CZ2001170A3 - Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ2001170A3
CZ2001170A3 CZ2001170A CZ2001170A CZ2001170A3 CZ 2001170 A3 CZ2001170 A3 CZ 2001170A3 CZ 2001170 A CZ2001170 A CZ 2001170A CZ 2001170 A CZ2001170 A CZ 2001170A CZ 2001170 A3 CZ2001170 A3 CZ 2001170A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
pyridyl
substituted
Prior art date
Application number
CZ2001170A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jahne
Karl Geisen
Hans Jochen Lang
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Priority to CZ2001170A priority Critical patent/CZ2001170A3/cs
Publication of CZ2001170A3 publication Critical patent/CZ2001170A3/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká polycyklických thiazolidin-2-ylidenaminů, jejich fyziologicky přijatelných solí a jejich fyziologicky funkčních derivátů. Jsou popsány polycyklické thiazolidin-2- ylidenaminy vzorce I, kde substituenty mají specifický význam. Sloučeniny se mohou použít například jako anorektika.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká polycyklických thiazolidin-2-ylidenaminů a jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Současný stav techniky
V současnosti jsou již popsány thiazolidinové deriváty s anorektickou účinností (rakouský patentový spis č. 365181).
Předložený vynález je výsledkem snahy nalézt další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelnou anorektickou účinnost. V této souvislosti spočívala tato úloha zvláště v nalezení sloučenin, které by byly účinnější než sloučeniny, popsané ve spisu AT 365181.
Podstata vynálezu
Vynález se týká polycyklických thiazolidín-2-ylidenaminů vzorce I
A) Y je přímá vazba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;
• a
·· ·· ·* ♦ ··· • · · · * · • ♦··· · · · ~ ···♦··· !
— 9 — ···· ···· ·· ·· ·· ··
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
Rl je skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Οβ)-alkyl', skupina CONH2, skupina CONH (Cx-C6)-alkyl, skupina CON[(Ci-C6)-alkyl]2, (C2-C6)-alkylová skupina; (C2-C6)alkenylová skupina; (C2-C6)-alkinylová skupina; skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-C6)alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2 ;
skupina S-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, skupina SO—(Οχ—CJ—alkyl, skupina SO- (CH2) n -fenyl, skupina S02- (Οχ—Cg) -alkyl, skupina S02-(CH2) n~fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-06) -alkyl, (Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-(Cx-Cs)-alkyl, skupina Ν ( (Οχ—C§) -alkyl) 2, skupina NH (0χ-07) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) n“fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový,· furanylový nebo thienylový kruh může být jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou 0CF3, skupinou 0-(0χ-06)-alkyl, (Cx~C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou • 9 • 9 9 9 9 · · · · * · _ Q _ 999···* · · · · ·
-9 9 9 9 · 9999 99 9 • •99 99 99 9 9 9 · 9
Ν ( (Ci-C6)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Ci~C6)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo'benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CH3, skupina CF3, skupina 0- (C1-C3) -alkyl, skupina N02, skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-Cg)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6)-alkyl]2 nebo substituent Rl;
R2 je atom vodíku, (Ci~C6j -alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina 0(0)- (CH2) n-thienyl, skupina C(0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n -furyl, kde n může být rovno nule až 5a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (Ci-C6)-alkyl; skupina C (0) - (Ci-C6) -alkyl, skupina C (0) - (C3-C6) cykloalkyl;
R3 je atom vodíku, (Οχ-Οβ.) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0—(Ci-C6) -alkyl, skupina CH2-COO (Ci-C6alkyl), skupina CH2-COO(C3-C8cykloalkyl), skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n_thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina » · · • · • ··» • · « • · <
může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina, (C2-C6j-alkenylové skupina,'skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Ci-C6)-alkylová skupina, (03-0δ)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CHJ n-pyridyl, skupina (CHJ n.-furyl, kde n může být rovno nule až. 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH,, nebo skupinou 0-(Ci-CJ-alkyl;
R5 je (Ci-C6.) -alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CHJ n-thienyl, skupina (CHJ n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, skupinu -CH2-CH2-CH2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-;
nebo
B)
Y je přímá vazba, skupina -CH2~, nebo skupina -CH2-CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
• · • · · • · · ·· • · '» • · ·
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Ci~C6) -alkyl, skupina CONH2, skupina
CONH (Ci-C6) alkyl, skupina CON[ (0χ-06) alkyl]2, (Ci~Cg)-alkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, skupina 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
skupina S-(Cr-Cs)-alkyl, skupina S- (CH2) n-fenyl, skupina SO-(Ci-C6)-alkyl, skupina SO-(CH2) n -fenyl, skupina S02-(0χ-0δ)-alkyl, skupina S02- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(0ι~0δ)-alkyl, (0ι~0δ)-alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-Cg)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-Cg) -alkyl]2, skupina NH2,. skupina NH-(0χ-06) alkyl, skupina N ( (Ci-Cs)-alkyl) 2, skupina
NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová'skupina, skupina 0-(CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, .bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu,. skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, • · · · · · · · · · ·.· • · · ·· · · · ····· ·· * ·· • · · ·Α· · · · · · ·· ·· ·· ·· skupinou OCF3, skupinou 0- (Όχ-Οβ) -alkyl, (Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-Cg)alkyl, skupinou N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, .skupinou COOH, skupinou COO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-yiová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, · skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina Č (0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci—Cg) -alkyl; skupina C (0) - (Οχ-Cg)-alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl;
R3 je (C4—Cg) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0HCx~C6)-alkyl, skupina CH2-COO (Ci-C6alkyl) , skupina CH2-COO (C3-Cgcykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (Ch3) 2, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou β ·
-7 φφφ®·ΦΦ φφφφ · — / “ ···· ΦΦΦΦ φ .Φ Φ
Φ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ · ΦΦΦ
Ο-(Ci~C6)-alkyl; (C2-Cs)-alkinylová skupina, (C2—Cg) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(0)0CH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina ' C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Ci~C6)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-C5)-alkyl;
R5 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2~, skupinu -CH2-CH2-CH2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-;
nebo
C)
Y je přímá vazba, skupina -CH2- nebo skupina -CH2-CH2-;
X 'je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH (C3H7) ;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou • ·· · · ·· · · · · as ss ss se ss sss atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (C1-C6)-alkyl, skupina CONH2, skupina:
CONH (Ci-Cg) alkyl, skupina CON[ (Ci~Ce) alkyl]2, (Ci-Cfí)-alkylová skupfna, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina 0- (Ci-Cg) -alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina. O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina S-(Ci-C6) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl', skupina SO- (Ci-Cě) -alkyl, skupina SO- (CH2) n~fenyl, skupina S02- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina S02- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina S02-NH2/ skupina S02NH (Ci-Cg) -alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6)-alkyl]2, skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina N ( (Ci~C6) -alkyl) 2, skupina NH (C1-.C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová,.2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-fuřanylová skupina, nebo 2- nebo3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci~Cg)-alkyl, ···· ·· • · · · · · • · « · · • · * · · · ··
(Cx-C6)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Ci-Cg)-alkyl, skupinou N ( (Οχ-Οδ) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je (Οχ-Οδ)-alkylová skupina, (Ο3-Ο6) -cykloalkylové skupina, (C2-CJ -alkenylová skupina, (C2-CJ-alkinylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CHJ „-furyl, skupina C (O) - (CH2) „-fenyl/ skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n~furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem.fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx~C6)-alkyl; skupina C (0) - (Cx~C6) -alkyl, skupina C (0) - (03-0δ) -cykloalkyl;
R3 je atom vodíku, (Οχ-Οδ) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(0χ-06)-alkyl, skupina CH2-COO(Cx-Cealkyl), skupina CH2-COO(C3-Cgcykloalkyl) , skupina CH2-C00H, skupina CH2-C0NH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-C0N (CH3) 2, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CHJ „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ-CJ-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-CJ -alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina,
0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 · • 0 0
0 0 0 0
0 0
0 0
0 0 0 «« 0000 (C2-C6)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C3-C5)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyriďyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Οχ-Οβ)-alkyl;
R5 je (Ci-C6) -alkylová skupina, (C3-Cs) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může . být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Ci~C6)-alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2~, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, skupinu —CH2—CH2—CH2—, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-;
nebo
D)
Y je přímá vazba, skupina -CH2-' nebo skupina(-CH2-CH2-;
X je skupina CH(fenyl), kde fenylová skupina může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo atomem jodu, atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO2 nebo skupina N-R6;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Ci-Cg)-alkyl, skupina CONH2, skupina
CONH (Ci.-Cg) alkyl, skupina CON[ (Ci-C6) alkyl]2, (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, (C2—Cg) -alkinylová skupina, skupina O-(Ci-Cg)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou. N(COOCH2Ph)2;
skupina S-(Ci-C6)-alkyl, skupina S-(CH2)n-fenyl, skupina SO- (Ci-Cg) -alkyl, skupina SO- (CH2)n-fenyl, skupina S02- (Ci-C6) -alkyl, skupina S02-(CH2) n~fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, · skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Cg) -alkyl, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2; skupina' SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci~C6) -alkyl, skupina SO2N[ (C1-C6) -alkyl]2, skupina NH2, skupina
NH-(Ci-Cg)-alkyl, skupina N ( (Ci~Cg)-alkyl) 2, skupina NH(C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může býtkaždý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl,
4444 44 4
4 4 444 >4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 >4 4 4 4 4 4
44 44 444 skupinou 2, skupinou • 4 44 • 4 4 « • 4 4 4 4 _ 1 t _ 444441
J_ Z.. 4 4 4 4 1
44 (Ci-CJ -alkylovou skupinou, skupinou NH2,
NH (C1-C6)-alkyl, skupinou N ( (Ci-C6)-alkyl)
COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Cx~C6)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CHJ n-fenyl, skupina (CHJn-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C(0)-(CHJn-fenyl, skupina C(0)-(CHJη-thienyl, skupina C(0)-(CHJ n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n~furyl, kde n může být rovno nule až 5a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl; skupina C (0) - (Cx-C6)-alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl;
R3 je atom vodíku, (Cx-CJ-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Cx-C6) -alkyl, skupina CH2-COO (Ci-C6alkyl), skupina CH2-COO(C3-C8cykloalkyl), skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHC'H3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CHJ η-thienyl, skupina (CHJ n-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Οχ-CJ -alkyl; '(C2-C6) -alkinylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina ·· » * ·
I · · ·· » · · · » · · « *· ·· ·« ·· ····
C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl., skupina (CH2) n _furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(0χ-06)-alkyl;
R5 je (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (C3—Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)n~thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, skupinu -CH2-CH2-CH2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-;
R6 je skupina S02-(CsH4-4-CH3) ;
nebo
E)
Y je přímá vazba, skupina -CH2- nebo skupina -CH2-CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH (CH3) , skupina CH(C2H5), skupina ΟΗ(Ο3Η7);
Rl je atom vodíků, atom fluoru·, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CH3, skupina CF3, skupina
0-(Ci-C3)-alkyl;
·· ····
·· ·· • · · • · » ·· • · · · • · · · ·· ··
9 9 • · ·
9 9 • · · ·
99
Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina N02;
R2 je atom vodíku;
R3 je atom vodíku, (C1-C3)-alkylová skupina;
R4 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, (0χ-06)-alkylovou skupinou, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou
0-(Ci-C3)-alkyl, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou COO (C^-Cq) -alkyl, skupinou COO (C3-C6) -cykloalkyl nebo skupinou CONH2;
R5 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem, jodu, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, , (C3-Cs)-cykloalkylovou skupinou, skupinou
0— (C1-C3) -alkyl, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-C6) -alkyl, skupinou COO (03-0δ)-cykloalkyl nebo skupinou CONH2;
a rovněž jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
A)
Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH (CH3) , skupina CH (C2H5) , skupina CH(C3H7);
Rl je skupina CN, skupina COOH, skupina COO(0χ-06)-alkyl, skupina CONH2 , skupina CONH(Ci~C6)-alkyl, skupina CON[ (Ci-C6)-alkyl]2, (02-0δ) -alkylová skupina;
(C2-C6) -alkenylová skupina; (C2-Cs) -alkinylová skupina; skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina ·· ··· '·· ·· ·· ···· • « · * · · • · ··· · · · ······· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··
O- (C4-C6) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
skupina S-(Ci-Cg) -alkyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, skupina SO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina SO- (CH2)„-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována až dvakrát· atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinouOH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-06) -alkyl, (Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou;
skupina NH- (0χ-06) -alkyl, skupina N ( (Cx~C6)-alkyl) 2, skupina NH(Cx-C7)-acyl, fenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina
1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οδ)-alkyl, (Cx~Cg) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou
NH (Cx-C6)-alkyl, skupinou Ν ( (0χ-06) -alkyl) 2, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v.poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
Rl' je atom vodíku·, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CH3, skupina CF3, skupina
- 16 • · ·· ···· ·· · • · · . · · · · ··· ····· · · · ·· · • ·· ··· · · · · · · ···· ···· · · · ·· ·· »· ·· ·· ···
O-(C1-C3)-alkyl, skupina SO2-NH2, skupina SO2NH(Ci-C6) -alkyl, skupina SO2N[ (Cx-C6)-alkyl]2 nebo substituent Rl;
R2 je atom vodíku, (Cx-Cfí)-alkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2)n~fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová, nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl; ·
R3 je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina ·
CH2-COO(Οχ-Cgalkyl), skupina CH2-C00(C3-Cacykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2/ skupina (CH2) n-fenyl, skupina . (CH2)n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl; (C2-Cs)-alkinylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina. C(O)NH2, skupina C (0)-N (CH3) 2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 . a. kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována' atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C.1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-C6)-alkyl; „
R5 je (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (C3-C6).-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-f enyl, skupina (CH2) n~thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (Ci-C6) -alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2~, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
nebo
β)
Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina ΟΗ(Ο2Η5), skupina CH(C3H7);
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Οβ)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-C6) alkyl, skupina CON[ (Cx-C6) alkyl]2, (Οχ-Cg) -alkylová skupina, (C2-C5)-alkenylová skupina, (C2—Cg) -alkinylová skupina, skupina O-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0- (C4-Cg) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
• · • · • · · · · • • ·
• • • · • • · 9 9
• • ··· • · · • •
• • • · 9 9 9 • • · •
•
• · • · • 9 · · • 9 • ·
R2skupina S- (Ci-Cg) -alkyl, skupina S- (CH2) n-fenyl, skupina SO—(Οχ—Cg)—alkyl, skupina SO-(CH2) n-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou. NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Ci-Ce) -alkyl, nebo (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06)-alkyl, skupina SO2N[ (Οχ—Cg) —alkyl]2, skupina NH-(Cx-Cg),-alkyl, skupina N ( (0χ-06)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7) -acyl, fenylová skupina, skupina O- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O—(Οχ—Cg) —alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (0χ-06)-alkyl, skupinou N( (Οχ-Cg)alkyl)2, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CONH2; 1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou,-: tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl·, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n~fenyl, skupina C (0) - (CH2) η-thienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová, nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluorů, skupinou
CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Οδ)-alkyl;
R3 je (04-0δ)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina CH2-COO(Cx-Cealkyl), skupina CH2-COO (C3-Cgcykloalkyl) , skupina CH2-COOH, . skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CHJ 2, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx~C6)-alkyl; (02-0δ) -alkinylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, skupina C(0)0CH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(0)0H, skupina C(0)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylové skupina, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CH2j „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, ('Cx-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-C6) -alkyl;
R5 je (Οχ-Οδ)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylové skupina, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CHJ „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, .thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ-CJ-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Οδ)-alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
nebo
C)
Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina COO(Ci-Cg)alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-Cg) alkyl, skupina CON[ (Ci~Cg) alkyl]2, (Ci~C6) -alkylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, skupina O-(Ci~C6)-alkyl, skupina O-.CH2-CF3, skupina 0-CH2-CF2-CF3, skupina O- (C4-C6) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být , nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
skupina S-(Ci-Cg)-alkyl, skupina S- (CH2) n-fenyl, skupina SO2-(Ci-C6)-alkyl, skupina SO2- (CH2) n _fenyl, kde nmůže .být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkylovou skupinou;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci~Cg) -alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Ο6) -alkyl]2, skupina NH- (Ci-Cg) -alkyl, skupina.
Ν ( (Οχ-Οβ) -alkyl).2, skupina NH (Ci~C7) -acyl, fenylová skupina, skupina O-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno ·· ·· ·« ···· ·· · • · · ·· · · · ·· ····· · · · · · · • · · · · · · ··· · · • · · · · ·· · ·· · * e · · · · · · * · ··· nule až 4, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-th'ienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Ci-Cg)-alkyl, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Ci-Cg) -alkyl, skupinou N ( (Cx~C6) alkyl) 2/ skupinou COOH, skupinou C00-(Ci-Cs)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou.nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je (Ci-Cgj-alkylová skupina, (C2-C9) -alkenylová skupina, · (C2—Cg)—alkinylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) - (CH2)n-pytidyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru,, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci-C6)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0-(Οχ-Οδ).-alkyl, skupina CH2-COO (Ci-Cgalkyl) , skupina CH2-COO (Cg-CgCykloalkyl)., skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo
ΦΦ ·· φφ φφφφ II • · · · · φ' · φ φ • · · · · · φ φ · · • · · · φ · » · · φ · φφ φφ φφ φφ φφ φφφ pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou· CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (Οχ-Cg) -alkyl, (C2-Cg) -alkinylové skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Οχ-Οθ) -alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-C6) -alkyl;
R5 je (0χ-06)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n.může být rovno nule až 3 a kde fenylová,. thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0— (Οχ-Cg) -alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2~C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
nebo
D)
Y je přímá vazba nebo skupina -CH2~;
X je skupina CH(fenyl), kde fenylová skupina může být substituována atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu,
• · • · • · ·· •9 9999 • · · • · · 9 9 9 9 9 99 9 9 9
• · 9 9 9 9' 9 9 9 9
atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina S02 nebo skupina N-R6;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Οχ-Cg)alkyl, skupina CONH2, skupina CONH(Οχ-Cg)alkyl, skupina CON[ (Ci-Cg) alkyl]2, (Cx-Cs)-alkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 0C(0)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou· N (COOCH2Ph) 2;
skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S-(CH2)„-fenyl, skupina S02- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6. a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02., skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, * (Cx-Cg) -alkylovou skupinou;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Cg) -alkyl]2, skupina NH2, skupina
NH-(Cx-Cg)-alkyl, skupina N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (Cx-C7)-acyl, fenylová skupina, skupina 0- (CH2)n-fenyl kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, ·· ·· ······ ·· ··· · · · · ·· • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·· ·· 99 '99 99 999 (Ci~C6)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Ci-Cg)-alkyl, skupinou N ( (Ci-Cg) -alkyl) 2, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazOl-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Οχ-Οβ)-alkylová. skupina, skupina (CH2) nfenyl, skupina (CH2) n _thienyl, skupina (,CH2)n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2)n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) η-thienyl, skupina C (0) - (CH2) n~pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (0χ-06) -alkyl;
R3 je atom vodíku, (Cx~C6)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina O-(0χ-06)-alkyl, skupina CH2-COO (Cx-Cgalkyl) , skupina CH2-COO (C3-Cgcykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2rCONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a.kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být’ každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-C6)-alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina, (02-0δ)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(0)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
- 25 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · ·· · · ♦ · · « · · ·· 4 · 4 · ♦ 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 . 4 4 9 4 · · 9
99 44 94 44 444
R4 je (Cx-CJ-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylové skupina, skupina (CHJ„-fenyl, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CHJ „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Ci-C6)-alkyl;
R5 je (Cx-Cg) -alkylová skupina, (C3-Cg)'-cykloalkylová .
