.

<formula>formula see original document page 140</formula>

Na Incorporação 12, a invenção provê um composto com a fórmula I, em que R6 ou R7, é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil; R1 e C(J)R11, em que J e 0 e R11 é alquil opcionalmente substituído, preferivelmente metil; η é 0 e R3 é hidrogênio.

Estão especificamente excluídos do escopo da presente invenção os compostos da Tabela 2:

Tabela 2 <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table>

Preparação dos Compostos da Invenção

Os materiais iniciais nos exemplos de sínteses providos no presente documento estão disponíveis, ou no mercado, ou por meio. dos procedimentos encontrados na literatura (por exemplo, March. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanismsr and Stxucture (1992) 4a. Ed.; Wiley Interscience, Nova York). Todos os compostos disponí-veisv no mercado foram usados sem purificação adicional, a não ser quando indicado em contrário. CDCl3 (99,8% D, Cambridge Isotope Laboratories) foi u.sado em todas as experiências conforme indicado. Os espectros de ressonância nuclear magnética (NMR, do inglês Nuclear Magnetic Resonance) de Próton (H) foram registrados em um espectrômetro NMR Bruker Avance MHz. Os picos significativos foram tabulados e incluem, tipicamente: número cie prótons e multiplicidade (s, singlete; d, duplo; t, triplete; q, quarteto; m, multiplete; br· s (do inglês br da d singlet) , singlete largo). Os deslocamentos químicos são relatados como partes por milhão (δ)' em relação a tetrametilsilano. Os espectros de massa (MS, do inglês Mass Spectra) de baixa resolução foram obtidos como espectros de massa de ionização por eletro-spray (ESI, do inglês ElectroSpray Ionization) , os quais foram registrados em um instrumento SCIEX I-IPLC/MS Perk in—Elmer usando condições dçjí fase reversa (acetonitrilo/água, 0,05% ácido- trif luoroacético). A cromatografia "flash" foi realizada usando Merck Silica Gel 60 (malha 230-400) conforme o protocolo padronizado ('Still e outros (1978) J. Org. Chem. 43:2923).

Fica entendido que na descrição seguinte, combinações cie, substituintes e/ou variáveis das-fórmulas ilustradas só são permissíveis se tais contribuições resultarem em compostos estáveis sob condições padrão.

Os profissionais experientes nessa arte também reconhecerão que no processo descrito abaixo os grupos funcionais de compostos intermediários· podem precisar ser protegidos por grupos protetores adequados. Os referidos grupos funcionais incluem hidroxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos protetores adeciuaclos para hiclroxi incluem trialquilsilil ou diarilalqüilsilil (por exemplo, t-butildimetilsilil, t-butild.ifenilsilil ou trimetilsilil), tetraidropiranil, benzi-1 e semelhantes. Grupos protetores adequados para amino, ámidino e guanidino incluem t- butoxicarbonil, benziloxicarbonil e semelhantes. Grupos protetores adequados para mercapto incluem -C(O)-R (onde R 1 é alquil, aril ou aralquil), p-metoxibenzil, tritil e semelhantes. Grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquil, aril ou aralquil.

Os grupos protetores - podem ser acrescentados ou removidos cie acordo com técnicas padronizadas, que são bastante conhecidas pelos profissionais experientes e são conforme descrição no presente. O uso de grupos protetores é descrito com detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2a Ed., Wiley-Interscience.

Nos Esquemas seguintes, a não ser quando indicado em contrário, os vários substituintes R1"213 é R32"34 são conforme def-inição acima no Sumário da Invenção, X é halo e Y é O, N ou S, e A é S, 0 ou NH. Os grupos R8 nos esquemas seguintes também correspondem aos grupos R8 no Sumário da Invenção que são designados mais especificamente como R8a, Rsb, R8c e R8d. 0 profissional experiente na arte pode determinar facilmente quais escolhas são possíveis para cada substituinte, para as condições de reação de cada Esquema. Além do mais, os substituintes são selecionados entre componentes conforme indicados na especificação até este ponto e podem ser anexados a materiais iniciais, intermediários, e/ou produtos finais, de acordo com esquemas conhecidos pelos profissionais experientes.

Também ficará evidente que muitos dos produtos· poderiam existir como um ou mais isomeros, isto é, isômeros E/Z, enanciômeros e/ou diastereômeros.

O Esquema 1 'abaixo ilustra a síntese de compostos da fórmula Ϊ. Em geral, heteroàr-3-il-2-eti.laminas - (1) são condensadas com haloòetonas x{2) (ou halçaldeidos) e passam por um .subseqüente rearuranjo para ~dar azepinâs (3) , que então podem reagir com eletrófilos para produzir produtos (4) da fórmula I. Em particular, heteroar-3-il-2-etilaminas 1 (R4-R8 conforme acima) consiste de trip.tciminas opcionalmente substituídas (A = ,NH), benzofuran-3-il (A = 0) e benzo[b]tiofeno-3-il-2-etilaminas (A - S) . Como exemplo,. uma halocetona 2 pode ser cloro- ou bromo-piruvato (R1 = CO2R e R2 = H) e os eletrófilos podem ser acil- ou sulfonil-cloretos, cloroformacos, isocianatos ou isotiocianatos (R3 = CO, SO2R, CO2R, CONRR' e CSNRR', respectivamente. -

Esquema 1

<formula>formula see original document page 157</formula>

Muitas halocetonas' 2 (por exemplo, R1 e R2 = alquil ou aril) estão disponíveis no mercado e podem ser preparadas prontamente por meio de procedimentos ,comuns descritos na literatura. Além disso, como ilustra o Esquema 2 abaixo, vários 3-halopiru'vatos (6, R2 = H) podem ser preparados por esterificação dos álcoois correspondentes (R1OH) com 3- cloreto halopirúvico (5) (Teague e outros, Biòorg. & Meei. Chem. Lett. 1995, 5 : 2341-234 6) .

Esquema 2

<formula>formula see original document page 157</formula>

Conforme ilustra o Esquema 3 abaixo, 3-halopiruvatos superiores 6b, (por exemplo, R2 = alquil) podem ser sintetizados via brominação oxidativa de a-hidroxiésteres (7) (Heterocycles 1991, 32, 693). Embpra o substituinte nãc·- hidrogênío R2 possa ser incorporado nos produtos finais de azepinò da fórmula. I (por .exemplo, 4), os Esquemas seguintes destacarão, exemplos que foram simplificados por omissão do. R2. Esquema 3

<formula>formula see original document page 158</formula>

Algumas triptaminas substituídas (11, A = NH) estão disponíveis no mercado, embora.muitas possam ser preparadas a partir de indolos (8,-A = NH) conforme mostra o Esquema 4 abaixo. Por exemplo, indolos 8 podem ser formulados para dar aldeídos (9, A= NH) (Mor e outros, J. Med. Chem. 1998, 41, 383l-3844). Esses 3-formilindolos 9 podem ser submetidos a uma reação de Henry (Rosini, Comp. Org. Syn. 1991, 2, 321-340) com 1-nitroalcanos pára produzir nitroalquenos (10, A = NH), que podem ser reduzidos (isto é, hidrogenação catalítica ou hidreto de alumínio è lítio) e depjois tratados com HCl para produzir hidrocloretos de triptamina 11. Do mesmo modo, outras heceroar-3-il-2- etilaminas 11 (A - 0 ou S) podem ser sintetizadas a partir de seu heterociclo correspondente 8, isto é, benzofuranos e benzotiofenos. Uma variedade de indolos também* pode ser preparada via síntese de Fischer (Smith & March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a. Ed., John Wiley & Sons: NY, 2001, pp 1453-24).

Esquema 4

<formula>formula see original document page 158</formula> Conforme. ilustrado no Esquema 5 abaixo, outras triptaminas substituídas (16) também podem ser preparadas.

A proteção de 3-indolilacetonitrilos (14), por exemplo, com Boc (tert-butoxicarbonil). seguida por mono- ou di- alquilação e, então, desproceção, pode produzir 3- indolilacetonitrilos substituídos (15). A redução de 15, por exemplo, com hidreto de alumínio e lítio, seguida por tratamento com HCl, produz hidrocloretos de triptamina 16.

Assim, por exemplo, a espécie monoalquil 15 (por exemplo, R2 = H, R6) pode ser preparada pela adição de 1 equiv de alquil-haleto. A espécie Gem-dialquil 1911 (R = R6 = R7) · pode ser preparada a partir de 2 equiv de alquil-haleto e a espécie' hetero-dialquil 15 (R2 = R6, F7) pode ser preparada mediante adição seqüencial de 1 equiv de cada dois alquil- haletos. Intermediários 14 podem ser prepaxados rapidamente a partir de graminas (13), que estão disponíveis no mercado ou podem ser sintetizadas a partir "dê Índoles (12) (Brown e Carrison, J.. Chem. .Chem. Soe. 1955, 77, 3839-3842). Em geral, graminas (13) podem ser tratadas com iodeto metiIico para formar um sal de amônio quaternário, que pode ser deslocado cora cianeto para produzir 3-indolilacetonitrilos 14. Benzofuran-3-il e benzo [b] tiofen-3-il eti-laminas 7 (A = 0 e S) podem ser p"reparados usando ,métodos semelhantes, nos quais não'são necessárias etapas de proteção e desproteção'.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 159</formula>

A preparação de análogos espirocíclicos (18) de triptamina também pode ser recilizada conforme ilustrado no Esquema 6 abaixo. Por exemplo, o intermediário 14 pode ser protegido com brometo benzílico, seguido por alquilação com um alquil-dihaleto, por exemplo, 1,4-dibromobutano, para produzir o intermediário correspondente (17, η = 2). Subseqüentemente, 17 pode ser reduzido, desprotegido (por exemplo, com metal sódico em amônia liquida) e tratado com HCl pára produzir o hidrocloreto de triptamina espiro- substicuido 18.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 160</formula>

Conforme mostra o Esquema 7 abaixo, triptaminas substituídas (21, A = NH) também podem ser' preparadas por condensação de Knoevenagel de· 3-indolilacetonitrilo (19, A = NH) com um aldeído, para produzir acrilonitrilos (20, A = NH) .. A subseqüente redução, por exemplo, níquel Raney e tratamento com HCl, pode , produzir hidrocloretos de triptamina 21.. Análogos de Benzofuran-3-il- e benzo[b]tiofen-3-il etilaminas 21 (A=Oe S) também podem ser preparados usando métodos semelhantes.

Esqúema 7

<formula>formula see original document page 160</formula>

Conforme ilustrado no Esquema 8 abaixo, o anel azepino encontrado em compostos cora a fórmula I (por exemplo, 23) pode ser conseguido por uma reação de Pictet-Spengler e um réarranjo subseqüente. Assim, por exemplo, triptaminas (1 podem rèagir com uma cetona, tal como 3-halopiruvato 6, para produzir intermediários β-carbolina (22), que são então aquecidos sob condições básicas, isto é cora TEA ou em piridina, para dar azepinos (23) (Kuehne e outros (1935) J. Org. Chem. 50:919-924). O subseqüente tratamento de 23 com eletrófilos, isto é, acil ou sulfonil cloretos, isocianatos e cloroformatos, na presença de uma base, por exemplo TEAi produz os produtos finais 24. Esses intermediários 23 e produtos 24 podem ser adicionalmerite derivati.zados para produzir compostos adicionais com a fórmula I, conforme descrição nos Esquemas subseqüentes. Além disso, azepino[4,5-b]benzofuranos (24, A=O) e azepino[4,5- b] benzõtiofenos (2-4, A = S) podem ser preparados de uma maneira semelhante à usada na preparação das respectivas heteroar-3-il-2-etilaminas (1) (A = 0 e S).

Esquema 8

<formula>formula see original document page 161</formula>

Da mesma forma, outras halocetonas 25 (por exemplo, R1. = alquil ou aril) podem ser submetidas a uma seqüência de reação semelhante para produzir os azepinos correspondentes (26), conforme ilustrado"no Esquema 9 abaixo.

Esquema 9.

<formula>formula see original document page 161</formula> Como mo.stra o· Esquema 10 abaixo, compostos de hexaidroazepino (25) podem ser sintetizados por redução de azepinos 23. Por exemplo, tetraidroazepino[4,5-b]indolos 23 podem ser reduzidos çom NaBHsCN para dar hexaidroazepino (4, 5-b] indolos 25 (Kuehne' e outros (1935) J. Org. Cheia. 50:929-924), que podem ser tratado^ com um eletrófilo, por exemplo acil cloreto, para produzir o produto azepino correspondente (26).

Esquema 10

<formula>formula see original document page 162</formula>

Como mostra o Esquema 11 abaixo, 5-ésteres 27 podem ser convertidos em 5-amidas (30) via uma seqüência de reação de multi-e.tapas. Azepino 27 pode ser tratado com várias aminas para dar as amidas correspondentes (29), que podem ,en;tão ser reagidas com um eletrófflo, por exemplo um acil cloreto, para produzir a amida correspondente (29b). A oxidação de 29b com tert-butil hipocloreto (Kuehne e outros. (1985) J. Orgr-Chem. 50:919-924) pode então render o produto azepino· (30) .

Esquema. 11

<formula>formula see original document page 162</formula>

O Esquema 12 abaixo mostra uma abordagem mais geral para a modificação do grupo 5-ésteres. O azepino 28 pode ser saponifiçado para dar o ácido respectivo (31). Um RYH nucleófilo (isco é, álcoois, fenóis, aminas, tióis) pode ser acoplado com 31, por exemplo, usando carbonildiimidazolo (CDI), seguido por oxidação com tert- butil hidrocloreto para produzir azepino (33).

Esquema 12

<formula>formula see original document page 163</formula>

Grupos heterociclil podem ser introduzidos na posição 5 a contar do ácido 31. Por exemplo, como mostra o Esquema 13 abaixo, oxazolinas são preparadas por formação de amidas- (34) a partir dos respectivos amino-álcóois e ácido 31. As amidas resultantes 34^ podem, então; ser ciclizadas, por exemplo, via tratamento corn cloreto de tionil seguido por base forte, para produzir o heterociclo correspondente (36). Pode ocorrer, sob as condições de reação. a halogenação e subseqüente deidrohalogenação dó intermediário (35) (não isolado). Reações semelhantes podem ser contempladas para outros heterociclos, isto é, imidazolinas e tiazolinas. Além disso, a oxidação adicional produziria d produto heteroaromático, por exemplo, oxazolo.

Esquema 13 <formula>formula see original document page 164</formula>

0 grupo 5-éster de 23 pode ser hidrolizado para dar 5- ácido cerboxliço (38). Entretanto, a hidrólise direta produz 33 com baixo rendimento. Conseqüentemente, conforme mostra o Esquema 14 abaixo, azepino 2-3 foi transformado no composto 3-Boc-protegido (37), que pode ser hidrolizado sob as condições básicas padronizadas com eliminação de Boc para produzir o ácido 38.

Esquema 14

<formula>formula see original document page 164</formula>

Como mostra o Esquema 15 abaixo, aArepino 23 pode ser tratado com reagente de Lawesson (Curphey e outros, J. Org. Chem. 2002, 67:64 61-6473) para produzir 0-alquil tioéster (39), que pode ser, por exemplo, acilado para produzir o produto de azepino (40).

Esquema 15

<formula>formula see original document page 164</formula>

O Esquema 16 abaixo ilustra a incorporação de grupos 3-alquil/aril. Por exerrtplo, azepino 23 pode ser tratado com uma base, por exemplo NaH, e então cora um alquil haleto (R3X) para produzir um azepino 3-alquil (41). Um grupo aril ou heteroaril (R3), pode ser introduzido via acoplamento de 27 com ácidos borônicos (Lam e outros, Tetraheclron Lett. 2001, 42:3415-3418), seguido por oxidação do intermediário (42) para dar o produto de azepino correspondente (43).

Esquema 16

<formula>formula see original document page 165</formula>

O Esquema 17 abaixo mostra a dérivatização de azepinas 2-substituídas (44). Diester (44) pode ser parcialmente hidrolizado pra dar ácido (45), que pode ser transformado em amidas (46), por exemplo, usando CDI. Os intermediários 46 podem ser adicionalmente, substituídos mêdiante o acréscimo de um eletrófilo,- por exemplo acil cloreto, para dar as diamidas correspondentes (47).

Esquema 17

<formula>formula see original document page 165</formula> Como mostra o Esquema 18 abaixo, álcool (48) pode ser derivatizado por adição de um eletrófãlo (isto. é, acil cloreto, cloroformato ou isocianato). Por exemplo, 48 pode ser esterificado na presença de base para produzir diéster (49), embora possa resultar uma mistura contendo diéster- amida (50).

Esquema 18

<formula>formula see original document page 166</formula>

Conforme ilustrado no Es.quema 19 abaixo, 1-oxoázepinos (52) podem ser empregados como intermediários chave para a introdução de outros grupos funcionais. Por exemplo, azepino (51) pode ser oxidado, por exemplo com DDQ, para produzir 1-oxoazepino 52, que pode ser reduzido para dar o álcool correspondente (53). O tratamento de 53 com anidrido trifluorometanosulfônico, seguido pela adição de RYH nucleófilos (álcoois, tióis, aminas, hidroxilaminas e hidrazinas) pode produzir os produtos de àzepino correspondentes (54).

Esquema 19

<formula>formula see original document page 166</formula>

Como mostra a Esquema 20 abaixo, 1-oxoazepino (52) pode ser convertido no azepino correspondente (55), por exemplo com dimetilferiilsilano em TFA.

Esquema 20

<formula>formula see original document page 167</formula>

Semelhantemente, como mostra o Esquema 21 abaixo, 1- oxoazepino 52 pode ser tratado com etileno t glicol sob catálise ácida para formar acetal cíclico ( 56). Além disso, 52 pode ser tratado com aminas, hidroxilaminas e hidrazinas para dar iminas (57, YR = NR15), oximas (57, YR = NOR14) e hidrazonas (57, YR = NNR15R16), respectivamente. Além do mais, 52 pode ser submetido a uma reação de Wittig ou1 de Horner-Wadsworth-Emmons (Maer.cker (1965) Org. React. 14:270-490; Wadsworth, Jr, (1977) Org. React. 25:73-253) para produzir alquilidenos exociclicos (57, YS = CRR').

Esquema 21

<formula>formula see original document page 167</formula>

Conforme ilustra o Esquema 22 abaixo, substituintes podem, ser introduzidos no anel indolo, isto é, via acoplamento cruzado de Suzuki e reações de aminação de aril dos brometos aril correspondentes (59). Indolos bromo- substituídos 59 podem ser preparados viâ brominação direta de indolos (58) com NBS ou triptamina disponível no mercado. Esses intermediários 59 podem ser usados nas reações de acoplamento. cruzado de Suzuki (Miyaura e outros, Chem. ReV. 1995, 956:2457-2483) com ácidos borônicos, para procluzir, pòr exemplo, produtos«aril-substituidos (60, R8 = aril)) e em reações de arainação de aril (Wolfe e outros, J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157),, para produzir produtos amino-substituidos (60, R8 = NR28R29-).

Esquema 22

<formula>formula see original document page 168</formula>

Como mostra o Esqueiaa 23" abaixo, outras transformações de grupos funcionais podem ser realizadas, por exemplo, no anel indolo de azepino (61). G\rupôs protetores, como grupos, alquil e .aril, sobre oxigênio, enxofre ou nitrogênio contendo substitu.intes de azepino 61 podem ser removidos sob condições adequadas, para produziçi azepino (62). 0 tratamento de 62 com eletrófilos, tâis como cloretos de carbamoil, 'pode produzir os âzepinos correspondentes (63) para os quais o R8 substituinte é C(O)NR32R33 nesse exemplo, representativo.

Esquema 23

<formula>formula see original document page 168</formula> Como mostra o Esquema 24 abaixo, 3-cianometil-indolo- 1-ácidò carboxílico (64) foi tratado com anidrido BOC na presença de DMAP/TEA, produzindo 3-cianometil-indolo-1- ácido carboxílico tert-butil éster (65). Esse produto foi, então, dissolvido em dimetil acetamida e "então 'NaOH e iodometano, obtendo-se 3-(ciano-dimetilmetil)-indolo-1- ácido carboxílico tert-butil éster (66). Umà solução aquosa de hidróxido de amônio foi acrescentada na presença de níquel Raney. O catalisador foi filtrado e lavado com etanol, obtendo-se 3-(2-amino-1,1-dimetil-etil)-indolo-1- ácido carboxílico tert-butil éster (67). 0 produto foi tratado com HCl/dioxano com diclorometano, produzindo 2(1- H-indol-3il)-2metil-propano-1-amina (68). Isopropil-3- bromo-2-oxopropional(69a) e Isopropil-3-clor,o-2-

oxopropional (69b) foram acrescentados a 68, produzindo isopropil 1,1-dimetil-l ,2,3, 6-tetraidroazepinò [4,5-jb] indolo-5-carboxilato.

Esquema 24

<formula>formula see original document page 169</formula>

Como mostra o ,Esquema 25, 2 (lH.-indol-3-il) acetonitrilo (72) foi tratado com anidrido BOC na presença de TEA, DMAP e DCM, provendo butil-3-(cianometil)-1-H-indolo-1- carboxilato terciá.rio (73). 0 carboxilato foi então reagido com hidróxido de· sódio, metil iodeto, água e DMA, obtendo- <formula>formula see original document page 170</formula>

se butil 3-(2-cianopropan-2-il)-1H-indolo-1-carboxilato terciário (74), o qual foi, então, reagido com níquel Ranéy, hidróxido de amônio, metanol e tetraidrofurano, obtendo-se butil 3-(l-aminó-2-metilpropan-2-il)-1H-indolo- 1-carboxilato terciário (75). Q produto foi tratado com 4M ácido hidroclórico e diôxano, obtendo-se butil 3-(2- cianopropan-2-il)-1H-indolo-1-carboxilato terciário (76)

Acrescentou-se (2,2 dimet il-1, 3-dioxolan-4-il) metil-3- bromo-2-oxopropanóato, obtendo-se (2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il) metil 1,1-dimètil-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxilato (77). 1Ν ácido hidroclórico e tetraidrofurano foram ^crescentados para produzir - 2,3 s diidroxipropil 1,'1-dimetil-1, 2, 3, 6- tetraiclroazepino [ 4, 5-b] indolo , -5-c.arbo:>:ilato (78). Acrescencou-se 3,4 difluorobenzoil cloreto ao produtp resultante, obtendo-se 2, 3-diidroxipropil-3-(3,4 difluorobenzoi1-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carboxilato (79),

Esquema 25

<formula>formula see original document page 170</formula> Conforme ilustrado no Esquema 26, a preparação cie 2,3- diidroxipropil-3-(3,4-difluorobenzoil-1,1-dimetil 1,2/3,6 tetraidroazepino [4,5-.b] indolo-5-carbo:;ilato é como segue: 2, 2-climetil-l, 3 dioxolan-4-il metanol e ácido bromopropiônico foram reagidos ' na presença de clorodimetoximetano, produzindo (2,2 dimetil 1, 3-dioxolan- 4-il)metil' 3 bromo-2-oxopropionato. ' -2- (l.H-indol-3il) -2- metil-propan-1-amina hidrocloreto foi ' tratado com (2,2- dimetil 1, 3-dioxolan-4-il) inetil 3 bromo-2-0:-:opropanoato para formar (2-metil-1, 3-dj oxolan-4-il)' metill,1-dimetil- 1,2,3,6 tetraidroazepino [4,5-.b] indolo-5-carbo;:ilato. Esse foi então tratado com difluorobenzoi1 cloreto, produzindo (2 2-dimetil 1,3-clio:-:olan-4-il)metil, 3-(3,4-

- difluorobenzoi])-1,1-dimetil-l,2,3,6 tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carboxilato. Esse produto foi tratado com IN ácido hidroclórico e tetraidrofurano, produzindo 2,3- diidroxipropil 3-(3,4—difluorobenzoil)-1,1-dimebil- 1,2,3,6 tetraiclr.oazepino [4, 5-.5] inclolo-5-carbo;-:ilato.

Esquema 2 6

<formula>formula see original document page 171</formula>

Como mostra o Esquema 27, 2-Hidroxi-1-Metiletil 3- [(3,4-Diflüorofenil)Carbonil]-1,1-Dimetil-l, 2,3, 6- Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato é preparado como segue: 3 bromo-2-ácido oxopropanóico é tratado com butoxi-propan-2-ol tereiário e clorodimetoximetano para produzir butoxi propan-2-il-3-brpmo-2-oxópropanoato cerciário. Esse produto é reagido com 2-(1H-indol-3il)-Z- metil-propari-l-amina hidrocloreto para produzir 1-hidroxi propan-2-il 1,1-diirietil -1, 2, 3, 6-Tetraidroazepino [4, 5- b] Indolo-5-Carboxilato. Esse produto é então tratado com difluorobenzoil cloreto na presença de DIEA e DCM para produzir l-hidroxipropan-2-il 3-(3, J-diiluorobenzoil)-1,1- dimétil-1, 2, 3, 6-Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5- Carboxiiato.

Esquema 27

<formula>formula see original document page 172</formula> Conforme ilustrado no Esquema 28, 2- [(Fenilmetil) 0::i] etil 3- [ (3, 4-Difluorofenil) Carbonil] -1,1- Dimetil-1, 2,3, 6-Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato é preparado como segue:

Reage-se 3-bromo-2-ácido o;<opropiônico com 2 benziloxi etanol na presença de clorodimetoximetano para produzir 2- (benziloxi) etil 3-bromo-2-oxopropanoatoReage-se o produto com 2- (lH-indol-3il) -2-metil-propan-l-amina hidrócloreto para produzir 2-(benziloxi)1,1—Dimetil-1,2,3,6- Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato. O produto, é reagido com difluorobenzoil cloreto, f produzindo 2- (benziloxi) etil 3-(3, 4-difluorobenzoil)-1,1- Dimetil- 1,2,3, 6-Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato.

Esquema 28

<formula>formula see original document page 173</formula>

Como mostra o Esquema 2% 2-Fluoro-l-(Fluorometil)Etil 3-[(3,4-Difluorofenil)Carbonil]-1, 1-Dirnetil-1,2,3,6- Tecraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato foi preparado como segue: reagiu-se 3-bromo-2-áciclo o::opropiônico com 1, 3-dif luoropropan-2-c>l para produzi-r 1,3-difluoropropan-2- il-3-cloro-2-o:>:opropanoato. O produto foi reagido com 2- (lH-indol-3il)-2-metil-propan-l-amina" hidrocloreto, obtendo-se 1,3-difluoropropan-2-il 1,1-dimetil-l,2,3,6- Tetraidroazepino[4,5-b]Indolp-5-Carboxilato. 0 produto foi então tratado com difluorobenzoil cloreto na presença de DIEA e DCE, produzindo 1,3-difluoropropan-2-il 3-(3,4- difluorobenzoil) -1, ldimetil-1, 2, 3, 6-Tetraic(roazepino [ 4, 5-b]Indolo-5-Carboxilato.

Esquema 2 9

<formula>formula see original document page 174</formula>

Como mostra o Esquema- 30, Difluoròfenil)Carbonil]-1,1-Dimetil-l, 2, 3, 6- Tetraidroazepino [4, 5-b] Indol-5-il}Et-anona foi preparado corno segue: Biacetil foi refluxado com dicloreto'sul-furoso e benzeno, produzindo 1 clorobutano 2,3-diona. Esse produto foi tratado com 2-(lH-indol-3il) -2-mecil-propan-l-amin*a hidrocloreto, produzindo 1-(1,1-dimetil-l,2,3,6- Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato. O produto foi então tratado com difluorobenzoil cloreto, obtendo-se l-(3- (3,4-difluorobenzoil)-1,l--dimetil-l,2,3,6-

Tetraidroazepino [4,5-b] Indolo-5-Carboxilato.

Esquema 30

<formula>formula see original document page 175</formula>

Os seguintes exemplos são apresentados apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da invenção.

Exemplos

Exemplo 1

Preparação de -I-Metiletil 1,1 Dimetil-1,2,3,6- Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 175</formula> O composto dò título foi preparadq conforme mostra o Esquema 24: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,98 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,99 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, ÍH), 5,29 (br s, 1H), 5,16 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 3,27 (br s, 2H) , 1,56 (s, 6H) , 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MS (EI) para C18H23N2O2, 299,2 (MH+).

Preparação 1

3-Cianometil-indolo-l-ácido carboxílico tert-butil éster

A uma solução resfriada (banho de água gelada), agitada, de 3-indolilacetonitrilo (64) (53, 4 g, 0,342 mol) em diclorometano (800 mL) acrescentoü-se trietilamina (34 mL, 0,603 mol) e dimetilaminopiridina (2,64 g, 0,0216 mol). Anidriclo BOC (88,4 g, 0, 405 mol) foi derretido aquecendo-se lev.emen.te em banho de água morna eentão, foi acrescentado à mistura de reação lentamente, èm forma de ,liquido. Após conclusão da adição, o banho gelado foi "removido e a agitação continuou à temperatura ambiente por 2 a 3 horas, ou até que o indolo inicial não estivesse mais presente conforme TLC (eluído com 25% EtOAc era hexanos). A reação foi lavada com IN HCl (2 χ 400mL) e solução salina e então foi secada com· Ra2SO4, filtrada e concentrada à vácuo, obténdo-se 3-cianometil-indolo-l-ácido carboxílico tert- butil éster (65) na forma de um sólido amarelo pálido (87,2 g, 100%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 8,18-8, 16 (d, 1H), 7 ,64 (s, 1H), 7,53-7,51 (dd, IK), 7,40-7,36 (m, IH), 7,32-7,26 (m, 1H) , 3,78 (s, 21-1), 1,68 (s, 9H).

Preparação 2 3-(Ciano-Dimetil-Metil)-Indolo-l-Ácido Carboxílico Tert- Butil Éster

3-Cianometil-indolo-l-ácid.o carboxílico tert-butil éster (65) (40, 0 g, 1,0 eq.) dissolvido em N, N- dimetiiacetamida (400 mL) foi resfriado em banho de água gelada a 0°C; então, NaOH (18,728 g,~3,0 eq.) dissolvido em H2O (18,728 mL) foi acrescentado gota a gota' à mistura cie solução. Após agitação por 10 minutos, acrescentou-se MeI (66, 46 g, 3,0 eq. ) lentamente, ao mesmo tempo em que a mistura de reação continuava a resfriar a 0°C. Depois do acréscimo, a mistura foi IentaBiente aquecida até a temperatura ambiente e foi- agitada de um dia para o outro (16 horas). Observou-se "precipitação e a reação foi considerada concluída de acordo.com LC/MS e TLC (Rf - 0,31; 10:90 EtOAc/Hex). Adicionou-se água (250 mL) à mistura de reação e o precipitado foi coletado por filtração e, então, foi lavado com H2O várias vezes para remoção de NaOH e DMA residuais. Formou-se mais precipitado no filtrado e mais uma vez foi coletado por filtração, conforme mencionado acima. O precipitado foi então lanado com pequenas quantidades de hexanos, secado de um dia parai o outro, a vácuo, obtendo-se 3-(ciano-dimetil-metil)-indolo-1-ácido carboxílico tert-butil éster (66) na forma de um sólido quase branco (31,8 g, 71,7%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8,18- 8,16 (br d, 1H) , 7,83-7,8-1 (cld., 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,39- 7,28 (m, 2H) , 1,35 (s, 6H) , 1,63 (s,-9H).

