BRPI0620190A2 - derivados de oximas heterocìclicas, respectivo processo de preparação e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE OXIMAS HETEROCìCLICAS,RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARAçãO E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTêM. A invenção refere-se a compostos de fórmula (1), na qual: X representa um átomo de hidrogénio ou de halogênio, ou um grupamento alquila, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e R^ 4^ são tais como definidos na descrição, A representa uma cadeia alquileno tal como definida na descrição, B representaum grupamento alquila ou alquenila substituído por um grupamento D representa um núcleo piridínico, como agentes hipoglicemiantes e hipolipemidiantes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE OXIMAS HETEROCÍCLICAS, RESPECTIVO PROCESSO DE PREPA- RAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de oximas heterocíclicas, ao respectivo processo de preparação e às composições far- macêuticas que os contêm.
Os compostos descritos na presente invenção são novos e a- presentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes: são excelentes agentes hipoglicemiantes e hipolipemiantes.
O tratamento do diabetes não-dependente de insulina de tipo Il permanece não satisfatório, apesar da colocação no mercado de numerosos derivados hipoglicemiantes orais destinados a facilitar a secreção de insulina e a favorecer sua ação no nível dos tecidos-alvos periféricos.
Quando dos 10 últimos anos, uma classe de compostos de es- trutura tiazolidinadionas (US 5089514, US 5306726) mostrou uma atividade antidiabética marcada, favorecendo a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos-alvos (músculos esqueléticos, fígado, tecido adiposo) de modelos animais de diabetes não-dependente de insulina de tipo II. Esses compostos reduzem também as taxas de insulina e de lipídeos nesses mesmos mode- los animais e induzem in vitro a diferenciação de linhagens celulares de pré- adipócitos (A. Hiragun et ai., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F. Kleit- zen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
O tratamento das linhagens celulares pré-adipócitos com a tiazo- lidinadiona Rosiglitazona acarreta uma indução da expressão de genes es- pecíficos do metabolismo lipídicos como aP2 e a adipsina, assim como a expressão dos transportadores da glicose GLUT1 e GLUT4, sugerindo que o efeito das tiazolidinadionas observado in vivo pode ser mediado via o tecido adiposo. Esse efeito específico é obtido pelo estímulo dos fatores nucleares de transcrição: "receptor ativado por proliferadors de peroxissoma gama" (PPAR γ2). Esses derivados são susceptíveis de restaurar a sensibilidade à insulina no nível dos tecidos periféricos, tais como o tecido adiposo ou os músculos esqueléticos (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Todavia, os derivados da estrutura tiazolidinadionas (troglitazo- na, rosiglitazona) mostraram no homem efeitos secundários preocupantes, notadamente problemas hepáticos (Script N0 2470, 1999, Sept. 825).
Numerosos agentes hipoglicemiantes apresentam efeitos se- cundários importantes (hepáticos, cardíacos, hematopoiéticos) que limitam sua utilização a longo prazo no tratamento do diabetes não-dependente de insulina de tipo II.
O desenvolvimento de novos agentes terapêuticos menos tóxi- cos e ativos a longo prazo é absolutamente necessário nessa patologia.
Por outro lado, a hiperlipidemia é freqüentemente observada nos diabéticos (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). A associação da hipoglicemia com a hiperlipidemia favorece o risco de doenças cardiovas- culares nos diabéticos. A hiperglicemia, a hiperlipidemia e a obesidade são tornadas patologias do mundo moderno marcado por uma ingestão de ali- mento em grande quantidade e uma falta crônica de exercício.
O aumento da freqüência dessas patologias atrai o desenvolvi- mento de novos agentes terápicos ativos nessas doenças: compostos que apresentam uma excelente atividade hipoglicemiante e hipolipemiante, evi- tando os efeitos secundários observados com as tiazolidina dionas são, por conseguinte, muito úteis no tratamento e/ou na profilaxia dessas patologias e particularmente indicados no tratamento dos diabetes não-dependentes de insulina de tipo Il para reduzir a resistência à insulina periférica e normalizar o controle da glicose.
Os compostos da presente invenção, além de sua novidade, cor- respondem a esses critérios farmacológicos e constituem excelentes agen- tes hipoglicemiantes e hipolipemiantes.
A presente invenção refere-se mais particularmente aos com- posto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
(C3-C8),
R1 representa um grupamento arila, hetero arila ou cicloalquila
R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupamento al- quila (C1-C6), linear ou ramificado, arila, ou aril alquila (C1-C6)1 linear ou rami- ficado;
X representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
R3 e R4 , idênticos ou diferentes, representam um átomo de 10 hidrogênio ou de halogênio, ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ra- mificado, alcóxi (C1-Ce), linear ou ramificado, alquilamino (C1-C6), linear ou ramificado, ou dialquilamino (C1-C6), linear ou ramificado;
D representa um núcleo piridínico,
A representa uma cadeia alquileno (C1-C6) da qual um grupa- mento Chh pode ser substituído por um heteroátomo escolhido dentre oxi- gênio ou enxofre, ou por um grupamento NRa (no qual Ra representa um á- tomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado);
B representa um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramifica- do, ou alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, esses grupamentos sendo substituídos por um grupamento de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R5 representa um grupamento -COOR e R6 representa um grupa- mento -OR' ou R e R', idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, não substituído ou substituído por um ou vários átomos de halogênio, naturalmente que:
. oxima R1-C (=N-OR5) - pode ser de configuração Z ou E;
. por arila entende-se um grupamento fenila, naftila ou bifenila, esses grupamentos podendo ser parcialmente hidrogenados;
. por heteroarila entende-se qualquer grupamento aromático mono ou bicíclico contendo 5 a 10 cadeias, podendo ser parcialmente hidro- genado sobre um dos ciclos no caso das heteroarilas bicíclicas, e contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre,
os grupamentos arila e heteroarila assim definidos podendo ser substituídos por 1 a 3 grupamentos escolhidos dentre alquila (C1-C6) linear ou ramificado, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1- C6), linear ou ramificado, hidróxi, carbóxi, formila, NRbRc (no qual Rb e Rc, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um grupa- mento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, arila ou hetero arila), éster, ami- do, nitro, ciano, ou átomos de halogênio,
seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis. Dentre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar
a título não-limitativo os ácidos clorídricos, bromídrico, sulfúrico, fosfônico, acético, trifluoro acético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fu- márico, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, metanossulfônico, canfórico, oxá- lico, etc...
Dentre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar à título não-limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilami- na, a terc-butilamina, etc...
Os compostos preferidos da invenção são os compostos de fór- mula (I) pelos quais R1 representa um grupamento arila e mais particular- mente fenila.
O grupamento R2 preferido dos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, é o grupamento alquila e mais particularmente meti- la.
Mais particularmente, os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, são derivados para os quais D, com o ciclo ao qual ele é fusionado, representa um sistema 1 H-pirrolo[2,3-b] piridínico.
O grupamento preferido para R3 e R4 é o átomo de hidrogênio.
Preferencialmente, A representa uma cadeia alquileno da qual um grupamento CH2 é substituído por um átomo de oxigênio.
Mais particularmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) para os quais A representa um grupamento etilenoóxi.
X representa preferencialmente um átomo de hidrogênio.
O grupamento R5 preferido é o grupamento COOH ou COOMe.
O grupamento R6 preferido é o grupamento OEt ou OCH2CF3.
O grupamento B preferido é o grupamento -CH2-CH(R5)(Re) e mais particularmente o grupamento -CH2-CH(R5)(Re) no qual R5 representa um grupamento COOH, COOMe ou COOEt, e R6 representa um grupamento metóxi, etóxi ou trifluoroetóxi.
Muito vantajosamente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) que têm uma estrutura 1 H-pirrolo[2,3-b] piridínico nos quais:
X representa um átomo de hidrogênio,
R1 representa um grupamento fenila, ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila,
A representa uma cadeia -CH2-CH2-O-,
R2 representa um grupamento metila,
R3 e R4 representam simultaneamente um átomo de hidrogênio,
B representa um grupamento -CH2-CH(R5)(Re) no qual R5 repre- senta um grupamento COOMe, COOEt ou COOH, e R6 representa um gru- pamento etóxi ou trifluoroetóxi.
Ainda mais particularmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) que são:
O 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil] propanoato de metila,
O (2S)-2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1H- pirrolo [2,3-b]piridin-1-il} etóxi) fenil] propanoato de metila,
O 3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanoato de metila,
O (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3- b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanoato de metila,
O ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1H- pirrolo [2.3-b]piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico,
O ácido (2S)-2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(E)-(metóxi imino) (fenil) metil]- 1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico,
O ácido (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O ácido (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(Z)-(metóxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1 -il} etóxi) fenil] propanoato de metila,
O ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(Z)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico,
O 2-etóxi-3-[4-(2-{5-[(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanoato de metila,
O 3-[4-(2-{5-[(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin- 1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanoato de metila,
O ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{5-[(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico,
O ácido 3-[4-(2-{5-[(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O 3-[4-(2-{4-cloro-5-[(Z)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanoato de metila,
O ácido 3-[4-(2-{4-cloro-5-[(Z)-(metoxi imino) (fenil) metil]-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-etoxi propanoato de metila,
O 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanoato de metila,
O 3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-etoxi propanoato de metila,
O (2S)-3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3- b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-etoxi propanoato de metila,
O 3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanoato de metila,
O (2S)-3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3- b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanoato de metila,
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-etoxi propanóico,
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1 -il} etóxi) fenil]-2-etoxi propanóico,
O ácido (2S)-3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino) metil]-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O ácido (2S)-3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino) metil]-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino) (4-piridinil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanoato de metila,
O ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino) (4-piridinil) metil]-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico,
O (2S)-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanoato de metila,
O ácido (2S)-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(fenoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanoato de metila,
O ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(fenoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico
O 3-[4-(2-{6-[ciclo pentil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-etoxi propanoato de metiia,
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo pentil (metoxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-etoxi propanóico,
O 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanoato de metila,
O ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (hidroxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico,
O ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(hidroxi imino) (fenil) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico,
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (hidroxi imino) metil]-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-1 -il} etóxi) fenil]-2-etoxipropanóico.