skupina, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ-CJ-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Οχ-Cg) -alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoři skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
R6 je skupina S02- (CgH4-4-CH3) ;
nebo
E)
Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
Rl je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CH3, skupina CF3, skupina
0-(Cx-CJ-alkyl;
Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu;
• Φ ·· • φ · · • · · ·· φ φ φ φ « φ φ φφ φφ
R2 je atom vodíku;
R3 je atom vodíku, (Cx-C3)-alkylová skupina;
R4 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromh, atomem jodu, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou
0- (C1-C3) -alkyl, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou' O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Οδ) -alkyl, nebo skupinou CONH2;
R5 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou
0- (C1-C3) -alkyl, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
a rovněž jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
A)
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7) ;
Rl je skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci-Cg)-alkyl, skupina CONH2, skupina CON[ (Οχ-Οβ)-alkyl]2, (C2-C6)~ alkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-Cg) alkinylová skupina, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y)
99 ·· 9999 99 • 99 ·· 9 9 99 • 9 999 - · # 9 9 « 9 • 99 9 9 99 9 9 9
99 99 9 9 99 atomem (atomy) fluoru, nebo, atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 00(0)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina S-(Οχ-Οβ) -alkyl, skupina S-(CH2)n-fenyl, skupina SO-(Cx-C6)-alkyl, skupina SO- (CH2) n-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, (0χ-06) -alkylovou skupinou;
skupina NH-(0χ-06)-alkyl, skupina Ν ( (0χ-06) -alkyl) 2, skupina NH (C1-C7) -acyl, fenylová skupina, skupina 0-(CH2) η-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina
1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
2- nebo -3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh'může být každý jednou až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(0χ-06)-alkyl, (0χ-06) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CH3, skupina CF3, skupina 0-(0χ-03)-alkyl, skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Οθ) -alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Cg) -alkyl]2 nebo substituent Rl;
44 • · . 44 4 4 4 4 4444 4 4 44 4 4
4 4 4 4
4 4 44
4 4 · 4 4 4 4 4 4
44 44 44 44 4 4
R2 je atom vodíku, (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina (CH’2) η-fenyl, skupina (CHJ n-pyridyl, skupina C (O) - (CH2) n-fenyl, skupina C (O) - (CHJ n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3) -alkylovou skupinou, nebo skupinou 0- (Ci-CJ -alkyl; skupina C (O) - (CX-CJ-alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci~C6) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0- (Ci-C6) -alkyl, skupina CH2-COO (Ci-C6alkyl) , skupina CH2-COO (C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CHJ 2, skupina» (CHJ n-fenyl, skupina (CHJ n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, nebo skupinou 0-(Cx-CJ-alkyl; (C2-CJ.-alkinylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, Skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)N(CH3)2, skupina . OC(O)CH3;
R4 je (Cx-CJ-alkylová skupina, (C3-CJ -cykloalkylová skupina, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CHJ n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3)-alkylovou skupinou, nebo skupinou 0-(Cx~C6)-alkyl;
R5 je (Cx~CJ -alkylová skupina, (C3-CJ -cykloalkylová skupina, skupina (CHJn-fenyl, skupina (CHJn-pyridyl, . kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou
·· • r ···· » · · 4 4 • 4 444 4 · · · 4 4 4 · • · · · »4
44 44
CN, skupinou CF3, (Ci~C3) -alkylovou skupinou nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
nebo
B)
Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(.C2H5), skupina CH(C3H7);
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Οδ)-alkyl, skupina CONH2, skupina CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C2-C6)alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, skupina SO- (Οχ—Οβ) -alkyl, skupina SO-(CH2) n-fenyl', přičemž fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, skupinou. OH, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, nebo (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06) -alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Cg)-alkýl]2, skupina N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupina
·· ·· • · « • · ··· • · · • · · ·« ··
NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, skupina
O-(CH2) n-fsnyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina
1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
2- nebo 3-f uranylová . skupina., nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylůvý nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN,skupinou OCF3, skupinou O- (Οχ-Οβ) -alkyl, (Οχ-Cg)alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou N ((Οχ-Cg)alkyl) 2/ skupinou COOH, skupinou COO- (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina C (O) - (CH2) n-fenyl, skupina C (O) - (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl; skupina C (O) -(Οχ-Cg)-alkyl;
R3 je (C4-C6) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina O- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina CH2-COO(Οχ-Cgalkyl), skupina CH2-COO(C3-C8cykloalkyl), skupina CH2-COOH, skupina ČH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá, až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ-Ο3) -alkylovou skupinou, • · ♦ · ·· · · · β · · · • · · · · · · ··· ····· ·· · · ' · · · ·· ··· · ··· · · ···· · · · · · · · ·· · » ·· · 0 · · ··· nebo skupinou 0-(Ci-Cg).-alkyl; (C2-Cg)-alkinylová . . skupina, skupina C(0)0CH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina 0(0) OH, skupina C(0)NH2, skupina C(0)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Ci-Ce) -alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) ň-pyridyl, kde·n může být.rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou 'CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou nebo skupinou 0—(Οχ-Cg)-alkyl;
R5 je (Ci-Ce) -alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou. CF3, (Cx~C3) -alkylovou skupinou nebo skupinou 0-(Ci-Ce)-alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu .-CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
nebo
C) '
Y je přímá vazba nebo skupina -CH2~;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H.5), skupina CH(C3H7);
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina ΟΟΟ(Οι-Οβ)alkyl, skupina CONH2> skupina CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, ·· ·· •··· «· • · · ·« · · · · · • · « · · · · ··· · •« · · · · · · * · ··· (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0-(Cx-C6)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo . skupinou N(COOCH2Ph) 2;
skupina S-(Cx-Cg) -alkyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, skupina S02-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou OCF3, skupinou O-.(Cx-Cg)-alkyl, (0χ-06)-alkylovou skupinou;
skupina SO2~NH2, skupina SO2NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Οδ) -alkyl]2, skupina N'( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (0χ-07)-acyl, fenylová skupina, skupina
0-(CH2)„-fenyl, kde n může být rovno nule až 4, skupina
1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Cg) -alkyl, (0χ-06) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupinou COOH, skupinou COO-(Cx-Cs)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová. skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
4 4 4 4·· ·· • 4 4-4 4 • · · ·· 4 · · · · · 4 44* 4 4 4'· 4
4 4 4 '44 44 44 444 tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je (Ci-C6)-alkylová skupina, (C2-CJ-alkenylová skupina, (C2-CJ-alkinylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CHJ „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C(O)-(CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CHJ „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou' CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina C (0) - (Οχ-Gg)-alkyl;
R3 je atom vodíku, (Οχ-Cg) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupina CH2-C00 (Ci-Cgalkyl)', skupina , CH2-COO (C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-C00H, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CHJ „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, nebo skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylové skupina, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CHJ „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ-CJ-alkylovou skupinou nebo skupinou O-(Cx~Cg)-alkyl;
9
9 9 9 9 9 9 9 .9· · «9 9 9 «9 99 99 9 9 9
R5 je (Cx-C6)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl;
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
nebo
D)
Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
X je skupina CH(fenyl), kde fenylová skupina může být substituována atomem fluoru nebo atomem chloru, atom kyslíku, atom síry, skupina S02 nebo skupina N-R6;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Cg) alkyl, skupina CONH2, skupina CON[ (Οχ-Cg) alky 1]2, • (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C2-Č6)-alkenylová skupina, (C2-C5)-alkinylová skupina, skupina 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupina Oi-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina O- fC/j-Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S- (CH2) n-fenyl, skupina S02—(Οχ-Cg)—alkyl, skupina S02- (CH2) n-fenyl, kde n může' • » ···♦ · · • · · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9
- 35 R2 • ♦ · ·· • · · • · · • · · β .99 99 9 9 9 být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cj-Cg) -alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Οβ)-alkyl]2, skupina NH2, skupina·
N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2,· skupina NH (C1-C7) -acyl, fenylová skupina, skupina 0-(CH2) n-fenyl kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou 0CF3, skupinou 0—(Οχ—Οβ)—alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou Ν ( (0χ-06)-alkyl) 2, skupinou' COOH, skupinou C00-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou'skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze.1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) -(CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule.až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl;
skupina C (0) - (Οχ-Cg) -alkyl;
• · '«· ·9 ·· · · · · « • · · · · · · ··· • 9 ··· · · · · · · • ·· · · · · · « · · · • · · · · ·. ♦ 9 9 9 · ·· ·· ·* ·· ·· ·· ·
R3 je atom vodíku, (Ci-C6) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupina CH2-COO(Ci~C6alkyl) , skupina CH2-COO(C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, nebo skupinou 0- (Ci~C6) -alkyl; (C2-Cg) -alkinylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou nebo skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl;
R5 je (Ci—Cg) -alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina,, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až.3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou nebo skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl; .
nebo
R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH.2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
R6 je skupina S02- (C6H4-4-CH3) ;
nebo • Φ φ * φφ · » · φ φ φ • · φ φ · · φ · φ φ ΦΦΦ» φφ φ * . φ
ΦΦΦ · φ φ φ φ φ φ · φφ φ · φφ φφ φφ ΦΦΦ
Ε)
Υ je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
Rl je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CH3, skupina CF3, skupina 0- (C1-C3) -alkyl;
Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru;
R2 je atom vodíku;
R3 je atom vodíku, (C1-C3)-alkylová skupina;
R4 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, (Ci~C6) -alkylovou skupinou, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci~C3)-alkyl, skupinou CF3, skupinou 0-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-C6)-alkyl, skupinou CONH2;
R5 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou 0- (C1-C3) -alkyl, skupinou CF3, skupinou 0-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-Cg) -alkyl, skupinou CONH2;
a rovněž jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
Y je přímá vazba;
X . je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina COOH, skupina CONH2, skupina C00 (C1-C3) -alkyl,
44 44 4· ··· · 44 4
•' 4 4 «4 · 4 4 44
• · 4 4 4 • 4 4 4 4 4
• · ♦ 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
(Οχ-Ο6)-alkylová skupina, (C2-Cs)-alkenylová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, přičemž v alkylové, alkenylové a alkinylové skupině může být vodík nahrazen, skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N (COOCH2Phj 2; skupina OCF3, skupina O-CH2-CF3; skupina 0-r (C1-C4)-alkyl, přičemž, v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku'nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina S02- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina S02-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 3 a fenylová skupina může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0- (0χ-04) -alkyl;
skupina NH- (00) - (Οχ—C3) -alkyl; skupina (CH2) „-fenyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 3, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-fuřanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, a přičemž atom vodíku v alkylových skupinách může být nahrazen skupinou OH, skupinou 00(0)CH3, skupinou O-OH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
99 999999 99 9
99 9 « 9 9 999
99999 9 9 9 9 9 9
99 999 9 999 9 9
999 9 99 9 9 9 9
99 99 99 99 999
R2 je atom vodíku, (Cx-C4) -alkylová skupina, (C5-C6) cykloalkylová skupina; skupina (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až. 3, skupina C (0) - (Ci~C4)-alkyl nebo skupina C(0)-fenyl;
R3 je atom fluoru, (C4-C6)-alkylová skupina, skupina
CH2-fenyl, kde fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, skupinou 0-(Ci-C3)-alkyl, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C0-0-(0χ-03)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
R4 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou 0-(Ci-C4)-alkyl nebo skupinou OH;
R5 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou 0- (0χ-04) -alkyl nebo skupinou OH;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Nejvíce preferovány jsou sloučeniny vzorce I o struktuře
Cl ··
9999 99
9 · · · · · · · 9 9
9 9 9 9 9 • · * • · ··· • · · • 9 9
99
Vynález se týká rovněž sloučenin vzorce I ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, právě tak jako jejich diastereoizomerů a jejich směsí.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou více rozpustné ve vodě než výchozí nebo základní sloučeniny, a proto se zvláště hodí pro lékařské účely. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, i soli organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobiortová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely jsou zvláště výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné bázické soli jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako hořečnaté soli a vápenaté soli). Zvláště výhodné jsou hydrobromidy a hydrochloridy, obzvláště hydrochloridy.
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem jsou však rovněž zahrnuty ve vynálezu jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištěni farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro neterapeutická použití, například při použití in vitro.
V tomto textu použitý výraz „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit takovou sloučeninu nebo její aktivní metabolit.
·· ·· ·· ·«·· ·» * · · ·· · ··· • 9 999 999 99
9 9 9 9 9 · 9 · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být in vivo metabolizována za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Táto profarmaka sama o sobě mohou, ale nemusí být účinná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty ve vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.
V dalším se budou všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I vztahovat na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I, jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty,· jak jsou popsány výše.
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je'potřebné k tomu, aby se dosáhlo žádoucíhobiologického efektu, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené konkrétní sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu, pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) za den ha kilogram tělesné hmotnosti, například 3-10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může pohybovat, například v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, a s výhodou se dá aplikovat formou infúze 10 ng až 100 ng na kilogram za minutu. Vhodné infuzní roztoky.pro tyto účely mohou obsahovat například 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg na. mililitr. Jednotlivé dávky mohou obsahovat například 1 mg až 10 g účinné látky. Ampule pro injekce mohou tedy obsahovat například 1 mg až 100 mg a orálně podávané jednotlivé dávky, jako jso.u například tablety nebo tobolky, mohou obsahovat například 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg. Pro případy farmaceuticky přijatelných solí se uvedená hmotnostní množství vztahují na hmotnost· thiazolidin-2-ylidenového iontu·, obsaženého v dané· soli.. Pro profylaxi nebo terapii výšeuvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako takové, ale je výhodnější je použít spolu s přijatelným
4 4 44 4 · 4 4 4 4 ·· • 44 4 4 4 4 4 4 • 4··· 4 4 · 4 ·'
44 44 44 4 4 444 nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacientovo zdraví škodlivý. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo obojí a s výhodou je formulován spolu s aktivní sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Mohou se použít i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce ,1. Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou připravit známými farmaceutickými metodami, které v podstatě zahrnují smíchání složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou takové, které se hodí pro orální, rektální, topickou, perorální (například sublingvální) a parenteráíní (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenosní) aplikaci, přičemž vhodná forma aplikace závisí v každém jednotlivém případu na druhu a závažnosti léčeného stavu a na druhu použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká rovněž potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženou účinností. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Mezi vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, patří acetát-ftalát celulosy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny metakrylové a methylesteru. kyseliny metakrylové.
Vhodné farmaceutické preparáty pro orální aplikaci mohou být připravovány jako oddělené jednotky, jako například tobolky, oplatkové tobolky, pastilky nebo tablety, obsahující každá určité množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášek nebo granuláty; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak už bylo řečeno, tyto formulace se mohou připravit jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok, při kterém účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo více doplňkových složek) se přivedou do vzájemného kontaktu. Obecně «Φ ···· φφ φ φ φφφ φ φφφ φ φφφ φ φφ φφ ·Φ φφφ se formulace připravují stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s tekutým a/nebo jemně umletým nosičem, načež se produkt podle potřeby tvaruje. Tak se dá připravit například tableta, kde se prášek nebo granulát sloučeniny lisuje nebo formuje, popřípadě spolu s jednou nebo více přídavnými složkami. Lisované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji' tabletováním sloučeniny v sypké formě, jako například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě smísené s pojivém, s kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo jednou (nebo více) povrchově aktivní nebo dispergující látkou. Tvarované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny, navlhčené inertním kapalným ředidlem.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální (sublibgvální) aplikaci, zahrnují dropsy, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucovadlem, obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, ve kterých je sloučenina ve směsi s inertní bází jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arbská guma.
Vhodné farmaceutické formulace pro parenterální aplikaci zahrnují zvláště sterilní vodné přípravky se sloučeninou podle vzorce I, které jsou s výhodou isotonické s krví pacienta, kterému mají být podány. Tyto přípravky se aplikují s výhodou intravenózně, i když se mohou podávat i subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně ve formě injekcí. Tyto přípravky se mohou s výhodou připravit tak, že se sloučenina smíchá s vodou a získaný roztok se sterilizuje a upraví tak,, aby byl isotonický s krví. Injikovatelné prostředky podle vynálezu obsahují obvykle 0,1 až 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Vhodné farmaceutické formulace pro rektální podání jsou s výhodou čípky jako jednotlivé dávky. Ty se mohou připravit smísením sloučeniny podle vzorce I s jedním nebo více obvyklými tuhými nosiči, jako například s kakaovým máslem, a vzniklá směs se zformuje. · ' ·· ·* ·· ···· ·· • · · ······ • ···· · · · · · • · · · · · · · · · · ·· · · · · ·· · · ···
Vhodné farmaceutické formulace pro topickou aplikaci na kůži jsou s výhodou mast, krém, lotion, pasta, sprej, aerosol nebo olej. Jako nosiče se mohou póužít vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo více těchto látek. Účinná látka je obvykle obsažena v koncentraci 0,1 až 15 % hmotnostních, vztaženo formulaci, například 0,5 až 2 %.
Je možná i transdermální a,plikace. Vhodné farmaceutické formulace pro transdermální aplikaci mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný styk s pacientovou pokožkou. Takové náplasti obsahují s výhodou účinnou látku, rozpuštěnou v popřípadě pufrovaném vodném roztoku a/nebo dispergovanou v adhezívu nebo dispergovanou v polymeru. Koncentrace účinné látky obnáší přibližně 1 % až 35 %, s výhodou 3 % až 15 %. Zvláštní možností je také uvolnění účinné látky pomocí elektrotransportu nebo iontoforézy, jak je popsáno například v publikaci Pharmaceutical Research, 2(6),
318 (1986).
Vynález se dále rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I (R2 = Η), který se·vyznačuje tím, že A) sloučeniny obecného vzorce II
kde Rl, Rl', R3 a X a Y mají výšeuvedený význam a Z je zbytek aktivovaného esteru anorganické nebo organické kyseliny,
- 45 ·· ·· « · · • · ··· • · · « « 9 9 «
99
9· 9999 ·· • · · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 se podrobí reakci s thiomočovinami obecného vzorce III, které mohou existovat v tautomerních formách lila, Illb a IIIc,
R4X R5
Ν N
I I
Η H lila
X
Illb
-R5
H kde R4 a R5 mají výšeuvedený význam, a
B) sloučeniny obecného vzorce I (R2 = H) se popřípadě převedou působením organických nebo anorganických kyselin v jejich adiční soli s kyselinou, nebo se získané soli sloučenin obecného vzorce I (R2 = H) převedou působením organických nebo anorganických bází na volné bázické sloučeniny vzorce I (R2 - H) .
Jako anorganické kyseliny přicházejí v úvahu například:
halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina amidosulfonová.
Jako organické kyseliny je možno jmenovat následující:
kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová., kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-askorbová, kyselina salicylová, kyselina isethionová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová,
1,2-benzisothiazo-3(2H)-on, nebo 6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4(3H)-on-2,2-dioxid.
Sloučeniny vzorce I (R2 = H) mohou existovat rovněž ve svých tautomerních formách:
99 ·» 9999 99
9 9 · 9 9 999 • 9 999 9 9 9 9 ·
99 999 9 999 9
9« (I)
99
(la)
Sloučeniny vzorce I (R2 = H) podle vynálezu mohou navíc existovat i ve formě svých geometricky izomerních struktur.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentech Rl, Rl', R2, R3, R4 a R5 mohou-být přímé nebo. rozvětvené.
Při různých substituentech R4 a R5 existují cyklické sloučeniny vzorce I (R2 = H) v rovnováze se svými pozičními izomery Ib (R = n)
:ib!
a jejich adičními solemi s kyselinami, a to přes tautomerní formu la, která má otevřený řetězec. Který z obou cyklických izomerů I (R = H) nebo Ib (R = Η), respektive jejich solí, bude, převládat, závisí ve velké míře na rozdílných sférických nárocích substituentů R4 a,R5, a to tak, že méně objemný substituent zaujímá přednostně polohu 3 na thiazolidinovém kruhu.
V dalším, bude pro každou sloučeninu podle vynálezu uváděna pouze jedna z jejích možných izomerních, respektive tautomerních, forem.
Výšepopsaný způsob přípravy se s výhodou povádí tak, že se sloučeniny vzorce II podrobí reakci s thiomočovinami vzorce III v molárním poměru 1:1 až 1:1,5. Reakce se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například v polárním organickém • * · • 4 444 • 4 4 4 « 4 4 4
44
4« 4444
4- 4 • 44 • · 4 • ·
4 4
444 rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitromethan nebo diethylenglykoldimethylether. Zvláště výhodná rozpouštědla jsou však methylacetát, ethylacetát, alkoholy s krátkým řetězcem jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, i nižší dialkylketony jako například aceton, butan-2-on nebo hexan-2-on. Je možno použít i směsí uvedených rozpouštědel; a rovněž směsí uvedených rozpouštědel s rozpouštědly, která sama o sobě nejsou příliš vhodná, například směsi methanolu s benzenem, ethanolu s toluenem, methanolu s diethyletherem nebo terc-butylmethyletherem, ethanolu s tetrachlorethanem, acetonu s chloroformem, dichlormethanem nebo 1,2-dichlorethanem, přičemž vždy je vhodné použít polárnější rozpouštědlo v přebytku. Reakční složky se mohou v takových rozpouštědlech použít ve formě suspenze nebo roztoku. V podstatě je možno reakci provést i bez rozpouštědla, zvláště v případě,, že daná thiomočovina má co nejnižší teplotu tání. Reakce je jen málo exothermní a může se 'provádět při teplotách mezi -10 a 150 °C, zvláště mezi 0 a 50 °C. Jako zvláště výhodné se osvědčily teploty mezi 20 a 40 °C.
Reakční doba velmi závisí na reakční teplotě a pohybuje se mezi 2 minutami a 3 dny, podle toho, zda se reakce provádí při vyšších nebo nižších teplotách. V příznivém rozmezí teplot je reakční doba obvykle 5 minut až 48 hodin.
Sloučeniny vzorce I (R2 = H) se v průběhu reakce často vylučují ve formě svých špatně rozpustných adičních solí s kyselinami; s výhodou je možno po skončení reakce ještě přidat vhodné rozpouštědlo' k vysrážení produktu. Jako vhodná srážecí činidla se použijí například uhlovodíky jako benzen, toluen, cyklohexan nebo heptan, nebo tetrachlormethan; zvláště se osvědčily alkylestery kyseliny octové jako ethylacetát nebo n-butylacetát, nebo dialkylethery jako diethylether, diisopropylether, di-n-butylether nebo terc-butylmethyleťher. Jestliže po ukončení reakce zůstává reakční směs v roztoku,
- '48 ···· · ··· ·· · • · ·· ·· · · · · ·· · mohou se soli sloučenin vzorce I (R2 = H) po případném zahuštění reakčního roztoku vysrážet jedním ze jmenovaných srážecích činidel. Roztok reakční směsi se může také s výhodou vnášet za míchání do roztoku jednoho ze jmenovaných srážecích činidel. Protože reakce sloučenin vzorce II, s thiomočovinami : vzorce III probíhá prakticky kvantitativně, jsou získané surové produkty většinou již analyticky čisté. Zpracování reakční směsi se může rovněž provést tak, že se reakční směs zalkalizuje přidáním organické báze jako například triethylaminu, diisobutylaminu, amoniaku, morfolinu, piperidinu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, a reakční produkt se po zahuštění přečistí chromatografií, například chromatografií na sloupci silikagelu. Vhodné eluenty jsou například směsi ethylacetátu s methanolem, směsi dichlormethanu s methanolem, směsi toluenu s methanolem nebo s ethylacetátem nebo směsi ethylacetátu s uhlovodíky jako je heptan. Pokud se surový produkt čistí posledně' jmenovaným způsobem, může se z takto získané volné báze vzorce I (R2 = H) připravit adiční sůl vzorce I (R2 = H) s kyselinou tím způsobem, že se báze rozpustí nebo suspenduje v organickém protickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, nebo v organickém aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, dioxan, tetrahydrofuran, aceton nebo butan-2-on, a tato směs se podrobí reakci s přinejmenším ekvimolárním množstvím anorganické kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové, rozpuštěné v inertním rozpouštědle, jako například v diethyletheru nebo ethanolu, nebo jiné z výšeuvedených anorganických nebo organických kyselin.' Sloučeniny vzorce I (R2 = H) se mohou překrystalovat z vhodného inertního rozpouštědla, jako je například aceton, butan-2-on, acetonitril,nebo nitromethan. Zvláště výhodné je však přesrážení z rozpouštědla jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, nitromethan nebo acetonitril, s výhodou z methanolu nebo ethanolu.