Preparação 3

- 3- (2-Amino-l, I-Dirnetil-Etil) -Indolo-l-Ácido 'Carboxílico Tert-Butil Éster

Em um frasco agitador de Parr - de 1 litro,- 3-(ciano- dimeti1-metil)indolo-ácido carboxílico tert-butil éster (66) (19,1 g, 0,067 mol) foi dissolvido em uma solução de, MeOH/THF (2:1) (375 mL). Uma solução aquosa de hidróxido de amonio (28-30%) (9,8 mL, 0,067 mol) foi acrescentada, seguida por aproximadamente'19 mL de níquel de Raney (pasta em água). A reação foi conduzida em um aparelho Parr com H2 a 45 psi, à temperatura ambiente. A reação foi concluída após 3 horas. O catalisador foi removido por filtração. e lavado cora MeOH, e o filtrado resultante foi concentrado a vácuo. O óleo cru residual ,foi absorvido em dic.lorometano. (400 mL) e lavado com água e solução salina e depois secado com Na2SO,? anidro, filtrado e concentrado a vácuo, òbtenclo- se 3-(2-amino-l,1-dimetil-etil)-indolo-l-ácido carboxilico tert-butil éster (67) na forma de um óleo amarelo. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 8,18 (br s, ÍH), 7, 72-7, 70 (d, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7, 32-7, 28 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 3,00 (s, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,40 (s, 6H), 1,03 (br s, 2H).

Preparação 4

2-(1H-Indol-3-il)-2-Metil-Propilamina Hidrocloreto

0 óleo amarelo 3-(2-amino-l,1-dimetil-etil-indolo-1- ácido carboxilico tert-butil éster (67) resultante da etapa anterior foi imediatamente submetido a 4M HCl/dioxano (200 mL) e agitado à teniperartura ambiente durante uma noite (16 horas). Depois desse tempo, observou-se um precipitado branco. Acrescentou-se uma pequena quantidade de dicloromecano para soltar o sólido. 0 sólido foi então filtrado, lavado com diclorometano e secado a vácuo de um dia para o outro, obtendo-se 2-(lH-indol-3-il)-2-metil- propilamina hidrocloreto (68) na forma de um sólido branco (16,0 g, >99%). Pureza conforme HPLC: 98,4%. (□ = 254 nM). 1H-NMR 1H-NMR (400MHz, dg-DMSO) :_1,08 (s, 1H), 7,80 (br s, 3H), 7,73-7,71 (d, 1H), 7, 40-7,33 (d, 1H), 7,15-7,14 (d, 1H), 7,11-7,07- (m, 1H), 7,01-b,97 (m, 1H), 3,13-3,12 (d, 2H), 1,44 (s, 6H). Análise - elemental: calcd0 para Cl2IHi6N2. HCl. 0, 65HzO: 60, 96% C, 7,80% H, 11,85% N, 14,99% Cl; encontrado: 61,13% C, 7,06% H, 11.37% N, 14.51% Cl.

Preparação 5

3-Bromo-2-Oxo-Ácido Propiônico Isopropil Éster e 3-Cloro-2- Oxo-Ácidò Propiônico Isopropil Éster

3-Bromo-2-oxo-ácido propiônico (14,8 g, 88,6 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em álcool isopropilico (50 mL) e a mistura foi então resfriada em um banho'gelado. Cloreto de tionil (31,6 g, 265 mol, 19,4 mL, 3 eq.) foi acrescentado gota a gota, ao mesmo tempo em que a temperatura da reação era mantida abaixo cie 5°C. O acréscimo foi completado dentro de 30 minutos. Após. a conclusão do acréscimo de cloreto de tionil, a reação foi retirada do banho gelado e foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada no "rotovap" para remoção do excesso de álcool isopropilico e cloreto de tionil. A mistura do produto bruto foi. então submetida a uma destila-ção a vácuo. Após destilar uma fração precoce (300C a 4,3 torr) , os produtos 69a e 69b (12,89 g, 88%) foram coletados como uma mistura na proporção de 3:2 , a uma temperatura entre 68 a .75°C (4,3 torr). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5,21 (m, 1H) , 4,59 (s, 2H, composto 69b), 4,32 (s,. 2H, composto 69a), 1,37 (d, 6H) ppm.

Preparação 6

1,1-Dimetil-l,2,3,6-Tetraidro-Azepino[4,5-b]Indolo-5-Ácido

Carboxilico Isopropil. Éster

2-(lH-indol-3-il)-2-metil-propilamina hidrocloreto (68) (3,0 g,,13,4 mol, 1 eq.), álcool isopropilico (30 mL), uma mistura (2:3) de 3-bromo-2-oxo,-ácido propiônico isopropil éster (69a) e 3-cloro-2-oxo-ácido propiônico isopropil éster (.69b) (3>2 g, 1,5. eq.,. com base no MW de 69b) e carvão (10% do peso, 0,3 g) foi acrescentada em um frasco, de· fundo redondo. A mistura foi aquecida sob atmosfera de nitrogênio em refluxo por 2 horas. A reação foi monitorada pòr LCMS seguindo a formação dos - intermediários isopropil 1-(bromo.metil) -4, 4-dirnetil- 2,3,4,9-tetraidro-lH-pirido[3,4-b)indolo—1-carboxilato (70a) e isopropil 1-(clorometil)-4,4-dimetil-2 , 3, 4 , 9- tetraidro-lH-pirido [3, 4-jb] indolo-l-carboxilato (70b) e esgotamento do material.inicial (63). A reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e acrescentou-se piridina (2,65 g, 2,68 mL, 33,4 mrnol, 2,5 eq.) juntamente com DMAP (260 mg, 9% do peso) (Observação: DMAP pode não ser necessária, porém em alguns casos diminuiu o·tempo de reação). A reação foi, então, refluxada de um dia para o outro e após a conclusão a reação foi resfriada e filtrada através de celite. A' celite foi lavada com 300 mL de DCM e o filtrado foi evaporado até secar. A TLC revelou um Rf = 0,85 em DCM sem quaisquer impurezas próximas e nesse ponto pode-se usar uma coluna, ou um "plug", de sílica. Se for usado um "plug" de sílica, deve-se considerar uma mistura 50:50 de DCM/hexano. O sólido marrom escuro foi colunado usando-se um sistema de biotage e DCM como eluente, fornecendo o produto como a primeira fração coletada da coluna. Após a remoção dos so.lventes a vácuo, acrescentou- se hexano para lavar uma pequena impureza, obtendo-se o produto (71) na forma de um sólido amarelo (2,93 g, rendimento de 7-5%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10,99 (bs, 1H), 7, 85 (d, 1H) , 7,78 (m, 1H), -7,32 (cl, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,99 (m, 1H) , 5,28 (bs, 1H) , 5,15 (m, 1H), 3,22 (bs, 2H) 1, 53 (s, 6H) , 1,32 (d, 6H) ; MS (EI·) para Ciefe22N2O2 335, 1 (MH+);. Anal: Calcd. para C13H22N2O2 0,1 H2O: C, 72, 02; H, 7,45; N, 9,33. Encontrado? C, 71,73; H, 7,64; N, 9,23.

Exemplo Ia

Preparação de Etil 1, 2, 3, 6-Tetraidroazepino [ 4 , 5-b].Indolo-5- Carboxilato

<formula>formula see original document page 180</formula>

Uma mistura de hidrocloreto de triptamina (196 g, 10 mmol), etil '3-bromopiruvato (1,67 mL, 1,2 equiv) e carvão descorante (0,5 g) em etanol absoluto foi aquecida até refluxo sob nitrogênio de um dia para o oucro. Acrescentou- se TEA e a mistura de reação foi aquecida até refluxo por - mais 7,5 horas. Após resfriamento, o carvão foi retirado por filtração e lavado -com etanol. O filtrado foi concentrado a vácuo e diluído com água (20 mL). Então, foi extraído por EtOAc (3 χ 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre MgSCO4. A evaporação do solvente e recristalização a partir de DCM-Hexano deu o composto do título (1,17 g) . 1H-NMR (CDCl3): δ 10,49 (1 Η, -br s) , 7,79 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,43 (1 H, d)',- 7,06 (2H, m) , 5,27 (1H, br s) , 4,29 (2H, q) 3,58 (2H, m) , 3,17 (2H, m) 1,36 (3H, "t); MS (ES): 257 (MH+).

Exemplo 2

Preparação de Isopropil 1, 2, 3, 6-Tetraidroazepino (4, 5- b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 181</formula>

A). 3-Ácido bromopirúvico hidrato (3,34 g, 20 mmol) foi colocado em um frasco e acrescentou-se 1,1-diclorometil metil éter (3,7 mL, 20 mmol) à temperatura de 20°C. A mistura foi aquecida até 50°C com agitação e em 10 minutos- foi obtida uma solução· clara. 0 aquecimento foi continuado por 2 horas. O solvente foi removido sob alto vácuo; produzindo 3'-bromopirúvico cloreto (6 g, 90% puro de acordo com 1H NMR) e o composto foi usado sem· purificação adicional.

B) A isopropanol foi acrescentado, gota a gota, 3- bromopirúvico cloreto (5 g) à temperatura de -5°C, e a solução foi agitada de um dia para o outro a 20°C. A evaporação do solvente cleu isopropil 3-bromopiruvato (3,5 g) , que foi usado na etapa subseqüente - sem purificação adicional.

C). Uma mistura de hidrocloreto de triptamina (1,96 g, lO mraol), isopropil 3-br'omopiruvató em isopropanol (1,67, mL, 1,2 equiv) e carvão descorante-(0,5 g) foi aquecida até refluxo sob ,nitrogênio de um dia para o outro. Acrescentou- se TEA e a mistura de reação foi aquecida até refluxo por mais 7,5 horas. Após resfriamento, o carvão foi removido por filtração e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado a vácuo e diluído com água (20 mL). Então, foi extraído por EtOAc (3 χ 30 mL·) e as camadas orgânicas, combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre MgSO4. A evaporação do solvente e recristalização a partir de DCM-Hexano deu o composto do título; 1H-NMR (DMSO): δ 10,61 (1H, br s), 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,28 (2.H, m), 6,83 (1H, m), 4,96 (1H, br s), 3,39 (2H, m), 3,27 (1H, m), 2,93 (2H, m), 1,20 (6H, d); MS (ES): 271 (MH+).

Exemplo 3

Preparação de Isopropil 3-Eenzoil-l,2,3,6- Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 182</formula>

A) A uma solução de isopropil 1,2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-cárboxilato (52· mg, 0,2 mmol) em DCM acrescentou-se benzoil cloreto (36 uL, 0,2 mmol) e TEA (56 uL, 0,4 mmol) è a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura de 20°C. Acrescentou-se resina trisamina (50 mg) e a suspensão foi agitada por 2 horas a 20°C. A resina foi removida por filtração através de um cartucho Florisil®. A evaporação dô solvente deu um produto bruto, que foi purificado por trituração com metanol para dar o composto do tílzulo; 3H-NMR (CDCl3): δ 10,48 (1H, br s), 7,98 (lH,s), 7,47 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,99 (1H, m), 5,04 (1H, m), 4,15 (2H,t), 3,2 (2H, d), 1,10 (6H, d); MS (ES) : 375 (MH+).

De maneira semelhante, mas repondo-se o benzoil cloreto com o acil cloreto, cloroformatç», isocianato. ou sulfonil cloreto adequadamente substituído, foram feitos os seguintes compostos:

isopropil 3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,6-tetraidroazepino 5 [4,5-b] indolo-5-carboxilato; 1H-NMR (CDCl3): δ 10,43 (lí-I, br s), 7,86 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,41 (1H, d)), 7,26 (1H,

d), 6,98-7,15 (4H, m), 5,02 (1H, m), 4,10 (2H, t), 3,2 (2H, dl, 1,09 (6H, m) ; MS " (ES) : 393 (MH+);

isopropil 3-(4-anizoil)-1, 2, 3, 6_-tetraidroazepino. [4,5- b] indolo-5-carboxilato; 1H-NMR (CDGl3): δ 1.0,45" (1H, br s), 8,27 (1H, s), 7,47 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,03 (1H, m) , 6,90 (4H, m) , 6,77 (2H, m) , 5,07 (1H, m), 3,99 (2H-, m) , 3,11 (2H, d), 1,21 (6H, d); MS (ES): 421 (MH+);

isopropil 3-piperoniloil)-1,2,3,6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1H-NMR (CDCl3): δ 10,52" (1H, br s), 8,04 (1H, s) , 7,43 (lH/d), 7,33 (1H, d), 7,15 (IH,' m) , 7,08 (3H, m) , 6,82 (1H, 8,5), 6,02 i* (2H, s) , 5,17 (1H, m) , 4,17 (2H, d), 3,11 (2H, d), 1,20 (6H, d); MS (ES):- 419 (MH+) ;

isopropil 3-fenoxilcarbonil)-1,2,3,6-

tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carboxilato;- 1H-NMR (CDCl3): δ 10,47 (1H, br s) , 8,29 (1H, s) , 7,38 (1H, d), 7,23-7,31 (3H, m) , 7,16 (1H, d), 7",06 (3H, m) , 6, 97 '(.IHf m), 5,10 (1H, m), 4,02 (2H, m), 3,13 (2H, d), 1,24 (6H, d) ; MS (ES),: 391 (MH+);

isopropil 3-(2,4-diclorofenilcarbamoil)-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;1H-NMR (CDCL3) : δ 10,41 (1H, br s) , 8,06 "(1H, d), 7,92 (1H, s) , 7,31 (1H, d), 7,07-7,2.1 (4H, m), 6,90(1H, m) , 6,97 (1H, m) , '5, 07 (1H, m), 3,39 (2H, t), 3,04 (2t, t) , 1,18 (6H, d); MS (ES) : 458 (MH+) ; ·

isopropil 3-(4-tert-butilbenzenosulfonil)-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4,5-Jb] indolo-5-carboxilato,v 1H-NMR

(CDCl3): δ 10,-52 (1H, br s), 8,43 (1H, d), 7,79 (2H, d) , 7,56 (2Η, d), 7,40 (1H, d), 7,33 (IH, d), 7,15 (1H, m), 7,05 (1H, m), 5,23 (1H, m), 3,84 (2 H, t), 3,00 (2H, t), 1,41 (6H, d), 1.33 (9H, s); MS (ES): 467 (MH+);

3-(4-clorobenzoil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b]indolo-5-ácido carboxílico isopropil éster; MS(ES): 409 (MH+);

3-fenilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino,[ 4, 5- h]indolo-5-ácido carboxílico isopropil éster; MS(ES): 390 (MH+);

3-(4-clorofenilcarbamoil)-1,2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-ácido carboxílico isopropil éster; MS(ES): 424 (MHv);

3-p-tolilcarbamoi 1-1, 2, 3,_6-tetraidroazepino [4, 5- b] ind.olo-5-ácido carboxílico isopropil éster; MS(ES): 404'(MH+);

3-fenilacetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- ácido carboxílico isopropil éster; MS(ES): 389(MH+);

3-(4-metoxibenzoil) -1,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5- b] indolo-5-ácido- carboxílico isopropiTL éster; MS(ES): 405 (MH+);

1,6-diidro-2H-azepino[4,5-b]-3,5 ácido dicarboxíIico 3- (4-clorofenil) ést.er-5-isopropil éster; MS(ES) : 425 (MH+);

1, 6-diidro-2H-azepino [4 , 5-jb]-3, 5 ácido dicarboxíIico 5-isopropil éster 3-p-tolil éster MS(ES): 405 (MH+);

3- (4-me-toxifenilçarbamoil)-1, 2 , 3, 6- tetraidroazepiho [ 4, 5-b] indolo-5-ácido carboxílico isopropil éster; MS(ES): 420 MH+);

3-nonançil-l, 2,3, 6- cetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- ácido carboxílico isopropil éster; MS(ES): 411 MH+);

3-(2-metoxibenzoil-l, 2,3, 6-tetraidroàzepino [4,5- b]indolo-5-ácido carboxílico isopropil éster; MS(ES): 405 (MH+);

3-( 3-fenilpropionil) -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5- b] indolo-5-ácido carboxílico isopropil éster; MS (ES): 403 MH+) ;

3- (tolueno-4-sulfonil) -1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-ácido carboxilico isopropil éster; MS(ES): 425 MH'') ;

3-(4-clorobenzenosulfònil)-1,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-ácido carboxilico isopropil éster; MS(ES): 445 MH+);

3-(4-metoxibenzenosulfonil)-1,2,3, 6- tetraidroazepino [A , 5-b] indolo-5-ácido carboxilico isopropil éster; MS(ES): 441 MI-I*);

3- (4-dimetoxibenzenosulfonil) -1,2,3,6- tetraidroazepino [4,-5-.b] indolo-5-ácido carboxilico isopropil éster; MS(ES): 471 MH*) ;

3-(4-trifluorometoxibenzenosulfpnil)-1,2,3,6- tétraidroazepino[4,5-b]indolo-5-ácido -carboxilico isopropil éster; MS(ES): 495 MI-I*)';

3- (2, 4-diclorobenzoil) -1,2,3, 6-tetraidroazepino [4 , 5- b] indolo-5-ácido carboxilico isopropil éster; MS(ES): 443 .MH*);

3-(3-metoxibénzoil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- jb] indolo-5-ácido carboxilico isopropil éster; MS(ES): 405 MH')

3-benzo[1,3]dioxolo-5-carbonil)-1,2,3,6- tetraidroazepino [ 4, 5jb] indolo-5-ácido carboxilico isopropil éster; MS(ES): 419 MH*).

Exemplo 3A

Preparação de N-Propil 3-Benzoil-1,2;3,6-

A) De maneira semelhante à descrita no Exemplo IA, mas usando n-propil 3-bromopiruvato e n-propanol, o seguinte composto foi preparado:

n-propil " 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-

carboxilato; 1H-NMR (CDCl3): õ 10,41 (1H, br s) , 7,74' (1H,

'5 d), 7,35 (1H, s), 7,56 -(IHf. d), 7,26 (1H, d), 7,09 (1H, m) , 5,23 (1H, br s) , 4,11 (2H, d) , 3,54 (2H, br s), 3,12 (2H,

br s), 1,68 (2H, m) , 0,95. (3H, t); MS (ES): 271 (MH+).

Β) O composto do titulo foi preparado .de maneira

semelhante à descrita no Exemplo 2A, usando-se n-propil 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxiláto (composto da etapa A) e benzoil cloreto; H-NMR (CDCl3) : δ 10,55 (1H, br s.) , 3,07 (1H, s) , 7, 52-7, 58 (4H, m) , 7,47" (2H, m) , 7,33 (1H, d), 7,21 (1H,. m) , 7,12' (1H, m) , 4,23 (2H, t), 4,13 (2H, m) , 3,28 (2H,. .m)·, 1,56 (21-1, m) , 1,40 (3Ή, t); MS (ES): 375 (MH+).'

Exemplo 4 .

Preparação de 1,2,3, 6-Tetraidroazepino [4, 5-£>] Indolo-5-

Ácido Carboxilicó

Uma mistura de 1, 2, 3, 6-cetraidroazep.ino [4, 5-.b] indòlo- 5-ácido carboxilico metil éster .(1,21 g, 5 mmol) , di-tert- butil dicarbonato (1,69 g, 1,5 eq.)e diisopropiletilamina. (1,3 mL, 1,5 eq.) em benzeno. foi aquecida até refluxo com um "trap" Dean-Stark por 43 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido e o produto bruto foi redissolviclo em, DCM e passado através, de um ^plug" de sílica gel, e .eluíclo com DCM. A evaporação do solvente deu um produto semelhante à . cola (1, 6-diidro-2H-azepino [4 , 5-jb] indolo-3, 5-ácido ' dicarboxílicò 3-tert-butil éster 5-metil éster); 1H-NMR 30 (CDCl3): δ 10,52 (1H, br s) , 8,40 (1H, s),.7,47 (2H, d), 7,34 (1H, m)·, 7,15 (lH,dd):, 7,07 (1H, dd) 3, 97 (2H, t) , 3,87 (3Η, s) / 3,14 (2Η, t) 1,57 (9Η, s) , 1,52 (3Η, t).

A uma solução de '1,6-diidro-2H-azepino[4,5-b]indolo- 3,5-ácido dicarboxilico 3-tert-butil éster 5-metil éster (0,293. g, 0,62 mmol) era MeOH (4 mL) foi acrescentado 4 N NaOH (2 mL) e a mistura foi aquecida por 5 horas sob nitrogênio. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada, aquosa foi acidificada com - AcOH. 0' precipitado foi coletado por filtraçâo e lavado com água e éter e depois secado a alto vácuo, obtendo-se o composto do título (70 mg); 1H-NMR (DMS0-d6s) : δ 11,40 (1H, s)., 10,73 (1H, 'br s), 7,83 (1H, m), 1,73 (2H, d), 7,38 (1H, m) , 7,25 (1H, m) , 6,88 (2H, m)~, 3,45' (2H, tX, 3,87 (3H, s), 3,2,98 (2H/t>, MS (ES): 229 (MH+).

Exemplo 4A

Preparação de Dietil-1.2.3.6-Tetraidroazepino[4,5-b]Indolo- 2,5-Dicarboxilato

<formula>formula see original document page 187</formula>

De uma maneira semelhante a descrita no Exemplo IA, mas repondo hidrocloreto de triptamina com o triptofan- metil éster-HCl apropriado, o seguinte composto foi preparado:

Dietil- 1, 2, 3, b-tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-2, 5- dicarboxilato; 1H-NMR (CDCl3): ò 10,44 (1H, br s), 7,86 (1H, d), 7,48 (1H, m) , 7,33 (1H, d), 7,09.(2H, m) , 6,10 - (1Hf d), 4,29 (4H, m) , 4,10 (1H, m) , 3,84 (1H, d), 2,97 (1H, dd.), 1,33 (6H, m) ; MS (ES): 329, (MH+).

Exemplo 5

Preparação de Isopropil 3-(3,4-Difluorobenzoil)-1,1- Dimetil-1, 2,3, 6-Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 188</formula>

Etil 3- (3, 4-Difluorobenzoil) -1, 1-Dimetill-1, 2, 3, 4, 5, 6- hexaidro-azepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato foi saponifiçado, convertido no isopropil éster correspondente usando-se CDI e isopropanol, e en;tâo foi oxidado de modo a dar o composto do Cituloi-1H-MMR (DMSO-d6) : õò 10,83 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,71 (IHf app t), 7,64 (IHf s), 7,52-7,61 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,08 (IH, app t), 6,98 (IH, app t), 5,05 (IHf sept), 1,52 (6H, s), 1,18 (6H, d); MS(ESI): 439 (MH+).

Exemplo 6 ·

Preparação de Análogos de 1-Metiletil 1,1-Dimetil-1,2,3,6- Tetraidroazepino [4,5-b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 188</formula>

A uma solução de 1-metiletil 1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-ca.rboxilato (1,0 equiv) em DCM acrescentou-se o acil cloreto correspondente (1,5 equiv) e diisopropietilamina (1,8 equiv) e a mistura foi agitada por um período de 1 hora a toda a noite, em uma temperatura entre temperatura ambiente e 50°C. A mistura de reação foi concentrada por evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna "flàsh", obtendo-se o produto correspondente cora rendimentos de moderado a bom.

Usando as mesmas técnicas sintéticas ou técnicas análogas e/ou substituindo por reagentes alternativos, os intes compostos da invenção foram preparados

1-Metiletil3-[(2-cloro-3,β-difluorofenil)carbonil]- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- Lf. xi lato: 1H NMR (400 MHz,- CDCl3): δ 10,63 (s, 1H) , 7,85 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,l'è (t, 1H) , 7,08 (m, H) , 5,05 (m, 1H) , 4,11 (bs, 1H) , 1,67 (d, 6H) , 1,17 (t, MS (EI) para C25H2SClF2N2O3: 473, 1 (MH+). I-Metiletil 1, l-clirnetil-3- ( fenilcarbonil) -1, 2,3,6- xaidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 Mzf CDCl3): δ 10,73 (bs, 1H) , 8,12-7,06 (m, 10H) , 5,11 (m, 4,05 (bs, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EI), para C25H26N2O3: 403, 3 (MH+).- i-Metiletil3- [ (2-fluorofenilOcarbonil]-1,1-dimetil- 6-tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR MHz', CDCl3) : δ 10,71 (bs, 1H) , 7, 84-7, 05 ( m, 9H) , (ra 1H) , 4,06 (bs,. 1H) , 1,64 (s, 6H) , 1,16 ( d, J= 6H); MS (EI) para C25H26FN2O3: 421,3 (MH+). I-Metiletill, l-dimetil-3-{ [2-

1-Metiletill, fenil-] carbonil}-1,2, 3,,6- raidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 CDCl1) : δ 10,65 (s, IH) , 7,92 (s, 1H) , 7,82 (m, 3H) , 1 (s, 1H) , 7,5.8 (t, IH),. 7,40 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , (t, 1H) , 5,15 (m, 1H), 4,10 (bs, 2H) , 1,64 ' (s, 6H) , 21 (s, J = 6,26 Hz, 6H) ; MS (EI)-para C26H25F3N2O3: 471,2 (MH+) v

I-Metiletill,l-dimetil-3-{[4- fluorometil) f enil] cavrbonil}-1, 2, 3, δ- traidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxilato : 1H NMR (400 CDCl3): δ 10,68 (s, IH) , 8,28 (d, 1H) , 7,82 (m, 2H) , 71 (m, 3H) , 7,40 (d,, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 11 (m, 1H) , 4,11 (bs, 1H)·, 1,64 (s, .6H) , 1,17 (d, J = a- Hz, 6H) ; MS (EI) para C26H25F3N2O3: 471,2 (MH+).,

1-Metiletil3-[(2-clorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- 3,.6-tetraidroazepino [4, 5-jb] indolo-5-carboxilatQ: 1H NMR (400 MHζ, DMSO): δ 10,81 .bs, 1Η) , 7, 84-7,45 ( m, 7Η) , 7, 05-6, 95 (m 2Η) , 4,96 (m, 1Η) , 1,64 (s, 6Η) , 1,09 ( d, J= 6,OHz, 6Η) ; MS (ΕΙ) para C25H26ClN2O3: 437,3(MH+).

1-Metiletil3-[(2-bromofenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-jb] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,83 (bs, 'lH) , 7, 83-7, 07 (m, 9H) , 4,96 (rn, 1H) , 1,70 (s, 6H) , 1,10 ( d, J= 6«; OHzl, 6H) ; MS (EI) para C25H26BrN2O3: 482, 3 (MH+).

1-Metiletill,l-dlmetil-3-[(2-metilfenil)carbonil]- 1, 2, 3, 6-tétraidroazepino[4, 5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHzf -DMSO): δ 10, 69 .(bs, 1H) , 7, 76-6, 97 (m, 9H) , 4,95 (bs, 1H), 4,00 (bs, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H) , 1,11 (bs, 6H); MS' (EI) para C26H2BN2O3: 417^3 (MH+)I

1-Metiletil 1,1-dimetil-3-{[2-(metiloxi)fenil] carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 10,83 (bs, 1H) , 7,75-6, 92 (m, 9H) , 4,93 (bs, 1H),,3,67 (s, '3H) , (s, 3H) , 1,52 (s, 6H) , 1, 06 (s, 6H) ; MS (EI) para C26H28N2O4: 433,3 (MH+) .

I-Metiletil 1, l-^dimetil-3-({2-[(trifluorometil) oxi] fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- Ccirboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,82 (bs, 1H) , 7,74-7,42 (m, 7H) , 7, 05-6,95 (m, 2H) , 4,92 (bs, IH),' 3,98' (bs, 2H) , 1,54 (s, 6H) , 1,52 (s, 6H), l,04(s, 6H); MS (EI) ,para C26H25F3N2O4: 487,4 (MH+).

1-Metilet'il 3-{ [4-fluoro-3_- (trif luorometil) fenil] carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.65 (bs, 1H) , 7.92-7.82 (m, 3H) , 7.73·. (s, 1H) , 7.41-7.08 (m, 30 4H) , 5.16 (m, 1H) , 4.05 (bs, 2H) , 1.64 (s, 6I-I) , 1.21 (d, J = b. 4 Hz, 6H) ; MS (EI) para C26H24F4N2O3.: 489.4 (MH+).

1-Metiletil 3-{[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] carbonil}-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,65 (bs, 1Η) , 7, 84-7, 07 (m, 8Η) , 5,12 (m, 1Η) , 4,08 (bs, 2Η) , 1,64 (S, 6Η) , 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6Η) ; HS (ΕΙ) para C26H24F4N2O3: 489, 4 (ΜΗ·').

1-Metiletil 1, 1-dimetil-3-[ (4-piperidin-4-ilfenil) carbonil] 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 5 10,85 (bs, 1H) , 8,74 (bs, 1H) , 8,50 (bs, 1H) , 7, 76-6, 98 (m, 9H) , 5,02 (m, 1H), 3,98 (bs, 2H) , 2,99 (m, 4H), 2,09-1,84 (m, 4H) , 1,53 (ε, 6H), 1,14 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (EI) para C25HSSN3O3: 487,2 (MH+),

1-Metiletil 1,1-dimetil-3-[(3-piperidin-4-ilfenil) carbonil]1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-&] indolo-5- carboilato: 1H NMR (400 MI-Iz, DMSO-d6) : δ 10,85 (bs, 1H) > 8,76 (bs, 1H) , 8,48 (bs, 1H) , 7, 78-6, 97 (m, 9H) , 5,03 (m, 1H), 3,98 (bs, 2H) , 3,71 (m, 1H) , 2,95 (m, 4H) , 1,99-1,78 -(m, ;4H), 1,53 (s, 6H), 1,13 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; -MS" (EI) para C25H33N303: 487,2 (MH+),.

1-Metiletil3-({4~[(dimetilamino)metil]fénil}carbonil)- 1,1-dirnetil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b]-indolo-5- carbo::ilato: 1I-I NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 10,86 (bs, 1H), 7, 76-6, 93 (m, 9H), 5,02 (m, 1H) , 3,98 (bs, v2H), 3,45 (s, 2H) , 2,15 (s, 6H) , 1,53 (,s, 6H) , 1,13 (d, J= 6,4Hz, 6H); MS' (EI) para C28H33N3O3: 460, 4 (MH").