Os enantiômeros, diastereoisômeros assim como os sais de adi- ção a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos preferidos da invenção fazem parte integrante da invenção.
A presente invenção refere-se também ao processo de prepara- ção dos compostos de fórmula (I) caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (III).
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que D, R1 e X são tais como definidos na fórmula (I), sobre o qual se condensa em meio básico um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que A, B, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio, para levar ao composto de fórmula (V):
em que R11 R31 R41 A, B, D e X são tais como definidos na fórmula (I), que se submete à ação de um composto de fórmula R2O-NH2, na qual R2 é tal como definido na fórmula (I) para levar ao composto de fórmula (I):
que pode ser purificado segundo uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso se deseje em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e da qual se separam eventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
Uma variante vantajosamente refere-se ao processo de prepara- ção dos compostos de fórmula (I) caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (III):
em que D, R1 e X são tais como definidos na fórmula (I), sobre o qual se condensa um composto de fórmula R2O-NH2 na qual R2 é tal como definido na fórmula (I) para levar ao composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1, R2, D e X são tais como definidos na fórmula (I), sobre o qual se condensa em meio basico um composto de formula (IV):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que A, B, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio, para levar ao composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
que pode ser purificado segundo uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso se deseje, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e do qual se separam eventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
Os compostos de fórmula (III) são comerciais ou facilmente a- cessíveis ao técnico por reações de química clássicas ou descritos na litera- tura.
Um outro aspecto da invenção refere-se também aos compostos de fórmula (V): <formula>formula see original document page 12</formula>
em que D, X, A, R1, R3, R4 e B são tais como definidos nos compostos de fórmula (I), úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I) e como agentes hipoglicemiantes e hipolipemiantes.
Os compostos de fórmula (V) preferidos, de acordo com a inven- ção, são aqueles para os quais R1 representa um grupamento cicloalquila (C3-C8).
Ainda mais particularmente, os compostos de fórmula (V) prefe- ridos são:
O 3-(4-{2-[6-(ciclo propil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il] etóxi} fenil)-2-etoxi propanoato de metila,
O 3-(4-{2-[6-(ciclo propil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il] etóxi} fenil)-2-(2,2,2-trifluoro etoxi) propanoato de metila,
O 3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il] etóxi} fenil)-2-etoxi propanoato de metila,
O (2S)-3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1- il] etóxi} fenil)-2-etoxi propanoato de metila,
O 3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il] etóxi} fenil)-2-(2,2,2-trifluoro etoxi) propanoato de metila,
O (2S)-3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1- il] etóxi} fenil)-2-(2,2,2-trifluoro etoxi) propanoato de metila,
O ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo propil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 1-il] etóxi} fenil)-2-etoxi propanóico,
O ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo propil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 1-il] etóxi} fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanóico,
O ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 1-il] etóxi} fenil)-2-etoxi propanóico, O ácido (2S)-3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il] etóxi} fenil)-2-etoxi propanóico,
O ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin- 1-il] etóxi} fenil)-2-(2,2,2-trifluoro etoxi) propanóico,
O ácido 2(S)-3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il] etóxi} fenil)-2-(2,2,2-trifluoro etoxi) propanóico,
O 3-(4-{2-[6-(ciclo pentil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il] etóxi}fenil)-2-etoxi propanoato de metila,
O ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo pentil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 1-il] etóxi} fenil)-2-etoxi propanóico,
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (hidroxi imino) metil]-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etoxi) propanóico,
O ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(hidroxi imino) (fenil) metil]-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil] propanóico,
O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (hidroxi imino) metil]-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il} etóxi) fenil]-2-etoxi propanóico,
Os compostos da presente invenção possuem propriedades farmacológicas muito interessantes.
Esses compostos mostram notadamente uma excelente ativida- de na redução das taxas de glicose sangüínea. Essas propriedades justifi- cam sua aplicação terapêutica no tratamento e/ou na profilaxia das hipergli- cemias, dislipedemias, e mais particularmente no tratamento do diabetes não-dependente de insulinas de tipo II, da intolerância à glicose, dos distúr- bios ligados à síndrome X, (incluindo a hipertensão, a obesidade, a resistên- cia à insulina, à aterosclerose, à hiperlipidemia), das doenças arteriais coro- nárias e de outras doenças cardiovasculares (incluindo a hipertensão arteri- al, insuficiência cardíaca, insuficiência venosa), das doenças renais(incluindo as glomerulonefrites, os glomeruloscleroses, a síndrome nefrótica, a nefros- clerose hipertensiva), das retinopatias, dos distúrbios ligados à ativação das células endoteliais, da psoríase, da síndrome policística ovariana, da de- mência, das complicações diabéticas a osteoporose.
Eles podem ser utilizados como inibidores da aldose reductase, para melhorar as funções cognitivas na demência e as complicações do dia- betes, as doenças inflamatórias intestinais, as distrofias miotônicas, as pan- creatites, a arteriosclerose, o xantoma.
A atividade desses compostos é também recomendada para o tratamento e/ou a profilaxia de outras doenças, incluindo o diabetes de tipo I, as hipertrigliceridemias, a síndrome X, a resistência à insulina, as dislipide- mias no diabético, as hiperlipidemias, a hipercolesterolomia, a hipertensão arterial, a insuficiência cardíaca, as doenças cardiovasculares notadamente a aterosclerose.
Além disso, esses compostos são indicados para serem utiliza- dos na regulagem do apetite, notadamente na regulagem da ingestão de alimento em indivíduos que sofrem de distúrbios, tais como a obesidade a anorexia, a bulemia e a anorexia nervosa.
Assim, esses compostos podem ser utilizados em prevenção ou para o tratamento de hipercolesterolemia, da obesidade com efeitos vantajo- sos sobre a hiperlipidemia, a hiperglicemia, a osteoporose, a intolerância à glicose, a resistência à insulina ou as doenças, nas quais a insulina- resistência é um mecanismo fisiopatológico secundário.
A utilização desses compostos permite reduzir o colesterol total, o peso corporal, a resistência à leptina, a glicose plasmática, os triglicerí- deos, os LDL, os VLDL, assim como os ácidos graxos livres plasmáticos. Eles podem ser utilizados em associação com inibidores da HMG CoA re- ductase, os fibratos, o ácido nicotínico, a colestiramina, o colestipol, o probu- col, o GLP1, a metformina, os bigüanídeos, ou os inibidores da reabsorção da glicose, e podem ser administrados juntos ou a períodos diferentes para agir em sinergia no paciente tratado.
Eles apresentam, por outro lado, uma atividade nas patologias cancerígenas e notadamente os cânceres dependentes de hormônio, tais como o câncer de mama e o câncer do cólon, assim como o efeito inibidor dos processos da angiogênese implicados nessas patologias.
Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a inven- ção, poderão ser citadas mais particularmente aquelas que são convenien- tes para a administração oral, parenteral, nasal, per ou transcutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória e notadamente os comprimidos simples ou em drágeas, os comprimidos sublinguais, os saches, os pacotes, as cápsu- las, as "glossettes", os comprimidos, os supositórios, os cremes, as poma- das, os géis dérmicos e as ampolas ingeríveis ou injetáveis.
A posologia varia segundo o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou tratamentos eventualmente associados e se escalona entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas em 1 ou várias ingestões.
A presente invenção refere-se também a uma nova associação entre um derivado heterocíclico de fórmula (I) ou (V), tal como definido ante- riormente, e um agente antioxidante para a obtenção de composições far- macêuticas úteis no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e das so- brecargas ponderais, caracterizadas por um índice de peso corporal superi- or a 25.
Os agentes antioxidantes, de acordo com a invenção, são mais particularmente agentes antirradicalares ou captadores de radicais livres, agentes antilipoperoxidantes, agentes quelantes ou agentes capazes de re- generar os antioxidantes endógenos como a glutação, vitamina C ou a vita- mina E, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farma- ceuticamente aceitável.
O agente antioxidante da associação, de acordo com a inven- ção, é mais preferencialmente representado por derivados de quinonas co- mo a ubiquinona ou coenzima Q-io que age como capturador de radicais li- vres, mas que é também capaz de regenerar a vitamina E.
A associação preferida, de acordo com a invenção, é o ácido (2S) -3-{4-(2-{6-(metoxiimino)(fenil)metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}etóxi)- fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi) propanóico e a coenzima Q10.
Por outro lado, a associação, de acordo com a invenção, possui propriedades farmacológicas inteiramente surpreendentes: a requerente co- locou, com efeito, em evidência a existência de uma sinergia entre os dois compostos da associação, permitindo obter uma redução muito significativa da massa graxa corporal, tornando-a útil no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e das sobrecargas ponderais caracterizadas por um índice de peso corporal superior a 25.
A obesidade nos Estados Unidos atinge 20% dos homens e 25% das mulheres. São considerados como obesos os pacientes de índice de peso corporal (IMC = peso (kg) / altura2 (m2)) superior ou igual a 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). A obesidade (IMC > 30) e as sobrecargas ponderais (25 < IMC < 30) podem ter várias origens: elas podem sobrevir em conseqüência de um distúrbio da ingestão de alimento, de um distúrbio hormonal ou ainda na seqüência da adminis- tração de um tratamento: um tratamento anti-diabético de tipo Il com as sul- fonil uréias acarreta uma medida de peso nos pacientes. Da mesma forma no diabetes de tipo I (dependente de insulina), a insulinoterapia é também uma fonte de medida de peso corporal nos doentes (In process in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
A obesidade e as sobrecargas ponderais são fatores de risco bem-estabelecidos para as doenças cardiovasculares: elas estão associadas a um aumento significativo dos riscos de acidentes vasculares cerebrais, de diabetes não-dependente de insulina, pois predispõe à resistência a insulina, às dislipdemias e ao aparecimento de doenças macrovasculares (nefropati- as, retinopatias, angiopatias).