• · • · · · ·· • · 4 • · 4 • · · 4
Sloučeniny vzorce I nebo lb, ve kterých R2 je (Ci~C6)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, nebo skupina (CH2) n-aryl, kde n se může rovnat nule až 5 a arylová skupina je definována jak je popsáno výše, se mohou získat následovně: buďto aa) Adiční soli sloučenin vzorce I nebo lb, ve kterých R2 = H, se podrobí reakci v rozpouštědle vzorce R2-OH, kde R2 má výšeuvedený význam, při teplotě -20 až 120 °C, s výhodou při -5 až 50 °C, po dobu 2 hodiny až 4 dny, s výhodou po dobu 4 hodiny až 2 dny, nebo ab) volné báze vzorce I nebo lb, ve kterých R2 = H, kde R2 má stejný význam jak je popsáno výše, se podrobí reakci s ekvimolárním, méně než ekvimolárním, nebo katalytickým množstvím anorganické nebo organické kyseliny, popsané výše, nebo za přítomnosti kyselého iontoměniče, při teplotě -20 až 120 °C, s výhodou -5 až 50 °C, po dobu 2 hodiny až 4 dny, s výhodou po dobu 4 hodiny až 2 dny, nebo ac) reakce podle aa) a ab) se provedou v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform,
1,2-dichlorethan, heptan, benzen, toluen, acetonitril, nitromethan, dioxan, 'tetrahydrofuran, ethylenglykoldimethylether, diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether aceton, butan-2-on nebo nižší alkylester kyseliny octové, jako například ethylacetát, za přidání 1 až 5, s výhodou 1,5 až 2 ekvivalentů sloučeniny vzorce R2-OH, nebo ad) sloučeniny vzorce I nebo lb, ve kterých R2 = H, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether, nitromethan, acetonitril nebo dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methyl-2-pyrrolidon, se převedou na alkoholát působením báze, jako ·· ·· ·· · · · · · · 9 • · · ·· *··»· • «· · · · · · · ' · · * · · · · · · · · · · · • · V · · ·· · · · · ·· β> · ι» · 4 · · »ί · · · je například hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid, KOH nebo uhličitan draselný, a tento alkoholát se pak podrobí reakci s alkylačním činidlem vzorce R2-X, kde X je atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina O-C(O)-CH3, skupina O-C(O)-CF3, skupina O-C(O)-C6H4-4-NO2, skupina O-SO2-CH3, skupina O-SO2-CF3, skupina O-SÓ2-C6H4-4-CH3, nebo skupina
O-SO2-C6H4-4-NO2, při teplotě -20 až 150 °C, s výhodou při teplotě -15 až 50 °C, po dobu 10 minut až 2 dny, s výhodou po dobu 20 minut až 12 hodin^.
Sloučeniny vzorce I nebo Ib, ve kterých R2 H, které byly získány jak je popsáno výše v bodech aa) až ad), buď vypadnou z reakční směsi jako málo rozpustná adiční sůl s kyselinou pak se odsají, promyjí se malým množstvím rozpouštědla, použitého při reakci, a vysuší se - nebo zůstanou v roztoku. Mohou se přečistit tím způsobem, že se reakční směs po utvoření etheru vzorce I nebo Ib, kde R2 Φ H, neutralizuje anorganickou nebo organickou bází, například triethylaminem, a vzniklá směs se zahustí a nakonec se podrobí chromatografii na silikagelu. Takto získaná čistá báze vzorce I nebo Ib, kde R2 ψ H, se může převést na adiční sůl s. kyselinou, jak je popsáno výše pro sloučeniny vzorce I nebo Ib, kde R2 = H.
Sloučeniny vzorce I nebo Ib, kde R2 je skupina
C (O) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina C (O) - (Ο3-Οβ)-cykloalkyl, nebo skupina C(O)- (CH2)n-aryl, přičemž arylová skupina může být fenylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo furylová skupina a n je definováno výše, je možno získat následovně: .
buďto ba) postupy, popsanými v bodech aa) až ac), s tím rozdílem, že se místo sloučeniny R2-OH použije sloučenina R2-COOH,.přičemž R2 je (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, nebo skupina (CH2)n-aryl, přičemž n a arylová skupina mají stejný význam jako je popsáno výše, a při reakci se použije 1 až 2 ekvivalenty sloučeniny R2-COOH, s výhodou 1,5
ΦΦ · · φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ • t φ φ φ φ φφ φφ ·· ekvivalentu sloučeniny R2-COOH a nepřidá se anorganický nebo organický kyselý katalyzátor, popsaný v bodech aa) až ac) , ale použije se s výhodou kyselý iontoměnič, nebo bb) sloučenina vzorce I nebo lb, kde R2 = H (volná báze), se podrobí reakci se sloučeninou vzorce R2-COOH, kde R2 je skupina C (0) - (Ci-C6) -alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl, nebo skupina G(0)-(CH2) „-aryl, přičemž arylová skupina a n mají stejný význam jako je popsáno výše, a to například ve smyslu Mitsunobuovy reakce (0. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) , čímž se získá sloučenina vzorce I nebo lb, kde R2 není rovno H, nebo bc) sloučenina vzorce R2-C(O)-C1 nebo R2-C(0)-Br nebo
R2-C(0)-0-(0)C-C-R2 se podrobí reakci se sloučeninou vzorce I nebo lb, kde R2 = H, ve smyslu esterifikace alkoholu (Houben-Weyl, Methoden der ..organischem Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, sv. E5, str. 656-715).
Sloučeniny vzorce I nebo lb, kde R2 Ψ H, které se získají jak je popsáno výše v bodech ba) až bc), vypadnou buďto jako málo rozpustná adiční sůl s kyselinou - pak se odsají, promyjí se malým množstvím rozpouštědla a vysuší se - nebo zůstanou v roztoku,. Mohou se přečistit tím způsobem, že se reakční směs po utvoření esteru vzorce I nebo lb, kde R2 není H, neutralizuje anorganickou nebo organickou bází, například uhličitanem draselným nebo triethylaminem, výsledná směs se zahustí a pak se podrobí chromatografií na silikagelu. Takto získanou'čistou bázi vzorce I nebo lb, kde R2 není H, je pak možno převést, na adiční sůl s kyselinou, jak je popsáno pro sloučeniny vzorce I nebo lb, kde R2 = H.
Výchozí sloučeniny vzorce III jsou většinou popsány v literatuře (viz Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, • * « · · w • · · · · · • · · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 · · · · ·
9 99 9 9
9 9
9 9 · 9
9 9 9 '9 9 9 9
9 9 9 9 ¢9 9 ti 999 sv. 9, str. 384, 4. vydání, 1955; nebo spis DOS 2640358 (16.03.1978).
Ve sloučeninách vzorce II přicházejí v úvahu jako zbytek aktivovaného esteru Z například: atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina O-C (O) -C6H4-4-NO2, skupina O-SO2-CH3, skupina O-SO2-CF3, skupina O-SO2-C6H4-4-CH3, skupina O-SO2-C6H4. Tyto sloučeniny se mohou připravit více metodami:
ca) Diazoketony obecného vzorce VIII
(VIII) se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce II. (Z = Cl,
Br, J; R3 = H) působením halogenovodíkových kyselin. Tento postup i některé sloučeniny vzorce II jsou známé z' literatury (například J. Am. Chem. Soc. 80, 2255 (1958); J. Indián Chem. Soc. 42, 115 (1965)), a je takto možno připravit a reagovat další sloučeniny vzorce II. Diazoketony obecného vzorce VIII se dále mohou známým postupem převést přes hydroxysloučeniny obecného vzorce IX
na odpovídající sloučeniny vzorce II (R3 = H).
cb) Protože postupy popsané v.bodu ca) vedou jen ke sloučeninám obecného vzorce II, ve kterých R3 je omezeno jenom na atom vodíku, je možno sloučeniny vzorce II připravit s výhodou tak, že sloučenina obecného vzorce X
0
00 0 0 0 0 0 00
0000 0 0 0 · * e
00 0 ·0 0 000 0 0
00 0 « 0» 0 0 0 0
0 0 0 0 00 ·0 000
se podrobí reakci s vhodným halogenačním činidlem, jako je například elementární chlor nebo brom, sulfurylchlorid, monochlormočovina, N-chlorsukcinimid, bromid měďnatý,. komplex bromu s dioxanem, nebo N-bromsukcinimid, za podmínek, popsaných v literatuře. Snadno přístupné sloučeniny vzorce X jsou buďto známé nebo se dají připravit podle postupů, popsaných v literatuře.
Jako halogenační činidla přicházejí v úvahu například elementární chlor, sulfurylchlorid, monochlormočovina, N-chlorsukcinimid, komplex bromu s dioxanem,
N-bromsukcinimid, ale zvláště elementární brom nebo bromid měďnatý. Při halogenaci bromem se s výhodou brom, který je popřípadě rozpuštěn v inertních rozpouštědlech, přikapává k roztoku nebo suspenzi ekvimolárního množství sloučeniny vzorce X v inertním rozpouštědle. Jako inertní rozpouštědla přicházejí v úvahu například halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan nebo 1,2,-di.chlorethan, ale zvláště ledová kyselina octová nebo nižší ester kyseliny octové, nebo směsi uvedených rozpouštědel. Reakční teplota se pohybuje mezi 0 a 50 °C, s výhodou mezi 10 a 35 °C.
Halogenace ketonů je katalyzována kyselinami; proto je výhodné přidat do reakční násady katalytická množství kyseliny, například kyseliny bromovodíkové, nebo po přikapání malého množství bromu zahřát reakční směs až do odbarvení a pak teprve pokračovat v bromaci.
φφ φφφφ φ ·
ΦΦΦ φφ φ ΦΦΦ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ ΦΦΦ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φφ
Při bromaci sloučenin vzorce X bromidem měďnatým je možno postupovat analogicky jak je popsáno v publikacích J. Org. Chem. 29, 3459 (1964) nebo J. Org..Chem. 40, 1990 (1975).
Jako chlorační činidlo je zvláště vhodný sulfurylchlorid, kterým se působí obvyklým způsobem na roztok nebo, suspenzi sloučeniny vzorce X v rozpouštědle, jako je například trichlorethan nebo tetrachlorethan, nebo ether jako diethylether nebo terc-butylmethylether, při teplotě mezi 20 a 80 °C. Pak se reakční směs rozloží ledovou vodou a zpracuje se obvyklým způsobem. Když se jako halogenační činidlo použije chlor, do roztoku sloučeniny vzorce X v polárním rozpouštědle, například v kyselině octové, dimethylformamidu nebo N-methyl-2-pyrrolidonu, se napřed uvádí plynný chlorovodík jako katalyzátor, a pak se při teplotě 0 až 25 °C uvádí ekvivalentní množství chloru.
Reakční doba je 2 až 24 hodiny. Potom se reakční směs rozloží ledovou vodou a zpracuje se obvyklým způsobem. Jestliže se ke chloraci použije jako chlorační činidlo N-chlorsukcinimid, sloučeniny vzorce X se podrobí reakci s 1 až 2 ekvivalenty N-chlorsukcinimidu, s výhodou v polárním rozpouštědle jako je například ledová kyselina octová, za přídavku katalytického množství kyseliny solné při teplotě přibližně 50 °C po dobu 2 až 12 hodiny. Po rozkladu ledovou vodou se reakční směs zpracuje, obvyklým způsobem.
cc) Sloučeniny vzorce II se mohou připravit ještě tím způsobem, že α-hydroxyketony obecného vzorce XI
které jsou buďto známé (Chem. Ber. 83, 390) nebo se mohou připravit běžnými způsoby, se o sobě známým způsobem podrobí reakci s aktivovanými deriváty organických nebo anorganických
4 «· β····· ·· 4 • 4« · · · · · 4 4 • •444 4 4 4 4 4 4 • 44 444 4 444 4 .·
4· 4 4 · 4 4 4 · 4 + '4444' »»·»♦···· kyselin, jako je chlorid kyseliny methansulfonová, chlorid kyseliny trifluormethansulfonové, chlorid kyseliny ethansulfonové, chlorid kyseliny benzensulfonové, chlorid kyseliny p-toluensulfonové, thionylbromid, fosfortrichlorid, fosfortribromid, fosforoxychlorid, nebo chlorid kyseliny p-nitrobenzoové.
Roztok nebo suspenze sloučenin vzorce II, získaný jednou z uvedených metod, se zahustí, s výhodou za sníženého tlaku, a sloučeniny vzorce II se přečistí krystalizací z inertního rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, tetrachlormethan, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, cyklohexan, hexan, nebo heptan. Jiný způsob čištění spočívá v tom, že se reakční směs podrobí chromatografií přes sloupec silikagelu, přičemž se jako eluent s výhodou použije heptan, diethylether, terc-butylmethylether, toluen, ethylacetát nebo jejich směsi.
Získané sloučeniny vzorce II se také mohou použít v dalším kroku i bez čistících operací.
Sloučeniny vzorce X
kde R3 není' atom vodíku, se mohou připravit různými způsoby:
.da) Sloučeniny vzorce X, kde R3 je atom fluoru, se mohou připravit například tak, že sloučeniny vzorce X, kde R3 je atom vodíku, se podrobí reakci s elektrofilním fluořačním činidlem. Jako elektrofilní fluorační činidla jsou vhodné (viz též: W.E. Barnette, J. Am. Chem. Soc. 106, 452-454 (1984)). například: 1-f luor-2,4 , 6-trimet.hylpyridiniumtrif lát,
3,5-dichlor-l-fluorpyridiniumtriflát, 1-fluorpyridiniumtriflát, 1-fluorpyridiniumtetrafluoroborát, 1-fluorpyridinium pyridin heptafluorodiborát, N-fluor-N-methyl-p-toluěnsulfonamid, N-fluor-N-propyl-p-toluensulfonamid, • · ·> · · ·
9 .99
9 9 9 · · ·
9 · 9 · · · * ·· · • · · 9 9 9 · ··· · · · ·«· · * 9 9 9 9 9
99 99 , ·· ·« «··
N-fluorbenzensulfonamid, N-fluorbenzensulfonimid (NFSi), nebo 1-fluor-4-hydroxy-l,4-diazoniabicyklo[2.2.2]oktanbis(tetrafluoroborát) (NFTh)., Fluorační reakce se provádí například tak, že se k roztoku nebo suspenzi sloučeniny vzorce X, kde R3 je atom vodíku, v nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, hexan nebo heptan, nebo v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, acetonitril, diethylether nebo terc-butylmethylether, nebo v jejich směsi, přidá ekvivalentní množství báze, jejímž působením se převede sloučenina vzorce X (R3 = H) na enolát sloučeniny vzorce X (R3 = H). Vhodná báze pro tuto reakci je n-butyllithium, kaliumhexamethyldisilazan, natriumhexamethyldisilazan, hydrid sodný, hydrid draselný, terc-butoxid draselný, methyllithium, nebo tetra-n-buťylamoniumhydroxid. Vhodná reakční teplota je -78 až 25 °C.
K roztoku nebo suspenzi takto utvořeného enolátu sloučeniny vzorce X (R3 = H) se pak při teplotě -78 až +100 °C, s výhodou při teplotě -50 až +80 °C, přikapou 1 až 2 ekvivalenty, s výhodou 1,5 ekvivalentu, jednoho z výšeuvedených fluoračních činidel, rozpuštěného v jednom z výšeuvedených rozpouštědel nebo v jejich směsi, s výhodou v toluenu nebo dichlormethanu. Pořadí přidávání reaktantů může být i obrácené, t.j. roztok nebo suspenze enolátu sloučeniny vzorce X (R = H) se při udané teplotě přikape k'roztoku fluoračního činidla. Podle zvolené reakční teploty je reakce ukončena po 15 minutách až 48 hodinách. Reakce še též s výhodou může provést analogicky, jak popsali E. Differing a H. Ofne-r (Synlett 187-189 (1991)j, zvláště v případě N-fluorbenzensulfonimidu, a to tak, že se připraví nejdříve trimethylsilylenolether sloučeniny vzorce X, kde R3 je atom vodíku, (například' reakcí s trimethylsilylbromidem nebo s trimethylsilylesterem kyseliny trifluormethansulfonové v toluenu při teplotě -78 až 80 °C, za přidání jednoho ekvivalentu báze, jako je například triethylamin) a pak se přidá při teplotě místnosti roztok fluoračního činidla ·· 44 4444 44
444 4* 4 444
44444 44 · 4 4
44 444 4 4 44 4
4.44 · 4 4 4 ' 4 4.. 4
44 ·* «4 4· « v toluenu nebo dichlormethanu, načež po přibližně 12 hodinách (při teplotě místnosti) se reakční směs zpracuje. Zpracování reakční směsi se může provést tak, že po neutralizaci přebytku přidané báze se reakční směs zahustí, odparek se smíchá s ethylacetátem nebo heptanem a promyje se zpola koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Reakční produkt se může vyčistit buďto krystalizací z rozpouštědla jako je hexan nebo heptan, nebo také chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž jako eluenty se použijí například směsi dichlormethanu s heptanem nebo ethylacetátu s heptanem.
Reakce s 1-fluor-4-hydroxy-l, 4-diazoniabicyklo[2.2.2]oktanbis (tetrafluoroborátem) (NFTh) se může rovněž provést tak, že se keton použije jako takový, bez převedení na enolát nebo enolsilylether.
db) Sloučeniny vzorce X, kde R3 je (Ci-C6)-alkylová skupina nebo skupina (CH2) n-aryl a kde n může být rovno 1 až 5 a arylová skupina je definována výše, mohou být připraveny například tak, že se na sloučeniny vzorce X, kde R3 je atom vodíku, působí' silnou bází a alkylačním činidlem obecného vzorce R3-X, kde X může být atom bromu, atom jodu, skupina 0-C (0) -C6H4-4-NO2, skupina O-SO2-CH3, skupina O-SO2-CF3, skupina O-SO2-C6H4-4-CH3 nebo skupina O-SO2-C6H4. Aby se zajistilo, že při této alkylací proběhne pouze žádaná monoalkylace, sloučeniny vzorce X (R3 = H) se napřed s výhodou přemění například na sloučeniny vzorce XII, XIII nebo XIV.
·· 9 • 9 99 9 « · · · · · 9 9 • 9 · 9 9 9
• 9 9 99 9 9 9 9 9
• 9 9 • • · 9 9 • · 9
9
« t 9 9 99 99 99 99
(XIII)
(XIV)
Sloučeniny typu XII (R3 = H) se mohou připravit podle F. Henina a spol. (Tetrahedron 50, 2849-2864 (1994)). Sloučeniny typu XIII (R3 = Η) , kde R'-R může být skupina -(CH2)4-, skupina -(CH2)s-, skupina -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, je možno připravit podle Storka a spol. (J. Am. Chem. Soc. 85, 207 (1963)). Sloučeniny vzorce XIV (R3 = H) jsou přístupné s použitím metod, známých z literatury (viz například P.W. Hickmott, Chem. Ind. (London), 731 (1974)). Sloučeniny typů XII a XIV (R3 = H) se pak mohou působením silné báze převést na své anion.ty, které se podrobí reakci s álkylačním činidlem obecného vzorce R3-X, kde R3 a X jsou definovány výše, čímž se získají žádané sloučeniny vzorce XII a XIV, kde R3 = H. Kyselou hydrolýzou hydrazonu XII nebo hydrolýzou a dekarboxylací β-ketoesteru XIV se získají sloučeniny vzorce X podle vynálezu, kde R3 = H. · Sloučeniny vzorce XIII (R3 = H-) se mohou v inertním rozpouštědle, jako je trichlormethan nebo toleun, po přidání báze, jako je triethylamin, podrobit reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce R3-X, načež se • · • ·
• · · · ·
9 9 «
9
99 vzniklý α-alkylovaný enamin vzorce XIII přemění kyselou hydrolýzou na sloučeninu vzorce X, kde R3 = H.
Sloučeniny vzorce X, kde R3 je skupina COOCH3, skupina COOCH2CH3, skupina COOH, skupina CONH2, skupina CONHCH3, nebo skupina CON(CH3)2, se mohou připravit přes sloučeniny vzorce XII a vzorce XIII podle popsaných postupů, například reakcí s Cl-C(0)-O-CH2-CH3.
dd) Sloučeniny obecného vzorce X, kde R3 je skupina CN, se mohou připravit podle literatury (M.E. Kuehne, J. Org. Chem. 81, 5400-5404 (1959)) reakcí sloučeniny vzorce XIII s chlorkyanem.
de) Sloučeniny obecného vzorce X, kde R3 je skupina
O-(Ci-Cg)-alkyl, se mohou připravit podle literatury (J. Chán Lee a spol.,' Synth. Commun. 27, 4085-4090 (1997)), z výchozích sloučenin obecného vzorce X,'kde R3 je atom vodíku, a to tak, že se sloučenina vzorce X (R3 = H) v acetonitrilu zahřívá pod zpětným chladičem s [hydroxy(p-nitrobenzensulfonyloxy)jod]benzenem (HNJB) po dobu 2 až 6 hodiny a vzniklý meziprodukt se po odstranění rozpouštědla přímo podrobí za zvýšené teploty reakci s alkoholem obecného vzorce R3-OH, kde R3 má výšeuvedený význam.
df) Analogicky se dají připravit i sloučeniny obecného vzorce X, kde R3 je skupina O(O)CCH3. V tomto případě se meziprodukt, popsaný v bodu de), převede v kyselině octové za přítomnosti katalytického množství uhličitanu stříbrného na sloučeninu vzorce X, kde R3 je skupina O(O)CCH3.
dg) Sloučeniny obecného vzorce X, kde R3 je skupina N3, se mohou připravit buďto z odpovídajících sloučenin vzorce X, kde R3 je atom chloru nebo atom bromu, nukleofilní výměnou s azidem (K. Van Sanť, M.S. South, Tetrahedron Lett. ‘28, 6019 (1987)), nebo lépe analogicky jak popsali T. Patonay a R.V. Hoffman (J. Org. Chem. 59, 2902-2905 (1994)) z enolacetátů sloučenin X (R3 = H) nebo z enaminů sloučenin X (sloučeniny • · · · · · • · · · ♦ · · · · · ···· Λ · · ··· 9 9 9 · 9 .9
- 60 - *······ ····· ··#····· ·**
99 99 99 99 999 vzorce XIII (R3 = Η)) přes α-tosyloxyketon, a následnou reakcí s azidem sodným.
dh) Sloučeniny vzorce X, kde R3 je (C2-Cg)-alkinylová skupina, je možno připravit přes 1,3-dikarbonylové sloučeniny obecného vzorce XIV. Analogicky podle literatury (M. Ochiai, T. Ifo,
Y. Takaoka, Y. Masaki, M. Kunishima, S. Táni, Y. Nagao, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 118-119 (1990)) se sloučeniny vzorce XIV (R3 = H) mohou napřed převést na odpovídající ethanolátový anion působením silné báze, jako je terc-butoxid draselný v terc-butylalkoholu nebo terc-butoxid draselný v tetrahydrofuranu nebo hydrid sodný v tetrahydrofuranu, načež se tento anion podrobí reakci s ethinyl(fenyl)jodoniumtetrafluoroborátem za tvorby sloučenin vzorce XIV, kde R3 je (C2-Cg)-alkinylová skupina.
di) Sloučeniny obecného vzorce X, kde R3 je skupina SO2— (Cx-C6) -alkyl, skupina SO2-(CH2) n-fenyl, skupina SO- (Cx-Cg) -alkyl, skupina SO- (CH2) n-fenyl, skupina .