1-MetiletilS-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}carbonil)- 1,1-dirnetil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carbo;:ilatò: 1H NMR (400 MHζ, DMSO-d6) : δ 10,85 (bs, 1H) , 7, 74-6, 96 (m, ' 9H) , 4,98. (rn, 1H) , 3,96 ' (bs, 2H)', 3,40 (s, 2H) , 2,09 (s, 6H) , 1,57 (s, 6H) , 1,10 (d, , J = 6,4Hz,'6H);

MS (EI) para C28H33N3O3: 425, 4 (MH").

N 1-MetiletilS-[(S,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-9-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,57 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H), 7,49 (d, 2H) , 7,39 (t, 1H)> 7,32 (m, 7H), 7,21 (t, 1H), 6,96 (m, IH)," 5,13. (m, 1H) , 4,06 (bs-, 2Η) , 1,57 (s, 6Η) , 1,22 (d, 6Η) ; MS (ΕΙ) para C32H30F2N2O4: 545,4 (MH+).

I-MetiletilB-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-9-hidroxi- 1, 1-dimetil-l, 2', 3„6-tetraidroazepino_[4, 5-b] indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 10,56 (s, 1H), 7,74 (s,xlH), 7,51 (m, . 1H) , 7,34 (m, 1Ή), 7,25 (m,· 2H) ,· 7,22 -(m, 1H) , 6,78 (dd, 1H) , 5,14 (m, 1H) , 4,47 (s, IH)., 4,05 (bs, 2H) , 1/57 (d, J = 11,5 Hz, 6H) , 1, 22 (d, J = 6,25· Hz, 6H) ; MS (EI) para C25H24F2N2O4: 455, 2 (MH+)..

I-Metiletill,l-dimetil-3-{[trifluorometil)fenil] carbonil}-1,2,3,b-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1θ,68 (s, 1H) , 7,80 (m, 5H), 7,60 (t,lH), 7,39 (d, 1H), 7,20 (t, 1H) , 7,09 (t,. 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,09 (bs, 2H) , 1,65 (s, ' 6H) , 1,17 (d, 6H) ; MS (EI) para C26H25F3N2O3: 471,1 (MH+).

1-Metiletill,1-dimetil-3-[[4-(1H-pirazol-1-il)fenil] carbonil}-1,2,3,b-tetraidroazepino[4,5b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3):. δ 10,72 (s,~ 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,85 (m, 2H), 7,82 (d, 1H),'7,78 (m,· 2H) , 7,72 (m, 2H), 7,40 (d, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,09 .(t, 1H) , 5,13 (m, 1H), 4,11 (bs, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,20 (d, J = 5,86 Hz, 6H); MS (EI) para C28H28N4O3: 469, 3 (MH+) .

I-MetiletilS-[(3-cianofenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [ 4 , 5-.b] indolo-5-çar-boxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,65 (s, 1H) , 7,93Ms, 1H) , 7,82 (m, 3H), 7,69 (s, 1H) , -7,58, (t, 1H),\7, 40 (d, 1H) , 7,21 (t, t 1H), 7, 10 (t, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 4,12 .(bs, 2H) , 1,64 (s, 1H) , 1,21 (d, 6H) ; MS '(EI) para C26H25N3O3: 428~',3 (MH+).

1-MetiIeti13-[(2,4-diclorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- - 1,2, 3, 6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,65 (s, 1H) ,. ,84 (d, 1H) , 7,51, (d, 2H) , 7,37 (q, 3H),,7,17 (t, 1H), 5,0b (ín, 1H) , 4,07 (bs,. 1H), 1,67 (s, 6H) , 1,17 (s, bH) ; MS (EI) Para^C25H24Cl2N2O3: - 4 71/0 (M+) , 473, 1 (M+2). I-Metiletil 3-[(3,4-diclorofenil)carbonil]-1, 1- dimetil-1,2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): -δ 10,67 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), -7,74 (m, 2H), 7,52 (d, 1H),_7,41 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,11 (bs, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,23 (d, 6H); MS (EI) para C25H2Cl2N2O3: 471,2 (M+), 473,3 (M+2).

1-Metiletil3- [ (4-cloro-2,.5-difluorofenil) carbonil] - 1,1-dimetil -1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,65 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,1.3 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,10 (bs, 2H), 1,62 (s, 6H), 1, 22' (s, 6H) ; MS (EI) ParaiC25H23ClF2N2O3: 473, 3 (MH+).

1-Metiletiill, l-dimetil-3- [ (1-metil-lH-1,2,3- benzotriazol-5-il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 10,70 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7, 09 (t, 1H), 5,09 (m,1H), 4,35 (s, 3H), 4,13 (bs, 2H), 1,66 (s, 6H) 1,12 (d, 6H) ; MS (EI) para C26H27N5O3: 458, 2 (MH+).

1-Metiletill, l-dimetil-3-({ 4-[.4-(trifluorometil)-IH- pirazol-l-il]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,72 (s, 1H), 7,32 (m, 2H),7,74 (m, 3H), 7,60 (dd, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (t, ÍH), 6,87/(s, 1H), 5,12 (m, -IH), 1,66 (s, 6H), 1,20 (d, 6H) ; MS (EI) para C29H27F3N4O3: 4 53,2, (MH+).

1-metiletil 3-[(3-fluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz', CDCl3): δ 10,82 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, IH)', 7,41 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,19 (d; J = 8,4' Hz, 1H), 7,OS (t, J= 7,2' Hz, 1H), 5,13 (sept.,J = 6,4 Hz, 1H), 4,11 (br s, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,20 (s, 3H),1,19 (s,. 3H); MS. (EI) para C25H25FN2O3: 421,2 (MH+). 1-metiletil 3- [ (2, 4-d.ifluorofenil) carbonil] -1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- - carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), "7,69 (br s, 1H) , 7,52 (q, J = 7,2 Hz, 1K) , .7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (td, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,02 (t ,-J = 1,6 Hz, 1H) , 6,90 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 1,-19 (s, 3H) ; MS (EI) para C25H25F2N2O3: 439, 2 (MH+).

1-metiletil 3- [ (3-d.if luorof enil) carbonil ]-1, 1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,69 (s, IH)/ 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,37 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,17 (t, J= 8,0 Hz, IH)-, 15 7,07 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,07 (br s, 2H,) 1, 63 (s, 6H)', 1,18 (s, 6H) ; MS (EI) para C25H25F2N2O3: 439,2 (MH') .

1-metiletil 3-[(2,6-difluorofenil)carbonil]-1,1-. dimetil-1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5 -b] indolo-5- carboxilato·: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 10, 66, (s, 1H) , 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,47 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17. (t, J =7,6 Hz, 1H) , 7,04 (m, 3H)·, 7,02 (t, J =1,6 Hz, 1H) , 5,06. (sept., J = 6,4, 1H), 4,13 (brs, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,16 (s, 3H) , 1,14 (s-, 3H); MS (EI) para C25H25F2N2O3: 439,2 (MH+).

1-metiletil 3-[ (2,5-difluorofenil)carbonil] -1, 1- dimetil-1, 2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] ÍTid.olo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,6.9 (s, 1H) , 7,32 (d, J= 8,0 Hz, IH) , 7,68 (br s, 1H) , 7,37~ (d, J = 8,0 Hz, 11-1), 7,17 (m, 4H) , 7,07 (t, J,= 7,2 Hz, 1H) , 5,10 "(br s, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 1,64 '(s, 6H) , 1,19. (s, 6H) ; PlS (EI) para C25H25F2N2O3: 439, 2 (MH+).

1-metiletil 1, 1-dirnetil-3-[ (2, 3, 4- trifluorofenil)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 -MHz, CDCl3): δ 10,66 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,64 (br s, 1H) , 7,37 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,12 (t, J = 7,9 H = , IH)., 7,08 (t, J = 7,2, I-H) , 5,13 (m, 1H) , 4,06 (br s, 21-1), 1,63 (s, 6H) , 1,23 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H") ; MS (EI) para C25H24F3N2O3, 4 57,2 (MH+)"

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(2,4,6- trifluorofenil)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5- b] indolo-5-carbo>;ilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3) : δ 10,64 (s, 11-1) , 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,37 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7;66 (s, 1H), 7,37 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H-) , 6,79 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,09 (sept., J= 6,0 Hz, 1H), 4,09 (br s, 2H), 1,65 (.s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) ; MS (EI) para C25H24F3N2O3, 457, 2 (MH+).

1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(2,4,5- trifluorofenil) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carbo.xilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 10,67 (s, IH),, 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (br s, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 6,3 Hz, IH)', 7,08 (t, J = 6,8 I-lz, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 5,14 (sept., J= 5,6 Hz, IH), 4,05 (br s, 2H), -1,62 (s, 6H) , 1,23 (s, 3H) Γ 1,22 (s, 3H) ; MS (EI)' para C25H24F3N2O3, 457, 2 (MH+).,

1-metiletil 3- (1, 3-benzodio>:ol-5-ilcarbonil)-1,1- dimetil-l/2> 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b]„indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400MHz,< CDCl3): δ 10,71 (s, 1H) , 7,87· (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 t-iz, 1H) , 7,39 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 4H) , 6,81 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,16 (sept. , J= 6,0 Hz, IH),' 4,06 (br s, 2H) , 1,61 (s, 6H) , 1,25- (s, 3H) , 1,23 (s, 3H).

1-metiletil 3-[(3-clorofenil)carbonil]-1,1-dimecil- 1,2, 3, 6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :- δ 10,70 (s, 1H) , 7,-33 (d, J = 8, 0 Hz, 'IH)-", 7,79 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,51 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 7,8 Hz, IH), 5,14 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 4,08 (br s, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3K); MS (EI) para C25H2SCliN2O3, 437,2 (MH+).

1-metiletil 3-[(4-clorofenil)carfoonil]-1,1-dimetil- 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,69 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 0,3 Hz, Ihh), 7,76 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,19 (t, J= 7,6 Hz, IH), 7,08 (t, J= 7,8. Hz, 1H), 5,14 (sept., J = 6, 4 Hz, 1H), 4,07 (br s, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) ; MS (EI·) para C25H26Cli-N2O3, 437, 2 (MH+).

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-metilfenil)carbonil]- 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,73 (s, 1H), 7,86 (s, IH)? 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,18 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 5,12 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 4,08 (br s, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,64 (ε, 6H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H29N2O3, 417,2 (MH+).

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(4-metilfenil)carbonil]- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilaco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,12 (s, 1H), 7,86 (s,'H-Í), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 49 (d, J =- 8,0 Mz, 2H), 7,39 (dt, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (dt, J = 7,6, 0., 8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 8,4 Hz, 1H-), 5,12 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 4,09- (br s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); MS (EI) para C26H29N2O3, 417,2 (MH+).

1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[3- (metiloxi)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10, 72 (s, IH), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,0 I-lz, 1H), 7,39 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t J = 7,8, Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 5,12 (sept., J = 6,4 Hz, 1H), 4,01 (br- s, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H29N2O4, 433,2 (MH+). 1-metiletil 1, l'-dimetil-3-{ [4- (metiloxi) fenil] carbonil}-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5- .. b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82, (d, J = 8,0 Hz, IH) , 7,60 (d, J =3,8 Hz, IH), .7,39 (d, J = 8,0, Hz, 2H) , 7,18 (ddd, J = 3,0, 7,2, 1,2 Hz, IH), 7,08 (ddd, J = 7,6, 7,2, 1,2 Hz, IH) , 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , ,5,12 (sept., J = 6,4 Hz, IH),. 4,09 (br s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H29N2O4, 433, 2 (( (MH+) . 1-metiletil 3-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4- il)carbonil]-l,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carbo:-:ilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 10,71 (s, 1H), 7,84*(dd, J= 8,0, 0,8 Hz, iH) , 7,74 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,31 (dd J = 7,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,21 (m, 3H) , 7,08 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 5,15 (sept.,' J= 6,4 Hz, IH)', 4,08 (br s, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,19. (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H25F2N2O5, 483, 2 ( (MH+).

1-metiletil 3-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5- il Kcarboni1]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indc»lo-5-carbo:>:ilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3'): δ 10,67 (s, IH), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H1, 7,76'(s, 1H) , 7,39 (m,· 2H) j 7,36 (dd J = 3, 2, 2,0 l-lz, IH) , 7,19 (t, J = 7,4 Hz, IH),' 7,09 (m, 2H) , 5,16. (sept., J= 6,4 Hz, IH) , 4,08 '.(br s, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,24 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H25F2N2O5, 483, 2 ((MH+).

1-metiletil 3-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]carbonil}-1,1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetra'idroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5- ' . carboxilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 1.0,71 (s, IH) , 7,91 (s, IH) , 7,83 (d, J= 8,0 Hz, IH) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,24 (d, J= 2,0, Hz, IH), 7,18 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, IH), 6,84 (d, J=" 8,0 Hz, IH) , 5,15 (sept., J=,. 6,0 Hz, IH), 4,09 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,63 (s, 6H);, 1,23 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H); MS (EI) -para· C27H3iN2O5, 463, 2 ((MH+), l-metiletil 1,l-dimetil-3-[(5-metilisoxazol-3- il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepine[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,73 (s, 1H), 3,48 (s, 1H) , 1,80 (d, J =,8,4 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,4,, 0,8 5 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 7,8, H~, 1H), 6,46 (s, IH)', 5,22 (sept., J = 6,0 H-z, 1H) , 4,13 (br s, 2H) , 2,52 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,36 " (s, 3H), 1,35 (s, 3H) ; MS (EI) para C23H26N3O4, 408,2 ( (MH+).

1-metiletil 3-{[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l,l-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,63 (s, II-I) , 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51. (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,48 (s,lH), 7,37 (s, 1H), 7,34 (m, 2H) , 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,03 (t, J = 7, 6, Hz, 1H) , 5,03 (sept., J = 6,0 Hz, 1H) , 4,01 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H), 1,14 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); MS (ÈI) para C26H25F4N2O3, 489, 1 ((MH+).

1-metiletil 3-[(2-çloro-4-fluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,b-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 10,67 (s, IH.), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H)-, 7.,36 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,14 (mf 4H), 5,06 (m, IH)., 4,09 (br s, 2H), 1,67 (s, 6H) , 1,17 (s,3H), 1,15 (s, 3H) ; MS (EI) para C25H25ClFN2O3,. 455> 1 ((MH+).

l-metiletil 1,1-dimetil-3-(4-mètilpentanoil)-1,2,3,6- tetraidro azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,70 (s, 1H) , 8,11. (br s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,36 (d,. J= 8,0 Hz, 1H) , 7,16 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,25" (sept., J= 6,4, 1H) , 3, 89 (br s, 2H) , 2,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H) 1,62 (m, 1H) , 1,58 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,40 "(s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,35 (m, 1H), 0, 94 (s, 3H) , 0,93 (s, 3H) ; MS (EI) para C24H33N2O3, 397, 1 ((MH+). 1-metiletil 3-{[3-(clorometil)fenil] carbonil}-1, 1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carbo.íilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 10,73 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, IH'), 7,60 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 1,2 Hz,- 1H) , 7,09 (t, J = 8,0 Hz,- 1H) , 5,11 (sept., J = 6,0, 1H), 4,58 (s, 2H) , 4,10 (br s,' 2H), 1,64 (s, 6H) , 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H2SClN2O3, 451,1 ((MH+).

1-metiletil 3-[(3-fluoro-4-metilfenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, IH.), 7,82 (m, 2H) , 7,39 (d, J = 8,4. Hz, 1H),7,^0 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,18 (t, J= 6,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,14' (sept., J = 6,4, ΊΗ) , 4,09 (br s, 2H) , 2,34 (s, 3H), 1,62 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s,.3H); MS (EI) para C26H28FN2O3: 435, 2 ((MH+).

1-metiletil3-{ [2-fluoro-4- (trifluprometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6- cetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MH z, CDCl3): δ 10,66 (s, IH) , 7,84 (d, J = 8,0 Hz, IH),. 7,60 (m, 3H), 7,44. (d, J = 8,8 Hz, IH)., 7,37 (d, J = 8,0 Hz/1H) , 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,2, Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 4., 10 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,14 (s, 3H),1,13 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H25F4N2O3: 489, Z ((MH+) .

1-metiletil 3-{[3-cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l ,2,3, 6-tetraidroazepino [4-, 5- b]indolo-5-carboxilato: 1H' NMR (400 MI-Iz, CDCl3): δ 10,64 (s,1H),7,85 (m, 2H) , 7,70 (s', 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t„ J = 6,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2, Hz, ÍH), 5,11 (m, 1H), 4,10 (br s, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,18(s, 3H) , 1,17" (s,' 3H-) ; MS (EI) para C26H24ClF4N2O3: 523,1((MH+).

1-metiletil 3-{[2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, -CDCl3): δ ΙΌ, 68 (s, 1H), 7/81 (m, 2H) 7,72 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (t, J= 7,6, Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,11 (br s, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,14 (s, 3H), 1,13 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H25F4N2O3: 489, 2 ((MH+).

1-metiletil - 3-{ [3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,, 65 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0, 1H), 7,71 (s, 1H), 7, 63 (s, 1H), 7,52 (t, J= 9,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (t J = 8,0, Hz, 1H), 5,15 (sept,- J = 6,4 Hz, 1H), 4,09 (br s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,2.1 (s, 3H), 1,19 (s, 3H) ; MS (EI) para C26H25F4N2O3: 489, 2 ((MH+).

1-metiletil 3-{[3y5- bis,(trifluorometil) fenil] carbonil}-l, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,64 (s, IH), 8,06 (s, 2H), 8,05.(s', 1H), 20 7, 84 (d, J= 8,0 Hz, 1-H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J ç= 7,6 Hzr 1H), 7,10 (t, J= 8,0, Hz, 1H), 5,15 (sept., J=' 6,4 Hz, 1H), 4,11- (br s, 2H), 1,66- (s, 6H), 1,18 (s, 3.H), 1,1-7 (s, 3H) ; MS" (El·) para C27H25F6N2O3: 539, 2 ( (MH+).

1-metiletil 3-{ [2-, 5- bis(trifluorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,63 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4. Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1-H), 7,09 (t, J= 8,0 Ηζ, ΙΗ), 5,15 (sept, J= 6,4 Hz, IH), 4,10 (br s, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3ΗΓ; MS (EI) para C27H25F6N2O3: 539, 1 ((MH+).

1-metiletil 3-{ [2,3-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,63. (s, 1Η) , 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 7,19. (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,09 (m, 1H) , 4,10 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (EI) para C26H24F5N2O3: 507, 0 ((MH+).

1-metiletil 3-[(4-fluoro-3-metilfenil)carbonil]-1,1- dimetil-1, 2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,70 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J= 7,2 1,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,05 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 5,15 (sept., J = 6,4 Hz, 1H), 1 4, 08 (br s, 2H) , '2,30 (s, 3H) , 1,63 (s, 6H) , 1,22 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) ; MS (EI.) para C26H28FN2O3: 435,3 ((MH+).

1-metiletil 3-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)carbonil]- 1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: ^H NMR (400 MHz, CDCl3): δ' 10,64 (s.,· 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,0 Hzf 1H) , · 7., 66 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,37 (d, J= 8,0' Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7, 6 Hz, 1H) , 7,08 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,00 (t, -J= 8,8 Hz, 1H) , 5,08 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (br s, 2H) , 1,66 (s, 6H)',- 1,18 (s, · 6H) ; MS (EI) para C25H24ClF2N2O3: 473, 2 ((MH+).

1-metiletil 3-[(3-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 4H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,67 (s, 1H) , 7,83 (d, J= 8,0 Hz, IH) , 7> 7 6 (s,'lH), 7,72 (dd, J= 6,8, 2,0' Hz, 1H) , 7,50 "(m, 1H) , 7, 39 (d, J= 8,4 Hz, IH)," 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 8,2 Hz; 1H) , 5,16. (sept., J = 6,4 Hz, 1H) , 4,07 (br s, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,24 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) ; MS; (ΈΙ) para C25H25ClFN2O3: 455, 2' ((MH+).

1-metiletil ^ 3-[(3-bromo-4-fluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ΊΟ, 68 (s, 1Η) , 7,86 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1Η), 8,10 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,77 (s/ 1H) , 7,56 (m,. 1H) , 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,20 Jt, J = 7,8 Rz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,16 (sept., J = 6, 4 Hz, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 1, 63 (s, 6H) , 1,24 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) ; MS (EI) para C25H25BrFN2O3: 499, 2 ( (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-({3-[(fenilmetil)oxi] fenil} carbonil) -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indo Io--5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz,. CDCl3): " δ· 10,72 (bs, 1H) , 7, 84-7, 00 (m, 14H) , 5,12 (m, 1H) , 5,08 (s, 1H) , '4,11 (bs, 2H), 1,57 (s, 6H) , 1,19 (d, J = 6,4Hz, 6H) ; -MS (EI) para C32H32N2O4: 509, 3 ((MH+).

1-Metiletil-3-(ciclohexilcarbonil)-1,l-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetra-idroazepino [4,5-b]indolo-5-çarboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,67 (s, 1H) , 8, 18 (s, 1H), 7,78 (d, 1H) , 7,36 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (t, 1H) , 5,22 (m, 1H), 3,85 (bs/ 2H) , 2, 68 (m, 1H) , 1,84 (s,2H), 1,47 (m, 9H) , 1,39 (d, 6H), 1,22 (m, 5H) ; MS (EI) para C25H32N2O3: 409, 2 ((MH+).

1-Metiletil-1,l-dimetil-3-[(l-me-tilpiperidin-3- il) carbonil]-1, 2-, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO)': δ 8,01 -(bs., 1H) , 7,96 (s, IH) , 7, 77-6, 98 (m, 4H) , 5,26 (m, 1H), 3, 80-3, 40 (m, 4H) , 3,40-3, 08' (m, 2H) , 2,98 (m, lH),y2,88 (s, 3Ή) , 2,10- 1,60 (m 4H) , 1,52 (m, 6H), l, 40(m, 6H) ; MS (EI) para C25H33N3O3: 424, 2 ((MH+).

1-metiletil 3-acetil-l,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidr.oazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,70 (s, ΊΗ),.8,03 (br s, 1H) , 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,36 (dd J = 8,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,16 (t, J = 8,2 Hz, IHf, 7,06 (t, J= 7,6 Hz, IH) , 5,24 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 3,8 8 (br s, 2H) , -2,39 (s, 3H), 1,56 (s, 6H}, 1,40 (s, 3H) , 1, 38 (s, 3H) ; MS (EI) para C20H25N2O3, 314, 2 ((MH+). 1-metiletil 3-butanoil-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetraidroazepino ['4, 5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, IH)., 8,10 (br s, 1H),1,19 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 7,6, Hz, 1H) ,5,24 (sept., J =. 6,4 Hz, 1H) , 3,90 (br s,„ 2H) , 2,59 (t, J= 7,2, Hz, 2H) , 1,76 (app, sext. , J = 7·,6, 2H), 1,55 (s, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H), 1,00 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ; MS (EI) para C22H29N2O3, 369,2 ((MH+) .

1-metiletil 1,1-dimetil-3-pentanoil-l, 2,3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxiláto: 1H NMR(400 MHzii CDCl3): δ 10,70 (s, 1H) , 8,10 (br s, 1H) , 7,79 (d, -J = " 8,0 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J = 8,0, 0,8 -Hz, 1H-) , 7,16 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,05 (t, J= 7,2, Hz, " 1H) , ' 5,24 (sept., J = 6,4 Hz, 1H), 3,90 (br s, 2H) , 2,59 (t, J = 7,2, Hz, 2H) , 1,76 (app, sext., J= 7,6,' 2H),' 1,55 (s, 6H), 1,39 (m, 8H), 1,00 -'('t, J = 7,2 Hz, 3H) ; MS (EI) para C23H3iN2O3, 383,2 ((MH+) .

1-metiletill,l-dimetil-3-[(l-metilpiperidin-4- il) carbonil]-li 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carboxilato 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ10, 91 (bs, IH) , 9/42 (bs, IH) , 7,97 (bs, 1H) , 7, 72-6, 97 (m, . 4H) , 5,15 (m, 1H), 3,82 - (bs, 2Ή) , 3,44 (ra, 1H) , 3,05 (m, ÍH) , 2,76 (m, 3H), 2, 0-1,75 (m, 4H) , 1,44 ' (s, 6H) , 1,37' (d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (EI) para C25H33N303: 424,2('(MH+) Λ

1-metiletil 3-(ciclopentilcarbonil)-1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3'): δ 10,69 (s, 1H) , 8,20 (br s, · 1H) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Η'ζ, 1H) , 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, IH)., 5,23 (m, -1H), 3,92 (br s, 2H) , 3,14 (m, 1H) , 1,90 (br m, 4H) , 1,77 -(br m, 2H) , 1,64 (br m,'2H), 1,58 - 1, 54 (m, 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) ; MS (EI) para C24H30N2O3, 395, 2 ((MH+). 1-metiletil 3- (2, 2-dimétilpropanoil)-1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,66 (s, 1H), 8,36. (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,24. (m, 1H), 3,95 (br s, 2H), 1, 60 - 1, 30 (m, 21H) ; MS (EI) para C23H30N2O3, 383, 2 ( (MH+).

1-metiletil 3-.( 2-etilbutanoil)-1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indòlo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,69 (s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 7,79 (d, J= 8, 4 Hz, IHI, 7,36 (d, - J = 8,0 H2, IH), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = -7,2, Hz, 1H), 5,24 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 3, 93- (br s, 2H), 2,69 (br s, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 6H) ; MS (EI) para C24H33NaO3, 397, 2 ( (MH+).

1-metiletil 1,1-dimetil-3-(3-metilbutanoil)-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-ca'rboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,69 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 0, 8 Hz, 1H·) 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05. (t, J = 7,4, Hz, 1H), 5,24 (sept, p = 6,4 Hz, 1H), 3,93 (br s, 2H), 2,49 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,22 (sept, J= 6,8 Hz, IH), 1,55 (s, 6H)-, 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H) ; MS (EI) para C23H3IN2O3, 383, 2 ((MH+).

1-metiletil 3-(cicloheptilcarbonil)-1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [ 4, 5-b] indolo-5-car,boxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, ΊΗ), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,05 (t, J = 7,2, Hz, IH), 5,25 (sept, J = 6,0 Hz, IH), 3,89 (br s, 2H), 2,88 (m, 1H), 1,81 (m, 6H), 1,60 (m, 6H), 1,54 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); MS (EI) para C26H35N2O3, 423, 3 ((MH+).

1-metiletil 1,l-dimetil-3-propanoil-l~2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indôlo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):. δ 10,70 (s, 1Η) , 8, Ilr (br s, 1Η) , 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1Η), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,16 (t,J= 7,6 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 6,8; Hz, 1H) , 5,24 (sept., J= 6,4 Hz, 1H) , 3,90 (br s, 2H) , 2,64 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,55 (s 6H) , 1,40 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1', 25 (t, J= 7,2, 3H) ; MS (EI) para C2IH27N2O3, 355, 3 ((MH+).

1-metiletil 3-[4-(diftetilamino)butanòil]-1,l-dimetii- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):. δ 10,67 (s, 1H) , 7,97 (br s, IH)., 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,06 (t, J= 7,6, Hz, 1H) , 5,24 (sept., J = 6,4 Hz, 1H), 3,90 (br- s, 2H) , 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 2,68 (s., 6H) , 2,06 (app, quint., J = 6, 8, 2H) , 1,55 (s, 6H) , 1,41 (s, 3H) , 1,'3"9 (s, 3H)·; MS (EI).para' C24H34N3O3, 412,3 ((MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-[(3s, 5s, 7s) - triciclo[3,3,1,1-3,7~]dec-l-ilcàrbonil]-1,2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 "MHz, CDCl3): δ 10,66 (s, 1H) , 8,50 (s., 1H) , 7,77 (d, J =- 8, 0 Hz, 1Η) , 7,36 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,15 (t, J =. 7,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J.= 8,4, Hz,. 1H) , 5,:27 (sept:, J = 6,0 Hz, 1H), 3,94. (br s, .2H) , 2,06 (m, 5H) , 1,93 (m, 2H) , 1, 73- (m, 8H) , 1,50' (s, 6H),.1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) ; MS (EI) para C29H37N2O3, 461,2 ((MH+).'

Exemplo 7

Preparação de 1-metiletil 3-[ P-Hidjroxifenil') Carbonil] 1,1- pimetil-1, 2, 36-Tetraidroazepino [4 , 5-b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 205</formula> 1-metiletil3-[ (3-hidroxifenil) carbonil] 1,1-d.imetil- 1,2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carboilato: À solução de 1-metiletil 1,1-dimetil-3-({3- [(fenilmetil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidro azepino [4,5-b] indolo-5-carboxilato (1, 075 g, 2,11 mmol) em metanol acrescentou-se ciclohexildieno (1,69 g, 21,1 mmol) ,e Pd(OH)2/C em um tubo selado. A mistura de reação foi aquecida a 64°C de um dia para o outro. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado, obtendo-se o produto desejado (0,82 ,g, rendimento de 93%) .1H NMR- (400 MHz, CDCl3) : õ 10,71 (bs, 1H), 7,83-6,99 (m, 9H) , 5,92 (s, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,05 (bs, 2H), 1,63 (s, 6H) , 1,20 (d, J = 6, 4Hz, 6H) ; MS (EI) para C25H26N2O4: 419,3 (MH+).

Exemplo 8

Preparação de 1-Metiletil 3-[ (3-{ [2-(Dimetilamino) Etil]Oxi}Fenil)Carbonil]-1,1-Dimetil-1,2,3,6- Tetraidroazepino [4,5-b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 206</formula>

I-Metiletil 3- [ (3-{ [2-(dimetilamirio)etil]oxi}fenil) carbonil ] -1,1-dimetil-l, 2,3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo -5-carboxilato: Â solução de 1-metiletil3-[(3- hidroxifenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato 150 mg, 0,36 mmol) em THF foram acrescentados 2-dimetilaminoetanol (35,14 mg, 0,39 mmol), diisoproprl azodicarboxilato (80 mg, 0,39 mmol), trifenilfosfino poliestíreno (3-58 mg, 0,39 mmol), subseqüentemente. A mistura de reação foi agitada à temperátura ambiente, de um dia para o outro. Após filtração, o solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia liquida preparativa usando um gradiente de 10% a 90% de ACN/H20 com 0,05% TFA por 11 minutos. As frações desejadas foram combinadas e neutralizadas por NaHCC>3 e extraídas com acetato etílico. A camada orgânica foi secada- sobre Na2JSO4 e filtrada. A remoção do produto em um evaporador rotativo deu.o produto desejado (26,4 mg, rendimento de 15%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,72 (bs, IH) , 7,34-7,06 (m, 9H) , 5,12 (m, 1H) , 4,11 (bs, 2H) , 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 5,6 Hz', 2H), 2,32 (s,- 6H) , 1,63 (s, 6H), l,19(d, J = 6,4Hz, 6H) ; MS (EI) para C29H35N3O4: 490,2 (MH+).