Outras patologias são a conseqüência da obesidade ou de so- brecargas ponderais: podem-se citar, em particular, os cálculos vesiculares, as disfunções respiratórias, várias formas de cânceres e nos casos de obe- sidade muito severa a morte prematura (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677.385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
A associação, de acordo com a invenção, permite obter uma perda de peso que mesmo moderada reduz significativamente todos os fato- res de risco associados à obesidade (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9).
A associação, de acordo com a invenção, encontra portanto sua utilidade no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e das sobrecargas ponderais, caracterizadas por um índice corporal superior a 25.
A invenção refere-se, portanto, à utilização da associação entre um composto de fórmula (I) ou (V) e um agente antioxidante para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou a prevenção da obesidade e das sobrecargas ponderais caracterizadas por um índice corporal superior a 25 e inferior a 30.
Em particular, a associação, de acordo com a invenção, é útil no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e das sobrecargas ponderais caracterizadas por um índice corporal superior a 25 e inferior a 30 induzidas por um tratamento terapêutico, como o tratamento do diabetes de tipo I ou II.
A invenção refere-se, portanto, à utilização da associação entre um composto de fórmula (I) ou (V) e um agente antioxidante para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade e das sobrecargas ponderais caracterizadas por um índice corporal superior a 25 e inferior a 30 induzidas por um tratamento terapêuti- co, como o tratamento do diabetes de tipo I ou II.
A invenção refere-se também às composições farmacêuticas, contendo a associação entre um composto de fórmula (I) ou (V) e um agente oxidante, tal como definida anteriormente em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitável.
Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a inven- ção, poderão ser citadas mais particularmente aquelas que são convenien- tes para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou em drágeas, os comprimidos sublinguais, as cápsulas, os tabletes, os supo- sitórios, os cremes, pomadas, géis dérmicos, etc...
Em particular, a invenção refere-se às composições farmacêuti- cas contendo um composto de fórmula (I) ou (V) tal como definida anterior- mente e um agente antioxidante como a coenzima Qio ou a vitamina E em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A posologia varia segundo o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou tratamentos eventualmente associados e se escalona entre 0,1 mg e 1 g de cada com- ponente da associação por 24 horas em uma ou várias ingestões.
Os exemplos e preparação seguintes ilustram a invenção e não a limitam de forma alguma.
Preparação 1: 3-(4-(2-[6-(ciclopropilcarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etó- xi}fenil)-2-etoxi propanoato de metila
Estágio A: Ciclopropil (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-06-il)metanona
Em um balão sob atmosfera de argônio, 3 g (21 mmols) de 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-6-carbonitrila são dissolvidos em 35 ml de tetra-hidro furano anidro. Depois 5,35 mL (42 mmols) de cloreto de trimetilsilila e 126 mL (126 mmoles) de brometo de fenil magnésio (no tetra-hidro furano a 1M) são acrescentados. A reação é agitada durante 1 noite à temperatura ambi- ente. Depois, ela é hidrolisada com 100 mL de uma solução de cloreto de amônio a 2 Μ. O pH é em seguida acidificado com 1 com o ácido clorídrico a 10% e a mistura é agitada duas horas à temperatura ambiente. O pH dessa solução é em seguida levado a 9 com uma solução concentrada de amoní- aco. A fase aquosa é extraída duas vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapora- das sob pressão reduzida.
O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 9/1, depois 8/2) para levar ao produto do título sob a forma de um sólido bege.
ponto de fusão: 159 °C
SM: m/z = 187 [M+H]+.
Estágio B: 3-(4-(2-[6-(ciclopropilcarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etóxi}- fenil)-2-etóxi propanoato de metila
Em um balão sob argônio, 0,500 g (2,68 mmols) do composto obtido no estágio A são dissolvidos em 30 mL de Ν,Ν-dimetil formamida ani- dra. Depois, 0,0161 g (4,02 mmols) de hidreto de sódio é adicionado. Essa mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e resfriada a 0°C. Essa solução é então acrescentada sobre 1 g (3,48 mmols) de 3-[4-(2-bromo etóxi)fenil]-2-etoxi propanoato de metila dissolvido na N,N-dimetilformamida. A mistura reacional é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. De- pois, é hidrolisada com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de amô- nio. A fase aquosa é extraída 3 vezes com 50 mL de diclorometano. As fa- ses orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapora- das sob pressão reduzida. O bruto obtido é purificado por cromatografia so- bre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 9/1, depois 8/2) para levar ao produto do título sob a forma de um sólido amarelo, ponto de fusão: 159 0C SM: m/z = 437 [M+H]+.
Preparação 2: 3-(4-(2-f6-(ciclopropilcarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il[etó- xi)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoato de metila
Em um gargalo duplo sob atmosfera inerte, o composto obtido no estágio A da preparação 1 (0,600 g) é dissolvido em 30 ml de N,N- dimetilformamida anidra, depis 0,193 g (5,31 mmols) de hidreto de sódio (60% em óleo) é acrescentado. A mistura é agitada durante 1 hora e 30 mi- nutos à temperatura ambiente e resfriada a 0 0C. O ânion obtido é então adi- cionado sobre 0,485 g de 3-[4-(2-bromoetóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi) propanoato de metila (1,26 mol) dissolvidos em 15 mL de Ν,Ν-dimetil for- mamida anidra. A reação é agitada durante 7 horas à temperatura ambiente. O solvente é então evaporado e o resíduo retomado em 40 mL de água. Ele é extraído 3 vezes com 40 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reuni- das são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (é- ter de petróleo/acetato de etila: 10/0, 9/1, depois 8/2) para levar ao produto do título sob a forma de um sólido vermelho, ponto de fusão: 123 °C
SM: m/z = 513 [M+Na]+.
Preparação 3: 3-(4-(2-r6-(ciclo-hexilcarbonil)-1 H-pirrolor2.3-b]piridin-1 -il]- etóxi>fenil)-2-etoxipropanoato de metila
Estágio A: 6-(1-ciclo-hexilvinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Sob atmosfera de argônio, 1,5 g (10,48 mmols) de 1H- pirro- lo[2,3-b]piridina-6-carbonitrila é dissolvido em 20 mL de tetra-hidrofurano anidro. Depois 2,66 mL (20,96 mmols) de cloreto de trimetil silila são acres- centados. Essa mistura é em seguida adicionada sobre 31 mL (62,87 mmols) de cloreto de ciclo-hexil magnésio dissolvidos em 20 mL de tetra- hidro furano anidro. A reação é agitada durante 20 horas à temperatura am- biente. Ela é em seguida hidrolisada com 50 mL de cloreto de amônio a 2 M. Após acidificação com pH 1 com ácido clorídrico 6 M, a mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Ela é em seguida basificada com pH 8 com o amoníaco aquoso e extraída 3 vezes com 20 mL de diclorome- tano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas.
O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 9/1, 8/2, depois 7/3) para levar ao produto do título sob a forma de um sólido amarelado.
ponto de fusão: 160 °C
SM: m/z = 229 [M+H]+
Estáqio B:3-(4-{2-[6-(ciclo-hexilcarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanoato de metila
Em um gargalo duplo sob argônio, 0,376 g (1,65 mmol) do com- posto obtido no estágio A é dissolvido em 20 mL de N,N- dimetil formamida anidra e 0,091 g (3,79 mmols) de hidreto de sódio (60% no óleo) é acrescen- tado. A mistura é agitada duarante 1 hora à temperatura ambiente. Depois, é em seguida adicionada sobre uma solução contendo 0,616 g (2,15 mmols) de 3-[4-(2-bromoetóxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metila e 10 ml de N1N- di- metil formamida anidra. A reação é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Ela é em seguida hidrolisada com 30 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída 3 vezes com 30 mL de acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para levar ao produto do título sob a forma de um óleo amarelo.
SM: m/z = 479 [M+H]+.
Preparação 4: (2S)-3-(4-{2-[6-(ciclo-hexilcarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanoato de metila
Procede-se conforme na preparação 3, substituindo-se no está- gio B o 3-[4-(2- bromo etóxi) fenil] -2- etoxi propanoato de metila pelo (2S) - 3- [4- (2- bromo etóxi) fenil] -2- etóxi propanoato de metila.
[a]D = -7 (metanol, c = 1)
Preparação 5: 3- (4- {2- [6- (ciclo-hexil carbonil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin -1- ill etóxi) fenil) -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanoato de metila
Procede-se conforme na preparação 2 a partir do estágio A do preparação 3.
Óleo amarelo
SM: m/z = 533 [M+H]+. Preparação 6: (2S)-3-(4-{2-[6-(ciclo-hexilcarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]etóxi)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoato de metila
Procede-se conforme na preparação 3, substituindo-se no está- gio B o 3-[4-(2-bromoetóxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metila pelo (2S) -3- [4- (2- bromo etóxi) fenil] -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanoato de metila.
[cx]d = -15 (metanol, c = 1). Preparação 7: Ácido 3-(4-{2-[6-(ciclopropilcarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]etóxi)fenil)-2-etoxi propanóico
O composto obtido na preparação 1 (0,340 g) é dissolvido em 20 mL de tetra-hidro furano. Depois, 0,102 g (2,34 mmols) de hidróxido de lítio dissolvido em 20 mL de água é acrescentado. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é em seguida evaporado e o resí- duo acidificado com pH 3 com o ácido acético aquoso. A fase aquosa é ex- traída 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/metanol: 97/3) para levar ao produto do título sob a forma de uma goma amarela.