S-(Ci~Cs) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 3, se mohou připravit podle metod, popsaných v literatuře, a to tak, že se sloučeniny vzorce X (R3 = H) převedou na enolátový anion působením silné báze, jako je lithium-diisopropylamid, ve směsi rozpouštědel jako hexan-pyridin, a tento anion se pak při nízké teplotě podrobí reakci s odpovídajícím dialkyldisulfidem, di(aralkyl)disulfidem nebo difenyldisulfidem. Tímto způsobem připravené sloučeniny vzorce X, kde R3 je skupina S-(Ci~C6)-alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl a n je rovno nule až 3, se mohou dále převést oxidací kyselinou perselenovou na odpovídající sulfoxidy (R3 je skupina SO-(Ci-C6)-alkyl, skupina SO-(CH2) n-fenyl (J. Drabowicz,'M. Mikolajczyk, Synthesis 1978, 758)), a reakcí s 30%ním peroxidem vodíku .nebo reakci s kyselinou m-chlorperbenzoovou v dichlormethanu na odpovídající sulfony (R3 je skupina SO2-(Ci~C6)-alkyl, nebo skupina SO2- (CH2)n _fenyl·) ·
·· ··
9 9 • · ··· • · ♦ · • · · · · · 9
9999
9 9
9 9
99
Sloučeniny.vzorce X (R3 = Η), které slouží jako výchozí látky pro přípravu sloučenin vzorce II, kde R3 je atom vodíku, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Ci~Cg)-alkyl, (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH2)n-aryl, kde n se může rovnat nule až 5 a aryl může být fenylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo furylová skupina; (C2-Cg) alkinylová skupina, skupina S02-(Ci-Cg)-alkyl, skupina S02-(CH2) „-fenyl, skupina SO-(Ci-Cg)-alkyl, skupina,
SO-(CH2) n-fenyl, skupina S-(Ci~Cg)-alkyl, skupina S- (CH2) n _fsnyl, kde n může být rovno nule až 3, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina O(O)CCH3, a Z má výšeuvedený význam, jsou komerčně dostupné, nebo se dají různými způsoby připravit analogicky podle údajů v literatuře (Schéma 1):
Schéma 1 ea) Sloučeniny obecného vzorce XV, kde Rl, Rl', X a Y mají výšeuvedený význam a kde W je substituent, aktivující karbonyl, jako je atom halogenu, například atom chloru nebo bromu, nebo skupina 0-R” nebo skupina O-C(O)-R, kde R je alkylová skupina, například methylová skupina, nebo arylová skupina, například fenylová skupina, je možno metodami, popsanými v literatuře (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1973, sv. Vll/2a, str. 111 a násl.), cyklizovat působením protonových kyselin nebo Lewisových kyselin na odpovídající cyklické sloučeniny obecného vzorce Xa.
ΦΦ φφ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ · φφφ φφφφ φ φφ φφ eb) Sloučeniny obecného vzorce X a Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina S-(0χ-06)-alkyl, skupina S-fenyl, skupina SO-(Ci~C6)alkyl, skupina SO-fenyl, skupina SO2-(Ci~C6)-alkyl, skupina SO2-fenyl, skupina-S-(CH2) „-fenyl, skupina Š0-(CH2)„-fenyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupiny SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx~C6) -alkyl, nebo skupina SO2N[ (Ci-C6)-alkyl]2, se mohou připravit metodami popsanými v literatuře (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv XI/1, str. 422 a násl. a 475 a násl., Thieme Verlag, Stuttgart), a to tak, že se patřičně substituované sloučeniny vzorce X nebo Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina NG2, podrobí redukci.napřiklad působením vodíku a Raneyova niklu v rozpouštědle, jako je například ethanol nebo ledová kyselina octová, nebo působením zinku v ledové kyselině octové, nebo působením činu nebo chloridu cínatého v kyselině solné, čímž vzniknou aminy vzorce X nebo Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina NH2, ty se pak diazotují dusitanem sodným v kyselině solné a reakcí s CuCl2 a S02 v ledové kyselině octové se dále převedou na odpovídající chloridy sulfonových kyselin. Ty se mohou za standardních podmínek převést redukcí v alkalickém prostředí na odpovídající sulfinové kyseliny, které se známými metodami převedou na sloučeniny vzorce X a. Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina S-(Ci-C5)-alkyl, skupina S-fenyl, skupina SO- (Οχ-Οδ) -alkyl, skupina SO-fenyl, skupina S02-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina SO2-fenyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina SO-(CH2) „-fenyl, skupina S02- (CH2)„-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Οδ)-alkyl, nebo skupina SO2N[ (Οχ-Οδ)-alkyl]2.
Sloučeniny vzorce X nebo Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina 0-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0- (04-0δ) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluóru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 00(0)ΌΗ3, • 4 44 ···♦ 4·
44 4 444
4444 4 4 4 4 4
444 4 4 4 4 4 skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2; skupina 0-(CHJ n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina S- (Ci-Cg) -alkyl, skupina S-fenyl, skupina S-(CHJn-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, jsou přístupné standardními metodami ze sloučenin vzorce X nebo'
Xa, kde Rl a/nebo Rl' je atom fluoru nebo atom bromu, a to nukleofilní výměnou ve sloučeninách obecného vzorce Rl-M nebo Rl'-M, kde Rl a Rl' mají výšeuvedený význam a M je atom alkalického kovu, jako například sodíku, nebo čtyřikrát substituovaný atom dusíku, jako například (n-Bu)4N. Zatím účelem se například sloučenina vzorce X nebo Xa, kde Rl a/nebo Rl' je atom fluoru, podrobí reakci, s výhodou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, se sloučeninou vzorce Rl-H nebo Rl'-H, kde Rl. a Řl' jsou definovány výše, za přidání báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný, kaliumhexamethyl-disilazan., hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan česný nebo tetra-n-butylamoniumhydroxid, při teplotě 50 až 150 °C, načež se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje.
Takové sloučeniny jsou rovněž přístupné tím způsobem, že se sloučeniny vzorce X nebo Xa, kde Rl a/nebo Rl' je atom bromu, podrobí reakci se sloučeninami vzorce Rl-H a/nebo Rl'-H za podmínek katalýzy fázovým přenosem (E.V. Dehmlow, S.S.
Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 2. vydání, Verlag Chemie, Weinheim, 1983), například za použití katalyzátoru jako je Aliquat 336 ve směsi toluenu s 50%ním vodným hydroxidem sodným, nebo za použití 15-crownu-5 ve, směsi toluenu s 50%ním vodným hydroxidem sodným, po dobu přibližně 2 hodiny, načež se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje (A.J. Serio Duggan, E.J.J. Grabowski, W.K. Russ: Synthesis 573-575 (1980); A. Ohta, Y. Iwasaki, Y. Akita: Synthesis 828-829 (1982); W. Chin-Hsien, L. Xiang-Te, C. Xiao-Hun: Synthesis • 4
444 44 4 4 4 4
4 444 4 4 4 4 4
44 444 4 444 4
4444 4444 44
44 44 44 44 4 ··
4444
858-861 (1982); H. Alsaidi, R. Gallo, J. Metzger: Synthesis 921-924 (1980)).
Po obvyklém zpracování se tak mohou izolovat sloučeniny obecného vzorce X nebo Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina O-(Gi~C6)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina O- (C4-Cg) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N (<3OOCH2Ph) 2; skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina S- (Ci-Cg) -alkyl, skupina S-fenyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6.
Sloučeniny obecného vzorce X nebo Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina CN, je možno získat standardními metodami (L. Friedman, H. Shechter, J. Org. Chem. 26, 2522-2524 (1961)), například ze sloučenin vzorce X a Xa, kde Rl a/nebo Rl' je atom chloru nebo atom bromu, a to nukleofilní substitucí kyanidem kovu, jako je například kyanid sodný, kyanid draselný nebo kyanid měďný. Jako rozpouštědlo se použije s výhodou polární aprotické rozpouštědlo jako dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Vhodná reakční teplota je 150 až 200 °C.
ec) Sloučeniny obecného vzorce XV a Xa,, kde Rl a/nebo Rl' jsou popřípadě substituovaná arylová nebo heteroarylová skupina, se mohou připravit známými metodami z odpovídajících sloučenin vzorce XV a Xa, kde Rl a/nebo Rl' je atom bromu, atom jodu nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina. Analogicky jak popsali N. Miyaura a A. Suzuki (Chem. Rev.
95, 2457-2483 (1995)) nebo T. Oh-e, N. Miyaura a A. Suzuki (J, Org. Chem. 58, 2201-2208 (1993), mohou se takové sloučeniny připravit z výchozích brom(hetero)arylů nebo jod(hetero)arylů nebo z (hetero)aryltriflátů vzorce XV nebo
44 • 4 44 44 44 44
• 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 444 4 4 4 « 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4
44 4 4 44 44 44 44
Xa, kde Rl a/nebo Rl' jsou atom bromu, atom jodu nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina, a to reakcí s arylboronovými kyselinami nebo estery alkylboronových kyselin nebo s arylbordialkyly obecného vzorce Rl-B nebo Rl'-B, kde Rl a/nebo Rl' může být arylová skupina, popřípadě substituovaná, jako například fenylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo furylová skupina, a B je skupina, obsahující bor, jako je skupina B(ÓH)2, skupina . B(OCH3)2, skupina B (0- (CH2) 3-0) , skupina B (OC (CH3) 2-C (CH3) 2-0) , nebo skupina B(CH2-CH3)2. Kondenzační reakce s.e provádí za přítomnosti organické báze, jako je například triethylamin, nebo anorganické báze, jako je například hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, fosforečnan 'draselný, hydroxid barnatý, fluorid česný nebo tetrabutylamoniumfluorid, ve směsi rozpouštědel, jako je například směs toluenu s vodou nebo směs acetonu s vodou nebo směs dimethoxyethanu s vodou, nebo v rozpouštědlech jako je toluen, benzen, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan, aceton nebo dimethylformamid, a za přídavku palladiového katalyzátoru při teplotě 20 až 150 °C. Jako palladiové katalyzátory přicházejí v úvahu například: Pd(OAc)2,
Pd(PPh3)4, PdCl2 ( PPh3) 2/ komplex palladium (II) -[1, l'-bis(difenylfosfino) ferrocenjchloridu a methylenchloridu,
Pd[P (2-methoxyfenyl) 3]4 nebo Pd (DBA) 2/[ (MeO) 3C6H2]PPh2 (DBA je dibenzylidenaceton).
ed) Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce XV a Xa, kde Rl a/nebo Rl' je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná, připravit také z odpovídajících sloučenin vzorce XV a Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina obsahující bor, jako je skupina B(OCH3)2 nebo skupina B (OC (CH3) 2-C (CH3) 2-O) . Tyto sloučeniny je možnp připravit analogicky jak popsal T. Ishiyama a spol. (J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995)) nebo M. Murata a spol. (J. Org. Chem. 62, 6458-6459 (1997)) ze sloučenin vzorce XV a Xa, kde Rl a/nebo ·· *·«·
- 66 ·· ·· • · · · · • ···« · · * • · « · · * · • · · · · · · «· ·· ·· ·· ·» · • · ·· • * · • · · · • · · ·· ·*·
Rl' je atom bromu nebo atom jodu, a to reakcí s pinakolesterem kyseliny diboronové [ (Me4C2O2) BB (O2C2Me4) ], nebo reakcí s 4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolanem, Jako rozpouštědlo se s výhodou použije dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxan nebo toluen, nebo jejich směsi. Reakční teplota je přibližně 80. až 100 °C. Do reakční směsi se přidává slabá báze, jako například octan draselný, a palladiový katalyzátor, jako například komplex palladium(II) -[1, l'-bis(difenylfosfino) ferrocenjchloridu a methylenchloridu, nebo PdCl2 (PPh3) 2. Takto získané sloučeniny vzorce XV a Xa, kde Rl a/nebo Rl' je skupina obsahující bor, jako je skupina B(OCH3)2 nebo skupina B (OC (CH3) 2-C (CH3) 2-O). , se pak. mohou kondenzovat se sloučeninou ,R1-Br, Rl-I, nebo Rl-OTf, postupem, popsaným v bodu ec), za vzniku sloučenin vzorce XV a Xa, kde Rl a/nebo Rl' je arylová nebo heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná.
Sloučeniny, vzorce XV a Xa, kde Rl a/nebo Rl' jsou skupina, obsahující bor, jako je skupina B(OH)2, skupina B(OCH3)2, skupina B (O- (CH2) 3-O)., skupina B (OC (CH3) 2-C (CH3) 2-O) , nebo skupina B(CH2-CH3)2< se ze sloučenin vzorce XV nebo Xa, kde Rl a/nebo Rl' je atom bromu nebo jodu, dají připravit i jiným způsobem. Za tím účelem se podle metody, popsané v literatuře (například Β.·Μ. Ishikura a spol., Chem. Pharm. Bull. 33, 4755-4763 (1985)), arylhalogenidy nebo heteroarylhalogenidy vzorce XV nebo Xa, ve kterých se popřípadě chrání přítomná karbonylová funkce například ve formě acetalu, převedou reakcí s butyllithiem nebo lithiumdiisopropylamidem v tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C na odpovídající lithiové sloučeniny, které se pak podrobí reakci s esterem kyseliny borité, jako je například trimethylester kyseliny borité, nebo s alkoxydiboranem, jako je například, methoxydiethylboran, čímž se získají sloučeniny vzorce XV nebo Xa.
·· ·· • «· · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· • · ···· • · · • · · • · · · • * · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · ee) Další metoda přípravy sloučenin vzorce Xa, kde Rl a/nebo Rl' je arylová nebo heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná, se vyznačuje tím, že sloučeniny vzorce XVI, kde Rl má výšeuvedený význam a Sn(alkyl)3 je například
Sn(n-butyl)3, popsané v literatuře (například J.K. Stille, Angewandte Chemie, 98, 504-519 (1986); T.N. Mitchell, Synthesis 803-815 (1992); T. Gan a spol., Tetrahedron Lett. 38, 8453-8456 (1997)), se podrobí reakci se sloučeninou Rí-Br nebo Rl'-I, kde Rl' je arylová nebo heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná, za katalýzy sloučeninami palladia, jako je například Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2,
PdCl2(PhCN)2, nebo PdCl2 (CH3CN) 2, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, toluen nebo dimethylformamid, při teplotě mezi 20 a 150 °C.
Organocíničité sloučeniny vzorce XVI jsou přístupné například z prekurzoru s brómovaným nebo jodovaným kruhem, a to reakcí se sloučeninami bistrialkylcínu, jako je například bistributylcín (Bu3SnSnBu3) , jak je popsáno v literatuře (J.K. Stille, Angewandte Chemie, 98, 504-519 (1986); T. Gan a spol., Tetrahedron Lett. 38, 8453-8456 (1997)). Při reakci se přidává palladiový katalyzátor, jako například Pd(.PPh3)4.
Jako rozpouštědlo může sloužit například toluen; reakční teplota se pohybuje mezi 20 a 110 °C. Mimo to se mohou organocíničité sloučeniny vzorce XVI, kde Sn(alkyl)3 může být například Sn(CH3)3, získat analogicky podle metod, popsaných v literatuře (M. Gielen a spol., Rev. Silicon Germanium Tin Lead Compd. 3, 9 (1977) ; M. Gielen, Rev.. Silicon Germanium Tin Lead Compd. 5, 6 (1981)), a to reakcí odpovídájících prekurzorů s hromovaným kruhem s natriumtrimethylstannátem při teplotě přibližně 0 °C.
ef) Sloučeniny vzorce'Xa, kde Rl a/nebo Rl' je arylová’nebo heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná, se rovněž mohou získat tak, že sloučeniny vzorce Xa, kde Rl a/nebo Rl' jsou atom bromu nebo atom jodu, se podrobí reakci • · · · s aryltrialkylcínem nebo s heteroaryltrialkylcínem obecného vzorce Rl-Sn (alkyl) 3. nebo Rl'-Sn (alkyl) 3, kde Rl a Rl' je arylová nebo heteroarylové skupina, popřípadě substituovaná, za podmínek popsaných v bodu ee).
eg) Sloučeniny vzorce Xa, kde Rl a/nebo Rl'.je (C2-C6)-alkinylová skupina nebo (C2-Cg) -alkenylová skupina, se mohou připravit podle metod, popsaných v literatuře, jak je popsáno v bodech ec) a ee), a to palladiem katalyzovanou přeměnou například trimethylsilylacetylenu nebo alkinů (K. SonagaShira a spol., Tetrahedron Lett. 4467 (1975);·
S. Takahashi a spol., Synthesis 627 (1980)), alkinylzinkbromidů (E. Negeshi a spol., J. Org. Chem. 62, 8957-8960 (1997)) nebo trialkylcínalkinů, trialkylcínvinylderivátů nebo trialkylcínallylderivátů, 1-alkenylborderivátů nebo vinylových sloučenin (A. Hassner a spol., J. Org. Chem.. 49, 2546 (1984)) se sloučeninami vzorce Xa, kde Rl a/nebo Rl' je atom bromu, atom jodu nebo skupina OTf.
Roztok nebo suspenze sloučenin vzorce II, získaných podle některé zuvedených metod, se odpaří, s výhodou za sníženého tlaku, a sloučeniny vzorce II se přečistí krystalizací z inertního rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, tetrachlormethan, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, cyklohexan, pentan, nebo heptan. Získané sloučeniny vzorce II se mohou také s výhodou použít bez dalších čistících operací v reakci s 1 až 1,5 násobným množstvím vhodné thiomočoviny vzorce III ve vhodném inertním rozpouštědle, jak je popsáno v bodu a).
Při přeměnách sloučenin vzorce IV způsobem podle bodu b) se pracuje se známými sloučeninami vzorce V v rozpouštědle. Jako takové rozpouštědlo jsou zvláště vhodné nižší alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, i nižší alkylestery kyseliny octové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako například methylacetát a ethylacetát. Reakce se provádí obvykle v teplotním rozmezí 0 až 60 °C, s výhodou mezi 15 a. 35 °C, přičemž reakční doba se pohybuje mezi 5 a 60 hodinami.
• · · · ······ ·· • · · · · φφφφ • φ φ · < φ φ φ φ φ φ φφ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φφ φφ .φφ φφ φφφφφ
Sloučeniny vzorce I se mohou překrystalovat z vhodného inertního rozpouštědla, jako je například aceton, methylethylketon, acetonitril nebo nitromethan. Zvláště' výhodné je však srážení z rozpouštědla jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, nitromethan, acetonitril, methanol, ethanol, nebo isopropanol. Volné báze obecného vzorce I se mohou také s výhodou čistit chromatografií na silikagelu. Jako eluenty jsou vhodné směsi dichlormethanu s methanolem, ethylacetátu s heptanem, nebo ethylacetátu s methanolem.
Sloučeniny vzorce I se mohou popřípadě převést na své soli působením kyselin vzorce H-Z. Je přitom možno vnášet sloučeniny vzorce I do čistých kyselin při teplotě 0 až 40 °C, pokud jsou kapalné nebo pokud jejich teplota tání není o mnoho vyšší než 40 °C. Je však výhodné pracovat v rozpouštědle jako je voda, nebo v organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, alkylacetát s alkylem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, acetonitril, nitromethan, aceton, methylethylketon nebo nižší alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku. Na 1 mol sloučeniny I se při tom používá 1 až 1,5 molu kyseliny H-Z; může se použít i větší přebytek kyseliny. Vhodná teplota je 0 až 40 °C, zvláště 10 až 25 °C. .
Při práci ve vodném roztoku se sloučeniny vzorce I při přidání kyseliny H-Z rychle rozpustí a jen zřídka dochází se odpovídající adiční sůl s kyselinou vyloučí. Pokud sůl podlé vynálezu zůstane v roztoku, s výhodou se izoluje šetrným odpařením vody, zvláště lyofilizaci. Při práci v organických rozpouštědlech se adiční soli s kyselinou po přidání kyseliny H-Z často vyloučí. Pokud se tak nestane, vyloučí se tyto soli, popřípadě po předcházejícím zahuštění, pomocí jedné z uvedených srážecích kapalin.
V některých případech adiční soli s kyselinami vypadávají ve formě viskózních olejů nebo amorfních sklovitých produktů, i když jsou velmi čisté. Tyto amorfní produkty se dají přimět ke
4 4 4 4 4 · · · · · ·
4 4 4 4 4 4 4 4
4444 4 4 4 4 4
44 444 « 4 4 4 4
44 44 44 4 4 444 krystalizací působením organického rozpouštědla při 40 až 80 °C. K tomu se hodí zvláště dialkylketony, jako je aceton nebo methylethylketon, nižší dialkylethery, acetonitril, nitromethan, a popřípadě také nižší alkoholy.