Usando as mesmas técnicas sintéticas ou técnicas análogas e/ou fazendo substituições com reagentes alternativos, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: · .

1-metiletil3[(3-{[3-(dimetilamino) propil] oxi } fenil) cãrbonil]-1, 1-dimetil-l ,'2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-

b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MH?, CDCl3): δ 10,72 (bs, 1H) , 7, 86-7, 05 (m, 9H) , 5,12 (m, 1H) , 4,06 (bs', 2H) , 4,03 (t, J = 6, 4 Hz, 2 H) , - 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ,x 2,24 (s, 6H) , . 1, 95 . (rn, 2H) , 1,63 (s, 6H) , 1,19 (d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (EI) para C30H37N3Oi:: 504, 4' (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-({3-[(2-piperidin-l-iletil ) oxi ] ,fenil} cãrbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino [ 4, 5-b] indolo- 5-carbo:<ilato: 1I-I NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,72 (bs, iH) ,

7, 84-7, 08 (m, 9H) , 5,12 (m, 1H) , 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 4,09 (bs, 2H) , 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,48 (bs, 4H) ,

1,63 (s, 6H) , 1,58 (m, 4H) , 1, 43 (m, 2H) , 1,19 (d, J= 6,0

Hz, 6H) ; MS (EI) para C32H39N3O4: 530, 4 (MH+).

1-metile'till, l-dimetil-3-({ 3-[ (2-imorfolin-4-

iletil)oxi]fenil} cãrbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-

b] indolo-5-carboxila.to:. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,71 (bs, 1H), 7, 84-7, 06- (m,' 9H) , 5/11 (m, IH),.,4,12 (t, J= 5,6 Hz, V2H) 4,09 (bs, 2H), 3,72 (t, J = á,8 Hz, 4H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,63 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (EI), para C31H37N3O5: 532, 4 (MH+).

1-metiletil3-{[ 3,4-difluoro-5-({[4- (metiloxi)fenil]metil} oxi) fenil]carbonil}-1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] ind.olo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,68 (bs, 1H), 7,32-6, 68 (m, 11H), 5', 17 (m, 1H), 5,04 ( s, 2H), 4, 04 (bs, 2H), 3,69 (s, 31-1), 1,5-3 (s, 6H) , 1,25 (d, J = 6, OHz, 6H) ; MS (EI) para C33H32F2N2O5: 575, 4 (MH+).

l-metiletil3-({3,4-difluoro-5-[(2-morfolin-4- iletil)oxi]fenil] carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepinò[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,64 (bs, 1H), 7, 83-7, 03 (m, 7H), 5,17 (m, 1H), 4,17 ( bs, 2H), 4,07 (bs, 2H), 3,69 (bs, 4H), 2,82 (bs, 2H), 2,56 (bs, 4H), 1,56 (s, 6H), 1,25 (d, J = 5,6Hz, 6H) ; MS (EI) para C31H35F2N3O5: 568, 4 (MH+).

l-metiletil3- ({3, 4-dif luoro-5- [ (2-piperidin-l- ilecil)oxi]fenil) carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- cetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: -1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,65 (bs, 1H), 7, 33-7, 00 (m, 7H), 5,17 (m, 1H), 4, 1 b ( t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (b, 2H) 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,55 ( m,. 4H), 1, 42 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,0Hz, 6Ή) ; MS" (EI) para C32H37F2N3O4: 566, 4 (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-({4-[(2-morfolin-4- iletil)oxi]fenil} carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato carboxilato: 1H NMR. (400 MHz, CDCl3): õ 10,72 (bs, 1H), 7, 88-6, 93 (m, 9H), 5,15 (m, 1H), 4, 16 ( t, J = 5,6 Hz, -21-1), 4,10 (bs, 2H) 3,74 (rn, 4H), 2,82 (t, J =-5,6.Hz, 2H), 2,58 (m, 4H), 1, 62 (s, 6H), l,22(d, J = 6, OHz, 6H) ; MS' (EI) para C31H37N3O5: 532, 4 (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-({4-[(2-piperidin-l- iletil)oxi]fenil} carbonil)-1,2,3,6-tecraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 10,73 (bs·, 1Η), 7, 89-6, 93 (m,, 9H) , 5,14 (m, 1H) , 4,14 ( t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,13 (bs, 2H) 3,74 (m, 4H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,50 (bs, 4H) , 1,62 (m,- 10H) , 1,46 (m, 2H) , 1,21 (d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (EI) para C32H39N3O4: 530, 4 (MH+). 1-metiletil 3-[(4-{[2- (dimetilamino)etil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 - MHz, CDCl3): δ 10,73 (bs, 1H) , 7, 39-6, 93 (m, 9H) , 5,14 (m, 1H) , 4,11 ( i, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (bs, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, -2H), 2,36 (s, 6H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (d, J = 6,0Hz, 6H) ; MS (EI) para C29H35N3O4: 490, 2 (MH+) .

1-metiletil3-[ (4-{ [3-(dimetilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]' -1,1-dimetil- 1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 510,73 (bs, 1H) , 7, 90-6, 92 (m, 9H) , 5,14 (m, 1H) , 4,10 (bs, 2H), 4,06 ( t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 5H),'l,97 (dt, . J = 6,4, 6,8 Hz, 2H) , l', 62 (s, 6H) , 1,22 (d, J = 6,0Hz, 6H) / MS (EI) para C30H37N3O4: 504,2 (MH+). ·

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({4-t(2-pirrolidin-1-iletil) oxi]fenil} carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo- 5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):. δ 10,73 (bs,' 1H) , 7,89-6, 93 (m, 9H) , 5,14 (m, 1H), 4, 15. (t, J = 5, 8 Hz, 2H) , 4,15 ( bs, 21-1), 2,92(t, J = 5,8 Hzf 2H),«'2,63 (m, 4H) , 1,82 (m, 4H) , 1, 62 (s, 6H) , 1,22(d,J = 6,40Hz, 6H) ; MS(EI) para C30H37N3O4: 516, 2 (MH+).

1-metiletil " 1,l-dimetil-3-({4-[(3-piperidin-1. ilpropi 1) oxi ] fenil}.carbonil) -1,2,3, 6-tetraidroazepino [4 , 5-

b] indolo-5-carboxilato: 1H. NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,73; (bs, 1H) , 7, 90-6, 92 ' (m, 9H) , 5,14 fm, 1H) , 4,10 (bs, 2H) , 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,47 (t, J = 7/4 Hz, 2H) , 2,39 (m, 4H),"1,99 (dt, J= 6,4, 7,4 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,59 (m, 4Η), 1,44 (m, 2Η) , l,22(d, J = 6, 4 OHz, 6Η) ; MS (ΕΙ) para C33H41N3O4: 54 4,2 (MH+) .

1-metiletil 1, l-di'metil-3- ({ 4— [ (3-morfolin-4- ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetraidroazepi.no [4,5- b] indolo-5-carb9.xilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3) : ' δ 10,72 (bs, 1H), 7, 39-6, 90 (m, 9H) , 5,15 (m, 1H) , 4,09 (bs, 2H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,7.2 (m, ~4H), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,47 (m, 4H) , 1,99 (dt, . J = 6,2, 7,4 Hz, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,22 (d, J = 6,00 Hz, 6H) ; MS (EI) para C32H39N3O5: 546, 2 (MH+) .

1-metiletill,l-dimetil-3-({3-[(3-morfolin-4- ilpropi1)oxi] fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : õ 10,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,70 Js,. IH)/ 7,55 (d, J = 3,0· Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 6,98 (t, J= 7,2 H?, 1H), 5,03 (sept, J= 6,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J= 6,0 Hz,, 2H), 3,97 (bs, 2H), 3,53 (bt, J= 4,4 Hz, 4H), 2,39 (bt, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (bs, 4H) , 1,86 (quine, J= 7,2 Hz, .21-1), 1,52 (s, 6H) , 1,15 (d, J= 6,4 Hz, 6H) ; MS (EI) para C32H35M3O5: 546, 3 (MH+).

1-metiletill, l-dimetil-3- ({ 3-["(3-piperidin-l- ilpropil) oxi] fenil} carbonil) -1,2,3, 6-tetraiclroazepino [4, 5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,34 (s, 11-1), 7,76 (d, J= 3,0 Hz, 1H) , 7,70 (s, lH), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, IH)., 7,41 (t, J = 8,.4 Hz, 1H) , 7,15,(m, IH)., 7,07 (m, 2H) , 6,98 (t, J= 1,2 Hz, 1H) , 5,03. (sept, J= 6,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,97 (bs, 2H), 2,34 (bt, J = -1,2 Hz, 2H), 2,33 (bs, 4H) , 1,84 (quint, J= 7,2 .Hz, 2H) , 1,52 (s, 6H) , 1,45 (m, 4H), 1,34 (m, 2H), 1,15 (d, J= 6,4 Hz, 61-1) ; MS (EI) para C33H41N3O4: 544, 3 . (MH+) . l-metiletil3-[(3-{[3- (dietilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil- 1, 2 , 3, 6-tetraidroâzepino [ 4 , 5-£>] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MH ζ, DMSO-d6) : δ 10,84 (s, 1H) , 7,76. (d., J= 3,0 Hz', - 1Η), 7,70 (s, 1Η), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1Η), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1Η), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,2 I-Iz, 1H), 5,03, (sept, J = 6, 0 Hz, 1H), 4,03 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,96 (bs, 2H), 1,80 (bquint, J= 6,'θ Hz, 2H), 1,52 (s, 61-1), 1,22 (m, 4H), 1,15 (d, J = 6, 4 Hz, 6H), 0,91 (bt, J = 6,8 Hz); MS (EI) para C32H41N3O4: 532,'3 (MH+).

Exemplo 9

Preparação de ({3-[(3,4-Difluorofenil)Carbonil]-1,1- Dimetil-1, 2,3, 4,5, 6-Hexaidroazepino [4, 5-b] Indol-5- il}Carbonil) -β-Alanina:

<formula>formula see original document page 211</formula>

Cianoboroidreto de sódio (0,137, g, 2,17 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidro. azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato. (0,461 g, 1,09 mmol) em ácido acético glacial (10 mL) à temperatura ambiente, por cinco horas. Depois que a solução clareou, a reação foi extinta cóm 2M HCl até cessar a evolução gasosa, e então foi despeja.da sobre gelo. A pasta foi neutralizada para.pH7 com 5M de hidróxido de amônio e a fase aquosa foi lavada com CH2Cl2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina, e depois foram separádas e secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuò, obtendo-se etil 3-[3,4-difluorofenil)carbonil]- 1, 1-dimetil-l,2,3,4, 5, 6-hexaidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato (0,460 g, rendimento 99%) na forma de uma espumei branca.

O resíduo bruto (0,460 q, 1>09 mmol) foi dissolvido em THF- (5,0 mL) e unia solução 2M de NaOH (0,109 mL) , 2,18 ramol) foi adicionada. A.reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas, ou até não restar qualquer material' inicial e, então, foi concentrada até um volume mínimo. A reação foi acidificada por adição, gota a gota, de IM HCl até que se formasse' um precipitado", o qual foi coletado por filtração a vácuo e secado, obtendo-se 3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2, 3, 4,5,6- he::aidroazepino [4, 5-b] indolo-5-ácido carboxílico (0.399 g, rendimento 92%) na fôrma de um sólido quase branco.

Acrescentou-se EDCI ' (0,130 g, 0, 678 mmol) a uma solução do ácido carboxílico (0,090 g, 0,226 mmol) e β- alánina t^butil éster hidrocloreto (0, 082 g, 0·, 42 mmol) e diisopropiIetilamina (0,112 mL, 0, 678 mrnoí) em THF anidro - (1,0 mL) à temperatura ambiente. Após 12 horas, a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (25 mM acetato de amônio: acetonitrilo, gradiente dé 20% a 90%. 0 produto foi coletado e liofi lizado', obtendo-se 1, 1-dimetiletil ÁM{3-[(3,4- difluorofènil) carbonil]-1 , 1-dimetil-1, 2,3, 4, 5, 6- he::aidroazepino [4,5-jb] indol-5-il Jcarbonil) -β-alaninato _ ( 60 mg, rendimento 51%), na forma de um sólido branco. 0 composto1 do título foi obtido tratando-se uma solução do tert-butil éster (0, 042 g, 0,080 mmol)· em dioxano. (1,0 mL) com 4M HCl em dioxano (0,5 mL) à temperatura ambiente por 30 minutos. 0 ácido correspondente foi concentrado a vácuo e precipitado do dioxano e éter etíliaò, produzindo o composto do título (0,010 g, rendimento 26%) na forma de um sólido quase branco: 1H NMR (400 MHz, .DMSCKd6) : δ 10,80 (s, 1H), 10,.74 Ms, 1H), 7,66 (bd, J = 13,0 Hz, 1H) , "7,52 (m, 2H) , 1,26 (m,. 21-1), 6,98 (t, J= 7,2 Hz,' 1H) , 6, 92 (m, 1H) , 3,92 (bs, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,"l8 (m, 1H), 3,06 (bt„ J = 6,0 Hz, 2H), 1,46 (bs, 6H); MS (EI) para C25H25F2N3O4: 468, 3 (MH").

Exemplo 10

Preparação de 3-[(3,4-Difluorofenil)Carbonil]-1,I-Dimetil- N-(1-metilecil)-1,2,3,4,5,b-l-Iexaidroazepifio[4,5-b]Indolo-5-

Carboxamido

<formula>formula see original document page 213</formula>

Adicionou-se HATU (0,3-38 g, 0, 888 mmol) -a uma solução de 3- [ (3, 4 -dif luorof enil) carbonil] -1, 1-dimet il-1-, 2, 3, 4,5,6- hexaidroazepino [ 4 , 5-b] indolo-5-áicido carboxilico (0.118 g, 0.291 mmol) e isopropilamiria (200 pL, 2.37 ramol), em DMF anidro: CH2Cl2 na proporção de 1:1. Q frasco de reação foi firmemente tampado e agitado à/ temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reação foi concentrada a vácuo e passada através de um "plug" curto de SiO2 é o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (25 mM de acetato de amônio: .acetonitrilo, gradiente de y20 a 90%) . 0 produto foi coletado e liofilizado, obtendo-se. o composto do título (21 mg, rendimento 16%) na forma de um sólido branco:

(400 MI-I ζ, DMSO-d6.) : δ 10>79 (s, 1H) , 10,73 (s, IH),' 7,66 (bd, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,26 (m, 2H) , 6, 98 (t, J =1,2 Hz, 1H), 6,92 (m, ,1H) , 3,96 (m, 1H), 3,92 (s, 'lH), 3,78 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 3,06/ (bc, J= 6,0 Hz, 1H) , 1,4b (bs,v 3H) , 1,19. (bd, J = 6, 0 Hz, 3H) , 1,17 (bs, 3H") , 1,11 (bd, J = 6,0 -Hz, 3H) ; MS (EI) para C25H27 F2N3O2: 440,2 (MH+).

Exemplo 11

Preparação de N- ({3-[(3,4-Difluorofenil)Carbonil]-1,1- Dimetil-1,2,3,6-Tetraidroazepino[4 , 5-b]Indol-5- il}Carbonil)-β-Alãnina

<formula>formula see original document page 214</formula>

Adicionou-se DBU (57 pL, 0,381 mmol) a uma solução de 1,1-dimetiletil N-({3-f(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1, 2, 3, 4 , 5, 6-hexaidroazepino [ 4, 5-jb] indol-5- il}carbonil)-β-alaninato (40 mg, 0.0761 mmol) e, triclorobromometano (38 pL 0,381 mmol) em THF anidro (1,0 mL ), à temperatura ambiente. Após 12 horas, a reação foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC em fase reversa (25 mM acetato de amônio: acetonitrilo, gradiente de 20 a 90%),obtendo-se 1,1-dimetiletil N-({3-[(3,4- dffluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- - tetraidroazepino [4 , 5-b] indol-5-il} carbonil).-β-alàninato 22 mg. rendimento 55%) na forma de um sólido amarelo.

Ácido trifluoroacético (100 pL) foi acrescentado a' uma solução do tert-butil éster (0,022g, 0,0420 mrnol) em CH2Cl2 anidro (2,0 mL) à temperatura ambiente. Após 12 horas, a reação foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e despejada em água (50 mL) e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo'. 0 resíduo foi redissolvido em uma quantidade mínima de CH2Cl2 e foi precipitado com hexanos, -obtendo-se o composto do título (2 mg, rendimento 10%), na forma de· um sólido amarelo: 1H NMPx ,(400 MHz, CDCl3) : δ 10,31 (s, 1H) , 7,30 (bd, J = 7, 6 Hz, .1Ή) , 7,47 (m,1H) , ' 7,38 (bd, . J = 8,4 Hz,'1H), 7,30 (m; 1H), 7,17 (m,1H), 7,09 (t, α = 7,2 Hz, 1Η) , 6,96 (bs, 1Η) , 6,51 (bs, 1Η) , 4,03 (bs, 2Η) , 3,60 (m, 2Η) , 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2Η) , 1,60 (bs, 6Η) ; MS (ΕΙ) para C25H23F2N3O4: 468, 1 (MH+).

Exemplo 12

Preparação de I-Metiletil 3-[(3, 4-Difluorofenil)Carbonil]- 8-[({[2-(Dimetilamino)Etil]amino}Carbonil)Oxi]-1,1-Dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [ 4, 5-b] I-ndolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 215</formula>

Acrescentou-se trifosge.no a uma solução agitada de 1- metiletil , 3-[(3,4-difluorofenil) carbonil]-8-hidroxi-l, 1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino 4,5-b]indolo-5-carboxilato (100 mg, 0.23 mmol) e diisopropilamina (0.8 mL, 4.6 mmol) em. diclorometano seco (IC) mL) a 0°C, sob N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h e foi adicionado N,N-dimetileno diamina (125 pL, 1,15 mmol).

Permitiu-se que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e foi diretamente· aplicado à cromatografia liquida preparativa, obtendo-se o composto do titulo (56 mg, rendimento 43%) na forma de um' sólido, amarel-o:' 1H NMR (400. MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, IH),' 7,76 (s, 1H) , 7,74' (d, 1H) , 7,50 (t, . 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,30 (d, 1H), 7,20 (s, 1H) , 6,82 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 3,30 (rn, 2H) , 2,93 (s, 6H) -, 1,60 (s, 6H)1,24 (d, J = 6,4 Hz, bH) ; MS (EI) para C30H34F2N4O5: 569, 43 (MH+).

Usando as mesmas técnicas sintéticas ou. técnicas análogas, e/ou substituindo com reagentes alternativos, foram preparados os seguintes. eompostos da presente invenção:

l-metiletil3- [ (3, 4-dif luorofenil) carbonil] -1,1- dimetil-8-{[(metilamino)carbonil]oxi}-l,2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxiláto: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 - (d., 1H), 7,18 (s, 1H), 6,80 (dd; 1H), 5,18 (m, IH), 4,10 (br, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,23 (d, 6H) ; MS (EI) para C27H27F2N3O5: 512,35 (MH+).

1-metiletil 8- [ ({ [3- (dietilamino)propil]amino}carbonil)oxi]-3-[(3, 4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3, 6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): õ l0,62 (s, 1H), 7; 74 (s, 1H), 7,72 (d, 1K), 7, 50' (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,82 (dd, 1+1), 5,18. (m, 1H), 4, 10' (br, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,60 (br, 6H), -1,78 (br, 2H), 1,60' (s, ,61-1), 1,20 (m, 9H), 1, 02 (t, 3H) ; MS (EI) para C33HiI0F2N4O5: 611, 56 (MH+).

l-metiletil3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- - dimetil-8-({[(2-pirrolidin-l-iletil)amino]carbonil}oxi)- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilató: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1H), 7,74 (s, IH). 7,72 (d, 1H), 7,50 ( 1H), 7,39 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7,18 (s, IH), 6,82 (dd, 3H), 5,18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,00 (br, 4H), 2,00 (br, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,23 (d, 6H) ; MS (EI) para C32H36F2N4O5: 595, 3 (MH+).

1-metileti13-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-8-({[(2-piperidin-l-iletil)amino]carbonil}oxi)- -1, 2, 3, 6-tetraid,roazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato :1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1H), 7,74 -(s, IH), 7,72 (d, -1H), 750 (m, 1H), 7/39 (m, 1H), 7,20 (d, 1H),'7,18 (s, 1H), 6,32 (dd, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (br, 4H), 1,70 (br, 6H), 1, 60 (s, 6H), 1,-23 (d, 6H) ; MS (EI) para C33H38F2N4O5: 609, 3 (MH+) 1-metiletil 8-[({[2- (dletilamino)etil]amino}carbonil)oxi]-3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetráidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H), 3,58 (br, 2H), 2,90 (br, 6H) , 1,60 (s, 6H) , 1,25. (br, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (EI) para C32H38F2N4O5: 567, 52 (MH+).

Exemplo 13

Preparação de 1-Metiletil 3-[(3,4-Difluorofenil)Carbonil]- 8-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]Carbonil}oxi)-1,1-Dimetil- 1,2,3,6-Tetraidroazepino[4,5-b]Indolo-5-Carboxilato:

<formula>formula see original document page 217</formula>

Anidrido Boc, (76 mg, 0,36 mmol) foi acrescentado a uma solução agitada de 1-metiletil 13'-[ (3,4- difluorofenil)carbonil]-8-hidroxi-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato (102 mg, 0,23 mmol) em díclorometano seco (10 mL) à temperatura ambiente.

A mistura resultante foi agitada por 1,5 h e o solvente foi evaporado e foi aplicado diretamente a cromatografia liquida preparativa, fornecendo o composto do titulo (52 mg, rendimento 40%), na forma de um sólido amarelo: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ -10, 70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7, 50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H), 2,93 (s, 6H), 1,60 (m, 9H), 1, 24- (cl, 6H) ; MS (EI) para C30H32F2N2O6: 555,20 (MH+).

Exemplo 14 Preparação cie I-Metiletil 3-[ (3, 4-Difluorofenil) Carbonil] - 8-{ [2-(Dimetilamino)Etil]oxi}-1 Tl-Dimetil-1,2,3, 6- Tetraidroazepino [4 ,5-b] Indolo-5-Carboxilato.

<formula>formula see original document page 218</formula>

Trifenilfosfina (889,3 mg), O., 34 mmol), dimetilamina etanol (34,3 pL, 0,34 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (66 yL, 0,34 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada de 1-metiletil 3-[(3,4- difluorofenil) carbonil] 8-hidrox.i-l, 1-dimetil 1,2,3,6- tetraidroazepino [4, 5-jb] indolo-5-carboxilato (100 mg, 0,23 mmol)' em tolueno seco (10 mL) a 0°C sob N2. Deixou-se aquecer até'temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e·. foi diretamente aplicado, a cromatografia liquida prepareitiva, obtendo-se o composto do titulo(43,0 mg, rendimento 36%) na forma de um sólido amarelo: 1H NMR - (400 MHz, CDCl3): δ .10,50 (s, 1H) ,7,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,-39 (m, , 1H) ,7,20 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,20 (m, 2H), 4,10 (br, 2H), 2,85 (br, 2H) , 2', 42,1 (s, 6H) , 1,60 (s, 6H), 1,23 (d, 6H) ; MS (EI) para C29H33F2N3Oil: 526, 42 (MH+).

Usando as mesmas técnicas sintéticas ou técnicas análogas e/ou substituindo com reagentes alternativos, foram preparado os seguintes compostos da presente invenção:

1-meti-letil3-[(3, 4-difluorofenii) carbonil]-8-{ [3- ' (dimetilamino)propil]oxi}-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroàzepino [4,5-jb] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,50 (s, 1H) , 7,74 ts, 1H) , 7,72 (d, IH.)," 7,50 (m, 1H), 7, 39 (m, 1H) , .7,20 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,78 (,dd, 1H) , 5,18 "(m,· 1H) , 4,10 (ιη, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,38 (s, 6Η) , 2,10 (m, 2Η) , 1,92 (br, 2Η) , 1,60 (s, 6Η) , 1,23 (cl, 6Η) ; MS (ΕΙ) para C30H35F2N3O4: 54 0, 44 (MH+).

1-metiIeti 18 - { [2 - (dietilamino) etil] o.xi} -3- [ (3,4- difluòrofenil) carbonil]-1,1-dimetíl-l,2,3,6-

tetraid.roazepino [4,5-jb] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (4 00 MHz, CDCl3): δ 10,50 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,20 (cl, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 5,78 (dd, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 4,20 (m, 3H) , 2,70 (m, 2I-I) , 2,60 (rn, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,60 (ε, ôH) , 1,23 (d, 6H) , %

1,02 (t, 6H) ; MS (EI) para C31H37F2N3O4: 554, 45 _ (MH'"') . l-metiletil8-{ [3- (dietilamino) propil] o:<i}-3- [ (3, 4- difluorofenil) carbonil]-1-1-dimetil-l,2,3,6-

tetraidroazepino [4, 5-b] incloÍo-5-carbo:<:ilato: 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 10,50 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7, 50 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,78 (cld, 1H), 5,18 (m, IH),-; 4,18 (m, 2H) , 4,10 (br, 2H) , 2,98 (m, 2H), 2,70 (m, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (m, 8H) , 1,02 (t, 6H) ; MS (EI) para C32H39F2N3O :· 568, 48 (MH': ) . l-metiletil3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-8-{ [2-(metiloxi)etil]oxi}-l,2,3, 6-' tetraidroazepino [4, 5-jb] inclolo-5-car.boxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10, 50 (s, 1H) , '7,74 (s, IH),. 7,72 (d, 1H) , 7,50 üa, 1H), ,7,39 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , '6,83 (s, 1H) , 6,78 (cld, 1H), 5,18 (m, 1H) , 4,18 .(m, 2H), 4,10 (br, 2H) , 3, 80 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 1, 60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (EI) para C28H30F2N2O5: 513,45 (MH+).

Exemplo 15

Preparação de I-Metiletil 1,l-Dimetil-3-{[3-(Morfolin-4- ilmetil) Fenil]Carbonil)-1> 2,3,6-Tetraidroazepino[4,5- b] Indolo-5-Carboxil.ato

<formula>formula see original document page 219</formula> Morfolina (290 uL, 3,32 mmol) foi. adicionada a uma soluçâor agitada de 2 (lH-indol-3-il)-2-metilpropan-l-amina hidrocloreto (100 mg, 0,23 mmol) em acétonitrilo: diclorometano 5mL, na proporção 5:1) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diretamente aplicado a cromatografia liquida prepairativa, obtendo-se o composto do título (41,5 mg,, rendimento 36%), na forma' de um sólido amarelo: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,62 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (m, 5H) , 7,20 (m, 1H) , 7,15 (rn, lH), 5,18 (m, 1H) , 4,10' (br, 2H) , 3,62 (s, 4H) , 3,50 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 1,60 (s, 6H), 1,23 (d, 6H); MS (EI) para C30H35N3O4: 502, 3 (MH+).

Uscindo as mesmas técnicas sintéticas ou técnicas 15 análogas, e/ou substituindo com reagentés alternativos, os seguintes compostos da presente invenção foram pr'eparados: l-metiletil3-({3-[(dietilamino) met il ] fenil Jcarbonil) 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHzCDCl3) : δ 10,62 (s, 1H), 7,82 20 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H)„ 5,18 (m, 1H) , 4,10· (br, 4H), 2,~80 (br, 4H), 1,30 (br, 6I-I)', 1,60 (s, 6H), 1,23 (d, 6H).; MS (EI) para' C30H37N3O3: 488,84 (MH+);

l-metiletil3-{ [2-fluoro-5-(:mor-folin-4-ilmetil) fenil] carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4 , 5-

b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, IH)', 7,82 (d, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7, 45 (m, 1H), 7,40 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7,10,f(m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 4,10 (br, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,60 (s, 2H) , 2,40 (m, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; MS (EI) para C30H34FN3O4: 520, 30 (MH+).

1-metileti13-{[4-fluoro-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil] carbonil}-l,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H -NMR (400- MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1Η), 7,32 (cl, 1Η), 7,70 (br, 1Η), 7,42 (m, 2Η), 7,38 (d, 1Η), 7,18 "(m, 1H), 7,10 (m, 2H), 5, 18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,60 (s, 6H), 1,23 (d, 6H) ; MS (EI) para C30H34FN3O4: 520,30 (MH+).

1-metiletil 3-{[2-fluoro-5-(piperidin-l-ilmetil)fenil] carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1H), 7,82 (d., 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20. (t, 1H), Ύ, 10 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H) 3,50 (s, 2H), Ί, 40 (s, 4H), 1,60 (s, 6H), 1,4 5 (m, 4H), 1,4 0 (m, 2H), 1,20 (d, 6H); MS (EI) para C3IH36FN3O3: 513,30 (MH+).

l-metiletil3-{ [4-fluoro--3-(pipéridin-l-ilmetil) fenil] carbonil}-l,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (cl, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,-40 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,10 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,10 (br, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 1, 60 (s, 6H), 1,45 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,20, (d, 6H); MS (EI) para C3IH36FN3O3: 513,30 (MH+).

Exemplo 16

Preparação, de I-Metiletil 1,l-Dimetil-3-{ [3-(Pirrolidin-1- ilmetil)Fenil]Carbonil}-1,2,3,6-Tetraidroazepino[4,5- b]Indolo-5-Carboxilato:

<formula>formula see original document page 221</formula>

1-metiletil 3 —{ [3—(clorometil)fenil]carbonil}-1,1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato (60,0 mg, 0,133 mmol) foi dissolvido em 2 mL de ACN. Acrescentou-se pirrolidina (142 mg, 2,00 mmol) à solução, que foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A amostra foi purificada por cromatografia liquida preparativa usando-se um cfradiente de 20% a 55% de ACN/H20 com 0,05% TFA por 8 minutos. As frações desejadas foram combinadas e transformadas em básicas por NaHCO3 saturado e diluídas com acetato etílico. A camada orgânica foi extraída com água e salmoura, e então secada sobre Na2SO3 e filtrada. A solução amarela foi reduzida até ficar seca e liofilizada durante a noite em ACN/H20 para formar o pó amarelo brilhante (25,9 mg, rendimento 40%) do composto do título: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,71 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,78 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,39 (d,· J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,11 (sept., J= 6,4, 1H), 4,05 (br s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 2,57 (br s, 4H), 1,34; (br s, 4H), 1,64 (s, 6H) , 1,1.8 -(s, 3H) 1,17 (s, 3H) ; MS (EI) para C30H36N3O3, 486, 2 (MH+).