SM: m/z = 423 [M+H]+. Preparação 8: Ácido 3-(4-{2-[6-(ciclopropilcarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- inetóxi)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanóico
O composto obtido na preparação 2 (0,200 g) é dissolvido no tetra-hidrofurano e resfriado a 0°C. Depois 0,052 g (1,23 mmol) de hidróxido de lítio mono-hidratado dissolvido em 10 mL de água é acrescentado. A rea- ção é agitada durante 1 hora e 30 minutos de 0°C à temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo branco obtido é dissolvido em 20 mL de água. Após acidificação com pH 3 com o ácido acético aquoso, é extraído 3 vezes com 10 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e vaporadas sob pressão reduzida. O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/metanol: 95/5) para levar ao produto do título sob a forma de um sólido branco, ponto de fusão: 113°C
SM: m/z = 475 [M-H]+.
Preparação 9: Ácido 3-(4-(2-r6-(ciclo-hexilcarbonil)-1H-pirrolo[2.3-b1piridin-1- inetóxi)fenil)-2-etoxipropanóico
Em um balão sob atmosfera de argônio, 0,200 g (0,42 mmol) do composto obtido na preparação 3 é dissolvido em 30 mL de uma mistura de água/tetra-hidro furano 50/50. Depois, 53 mg (1,26 mmol) de hidróxido de lítio são acrescentados. A reação é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O tetra-hidrofurano é em seguida evaporado sob pressão reduzi- da. O resíduo é acidificado com pH 3 com ácido acético e extraído 3 vezes com 20 mL de acetato de etila. As fases orgânicas são secadas sobre sulfa- to de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano puro, depois di- clorometano/metanol: 95/5, depois 90/10) para levar ao produto do título sob a forma de um óleo amarelo.
SM: m/z = 465 [M+H]+.
Preparação 10: Ácido (2S)-3-(4-(2-f6-(ciclo-hexilcarbonil)-1H-pirroloí2.3- blpiridin-1-inetóxi)fenil)-2-etoxipropanóico
Em um balão, 0,180 g (0,38 mmol) do composto obtido na pre- paração 4 é dissolvido em 4 mL de tetra-hidro furano e resfriado a 0°C. De- pois 0,048 g (1,14 mmol) de hidróxido de lítio dissolvido em 7 mL de água é acrescentado. A reação é agitada 9 horas de 0°C à temperatura ambiente. O solvente é evaporado. O resíduo é lavado com 10 mL de éter dietílico. A fase aquosa é acidificada com pH 3 com o ácido acético. Ela é extraída 3 vezes com 10 mL de éter. As fases orgânicas são lavadas com 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magné- sio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para levar ao produto do título sob a forma de um óleo.
[α]D = -11 (metanol, c = 1) EC: pureza ≥ 99%; ee ≥ 98%.
Preparação 11: Ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo-hexilcarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 1-i]etóxi}fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanóico
Procede-se conforme na preparação 9, a partir do composto ob- tido na preparação 5. Óleo amarelo.
SM: m/z = 519 [M+H]+. Preparação 12: Ácido 2(S)-3-(4-(2-f6-(ciclo-hexilcarbonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-inetóxi}fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanóico
Procede-se conforme na preparação 9, a partir do composto ob- tido na preparação 6. Óleo
[α]D = -11 (metanol, c = 1). EC: pureza ≥ 99%; ee ≥ 98%.
Preparação 13: 3-(4-(2-[6-(ciclopentilcarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- inetóxi)fenil)-2-etóxipropanoato de metila
Procede-se conforme na preparação 3, substituindo-se no está- gio A o cloreto de ciclo-hexil magnésio pelo cloreto de ciclo pentil magnésio. Preparação 14: Ácido 3-(4-(2-f6-(ciclopentilcarbonin-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanóico
Procede-se conforme na preparação 9, a partir do composto ob- tido na preparação 13.
EXEMPLO 1: 2-etóxi -3- Í4- (2- (6-fE) - (metoxi imino) (fenil) metill -1H- pirro- lo [2,3-b] piridin -1- il) etóxi) fenil] propanoato de metila Estágio A: fenil (1H- pirrolo [2,3-b] piridin -6-il) metanona
Em um balão sob argônio, 25,2 mL de brometo de fenilmagnésio a 1 M no tetra-hidrofurano são dissolvidos em 7 mL de tetra-hidrofurano ani- dro. Em um outro balão sob argônio, 0,6 g de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6- carbonitrila e 1,07 mL de cloreto de trimetil silila são dissolvidos em 7 mL de tetra-hidrofurano. Essa solução é em seguida canulada sobre a solução de magnésio à temperatura ambiente. Após uma noite sob agitação, a mistura é hidrolisada com 20 mL de uma solução de cloreto de amônio a 2N. O pH é em seguida levado a 1 com o ácido clorídrico a 10% e a solução obtida é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O pH da solução é levado a 9 com uma solução concentrada de amoníaco e a fase aquosa é extraída duas vezes com 20 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano para de- pois diclorometano/metanol: 99/1), o composto do título é obtido sob a forma de um sólido amarelo.
ponto de fusão: 174 °C. Estágio B: (E)- fenil(1H-pirrolo [2,3-b]píridin-6-il)metanona O-metil oxima
Em um balão sob atmosfera de argônio, 4,5 g do composto obti- do no estágio A, 2,26 g do cloreto de metoxi amônio e 2,2 mL de piridina são dissolvidos em 200 mL de etanol absoluto. A reação é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente é em seguida evaporado e o resí- duo retomado em 150 mL de água. A fase aquosa é extraída 3 vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 5/1). Os dois isômeros ZeE são assim separados e isolados.
Isômero E: sólido branco.
ponto de fusão: 158 °C.
Estágio C: 2- etóxi-3-[4-(2-(6-[(E)-(metoxi imino) (fenil)metil]-1H- pirrolo [2,3-b] piridin -1-il}etóxi)fenil]propanoato de metila
Em um balão sob atmosfera inerte, 0,400 g do composto obtido no estágio B é dissolvido em 16 mL de N1N- dimetilformamida anidra. De- pois, 0,096 g de hidreto de sódio (60% no óleo) é adicionado e a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Essa solução é então a- crescentada sobre 0,690 g de 3-[4-(2-bromoetóxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metila dissolvido em 8 mL de N,N- dimetil formamida. A mistura reacional é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Ela é em seguida hidroli- sada com 30 mL de uma solução saturada em cloreto de amônio. A fase a- quosa é extraída duas vezes com 30 mL de diclorometano. As fases orgâni- cas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto obtido é purificado por cromatografia sobre sílica- gel (éter de petróleo/acetato de etila: 8/2) eleva ao produto do título sob a forma de um óleo amarelo.
SM: m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLO 2: (2S)-2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino)(fenil)metil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etóxi) fenill propanoato de metila
Procede-se conforme no exemplo 1, substituindo-se no estágio C o 3-[4-(2-bromoetóxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metila pelo (2S)-3-[4-(2- bromoetóxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metila.
[α]ο = -5 (metanol, c = 1).
EXEMPLO 3: 3-Γ4-(2-{6- Í(E) - (metoxi imino) (fenil) metill-1H-pirrolo í2,3-bl piridin -1- il) etóxi) fenill -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanoato de metila
Procede-se conforme no exemplo 1, substituindo-se no estágio C o 3-[4-(2- bromo etóxi) fenil] -2- etoxi propanoato de metila pelo 3-[4-(2- bromo etóxi) fenil] -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanoato de metila.
EXEMPLO 4: (2S) -3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirro- lo[2,3-b]piridin-1-il)etóxi)fenil]-2-(2,2,2- trifluoro etóxi)propanoato de meti- la
Procede-se conforme no exemplo 1 substituindo-se no estágio C o 3-[4-(2-bromo etóxi) fenil]-2-etoxi propanoato de metila pelo 3-[4-(2- bro- mo etóxi)fenil]-2-etoxi propanoato de metila pelo (2S) -3-[4-(2-{6-[(E)- (metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il}etóxi)fenil]-2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanoato de metila
EXEMPLO 5: Ácido 2-etóxi -3-[4-(2-{6-[(E)-(metoxi imino)(fenil) metil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etóxi)fenill propanóico.
O composto obtido no exemplo 1 (0,360 g) é dissolvido em 20 mL de uma mistura de água/tetra-hidro furano 50/50. Depois, 0,094 g de hi- dróxido de lítio é acrescentado. A reação é agitada durante 2 horas à tempe- ratura ambiente. O tetra-hidro furano é em seguida evaporado e o resíduo obtido é acidificado com pH 3 pelo ácido acético aquoso. Essa fase aquosa é extraída 3 vezes com 50 ml_ de diclorometano. As fases orgânicas agru- padas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida.
O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (dicloro- metano/metanol: 97/3) e leva ao produto do título sob a forma de uma goma ligeiramente amarela.
SM: m/z = 488 [M+H]+.
EXEMPLO 6: Ácido (2S) -2-etóxi -3- Γ4- (2- (6- f(E) - (metoxi imino) (fenil) metin -1H- pirrolo[2,3-bl piridin-1- il) etóxi) fenill propanóico
O composto obtido no exemplo 2 (0,140 g) é dissolvido em 3 mL de tetra-hidrofurano e resfriado a 0 0C. Depois 0,035 g (0,84 mmol) de hidró- xido de lítio monohidratado dissolvido em 5 mL de água é acrescentado. A reação é agitada durante 3 horas de 0 0C à temperatura ambiente. O solven- te é evaporado. O resíduo obtido é lavado com 10 mL de éter dietílico. A fa- se aquosa é acidificada com pH 3 com o ácido acético aquoso. Ela é em se- guida extraída 3 vezes com 10 mL de éter. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometa- no/metanol: 95/5)
[α]ο = -10 (metanol, c = 1) EC: pureza > 99%; ee > 98%.
EXEMPLO 7: Ácido 3-r4-(2-(6-[(EHmetoxiimino)(fenil)metin-1H-pirrolor2,3- b1piridin-1-il>etóxi)fenin-2-(2.2.2-trifluoroetóxi)propanóico
O ácido do título é obtido a partir do composto obtido no exem- plo 5 (0,900 g) segundo o modo operacional utilizado para o exemplo 6, sob a forma de uma espuma amarela.
SM: m/z = 541 [M+H]+.