Adiční soli s kyselinami se působením bází mohou deprotonovat na sloučeniny obecného vzorce I. Jako báze připadají, v úvahu 'například roztoky anorganických hydroxidů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, amoniak a aminy, jako je triethylamin, diisopropylamin, dicyklohexylamin, piperidin, morfolín nebo methyldicyklohexylamin. ►
Při práci ve vodném prostředí se málo rozpustné volné bázické sloučeniny vzorce I často vylučují a mohou se oddělit filtrací nebo extrakcí organickým rozpouštědlem, s výhodou ethylacetátem.
Jako organická reakční media jsou zvláště vhodné nižší alkoholy o 1 až 4 atomech- uhlíku, s výhodou methanol, ethanol a isopropanol; může se však použít i ethylacetát, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether nebo dimethylformamid. Pracuje se při teplotě -35 až 60 °C, zvláště při 0 až 25 °C. Jestliže se použije organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou, pak se volné báze vzorce I, po případném zahuštění reakční směsi, vyloučí přidáním vody. Při použití s vodou nemísitelného rozpouštědla se po reakci promyje reakční směs vodou a.organické rozpouštědlo se odpaří.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží.pouze k ilustraci vynálezu, aniž by jeho rozsah jakkoliv omezovaly. Nalezené hodnoty teplot tání nebo teplot rozkladu (t.t.) nejsou korigovány a obecně závisí na rychlosti zahřívání.
» · · • · • · ·· it · ····
Tabulka 1
R1’
Příklad R1;R1’ R2 R3 R4 R5 X Y Sůl | p ~
A1 5-SO2-CH3; H H H CHr ch3 ch2-ch3 ch2 - - 131
A2 5-SO2-CH3; H H H ch2-ch2 ch2 - - 120
A3 6-SO2-CH3; H H H ch3 ch3 ch2 - - 153
A4 5-SO2-CH3; H H H c6h5 ch2 - 172
A5 5-SO2-CH3; H H H ch3 ch3 ch2 - - 159
A6 5-SO2-CH3; H H H ch3 ch3 CH? - HCI > 240
A7 5-SO2-CH2-CH2-CH3; H H H ch3 ch3 ch2 - - 109
A8 5-SO2-CH2-C8Hs; H H H ch3 ch3 CK2 - - 164
A9. 5-SO2-CH2-CH2-CH3; H H H ch2- ch3 ch2-ch3 í ch2 - - 136
A10 5-SO2-CH2-CsH5; H H H ch2- ch3 ch2-ch3 ch2 - - 137
A11 5-SO2-CsH5; H H H ch3 ch3 ch2 - HCI >200
A12 5-CN; H H . H ch3 ch3 ch2 - HCI 169
A13 5-SO2(C8H3-2,4-di-CH3); H H H ch3 ch3 ch2 • - 115
A14 5-S-(C8H3-2,4-di-CH3); H H H ch3 ch3 ch2 - 138
A15 5-S-(CsH3-2,4-di-CH3); H H H ch3 c.h3 ch2 - HCI 250
A16 7-S-CH2-CH2-CH2-CH3; H H Ή ch3 ch3 ch2 - HCI 245
A17 7-SO2-CH2CH2CH2CH3; H H H ch3 ch3 ch2 - - 244
A18 5-SO2-CH3; 6-S-C8H5 H H ch3 ch3 CH? - - 146.
A19 5-SO2-CH3; 6-SO2-C8H5 H H ch3 ch3 ch2 - - 160
A20 6-CsH5; H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 280
A21 6-C8Hs;H H H ch2- ch3 ch2-ch3 ch2 - HBr 140
A22 6-(3-CF3-CsH4); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 199.
A23 6-CN; H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 283
A24 6-(thien-3-y.l); H H H ch3 ch3 ch2 HBr 197
A25 6-(3-F-CsH4); H H H ch3 CK3 ch2 - HBr 226
A26 6-(4-CH3-C8H4); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 203
A27 6-(O-C6H4-4-CI); H H H ch3 ch3 ch2 - HCI '249
A28 6-O-CH2-CF3; H H H ch3 ch3 ch2 - HCI 275
A29 6-(4-CF3-C8H4); H H H ch. ch3 ch2 - HBr 200
4 4444 44 « 4 4 4 4
4 4 4 4
4' • · * · 4 • 4 444 • 4 44 44 444
Α30 6-(3,5-di-CF3-C6H3); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 300
Α31 6-(3-CI-CeH4); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr '209
Α32 6-(3-OCF3-CeH4); H H H ch3 ch3 ch2 HBr 269
Α33 6-CH2-CH3; H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 274
Α34 6-(4-CI-C6H4); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 181
Α35 5-C(CH3)3; H H H ch3 •ch3 ch2 HBr 278
Α36 6-(2-CF3-C6H4); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 200
Α37 6-(3-OCH3-C6H4); h H H ch3 - ch3 ch2 - HBr 156
Α38 6-(1-naftyl); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 241
Α39 7-(4-CF3-C9H4); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 203
Α40 5-(4-CI-C„H4); H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 212
Α41 6-OCF3; H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 162
Α42 6-<pyrid-3-yl); H H H ch3 ch3 ch2 HCI 254
Α43 6-0CsHs; H H H ch3 ch3 ch2 - HCI 254
Α44 6-(O-CeH4-3-CH3); H H H ch3 ch3 ch2 - HCI 238
Α45 6-O-CH2-CF2-CF2-CF3; H H H CH, ch3 ch2 - HCI 249
Α46 6-(O-CsH4-4-SO2CH3); H H H ch3 ch3 ch2 - - 153
Α47 5-SO2-CH3; 6-CI H H ch3 ch3 ch2 - - 157
Α48 5-SO2-CH3; 6-CI H H ch2 -ch2 ch2 - - 182
Α49 6-O-CH2-CF2-CF3; H H H ch3 ch3 ch2 - HCI 245
Α50 6-CCH; H H H ch3 ch3 ch2 - HBr 144
Α51 6-CH=CH2; H H H ch3 ch3 ch2 - HBr >300
Α52 6-COOH; H , H H ch3 ch3 ch2 - HBr 286
Α53 6-CONH2; H H H CHJ ch3 ch2 - HBr 184
Α54 6-CONH2; H H H C(CH3)3 C(CH3)3 - HBr 185
Α55 6-CH2-CH3 H H ch3 ch3 ch2 - HBr 274
Α56 6-(CH2)6-O-C(O)CH3 H H C6H5 C6H5 CH2 - - 75
B1 (rac) 6-CI; H H F ch3 ch3 ch2 - - 190
B1 (+) 6-CI; H H F ch3 ch3 ch2 - - 176
B1 (-) 6-CI; H H F ch3 ch3 ch2' - 177
B2 (rac) 6-CI; H H F ch3 ch3 ch2 - HCI 205
B2(-) 6-CI; H H F ch3 ch3 ch2 - HCI 213
B2 (+) 6-CI; H H F ch3 ch3 ch2 - HCI 213
B3 6-(CH2)6-OH; H H F ch3 ch3 ch2 - HCI 183
B4 6-CI; H H F ch2- CgHj ch2- CgHj ch2 - - 125
B5 6-CI; H H CO OC h3 ch3 ch3 ch2 HBr 186
B6 Η; H H· F ch3 ch3 ch2 - 150
B7 Cl; H H CO OH ch3 ch3 ch2 - HCI 217
C1 (rac) 6-CI; H ch3 H ch3 ch3 ch2 - - 94-96
C2 6-CI; H ch3 H c6h4 4-CI - C6H4-4- Cl ch2 - - 79
·· · · * · · · · · ·· • ·» · « · · · • · · · · · · * ♦ · • · < ··· · ♦ · · * • · · · · ·· · · · • 9 9 9 · · · · · ·
C3 6-CI; H ch3 H csh5 c6hs CH? - - 64
C4 6-CI; H ch3 H c6h4- 4- och3 C8H4-4- och3 ch2 69
C1 (+) 6-ČI; H ch3 H ch3 ch3 ch2 - - 70
C1 (-) 6-CI; H ch3 H ch3 ch3 ch2 - - 71
C5 6-(CsH4-4-CF3); H ch3 H ch3 ch3 ch2 - 101
C6 6-CI; H ch3 H ch3 ch3 ch2 - HCI 65-70
C7 6-CI; H CH2 CH= CH2 F CH3 CH3 CH2 HCI 153
01 Η; H H H ch3 ch3 CH(C 6H5) - HBr 194
D2 Η; H H H ch3 ch3 CH(C 6H4-2- CI) HBr 158
D3 Η; H H H ch3 ch3 s ch2 HBr 220
D4 Η; H H H ch2-ch2 s ch2 HBr 261
D5 Η; H H H C(CH3)2-CH2 s ch2 HBr 130 (233 (dec))
D6 Η; H H H ch2- ch3 ch2-ch3 s ch2 HBr 144
D7 Η; H H H ch2-ch2-ch2 s ch2 HBr 171
D8 Η; H H H ch3 CH(CH3)2 s ch2 HBr 151
D9 H;H H H ch3 ch2-c6h5 s ch2 HBr 153
D10 5-CI; H H H ch3 ch3 s ch2 HBr 157
D11 5-CI; H H H C(CH3)2-CH2 s ch2 HBr 148
D12 Η; H H H C(CH3)2-CH2 0 ch2 HBr 228
D13 Η; H H H ch2-ch2 CH(C eHs) ch2 HBr 285
D14 Η; H H H ch3 ch3 CH(C SH5) ch2 HBr 253
D15 5-NO2; H H H ch3 ch3 0 ch2- ch2 - 175
D16 5-NO2; H H H ch2- ch3 ch2-ch3 0 ch2- ch2 - 126
D17 5-CI; H H H ch3 ch3 0 ch2 - 129
D18 5-CI; H H H ch3 ch3 0 •ch2 HCI 232
D19 5-NO2; H H H ch3 ch3 0 ch2 HCI 210
D20 Η; H H H ch3 ch3 0 ch2 - 131
D21 Η; H H H ch3 ch3 so2 ch2- ch2 143
D22 Η; H H H ch3 ch3 0 ch2- - 169
ch2
D23 6-CI; H H H ch3 ch3 0 ch2- ch2 - -134
D24 Η; H H H ch3 ch3 N- so2- (C5H4 -4- CH3) ch2- ch2 -164
D25 5-NH-C(O)CH3; H H H ch3 ch3 0 ch2- ch2 HCI 270
D26 5-CN; H H H ch3 ch3 0 ch2- ch2 - 169
D27 5-SO2CH2CH2CH2CH3; H H H ch3 ch3 0 ch2- ch2 - 172
D28 5-SO2-C(CH3)3; H H H ch3 ch3 0 ch2- ch2 HCI 176
D29 5-SO2-C8Hs; H H H ch3 ch3 0 ch2 HCI 170
D30 5-SO2-CH3; H H H ch3 ch3 0 ch2- ch2 - 161
D31 5-NH-C(O)CH3; H H H ch3 ch3 0 ch2- ch2 - 187
E1 6-CI; H H H CsH4 -4- Cl CsH4-4-CI ch2 HBr 257
E2 6-CI; H H H C6H4 -4- oc H3 CsH4-4~ och3 ch2 HBr 233
E3 6-CI; H H H c8h5 c8h5 ch2 - HBr 125
E4 6-CI; H H H csh3 -5- CI- 2- ch3 CsH3-5-CI- 2-CH3 ch2 HBr 179
E5 6-CI; H H H csh3 -2,4- di-F CsH3-2,4- di-F ch2 HBr 194
Sloučeniny vzorce I se vyznačují příznivými účinky na metabolizmus tuků a jsou zvláště vhodné jako anorektika a prostředky k hubnutí. Tyto sloučeniny mohou být aplikovány samotné nebo v kombinaci s dalšími prostředky k hubnutí (jak jsou například popsány v kapitole 01 Červeně listiny). Dále jsou sloučeniny vhodné k profylaxi i k léčbě diabetů typu II.
• · · · · · • · · ··· · · * · · • · · · · ·· · · · ·· «· ·· ·♦
Účinnost sloučenin se testuje následujícím způsobem:
Biologický model
Testy anorektické účinnosti se provádějí na myších samcích kmene NMRI. Po 24hodinovém půstu se aplikuje testovaný preparát žaludeční sondou. Zvíře se drží o samotě a má volný přístup k pitné vodě. Po 30 minutách po aplikaci se zvířeti nabídne kondenzované mléko. Spotřeba kondenzovaného mléka se odečítá po dobu 7 hodin v půlhodinových intervalech a pozoruje se. celkový stav zvířete. Zjištěná spotřeba mléka se porovná se spotřebou kontrolních zvířat.
Tabulka 2
Anorektická účinnost, vyjádřená jako snížení celkové spotřeby mléka u zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, ve srovnání s kontrolními zvířaty
Sloučenina/Pnklad Orální Počet zvířat/ Počet zvířat/ Snížení
dávka kumulovaná i kumulovaná kumulované
spotřeba mléka spotřeba mléka spotřeby
R\ /Γ*5 [mg/kg] u zvířat, kterým u zvířat, kterým mléka v %
N—\ R2—0- / \ byla podána nebyla podána kontroly
testovaná testovaná
R1 -3 sloučenina sloučenina
Rť
Vzorec I N / [ml] N/[ml]
Srovnávací sloučenina: 50 6 /1.62 12/2.61 38
H-'BrH3C
Uv
Y = přímá vazba i; X = CH2; R1 = RT = R2 = R3 = H; R4 = R5 = CH3; HBr-sůl
• ··· • 0 <
• · 4
(
Příklad A27 50 5/0.44 5/4.04 89
Příklad A28 50 5/0.06 5/4.00 98 -
Příklad A35 50 5 / 2.46 5 / 5.50 55
Příklad A39 50 5/1.48 5 / 5.42 73
Příklad A41 50 5 / 0.84 5/3.12 73
Příklad A42 50 5/0.60 5/2.94 80
Příklad A45 50 · 5 / 0.06 5/2.78 98
Příklad A50 50 5/1,56 4/3,53 56
Příklad B1 (rac) 50 5 / 0,06 5/2,94 98
Příklad B1 (-) 50 5/0,08 5/3,40 98
Příklad B2 (rac) 50 5 / 0,06 5/3,40 98
Příklad B2 (+) 50 10/1,37 10/4,56 70
I Příklad B2 (-) 50 10/0,22 10/4,80 95
Příklad C6 50 5 / 0,42 5/3,64 88
Příklad D29 50 5/1,84 5 / 4,74 61
Příklad E2 50 57 0.34 5/2.78 88
Z tabulky je zřejmé, že sloučeniny vzorce I vykazují velmi dobrou anorektickou účinnost. Anorektická účinnost je zřetelné lepší i vůči srovnávacímu vzorku. ,
V dalším bude podrobně popsána příprava některých sloučenin. Ostatní sloučeniny vzorce I se získají analogickým způsobem.
·· ·· » · · ► ♦ · ♦·
Příklad 1
5-Methansulfonyl-3-fenyl-2-fenylimino-2,3., 8,8a-tetrahydroindenofl, 2-d]thiazol-3a-ol
a) Chlorid kyseliny indan-l-on-6-sulfonové
K suspenzi 10,7 g komerčně dostupného β-aminoindan-l-onu ve 100 ml zředěné (1:1) kyseliny solné se přikape při 0 až 5 °C roztok 5,2 g dusitanu sodného v 11 ml vody a směs se míchá 15 minut. Vzniklý roztok se pak přidá po kapkách ke směsi 6,4 g CUCI2.2H2O ve 20 ml vody a 195 ml nasyceného roztoku SO2 v ledové kyselině octové. Po skončení vývoje dusíku se směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidáním 400 ml vody vykrystaluje produkt (chlorid kyseliny indan-l-on-6-sulfonové), který se odsaje a promyje malým množstvím studené vody. Produkt má t.t. 75 °C.
b) Kyselina indan-l-on-6-sulfinová
2,1 g pevného NaOH a 18,1 g NaHSO3 se rozpustí v 53 ml vody.
K roztoku se přidává současně 2 N NaOH a 8 g chloridu kyseliny indan-l-on-6-sulfonové v malých dávkách tak, aby se pH udržovalo v rozmezí 7 - 7,2. Teplota přitom stoupne na přibližně 35 °C. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, opatrně se okyselí konc. kyselinou solnou a odpaří se k suchu. Odparek se vyvaří dvěma porcemi (cca 200, ml) methanolu, zfiltruje se a filtrát se znovu odpaří. Odparek se rozetře s malým množstvím acetonu, odsaje se a vysuší se ve vakuu. Získá se kyselina indan-l-on-6-sulfinová, která se rozkládá při 275 °C.
c) 6-Methansulfonylindan-l-on
V 75 ml suchého methanolu se rozpustí 0,75 g sodíku. K tomuto roztoku se po dávkách přidá 5,9 g kyseliny indan-l-on-6-sulfirtové a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 7,5 ml methyljodidu a směs se míchá za refluxu po dobu 4 hodiny. Po stání přes noc se; směs odpaří, odparek se roztřepe mezi vodu a dichlormethan, • ·9· ·· 4444
44 ·· ·· ·· 4 organická fáze se vysuší a po odpaření rozpouštědla se odparek přiměje ke krystalizaci přídavkem diisopropyletheru. Po odsátí a vysušení se získá 6-methansulfonylindan-l-on, t.t. 155 °C.
d) 2-Brom-6-methansulfonylindan-l-on
3,15 g 6-methansulfonylindan-l-onu se suspenduje v 50 ml ledové kyseliny octové a k suspenzi se přidá 0,4 ml 48%ního roztoku HBr. Pak se přidá při teplotě místnosti 0,92 ml bromu v 10 ml ledové kyseliny octové. Směs se míchá 2 hodiny a pak se nalije na led. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje se studenou vodou. Produkt se podrobí chromatografií na sloupci S1O2 v. dichlormethanu jako eluentu. Jako přední frakce se získá dibromderivát a jako hlavní produkt se eluuje 2-brom-6~methansulfonylindan-l-on, t.t. 120 °C.
e) 5-Methansulfonyl-3-fenyl-2-fenylimino-2,3,8,8a-t,etrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
1,45 g 2-brom-6-methansulfonylindan-l-onu se rozpustí v 15 ml acetonu a k roztoku se přidá za míchání 1,25 g N,N'-difenylthiomočoviny ve 25 ml acetonu. Přibližně po dvou hodinách vykrystaluje z čirého roztoku hydrobromid 5-methansulfonyl-3-fenyl-2-fenylimino-2,3,8,8a-tetra,hydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu. Směs se nechá stát přes noc, produkt se odsaje a promyje malým množstvím acetonu. 1,7 g hydrobromidu (t.t. 247 °C) se rozpustí v 10 ml methanolu a přidá se 0,8 ml triethylaminu. Po 15 minutách se přidá 150 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut za chlazení ledem. Vypadlý produkt se odsaje a promyje se malým množstvím studené vody. Získá se . 5-methansulfonyl-3-fenyl-2-fenylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazól-3a-ol, t.t. 172 °C.
·· ·« ·*···· ·· · • · · · · · · · · · • ···· · · · · · · • ·· ··· · ··· · · · ·· · · ·· · · φ · »· · · ·· ·· ·· ···
Příklad 2 (sloučenina A9)
3-Ethyl-2-ethylimino-5-(propan-l-sulfonyl)-2,3,8,8a-tetrahydroindenofl, 2-d]thiazol-3a-ol
a) 6-(Propan-l-sulfonyl)indan-l-on
V 50 ml bezvodého methanolu se rozpustí 0,25 g sodíku. Pak se přidá po částech 1,96 g kyseliny indan-l-on-6-sulfinové (viz výše) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 1,87 g 1-jodpropanu a míchá se 4 hodiny za varu pod zpětným chladičem. K dokončení reakce se směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá 5 ml jodpropanu a 10 ml toluenu·a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Směs se znovu zahustí, odparek se roztřepe mezi vodu a dichlormethan, organická fáze se vysuší, zahustí se a odparek se přečistí prolitím přes kolonu SiO2 v soustavě cyklohexanethylacetát (2:1). Získá se 6-(propan—1-sulfonyl)indan-l-on, t.t. 100 °C.
b) 2-Brom-6-(propan-l-sulfonyl)indan-l-on
6-(Propan-l-sulfonyl)indan-l-on se převede na 2-brom-6-(propan-l-sulfonyl)indan-l-on analogicky jak je popsáno pro přípravu 2-brom-6-methansulfonylindan-l-onu. Surový produkt se dá přečistit krystalizací a promytím nízkovroucím petroletherem. Získá se 2-brom-6-(propan-l-sulfonyl)indan-l-on, t.t. 87 - 89 °C.
c) 3-Ethyl-2-ethylimino-5-(propan-l-sulfonyl)-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
951 mg 2-brom-6-(propan-l-sulfonyl)indan-l-onu se rozpustí ve 20 ml acetonu a k roztoku se přidá za míchání 528 mg Ν, N'-diethylmočoviny v 10 ml acetonu. Po asi 10 minutách vykrystaluje hydrobromid 3-ethyl-2-ethylimino-5-(propan-1-sulfonyl)-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu. Směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, produkt se odsaje a promyje se trochou acetonu. Po vysušení se získá '44 44 4444 *4
444 44 4 44 4
4 444 4 4 4 4 4
44 444 4 444 4
44 4 4 44 4 4 4
44 44 44 44 4 hydrobromid 3-ethyl-2-ethylimino-5-(propan-l-sulfonyl)-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu, t.t. 146 °C. Ten se rozpustí v 10 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,4.ml triethylaminu. Po 15 minutách se přidá 50 ml vody a směs se míchá 1 hodinu v ledové lázni. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se vodou a přečistí se průchodem přes sloupec SiO2 ve .směsi ethylacetát-methanol (3:1). Získá $e
3-ethyl-2-ethylimino-5-(propan-l-sulfonyl)-2,3,8,8a-rtetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 136 °C.