Usando as. mesmas técnicas sintéticas ou técnicas análogas, e/ou substituindo com reagentes alternativos, os seguintes compostos,da presente invençãovforam preparados:

1-métiletil 1,1-dimetil-B-{[3r (piperidin-1- ilmetil)'fenil] carbonil} -1,;2,3,6-tetraidroazepino [4, 5- b] indolo-5-carbo.xilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,72 (s, 1H), 7,33 (d,- J =8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,57 (br s, 1H), 7,51 (s,-lH)f 7,41 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 11-1), 7, 08 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 5,0.9 (sept., J= 6,0, 1H), 4.07 ,(br s, 2H) , 3,56 (br s, 2H) , 2,-41 .(br s, 4H) , 1,64 (s, 6H), 1,43 (br s, 4H) , 1,26 (s, 2H) , 1,17, (s, 3H) 1,16 (s, 3H); MS (EI) para C31H38N3O3, 500, 2 (MH+).

1-metiletil 1,1-dimetil-3-({ 3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil] fenil) carbonil) -1,2,3, 6-tetraidroazepino [4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz,1H) , 7,7 9 (s, 1H), 7,54 (s 1H), 7,46 (m, 2H), 7,40 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,18 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,10 (sept., J = 6,0, 1Η) , 4,06 (br s, 2Η) , 3,54 (br s, 2H) , 2,53 (br s, 31-1) , 2,36 (s, 3H) , 1,64 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) 1,16 (s, 3H) ; MS (EI) para C31H39N4O3, 515,3 (MH+).

1-raetiletil 3- ({3-[ (4-etilpiperazin-l-il)meíil]fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetraidroazepin'o [4,5 — b] inclolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, 1H) , 7,83" (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,55 (s, * IH),' 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,43 (cl, J = 1,6 Hz, 2H) , 7,38 (m, 3H) , 7, 18 (t, J = 7,2 Hz,, 1H) , If OS' (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,10 (sept., J = 6,4, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 2,51 (br s, 8H) 2,43 (q, J= 7,2, 2H) , 1,64 (s, 6H) ,, 1,17 (s, 3H-) , 1,16 (s, 3H) , 1,09 (t, J= 7,2, 3H); MS (EI) para C32H41N4O3, 529, 3 (MH4) .

l-metiXetil 3-({3-[ (4-acetilpiperazin-l- il)metil] fenil} carlóonil) 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4 , 5-Jb] indolo-5-carboxilato: 1K NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,67 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) > '7,79 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,50 (d, J= 1 ,β Rzr 2Η),·7,45 (cl, J = 7,0 Hz, IH)., 7,39 (m, 3H),7,19 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 7, 09 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 5, 13 (sept.., J = 6,4, 1H) , 4,09 (br s, 2H), 3,59 (t, J= 3,6 Hz,. 2H) , 3,54 ~-(s, gH), 3,42 (t, J ='3,6 Hz, 2H) , 2,41 (m, 4H) , 2,07 (m, 4H)', 2,07 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (EI) para C32H39N4O4, 543, 2 (MH+).

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-{l4- (metilsulfonil)piperazin-l-il]metil}fenil)carbonil]- 1, 2 , 3, 6-tetraidroazepino [ 4, 5-jb] indolo-5-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,69 .(s, 1H) ,· 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J =6,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 3,0 Hz, 1H), 5,11 (sept., J= 6,0 Hz, 1H), 4,10 (br s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,17 (m, '4H), 2,67 (s, 3H), 2,53 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,18 (s,. 3H), 1,16 (s, 3H); MS (EI) .para C31H39N4O5S: 579, 4 (MH+). 1-metiletil 3-{[3-(azepan-l-ilmetil)fenil]earbonil}- 1,1-dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,66 (s,1H), 8,02 (br s, 1H), 7,83 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H) , 7,55 (s', 2H), 7,39' (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,21 (br m, 4H), 3,52 (br s, 2H), 2,82 (br s, 2H), 2,02 (br s, 2H), 1,30 (br s, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,23 (s,3H), 1,19 (s, 3H); MS (EI) para C32H40N3O3: 514,3 (MHv).

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(4-metil-1,4-diazepan- 1-il)metil]fenil}earbonil)-1,2,3,6-tetraãdroazepino[4, 5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,69 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 6,8 Hz, .IH) , 5,31 (s, 2H) , 5,11 (sept., J = 6,0 Hz, 1H) , 4,10 (br s, 2H) , 3,70 (s, 2H), 2,94 (br s, 2H), 2,84~(br s, 2H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H) , 1,65 (s, 6H) , 1,13 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; MS (EI) para C32H4IN4O3: 529,4 (MH+):.

1-metiletil 3- ({3-[( 4 -([(1, 1-dimetiletil) oxi] earbonil) piperazin-l-il)metil]fenil}earbonil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6-, tetraidroazepino [4 ,5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,71 (s, 1H) , 7,83 (d, -O = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (m, 2H),'7,51 (m, ;2H) , 7,41 (m, 3H), 7,13 (t, J = 6', 8 Hz, 1H) , 7,09 (t, J= 7,2 Hz,. 1H), 5,10 (sept, J= 6,0 Hz, 1H), 4, 09 (br s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (ε, 3H) ; MS (EI) para C35H46N4O5: 601, 4 (MH h).

1-metiletil 3-{[3- (azocan-1-ilmetii) fenil] earbonil }- 1,1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,71 (s,1H), 7,83 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 3H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,10 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,10(br s, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 2,52 (s, 2H) , 1,64 (s, 6H) , 1,59 (s, 2H) , 1,51 (s, 8H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (EI) "para C34H43N4O4: 528,3(MH+) .

1-meciletil 3-({3-[(4-acetil-1,4-diazepan-1- il)metil ] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-1, 2,3,6- tetraidroazepino [4 , 5-jb] indolo-5-carboxilato: · 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ . 10,68 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H),' 7,79 (s,,1H), 7, 55% (s, 2H), 7,44 (br s, 1H) , 7,39 (br s, 1H) , 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,19 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,09 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H) , 4,08 (br s, 2H) , 3,60 (m, 4H) , 2,64 (br m, 2H), 2,08 (s, 3H) , 1,64 (s, 6H)·, 1,17 (m,GH) / MS (EI) para C33I-L12N3O3: 557^3 (MH+).

Exemplo 17

Preparação dé: I-Metiletil 1,I-Dimeti1-3-[(3-{[(1- Metilpi peridin-4-il)Oxi]Metil}fenil)Carbonil]-1,2,3,6- dimetil-1, 2, 3,, 6-tetraidroazepino [4, b-b] indolo-5-carboxilato (30,0 mg, 0,0666 mmol) foi dissolvido em. 2 mL de THF.N, N' - diisopropiletilamina (194 mg, 0,150 mmol) e 4-hidroxi-N- metilpiperidina (115 mg, 0, 993 mmol) fodram acrescentados à solução em agitação. A reação de mistura foi aquecida até 65°C e agitada por 4 horas. A amostra foi purificada por cromatografia liquida preparativa usando um gradiente de 20% ' a 55% de ACN/H20 com 0,05% TFA por 8 minutos. As frações desejadas - foram combinadas e transformadas em básicas por NaHCO3 saturado e diluicTas com acetato etílico. Ά camada orgânica foi extraída com água e salmoura,e èntão foi secada sobre Na2S03 e filtrada. A solução amarela foi reduzida até ficar seca e liofilizada durante a noite em ACN/H2O .para formar o pó amarelo (10,5 m'g, rendimento: 30%) do composto do titulo: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,64 (s, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,67 (rn, 3H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,19 (m, 2H) 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,13 (m, 1H), 4,06 (br s, 2H) , 3,70 (br s, 4H) , 2,05 (m, 4H) , 1,66 (s,. 3H) / 1,62 (s, 6H) 1,21 (m, 6H) ;' MS (EI) -para C32H40N3O4, 530, 3 (MH").

Exemplo 13

Preparação de I-Metiletil 1,l-Dimetil-3-[(3-{[4- '(Fenilsulfonil) Piperazin-1-il]Metil}fenil)Carbonil]- 1,2,3,6-Tetraidroazepino[4,5-b]Indolo-S-Carboxylato

<formula>formula see original document page 226</formula>

Dissolveu-se p'iperazina-1-ácido. carboxilico tert-butil éster (1,00. g, 5,37 mrriol) èm 10 mL de ACN. ,N'- diisopropiietilámina (2,08 g, 16,1 mmol) e benzenosulfonil cloreto (948 mg, 5,37 mmol) foram adicionados à solução, e agitou-se por 1 hora. Quando a TLC indicou o desaparecimento completo do sulfonil cloreto, a solução foi evaporada até ficar seca. 0 pó branco foi dissolvido em 20 mL de acetona e diluído com 20 mL de 4N HCl em dioxano. 20 minutos mais tarde o precipitado branco de N- fenilsulfonilpiperazina hidrocloreto que se formou foi filtrado e lavado com acetona fria.

1-metiletil 3-{ [3-(clorometil)fenil]carbonil}-!, 1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carboxilato (80.0 mg, 0.177 mmol) foi dissolvido em 4 mL DCE. Ν, N'- diisopropiletilamina (344 mg, 2,66 mmol) e N- fenilsulfonilpiperazina hidrocloreto (699 mg, 2,66 mmol) foram acrescentados à solução em agitação. Permitiu-se que a mistura reagisse à temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi filtrada através de um filtro Millipore Millex-GN, e então foi purificada por cromatografia liquida preparativa -usando um gradiente de 50% a 100% de ACH/H20 com 0,05% de TFA por 8. minutos. As frações desejadas foram combinadas e tornadas básicas por NaHCO3 saturado, e diluídas com acetato etílico. A camada orgânica foi extraída com água e salmoura e, então, foi secada sobre Na2SO3 e filtrada. A solução amarela foi reduzida até ficar seca e liofilizada durante a noite em ACN/HoO para formar o pó amarelo (114 mg, rendimento: 38%) do composto do título: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): õ 10,67 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (m, 4H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (sept, J = 6,4, Hz, 1H), 4,05. (br s, (2H)( 3,52 (s, 2H), 3,01 (br s, 4H), 2,51 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,16 is, 3H); MS (EI) para C36H4IN4O5S: 641,3 (MH+).

Usando as mesmas técnicas sintéticas ou técnicas análogas, e/ou substituindo com reagentes alternativos, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:

1-metiletil, 3-{ [3-({ 4-[ (4- fluorofeníl) sulfonil] pijperazin-l-il ]metil) fenil] carbonil} - 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5- carboxilato: 1H1NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,67 (s, IH), 7,83 (cl, J= 3,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,47 (m, 2H), 7,38 (m, 3,Η), 7,19 (m, 2H), 7,09 (t, J= 6,8 Hz, (tlH), 5,10 (sept, J = 6,4 Hz 1H), 4,08 (br s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,99 (br s, 4Η) , 2,51 (t, J = 4,0 Hz, 4Η), 1,62 (s, 6Η) , 1,17 (s, SHJi 1,15 (s, 3Η) ; MS (ΕΙ) para C36H40FN4O5S: 659,3 (MH+).

1-metiletil 3-[(3-{[4-(etilsulfonil)piperazin-1- il]metil}fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,68 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,48 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Ης, 1H) , 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 4,17 (br s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,27 (br s, 4H) , 2,83 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,53 (m,. 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1,57 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (EI) para C32H4IN4O5S: 593, 3 (MH+).

1-metiletil 3-[(3-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin- 1-il]metil}fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2, 3,6- tetraidroazepino [4,5-jb] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,70 (s, 1H) , 7,83 (d, J = '8,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,51 (d, J= 7,2 Hz/ 1H) , 7,45 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H) , 7/19 (t, J = 1,2 Hz, IH) , 7,09 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J= 6,4 Hz, 1H), 4, 08 (br s, 2H) , 3, 63 (d, J = 14,4 Hz, 4H) , 3, 55 ' (s, '2H) , 2,43 (d, J= 23v.6 Hz, 4H) , 1,70. (m, 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3 H) , 0,98 (s, 2H),-0,75 (s, 2H) ; MS1(EI) para C34H41N4O4: 564, 4 (MH+).

1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-{[4-(2- metilpropanoil)piperazin-l-il]metil}fenil)carbonil]- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4 , ,5-jb] indolo-5-carboxilato.: 1H NMR . (400 MHz, CDCl3): δ 10,70 (s, 1H) , 7,83 (d,. J= 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , - 7,45 (d, J-.= 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (m, 2H), 7,19 (t, J= 7,6. Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,11 (sept, J= 6,4 Hz, 1H) , 4,06 (br s, 2H) , 3,60 (br s, 4H), 3,54 (s,' 2H) , 3,48 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,7 6 (q, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,41 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,64 (s, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,12 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H); MS (EI) para C34H43N4O4: 571-,4 (MH+). 1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(3-{[4- (fenilcarbonil)piperazin-l-il]metil}fenil)carbonil]- 1, 2, 3, b-tetraidroazepino [4, 5-.b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,69 (s,- 1H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7 , 4Ό (m, 7H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,09 (m, 1H) , 4,06 (br s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,40 (br s, 4H), 2,37 (br s, 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1,17 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; MS (EI) para C37H4IN4O.): 605,4 (MH+).

Exemplo 19

Preparação de I-Metiletil 1,I-Dimetil-3-([3-(Piperazin-I- ilmetil)Fenil]carbonil}-1,2,3,6-Tetraidroazepino[4,5- b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 229</formula>

1-metiletil-3-{[3-(clorometil)fenil]carbonil}-1,1- dimetil-1, 2,3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-carboxilato (30.0 mg, 0, 1774 rnrnol) foi dissolvido em 3 mL DCE. Ν, N' - diisopropiletilamina (344 mg, 2, 6610 minol) e Piperazina-I- ácido carboxilico tert-butil éster (496 mg, 2,66 mmol) foram acrescentados e a mistura foi agitada durante a snoite, à temperatura ambiente. Quando a TLC indicou que não havia mais materiál inicial presente, a amo'stra foi evaporada até ficar seca e dissolvida em 20 mL de acetoria. 20 mL de 4N HCl em dioxano foram acrescentados à solução em agitação e permitiu-se que a solução reagisse por 2 horas, à temperatura ambiente. O precipitado -amarelo claro foi filtrado e lavado com acetona fria, produzindo 100,1 mg (rendimento: 98%) do composto do titulo: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):- δ 9,30 (s, 1Η) , 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1Η) , 7,74 (s, 1Η) , 7,69 (s, 1H) , 7,62 (m, 3H) , 7,42. (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,12(t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,13 (m,1H),3,54 (s, 4H), 3,30 (s, 4H), 1,62 (s, bH) , 1,20 (s, 3H),1,18 (s,3H); MS(EI)para C30H37N4O3: 501,2 (MH*).

Exemplo 20

Preparação de I-Metiletil 1,l-Dimetil-3-{ [3-({4- [(Fenilamino) Carbonil] Piperazin-1-il") Metil) Fenil] Carbonil} - -1, 2, 3, 6-Tetraidroazepino[4,5-b] Indolo-5-Carboxilaco

<formula>formula see original document page 230</formula>

Dissolveu-se piperazina-1-acido carboxilico tert-butil éster (2,00 g, 10,7 mmol) em 10 mL de DCM. Fenilisocianato (1,66 g, 14,0 mmol) foi acrescentado e a reação foi agitada por 1,5 h. Quando o LCMS .indicou" a massa desejada, a solução foi diluída com 50 mL de acetato etílico e extraída com 2 χ 50 mL de água e 1 χ 50 rnL de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO3 e filtrada. A amostra foi evaporada até um oleo incolor, que foi( diluído.em 20 mL de acetona e 20 mL de 4N HCl em dioxano. 30 minutos depois, o precipitado branco . de piperazina-l-ácido carboxílico fenilamino· hidrocloreto que se formou foi filtrado e lavaclo com acetona fria.

1-metiletil 3-{[3-(clorometil)fenil]carbonil}-1,1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetraid.roazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato (100 mg, 0,221 mmol)foi dissolvido em 3 mL DCE. N, N1 - diisopropiletilamina(360 mg, 6,65 mmol) e piperazina-l- ácido carboxílico fenilamino hidrocloreto (804 mg, 3,32 mmol) foram acrescentados à solução. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi fiítrada através de um filtro Millipore Millex- GN e então foi purificada por cromatografia liquida preparativa usando um gradiente de 20% a 80%'de ACN/H20 com 0,053 de TFA por 15 minutos. As frações desejadas foram combinadas e transformadas em básicas por NaHCÜ3 saturado e foram diluídas com acetato etílico. A camada, orgânica foi extraída com água e salmoura, e então secada sobre Na2SO3 e filtrada. A solução amarela foi red.uzidâ até ficar seca e liofilizada durante a noite era ACN/H20, produzindo o pó amarelo (137,3 mg, rendimento,: 28%) do composto do titulo: xH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,67 (s, 1H), 7,83 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40 (m, 8H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 5,11 ((sepc., J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (br s, 4H), 2,53 (br s, 4.H), 1,65 (s, 6H), 1,18 (s, 3H),~1,17 (s, 3H); MS (EI) para C37HiiN5O4: 620, 4' (MH+).

Usando as mesmas técnicas sintéticas* ou técnicas análogas, e/ou substituindo com. reagentes alternativos, - os seguintes compostos da presente invenção foram preparados: 1-metilecil 3-{ [3-({ 4-[ (etilamirio) carbonil ] piperazin- 1-il}metil)fenil]carbonil}-1,l-dimetil-l,2,3,6- tetraidroázepino [4, 5-Jb]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1C), 69 (s, 1H), 7,83' (d, J = 8,0. Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H)', 7,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,11 (sept., J = 6,£' Hz, 1H), 4, 04 (br s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,33 (m, 4H), 2,70 (m, 21-1), 2,41 (m, 4H), l,64 (s, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 30 3H), 1,14 (s, 3H) ; MS (EI) para C33H4IN5O4: 572, 4 (MH+).

Exemplo 24

Preparação de 2-{[(3,4-Difluorofenil)Carbonil]oxi}-1- Metiletil 3-[(3,4-Difluorofenll)Carbonil]-1,1-Dimetil- 1,-2, 3, 6-Tetraidroazepino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato <formula>formula see original document page 232</formula>

Exemplo 2 5

Preparação de 2-Hidroxietil· 3-[(3,4- Difluorofenil)Carbonil]-1,1-Dimetil-1> 2,3,6- Tetraidroazépino [4, 5-b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 232</formula>

Exemplo 26

Preparação de (E)-Isopropil 1, 1-Dimetil'-3-(4-(3-Morfolino Propoxi) Benzoil) -1,2,3, 6-Tetraidroazepino[4, 5-b]Indolo-5- Carboxilato

<formula>formula see original document page 232</formula>

A uma solução de metil 4-hidroxibenzoato (5 g; 32,86 mmòl) em acetona (50 mL) , foram adicionados brometo de benzil (5,63 g, 32,86 mmol) e carbonato de potássio (9,06 g, 65,72 mmol. A mistura de reação foi aquecida até refluxo-durante a noite, com agitação. Após 12 h as reação foi concentrada em um evaporador- rotativo. 0 resíduo foi dissolvido era acetato etilico e lavado com água. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados, obtendo-se 7,2 9 g do produto. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,01-6,98 (m,' 9Ή) , 5,12 (s, 1H) , 3,89(s, 3H).

<formula>formula see original document page 233</formula>

A uma solução, de metil 4-(benzilorci) benzoato (7,29 g, 30, 09 mmol) em THF foi adicionada urna solução aquosa de hidróxido de sódio (12,0 g, 30,0 mmol/50 mL)A mistura de reação foi aquecida a 64°C. por 4 horas. Após conclusão da reação (conforme monitoraménto por LC/MS), a mistura de reação foi neutralizada com 3N HCl aguoso. O produto (6,79 g) foi coletado por filtração.

<formula>formula see original document page 233</formula>

Em um frasco de fundo redondo céntendo cloreto de tionil (15 mL) adicipnou-se 4-(benziloxi)ácido benzóico (1,44 g, 6,3-mmol) à temperatura ambiente. Então a mistura de reação foi aquecida até refluxo por 2 horas. Após. a remoção do excesso cie cloreto· de bionil em um evaporador rotativo, o resíduo foi adicionado a uma solução de (E)- isopropil 1,1-dimetil-l,2,3,6-tefraidroazepino [4,5-

b] Indolo-5-carboxilato (preparação em larga escala no documento DC) em ECE (30 ml)e 2 equivalentes de diisopropietil amina foram . acrescentados à mistura de reação acima. A mistura de reação foi então agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após "work-up" aquoso, o produto (1,4 g) foi isolado por purificação usando cromatografia de coluna em gel de ' silica com 10% acetato/hexano como eluente: . 1H NMR (4 00 MI-Iz, CDCl3) : δ 10,73 (bs, 1H), 7, 89-6, 90 (m, 13H) , 5,13 (m, 3H)', 4,09 ( bs, 2H) , 1,62 (s, 6H), 1,22(d, J = 6,00Hz, 6H) .

<formula>formula see original document page 234</formula>

A uma solução de 1-metiletil 1,l-dimetil-3-({4- [(feniImetil) o::i] fenil }carbonil)-1, 2, 3, 6- tetraidroazepino [ 4 , 5-jb] indolo-5-carbo>:ilato (0,24 q, 0,47 mmol) foram acrescentados 1<4-ciclohexadieno (0,378 g, 472 mmol) e Pd(OH)2/C (120 mg ( era urn tubo selado. A mistura de reação foi aquecida a 64/C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi evaporado, obtendo-se o produto bruto desejado (0,180 g, -rendimento: 91%). O material foi usado°na reação subseqüente. 1H MMR (400 MHζ, CDCl3): δ 10,71 (bs, 1H), 7, 83-6, 99 (m, .9H) , 5,92 (s, 1H) , 5,13 (m, IB)", 4,05 (bs, 2H)", 1,63 (s, 6H), 1,20 (d, J = 6, 4Hz, 6H) .

<formula>formula see original document page 234</formula>

À solução de 1-metiletil 3-[(4-hidroxifenil)carbonil]- 1, l-dimetil-l, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4 , 5-b] indolo-5- carboxilato (90 mg, 0,215 mmol) em" TF (5 mL) foram adicionados 3-morf olinopropanol (62 rng, 0,43 mmol), diisopropil azodicarboxilato (87 mg, 0,43 mrriol) e trifenilfosfino poliestireno '( 90 mg, 0,43 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após filtrãção, o solvente foi removido em um evaporador rotativo. O material bruto foi purificado por cromatografia liquida preparativa, usando um gradiente de 10% a 90% de ACN/H20 com 0,05% TFA por 11 minutos. As frações desejadas foram combinadas e neutralizadas por divisão entre NaHCCb e acetato etilico. A camada orgânica foi secada sobre Na2SOli e filtrada. A concentração em um evaporador rotativo forneceu o produto desejado (52 mg, rendimento: 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,72 (bs, 1H), 7,89-6,90 (m, 9H), 5,15 (m, 1H), 4,09 ( bs, 2H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,72 (m, 4H) 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,99 (dt, J = 6,2t 7,4 Hz, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,22 (d, J = 6,00Hz, 6H) ; MS (EI) para C32H39N3O5: 546,2 (MH+).

Exemplo 27

Preparacao de 1-(3-[(3,4-Difluorofenil)-Carbonil]-1,1- Dimetil-1,2, 3,6-Tetraiciroazepino [4, 5-b] Indol-5-il) Etanona

<formula>formula see original document page 235</formula>

Exemplo 28

Preparação de 1-Metiletil3-({[3-(Dimetilamino) Propil]amino} Carbonil)-1,1-Dimetil-1,2,3,6- Tetraidroazepino [4,5—b] Indolo-5-Carboxilato <formula>formula see original document page 236</formula>

p-Nitrofenil cloroformato (0.658 g, 3,2 6 mmol) foi adicionado em. porções a uma solução de 1-metiletil 1,1- dimetil-1, 2.3. 6-tetraidroazepino [4., 5-b]indolo-5-carboxilato (0,927 g, 3,11· mmol) e diisopropiletilamina (1,-03 rnL, 6,22 iranol) em CH2Cl2 anidro (10 mL), à -temperatura ambiente. Após 12 horas, a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado em SiO2 (10% acetato etílico:hexanos), obtendo-se 5- (1-metiletil) 3-(4-nitrofeni-1) 1,1-dimetil-l, 6- diidroazepino[4,5-b]indolo-3,5(2H)-dicar^òxilato(1,24 , g, rendimento: 86%) na forma de um sólido amarelo claro. Uma solução de 5-(1-metiletil)3(4-nitrofenil -1, 1-dimetil-l, 6- diidroazepino [4,5-b]indolo-3,5(2H)-dicàrboxilato (0,101 g, 0,218 mmol) e N, N' -dimet ilpropanõdiamin-a. (110 pL, 0872 mmol) em acetonitrilo anidro (1.0 mL) foi agitada em temperarcura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após uma hora õu desaparecimento do material inicial, a reação foi concentrada a vácuo e purifipada por HPLC em fase reversa (25 mM acetato de amônio:acetonitrilo, gradiente de 20 a 90%). 0 produto foi coletado e' liofilizado, obtend.ò-se o composto do título (82 mg, 8 9% de rendimento) na' forma de um sólido amarelo: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 8,12' (s,. 1H), 7,78 (t, J = 5,2 Hz, 1H),7,69 (cl,J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H),7,01(dt,J = 7, 2, 1,2 Hz, 1H) , 6, 96 (dt, J= 7,2,1, 2 Hz, 1H),5,12 (sept. J - b; 0. Hzr 1H), 3,17(m,2H),2,25:(t, J = 7,2 Hz, 2Η),·2,12 (s/ 6H) , 1,61 (quint. J = 6,8 Hz, 2H) , 1,44 (bs, 6H) , 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (EI) para C24H34N4O3: 427,3 (MM+).

Usando as mesmas técnicas sintéticas ou técnicas, análoqas e/ou substituindo com reagentes alternativos, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados:

1-metiletil 1,l-dimetil-3-(piperidin-l-ilcarbonil)- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxiiato: 1H NMR (400 MHz, DMSÓ-'d6) : δ 10,85 (bs, 1H) , 7,74-6, 93 (m, 5.H) , 5,13 (m, 1K), 3,9S.(bs, 2H) , 3,71 (bs, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 1, 60-1, 50 (m, 6H) , 1,43 (s, 6H) , l,32Jd, J = 6,4Hz, SH); MS (EI) para C24H3IN3O3: 410,1 (MH+).

1-metiletil 1,l-dimetil-3-({[4-(4-metilpiperãzin-l-il) fenil]amino} ' carbonil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-

b] inclolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,95 (s, 11-1)9,49 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, α = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H) , 7,04 (dt, J = 7,2,1,2 Hz, 1H), 6,94 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 5,14 (sept, ' J = 6, 4 Hz,- IH)', 3,07 (m, 4H) , 2,44 °(m, 4H), 2,21 (s, 3H) , 1,90 (s, 2H), 1,47· (bs', 6H),.1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MSa(EI) para C30H37N5O3: 516,3 (MH+).

1-metiletil 3- ({ [2- (dimetilamino) et'il] amino } carbonil) - 1, 1-dimetil-l ,2,3, 6-tetraidroazepino [4 , b-b] ind.olo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,91 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, lí-1) , 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,93 (c, . J = 8,8 Hz, 1I-I), 6,90 (m, 2H), 5,12 (sept, J= 6,4 Hz, 1H) , 3,30 (m, 4H) , 2,57 (m, 2H),. 2,33 (bs, 2H), 1,45 (bs, 6H),. 1,33 (d, J = 6,4· Hz, 6H) ; MS (EI) para C23H32N4O3: 413,3 (MH+).

1-metiletill, l-dimetil-8-{ [ (3-morfolin-4- ilpropií)amino]carbonil}-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : õ 10,90 (s, 1H), 8,11 (s, 1H) , 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (d,. J = 8, 4 Hz, 1H), 7,01 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,96 (t, J = 8,8 Hz, IH) , 5,12 (sept, J= 6,4 Hz, IH'), 3,74 (bs, 2H) , 3,55 (bs, 4Η), 3,19 (m, 3Η), 2,31 (m, 5Η), 1,63 (m, 2Η), 1/44 (bs, 6Η), 1,33 "(d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ΕΙ) para C26H36N4O4: 469, 3 (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-{[(2-morfolin-4- iletil)amino]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroázepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ. 10,92 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 7,70 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,61 (bt, J = 5,2 Hz, 1H),. 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,13 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,73 (bs, 2H) , 3,55 (m, 4H), 3,26 (m, 2H) , 2,43 (m, 6H), 1,45 (bs, 6H), 1,33 (d, J= 6,0 Hz, 6H); MS (EI) para C25H34N4O4: 455, 4 (MH+).

1-metiletill, 1-dimetil-3-[ (propilamino) carbonil,] - 1,2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (4 00 MHz, DMSO-dg) : δ 10,91 (s, 1H) , 8,14 (s, 1Ή) , 7,70 (m, 2H) , 7,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, IH)', 6, 93 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,73 (bs, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,44 (bs, 6H) , 1,33 (d, J - 6,0 Hz, 6H) , 0,86 -(t,J = 7,2 Hz, 2H) ; MS (EI) para. C22H29N3O3: 384, 4 (MH+).

1 -metiletil3 - ({[2- (dietilàmino) etil] ;(etil) amino } carbonil) -1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazepino [ 4, 5-b] indolo-5-parbpxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10., 86 (s, 1Η) , 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J= 7,6 Hz,, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H)., 6/95' (t, J= 8,0 Hz, 1H), 5,14 (-sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,70 (bs, 2H), 3,22 (m, 4H) , 2, 55 (bt, J ='6,8 I-Iz, 2H), 2,43- (q, J= 6,8 Hz, 4H), 1,43 (bs, 6H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz., 6H) , 1,12 (t, J= 6,8 Hz, 3H-), 0,91 (t, J='6,8 Hz, 6H); MS MEI) para C27H4pN4O3: 469, 2 (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin- 1-il) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400. MHz,- DMSO-d6) : δ 10,84 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz/ 1H) , 7,52 (d, J 8,4 Hz, 1Η), 7,04 (t, J = 8/4 Hz, 1Η), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1Η), 5,13' (sept, J = 6,4 Hz, 1Η), 3,71 (bs, 2Η), 3,64 (bd, J= 12,4 Hz, 2Η), 2,95 (bt, J= 12,4 Ης, 4Η), 2,55 (m, 2Η), 2,41 (m, 3Η), 1,68 (bs, 4Η), 1,43 (bs, 6Η), 1,39 (m, 2Η), 1,32 (d, J= 6,4 Hz, 6Η) ; MS (ΕΙ), para C28H38N4O3: 479,4 (MH+).