EXEMPLO 8: Ácido (2S) -3- [4- (2- (6- T(E) - (metoxi imino) (fenil) metill -1H- pirrolo T2.3-bT piridin -1- il) etóxi) fenill -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanóico Em um balão, 0,70 g (0,13 mmol) do composto obtido no exem- plo 4 é dissolvido em 1,5 mL de tetra-hidrofurano e resfriado a 0 0C. Depois, 0,016 g (0,39 mmol) de hidróxido de lítio dissolvido em 2,5 mL de água é acrescentado. A reação é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente.
O solvente é evaporado, depois o resíduo acidificado com pH 3 com o ácido acético. A fase aquosa é extraída 3 vezes com 10 mL de éter. As fases or- gânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida.
O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (dicloro- metano/metanol: 95/5).
[α]ο = -15 (metanol, c = 1) EC: pureza > 99%; ee > 98%. EXEMPLO 9: 2-etóxi -3-14- (2- {6- UZ) - (metoxi imino) (fenil) metill -1H- pir- rolo í2,3-bl piridin -1- il) etóxi) fenill propanoato de metila Estágio A: (Z) - fenil (1H- pirrolo [2,3-bl piridin -6- il) metanona Q-metiloxima Em um balão sob atmosfera de argônio, 4,5 g do composto obti- do no estágio A do exemplo 1, 2,26 g de cloreto de metoxi amônio e 2,2 mL de piridina são dissolvidos em 200 mL de etanol absoluto. A reação é agita- da durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente é em seguida eva- porado e o resíduo retomado em 150 mL de água. A fase aquosa é extraída 3 vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secadas so- bre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo / aceta- to de etila: 5/1). Os dois isômeros ZeE são assim separados e isolados.
Isômero Z: sólido branco
Ponto de fusão: 189 0C Estágio B: 2- etóxi -3- [4- (2- (6- T(Z) - (metoxi imino) (fenil) metill -1H- pirrolo [2,3-b] piridin -1- il) etóxi) fenill propanoato de metila
Procede-se conforme no estágio C do exemplo 1. Óleo amarelo
SM: m/z = 502 [M+H]+ EXEMPLO 10: Ácido 2- etóxi -3- [4- (2- (6- [(Z) - (metoxi imino) (fenil) metill - 1?-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il) etóxi) fenill propanóico
O ácido do título é obtido a partir do composto obtido no exem- plo 9, segundo o modo operacional do exemplo 5.
Goma amarela
SM: m/z = 488 [M+H]+
EXEMPLO 11:2-etóxi-3-[4-(2-{5-f(metoxi imino)(fenil) metill-1H-pirrolo [2,3-b1 piridin-1-il} etóxi) fenill propanoato de metila Estágio A: fenil(1H-pirrolo í2,3-b1 piridin-5-il) metanona
Em um balão, 31 mg(0,31 mmol) de trióxido de cromo são colo- cados em solução em 140 mL de diclorometano, depois 3,43 mL(24,99 mmols) de hidroperóxido de terc-butanol(70% na água) são acrescentados lentamente. A solução se torna vermelho-escura. O fenil(1H-pirrolo [2,4-b] piridin-5-il)metanol(1,4 g) é acrescentado lentamente. A reação, que se tor- na amarela, é agitada durante 21 horas à temperatura ambiente e ao ar livre. Os peróxidos são neutralizados com 30 mL de uma solução de bissulfito de sódio e a mistura é extraída 3 vezes com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas depois evapora- das sobre pressão reduzida.
O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel(éter de petróleo/acetato de etila: 6/4, depois 5/5) para levar ao produto do título sob a forma de um sólido rosado.
ponto de fusão: 174 °C SM: m/z = 223 [M+H]+ Estágio B: fenil(1H-pirrolo [2,3-b1 piridin-5-il) metanona O-metiloxima
Em um balão sob atmosfera inerte, 1 g(4,50 mmols) do compos- to obtido no estágio A é dissolvido em 40 mL de etanol absoluto. Depois, 0,55 mL(6,75 mmols) de piridina e 0,564 g(6,75 mmols) do cloridrato da O- metil-hidroxil amina são acrescentados. A reação é agitada durante 15 ho- ras ao refluxo, depois deixada voltar à temperatura ambiente. O etanol é e- 30 vaporado sob pressão reduzida, o resíduo é retomado em uma mistura de água/diclorometano(50 mL). Ele é extraído 3 vezes com 50 mL de dicloro- metano, depois as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas.
Uma cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo / acetato de etila: 6/4) permite obter uma mistura dos dois isômeros esperados em uma relação 50/50 sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 145 °C
SM: m/z = 252 [M+H]+
Estágio C: 2- etóxi -3- [4-(2-(5-fmetoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il}etóxi)fenill propanoato de metila
Em um balão sob atmosfera de argônio, 0,800 g (3,18 mmols) do composto obtido no estágio B é dissolvido em 15 mL de Ν,Ν-dimetil forma- mida, depois 0,191 g (4,77 mmols) de hidreto de sódio (60% no óleo) é a- crescentado. A mistura é agitada durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente. O ânion formado é em seguida resfriado a 0 °C. Então é transferi- do sobre a mistura composta de 52 mg (10% molar) de iodeto de potássio, 1,47 g (3,82 mmols) de 3-[4-(2-bromoetóxi)fenil]-2-etoxi propanoato de metila e 25 mL de Ν,Ν-dimetil formamida. A mistura reacional é agitada durante 2 horas de 0 °C à temperatura ambiente. O solvente é em seguida evaporado. O resíduo é retomado em 20 mL de água e extraído ao acetato de etila (3 vezes 20 mL). As fases orgânicas são lavadas com 30 mL de salmoura, se- 20 cadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. Uma cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 7/3, depois 6/4) permite obter o produto do título em mistura dos dois isômeros em proporção Z/E 50/50 sob a forma de um óleo amarelo.
SM: m/z = 502 [M+H]+
EXEMPLO 12: 3-í4-(2-(5-r(metoxiimino)(feninmetill-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoato de metila
Em um balão sob atmosfera de argônio, 0,800 g (3,18 mmols) do composto obtido no estágio B do exemplo 11 é dissolvido em 15 mL de N,N- dimetilformamida anidra, depois 0,191 g (4,77 mmols) de hidreto de sódio (60% no óleo) é acrescentado. A mistura é agitada durante 1 hora e 30 mi- nutos à temperatura ambiente. O ânion formado é em seguida resfriado a 0°C. Então é transferido sobre a mistura composta de 52 mg (10% molar) de iodeto de potássio, 1,47 g (3,82 mmols) de 3-[4-(2-bromoetóxi)fenil]-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)propanoato de metila e 25 mL de N,N- dimetil formamida. A mistura reacional é agitada durante 2 horas de 0 0C à temperatura ambiente. O solvente é em seguida evaporado. O resíduo é retomado em 20 mL de água e extraído ao acetato de etila (3 vezes 20 mL). As fases orgânicas são lavadas com 30 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas.
Uma cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 7/3, depois 6/4) permite obter o produto do título em mistura dos dois isômeros em proporção Z/E 50/50 sob a forma de um óleo amarelo.
SM: m/z = 556 [M+H]+
EXEMPLO 13: Ácido 2-etóxi -3- r4-(2-(5-f(metoxi imino) (fenil) metill -1H- pir- rolo [2,3-b] piridin -1- il} etóxi) fenil] propanóico
O composto obtido no exemplo 11 (0,500 g) é dissolvido em 10 mL de tetra-hidro furano e resfriado a 0 °C. Depois 0,113 g (2,70 mmols) de hidróxido de lítio mono-hidrato dissolvido em 17 mL de água é acrescentado. A reação é agitada 2 horas a 0 °C, depois o solvente é evaporado. O resíduo é retomado em 10 mL de água e acidificado com pH 3 com o ácido acético aquoso. Ele é extraído 3 vezes com 10 mL de diclorometano. As fases orgâ- nicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O re- síduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/metanol: 9/1) e o produto do título é obtido sob a forma de goma branca.
SM: m/z = 488 [M+H]+
EXEMPLO 14: Ácido 3-[4-(2-(5-r(metoxi imino) (fenil) metill -1H- pirrolo [2,3- b]piridin-1- il)etóxi)fenill-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico
O composto obtido no exemplo 12 (0,500 g) é dissolvido em 10 mL de tetra-hidro furano e resfriado a 0 °C. Depois 0,113 g (2,70 mmols) de hidróxido de lítio mono-hidrato dissolvido em 17 mL de água é acrescentado. A reação é agitada durante 2 horas a 0 °C, depois o solvente é evaporado. O resíduo é retomado em 10 mL de água e acidificado com pH 3 com o ácido acético aquoso. Ele é extraído 3 vezes com 10 mL de diclorometano. As fa- ses orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapora- das. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (diclorometa- no/metanol: 9/1) para levar ao produto do título sob a forma de um sólido branco.
ponto de fusão: 182 ºC (degradação)
SM: m/z = 542 [M+H]+
EXEMPLO 15: 3-[4-(2-{4-cloro-5-[(Z)-(metóxiimino)(fenil)metil]-1H-pirrolo[2,3- blpiridin-1 -il)etóxi)fenill-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoato de metila Estágio A: 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Em um balão sob argônio, 6 g (39,32 mmols) de 4-cloro -1H- pirrolo [2,3-b] piridina são dissolvidos em 90 mL de tetra-hidro furano e res- friados a 0 0C. Depois, 1,73 g (43,25 mmol) de hidreto de sódio (60% no ó- leo) é acrescentado por partes. A mistura é agitada durante 15 minutos a 0ºC. Enfim, 8,42 mL (39,32 mmols) de cloreto de tri-isopropilsilila são acres- centados. A reação é agitada durante 3 horas ao refluxo. Ela é hidrolisada com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída 3 ve- zes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo puro, depois éter de petróleo/acetato de etila: 95/5) para levar ao produto do título sob a forma de um óleo amarelado.