Sloučeniny příkladů Al, A2 (reakce s imidazolidin-2-'thionem) ,
A3 (reakce s 5-aminoindan-l-onem), A5, Αβ, A7, A10, A17 (reakce s 4-aminoindan-l-onem) A47, A48 (reakce s 5-chlor-6-introindan-1-onem) se připraví analogickým způsobem.
Příklad 3 (sloučenina A21)
Hydrobromid 3-ethyl-2-ethylimino-6-fenyl-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 5-Fenylindan-l-on
4,22 g 5-bromindan-l-onu, 2,44 g kyseliny fenylboronové a 4,24 g uhličitanu sodného se suspendují ve směsi 100 ml toluenu, 20 ml ethanolu a 20 ml vody. Po přidání 450 mg octanu palladnatého a 1,05 g trifenylfosfinu se směs zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 5 hodin. Pak se ethanolový podíl reakční směsi oddestiluje ve vakuu a ke směsi se přidá 50 ml 0,5 Ν'hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut, pak se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s n-heptanem, odsaje se, promyje se n-pentanem a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 5-fenylindan-l-on, t.t. 75 °C.
9 9 ·' 9 ·· «··· • · • · • · • 9 • ·
b) 2-Brom-5-fenylindan-l-on
3,19 g 5-fenylindan-l-onu se rozpustí ve 25 ml ledové kyseliny octové. Přidá se 10μ1 48%ního roztoku HBr v ledové kyselině octové a během 15 minut se při teplotě místnosti přikape za míchání roztok 0,592. ml bromu v .5 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá další dvě hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 0,057 ml' bromu a směs se míchá další hodinu. Reakční směs se nalije do ledové vody (15 g vody, 45 g ledu a 150 mg hydrogenuhličitanu sodného). Vyloučená sraženina se odsaje a podrobí se chromatografií na silikagelu v soustavě toluen-ethylacetát (10:1). Získá se 2-brom-5-fenylindan-l-on, t.t. 99 - 100 °C.
c) Hydrobromid 3-ethyl-2-ethylimino-6-fenyl-2,3,8,8a-tétrahydroindeno[l, 2-d]thiažol-3a-olu
K roztoku 718 mg 2-brom-5-.fenylindan-l-onu ve 20 ml suchého acetonu se při 5 °C přikape během 5 minut roztok 397 mg N, Ν'-diethylthiomočoviny v 10 ml suchého acetonu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, sraženina se odsaje a promyje acetonem. Získá se hydrobromid 3-ethyl-2-ethylimino-6-feny1-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu, b.t. .140 - 141 °C (rozklad) .
Za použití 5-bromindan-l-onu jako výchozí látky se připraví analogickým způsobem sloučeniny A22/.A24, A25, A26, A29, A30, A31, A32, A34, A36, A37, A38.
Příklad 4 (sloučenina A39)
Hydrobromid 3-methyl-2-methylimino-7-(4-trifluormethylfenyl)-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 4-(4-Trifluormethylfenyl)indan-l-on
6,33 g 4-bromindan-l-onu, 5,7 g kyseliny 4-(trifluormethyl)fenylboronové a 6,36 g uhličitanu sodného se suspendují za míchání ve směsi 100 ml toluenu, 20 ml ethanolu a 20 ml vody.
·· • · · · ♦ 9 · • · · · • · ·
- 82 ·· ·« • · · · · • · ·«· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·* ····
V atmosféře inertního plynu (argon) se přidá 320 mg octanu palladnatého a 787 mg trifenylfosfinu a směs se míchá 3 hodiny za refluxu. Po další hodině se přidá ještě 1,45 g kyseliny 4-(trifluormethyl)fenylboronové a 320 mg octanu palladnatého a směs se vaří další 2 hodiny. Po zchladnutí se oddestiluje ve vakuu ethanol, ke zbytku se přidá 50 ml 0,5 N hydroxidu sodného, zamíchá se a zfiltruje. Organická fáze filtrátu se promyje několika porcemi (50 ml) vody a nakonec 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu v soustavě n-heptan-ethylacetát (3:1), čímž se získá 4-(4-trifluormethylfenyl)-indan-l-on, t.t. 81 °C.
b) 2-Brom-4-(4-trifluormethylfenyl)indan-l-on
K roztoku 2,76 g 4-(4-trifluormethylfenyl)indan-l-onu ve 20 ml ledové kyseliny octové se přidá 10 μΐ 48%ního roztoku bromovodíku v kyselině octové, načež se pomalu přikape roztok 0,516 ml bromu v 5 ml ledové kyseliny octové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nalije do směsi 100 ml vody, 100 g ledu a 100 mg hydrogenuhličitanu sodného. Vodná suspenze se vytřepe dichlormethanem, organická fáze se promyje třikrát vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, a zahustí se. Chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-n-heptan (3:1) se získá 2-brom-4-(4-trifluormethylfenyl) indan-l-on, t.t. 94 - 97 °C.
c) Hydrobromid 3-methyl-2-methylimino-7-(4-trifluormethylfenyl) -2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
426 mg 2-brom-4-(4-trifluormethylfenyl)indan-l-onu a 131 mg N, N'-dimethylthiomočoviny se smíchá v 10 ml acetonu při teplotě místnosti a směs se míchá 4 hodiny. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje acetonem a vysuší se ve vakuu. Získá se hydrobromid 3-methyl-2-methylimino-7-(4-trifluormethylfenyl) -2,3-,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]--thiazol-3a-olu, t.t. 202 - 204 °C.
·· · · · * 4 4 4 4 · · 4
4 4 4 4 · . · 4 4 4
4···· 44 4 44 4
44 4 4 44 4 4 4
4 · 44 44 44
S použitím' 4-bromindan-l-onu jako výchozí látky se analogickým způsobem připraví sloučenina A40.
Příklad 5 (sloučenina A42)
Hydrochlorid 3-methyl-2-methylimino-6-pyridin-3-yl-2,3,8,8a-tetrahydroindéno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 5-Pyridin-3-yl-indan-l-on
K roztoku 13,26 g 3-brompyridinu ve 160 ml diethyletheru, ochlazenému na -60 °C, se přikape během 30 minut 52 ml 1,6 molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Roztok se nechá ohřát na -30 °C a při této teplotě se přidá po, kapkách za míchání 9,5 ml trimethylesteru kyseliny borité. Reakční směs se pak 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí se na 0 °C a přidá se po kapkách 6,1 ml 1,3-propandiolu. Směs se míchá při 0 °C 30 minut, pak se k ní·přikape 5,46 ml kyseliny methansulfonové a míchá se dalších 30 minut. Přidá se 20 g celitu, směs se ohřeje na teplotu místnosti, zfiltruje.se, filtrát se odpaří a odparek se rozmíchá se 700 ml toluenu. Po nové filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 4,1 g 3-[l, 3,2]dioxaborinan—2-yl-pyridinu, který se bež čištění rozpustí spolu s 4,22 g 5-bromindan-l-onu a 4,24 g uhličitanu sodného ve směsi 100 ml toluenu, 20 ml ethanolu a 20 ml vody. Roztok se odplyní argonem a přidá se 112 mg octanu palladnatého a 262 mg trifenylfosfinu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti a ethanolický podíl se oddestiluje ve vakuu. Přidá se za míchání 50 ml 0,5 N hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí a, vodná fáze se vytřepe toluenem. Spojenéorganické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, • vysuší sé nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu a produkt se přečisti chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-n-heptan (1:1). Získá se 5-pyridin-3-ylindan-l-on, t.t. 103 - 106 °C.
·*
b) 2-Chlor-5-pyridin-3-yl-indan-l-on
3,22 g 5-pyridin-3-yl-indan-l-onu se rozpustí ve 160 ml dichlormethanu a k roztoku Se při 0 °Č během 15 minut přikape roztok 1,34 ml sulfurylchloridu ve 40 ml dichlormethanu. Směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak 60 minut při teplotě místnosti. Pak se pomalu přidá 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethán-methanol (50:1). Získá se (vedle
2,2-dichlor-5-pyridin-3-yl-indan-l-onu, t.t. 109 °C)
2- chlor-5-pyridin-3-yl-indan-l-on o t.t. 103 - 105 °G.
c) Hydrochlorid 3-methyl-2-methylimino-6-pyrídin-3-yl-2,3,8,8a-tetrahydroindenofl, 2-d]thiazol-3a-olu
366 mg 2-chlor-5-pyridin^-3-yl-indan-l-onu a 235 mg Ν,Ν'-dimethylthiomočoviny se rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se refluxuje po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí a zahustí ve vakuu. Odparek se smíchá s 5 ml acetonu, podrobí se sonikaci po dobu 30 minut, a pak se odsaje. Zbytek se promyje acetonem a vysuší se ve vakuu. Získá se hydrochlorid
3- methy1-2-methylimino-6-pyridin-3-yl--2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3á-olu, t.t. 253 - 255 °C.
Příklad 6 (sloučenina A41)
Hydrobromid' 3-methyl-2-methylimino-6-trifluormethoxy-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) Methylester kyseliny trifluormethoxyskořicové
9,15 g kyseliny 3-trifluormethoxyskořicové se rozpustí v 90 ml ethanolu. Přidá se 0,25 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin.
K ochlazenému roztoku se opatrně přidá 0,9 g hydrogenuhličitanu sodného a po pětiminutovém míchání se směs zahustí
ve vakuu. Odparek· se vyjme do 250 ml ethylacetátu a extrakt se promyje dvakrát 50 ml vody. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získaný světlý olej·bez čištění použije v další preparaci.
b) Methylester kyseliny 3-(3-trifluormethoxyfenyl)propionové
9,6 g methylesteru kyseliny 3-trifluormethoxyskořicové se rozpustí ve 200 ml methanolu. Pak se přidá 750 mg palladia na uhlí (10 %) a provede se hydrogenace za normálního tlaku. Obvyklé zpracování poskytne methylester kyseliny
3-(3-trifluormethoxyfenyl)propionové ve formě světlého oleje.
c) 5-Trifluormethoxyindan-l-on
9,37 g methylesteru kyseliny 3-(3-trifluormethoxyfenyl)propionové se rozpustí ve směsi 50 ml ethanolu a 25 ml vody. Přidá se 3,74 g hydroxidu draselného a směs se vaří 45 minut pod zpětným chladičem. Po zchladnutí se směs odpaří, odparek se smíchá s 25 ml vody a za míchání se přidává koncentrovaná kyselina solná tak dlouho, až směs má pK 1. Vodná reakční směs se vytřepe dvakrát po 75 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, odpaří se rozpouštědlo a odparek se vysuší ve vakuu. Získá se tak kyselina 3-(3-trifluormethoxyfenyl)propionová ve formě bezbarvého oleje. 6,24 g této kyseliny se rozpustí ve 40 ml toluenu, přidá se 2,1 ml thionylchlóridu a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí, zbytek se vezme do 5 ml toluenu a znovu se odpaří. Tím se získá chlorid kyseliny 3-(3-trifluormethoxyfenyl)propionové, který se bez dalšího čištění rozpustí ve 30 ml. dichlormethanu a tento roztok se při teplotě 0 až 5 °C přikape během 15 minut k suspenzi 5,49 g bezvodého chloridu hlinitého ve 40 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, načež se nalije do 40 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě protřepe s 40 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodou, ··· ·· 9 · · 9
9 9 99 9 9 9 9 9
- 8.6 · ·· 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 vysuší se nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě toluen-ethylacetát (20:1). Získá se 5-trifluormethoxyindan-l-on ve formě světležlutého oleje.
d) 2-Brom-5-trifluormethoxyindan-l-on
K roztoku 5,3 g 5-trifluormethoxyindan-l-onu v 50 ml ledové kyseliny octové se 'přidá 110 μΐ 48%ního roztoku bromovodíku . v ledové kyselině octové a při teplotě místnosti se přikape roztok 1,305 ml bromu ve 12 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 minut, pak se rozloží 70 ml vody a vytřepe se do dichlormethanu (2 x 100 ml). Organické fáze se promyjí 50 ml vody, vysuší se nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě toluenethylacetát (50:1). Získá se 2-brom-5-trifluormethoxyindan-l-on ve formě voskovité hmoty.
e) Hydrobromid 3-methyl-2-methylimino-6-trifluormethoxy- ,
-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Roztok 0,197 g 2-brom-5-trifluormethoxyindan-l-onu a 0,104 g N, N'-dimethylthiomočoviny v 5 ml acetonu se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se míchá ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak se sraženina odsaje, promyje se acetonem a vysuší se ve vakuu. Získaný hydrobromid 3-methyl-2-methylimino-6-trifluormethoxy-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu taje za rozkladu při 162 °C.
Příklad 7 (sloučenina A35)
Hydrobromid 5-terc-butyl-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) Methylester kyseliny 3-(4-terc-butylfenyl)akrylové
Kyselina 3-(4-terc-butylfenyl)akrylová se převede, na methylester v methanolu s kyselinou sírovou, analogicky jak je • ·
0 0 0 • · • · » 0 0 • 0 0 0 • · 0 0 0
0 0 0 <
00 00 popsáno v příkladu 6a). Methylester kyseliny 3-(4-terc-butylfenyl)akrylové má voskovitou konzistenci a má t.t. přibližně 35 °C.
b) Methylester kyseliny 3-(4-terc-butylfenyl)propionové
10,0 g methylesteru kyseliny 3-(4-terc-butylfenyl)akrylové se rozpustí v 75 ml absolutního methanolu. Během jedné hodiny se vnese po částech 2,45 g hořčíkových hoblin a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodiny. Pak se přidá dalších 380 mg hořčíkových hoblin a v míchání se pokračuje ještě jednu hodinu. Za chlazení (ledová lázeň) a míchání se opatrně přikape 90 ml 2 N kyseliny solné. Pak se odstraní ve vakuu methanol, odparek se extrahuje dvěma 200 ml porcemi dichlormethanu, dichlorméthanová fáze se promyje vodou do neutrální reakce (2 x 50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se methylester kyseliny 3-(4-terc-butylfenyl)propionové ve formě bezbarvé voskovité sloučeniny.
c) Kyselina 3-(4-terc-butylfenyl)propionová
9,90 g methylesteru kyseliny 3-(4-terc-butylfenyl)propionové se rozpustí ve směs.i 30 ml ethanolu a 15 ml vody a vaří se s 4,46 g hydroxidu draselného 45 minut pod zpětným chladičem. Pak se směs zahustí ve vakuu, smíchá se s 30 ml vody a za chlazení v ledové lázni se nastaví pH směsi na hodnotu 1 přidáním koncentrované kyseliny solné. Vodný roztok se vytřepe třemi 100 ml porcemi dichlormethanu, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se smíchá se 100 ml 25% kyseliny octové, ochladí se na teplotu 10 °C, odsaje se a vysuší se ve vakuu. Získaná kyselina 3-(4-terc-butylfenyl)-. propionová se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.
d) Chlorid kyseliny 3-(4-terc-butylfenyl)propionové
Chlorid kyseliny se připraví způsobem, popsaným v příkladu 6c) a použije se bez čištění v dalším kroku syntézy.
4 4 « . ·· 4 4 4 4 ··
4 4 * · · · » · · · 4 · · 4 « 4 4
44 444 4 · 4 4 4
44 44 44 44 444
e) 6-terc-Butylindan-l-on
Chlorid kyseliny z příkladu 7d se převede na 6-terc-butylindan-l-on způsobem, popsaným v příkladu 6c). 6-terc-Butylindan-l-on má t.t. 94 - 96 °C.
f) 2-Brom-6-terc-butylindan-l-on
6-terc-Butylindan-l-on se způsobem, popsaným v příkladu 6d), převede na 2-brom-6-terc-butyl-indan-l-on, t.t. 58 - 61 °C.
g) Hydrobromid 5-terc-butyl-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Reakce 267 mg 2-brom-6-terc-butylindan-l-onu se 156 mg N,N'-dimethylthiomočoviny v 10 ml acetonu poskytne hydrobromid 5-terc-butyl-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu o t.t. 277 - 279 °C.
Příklad 8 (sloučenina A23)
Hydrobromid 3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-3,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-indeno[l, 2-d]thiazol-6-karbonitrilu
a) l-Oxoindan-5-karbonitril - „ · .
Suspenze 9,5 g 5-bromindan-l-onu a 4,93 g CuCN v 10 ml dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem 4 hodiny. Pak se k ochlazené, temně hnědé viskózní suspenzi přidá za míchání roztok 18 g chloridu železitého v 5 ml koncentrované kyseliny solné a 30 ml vody a směs se míchá 30 minut při teplotě 70 °C. Reakční směs se vytřepe třikrát 50 ml toluenu a spojené organické fáze se postupně vytřepou 50 ml 2 N kyseliny solné, 50 ml 2 N hydroxidu sodného, a pak vodou do neutrální reakce. Toluenový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se překrystaluje z n-heptanu. Získaný l-oxoindan-5-karbonitril má t.t. 123 - 125 °C.
« · • · Φ · · · • · • · • · ·· · · • • · · • · «· • · ·
• · • · • · t· 9 9
b) 2-Brom-l-oxoindan-5-karbonitril
Bromace l-oxoindan-5-karbonitrilu se provede stejně jak je popsáno v příkladu 6d) a získaný 2-brom-l-oxoindan-. -5-karbonitril má t.t. 115 - 118 °C.
c) Hydrobromid 3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-3,3a,8,8a-tetrahydro-2H-indeno[l, 2-d]thiazol-6-karbonitrilu
236 mg 2-brom-l-oxoindan-5-karbonitrilu se rozpustí v .10 ml acetonu a při teplotě 0 až 5 °C se podrobí reakci s 210 mg N, N'-dimethylthiomočoviny. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční produkt se odsaje, promyje se acetonem a vysuší se ve vakuu. Získá se hydrobromid 3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-3,3a,8,8a-tetrahydro-2H-indeno[l, 2-d]thiazol-6-karbonitrilu, který má t.t. 282 - 284 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se připraví sloučenina A12 s použitím 6-bromindan-l-onu jako výchozí sloučeniny.
Příklad 9 (sloučenina A18)
3-Methy1-2-methylimino-5-methýlsulfonyl-6-fenylthio-2,3,8,8atetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
a) 6-Methylsulfonyl-5-fenylthio-l-indanon
K suspenzi 4,9 g 5-chlor-6-methylsulfonyl-l-indanonu a 1,4 g mletého bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se pod argonem za míchání přikape 2,55 ml thiofenolu a suspenze se za stálého míchání zahřívá 10 hodin na teplotu 80 °C. Po přidání 500 ml vody při teplotě místnosti se krystaly odfiltrují a přečistí se rozpuštěním v acetonu, smícháním s aktivním uhlím, filtrací a vysrážením vodou. Produkt je jasně žlutá krystalická látka, t.t.
211 - 212 °C.
4« 4· ·· • · 4 · 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44 44
b) 2-Brom-6-methylsulfonyl-5-fenylthio-l-indanon
Tato sloučenina se získá přikapáním 0,39 ml bromu v 10 ml ledové kyseliny octové k míchanému roztoku 2,4 g 6-methylsulfonyl-5-fenylthio-l-indanonu a 0,2 ml koncentrované vodné kyseliny bromovodíkové v 30 ml ledové kyseliny octové, následným nalitím reakční směsi do suspenze ledu ve vodě a odfiltrováním produktu, který tvoří krystalickou látku o t.t. 158 - 160 °C.
c) Hydrobromid 3-methyl-2-methylimino-5-methylsulfonyl-6-fenylthio-2,3, 8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-oÍu
K roztoku 2,7 g 2-brom-6-methylsulfonyl-5-fenylthio-1-indanonu ve 30 ml acetonu se přidá 0,72 g
N, N'-dimethylthiomočoviny, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, a krystalická látka se odfiltruje. 'Produkt taje za rozkladu při 268 - 270 °C.
d) 3-Methyl-2-methylimino-5-methylsulfonyl-6-fenylthio-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
Hydrobromid 3-methýl-2-methylimino-5-methylsulfonyl-6-fenylthio-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu se suspenduje v methanolu a přidá se triethylamin v trojnásobném molárním přebytku. Vzniklý roztok se zfiltruje a přiměje se ke krystalizaci třením skleněnou tyčinkou. Produkt je bezbarvá krystalická látka, tající za rozkladu při 142 - 143 °C.
Příklad 10 (sloučenina A48)
Hydrobromid 8-chlor-5a-hydroxy-3,4-dihydro-7-methylsulfonyl-. indano[2, l-b]imidazo[l, 2-d]thiazolidinu
a) 5-Chlor-6-nitro-l-indanon
Do 540 ml dýmavé kyseliny dusičné,.o hustotě 1,52 g/ml se za míchání a vnějšího chlazení vnáší 86 g 5-chlor-l-indanonu • · ·»···· · · ·
9 9 9 · · 9 4 4
9 99 4 4 4 9 9 9
9 4 4 4 9 9 9 4 9 9
44 9 9 99 999
- 91 tak, aby vnitřní teplota byla mezi -15 a -10 °C. P.ak se reakční směs nalije do míchané suspenze ledu ve' vodě a krystalická žlutá látka se odfiltruje. Produkt se přečistí rozpuštěním ve směsi 2 dílů acetonu a 5 dílů ethanolu, aplikací aktivního uhlí, odsátím a odstraněním acetonového podílu destilací za sníženého tlaku; t.t. 126 - 128. °C.
b) 6-Amino-5-chlor-l-indanon
Do vroucí suspenze 30 g 5-chlor-6-nitro-l-indanonu ve 400 ml vody se za varu přikape během jedné hodiny roztok 77,5 g kyselého siřičitanu sodného ve 250 ml vody a směs se vaří další 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se opatrným přidáním koncentrované kyseliny solné nastaví pH na hodnotu 1 - 2 a směs se zahřívá k varu další hodinu. Po zchladnutí se odsaje krystalická látka, promyje se vodou a překrystaluje se z isopropanolu. Produkt je bezbarvá až nahnědlé krystalická látka, t.t. 210 - 212 °C za rozkladu.
c) 5-Chlor-6-chlorsulfonyl-l-indanon
K suspenzi 26,8 g 6-amino-5-chlor-l-indanonu ve 200 ml 20% kyseliny solné se za 'intenzivního míchání a dobrého chlazení přikape roztok 10,4 g dusitanu sodného ve 30 ml vody, přičemž teplota reakční směsi se udržuje mezi 0 a 5 °C. Vzniklý roztok se dále míchá při teplotě 0 °C a přidává se po částech při teplotě 0 až 5 °C k míchanému roztoku, obsahujícímu 12,7 g dihydrátu chloridu měďnatého, 50 ml vody a 400 ml ledové kyseliny octové, nasycené kysličníkem siřičitým. Směs se míchá další hodinu bez vnějšího chlazení a pak se zředí 600 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se na filtru studenou vodou a· vysuší se ve vakuu. Produkt je bezbarvá krystalická látka, t.t. 147 - 148 °C.
d) Kyselina 5-chlor-l-indanon-6-sulfinová .