1-metilet.il 1, l-dimetil-3- ({ 4- [ (1-metilpiperidin-4- il)metil]piperazin-l-il}carbonil)-1,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-h]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ 10,35 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8; 4 Hz, 1H), 7,03 (dt, J= 7,2, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (dt, J= 6,8, 0,8 Hz,- IH), 5,13 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,70 (bs, 2H), 3,26 (bs, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,34 (bs, 4H), 2,11 (s, 3H) ; 2,10 (m, 2H), 1,78 (bt, J = 11,6 Hz, 2H), 1,61 (bd, j = 11, 2 Hz, 2H), 1,43 (bs, 61-1), 1,33 (d, J= 6,4. Hz, 6H), 1,06 (m, 3H) ; MS (EI) para C30H43N5O3: 522, 5 (MH+).

l-metiletil1-{ [4-(dietilamino)piperidin-1- il]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidróazepino[4, 5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,85 (s, 1H), 7,77 (s, IH), 7,70 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7, 52 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,03 (dt, J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 5,14 (sept, J= 6,4 Hz, 1H), 3,71 (bd, J = 11.6 Hz, 4H), 3,26 (bs, 4H), 2,84 (bt, J= 11,6 Hz, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,45 (q, J= 7,2 Hz, 4H), 1,69 (bd, J = 10,8 Hz, 2H), 1,43 (bs, 6H), 1,38 (m, IH,), 1,32 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ; MS (EI) para C28H40N4O3: 481,3 (MH+).

1-metiletill, l-dimetil-3-{ [ 4-(2-oxo-2-pirrolidin-l- iletil)piperazin-l-il]carbonil}-1, 2,3, 6- tetraidroazepino[4,5-b] indolo-5-carboxilaco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 10,36 (s, 1H), 7,75- (s, 1H), 7,71 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7, 04 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 6, 95 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 5,13 (sept, J = 6,0-Hz, IH), 3,71 (bs, 2Η), 3,52-3,19 (m, 14Η), 3,14 (bs, 2Η), 1,83 (m, 2Η) , 1,74 (m, 2Η) , 1,43 (bs, 6Η) , 1,34 "(d, J = 6,0 Hz, 6Η) ;

MS (ΕΙ) para C29H39N5O4: 522, 3 (MH+),

1-metiletil 3-({4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1- il}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-Cf6): δ 10,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68. (d', J= 8,4 Mz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,01 (t, J = 8,0 Hz,1H) , 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,11 (sept ,.J= 6,4 Hz, 1H), 3,63 (bs, 2H) , 3,24 (bs, 4H) , 2,46-2, 32 (m, 12H) , 1,40 (bs, 6H) , 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 6H) Λ MS (EI) para C29H43N5O3: 510,3 (MH+).

1-metiletil3-{[3-(dimetilamino)piperidin-1- il] carbonil} -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetraidroa.zepi.no [4,5- h] indolo—5—carboxi1aco: 1H NMR (400 MHz,(í DMS0-d6) : δ 10,35 (s,. 1H), 7,72 (sf 1H) , 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J= 6,0 Hz, 1H) , 3,91 (bs, 2H) , 3,66 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,50 (m, 1H) , 2,80' (m, 2H) , 2,21 (m, 1H),' 2,12 (s, 6H), 1,85. (m, - 1H) , 1,75 (m, 1H), 1,43 (rn, 7H) , 1 ,.31 (t, J = '6,4 Hz, 6H) ; MS (EI) para C20H36N4O3: 453,3 (MH+).

1-metiletill,1-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-l-il]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b] indolõ-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,84 (s, ]H), 7,74 (s,1H), 7,70 (cl, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, IH) > 7,04 (t, y) = 8,0 Hz', 1H) , 6,96 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,14 (sept, J = 6, 0 Hz, 1H), 3,72 (bs, 2H) , 3,68 (bs, 2H), 3,40 (bs, 2H), 2,85 (m, 3), '2,45.(m, 4H), 2,27 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,77 (ra, 2H) , 1,42 (bs, 6H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (EI) para C29H4IN5O3: 508, 3 (MH+). -

1-metiletill,l-dimetil-3-(morfolin-4-ilcarbonil)- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,83 (s, 1H), 7,76. (s, IH)., 7,69. (d,. J = 8,0 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,01 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H) , 5,11 (sept, J =.6,0 Hz, 1H), 3,71 (bs, 2H) , 3,59 (m, 4H) , 3,26" (m, 4H) , 1,42 (bs, 6H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (EI) para C23H29N3O4: 412,2 (MH+).

l-metiletil3-({3-[(dimetilamino)metil]piperidin-1- 11}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5- jb]indolo-5-carbo:.:ilato: 1H NMR (400 MHζ, DMSO-) : δ 10,86 (s, 1H), 7,75 (s,' ÍH), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,04 (dt, J = 7,2, lz2 Hz, 1H),-6,S,4 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,10 (sept, J= 6,4 Hz, 1H) , 3,87 (bs, 2H), 3,72 (m, 1H) , 3,59 (m, . 1H) , 2,83 (m, 1H) , 2,54 (m, lí-I) , 2,06 (m, ΊΗ)', 2,02 (s, 6H), 1,96 (m, 1H) , 1,70 (m, 3I-I), 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H)„ 1,32 (d, J= 6,0 Hz, 6H)', 1,11 (m/ 2H) ; MS (EI) para C27H38N4O3: 467, 3 (MI-L+).

l-metiletil3-({(3S)-3-[(dimetilamino)metil]piperidin- 1-il}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz', DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H) ,7,74 (s, lí-I), 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,5l(cl, J - = 3,4 Hz, ÍH), 7,03-(t, J= 7,2 Hz, IH),'. 6,94 (t, J= 3,0 Hz, 1H), 5,09 (sept., J = 6,4 Hz, 1H) , 3,85 (bs, 21-1), 3,-72 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,55 (m, ·1H), ' 2,07 (m, 6H), 1,71 (m; 3H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,31 (d, J= 6,0 Hz, 6H)1,11 (m, 2H) ; MS (EI~) para C27H38N4O3: 467,3 (MH+).

l-metiletil3-({(3R)-3-[(dimetilamino)metil]piperidin- l-il}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5-

b] indolo-5-carbo:-:ilato: 1H NMR ('400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,85 (s, 1H), 7,75 (s, IH)., 7,70 (cl, J = 8,4 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dt, J1= 7,2, 1-, 2 Hz, 1H) , 6,95 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, IH),. 5,10 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,38 (bs, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H) , 2,83 (m, 2H) , 2,53 (m, 1H), 1,99· (m, 7H) , 1,73 (m, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3Η) , 1/31 (d, J = 6,0 Hz, 6Η) , 1,09 (m, 2Η) ; MS (ΕΙ) para C27H38N4O3: 4 67, 3 (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-{[3-(morfolin-4- ilmetil)piperidin-l-il]carbonil}-1, 2)3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,84 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = ;8,4 Hz, 1H) , 7,01 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1Η),-5,09 (sept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3, 80-3, 57 (m, 4H) , 3,26 (m, 3H) , 2,81 (m, 2H) , 2,53 (m, 1H) , 2,29-2,03 (m,. 6H) , 1,68 (m, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,09 (m, 2H) ; MS (EI) para C29H4ONiO4: 509, 4 (MH"').

1 -meti 1 eti 13-.{ [3- ({ [3- (dimetilamino) propil] oxijraetil) piperidin-l-il]r:arbonil}-1,1-dimétil-l, 2, 3, 6- tetraidroazepino [4 , 5-Jb] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,68 (s, 1H) , 7,76 · (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,68 (s, 'IH),- 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 8,0 Hz,1H), 5,22 (sept, J = 6,4 Hz, IH)., 3,97 (m, 2H) , 3,67 (m, 4H) , 3,52 (d, J= 13,2 Hz, 2H) , 3, 44 (dd, J = 13,6', 5,6 Hz, ' 1H) , 3,26 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,19 '{s,\ 3H) , 3,.03, (m, 2H) , 2,92<'(m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1, 98 (m, 2H) , 1/54 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,46 (m, 2H) , 1,37 (d, J= 6,4 Hz, 6H) ; MS (EI) para C30H44N4O4: 525,3 (MH+) .

1-metiletill, l-d.imetil-3-{ [ (3R) -3-(morfolin-4- ilmetil)piperidin-l-il]carbonil}-1, 2,3,6- tetraidroazepino [ 4 , 5-jb] indolor-5-carboxilato: 1H NMR (4 00 MHz, DMS0-d6)': δ 10,85 (s, 1H) , 7,73 (s> 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,10 (sept, J = 6,4 Hz, -'IH) , 3,38 (bs, 2H), 3,76 (m, 2H) , 3,62 (m, 1H) , 3,29 (m, 3H) / 2,81 (m, 1H), 2,55 (τη, 1H), 2,24 (m, 2H) , 2,12-2,07 (m, 3H) , 1, 73-1, 62 (m, 4H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3Η),1,32 242/305

(d, J- 6,4 Hs, 6H), 1,10 (m, 2H) ; MS (EI) pvara C29H40N4O4: 509, 4 (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-{[(3R)-3-(piperidin-1- ilmetil)piperidin-l-il]carbonil}-1,2,3,6- tetraidroazepino [4 , 5-Jb] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d&) : δ 10, 85 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,70^ (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 7,·2 Hz, 1H) , '6/94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3, 86-3, 61 (m, 6H) , 2,30 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H), 2,21 (m, 2H) , 2,02 (m, 4H) , 1,65 (m, 4H) , 1,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) , 1,41 (m, 1H) r 1,32 (d, J =. 6,4' Hz, 6H), 1,17 (m, 4H) ; MS (EI) para C30H42N4O3: 507, 5 (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-{[4-(fenilmetil)-1,4- diazepan-l-il]carbonil}-1,2,3,6-tetraidròazepino[4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 .MHz,' DMSO-d6) : δ 10,83 (s, 1H)-, 7,72 (s, 1H) , 7,71 (d, J =8,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, Jv = '8,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 5H) , 7,04 (t, J = 7,2" Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 8, 0 Hz-, 1H) , 5,11 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,72 (bs, 2H) , 3,57 (s, 2H), 3,38 (m, 4H) > 2,67 (m, 2H) , 2,5,4 (m, 2H), 1,79 (m, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 1,32 (d/ J = 6,4 Hz, 6H); MS (EI)1ParaC3IH38N4O3: 515,4 (MH+).,

l-metiletil3-[(31R)-1,3'-bipiperidin-1'-ilcarbonil]- 1,1-dimetil-l, 2,3, 6-tet.raidroazepino [4 , 5-jb].indolo-5- Ccirboxilato: .1H NMR (4Ò0 MHz, DMS0-d6) ^ δ 10,86 (s, .IH),- 7, 71 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , .7,53 (d, J = 8,0 Hzf I-H) , 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,95 (t^ J = -8,0 Hz, 1H), 5,13 (sept, J= 6,4 Hz, 1H) , 3,91 (bs, 2H) , 3,68. (m, 2H) , 3, 60-3,45 (m, 3ΗΓ, 2,80 (ra, 3H) , 2,41 (m, ' 4H) , 1,75 - (m, 3H) , 1, 44 "(s, 3H) , 1,42 (s, 3H) ,'1,41 (m, 3H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; MS (EI) para C29H4ON4ID3: 493, 4 (MH+).

1-metiletill,l-dimetil-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino . .[4 , 5-jb] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,81 (bs, 1H) , 7, 74-6, 92 (m, 5H), 5,08 (m, 1H), 3,67 (bs, ^H)," 3,71 (bs, 2H), 3,29 (s, 4Η) , 1, 60-1, 50 (m, 6Η) , 1,43 (s, 6Η) , 1,32(d, J = 6,4Ηz, 6Η) ; MS (ΕΙ) para C24HsiN3O3: 410,1(MH+).

1-metiletill, l-dimetil-3- [' (4-meti lpiperazin-^1- il) carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4, 5-jb] indolo-5- carboMilato: 1H NMR (400 MHζ, DMS0-d6) : δ 10,85 (bs, 1H) , 7, 75-6, 93 (m,5H),5,13 (m, 1H) ,'3,"71 (bs, 2H) , 3,71 (bs, 2H), 3,27 (bs, 4H), 2,32 (bs, 4H) , 2,17 (s, 3H), 1,43 (s, 6H) , 1,34 (d, J= 6, 4Hz, 6H) ; MS (EI) para C24H32N4O3: 425,4 (MH+).

1-metiletil3-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-1, 1- dimetil-1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-b] ihdolo-5- carbo::ilato: 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) : δ 10,83 (bs, 1H) , 7,74-6, 93 (m, 5H), 5,11 (m, 1H), 3,69 (,bs, 2H) , 3,25 (bs, 4H),2,36 (bs,4H), 2,32 (bs, 4H), 2,30 (q, J = 7,6 Hz/ 2H),1,41 (s,6H), 1,31 (d,J = 6,4Hz, 6H) ,' 0, 955 (t, J= 7,6Hz, 3H);'MS (EI)para C25H34N4O3: 439, 4 (MH+).

1-metiletill,l-diraetil-3-(piperazin-1-ilcarbonil)- 1, 2, 3,6-tetraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-^carboxilato: 1H MMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,83 (bs, IH) , 7,73-6, 92 (m, 5H),5,11 (m,1H),3,69 (bs, 2H) , 3,16 (bs, 4H) , 2,67 (bs, 4H),1,41 (s,6H),1,31 (d, J = 6,4Hz:,t 6H) ; MS (EI) para C23H30M4O3: 425, 4 (MH+).

1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[4-(1-metiletil)piperazin- 1-il]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carbo:-:ilato: 1H NMR (400 MHz, - DMSO-d6) : δ 10,84 -(bs, 1H), 7, 75-6, 92 (m, 5H), 5,11 (m, 1H) , 3,6.9 (bs, 2H) , 3,23 (bs, 4H)', 2,64 (m, 1H), 2,4.3 (bs, 4Η),1,41 (s, 6H) , l,31(d, J = 6,4 H ζ, .6H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 6H)/ MS (EI) para C26H36N4O3: 4 53,4(MH+).

1-metiletill, l-d.imetil-3-[(4-propilpiperazin-l- il) carbonil] -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4, 5-jb] indolo-5- carbo::ilato: 1H NMR (400 MHz, DMSO-C16): δ 10,83 (bs, 11-1), 7, 73-6, 92 (m, 5H) , 5,11 (m, IH)', 3,68 (bs, 2H) ,' 3,25 (bs, 4H), 2,35 (bs, 4H), 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H),1,4,(s, 6H), 1,38 (m, 2Η), 1,31(d, J = 6,4Kz, 6H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (EI) para C26H3SN4O3: 453,2 (MH+).

l-metiletil 9-fluoro-1,l-dimetil-3-[(4-metilpiperazin- 1-il) carbonil] -1,2,3, 6-tetraidroazepino [4, 5-£>] indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 10,96 (bs, 1H) ,

7,76 (s, 1H) , 7, 52-6,37 (m, 3I-I) , 5,11 (m, 1H) , 3,68 (bs, 2H), 3,27 (bs, 4H), 2,37 (bs, 4H) , 2,20 ( s, 3H), 1,38 (s, 6H) , 1, 31 (d, J = 6,4 H ζ, 6H) ; MS (Eli para C24H3iFN4O3: 443,4 (MH+) .

1-MetiIeti13-(azepan-l-ilcarboni1)-1,1-dimetil- 1,2,3, 6-tetraidroazépino [4", 5-b] indolo-5-carboxilatc·: 1H NMPs (400 MHz, CDCl3): δ 10,74 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H) , 7,39 (d, 1H), 7,18 (t, 1H) , ~ 7,06 (t, a 1H) , 5,21 (m, 1H) , 3,82 (bs, 2H) , 3,43 (m, 4H), 1,79 (s, 4H) , 1/62- (s, 4H) , 1,58 (s, 6H) , 1,38 (d, 6H) ; MS (EI) para. C25H33N3O3: 424,2 (MH+).

1-Metiletill,l-dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]carbonil}-1,2,3,6- tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHs, CDCl3): δ 10,68 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,15 (t, 1H), 7,05 (t, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 4,28 (bs, 2H) , .3,41 (m, 4H) , 2,95 .(d, x 1H) , 2,72 (d, IH),' 2,38 (s, 1H) , . 1,89 (d, 1I-I) , 1,63 (d, 1H) , 1,53 (d, J = 15,64 Hz, 6H) , 1,36 (t, 6H) ; MS (EI) para C25H32N4O3:' 437, 3 (MH+) .

1-Metiletill,l-dimecil-3-[(4-metíl-l,4-diazepan-l- il)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3).: δ 10,68 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,21 Hz, IH)., 7, 69 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,06 (t, ,IH.), 5,23 (m, 1H) , 3,84 (bs, 2H) ,3, 67 (s, 2H), 3,43 (t, 2H) , 2,93j>(s, 2H) , 2,72 (s, 2H), 2,47 (s, 3H) , 2,08 (s, 2H) , 1,54 (s, 6H) , 1,36 (d, 6H) ; MS (EI) para C25H34N4O3: 439, 2 (MH+) .

1-Metileti13-[(ciclopentilamino)carbonil]-1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroa.zepino [4, 5-i>] indolo-5-ca-rboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ "10,69 "(s, 1H) , 8,00 (s, IH)', 7,78 (d, , IH), 7,35 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,7(5 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,82 (bs, 2H), 2,04 (m, 2H), l,s67 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,45. (m, 2 Η), 1,38 (d, 6H) ; MS (EI) para C24HsiN3O3: 410,3 (MH+).

1-Metiletil 3-[(ciclohexilamino)carbonil]-1,1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tètraidroazepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,69, (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, 11-lf, 7,36 (d, 1H), 7,15 (t, IH), 7,05 (t, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,71 (d, 1H), 3,79 (bs, 2H), 3,74 (m, 1H), 2, 00 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,55 (s, 6H),1,43 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,21 (m, 4H) ; MS (EI) para C25H33N3O3: 424, 4- (MH+).

1-Metiletil 3-[(cicloheptilamino)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (4-00 MHz, CDCl3) : δ 10,70 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7-, 36 (d, 1H), 7, 15 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 5, 22 (m, 1H), 4,77 (d, 1-H), 3,93 ira, IH), 3, 80 (bs, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,64 (rn, 4H), 1,55 (d, 6H), 1,53 (m, 6H), 1,38 (d, 6H) ; MS (EI) para G26H35N3O3: 438, 4 (MH+).

1-Metiletil 1, l-dimetil-3- {[(fenilmetil) âmino] carbonil} -1, 2, 3, 6-tetr.aidroázepino [4,5- b] indolo-5-carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10,66 (S; 1H), 3,'30 (s, 1H), 7,73 (d, IR) 7, 32 (m, 6H), 7,15 (t, ΙH), 7,05 (t, 1H), 5,19 (m, 2Η), 4,54 (d, J= 5,48 Hz, 2H), 3,86 (bs, 2H), 1,56 (s, 6H), l,36 (d, J = 6,26 Hz, 6H) ; MS (EI)' para C26N3O3: 432, 4 (MH+).

1-Metiletil 3-[ (dietilamino") carbonil]-1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [ 4 , 5-b] inclolo-5-carboxilato: 1H -NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,73 (s, 1H), 7,73 (rei, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,05 (t, IH), 5,23 (m, 1Η), 3,32 (bs, 2H), 3,26 (q, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,5 (d, J= 6,41 Hz, 6H), 1,18 (t, 6H) ; MSJEI) para C23H3iN3O3: 398, 2 (MH+).

1-Metiletil 1,l-dimetil-3-{[(3S)-piperidin-3- ilamino]carbonil}-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,74 (s, 1Η),'8,12 (s, 1Η), 7,77 (d, 1H), 7,35 (cl, 1H) , 7,13 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,31 (bs, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,07 (bs, 1H), 3,81. (bs, 2H), 2,97 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,77 (m, 1I-I) , 1,74 (m, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,37 (d, 6H) ; MS (EI) para C24HsaN4O3: 425, 2 (MH+).

1-Metiletil 1,1-dimetíl-3-[(piperidin-3- ilamino)carbonil]-1,2,3,6-tetraidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,74 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,35 (cl, 1H) , 7,13 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,31 (bs, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,07 (bs, 1H), 3,81 (bs, 2H), 2,97 (m, 3H), 2,88 (m, 2H) , 2,77 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,55 (d, 6H), 1,37 (d, 6H) ; MS (EI) para C24H32N4O3: 425, 3 (MH+).

Exemplo 29

Preparação de I-Metiletil 8-Fluoro-1,1-Dimetil-3-[(4- Metilpiperazin-1-il)Carbonil]-1,2,3,6-Tetraidroazepinò[4,5-

b] Indolo-5-Carboxilato

<formula>formula see original document page 247</formula>

8-fluoro-1,1-dimetil-3-[(4-metilpiperazin-1- il) carboniT] -1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-jb] indolo-5-ácido carboxilico tert-butil éster(100 mg, 0,316 mmol) foi dissolvido em 10 mL de DCM secp. Acrescentou-se N,N'- diisopropiletilamina (77,9 mg,x 0,603 mmol) e a solução foi levada a 0°C sob N2. Acrescentou-se trifosgeno (165 mg, 0,556 mmol) lentamente e a mistura foi. agitada por 1,5 h a. 0°C. Adicionou-se N-metilpiperazina (158 mg, 1,58 mmol); a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Quando a TLC indicou que o material inicial não estava mais presertte, a amostra foi purificada por cromatografia liquida preparativa usando.um gradiente de 40% a 100% de ACN/H2O com 0,05% TFA por 10

minutos. As frações desejadas ~ forma combinadas e

transformadas era básicas por NaHCO3 e diluídas com acetato

etílico. A camada orgânica foi extraída com água e salmoura

e então foram secadas sobre Na2SOs e filtradas. A solução

amarela-foi reduzida até a secagem e liofilizada 'durante a

noite em ACN/H20, formando o pó amarelo brilhante (26,5 mg,

rendimento de 19%) do composto do. título: 1H NMR (4Ό0 MHz,

CDCl3): δ 10,73 (s,.1HJ, 7,77 (s,. 1H) , ,7,67 (m, 1H) , 7,02

(dcl, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,82 (td, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) ,

5,23 (septff J = 6,4, 1H), 3,31 (br s, 2H),-3,47 (m, 4H),

2,47 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,50 (s, 6H) 1,38 (s, 3H) 1,36

(s, 3H) ; MS (EI) para C2iH32FN4O3, 443, 2 (MH+).

Usando as mesmas ' técnicas ,sintéticas ou técnicas análogas, e/ou substituindo com reagentes alternativos, - foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:

-1-metiletil 3-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-8- fluoro-1,1-dirnetil-1, 2, 3, 6-tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5- carboxilato: 1H NMR (400 MI-Izf CDCl3) : δ 10,74(s,1H),7,78 (s, 1H), 7,66 (m, 1H) f 7,02(dcl,J= 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,82 (td, J= 9,2, 2,4 1-lz, 1H),5,23 (sept.,J= 6,4,1H) 3,80 (br s, 2H), 3,47 (m, 4H) , 3,11 (q, J = ' 6,8, 2H) , 2,45 (m,

4H), 1,50 (s, 6H)f 1,37 (sf 3H) 1,35 (s, 3H). f 1,09 (tf J-= 7,2, BH) ; MS (EI)' para C25H34FN4O3f 457,1 (MH+) .

Todos os compostos acima podem" ser convertidos para sais f armaceuticamente aceitáveis, tais como sais HCl, dissolvendo-se o composto em um solvente adequado como : dioxano óu metanol e adicionando-se em seguida HCl anidro em dioxano. O produto pode ser isolado por filtração, ou concentração da solução ou mistura até secagem.

Exemplo 30

Ensaio de Transferência de Energia por Ressonância de.

Fluorescência Resolvida no Tempoj(TR-FRET) O ensaio TR-FRET foi realizado.incubando-se 8 nM de GST-LBD do receptor farnesóide X (consistindo em glutationa S-transferase (GST) fundida ao domínio de ligação do ligante do receptor farnesóide X (aminoácidos 244-471 do receptor farnesóide X humano)), 8 nM de anticorpo anti-GST marcado com európio (Wallac/PE Life Sciences Cat# AD0064), 16 nM biotina-peptídeo SRC-I [5'-biotina-

CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2], 20nM ' APC-AS [estreptavidina conjugada à aloficocianina] (Wallac/PE Life Sciences, Cat# AD0059A) em tampão para ensaio FRET (20 mM KH2PO4/K2HPO4 (pH 7.3), 150 mM NaCl7 2 mM CHAPS, 2 mM EDTA, 1 mM DTT) na presença do(s) composto (s) <fclo' teste por 2 a 4 horas em temperatura ambiente, era uma placa para ensaio com 384 poços.. Os dados foram coletados usando-se üm analisador LJL conforme instruções e condições de operação padrão, com leituras em comprimentos de onda de emissão de" 615 nm e 665 nm após um atraso de 65 Ds e um comprimento de onda de excitação de 3 30 nm.

Exemplo 31

Ensaio de Co-Transfecçâp

0 protocolo básico de co-transfecção' para medir a atividade do receptor farnesóide X é como seque. Células CV-I de rim de macaco verde africano foram plaqueadas 24 horas antes da transfecção para atingir confluência de 70 a 80 por cento. As células foram transfectadas com os seguintes vetores de expressão: CMX- receptor farnesóide X (receptor farnesóide X humano de comprimento total), CMX- RXRa (RXR humano de comprimento total), construção do gene repórter de Luciferase Lucl2 (ECREx7-Tk-Luciferase). (Vide WO-OO/76523, Venkateswaran e outros, (2000) J. Biol.Chem. 275:14700-14707). Um vetor de expressão CMX-p-Galactosidase foi usado como, controle de transfecção. O reagente de transfecção usado foi DOTAP (Boehringer Mannheim). As células foram incubadas com a mistura de DOTAP/DNA por 5 horas, após o que as células foram colhidas e plaqueadas em. placas de- 96 poços ou 384 poços contendo a concentração adequada do composto do teste. O ensaio continuou por 18 a 20 horas adicionais, após o que as.células foram lisadas, cora tampão de Iise (1% triton χ 100, 10% glicerol, 5 mM Ditiotreitol, 1 mM EGTA, 25 mM Tricine, pH 7,8) e a atividade de luciferase foi medida_ na presença de tampão para ensaio de Luciferase (0,73 mM ATP, 22,3 mM Tricine, 0,11 mM EGTA, 0,55 mM Luciferin, 0,15 mM Coenzima A, 0,5 mM HEPES, 10 mM sulfato de magnésio) em um leitor de placas luminômetro padronizado (PE Biosystems, NorthStar Reader), usando as instruçõe.s . e condições recomendadas para operação.

Exemplo 32

Formulação e Configuração Experimental

A. Formula.ção da Solução

O artigo do teste foi administrado por via intravenosa а,3mg/kg, formulado com veiculo em dosagem adequada , para administração IV do artigo do teste. Doses de 3, 10, 30, 100, 300 e 1000 mg/kg de solução (ou suspensão) oral foram administradas usando-se uma dosagem de veículo adequado. O composto também foi administrado a 10 mg/kg na forma, de sólido em cápsulas de gelatina. Os grupos experimentais consistiram dé cinco animais para cada grupo de dosagem. O sangue foi coletado (100 pL) em tubos heparinizados por meio de. cateter jugular a 0, 02, 0, 08, 0, 25, 0, 5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 e 72 horas após a dosagem para os grupos IV. Amostras foram coletadas de modo semelhante a 0,03, 0, 25, 0, 5, 1, 2,. 4,. 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 è 72 horas após a dosagem para os grupos PO. O plasma obtido foi armazenado, à temperatura de -80°C e um volume de 50 pL foi usado para análise. Mini-cápsulas de gelatina porcina tamanho 9 foram usadas para a dosagem oral do artigo * dò teste em forma sólida, a 3 ou 10 mg/kg. As cápsulas foram preenchidas com composto em pó com base no peso corporal. As cápsulas foram administradas diretamente no estômago vdo rato com o uso de um dispositivo de .dosagem de aço inoxidável semelhante a uma agulha para gavagem oral. Estudos piloto com cápsulas vazias revelaram que as cápsulas se dissolvem em menos que 7 minutos no estômago. "

Análise Bioanalitica

A concentração do artigo do teste em amostras de plasma e tecido foi determinada por HPLC/MS/MS usando preparação de amostras e condições analíticas apropriadas para a quantificação do artigo do teste por esse método. Um modelo não compartirnental foi aplicado para calculár-se os parâmetros farmacocinéticos (PK, do inglês PharmacoKinetic) para todas as - rotas de administração. ufeando o "software" WinNonlin 3.1 (Pharsight Cor Mountain View, CA, U.S.A.).

Os compostos da presente invenção exibiram propriedades f armacocinéticas /muito. acentuadas e aprimoradas

Exemplo 33

Ensaio de Solubilidade'Cinética

A solubilidade cinética dos compostos do teste em tampão foi avaliada usando-se ura ' formato de placa de filtração de 96 poços. Uma solução para ensaio (500 μΜ) em PBS, pl-l 7,4 . (ou outro tampão para ensaio, conforme necessário) foi gerada de uma solução de DMSO (até 10 mM).

As amostras foram transferidas para uma placa filtro 96 Millipore MultiScreen HTS com 96 poços^ (Cat# MSSLBPC10), foram misturadas por agitação por 1,5 hora e processadas por filtração antes da quantificação por HPLC-UV. Amiodarona'e testosterona foram usadas como controles para referência. Dados' históricos internos mostram que a solubilidade de amiodarona fica entre 3 e 5 μΜ e a de testosterona é de aproximadamente 330 μΜ. Uma Agilent Chemstation usando uma coluna YMC/AQ S-5 120A „C18 com cartucho Waters rosqueado de 4 χ 23 mm foi usada para separação de analitos a urna velocidade de fluxo de fase móvel de 2,2 mL/min. A fase móvel foi de TFA 0,1% ern água (solvente A) e TFA 0,1% em acetonitrilo (solvente Β) . A coluna foi mantida a 37 0C e a detecção de analitos foi realizada por quantificação de sinal UV a 220 nm e 254 nra seguindo um ,volume de injeção de 10 μL

Os compostos demonstraram solubilidade çinética na faixa de, por exemplo, cerca de 500"μΜ ou menos, 400 μΜ ou menos, 300 μΜ ou menos, 200 μΜ ou menos, 100. μΜ ou menos. Em uma incorporação vantajosa, a solubilidade cinética é de -. cerca de 50 μΜ ou menos, 20 μΜ ou menos, 10 μΜ ou menos, 5' μΜ ou menos",2,5 μΜ ou menos, .ou 1 μΜ ou menos.