SM: m/z = 309 [M+H]+35CI; 311 [M+H]+37CI Estágio B: [4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-5-il1(feni0metanol Em um gargalo triplo sob argônio, 1,5 g (4,86 mmols) do com- posto obtido no estágio A é dissolvido em 50 mL de tetra-hidro furano anidro e resfriado a -78 0C. Depois, 8,2 g (10,69 mmols) de terc-butil-lítio (1,3 M em solução em uma mistura de hexano/ciclo-hexano) são acrescentados gota a gota. A mistura reacional é agitada durante 30 minutos a -78 ºC. Depois, 1,3 mL (12,15 mmols) de benzaldeído destilado é acrescentado. A mistura é agi- tada durante 14 horas elevando-se à temperatura ambiente. Ela é hidrolisa- da com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída ao diclorometano (3 vezes com 50 mL). As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 98/2) para levar ao produto do título sob a forma de um óleo incolor.
SM: m/z = 416 [M+H]+35CI; 418 [M+H]+37CI Estágio C: [4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-5-il](fenil)meta- nona
O composto obtido no estágio B (1,4 g) é dissolvido em 90 mL do tolueno e 2,93 g (33,70 mmols) do dióxido de manganês são acrescenta- dos. O aparelho Dean Stark é posicionado. A reação é agitada durante 18 horas ao refluxo, depois deixada voltar à temperatura ambiente. A mistura é em seguida filtrada sob Celite e o filtrado é evaporado.
O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 95/5) para se obter o composto do título sob a for- ma de um sólido branco.
SM: m/z = 413 [M+H]+35Cl; 415 [M+H]+37Cl.
Estágio D: (Z)-[4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-5-il](fenil)me- tanona-O-metiloxima
Em um balão sob argônio, 2,3 g (5,57 mmols -1 eq) do compos- to obtido no estágio C são dissolvidos em 90 mL de etanol absoluto. Depois, 0,68 mL (8,36 mmols) de piridina e 0,698 g (8,36 mmols) do cloridrato da O- metil-hidroxil amina são acrescentados. A reação é agitada durante 46 horas ao refluxo. O solvente é em seguida evaporado. O resíduo é retomado em 100 mL água e extraído 3 vezes com 50 mL de diclorometano. As fases or- gânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapo- radas sob pressão reduzida. O bruto é purificado e as 2 oximas separadas sobre coluna BIOTAGE por fração de 250 mg (éter de petróleo/acetato de etila: 500 mL 8,2, 150 mL 8/2 a 7/3 e 400 mL 7/3).
isômero Z: sólido branco
ponto de fusão: 110 °C.
Estágio E: (Z)-[4-cloro-1H-pirroloí2.3-blpiridin-5-il](feninmetanona-O- metiloxima
Em um balão sob atmosfera de argônio, 0,800 g (1,81 mmol) do composto obtido no estágio D é dissolvido em 8 mL de tetra-hidro furano. Depois, 4 mL (3,98 mmols) de fluoreto de tetrabutil amônio (1 M em solução no tetra-hidrofurano) são acrescentados. A mistura reacional é agitada du- rante 19 horas à temperatura ambiente. Ela é em seguida hidrolisada com 10 mL de água e extraída 3 vezes com 10 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 8/2, 7/3, depois 6/4) para levar ao produto do título sob a forma de um sólido branco.
ponto de fusão: 176 °C
SM: m/z = 286 [M+H]+35Cl; 228 [M+H]+37Cl.
Estágio F: 3-[4-(2-{4-cloro-5-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-1Η-ρirrolo[2,3- b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoato de metila
Em um gargalo duplo sob atmosfera de argônio, o composto ob- tido no estágio E (0,300 g) é dissolvido em 5 mL de Ν,Ν-dimetil formamida anidra, depois 0,063 g (1,58 mmol) de hidreto de sódio (60% no óleo) é a- crescentado. A mistura é agitada durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente e resfriada a 0 °C. O ânion obtido é então adicionado sobre uma mistura contendo 0,485 g (1,26 mmoi) de 3-[4-(2-bromo etóxi) fenil] -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanoato de metila, 17 mg de iodeto de potássio e 8 mL de Ν,Ν-dimetil formamida anidra. A reação é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é então evaporado e o resíduo retomado em 10 mL de água. Ele é extraído 3 vezes com 10 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, depois secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: 8/2, 7/3, depois 6/4) para levar ao produto do título sob a forma de um óleo incolor.
SM: m/z = 590 [M+H]+35CI; 592 [M+H]+37CI.
EXEMPLO 16: Ácido 3-[4-(2-{4-cloro[(Z)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1H- oirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico O composto obtido no exemplo 15 (0,300 g) é dissolvido no te- tra-hidro furano e resinado a 0°C. Depois, 0,064 g (1,53 mmol) de hidróxido de lítio mono-hidratado dissolvido em 10 mL de água é acrescentado. A rea- ção é agitada durante 1 hora e 30 minutos de 0°C à temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em 10 mL de diclorometa- no. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O pó branco obtido é lavado com o hexano, filtrado sobre vidro calcinado e secado sob vácuo.
ponto de fusão: 186°C
SM: m/z = 576 [M+H]+35Cl; 578 [M+H]+37Cl.
EXEMPLO 17: 3-r4-(2-(6-ciclopropil(metoxiimino)metill-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)etóxi)fenill-2-etoxipropanoato de metila
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 1.
EXEMPLO 18: 3-[4-(2-(6-ciclopropil(metoxiimino)metil1-1H-pirrolo[2,3- blpiridin-1-il)etóxi)fenil1-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoato de metila
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 2.
EXEMPLO 19: 3-[4-(2-(6-[ciclo-hexil(metoxiimino)metin-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)etóxi)fenin-2-etoxipropanoato de metila
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 3.
EXEMPLO 20: (2S)-3-[4-(2-(6-[ciclo-hexil(metoxiimino)metill-1Η-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)etóxi)feni]-2-etoxipropanoato de metila
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 4.
EXEMPLO 21: 3-[4-(2-(6-[ciclo-hexil(metoxiimino)metill-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)etóxi)fenin-2-(2.2.2-trifluoroetóxi)propanoato de metila
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 5.
EXEMPLO 22: (2S)-3-[4-(2-(6-[ciclo-hexil(metoxiimino)metill-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)etóxi)fenin-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoato de metila Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 6.
EXEMPLO 23: Ácido 3-[4-(2-(6-rciclopropil(metoxiimino)metill-1H-pirrolo[2,3- b1piridin-1-il)etóxi)fenil1-2-etoxipropanóico Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 7.
EXEMPLO 24: Ácido 3-[4-(2-(6-rciclopropil(metoxiimino)metin-1H-pirrolo[2,3- b1piridin-1-il)etóxi)fenil1-2-(2.2,2-trifluoroetóxi)propanóico
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 8.
EXEMPLO 25: Ácido 3-r4-(2-(6-rciclo-hexil(metoxiimino)metil1-1H-pirrolo[2,3- blpiridin-1-il)etóxi)fenin-2-etoxipropanóico
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 9. EXEMPLO 26: (2S)-3-f4-(2-(6-fciclo-hexil(metoxiimino)metil1-1H-pirrolo[2,3- blpiridin-1-il)etóxi)fenin-2-etóxipropanóico
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 10.
EXEMPLO 27: Ácido 3-r4-(2-(6-rciclo-hexil(metoxiimino)metil1-1H-pirrolo[2,3- blpiridin-1-il)etóxi)fenil1-2-(2.2.2-trifluoroetóxi)propanóico
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 11.
EXEMPLO 28: Ácido (2SV3-r4-(2-(6-rciclo-hexil(metoxiimino)metin-1H- pirrolo[2,3-b1piridin-1-il)etóxi)fenin-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanóico
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 12.
EXEMPLO 29: 2-etóxi-3-[4-(2-(6-r(metoxiimino)(4-piridinil)metin-1H- pirroloí2.3-b1piridin-1-il}etóxi)feninpropanoato de metila
Procede-se conforme nos estágios B e C do exemplo 1, a partir da 4-piridinil (1H- pirrolo [2,3-b]piridin -6- il) metanona.
EXEMPLO 30: Ácido 2-etóxi-3-r4-(2-(6-[(metoxiimino)(4-piridinil)metin-1H- pirrolo[2,3-b1piridin-1-il)etóxi)fenil]propanóico Procede-se conforme no exemplo 5, a partir do composto obtido no exemplo 29.
EXEMPLO 31: (2S)-344-(2-f6-Kmetoxiimino)(fenil)metill-1 H-pirrolor2.3- blpiridin-1-il)etóxi)fenill-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoato de metila
Procede-se conforme no exemplo 1, sem separar os isômeros obtidos no estágio B e substituindo-se no estágio C o 3-[4-(2-bromo etóxi) fenil] -2- etoxi propanoato de metila pelo (2S) -3- [4-(2- bromo etóxi) fenil] -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanoato de metila.
EXEMPLO 32: ácido (2S)-3-[4-(2-(6-r(metoxiimino)(feninmetil]-1H-pirrolor2.3- b1piridin-1-il)etóxi)fenin-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanóico.
Procede-se conforme no exemplo 5, a partir do composto obtido no exemplo 31.
EXEMPLO 33: 2-etóxi-3-[4-(2-(6-f(fenoxiiminoKfenil)metil]-1 H-pirrolor2.3- blpiridin-1-il)etóxi)feninpropanoato de metila
Procede-se conforme no exemplo 1, substituindo-se no estágio B o cloreto de metoxi amônio pelo cloreto de fenoxi amônio e sem separar os isômeros obtidos.
EXEMPLO 34: ácido 2-etóxi-3-f4-(2-(6-r(fenoxiimino)(feninmetin-1H- pirrolor2,3-b1piridin-1-il)etóxi)fenillpropanóico
Procede-se conforme no exemplo 5, a partir do composto obtido no exemplo 33.