Do roztoku 26 g kyselého siřičitanu sodného a 3 g NaOH v 75 ml vody se vnáší po částech za míchání 13,3 g 5-chlor-6-chlorsulfonyl-l-indanonu a současně se z dělicí < · 9 9 -9*9999 9 9 9
9 9 9 ' 9 9· 9 9 9 9
ΛΟ · · 9 9 9 9 9 9 — J Z — 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 999 nálevky přikapává 2 N roztok hydroxidu sodného tak, aby se hodnota pH udržovala mezi 7 a 7,5. Pak se směs okyselí koncentrovanou kyselinou solnou na pH 1 - 2 a ochladí se na teplotu 0 až -5 °C. Krystaly se odsají a promyjí vodou.: Produkt má t.t. >300 °C a černá nad 170 °C.
e) 5-Chlor-6-methylsulfonyl-l-indanon
K roztoku methoxidu sodného, připraveného ze 150 ml methanolu a 1 g sodíku, se přidá nejprve 9,2 g kyseliny 5-chlor-l-indanon-6-sulfinové a pak 15 g methyljodidu. Reakční směs se zahřívá k varu pod velmi účinným zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Po oddestilování rozpouštědla se odparek smíchá s 200 ml vody, krystalická látka se'odfiltruje a pečlivě se promyje vodou. Po přečištění s aktivním uhlím v methanolu má krystalický produkt t.t. 197 - 198 °C.
f) 2-Brom-5-chlor-6-methylsulfonyl-l-indanon
Získá se z 6,8 g 5-chlor-6-methylsulfonyl-l-indanonu a 1,45 g bromu v ledové kyselině octové. Bezbarvá až lehce nahnědlá krystalická látka, t.t. 144 °C.
g) Hydrobromid 8-chlor-5a-hydroxy-3,4-dihydro-7-methylsulfonylindano[2, l-b]imidazo[l, 2-d]thiazolidinu .
K roztoku 3,24 g 2-brom-5-chlor-6-methylsulfonyl-l-indanonu v 50 ml acetonu se za míchání přidá teplý roztok 1,02 g 2-imidazolidinthionu v 7,5 ml dimethylacetamidu a směs se míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny. Vyloučená bezbarvá krystalická látka se odfiltruje a promyje se několikrát acetonem. Teplota rozkladu 135 °C.
h) 8-Chlor-5a-hydroxy-3,4-dihydro-7-methylsulfonylindano[2, l-b]imidazo[l, 2-d]thiazolidin
Sloučenina se získá z hydrobromidu 8-chlor-5a-hydroxy-3,4-dihydro-7-methylsulfonylindano-[2, l-b]imidazo[l, 2-d]thiazolidinu a triethylaminu v methanolu, analogicky jak je
ΦΦ «· φφ φφφφ ·· φ·· φ φ φ ΦΦΦ φφφφφ φφ φ φφ φ φφ φφφ φ ΦΦΦ φ φφ φφ φφ φφ φφ ΦΦΦ popsáno v příkladu 9. Bezbarvá krystalická látka, teplota rozkladu 192 °C.
Příklad 11 (sloučenina A27)
Hydrochlorid 6-(4-chlorfenoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 5-(4-Chlorfenoxy)-1-indanon
K roztoku 2,82 g 4-chlorfenolu v 60 ml bezvodého dimethylacetamidu se přidá 8,2 g rozemletého bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá půl hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,5 g 5-fluorindanonu a směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě 120 až 130 °C. Po zchladnutí se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. K odparku se přidá voda a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 2 N NaOH a pak vodou, míchá se 15 minut s aktivním uhlím, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Částečně krystalický tmavý zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu ve směsi stejných dílů ethylacetátu a toluenu. Produkt tvoří hnědé krystaly, t.t.
- 80 °C.
b) 2-Brom-5-(4-chlorfenoxy)-1-indanon
K roztoku 1,3 g 5-(4-chlorfenoxy)-1-indanonu ve 30 ml ethylacetátu se přikape asi 0,5 ml roztoku 0,25 ml bromu v 5 ml ethylacetátu a směs se pomalu zahřívá až do odbarvení, respektive do začínajícího vývoje bromovodíku. Pak se směs ochladí, při teplotě místnosti se přikape zbývající množství roztoku bromu, a v míchání se pokračuje ještě po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbylý tmavý olej se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · • · ♦ · · 9 · * · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9.
9 9 9 99 99 9 9 9
c) Hydrobromid 6-(4-chlorfenoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se získá reakcí 1,69 g 2-brom-5-(4-chlorfenoxy) -1-indanonu s 0,52 g Ν,Ν'-dimethylthiomočoviny ve 25 ml ethylacetátu, a to ve formě světle žluté až bezbarvé krystalické sraženiny, t.t. 252 - 255 °C.
d) 6-(4-Chlorfenoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a—tetrahydroindeno[l, 2-d]thiažol-3a-ol
Vznikne přidáním 2,3 ml triethylaminu k roztoku 1,5 g hydrobromidu 6-(4-chlorfenoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu ve 40 ml methanolu. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek ztuhne přidáním vody. Produkt je amorfní tuhá látka, t.t.
- 90 °C.
e) Hydrochlorid 6-(4-chlorfenoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Sloučenina se získá přidáním roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru k roztoku 1,2 g 6-(4-chlorfenoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu ve 30 ml ethylacetátu až do silně kyselé reakce. Produkt je bezbarvá krystalická sraženina, tající při 247 - 250 °C.
Příklad 12 (sloučenina A28)
Hydrobromid 6-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 5- (2,2,2-Trifluorethoxy)-1-indanon
2,2 ml 2,2,2-trifluorethanolu se přidá k míchané směsi 3,5 g 5-fluorindanonu, 20 ml bezvodého dimethylformamidu a 4,1 g rozemletého bezvodého uhličitanu draselného, a směs se dále
- míchá po dobu 10 hodin při 80 °C. Rozpouštědlo se oddestiluj
9« 9999 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 999 za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se promyje několikrát vodou. Chromatografie na silikagelu ve směsi stejných dílů ethylacetátu a toluenu poskytne žádaný indanonový derivát ve formě nahnědlé krystalické látky, t.t. 93 - 97 °C.
b) 2-Brom-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-indanon
Získá se reakcí 0,9 g 5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-indanonu s 0,2 ml· bromu ve 25 ml ethylacetátu. Produkt se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
c) Hydrobromid 6-(2,2,2-trifluorethoxy)-3~methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Sloučenina se získá reakcí 1,2 g 2-brom-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-indanonu s 0,4 g N,N'-dimethylthiomočoviny ve 25 ml ethylacetátu ve formě světle žluté až bezbarvé krystalické sraženiny, t.t. 278 - 280 °C.
d) 6-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-methyl-2-methylimino- .
-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thi.azol-3a-ol
Získá se z hydrobromidu 6-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu a triethylaminu. Bezbarvá krystalická látka, t.t. 138 - 140 °C.
e) Hydrochlorid 6-(2,2,2-tri.fluorethoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Získá se z 6-(2,2,2-trífluorethoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu a roztoku plynného chlorovodíku v etheru. Tvoří bezbarvé krystaly, t.t. 274 - 276 °C.
Příklad 13 (sloučenina A45)
Hydrochlorid 5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3, 8,8a-tetrah'ydroirideno[l,2-d]thiazol-3a-olu
a) 5-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutoxy)-1-indanon '
Získá se z 6,5 g 5-fluorindanonu a 35,6 g rozemletého bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml bezvodého dimethylacetamidu ve formě medově zbarveného oleje.
b) 2-Brom-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-1-indanon
Získá se reakcí 4,16 g 5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-1-indanonu s 0,69 ml bromu ve 110 ml ethylacetátu. Sloučenina se izoluje ve formě hnědého oleje a bez čištění se přímo použije v dalším kroku.
c) Hydrobromid 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydřoindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Sloučenina se získá reakcí 1,4 g 2-brom-5-(2,2., 3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-1-indanonu a 0,36 g N, N'-dimethylthiomočoviny ve 40 ml ethylacetátu ve formě světle žluté až bezbarvé krystalické s-raženiny. Teplota rozkladu 253 °C.
d) 6-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-teťrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol . Získá se z hydrobromidu 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu a triethylaminu. Bezbarvá krystalická tuhá látka, t.t. 138140 °C.
e) Hydrochlorid 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Získá se z 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu a etherického roztoku chlorovodíku ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 248 - 250 °C.
• 0 00
0 0 00 0 0000
0 000 0 0 0 0 0 0 • 00 000 0 0 00 0 0
0000 000 0 0 0 0
00 00 00 00 000
0000
Příklad 14 (sloučenina Bl)
6-Chlor-8a-fluor-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
a) 5-Chlor-2-fluorindan-l-on
K roztoku 5,24 ml diisopropylaminu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě nižší než -50 °C pomalu přikape 25 ml 1,6 molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu a směs se pak míchá při teplotě -50 °C ještě 10 minut. Pak se pomalu přidá roztok 6,33 g 5-chlorindan-l-onu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá dalších 20 minutpři teplotě -50 °C. Nakonec se přikape roztok 11,4 g N-fluordibenzensulfimidu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se za míchání nechá během '2 hodin ohřát na teplotu 0 °C a přikape se k ní 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tetrahydrofuran se oddestiluje ve vakuu a zbytek se vytřepe ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a přečistí se chromatografií na silikagelu v soustavě diisopropylether-n-heptan (1:1). Vedle 5-chlor-2,2-difluorindan-l-onu se získá 5vchlor-2-fluorindan-Í-on o t.t. 102 - 104 °C.
b) 5-Chlor-2-brom-2-fluorindan-l-on
Bromace 5-chlor-2-fluorindan-l-onu se provede analogicky jak je popsáno v příkladu 6d) a poskytne 5-chlor-2-brom-2-fluorindan-l-on o t.t. 104 - 105 °C.
c) 6-Chlor-8a-fluor-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
263 mg 5-chlor-2-brom-2-fluorindan-l-onu a 156 mg N, N'-dimethylthiomočoviny se rozpustí v 5 ml acetonu a roztok se míchá nejprve 90 minut při teplotě místnosti a pak 2 hodiny při teplotě 50 °C. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K odparku se přidá 5 ml toluenu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným ,
- 98 » 4 4 '
44 • 4 44
I 4 4 » 4 444 » 4 4 « ► 4 4 <
44 • •44
9 9
9 9
9 9
999 chladičem. Po ochlazení se přidá 152 mg triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Zbytek se odsaje, promyje se trochou vody a vysuší se ve. vakuu. Získaný 6-chlor-8a-fluor-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol má t.t. 189 - 190 °C.
Příklad 15 (sloučenina B2)
Hydrochlorid 6-chlor-8a-fluor-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tétrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu g (4,47 mmol) 6-chlor-8a-fluor-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu se rozpustí ve 120 ml teplého isopropanolu a přidá se 1,2 g cca 20%ního etherického roztoku chlorovodíku. Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs odpaří, odparek se rozmíchá s acetonem, produkt se odsaje a vysuší ve vakuu. Získá se hydrochlorid 6-chlor-8a-fluor-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l,2-d]thiazol-3a-olu o t.t. 205 °C (rozklad).
Příklad 16 (sloučeniny Bl(-) a Bl(+)) .
100 mg racemátu sloučeniny B1 se rozdělí na enantiomery chromatografií na HPLC koloně CSP Chiralpak AD (250 x 4,6) v soustavě n-hexan-ethanol (10:1). Získá se levotočivý enantiomer Bl(-), retenční čas 7,9 minut, t.t. 175 - 179 °C (rozklad) a pravotočivý enantiomer Bl(+), retenční čas 8,84 minut, t.t. 172 - 177 °C (rozklad).
Příklad 17 (sloučeniny Cl a C6) ( 6-Chlor-3a-methoxy-3-methyl-3, 3a, 8, 8a-tet-rahydroindeno[1,2-d]thiazol-2-yliden)methylamin (hydrochlorid)
Roztok 5 g hydrochloridu 6-chlor-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu ve 200 ml ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· ···· • 9 .· • ♦ · • · · · • · · · ·· ·· methanolu se vaří tři dny pod zpětným chladičem. Reakční směs se po ochlazení zahustí ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 50 ml acetonu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří, odparek se suspenduje ve 100 ml ethylacetátu a rozmíchá se se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-methanol (9:1) . Získá se (6-chlor-3a-methoxy-3-methyl-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-2-yliden)methylamin, t.t. 94 - 96 °C.
Hydrochlorid této sloučeniny (sloučenina C6) se získá tak, že se volná báze rozpustí v methyl-terc-butyletheru a k roztoku se za míchání a chlazení ledovou lázní přidává etherický roztok chlorovodíku tak dlouho, až se dosáhne pH cca 1. Reakční směs.se pak míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se rozmíchá s acetonem a přefiltruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu a odparek se vysuší ve vakuu. Získá se tak hydrochlorid (6-chlor-3a-methoxy-3-methyl-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-d]thiazol-2-yliden)methylaminu, t.t. 65 - 70 °C.
Analogickým způsobem se připraví i sloučeniny C2 - C5.
Příklad 18a a 18b (sloučenina Cl(+) a Cl(—))
100 mg racemátu sloučeniny Cl (volná báze) se rozdělí na enantiomery. chromatografií na HPLC koloně CSP Chiralpak AD, (250 x 4,6) v soustavě n-hexan-2-propanol (25:1), obsahující 0,1 % diethylaminu. Získá se pravotočivý enantiomer Cl(+), retenční čas 7,38 minut, specifická rotace 237,5° (c = 10,3 mg/2 ml, trichlormethan), t.t. 70 - 71 °C, a levotočivý enantiomer Cl(-), retenční čas 8,06 minut, specifická rotace -229,1° (c = 9,9 mg/2 ml, trichlormethan), t.t. 71 - 72 °C.
- 100 ·· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · · · · • · · · · · · · · · • ·· · · · · ··· · ·· · · ·· · · ·· · · ·
Příklad 19 (sloučenina D2)
Hydrobromid 8-(2-chlorfenyl)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) Kyselina 2,3-dibrom-3-(2-chlorfenyl)propionová
Získá se přikapáním roztoku 7,8 g bromu k suspenzi 9 g kyseliny 2-chlorskořicové ve 250 ml chloroformu za ozařování 500 W lampou a následným odpařením; t.t. 183 - 185 °C.
b) Chlorid kyseliny 2,3-dibrom-3-(2-chlorfenyl)propionové g kyseliny 2., 3-dibrom-3-(2-chlorfenyl.) propionové v 70 ml thionylchloridu se vaří pod zpětným chladičem.· Po odpaření se získá produkt jako olejovitý amorfní zbytek.
c) 2-Brom-3-(2-chlorfenyl)-1-indanon
Do směsi 4,1 g bezvodého benzenu a 30 ml sirouhlíku se vnese pod argonem 6,6 g bezvodého aktivního chloridu hlinitého a směs se ochladí na teplotu 20 °C. Za stálého chlazení se do této suspenze přikape roztok 15 g chloridu kyseliny 2,3-dibrom-3-(2-chlorfenyl)propionové v 50 ml sirouhlíku a směs se ponechá 5 hodin při teplotě 0 °C a pak dalších 16 hodin v lednici při teplotě 4 až 8 °C. Reakční směs se za míchání nalije na směs vody a ledu, která byla silně okyselena koncentrovanou kyselinou solnou, a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla se viskozní amorfní zbytek vyjme do etheru a míchá se s vodným alkalickým roztokem bikarbonátu sodného po dobu několika hodin. Pak se roztok vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Produkt je viskozní amorfní látka.
d) Hydrobromid 8-(2-chlorfenyl)-3-methyl-2-methylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Směs 4 g 2-brom-3-(2-chlorfenyl)-1-indanonu a 1,2 g
N, N'-dimethylthiomočoviny v esteru kyseliny octové se míchá 2 • · ···· ·· · • · · · · · · · · « · ···· · · · · · ·
- ιοί - :
• · » · · · · ♦ ·· ··· dny při teplotě místnosti. Produkt je bledě žlutá krystalická látka, t.t. 163 °C.
Příklad 20 (sloučenina D14)
Hydrobromid 3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-8-fenyl-3a,8,9,9a-tetrahydronafto[2, l-b]thiazolidinu
a) 2-Brom-4-fenyl-l-tetralon z
Získá se reakcí 4,43 g 4-fenyl-l-tetralonu a 3,2 g bromu v ethylacetátu, obsahujícím HBr. Produkt je viskozní amorfní látka.
b) Hydrobromid 3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-8-fenyl-3a,8,9,9a-tetrahydronafto[2, l-b]thiazolidinu
Získá se reakcí 26 g 2-brom-4-fenyl-l-tetralonu s 5 g N, N'-dimethylthiomočoviny v 60 ml ethylacetátu ve formě světle žluté až bezbarvé krystalické sraženiny, t.t.
229 - 231 °C (rozklad)'.
Sloučenina Dl se připraví analogicky.
Příklad 21 (sloučenina D16) l-Ethyl~2-ethylimino-9-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3aH-6-oxa-3-thia-l-aza-benzo[e]azulen-10b-ol
a) Chlorid kyseliny 4-fenoxymáselné
504,6 g kyseliny 4-fenoxymáselné se vaří s 308 ml thionylchloridu a 1,8 ml dimethylformamidu 3 hodiny pod zpětnám chladičem. Destilací směsi ve vakuu se získá chlorid kyseliny 4-fenoxymáselné, vroucí při 145 - 147 °C při tlaku 10 - 12 mmHg.
b) 6,7,8,9-Tetrahydrobenzocyklohepten-5-on
K suspenzi 192 g chloridu hlinitého v 1,6 litru suchého 1,2-dichlorethanu se pod ochrannou atmosférou argonu během »· · · '· • ·
102 5,5 hodiny při teplotě -5 °C pomalu přikape roztok 238 g chloridu kyseliny 4-fenoxymáselné ve 300 ml 1,2-dichlor-. ethanu. Produkt se hydrolyzuje. nalitím na směs 2 litrů vody a 2 litrů koncentrované kyseliny solné. Směs se 30 minut míchá, sraženina se nechá usadit a odsaje se. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se vytřepe třikrát 1,2-dichlorethanem. Organické extrakty se postupně promyjí vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 6,7,8,9-tetrahydrobenzocyklohepten-5-on, vroucí při teplotě 79 - 84 °C/.0,001 mmHg, jako čirá kapalina.
c) 7-Nitro-3,4-dihydro-2H-.benzo[b]oxepin-5-on g 6,7,8,9-tetrahydrobenzocyklohepten-5-onu se rozpustí ve 280 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě -10 °C. Za mohutného míchání se přidává po částech při -10 °C celkem 16,75 g dusičnanu sodného. Tmavá reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0.°C, přičemž se zbylý dusičnan sodný rozpustí. Pak se reakční směs za míchání nalije do ledové vody a míchá se ještě podobu 30 minut. Sraženina se odsaje a promyje se vodou do neutrální reakce. Po vysušení na vzduchu se produkt přečistí krystalizací z isopropanolu.
7-Nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on, který se tímto způsobem získá, se ihned použije dále.
d) 4-.Brom-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on
2,07 g 7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzó[b]óxepin-5-onu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a k roztoku se za míchání a chlazení v ledové lázni přikape během 3 hodin 1,7 g bromu, . rozpuštěného v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se vnese do 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje několikrát dichlor-methanem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem • « · · .·· ···· · · • · · · · · · · · • ···· · 9 · · · • ·· · φ · · · · · *
103 • · · · ·· ·· ·· ··· sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje z butylacetátu. Získaný 4-brom-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on má t.t. 115 - ,118 °C.
e) l-Ethyl-2-ethylimino-9-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3aH-6-oxa-3-thia-l-aza-benzo[e]azulen-10b-ol
Směs 5 g 4-brom-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-onu a 2,4 g N,Ν'-diethylthiomočoviny ve 30 ml butan-2-onu se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vypadlá látka se odsaje, promíchá se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi methanol-voda. Získá se 1-ethyl-2-ethylimino-9-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3aH-6-oxa-3-thia-l-aza-benzo[e]azulen-10b-ol, t.t. 125 - 127 °C.
Analogicky se připraví sloučeniny D12, D15, D17 - D20, D22,
D23, D26 - D31, s použitím odpovídajících benzocyklohexánonových nebo benzocykloheptanonových derivátů jako výchozích látek.
Příklad 22 (sloučenina D21) l-Methyl-2-methylimino-6,6-dioxo-l,2,3a,4,5,6-hexahydro-dithia-l-aza-benzo[e]azulen-10b-ol'
a) Chlorid kyseliny 4-fenylsulfanylmáselné
54,9 g kyseliny 4-fenylsulfanylmáselné a 0,5 ml dimethylformamidu se rozpustí ve 280 ml toluenu. Přikape se 36,5 ml oxalylchloridu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, a pak další hodinu při teplotě 65 - 70 °C. Pak se ve vakuu oddestiluje toluen a přebytečný oxalylchforid. Hnědý olejovitý zbytek se předestiluje ve vysokém vakuu, čímž se získá chlorid kyseliny 4-fenylsulfanylmáselné, vroucí při 116 - 119 °13 při tlaku 0,008 mmHg.