Exemplo 34

Estudos In Vivo

Métodos Gerais ^

Camundongos machos adultos jovens (~8 - semanas de idade) foram- comprados de vendedores convencionais e acomodados em grupos (3 a 4 por gaiola) com acesso ad' ' libidum a ração , e água, em um vivário com temperatura e iluminação controladas (luzes acesas às 6,00 h e apagadas às 18,00 h) . Os compostos foram administrados diariamente por gavagem oral .péla manhã (~8,00~h) em um volume final de 0,1 ml/camundongo, sendo a primeira dose do composto entregue no dia ' 0 do estudo. Os compostos foram solubilizados misturando-se delicadamente PEG400 com TweenSO (4:1) por, no mínimo, várias horas e geralmente durante 'a noite, antes da iniciação da dosagem. Quando necessário, as soluções foram brevemente sonicadas para garantir a completa solubilização do composto. Amostras de sangue, (-0,15 ml/camundongo) foram obtidas do sinus retro-orbital de camundongos nãó-jejuados anestesiados com isoflurano, 3 horas após a administração da droga. As amostras de sangue foram coletadas em tubos revestidos com heparina e o plasma foi recuperado em seguida à centrifugação. Os níveis plasmáticos de colesterol total e triglicérides foram determinados por ensaios enzimáticos colorimétricos disponíveis no merecido, que foram adaptados para o formato de placas de 96 poços. O colesterol HDL (HDL-C) plasmático foi determinado removendo-se o não-HDL-C do plasma com um reagente precipitante e depois determinando-se os níveis plasmáticos de colesterol na fração, de HDL-C remanescente. As concentrações plasmáticas de triglicérides, determinadas a partir de uma amostra de sangue obtida nas 24 horas que antecederam a primeira dose, foram usadas para agrupar os camundongos de modo que os níveis de triglicérides pré- estudo fossem equivalentes entre os grupos, antes do início do regime de dosagem.

[0100] Dados representativos desses experimentos são mostrados nas Figuras 1, 2 e 3 para efeitos do Composto A (etil3-(3,4-difluorobenzoi1)-1-metil-1,2, 3,6- tetraidroazepino,[ 4 ,-5-7:5] indolo-5-'carboxilato), Composto B (Etil 3- ( 3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1,2, 3, 6- tetraidroazepino [ 4, 5-b] indolo-5-cárboxila.to) e Composto C (isopropil 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1,1-dimetil-1,2,3, 6- tetraidroazepino [4,5-b] indolo-5-càrboxilato).

Efeitos do Composto em Camundongos Normolipidêmicos Camundongos C57BL/6 machos (Harlan.Sprague Dawley, San Diego, CA, U.S.A.) consumiram ração de laboratório padronizada (~4,5% de gordura peso/peso) ad libidum e foram tratados com o Composto A (Figura IA) ou Cornpo,sto B (Figura 1B) diariamente, por gavagem oral, com doses de '0,1, 1',0 ou 10 mg/kg/dia durante sete dias (n=6/grupo). A Figura 1 mostra- os níveis plasmát icòs de triglicérides nos camundongos C57BL/6 tratados com o Composto A (Figura IA), ou com o Composto B (Figura IB) diariamente por gavagem oral, com do9ses dè 0,1 (triângulos preenchidos), 1,0 (triângulos invertidos preenchidos) ou 10 mg/kg/dia (losangos) por sete dias (n=6/grupo) em comparação com somente o veículo (quadrados preenchidos).

Surpreendentemente, através dessa faixa de doses ambos os compostos reduziram significativamente os triglicérides plasmáticos: -25 a 30% no dia 7 do estudo (*p<0,05 vs. controles tratados com o veículo). Mesmo no caso da dose mais baixa testada (0,1 mg/kg) os compostos exibiram, inesperadamente, a capacidade de reduzir dramaticamente os níveis plasmáticos de triglicérides.

Efeitos do Composto em Camundongos LDLR -/- com Hiperlipidemia Dieta-Induzida

Camundongos LDLR -/- (JAX Mice, Bar Harbor, ME, U.S.A.) consumiram uma dieta "ocidental" purificada (-21% gordura, 0,02% colesterol peso/peso) ad libidum, por duas semanas antes e durante o tratamento diário com o Composto C, por gavagem: oral, em uma dose de 10 mg/kg/dia por sete dias (n=9 a 10/grupo).

Os resultados (Figura 2) mostram que- no dia 7 do estudo, o composto havia reduzido ais concentrações plasmáticas de triglicérides aq nível observado antes da introdução da ração de alto nível de gordura. Surpreendentemente, o Composto C também reduziu significativamente os níveis plasmáticos de colesterol total: -40% até o dia 7 do estudo, apesar do consumo continuado da ração com alto nível de gordura, suplementada com colestérol (Figura 2B, *p<0,05, vs. controles tratados com o veículo.

Em um estudo separado utilizando o mesmo modelo de camundongo (n=12 a 16/grupo), submetido à mesma dieta inicial por 8 semanas, os camundongos LDLR~/-foram tratados com o Composto-B em doses de 10 mg/kg/dia por 6 semanas. Surpreendentemente, o Composto B também reduziu cimbas as concentrações plasmáticâs de trigl-icérides e colesterol, num período de tempo semelhante ao observado com o Composto C (Figuras 3A e Β) . A dosagem diária com o Composto C resultou em uma normalização sustentada dos perfis de lipideos no plasma através das 6 semanas de estudo, apesar do consumo continuado da dieta "ocidental".

Os dados demonstram, em suma, que os compostos reivindicados exibem· potência e eficácia inesperadamente altas na modulação de triglicérides e colesterol plasmátioos tanto em animais normais como em" modelbs animais de hiperlipidemia. Conseqüentemente, os referidos compostos mostram grande potencial para o desenvolvimento de agentes terapêuticos e utilidade'especifica ,para uso nos vários métodos descritos no presente..

Resultados dos Exemplos 30 e 31

Tanto o ens,aio de co-transfecção . do receptor farnesóide X/ECREx7 (Exemplo 31) quanto o. ensaio TR-FRET (Exemplo 30) podem ser usados para estabelecer os valores

ECbo/IC5o para potência e atividade ou inibição percentual para eficácia. A eficácia define, a atividade de um composto em relação a um alto controle (ácido quenodeoxicólico, CDCA) ou a um baixo controle (DMS07veículo). 1 As curvas de dose-resposta são geradas' a partir de uma curva de 8 pontos com concentrações que. diferem por ^ -unidade LOG'. Cada ponto representa a média de 4 poços, de dados, de uma placa de 384 poços Uma curva para os dados pode ser gerada usand.o-se a equação:

Y= Fundo+ (Topo-Fundo) /(1 + 10^ ( (LogEC50-X) *HillSlope) O EC50/IC50 é, portanto, definido pmo a concentração na qüal um.agonista ou antagonista extrai.uma resposta que fica a meio caminho entre os valores do Topo (máximo) e Fundo (linha-base) . Os valores de EC50/IC50 representados são as médias de pelo menos 3 exper-imentos independentes. Δ determinação da eficácia relativa ou porcentagem de controle para um agonista é feita por comparação com a resposta máxima alcançada por ácido quenodeoxicólico que é medida individualmente em cada experimento de dose- resposta,

Para o ensaio de antagonista, acçescenta-se CDCA em cada poço de uma placa de -38 4 poços para se obter uma resposta. A porcentagem de inibição para cada antagonista é, portanto, uma medida da inibição da atividade do CDCA. Nesse exemplo, 100% de inibição indicaria que a atividade do CDCA foi reduzida para níveis de linha-base, definida como a atividade do ensaio na presença, cie DMSO somente.

Os compostos cia presente invenção demonstraram a capacidade.de ligar-se ao FXR quando testados nesse ensaio. Pref eri velmente, o composto sê liga ao FXPx com uma afinidade de ligação, pôr éxemplo, cie cerca de 50 μΜ ου. menos, 20 μΜ ou menos, 10 μΜ ou menos, 5 μΜ ou menos, 2,5 μΜ ou menos, ou .1 μΜ ou menos. Em uma "incorporação vantajosa, o IC50 dos compostos que se ligam é cie cerca cie 0,5 μΜ ou menos, cerca de 0,3 μΜ ou menos, cerca de 0,1 μΜ ou menos, cerca de 0,08 μΜ ou menos, cerca de 0,06 μΜ ou menos, cerca de 0,05 μΜ ou menos., cerca de 0,04 μΜ ou menos, cerca de 0/03 μΜ ou menos e, preferivelmente, cerca de 0,03 μΜ ou menos.

Para o ensaio de antagonista, acrescenta-se ,CDCA em •cada poço cie uma placa cie 384 poços para se obter uma resposta. A porcentagem de inibição para cada antagonista é, portanto, uma medida da inibição da atividade do CDCA.

Nesse exemplo, 100% de inibição indicaria que a atividade do CDCA foi reduzida para níveis de linha-base, 'definida como a atividade do ensaio na presença de DMSO somente. A maioria dos compostos descritos no presente e testados exibiram atividade em pelo menos um dos ensaios acima (EC50 ou IC50 abaixo de 10 μΜ) . A maioria mostrou atividade abaixo de 1 μΜ. Por exemplo, os compostos exibiram atividade agonista cora ECs0 abaixo de 1 μΜ e eficácia acima de 100% conforme medição pelo ensaio de co- transfecção. Os compostos exibiram atividade agonista com EC50 abaixo de 250 nM e ,eficácia acima de 100% conforme medição por um ou mais dos ensaios in vitro aqui descritos conforme mostra a Tabela 1. IC50 e dados sobre solubilidade cinetica são representados como segue: A= .001-.01 μΜ, B = 0.01-0.1 μΜ, C = 0.1-1.0 μΜ, e D = 1.0-10 μΜ,. E= >10 μΜ. A porcentagem' de eficiência é representada como segue: A = 001-.01 μΜ, B = 0.01-0.1 μΜ, C = 0.1-1:0 μΜ, e D = 1.0-10 μΜ, E= >10 μΜ.

Tabela 1

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Todas as patentes norte americanas, publicações de pedidos de patentes norte americanas, pedidos de patentes norte americanas, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações em geral mencionados nesta especif iceição e/ou listados no Formulário de Dados do Pedido ficam incorporados ao presente por referência, em sua totalidade.

Considerando tudo que foi exposto acima fica entendido que, embora incorporações especificas da invenção tenham sido descritas no presente para fins de ilustração, várias modificações poderão ser feitas sem. se desviar do espirito e abrangência da invenção. Conseqüentemente, a invenção não é limitada, exceto conforme as reivindicações anexas.

Claims (98)

1. UM COMPOSTO COM A FÓRMULA (I) : <formula>formula see original document page 307</formula> ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: R1 ser -C(J)R11, -C(J)OR11, ou -C(J)N(R10)(Rn); J ser ligação direta, O ou NR10; η ser de O a 4; R3 ser hidrogênio, -C(O)R9, ou CON (Rn) (R12) ; R6 ou R7 ser alquil independentemente e opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou cicloalquilalquil opcionalmente substituído; R8 ser selecionado no grupo que consiste de hidroxi, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, halo, haloalquil, haloalcóxi, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, -OC(O)N(R15)(R16), -OC(O)R11, ou -OR20; R9 ser selecionado no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído,alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído,aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, OR10 e N(R12)(R13); R10 ser independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído; cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído; cada R11 ser independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, -OR14 e -N(R15)(R16); R12 e R13 serem, cada um, independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído; ou R12 e R13, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formarem um heterociclil opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído; R10, R11, R12 e R13 serem selecionados entre (a) ou (b) como segue: (a) R10, R11, R12 e R13, sendo cada um, independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído , ou heteroaralquil opcionalmente substituído; ou (b) R10, R11, R12 e R13, juntamente com os átomos aos quais estão anexados, formando um anel heterocíclico opcionalmente substituído ou um anel heteroaril opcionalmente substituído, e os outros dentre R10, R11, R12 e R13 sendo selecionados como em (a) acima; cada R14 ser independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, -OR18, -SR18 e -N(R20)(R2x); R15 e R16 serem, cada um, independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, -OR18, -SR18 e - N (R20) (R21) ; ou R15 e R16, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formarem um anel heterocíclico opcionalmente substituído ou um anel heteroaril opcionalmente substituído. R17 ser hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, ou alquinil opcionalmente substituído; cada R18 ser independentemente selecionado no; grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou heteroaralquil opcionalmente substituído; R19 ser alquileno ou ligação direta; R20 e R21 serem, cada um, independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído; ou R20 e R21, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formarem um heterociclil opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído; cada R22 ser independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, -R19-OR23, -R19-N (R23) (R24) , -R19-C(J)R23, R19C(J)OR23, e -R19-C (J) N (R23) (R24) ; cada R e R ser independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, -R19-OR25, -R19-N(R2s) (R26) ,-R19-C (J) R25, -R19- C(J)OR25, e -R19-C(J)N(R25)(R2e); ou R23 e R24, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formarem um heterociclil opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído; cada um de R25 e R26 ser independentemente selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; cada um de R1 a R26, quando substituído, ser substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado em Q1, onde Q1 é halo, pseudo-halo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formil, mercapto, amino, hidroxialquil, hidroxialquilariloxi, hidroxiaril,hidroxi-alquilaril,hidroxicarbonil, hidroxicarbonilalquil, alquil, haloalquil, polihaloalquil, aminoalquil, diaminoalquil, alquenil contendo de 1 a 2 ligações duplas, alquinil contendo de 1 a 2 ligações triplas, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, diaril, hidroxiaril, alquilaril, heteroaril,aralquil,aralquenil,aralquinil, alquilaralquil,heteroarilalquil, trialquilsilil, dialquilarilsilil,alquildiarilsilil,triarilsilil, alquilidene,arilalquilidene,alquilcarbonil, alquilarilcarbonil, arilcarbonil, heterociclilcarbonil, heteroarilcarbonil, heteroarilalcoxicarbonil, alcoxi- carbonil, alcoxicarbonilalquil, alcoxicarbonilariloxi, ariloxicarbonil, ariloxicarbonilalquil, heterociclil- carbonilalquilaril, aralcoxicarbonil, aralcoxicarbonil- alquil, arilcarbonilalquil, aminocarbonil, alquilamino- carbonil,dialquilaminocarbonil,arilaminocarbonil, diarilaminocarbonil, arilalquilaminocarbonil, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alcoxiariloxi, alquilariloxi, diariloxi,alquilariloxialquil,alquildiariloxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxialcoxi, aralcoxiariloxi, alquilarilcicloalquiloxi, heterocicloxi, alcoxialquil, alcoxialcoxialquil, alquilheteroariloxi, alquilcicloalcoxi,cicloalquiloxi, heterocicliloxi, aralcoxi, haloariloxi, heteroariloxi, alquilheteroariloxi, alcoxicarbonilheterocicloxi,alquilcarbonilariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, alcoxiariloxi, aralcoxicarboniloxi, ureído, alquilureido, arilureído, amino, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, arilaminoalquil, diarilaminoalquil, alquilarilaminoalquil, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, haloalquil- arilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alquilçarbonilamino, aralquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxi- carbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquil, ariloxicarbonilaminoalquil, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilenodioxialquil, dialquil- alquilenodioxialquil, alquilsulfonilamino, arilsulfonil- amino, azido, dialquilfosfonil, alquilarilfosfonil, diaril- fosfonil, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquil- sulfinil, alquilsulfonil, arilsulfinil, arilsulfonil, aminosulfonil, alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, diarilaminosulfonil ou alquilaril- aminosulfonil; ou dois grupos Q1, que substituem átomos em 2um arranjo 1,2 ou 1,3, juntamente com alquilenodioxi (isto é, -O-(CH2)z-O-), tioalquilenoxi (isto é, -S-(CH2)z-O-) ou alquilenoditioxi (i.e., -S-(CH2)z-S-) onde z é 1 ou 2; e cada Q1 ser independentemente insubstituido ou substituído com um ou mais substituintes, em uma incorporação de um a três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado em Q2, onde Q2 é halo, pseudo-halo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formil, mercapto, amino, hidroxialquil, hidroxiaril, hidroxi- carbonil, alquil, haloalquil, poli-haloalquil, aminoalquil, diaminoalquil, alquenil contendo de 1 to 2 ligações duplas, alquinil contendo de 1 to 2 ligações triplas, cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, aralquil, aralquenil, aralquinil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, aralcoxi- carbonil, arilcarbonilalquil, aminocarbonil, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilenodioxi, amino, aminoalquil, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltio ou ariltio; com a condição do composto não ser um composto da Tabela 2.

2. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R1 ser -C(J)OR11; J ser 0; R3 ser alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído; R6 e R7 serem alquil opcionalmente substituído e η ser de 0 a 3.

3. O COMPOSTO COM A FÓRMULA (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R9 ser alquil opcionalmente substituído, selecionado no grupo que consiste de metil, etil, propil, isopropil, butil e isobutil.

4. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R9 ser selecionado no grupo que consiste de heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído.

5. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R9 ser selecionado no grupo que consiste de heteroaril opcionalmente substituído, e heteroaralquil opcionalmente substituído.

6. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R9 ser selecionado no grupo que consiste de heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído.

7. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por: R11 ser alquil opcionalmente substituído, selecionado no grupo que consiste de metil, etil, propil, isopropil, butil e isobutil.

8. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R1 ser -C(J)OR11; J ser 0, R3 ser CON (R11) (R12); R11 ser hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído; R6 ou R7 ser alquil opcionalmente substituído e η ser 0.

9. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R11 e R12, juntamente com os átomos aos quais estão anexados, formarem heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

10. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R11 e R12, juntamente com os átomos aos quais estão anexados, formarem heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído, opcionalmente substituídos com um ou mais Q1.

11. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por: quando R3 for CON (R11) (R12) , R11 ser hidrogênio e R12 ser selecionado no grupo que consiste de metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, dimetilaminoetil, dimetilaminopropil, dietilaminoetil, dietilamino, dimetilamino, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, fenil, -2-morfolina-4-iletil, 3-morfolina-4-ilpropil, 3-morfolina- -4-ilpropil)amino, e piperidinil.

12. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por: R11 e R12, juntamente com os átomos aos quais estão anexados, formarem heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído, selecionado no grupo que consiste de pirrolidina-l-il, 4- pirrolidina-l-il, piperidina 1-il, 4-metilpiperazina-l-il, -4-etilpiperazina-l-il, 4-piperazina-l-il, 4-propil- piperazina-l-il, piperidina-3-il, piperidinil, (lS,4S)-5- metil-2,5-diazabiciclo [2,2,1]hept-2-il e azepanil.

13. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por: R9 ser aril ou aralquil opcionalmente substituídos, opcionalmente substituídos com um ou mais Q1.

14. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por: Q1 ser selecionado no grupo que consiste de metil, etil, propil, dietilamino, dimetilamino, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilaminopropiloximetil, fenil, fenilmetil, pirrolidinil, piperazinil, piperidinil metilpiperidinil, metilpiperazinil, 2-oxo-2-pirrolidina liletil, e morfolina-4-metil.

15. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por: Q1 ser selecionado no grupo que consiste de hidroxi ciano, 2-metil; 3-metil; metilpiperazinil, 3-clorometil - 3,4-difluoro; 3-metil, 4-metil; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4 metiloxi; 3-fluoro-4-metil; 4-fluoro-3-metil; 2 trifluorometiloxi; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2,4-dicloro - 2-cloro-3,6-difluoro, 3-cloro-2,6-difluoro, 2-fluoro; 3 fluoro; 2-bromo; 3-trifluorometil; 2,3-difluoro; 2,4 difluoro; 2,5-difluoro; 2,6-difluoro; 3,4-difluoro; 3,6 difluoro; 3,4-difluoro; 2,3-difluoro-4-trifluorometil; 2 fluoro-4-trifluorometil; 2-fluoro-3-trifluorometil; 3 fluoro-5-trifluorometil; 2,5-bistrifluorometil; 3,5 bistrifluorometil; 3-cloro-2-fluoro-4-trifluorometil; 3 fluoro-4-trifluorometil; 4-fluoro-3-trifluorometil; 4 fluoro-2-trifluorometil; 2-cloro-4-fluoro; 3-cloro-4 fluoro;2-trifluorometil; 4-trifluorometil; 2,3,4-trifluoro - 2,4,6-trifluoro; 2,4,5-trifluoro; 3,4-bis(metiloxi) ; 3 fenilmetiloxi; metiloxifenilmetiloxi, 4-piperidina-4-il, 3 piperidina-4-il, 3-piperidina-4-ilmetil, piperidina-4 ilmetil, dimetilaminometil, dietilaminometil, dimetil aminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi - 4-metilsulfonilpiperazina-l-il, 3-azepan-l-ilmetil, 4 metil-1,4-diazepan-1-il, 3-pirrolidina-l-iletil, 4 metilpiperazina-l-ilmetil; 4-etilpiperazina-l-ilmetil; 3 piperazina-1-ilmetil; morfolina-4-ilmetil; 3-morfolina-4 ilmetil; 2-morfolina-4-iletiloxi; 2-piperidina-1-iletiloxi - 3-morfolina-4-ilpropiloxi 1Η-pirazol-1-il, 4 trifluorometil-ΙΗ-pirazol-1-il, 4-acetilpiperazina-1 ilmetil; metilbenzotriazolil, dimetiletiloxi carbonilpiperazina-l-ilmetil, 4-fenilsulfonilpiperazina-1- ilmetil, 4-fluorofenilsulfonil-piperazina-l-il, 4- etilsulfonilpiperazina-l-ilmetil, 4-ciclopropil carbonilpiperazina-l-ilmetil, 2-metilpropanoil-piperaζina- -1-ilmetil, 4-fenilcarbonil piperazina-l-ilmetil, 3-azocan- -1-ilmetil, 4-acetil-l,4-diazepan-l-il, 4- fenilaminocarbonilpiperazina-1-ilmetil; 4-etilamino- carbonilpiperazina-1-ilmetil; 3-piperidina-l-ilpropi1oxi, -2-pirrolidina-l-iletiloxi; 3-piperidina-l-ilpropiloxi; e 3- morfolina-4-ilpropiloxi.

16. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R9 ser heteroaril opcionalmente substituído, ou heteroaralquil opcionalmente substituído, substituídos opcionalmente com um ou mais Q1;

17. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por: Q1 ser selecionado no grupo que consiste de alquil, halo e haloalquil opcionalmente substituídos.

18. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por: R9 ser heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído com um ou mais Q1.

19. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por: Q1 ser selecionado no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído.

20. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R9 ser selecionado no grupo que consiste de metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, pentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil; dimetilaminopropil, 4-metilpentil; (3s,5s,7s)-triciclo{3.3.1.1~3,7~]dec-l-il; 1S,4S0-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]; fenil, isoxazolil, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, morfolinil, benzodioxolil, e benzotriazolil.

21. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: Q1 ser selecionado no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído.

22. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R8 ser hidroxi, halogênio, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído.

23. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R8 ser selecionado no grupo que consiste de halogênio, metil, etil, propil, isopropil, butil e isobutil.

24. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: η ser 0.

25. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R6 e R7 serem alquil opcionalmente substituído selecionado no grupo que consiste de metil, etil, propil, isopropil, butil ou isobutil.

26. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R1 ser -C(J)OR11 e R11 ser selecionado no grupo que consiste de 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il; 2-piperidina-l- iletilaminocarbonil; 2,3-diidroxipropil ou 2-fluoro-l- (fluorometil)etil, hidroxietil, fenilmetiloxietil, 3,4- difluorofenilcarboniloxi-l-metiletil, e 2-hidroxi-l- metiletil.

27. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R1 ser C(J)N(R10)(R11) e R11 ser alquil opcionalmente substituído, selecionado no grupo que consiste de isopropil; beta-alanino, 2,3-diidroxipropil, e 2-hidroxi-l- (hidroximetil)etil.

28. 0 COMPOSTO de acordo com qualquer das reivindicações de 26 a 27, caracterizado por: Q1 ser selecionado no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído e halogênio.

29. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: Q1 ser selecionado no grupo que consiste de metil, cloro, bromo, fluoro e 3,4 difluoro.

30. O COMPOSTO QUE TEM A FÓRMULA Ia: caracterizado por: R6, R7 ou R11, cada um, ser alquil opcionalmente substituído; η ser 0; R9 ser alquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

31. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por: R9 ser opcionalmente substituído com um ou mais Q1.

32. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: -1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(l-metilpiperidina-3- il)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(1-metilpiperidina- -4-il)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; e 1-metiletil 3-[4-(dimetilamino) butanoil]- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetra-hidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato.

33. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por: R9 ser alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou heteroarilalquil opcionalmente substituído.

34. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por: R9 ser selecionado em um grupo que consiste de metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, pentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil; dimetilaminopropil, -4-metilpentil e (3s,5s,7s)-triciclo[3.3.1.1-3,7~]dec-l-il.

35. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por: R9 ser opcionalmente substituído com um ou mais Q1.

36. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: -1-metiletil 3-(ciclohexilcarbonil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidro-azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-acetil-l,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-butanoil-l,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxil ato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-pentanoil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-(ciclopentil-carbonil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-(2,2-dimetil propanoil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-(2-etilbutanoil)-1,1-dimetil-1,2,3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-(3-metilbutanoil)-1,2,3,6- tetrahidroazepino[ 4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-(cicloheptilcarbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-propanoil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5— b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3- [(3s,5s,7s)-triciclo[3.3.1.1-3,7-]dec-l-ilcarbonil]- -1, 2, 3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; e 1- metiletil 1,l-dimetil-3-(4-metilpentanoil)-1,2,3,6-tetra- hidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato.

37. 0 COMPOSTO QUE TEM A FÓRMULA Ib: caracterizado por: R6 e R7, cada um ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído, η ser de 0 a 3; R8 ser alquil ou halo opcionalmente substituído; R11 ser hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R12 ser alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

38. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: R12 ser metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, dimetilaminoetil, dimetilaminopropil, dietilaminoetil, dietilamino, dimetilamino, 2-morfolina-4- iletil, 3-morfolina-4-ilpropil, 3-morfolina-4- ilpropil)amino, ou piperidinil.

39. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: R11 e R12, juntamente com os átomos aos quais estão anexados, formarem heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

40. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: R11 e R12 serem selecionados no grupo que consiste de pirrolidina-l-il, 4-pirrolidina-l-il, piperidina-l-il, 4- metilpiperazina-l-il, 4-etilpiperazina-l-il, 4-piperazina- -1-il, 4-propilpiperazina-l-il, piperidina-3-il, piperidinil, (IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il e azepanil.

41. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: R11 e R12, juntos, serem opcionalmente substituídos com um ou mais Q1 selecionado (s) no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído.

42. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por: Q1 ser metil, etil, propil, dietilamino, dimetilamino, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilamino- propiloximetil, fenil, fenilmetil, pirrolidinil, piperazinil, piperidinil, metilpiperidinil, metil- piperazinil, 2-oxo-2-pirrolidina-liletil, e morfolino-4- metil.

43. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: -1-metiletil 1,l-dimetil-3-{ [ (1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-l,2,3,6- tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-[(4-pirrolidina-l-ilpiperidina-l- il)carbonil]-1,2,3,6-tetra-hidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-(piperidina-1- ilcarbonil)-1, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3— ({[3 — (dimetilamino)propil]amino}carbonil)-1,1-dimetil-l, 23, 6- tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-({[4-(4-metilpiperaζina-l-il)fenil]amino} carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-(pirrolidina-1- ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1, l-dimetil-3-[(4-metilpiperazina- -1-il)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-({ [2-(dimetilamino) etil]aminoJcarbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1- dimetil-3-{[(3-morfolina-4-ilpropil)amino]carbonil}- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-{[(2-morfolina-4- iletil)amino]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-[ (4-etilpiperazina-l- il)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3- (piperazina-l-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3— ({[2 — (dietilamino)etil](etil)amino}carbonil)-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[(1-metilpiperidina-4- il)metil]piperazina-1-il}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro- azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1- dimetil-3-{[4-(1-metiletil)piperazina-1-il]carbonil}- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,1-dimetil-3-[(4-propilpiperazina-l- il)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;1-metiletil 9-fluoro-1,1-dimetil-3-[(4- metilpiperazina-l-il)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{[4- (dietilamino)piperidina-1-il]carbonil}-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 8-fluoro-1,1-dimetil-3-[(4-metilpiperazina-1- il)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;1-metiletil 3-[(4-etilpiperazina-l- il)carbonil]-8-fluoro-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;1-metiletil 1,1- dimetil-3-{[4-(2-oxo-2-pirrolidina-l-iletil)piperazina-1- il]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[ 4,5-b]indolo-5- carboxilato;1-metiletil 3-({4-[2-(dietilamino) etil]piperazina-1-il}carbonil)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetra- hidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{[3- (dimetilamino)piperidina-1-il]carbonil}-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-(azepan-1-ilcarbonil)-1,1-dimetil-1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,1-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-l- il]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(4-metil-1, 4- diazepan-1-il)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato;1-metiletil 1,1-dimètil-3- (morfolina-4-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-({3-[(dimetilamino) metil]piperidina-l-il}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]I indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-({(3S)-3-[(dimetilamino)metil]piperidina-l-il}carbonil)- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- -carboxilato; 1-metiletil 3-({(3R)-3-[(dimetilamino) metil]piperidina-l-il}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-[(dietilamino) carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-{[3-(morfolina-4-ilmetil)piperidina-l- il] carbonil}-l,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[(3S)-piperidina-3- ilamino]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3-({ [3-(dimetilamino) propil]oxi}metil)piperidina-l-il]carbonil}-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-[(piperidina-3-ilamino)carbonil]- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-{[(3R)-3-(morfolina-4- ilmetil)piperidina-l-il]carbonil}-l,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3- {[(3R)-3-(piperidina-l-ilmetil)piperidina-l-il]carbonil}- -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-{[4-(fenilmetil)-1,4-diazepan-l- il]carbonil}-l,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5- carboxilato; e 1-metiletil 3-[(3'R)-1,3'-bipiperidina-1'- ilcarbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato.

44. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: R6 e R7, cada um ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído; η ser 0; R11 ser, independentemente, hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R12 ser alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou aralquil opcionalmente substituído.

45. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: 1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(propilamino)carbonil]-1,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-[(ciclopentilamino) carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetra- hidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [(ciclohexilamino) carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetra- hidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [(cicloheptilamino) carbonil]-1,1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetra- hidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; e 1-metiletil 1,1- dimetil-3-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato.