EXEMPLO 35: 3-í4-(2-(6-rciclopentil(metoxiimino)metin-1 H-pirrolor2.3- blpiridin-1-il)etóxi)fenin-2-etoxipropanoato de metila
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 13.
EXEMPLO 36: ácido 3-f4-(2-(6-rciclopentil(metoxiimino)metin-1H-pirrolor2,3- blpiridin-1-il)etóxi)fenil1-2-etoxipropanóico
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação 14.
EXEMPLO 37: 2-etóxi-3-r4-(2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metill-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)etóxi)fenillpropanoato de metila Procede-se conforme no exemplo 1, sem separar os isômeros obtidos no estágio B.
EXEMPLO 38: ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(metoxiimino)(fenil)metin]-1H- pirrolor2,3-blpiridin-1-il)etóxi)fenillpropanóico
Procede-se conforme no exemplo 5, a partir do composto obtido no exemplo 37.
EXEMPLO 39: ácido 3-[4-(2-{6-[ciclopropil(hidroxiimino)metil]-1H-pirrolo[2,3- blpiridin-1-il|etóxi)fenill-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanóico
Em 30 ml de metanol, acrescentar o composto obtido na prepa- ração 8 (0,00198 mol), o cloridrato de hidroxil amina (0,00594 mol) e a piridi- 10 na (0,00594 mol). Aquecer ao refluxo durante 3 horas. Evaporar a seco. A- crescentar 100 ml de ácido clorídrico (1N), depois extrair por duas vezes 50 ml de diclorometano, e evaporar sob pressão reduzida para levar ao produto do título sob a forma de sólido branco.
EXEMPLO 40: ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(hidroxiimino)(fenil)metin-1H- pirrolor2,3-b]piridin-1-il)etóxi)feninpropanóico
Procede-se conforme no exemplo 1, substituindo-se no estágio B o cloreto de metóxi amônio pelo cloridrato de hidroxil amina. Óleo amarelado.
EXEMPLO 41: ácido 3-[4-(2-{6-[ciclopropil(hidroxiimino)metil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il}etóxi)fenin]-2-etoxipropanóico
Procede-se conforme no exemplo 39, a partir do composto obti- do na preparação 7.
Sólido amarelado
SM: m/z = 438,5 [M+H]+
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Exemplo A: Estudo da toxicidade aguda
A toxicidade aguda foi apreciada após administração oral em lotes de 8 ratos (26 + 2 g). Os animais foram observados com intervalos re- gulares no decorrer do primeiro dia e diariamente durante duas semanas segundo o tratamento. A DL50, acarretando a morte de 50% dos animais, foi avaliada e mostrou a baixa toxicidade dos compostos da invenção.
Exemplo B: Eficiência dos modelos genéticos Mutações nos animais de laboratório, assim como sensibilidades diferentes em regimes alimentares permitiram o desenvolvimento de mode- los animais que apresentam diabetes não-dependente de insulinas e hiperli- pidemias associados à obesidade e à resistência à insulina.
Os modelos genéticos (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) e ratos Zucker (fa/fa) foram desenvolvidos por diferentes laboratórios para compreender a fisiopatologia dessas doenças e testar a eficácia de novos compostos antidiabéticos (Diabetes, 1983, 32, 830-838). Efeito antidiabético e hipolipemiante no rato ob/ob
O rato macho ob/ob (HarIan) com 10 semanas de idade foi utili- zado para os testes in vivo. Esses animais foram mantidos sob um ciclo luz/escuridão de 12 horas a 25 0C. Esse rato tinha uma hiperglicemia basal situada em 2 g/l. Os animais foram randomizados em relação à própria gli- cemia para formar grupos de 8. Os compostos testados por via oral foram dissolvidos em uma mistura de hidroxietilcelulose (HEC a 1%) para ser ad- ministrada a 3 mg/kg sob um volume de 10 ml/kg, uma vez por dia, durante 4 dias. O grupo de controle recebeu os solventes nas mesmas condições que os grupos tratados. A atividade dos produtos foi avaliada por uma medida da glicemia, trigliceridemia e insulinemia 24 horas, após a última administração e pela medida diária do peso corporal.
Os compostos da invenção mostram uma capacidade muito boa para reduzir a glicemia comparável aos efeitos obtidos com a Rosiglitazona, substância de referência.
A título do exemplo, o composto do exemplo 32, administrado a dose de 3 mg/ml, mostra uma redução da trigliceridemia de 37% em relação ao grupo de controle, uma redução da insulinemia de 23% em relação ao grupo de controle e uma redução da glicemia de 43% em relação ao contro- le.
Por outro lado, nenhum efeito secundário foi observado durante os testes in vivo.
Exemplo C: Composição farmacêutica
1000 comprimidos dosados em 5 mg de ácido (2S) -3- [4- (2-{6- [(metoxi imi- 38
no) (fenil) metil] -1H- pirrolo [2,3-b] piridin -1- il} etóxi) fenil] -2- (2,2,2- trifluoro
etóxi) propanóico (Exemplo 32)............................................................5 g
Amido de trigo ....................................................................................20 g
Amido de milho...................................................................................20 g
5 Lactose...............................................................................................30 g
Estearato de magnésio ........................................................................2 g
Sílica .................................................................................................... 1 g
Hidroxipropilcelulose ............................................................................2 g
Exemplo D: variação do peso corporal
Ratos machos C57 Black 6 ob/ob de 8 a 12 semanas foram utili- zados. Após colocação em quarentena de uma semana, eles foram pesa- dos, depois randomizados em função de seu peso, e 6 grupos homogêneos (peso de partida não significativamente diferente) foram formados. Após te- rem sido pesadas, as diferentes associações a testar foram injetadas por via intraperitoneal uma vez por dia, durante 7 dias. As moléculas foram injetadas em uma solução de DMSO a 5% / solutol a 15% / Qsp H2O aquecida a 65 0C para assegurar uma boa dissolução. A solução foi, além disso, preaquecida antes da injeção. Os ratos foram pesados todos os dias e o peso obtido após 7 dias de tratamento foi destacado.
Os resultados obtidos mostram claramente:
- que a associação, de acordo com a invenção, entre um com- posto de fórmula (I) ou (V) e um agente antioxidante permite reduzir signifi- cativamente o peso dos ratos obesos;
- que existe uma sinergia entre os 2 componentes da associa- ção, a perda de peso constatada sendo bem superior com a associação do que com cada componente administrado sozinho.
Exemplo E: Composição farmacêutica
100 comprimidos dosados em 30 mg de ácido (2S)-3-[4-(2-{6- [(metoxiimino)(fenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)propanóico (Exemplo 32) e 10 mg de coenzima Q10 Ácido (2S)-3-[4-(2-{6-[(metoxiimino)(fenil)metil]1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanóico (Exemplo 32)...............3 g Coenzima Q10....................................................................................... 1 9
Amido de trigo ...................................................................................20 g
Amido de milho ..................................................................................20 g
Lactose...............................................................................................30 g
Estearato de magnésio ........................................................................2 g
Sílica .................................................................................................... 1 9
Hidroxi propil celulose ..........................................................................2 g
Claims (30)
1. Compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 41</formula> na qual: . R1 representa um grupamento arila, hetero arila ou cicloalquila (C3-C8), . R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupamento al- quila (C1-C6), linear ou ramificado, arila, ou aril alquila (C1-C6), linear ou rami- ficado; . X representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupamento alquila (C1-C6)1 Iinearou ramificado; . R3 e R4 , idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ra- mificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, alquilamino (C1-C6), linear ou ramificado, ou dialquilamino (C1-C6)1 linear ou ramificado .D representa um núcleo piridínico, . A representa uma cadeia alquileno (C1-C6) da qual um grupa- mento CH2 pode ser substituído por um hetero átomo escolhido dentre oxi- gênio ou enxofre, ou por um grupamento NRa (no qual Ra representa um á- tomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado); . B representa um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramifica- do, ou alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, esses grupamentos sendo substituídos por um grupamento de fórmula (II): <formula>formula see original document page 41</formula> na qual R5 representa um grupamento -COOR e R6 representa um grupa- mento -OR' ou R e R', idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, não substituído ou substituído por um ou vários átomos de halogênio, naturalmente que: . oxima R1-C (=N-OR5) - pode ser de configuração Z ou E; . por arila entende-se um grupamento fenila, naftila ou bifenila, esses grupamentos podendo ser parcialmente hidrogenados; . por heteroarila entende-se qualquer grupamento aromático mono ou bicíclico contendo 5 a 10 cadeias, podendo ser parcialmente hidro- genado sobre um dos ciclos no caso das heteroarilas bicíclicas, e contendo -1 a 3 heteroátomos escolhidos dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre, os grupamentos arila e hetero arila assim definidos podendo ser substituídos por 1 a 3 grupamentos escolhidos dentre alquila (C1-C6) linear ou ramificado, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1- C6), linear ou ramificado, hidróxi, carbóxi, formila, NRbRc (no qual Rb e Rc, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um grupa- mento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, arila ou heteroarila), éster, amido, nitro, ciano, ou átomos de halogênio, seus enantiômeros e diastereoisômeros , assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R1 representa um grupamento fenila, seus enantiômeros e di- astereoisômeros , assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
3. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R2 representa um grupamento alquila, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
4. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais A representa um grupamento etilenoóxi, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
5. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais D com o ciclo no qual é fundido representa um sistema 1H- pirrolo [2,3-b] piridínico, seus enantíômeros e diastereoisômeros, assim co- mo seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente acei- táveis.
6. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais X representa um átomo de hidrogênio, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
7. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R3 e R4 representam um átomo de hidrogênio, seus enantiô- meros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
8. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais B representa um grupamento -CH2-CH (R5)(R6)1 seus enanti- ômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
9. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, que são o 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3- b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanoato de metila, o (2S)-2-etóxi-3-[4-(2-{6-[E)- (metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1 -il}etóxi)fenil]propanoato de metila, o 3-[4-(2-{6-[E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin- -1 -il}etóxi)feηil]-2-(2,2,2-trifIuoro etóxi)propanoato de metila, o (2S)-3-[4-(2-{6- [E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2- trifluoro etóxi)propanoato de metila, o ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanóico, o ácido (2S)-2-etóxi-3-[4-(2-{6-[E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin- -1-il}etóxi)fenil]propanóico, o ácido 3-[4-(2-{6-[E)-(metoxi imino)(fenil)metil]- -1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi)propanóico, o ácido (2S)-3-[4-(2-{6-[E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]2-(2,2,2,-trifluoro etóxi)propanóico, o 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[Z)- (metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanoato de metila, o ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[Z)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanóico, o 2-etóxi-3-[4-(2-{5-[(metoxi imi- no)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanoato de metila, o -3-[4-(2-{5-(metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2- (2,2,2-trifluoro etóxi)propanoato de metila, o ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{5-[ (metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanóico, o ácido -3-[4-(2-{5-[E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi)propanóico, o 3-[4-(2-{4-cloro-5-[[Z)- (metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2- trifluoro etóxi)propanoato de metila, o ácido 3-[4-(2-{4-cloro-5-[(Z)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)-2-(2,2,2-trifluoro etó- xi)propanóico, o 3-[4-(2-{6-[ciclo propil(metoxi imino)metil]-1H-pirrolo [2,3- b]piridin-1-il}etóxi)fenil]etóxi propanoato de metila, o 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (metoxi imino)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi)propanoato de metila,o 3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino)metil]-1H- pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-etoxi propanoato de metila, o (2S)-3-[4- (2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]- -2-etóxi propanoato de metila, o 3-[4-(2-{6-[E)-(metoxi imino)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi)propanoato de metila, o (2S)-3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil-(metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin- -1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi)propanoato de metila, o ácido 3-[4-(2- {6-[ciclo propil (metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]-2-etóxi propanóico, o ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (metoxi imi- no)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etó- xi)propanóico, o ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo hexil (metoxi imino)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-etoxi propanóico, o ácido (2S)-3 [4-(2-{6-[ciclo- hexil (metoxi imino)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-etoxi pro- panóico, o ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi)propanóico, o ácido (2S)- -3-[4-(2-{6-[ciclo-hexil (metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2,-trifluoro etóxi)propanóico, o 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino)(4-piridinil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanoato de metila, o ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino)(4-piridinil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanóico, o (2S)-3-[4-(2-{6-[(metoxi imi- no)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etó- xi)propanoato de metila, o ácido (2S)-3-[4-(2-{6-[(metoxi imino)(fenil)metil]- -1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi)propanóico, o 2- etóxi-3-[4-(2-{6-[(fenoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]propanoato de metila, o ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(fenoxi imi- no)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanóico, o 3-[4-(2-{6- [E)-(metoxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]propanoato de metila, o 3-[4-(2-{6-[ciclo pentil (metoxi imi- no)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-etoxi propanoato de metila, O ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo pentil (metoxi imino)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]-2-etoxi propanóico, o 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[( metoxi imi- no)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]propanoato de metila, o ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-(metoxi imino)(fenil)metil]-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]propanóico, o ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (hidroxi imino)metil]- -1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro etóxi)propanóico, o ácido 2-etóxi-3-[4-(2-{6-[(hidroxi imino)(fenil)metil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il}etóxi)fenil]propanóico, o ácido 3-[4-(2-{6-[ciclo propil (hidroxi imino)metil]- -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]2-etoxi propanóico.
10. Processo de preparação de compostos de fórmula (I), como definido nas reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se utilizar como pro- duto de partida um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 45</formula> na qual D, R1 e X são tais como definidos na fórmula (I) sobre o qual se con- densa em meio básico um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 46</formula> na qual A, B, R3 e R4 são tais ramo definidos na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio, para levar ao composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 46</formula> na qual R1, R3, R4, A, B, D e X são tais como definidos na fórmula (I), que se submete à ação de um composto de fórmula R2O-NH2, na qual R2 é tal como definido na fórmula (I) para levar ao composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 46</formula> que pode ser purificado, segundo uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso se deseje, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis e do qual se separam eventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
11. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 47</formula> na qual D1 R1 e X são tais como definidos na fórmula (I) sobre o qual se con- densa um composto de fórmula R2 O-NH2 na qual R2 é tal como definido na fórmula (I) para levar ao composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 47</formula> na qual R1 ,R21DeX são tais como definidos na fórmula (I), sobre o qual se condensa em meio básico um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 47</formula> na qual A, B, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio, para levar ao composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 47</formula> que pode ser purificado segundo uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso se deseje, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e do qual se separam, eventualmente, os isômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
12. Compostos de fórmula (V), de acordo com a reivindicação 10: <formula>formula see original document page 48</formula> nos quais Χ, Β, D, A, R1 , R3 e R4 são tais como definidos na reivindicação 1, úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I).
13. compostos de fórmula (V), de acordo com a reivindicação 12 que são o 3-(4-{2-[6-(ciclo propil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il]etóxi}fenil)-2-etoxi propanoato de metila, o 3-(4-{2-[6-(ciclo propil carbonil)- -1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-(2l2,2-trifluoro etoxi)propanoato de metila, o 3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1- il]etóxi}fenil)-2-etoxi propanoato de metila, o (2S)-3-(4-{2-[6-(ciclo hexil car- bonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-etoxi propanoato de metila, o -3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2- (2,2,2-trifluoro etoxi)propanoato de metila, o (2S)-3-(4-{2-[6-(ciclo hexil car- bonil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-(2,2,2-trifluoro eto- xi)propanoato de metila, o ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo propil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-etoxi propanóico, o ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo propil carbonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)propanóico, o ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-etoxi propanóico, o ácido (2S)-3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-etoxi propanóico, o ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2- (2,2,2-trifluoro etoxi)propanóico, o ácido 2(S)-3-(4-{2-[6-(ciclo hexil carbonil)- -1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-(2,2,2-trifluoro etoxi)propanóico, o 3- (4-{2-[6-(ciclo pentil carbonil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]etóxi}fenil)-2-etoxi propanoato de metila, o ácido 3-(4-{2-[6-(ciclo pentil carbonil)-1 H-pirrolo [2,3- b]piridin-1 -il]etóxi}fenil)-2-etoxi propanóico.
14. Composições farmacêuticas, contendo como princípio ativo pelo menos um composto de fórmula (I) ou de fórmula (V), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, 12 ou 13, ou um de seus sais de adi- ção a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis, sozinho ou em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação -14, úteis para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia das hiperglicemias, dislipedemias, e mais particularmente no tra- tamento do diabetes não-dependente de insulinas de tipo II, da resistência à insulina, da intolerância à glicose, dos distúrbios ligados à síndrome X, das doenças arteriais coronárias e de outras doenças cardiovasculares, das do- enças renais, das retinopatias, dos distúrbios ligados à ativação das células endoteliais, da psoríase, da síndrome policística ovariana, da demência, da osteoporose, das doenças inflamatórias intestinais, das distrofias miotônicas, das pancreatites, da arteriosclerose, do xantoma, mas também no tratamen- to ou na prevenção do diabetes de tipo I, da obesidade, da regulagem do apetide, anorexia, da bulemia, da anorexia nervosa, assim como das patolo- gias cancerígenas e notadamente os cânceres dependentes de hormônio, tais como o câncer de mama, e o câncer do cólon, e como inibidores de an- giogênese.
16. Associação contendo um composto de fórmula (I) oi (V), co- mo definido em uma das reivindicações 1 a 9, 12 ou 13, e um agente antio- xidante.
17. Associação, de acordo com a reivindicação 16, na qual o composto de fórmula (I) é o ácido (2S)-3-{4-(2-{6-(metoxiimino)(fenil)metil}- -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etóxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propan seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
18. Associação, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, na qual o agente antioxidante é a coenzima Q10.
19. Associação, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, na qual o agente antioxidante é a vitamina E.
20. Associação, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, que é o ácido (2S)-3-{4-(2-{6-(metoxi imino) (fenil) metil} -1H-pirrolo[2,3-b] piridin- 1-il} etóxi) fenil] -2-(2,2,2-trifluoro etóxi) propanóico e a coenzima Q10.
21. Composições farmacêuticas, contendo como princípio ativo uma associação, como definida em qualquer uma das reivindicações 16 a -20, sozinha ou em combinação com um ou vários excipientes farmaceutica- mente aceitáveis.
22. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação -21, úteis para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção da obesidade.
23. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação -21, úteis para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção das sobrecargas ponderais, caracterizadas por um índice de peso corporal superior a 25 e inferior a 30.
24. Utilização de uma associação, como definida em qualquer uma das reivindicações 16 a 20, para a obtenção de composições farmacêu- ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade.
25. Utilização de uma associação, como definida em qualquer uma das reivindicações 16 a 20, para aobtenção de composições farmacêu- ticas, destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade induzida por um tratamento terapêutico.
26. Utilização de uma associação, como definida em qualquer uma das reivindicações 16 a 20, para a obtenção de composições farmacêu- ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade induzida por um tratamento do diabetes de tipo I ou II.
27. Utilização de uma associação, como definida em qualquer uma das reivindicações 16 a 20, para a obtenção de composições farmacêu- ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção das sobrecargas ponderais, caracterizadas por um índice de peso corporal superior a 25 e inferior a 30.
28. Utilização de uma associação, como definida em qualquer uma das reivindicações 16 a 20, para a obtenção de composições farmacêu- ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção das sobrecargas ponderais, caracterizadas por um índice de peso corporal superior a 25 e inferior a 30 induzidas por um tratamento terapêutico.
29.
Utilização de uma associação, como definida em qualquer uma das reivindicações 16 a 20, para a obtenção de composições farmacêu- ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção das sobrecargas ponderais, caracterizadas por um índice de peso corporal superior a 25 e inferior a 30 induzidas por um tratamento do diabetes de tipo I ou II.
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