46. 0 COMPOSTO QUE TEM A FÓRMULA Ic: <formula>formula see original document page 328</formula> caracterizado por: R6 e R7 cada um ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído, η ser de 0 a 3; R8 ser alquil opcionalmente substituído ou halo, e Q1 ser independentemente hidroxi, halogênio, haloalquil, haloalcóxi, alquil opcionalmente substituído, alcoxi, ciano, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído,ou heterociclilalquil opcionalmente substituído, e m ser de 0 a 3.

47. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: Ql ser selecionado no grupo que consiste de: hidroxi, ciano, 2-metil; 3-metil; metilpiperazinil, 3-clorometil, -3, 4-difluoro; 3-metil, 4-metil; 2-metiloxi; 3-metiloxi; 4- metiloxi; 3-fluoro-4-metil; 4-fluoro-3-metil; 2- trifluorometiloxi; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2,4-dicloro; -2-cloro-3,6-difluoro, 3-cloro-2,6-difluoro, 2-fluoro; 3- fluoro; 2-bromo; 3-trifluorometil; 2,3-difluoro; 2,4- difluoro; 2 , 5-difluoro; 2,6-difluoro; 3, 4-difluoro; 3,6- difluoro; 3, 4-difluoro; 2, 3-difluoro-4-trifluorometil; 2- fluoro-4-trifluorometil; 2-fluoro-3-trifluorometil; 3- fluoro-5-trifluorometil; 2,5-bistrifluorometil; 3,5- bistrifluorometil; 3-cloro-2-fluoro-4-trifluorometil; 3- fluoro-4-trifluorometil; 4-fluoro-3-trifluorometil; 4- fluoro-2-trifluorometil; 2-cloro-4-fluoro; 3-cloro-4- fluoro;2-trifluorometil; 4-trifluorometil; 2,3,4-trifluoro; -2, 4, 6-trifluoro; 2,4,5-trifluoro; 3,4-bis(metiloxi) ; 3- fenilmetiloxi; ou metiloxifenilmetiloxi.

48. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: -1-metiletil 3- [ (2-cloro-3,6-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-(fenilcarbonil)- -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-[(2-fluorofenil)carbonil]-1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-azepino f 4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-{ [2-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-{ [4- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiIetil -3-[(2-clorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-[(2- bromofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino -[4, 5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(2- metilfenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[2- (metiloxi)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-({2- -[(trifluorometil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro- azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3 — [ (2 — fluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—[(3— fluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- -azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3— [ (2,4 — difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—[(2,3- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4, 5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—[(2,6— difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4, 5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3— [ (2,5 — difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1- dimetil-3-[(2,3,4-trifluorofenil)carbonil]-1,2,3,6-tetra- hidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1- dimetil-3-[(2,4,6-trifluorofenil)carbonil]-1,2,3,6-tetra- hidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1- dimetil-3-[(2,4,5-trifluorofenil)carbonil]-1,2,3,6-tetra- hidroazepino [4, 5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3— [ (3 — clorofenil)carbonil]-If1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato ; 1-metiletil 3 — [ (4 — clorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4, 5-b] indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{[4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil- -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-{ [3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]carbonil}- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-metilfenil) carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(4- metilfenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[3- (metiloxi)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[4- (metiloxi)fenil]carbonil}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato; 3- [ (3,4-difluorofenil)carbonil]- -1,1-dimetil-N-(1-metiletil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxamida; 1-metiletil 3—{[3,4— bis(metiloxi)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-{3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino [4,5-b]indol-5-il}etanona; 1-metiletil 1,1-dimetil- -3-[(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]-1,2,3,6- -tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l,1-dimetil- -1,2,3, 6-tetra-hidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-[(2-cloro-4-fluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- -1,2,3, 6-tetra-hidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- -metiletil 3-{[3-(clorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil- -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 2- cloro-1-{3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-il}etanona; metil -3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2,3,6- -tetrahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}carbonil)-1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-{ [3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-[(3 — fluoro-4-metilfenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-{[3-cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] carbonil}-l,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{[2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l,1-dimetil-l,2,3,6-tetra- hidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—{[3— flúoro-5-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-{ [3,5-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}-l, 1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{ [2,5-bis(trifluorometil) fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4 , 5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [2,3-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3- [ (3-hidroxifenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-[(3-cianofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—[(2,4 — diclorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3— [ (4 — fluoro-3-metilfenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-[(3-cloro-4-fluorofenil) carbonil]-1,1-dimetil- -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-[(3,4-diclorofenil)carbonil]-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-[(4-cloro-2,5-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-[(3-bromo-4-fluorofenil) carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5— b]indolo-5-carboxilato; e 1-metiletil 3-{ [3,4-difluoro-5- ({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]carbonil}-l,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato.

49. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por: R6 e R7, cada um independentemente ser alquil opcionalmente substituído; η ser 0, R9 ser aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroarilalquil opcionalmente substituído.

50. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 4 9, caracterizado por: R9 ser opcionalmente substituído com um ou mais Ql selecionado(s) no grupo que consiste de alquil opcionalmente substituído, halogênio e haloalquil.

51. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por: R9 ser 1,3-benzodioxol-5-il ou metilisoxazol-3-il.

52. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: -1-metiletil 3-(1, 3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-1,1-dimetil - -1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)carbonil] - -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol- -5-il)carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; e 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(5- metilisoxazol-3-il)carbonil]-1,2,3,6-tetra- hidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato.

53. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 4 6, caracterizado por: R6 e R7, cada um, ser independentemente alquil opcionalmente substituído; η ser 0, RlO ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído, Ql ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído, halogênio, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído; e m ser de 0 a 3.

54. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 53, caracterizado por: Q1 ser 3,4-difluoro; 4-piperidina-4-il, 3-piperidina- -4-il, 3-piperidina-4-ilmetil, piperidina-4-ilmetil, dimetilaminometil, dietilaminometil, dimetilaminoetiloxi, dimetilaminopropiloxi, dietilaminopropiloxi, 4-metil- sulfonilpiperazina-l-il, 3-azepan-l-ilmetil, 4-metil-l,4- diazepan-l-il, 3-pirrolidina-l-iletil, 4-metilpiperazina-l- ilmetil; 4-etilpiperazina-l-ilmetil; 3-piperazina-l- ilmetil; morfolina-4-ilmetil; 3-morfolina-4-ilmetil; 2- morfolina-4-iletiloxi; 2-piperidina-l-iletiloxi; 3- morfolina-4-ilpropiloxi ΙΗ-pirazol-l-il, 4-trifluorometil- lH-pirazol-l-il, 4-acetilpiperazina-l-ilmetil; metil- benzotriazolil, dimetiletiloxicarbonil-piperazina-1- ilmetil, 4-fenilsulfonilpiperazina-l-ilmetil, 4-fluoro- fenilsulfonilpiperaζina-l-il, 4-etilsulfonilpiperazina-1- ilmetil, 4-ciclopropil carbonilpiperazina-l-ilmetil, 2- metilpropanoilpiperazina-l-ilmetil, 4-fenilcarbonil piperazina-1-ilmetil, 3-azocan-1-ilmetil, 4-acetil-1,4- diazepan-1-il, 4-fenilamino carbonilpiperazina-1-ilmetil; -4-etilaminocarbonilpiperazina-1-ilmetil; 3-piperidina-1- ilpropiloxi, 2-pirrolidina-l-iletiloxi; 3-piperidina-1- ilpropiloxi; ou 3-morfolina-4-ilpropiloxi.

55. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 53, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: -1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(4-piperidina-4- ilfenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,1-dimetil-3-[(3-piperidina-4- ilfenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;1-metiletil 3—({4 — [(dimetilamino) metil] fenil} carbonil) -1, 1-dimetil-l, 2,;3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-({3-[(dietilamino)metil]fenil} carbonil)-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino [ 4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[3-(pirrolidina-1- ilmetil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1-dimetil-3-{[3- (piperidina-1-ilmetil)fenil]carbonil}-1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,1-dimetil-3-({3-[(4-metilpiperaζina-1- il)metil]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—({3—[(4 — etilpiperazina-l-il) metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil- -1, 2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,1-dimetil-3-{[3-(morfolina-4- ilmetil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-[(3-{[2- (dimetilamino)etil]oxijfenil)carbonil]-1,1-dimetil-1, 2,3,6- tetrahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,1-dimetil-3-{ [4-(ΙΗ-pirazol-l-il)fenil]carbonil}-l,2,3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-({ 3-[(4-acetilpiperazina-l-il)metil]fenil}carbonil)-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3—[(3—{[3— (dimetilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil- -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-{ [4- (metilsulfonil)piperazina- l-il]metil}fenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{[3-(azepan-1- ilmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-1, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-({3 - [ (4-metil-l,4-diazepan-l-il)metil]fenil} carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{[2-fluoro-5-(morfolina-4- ilmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-1, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-{[4-fluoro-3-(morfolina-4-ilmetil)fenil]carbonil}-l, 1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(1-metil-lH-l,2,3- benzotriazol-5-il)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-({4-[4- (trifluorometil)-ΙΗ-pirazol-l-il]fenil} carbonil)-1,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-({3-[(2-piperidina-l- iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(2- morfolina-4-iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-{[2-fluoro-5-(piperidina-l-ilmetil)fenil]carbonil}-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{[4-fluoro-3-(piperidina-l- ilmetil) fenil]carbonil}-1,1-dimetil-1, 2,3,6- tetrahidroazepino[ 4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiIetil -3- ({3- [ ( 4-{ [(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}piperazina-1- il)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-[(3-{[4-(fenilsulfonil)piperazina-1- il]metil}fenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—{ [3—({4—[(4 — fluorofenil)sulfonil]piperazina-l-il}metil)fenil]carbonil}- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3— [ (3—{ [4- (etiIsulfonil)piperazina-l-il]metil}fenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3—[ (3—{[4 — (ciclopropilcarbonil)piperazina-l-il]metil}fenil)carbonil]- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-{[4-(2- metilpropanoi1)piperazina-l-il]metil}fenil)carbonil] - -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-{[4-(fenilcarbonil)piperazina- -1-il]metil}fenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3-(azocan-1- ilmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-({ 3-[(4-acetil-l,4-diazepan-l-il)metil]fenil}carbonil)- -1, 1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[3-(piperazina-1- ilmetil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3- ({3,4-difluoro-5-[(2- morfolina-4-iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-({3,4-difluoro-5- [ (2-piperidina-l- iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,l-dimetil-3-({4-[(2-morfolina-4- iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-({4-[(2- piperidina-l-iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,1-dimetil-3-({3-[(3-morfolina-4- ilpropil)oxi]fenilJcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-{[3-({A- [(fenilamino)carbonil]piperazina-1- il}metil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—{ [3—({4 — [(etilamino)carbonil]piperazina-l-ilJmetil)fenil]carbonil}- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; -1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(3-piperidina-l- ilpropil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—[(4—{[2— (dimetilamino)etil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3 - [ (3-{ [3-(dietilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-({4-[(2-pirrolidina-l- iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-({4-[(3- piperidina-l-ilpropil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; e 1-metiletil -1,l-dimetil-3-({4-[(3-morfolina-4- ilpropil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato.

56. 0 COMPOSTO QUE TEH A FÓRMULA Id:

57. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por: R6 e R7 serem, cada um independentemente, alquil opcionalmente substituído; R11 ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído; ρ ser de 1 a 3, m ser de -0 a 3; Q1 ser alquil opcionalmente substituído ou halo, e R28 ser alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

58. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por: R28 ser fenil, dimetilamino, dietilamino, N-etil, N- metil amino, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, morfolinil ou 4-metiloxifenil.

59. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por: ser selecionado no grupo que consiste de:1-metiletil -1,l-dimetil-3-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil} carbonil)- -1,2,3,6-tetra-hidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;1- metiletil 3-[(3-{[2-(dimetilamino) etil]oxi}fenil) carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—[(3—{[3— (dimetilamino)propil]oxi}fenil) carbonil]-1,1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,1-dimetil-3-({3-[(2-piperidina-1-iletil)oxi] fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[ 4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,1-dimetil-3-({3-[(2-morfolina-4- iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-azepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{ [3,4-difluoro-5- ({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil] carbonil}-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-({3,4-difluoro-5-[(2-morfolina- - 4-iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-1,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil - 3-({3,4-difluoro-5-[(2-piperidina-l-iletil)oxi]fenil} carbonil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[(2- morfolina-4-iletil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1- dimetil-3-({4-[(2-piperidina-1-iletil)oxi]fenil}carbonil)- - 1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(3-morfolina-4-ilpropil)oxi] fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(3-piperidina- - 1-ilpropil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro- azepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—[(4—{[2— (dimetilamino)etil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil - 3 - [ (3-{ [3-(dietilamino)propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-[(4-{ [3-(dimetilamino) propil]oxi}fenil)carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino [ 4 , 5-b] indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,1- dimeti1-3-({4-[(2-pirrolidina-l-iletil)oxi]fenil}carbonil)- - 1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[(3-piperidina-l-ilpropil)oxi] feniljcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; e 1-metiletil 1,1-dimetil-3-({4-[(3-morfolina- -4-ilpropil)oxi]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4, 5-b]indolo-5-carboxilato.

60.O COMPOSTO QUE TEM A FÓRMULA Ie <formula>formula see original document page 341</formula> caracterizado por: R6 e R7 serem, cada um independentemente, alquil opcionalmente substituído; η ser 0; cada R11 ser independentemente alquil opcionalmente substituído; ρ ser de 1 a 3; R29 ser halogênio, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

61. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 60, caracterizado por: R29 ser dimetilamino, dietilamino, N-etil, N-metil amino, cloro, morfolinil, piperidinil, piperazinil, piperazina-l-ilmetil, piperazina-l-iletil, pirrolidinil, morfolinil, metiloxifenil; 4-acetilpiperazina-l-il; 4- metilsulfonilpiperazina-l-il; azepanil; azocan-l-il; 4- metil-1,4-diazepan-l-il; 4-acetil-l,4-diazepan-l-il; dimetiletiloxi carbonilpiperazina-l-il; 4-fenilsulfonil piperazina-l-il; 4-fluorofenilsulfonilpiperazina-l-il ; etilsulfonil piperazina-l-il; ciclopropilcarbonil piperazina-l-il; 2-metilpropanoil piperazina-l-il; fenilcarbonil piperazina-l-il; 4- fenilaminocarbonilpiperazina-l-il; ou 4- etilaminocarbonilpiperazina-l-il; Q1 ser halogênio ou alquil opcionalmente substituído, e m ser de 0 a 3.

62. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 60, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: -1-metiletil 3-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}carbonil) -1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[ 4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{[3-(clorometil)fenil]carbonil}- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato;1-metiletil 3— ({3 — [(dietilamino)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l,2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,1-dimetil-3-{ [3-(pirrolidina-l-ilmetil)fenil]carbonil}- -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-{[3-(piperidina-1- ilmetil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; -1-metiletil 1,l-dimetil-3-({3-[(4-metilpiperazina-l- il)metil]fenil}carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-({3-[(4- etilpiperazina-l-il)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil- -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,1-dimetil-3-{[3-(morfolina-4- ilmetil)fenil]carbonil}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato;1-metiletil 3-({3-[(4 - acetilpiperazina-l-il)metil]fenil}carbonil)-1, 1-dimetil- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,1-dimetil-3-[(3-{[4-(metilsulfonil)piperazina- -1-il] metil}fenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato;1-metiletil 3-{[3-(azepan-1- ilmetil)fenil]carbonil}-l,1-dimetil-1,2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -1,1-dimetil-3-({3-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenil} carbonil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{[2-fluoro-5-(morfolina-4- ilmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-{[4-fluoro-3-(morfolina-4-ilmetil)fenil]carbonil}-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-{ [2-fluoro-5-(piperidina-1- ilmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;1-metiletil 3- {[4-fluoro-3-(piperidina-l-ilmetil)fenil]carbonil}-l, 1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-({3-[(4-{ [ (1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}piperazina-1- il)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;1-metiletil -1,l-dimetil-3-[(3-{[4-(fenilsulfonil)piperazina-l- il]metil}fenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3-{[3-({4-[(4- fluorofenil)sulfonil]piperazina-l-il}metil)fenil]carbonil}- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3—[(3—{ [4— (etilsulfonil)piperazina-l-il] metil}fenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-[ (3-{[4-(ciclopropilcarbonil) piperazina-l-il]metil}fenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato;1-metiletil -1,l-dimetil-3-[(3-{[4-(2-metilpropanoi1)piperazina-l- il] metil} fenil)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 1,l-dimetil-3-[(3-{[4- (fenilcarbonil)piperazina-l-il]metil}fenil)carbonil]- -1, 2, 3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-{[3-(azocan-l-ilmetil)fenil]carbonil}-1, 1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-({3-[(4-acetil-l,4-diazepan-l- il)metil]fenil}carbonil)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[ 4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiIetil -1,l-dimetil-3-{[3-(piperaζina-l-ilmetil)fenil]carbonil}- -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 1,l-dimetil-3-{ [3- ({4-[(fenilamino)carbonil] piperaζina-l-il}metil)fenil]carbonil}-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; e 1-metiletil 3-{[3-({4-[(etilamino)carbonil]piperazina-1- ilJmetil)fenil]carbonil}-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato.

63. 0 COMPOSTO QUE TEM A FÓRMULA IIa: caracterizado por: cada R6 e R7 ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído, η ser 0, R11 ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído.

64. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 63, caracterizado por: R8 ser 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il; 2-piperidina-l- iletilaminocarbonil; 2,3-dihidroxipropil ou 2-fluoro-l- (fluorometil)etil, hidroxietil, f enilmetiloxietil, 3,4- difluorofenil carboniloxi-l-metiletil, ou 2-hidroxi-l- metiletil.

65. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 63, caracterizado por: Q1 ser halogênio ou alquil opcionalmente substituído, e m ser de 0 a 3.

66. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 63, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: (2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)metil 3-[(3,4-difluoro- fenil)carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 2,3-dihidroxipropil 3— [ (3,4 — difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; (2R)-2,3-dihidroxi- propil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-1, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 2-fluoro-1- (fluorometil)etil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]- - 1,1-dimetil-8-({[(2-piperidina-l-iletil)amino]carbonil} oxi)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; (2S)-2,3-dihidroxipropil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]- - 1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 2-hidroxi-1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil) carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 2-{[(3,4-difluorofenil)carbonil] oxi}-1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 2-[(fenilmetil)oxi]etil 3-[(3,4-difluorofenil) carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; e 2-hidroxietil 3-[(3,4-difluoro- fenil)carbonil]-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5- b]indolo-5-carboxilato.

67. O COMPOSTO QUE TEM A FÓRMULA IIb: <formula>formula see original document page 346</formula> caracterizado por: cada R6 e R7 ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído, η ser de 0 a 3; R11 ser alquil opcionalmente substituído ou halo; Q1 ser halogênio ou alquil opcionalmente substituído e m ser de 0 a 3.

68. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado por: Q1 ser metil, cloro, fluoro, bromo, ou 3,4-difluoro.

69. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado por: R10 ser isopropil; beta-alanina, 2,3-dihidroxipropil; ou 2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil.

70. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de N- ({3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2, 3, 4,5,6- hexahidro-azepino[4,5-b]indolo-5-il}carbonil)-beta-alanina; N-({3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetra-hidroazepino[4,5-b]indol-5-il}carbonil)-beta-alanina; -3- [ (3,4-difluorofenil)carbonil]-N-[(2,3- dihidroxipropil)oxi]-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxamida; 3- [ (3,4- difluorofenil)carbonil]-N-(2,3-dihidroxipropil)-1, l- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxamida; 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-N-[2-hidroxi- -1-(hidroximetil)etil]-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetra- hidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxamida; e 3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-N-(1-metiletil)- -1,2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxamida.

71. O COMPOSTO QUE TEM A FÓRMULA III: <formula>formula see original document page 347</formula> caracterizado por: cada R6 e R7 ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído, R9 ser aril opcionalmente substituído; R ser independentemente, hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído,heterociclil opcionalmente substituído,ou heterociclilalquil opcionalmente substituído e R11 ser, independentemente, alquil opcionalmente substituído.

72. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por: R ser 2-(dimetilamino) etilaminocarbonil; 1,1- dimetiletiloxicarbonil; 2-dietil aminoetilaminocarbonil; dimetilaminopropil; dimetilaminoetil; metilamino carbonil; dietilaminoetil, metiloxietil; dimetilaminopropilamino- carbonil; fenilmetil; hidroxi; ou 2-pirrolidinil-1- ilaminocarbonil.

73. 0 COMPOSTO de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por: o composto ser selecionado no grupo que consiste de: -1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil] -8-[({ [2- (dimetilamino)etil] amino}carbonil)oxi]-1,1-dimetil- -1, 2, 3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1- metiletil 3-[(3,4-difluoro-fenil)carbonil]-8-({[(1,1- dimetiletil) oxi]carbonil}oxi)-1,1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -8-[({[2-(dietilamino)etil]amino} carbonil)oxi]-3-[(3,4- difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-8-{[2-(dimetil- amino)etil]oxi}-l,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5- b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3- [ {3,4 — difluorofenil)carbonil]-8-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}- -1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]- -1,l-dimetil-8-{[(metilamino)carbonil]oxi}-l,2,3,6-tetra- hidroazepino [4 , 5-b] indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 8—{ [2 — (dietilamino)etil]oxi}-3-[(3,4-difluorofenil)carbonil] -1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 8-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-3- [(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil -3-[(3, 4-difluorofenil)carbonil]-1,l-dimetil-8-{[2- (metiloxi)etil]oxi}-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo- -5-carboxilato; 1-metiletil 8-[({[ 3-(dietilamino)propil] amino}carbonil)oxi]-3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,1- dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5- carboxilato; 1-metiletil 3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]- -1, l-dimetil-9-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,6-tetrahidroazepino [4,5-b]indolo-5-carboxilato; 1-metiletil 3—[(3,4— difluorofenil)carbonil]-9-hidroxi-l,1-dimetil-l,2,3,6- tetrahidroazepino[4,5-b]indolo-5-carboxilato, e 1-metiletil -3-[(3,4-difluorofenil)carbonil]-1,l-dimetil-8-({[(2- pirrolidina-1-iletil)amino]carbonil}oxi)-1,2,3,6-tetra- hidroazepino[ 4,5-b]indolo-5-carboxilato.

74. O COMPOSTO QUE TEM A FÓRMULA IV: <formula>formula see original document page 349</formula>

75. UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por: a composição farmacêutica consistir de um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 73, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

76. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 75, caracterizada por: a composição farmacêutica consistir ainda de, no mínimo, um agente ativo adicional selecionado entre agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes elevadores do HDL plasmático, agentes anti-hipercolesterolêmicos, inibidores da biossíntese do colesterol, inibidores da HMG CoA redutase, inibidores da acil-coenzima A colesterol aciltransferase (ACAT), probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inibidores da absorção de colesterol, seqüestradores de ácido biliar, indutores do receptor da lipoproteina de baixa densidade, clofibrato, fenofibrato, cipofibrato, gemfibrozil, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina E, Beta-bloqueadores, agentes anti-diabetes, sulfoniluréias, biguanidas, tiazolidinadionas, ativadores de PPARa, PPARp e PPARy, desidroepiandrosterona, anti-glucocorticóides, inibidores de TNF a, inibidores de a-glucosidase, pramlintida, amilina, insulina, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima conversora da angiotensina, inibidores da agregação plaquetária, antagonistas do receptor de fibrinogênio, agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de LXR a, agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de LXR β, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de adrenoceptores β3, sibutramina, inibidores de lipase gastrintestinal, neuropeptideo Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas ou antagonistas do receptor de histamina H3, agonistas ou antagonistas do receptor de dopamina D2, hormônio estimulador de melanócitos, fator de liberação de corticotrofina, leptinas, galanina ou ácido gama amino- butírico (GABA, do inglês Gamma Amino Butyric Acid) , aspirina ou derivados de ácido fibrico.

77. UM MÉTODO PARA TRATAR, PREVENIR, INIBIR OU MELHORAR UM OU MAIS SINTOMAS DE UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO EM QUE ESTEJA IMPLICADA A ATIVIDADE DE RECEPTOR NUCLEAR, caracterizado por: o método consistir em administrar a um sujeito que disso tenha necessidade uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 73, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

78. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por: o dito receptor nuclear ser o receptor farnesoid X.

79. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 78, caracterizado por: o método consistir ainda em administrar no minimo um agente ativo adicional selecionado entre agentes anti- hiperlipidêmicos, agentes elevadores de HDL plasmático, agentes anti-hipercolesterolêmicos, inibidores da biossintese do colesterol, inibidores da HMG CoA redutase, inibidores da acil-coenzima A colesterol aciltransferase (ACAT), probucol, raloxifeno, ácido nicotinico, niacinamida, inibidores da absorção de colesterol, seqüestradores de ácido biliar, indutores do receptor da lipoproteina de baixa densidade, clofibrato, fenofibrato, cipofibrato, gemfibrozil, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina E, Beta-bloqueadores, agentes anti- diabetes, sulfoniluréias, biguanidas, tiazolidinadionas, ativadores de PPARa, ΡΡΑΗβ e PPARy, desidroepiandrosterona, anti-glucocorticóides, inibidores de TNF α, inibidores de α-glucosidase, pramlintida, amilina, insulina, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima conversora da angiotensina, inibidores da agregação plaquetária, antagonistas do receptor de fibrinogênio, agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de LXR α, agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de LXR β, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de adrenoceptores β3, sibutramina, inibidores de lipase gastrintestinal, neuropeptideo Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas ou antagonistas do receptor de histamina H3, agonistas ou antagonistas do receptor de dopamina D2, hormônio estimulador de melanócitos, fator de liberação de corticotrofina, leptinas, galanina ou ácido gama amino- butirico (GABA, do inglês Gamma Amino Butyric Acid), aspirina ou derivados de ácido fibrico, simultaneamente, antes ou depois da administração do composto.

80. 0 MÉTODO de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por: o composto ser um agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista parcial ou antagonista do receptor farnesoid X.

81. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por: a doença ou distúrbio serem selecionados entre hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, aterosclerose, doença aterosclerótica, eventos de doença aterosclerótica, doença cardiovascular aterosclerótica, sindrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidade à insulina, hiperglicemia, colestase e obesidade.

82. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por: a referida doença ou distúrbio ser hiperlipidemia.

83. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por: a referida doença ou distúrbio ser hipertrigliceridemia.

84. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por: a referida doença ou distúrbio ser hipercolesterolemia.

85. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por: a referida doença ou distúrbio ser obesidade.

86. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por: a referida doença ou distúrbio ser colestase.

87. 0 MÉTODO de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por: o método consistir ainda na administração de, no mínimo, um agente ativo adicional selecionado entre fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de adrenoceptores β3, sibutramina, inibidqres de lípase gastrintestinal, agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de LXR a, agonistas, antagonistas ou agonistas parciais de LXR β, neuropeptideo Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas ou antagonistas do receptor de histamina H3, agonistas ou antagonistas do receptor de dopamina D2, hormônio estimulador de melanócitos, fator de liberação de corticotrofina, leptinas, galanina ou ácido gama amino- butírico (GABA simultaneamente, antes ou depois da administração do composto.

88. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por: a doença ou distúrbio ser selecionado no grupo que consiste de hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e dislipidemia.

89. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 88, caracterizado por: o método consistir também em administrar, no mínimo, um agente ativo adicional selecionado entre agentes anti- hiperlipidêmicos, agentes elevadores de HDL plasmático, agentes anti-hipercolesterolêmicos,inibidores da biossíntese do colesterol, inibidores da HMG CoA redutase, inibidores da acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inibidores da absorção de colesterol, seqüestradores de ácido biliar, indutores do receptor de lipoproteina de baixa densidade, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrozil, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas anti-oxidantes, Beta-bloqueadores, agentes anti- diabetes, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima conversora da angiotensina, inibidores da agregação plaquetária, antagonistas do receptor de fibrinogênio, aspirina, agonistas, agonistas parciais ou antagonistas de LXR a, agonistas, agonistas parciais ou antagonistas de LXR β, ou derivados de ácido fibrico, simultaneamente, antes ou depois da administração do composto da reivindicação 1.

90. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por: a doença ou distúrbio ser selecionado no gruo que consiste de aterosclerose, doença aterosclerótica, eventos de doença aterosclerótica e doença cardiovascular aterosclerótica.

91. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por: a doença ou distúrbio ser selecionado no grupo que consiste de sindrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidade à insulina, e hiperglicemia.

92. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 91, caracterizado por: o método consistir ainda em administrar pelo menos um agente ativo adicional selecionado entre sulfoniluréias, bi ganidas, tiazolidinadionas; ativadores de PPARa, PPARp e PPARy; agonistas, agonistas parciais ou antagonistas de LXR a, agonistas, agonistas parciais ou antagonistas de LXR β, desidroepiandrosterona; anti-glucocorticóides; inibidores de TNF a, inibidores de a-glucosidase, pramlintida, amilina, ou insulina, simultaneamente, antes ou depois da administração do composto da reivindicação 1 ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

93. UM MÉTODO PARA REDUZIR OS NÍVEIS DO COLESTEROL PLASMÁTICO EM UM SUJEITO QUE NECESSITE, caracterizado por: o método consistir em administrar uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 73, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

94. UM MÉTODO PARA REDUZIR OS NÍVEIS DE TRIGLICÉRIDES PLASMÁTICOS EM UM SUJEITO QUE DISSO NECESSITE, caracterizado por: o método consistir em administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 73, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

95. UM MÉTODO PARA TRATAMENTO, PREVENÇÃO, INIBIÇÃO OU MELHORA DE UM OU MAIS SINTOMAS DE UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO QUE SEJA AFETADO POR NÍVEIS ANORMAIS DE COLESTEROL, TRIGLICÉRIDES OU ÁCIDO BILIAR, caracterizado por: o método consistir em administrar a um sujeito que disso necessite, uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 73, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

96. UM MÉTODO PARA MODULAR 0 METABOLISMO, CATAB0LISMO, SÍNTESE, ABSORÇÃO, REABS0RÇÃ0, SECREÇÃ0 OU EXCREÇÃO DE COLESTEROL EM UM MAMÍFERO, caracterizado por: o método consistir em administrar uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 73, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

97. UM MÉTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DO RECEPTOR FARNESOID X, caracterizado por: o método promover o contato de uma célula com o composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 77, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

98. O COMPOSTO DE ACORDO COM A REIVINDICAÇÃO 1, caracterizado por: o composto ser selecionado entre os compostos da Tabela I. <figure>formula see original document page 357</figure>