104 ·· 99 ΦΦ ΦΦΦΦ 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
ΦΦΦΦ 9 9 9 φ φ φ
Φ ΦΦ ΦΦΦ Φ φφφ φ 9
Φ ΦΦ Φ φ · Φ φ φ φ φ • · ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
b) 3,4-Dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on
38,2 g bezvodého chloridu hlinitého se suspenduje ve 260 ml dichlormethanu. K suspenzi se při 0 °C za míchání pomalu (během dvou hodin) přidává roztok 51,1 g chloridu kyseliny 4-fenylsulfanylmáselné v 70 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá přes noc, čímž se získá hnědožlutý roztok. Ten se pak nalije za mohutného míchání do ledové směsi 1 litru vody a 1 litru koncentrované kyseliny solné. Po 30 minutách míchání se směs extrahuje diethyletherem (3 x 200 ml).
Spojené organické fáze se protřepou s vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného., vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý olej destilací poskytne 3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on, vroucí, při 93 - 94 °C při tlaku 0,002 mmHg.
c) 1,1-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thiepin-5-on g 3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-onu se rozpustí ve 125 ml ledové kyseliny octové. K roztoku se při teplotě místnosti za míchání pomalu přikape 11,2 ml 35%ního peroxidu vodíku. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přikape dalších. 11 ml 35%ního peroxidu vodíku. Reakční směs se míchá přes noc. Pak se ve vakuu opatrně odstraní rozpouštědlo, odparek se smíchá s ledem a opatrně se k němu za míchání přikape 1 N roztok hydrogenuhličitanu draselného. Vodná suspenze se nasytí chloridem sodným, odsaje se, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,1-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thiepin-5-on, t.t. 142 - 146 °C.
d) 4-Brom-l,1-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thiepin-5-on
9,45 g 1,1-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thiepin-5-onu se za míchání rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové. Přidá se 8,9 g N-bromsukcinimidu a směs se zahřívá po dobu 8 hodin ha teplotu 75 - 80 °C. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a k olejovitému zbytku se za míchání přidá, ,
- 105
44 . ·· ·· ·· ··· ledový roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po 30minutovém míchání se zbytek odsaje a promyje vodou. Po vysušení ve vakuu se získá 4-brom-l,1-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thiepin-5-on, t.t. 132 - 136 °C.
e) l-Methyl-2-methylimino-6, 6-dioxo-l,2,3a, 4,5,6-he,xahydro-dithia-l-aza-benzo[e]azulen-10b-ol
Suspenze 4,34 g 4-brom-l,1-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobehzo[b]thiepin-5-onu v 15 ml butan-2-onu se zahřeje na teplotu 60 - 70 °C a přidá se k ní po částech 1,8 g N, N'-dimethylthiomočoviny. Vzniklý roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vypadlá látka se odsaje a promyje butan-2-onem. Odparek se míchá se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozmíchá —s trochou ethylacetátu, odsaje se a vysuší ve vakuu. Získá se tak l-methyl-2-methylimino-6,6-dioxo-l,2,3a,4,5,6-hexahydro-dithia-l-aza-benzo[e]azulen-10b-ol, t.t. 142 - 144 °C (za rozkladu).
Příklad 23 (sloučenina D25)
Hydrochlorid N-(10b-hydroxy-l-methyl-2-methylimino-1,2,3a,4,5,10b-hexahydro-6-oxa-3-thia-l-aza-benzo[e]azulen-9-yl)acetamidu
a) N-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oxepin-7-yl)acetamid g 7-nit.ro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5.-onu se rozpustí ve 400 ml methanolu, k roztoku se přidá 270 mg palladia na aktivním uhlí (10%), a směs se hydrogenuje za normálního tlaku. Filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 7-amino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on jako žlutý olej, citlivý vůči kyslíku. Tento olej se rozpustí ve 150 ml
106 ·· ·· 44 4444 44 * • · · ·· 4 4444
4 444 4 4 4 4 4 4
44 444 4 444 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 •· 44 44 44 '44 444 \
dichlormethanu, k roztoku se přidá 8 g triethylaminu a za mohutného míchání a chlazení ledem se pomalu přikape 8,1 g anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se pak míchá ještě jednu hodinu při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se zbytek vyjme do ethylacetátu, extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se znovu odpaří. Krystalizace z butylacetátu poskytne
N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oxepin-7-yl)acetamid, t.t. 130 - 132 °C.
b) N-(4-Brom-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oxepin-7-yl)acetamid g N-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oxepin-7-yl)acetamidu se rozpustí v 6 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se při teplotě 0 °C pomalu přikape za míchání roztok 0,8075 g bromu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místposti přes noc a pak se nalije do. ledového nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek krystalizaci z isopropanolu poskytne N-(4-brom-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydřobenzo[b]oxepin-7-yl) acetamid, t.t. 157 - 160 °C.
c) Hydrochlorid N-(10b-hydroxy-l-methyl-2-methylimino-1,2,3a,4,5,10b-hexahydro-6-oxa-3-thía-l-aza-benzo[e]azulen-9-yl)acetamidu
Směs 7 g N-(4-brom-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oxepin-7-yl)-acetamidu a 2,5 g N, N'-dimethylthiomočoviny v 60 ml butan-2-Onu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí a suspenze se zfiltruje. Pak se zbytek rozmíchá s 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Přidá se malé množství ethylacetátu, odsaje se, a zbytek se promyje vodou, čímž se získá
107
0 0 • 0 00 0000 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
• 0
0 0 0 0 00 00 0 0 0 0
N-(10b-hydroxy-l-methyl-2-methylimino-l,2,3a,4,5,10b-hexahydro-6-oxa-3-thia-l-aza-benzo[e]azulen-9-yl)acetamid, t.t. 186 - 188 °C. Takto získaná volná báze se rozpustí ve 30 ml 2 N kyseliny solné. Po asi desetiminutovém míchání vypadne hydrochlorid N-(lOb-hydroxy-l-methyl-2-methylimino-1,2,3a,4,5,10b-hexahydro-6-oxa-3-thia-l-aza-benzo[e]azulen-9-yl)acetamidu, tající za rozkladu při 270 °C.
Příklad 24 (sloučenina E2)
Hydrobromid 6-chlor-3-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylimíno)-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu g 2-brom-5-chlorindan-l-onu a 1,17 g 1,3-bis(4-methoxyfenyl)thiomočoviny se suspendují v 50 ml suchého dichlormethanu a suspenze se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak jednu hodinu při teplotě ledové lázně. Vypadlá látka se odsaje, promyje se dichlormethanem a vysuší se ve vakuu. Získá se hydrobromid 6-chlor-3-(4-methoxyfenyl) -2-(4-methoxyfenylimino)-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu, který taje za rozkladu při 230 - 235 °C.
Sloučeniny El a E3 - E5 se připraví analogickým způsobem.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Polycyklické thiazolidin-2-ylidepaminy vzorce I
    A)
    Y je přímá vazba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;
    X je skupina CH2, skupina CH (CH3) , skupina CH (C2H5) , skupina CH(C3H7);
    Rl je skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Cg)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Cg) -alkyl, skupina CON[ (Οχ-Cg) -alkyl]2, s(C2-Cg)-alkylová skupina; (C2-Cg) alkenylová skupina; (C2-Cg) -alkinylová skupina; skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina O-(C4~Cg)alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen .skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
    skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, skupina SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina SO-(CH2) „-fenyl, skupina SO2-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina SO2- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, , ·· ···· • ·
    - 109 99 ·· » 9 9 » · ··· • 9 9 « » 9 9 « ·· ·· • · · · · · • · 9 9 9 9 · 9
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 9 9 9 99 skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, (Οχ-Οδ) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
    skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2/ skupina ΝΗ.(Οχ-Ο7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo
  2. 2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
  3. 3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, ' skupinou 0-(Ci“Cg)-alkyl, (Cx~C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Ο6) -alkyl, skupinou
    N ( (C1-C6)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Ci~C6)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CH3, skupina CF3, skupina 0- (C1-C3) -alkyl, skupina N02, skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina SO2N[ (Cx-Cg) -alkyl]2 nebo substituent Rl;
    R2 je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3—Cg) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2)n~thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl,.skupina (CH2) „-furyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl,
    110
    99 99 ·♦ ···« 99 9 • • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9- 9 9 · • 9 9 9- 9 9 99 99 99 99 99 99
    skupina C (O) - (CH2) „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (Ci-C6) -alkyl; skupina C (O) - (Cx-Cs)-alkyl, skupina C (O) - (C3-C6) cykloalkyl;
    R3 je atom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina O-(Ci-C6)-alkyl, skupina (CH2) „-fenyl, skupina CH2-COO (Cx-C6alkyl) , skupina CH2-COO(C3-C8cykloalkyl), skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou Q- (Ci-C6) -alkyl; (C2-Ce) -alkinylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, skupina. C (O) OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)N'HCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Οχ-Ο6)-alkyl;
    R5 je (Cx-Cg) -alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová . skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, ·· ·· • < · • · ··· • · · · · • · · · ·· ··'
    - 111 ·· ··<·· pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl;
    nebo R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, skupinu -CH2-CH2-CH2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-;
    nebo
    3)
    Y je přímá vazba, skupina -CH2-, nebo skupina -CH2-CH2-;
    X je skupina CH2, skupina CH (CH3) , skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci-Cg) -alkyl, skupina CONH2, skupina
    CONH (Οχ-Cg) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, (Οχ-Cg) -alkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2—Cg) -alkinylová skupina, skupina 0- (Οχ-Čg) -alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0—(C4—Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
    skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S-(CH2)n-fenyl, skupina SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina SO-(CH2j n-fenyl, skupina S02-(Οχ-Cg.)-alkyl, skupina S02- (CH2)n -fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být subs-tituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru,
    - 112
    R2 atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou Ν02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-06) -alkyl, (Οχ-Οδ)-alkylovou skupinou nebo skupinou NH2; skupina 'SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06)-alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Οδ) ~alkyl]2, skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Οδ)alkyl, skupina N ( (Οχ-Ce) -alkyl) 2,' skupina
    NH (Οχ-Ο7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(0χ-06)-alkyl, (Οχ-Οδ)alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Οδ)alkyi, skupinou Ν ( (0χ-06)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(0χ-06)-alkyl, skupinou CONH2 ;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    je atom vodíku, (0χ-06)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina C (0) - (0H2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo- furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem
    113 chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl; skupina C (0) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl;
    R3 je (C4-C6) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Ci-Cg) -alkyl, skupina CH2-COO (Ci-Cgalkyl) , skupina CH2-COO (03-Cscykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n -fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0—(Οχ—Cg)—alkyl; (C2-Čg)-alkinylová skupina, (C2—Cg) -alkenylová skupina, skupina ·C (0) OCH3, skupina ' C(O)OCH2CH3, skupina C(OjOH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2/ skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n“thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl;
    R5 je (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (C3~Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) n~py^idyl, skupina (CH2) n~furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluorů,
    114
    9 9 ·· ······ '99 9 • 99 · · 9 9999
    9 9999 9 9 9 9 9 9
    9 99 9 99 9 99 9 9 9
    999 9 9999 99 9
    99 99 9 9 99 99 999 skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl;
    nebo
    R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2~, skupinu -CH2-CH2-CH2~, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-;
    nebo
    Cj.
    Y je přímá vazba, skupina -CH2- nebo skupina -CH2-CH2-;
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Cg) -alkyl, skupina CONH2, skupina
    CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4-Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, . nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
    skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina SO-(CH2j n-fenyl, skupina S02-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S02~ (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02,
    115 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · · 9 · 9 9 9 • ···· · · · · · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 ·· 99 9 9 9
    R2 skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-CJ-alkyl, (Ci-C6)-alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-Cg)-alkyl, skupina SO2N[(Ci-Cg)-alkyl]2, skupina NH2, skupina NH-(Ci-C6)-alkyl, skupina N ((Ci-C6)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CHJ n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový.kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodů, skupinou. OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-CJ -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (C1-C6)-alkyl, skupinou N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, skupinou S02-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, (C2-C8)-alkinýlová skupina, skupina (CHJn-fenyl, skupina (CHJ n-thienyi, skupina (CHJ „-pyridyl, skupina (CH2) n~furyl, skupina C (0) - (CHJ n-fenyl, skupina C(0)-(CHJn-thienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylova skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, • · • · • ···
    116 skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl; skupina C (0) - (Cx-Cg) -alkyl, skupina C (0)- (C3-Cg)-cykloalkyl;
    R3 je atom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupina CH2-COO (Cx-Cgalkyl) , skupina CH2-COO (C3-C3cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CHJ 2, skupina (CH2) „-feny.l, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CHJ „-pyridyl, skupina (CHJ „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3.)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl; (C2-Cg)-alkinylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N (CHJ 2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Cx-Cg) -alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylové skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CHJ „-pyridyl, skupina (CHJ „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ-CJ -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl;
    R5 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3—Cg) -cykloalkylové skupina, skupina (CHJ„-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CHJ „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-CJ -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl;
    - 117 - nebo
    R4 a nebo
    D)
    Y
    X
    R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2~, skupinu -CH2-CH2-CH2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-;
    Rl a je přímá vazba, skupina -CH2- nebo skupina -CH2-CH2-;
    je skupina CH(fenyl), kde fenylová skupina může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo atomem jodu, atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina S02 nebo skupina N-R6;
    Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Οχ-Cg) -alkyl, skupina CONH2, skupina
    CONH (Cx-Cg) alkyl, skupina CON[ (Cx-Cg) alkyl]2, (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2—Cg) -alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0- (C4-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2; · skupina S-(Cx-C.g) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO-(Cx-Cg)-alkyl, skupina SO-(CH2) n-fenyl, skupina S02-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S02-(CH2) n _fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02,
    - 118
    9 9 9 9 9 9 · · · · 9 · • 99 · · · 9 · ·
    9 9 999 9 9 9 ··
    9 9 9 9 99 9» 9 9 ·
    R2 skupinou' CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci~C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-Cg)-alkyl]2, skupina NH2, skupina NH-(C1-C6)-alkyl, skupina N ( (Ci-Cg) -alkyl) 2, skupina NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2)n~fenyl kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οδ)-alkyl, skupinou N ( (Ci-Cg)-alkyl) 2, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οβ).-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    je atom vodíku, (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C(0)- (CH2)n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n“thienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou-CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo'skupinou « · • · · ·
    119
    ·.· • · ·» ·· ···
    O-(Ci-Cg)-alkyl; skupina C (O) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina C (O) - (C3-C6) -cykloalkyl;
    R3 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina O-(Ci-Cg)-alkyl, skupina CH2-COO (Ci-Cgalkyl) , skupina CH2-COO (C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina,.
    (C2-C6) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde. fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci~C6)-alkyl;
    R5 je (Ci-Cé)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina. (CH2) „-furyl, kde n může·/ být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá, až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl;
    nebo
    - 120 •φ φφ φφφφ φφ φφφ
    R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, skupinu -CH2-CH2-CH2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-;
    R6 je skupina SO2-(C6H4-4-CH3) ;
    nebo
    E)
    Y je přímá vazba, skupina -CH2- nebo skupina -CH2-CH2~;
    X je.skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7) ;
    Rl je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CH3, skupina CF3, skupina
    O-(Ci-C3)-alkyl;
    Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina NO2;
    R2 je atom vodíku;
    R3 je atom vodíku, (C1-C3) -alkylová skupina;
    R4 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, (Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou
    O- (C1-C3) -alkyl, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Ο6) -alkyl, skupinou COO(C3-C6) -cykloalkyl nebo skupinou CONH2;
    R5 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, (Ci~C6)-alkylovou skupinou, (03-0δ)-cykloalkylovou skupinou, skupinou
    O-(C1-C3)-alkyl, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οε)-alkyl, skupinou COO (C3-C6)-cykloalkyl-nebo skupinou CONH2;
    0 ♦
    0 0 0
    - 121
    00 00 • · · 0 0
    0 0000 0 ·
    0 0 0 0 0 0 0 ·· 0000 a jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
    2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1/ k t e r é se vyznačují tím, že symboly v nich mají následující význam:
    A)
    Y je přímá vazba nebo skupina -CH2~;
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
    Rl je skupina CN, skupina COOH,. skupina C00 (Οχ-Cg) -alkyl, skupina CONH2 , skupina CONH (Οχ-Cg)-alkyl, skupina CON[ (Οχ-Cg) -alkyl]2, (C2-Cg) -alkylová skupina;
    (C2-Cg) -alkenylová skupina; (C2-Cg)-alkinylová skupina; skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(Cď-Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou'OC(0)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
    skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO- (Ci-Cg) -alkyl, skupina SO- (CH2) n-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem·, bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou;
    skupina NH-(Cx-Cg)-alkyl, skupina N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (Cx-C7)-acyl., fenylová skupina, skupina 0- (CH2)η-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina
    1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
    2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová
    122
    4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • • 44 4 4 4 4 4 4 4. 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4
    skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl, (Ci-CJ-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) -alkyl) 2, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, .2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazoi-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzyloVou skupinou;
    Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CH3, skupina CF3, skupina 0- (0χ-03) -alkyl, skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci—CJ—alkyl, skupina SO2N[ (Ci-CJ-alkyl]2 nebo substituent Rl;
    R2 je atom vodíku, (Ci-CJ -alkylová skupina, skupina (CHJ n-fenyl, skupina (CHJ n -thienyl, skupina (CHJn-pyridyl, skupina C(0)-(CHJn-fenyl, skupina C (0) - (CH2) η-thienyl, skupina C (0) - (CHJ n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová, nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát v substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Ci-C6) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupina CH2-COO (Ci-Cgalkyl), skupina CH2-COO (C3-Cgcykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CHJ 2, skupina (CH2) n-fenyl,, skupina ··
    - 123 (CH2) „“thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl; (C2-Cg) -alkinylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-C5) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru,, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl;
    R5 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl;
    nebo
    R4 a R5 společně tvoří skupinu '-CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
    nebo
    B)
    Y je přímá4vazba nebo skupina -CH2-;
    ΦΦ φφ ·· φφφφ φφ φ φφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ φ
    124
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Οδ)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οδ) alkyl, skupina CON[ (Ci-C6) alkyl]2, (0χ-06) -alkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (02-0δ)-alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2~CF2-CF3, skupina 0-(C4-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 00(0)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
    skupina S-(0χ-06)-alkyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina SO-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina SO- (CH2)„-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-05) -alkyl, nebo (0χ-06) -alkylovou skupinou;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06)-alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Οδ) -alkyl]2, skupina NH-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina Ν ( (Οχ-Οδ)-alkyl) 2, skupina NH (0χ-07)-acyl, fenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová Skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou ··
  4. 4 4 4
    4 »444
    4 4 4 «
    4 4 4 «
    44 44
    - 125 • 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 • · 4 · 4 4 ·
    4 4 4 4 4 4
    44 44 44
    Ο—(Οχ—Cg)—alkyl, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg) -alkyl, skupinou ,N((Cx~Cg)alkyl)2, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CONH2; 1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou; tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    R2 je atom vodíku, (Cx-Cg) -alkylová skupina, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CHJ „-thienyl, skupina (CHJ„-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CHJ „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová, nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-CJ -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl;
    R3 je (C4-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina CH2-COO (Cx-Cgalkyl) , skupina CH2-COO (C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON(CHJ2, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CHJ „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH,’ nebo skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina . C (0) NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C (O) N (CHJ 2, skupina OC(O)CH3;
    9 9 9
    9 9
    9 9 9
    9 9
    99 9
    - '126
    99 9999
    99 99
    9 9 · • 9 999 • · 9 9
    9 9 9 9
    99 99
    9 9 9
    9 9 ·
    9 9 9 · • · 9 9
    99 99
    R4 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá,až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl;
    R5 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (Cx-Cg) -alkyl;
    nebo
    R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2~, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
    nebo
    C)
    Y je přímá vazba nebo skupina -CH2~;
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5j, skupina CH(C3H7);
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina COO(Cx~Cg) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Cg) alkyl, skupina CON[ (Cx-Cg) a-lkyl]2, (Cx-Cg) -alkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina 0-(Cx-Cg)-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina • · ·
    - 127
    O-CH2-CF2-CF3, skupina O-(Ο4-Ο6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
    skupina S-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina S-(CH2)n-fenyl, skupina S02-(Cx-C6)-alkyl, skupina SO2-(CH2)n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Οβ)-alkyl, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06)-alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Οδ) -alkyl]2, skupina NH-(Cx-Cg)-alkyl, skupina N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2z skupina NH (Cx~C7)-acyl, fenylová skupina, skupina O- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 4, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou.OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou N( (Οχ-Cg) alkyl)2, skupinou COOH, skupinou COO-(0χ-06)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    128 ·· · · ·· · · · · A · · · · · «. · · · · * · • · · ·· · · '· .· · · • · · ··· · · · · · · • 4’« · 9 9 9 · · · · ·· 99 99 9 9 ·· 99 9
    R2 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C2-C8) -alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2)n-thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) η-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina CH2-COO (Ci-C6alkyl) , skupina CH2-COO (C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2/ skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) η-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno,nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl; (C2-Cg) -alkinylová • skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 , je (Οχ—Cg) -alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová'nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ—C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl;
    R5 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)n-thienyl,
    129
    • 9 »» ’ • 9 · 9 9 · 99 9 • · • • * 9 9' 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 ¢9 ·» ? 9 9 99
    skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl;
    nebo
    R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2~, skupinu -CH2-C (CH3) 2~, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
    nebo
    D)
    Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
    X je skupina CH(fenyl), kde. fenylová skupina může být substituována atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu, atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina S02.nebo skupina N-R6;
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (0χ-06)~ alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Οδ) alkyl]2, (Cx-C6)-alkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0- (0χ-06) -alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina ' 0-(04-0δ)-alkyl; přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo. více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
    - 130 • · 9* ······ · · *
    9 9 9 9 9 * · · · ·
    9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9·· · 9·· 9 ·
    9 9 9.9 9.99 9 9 9 9
    99 99 99 99 Ή 999 skupina S-(Cx~Ce)-alkyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, skupina SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupina SO2- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až β a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, . skupinou O-(Οχ-06)-alkyl, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Ce)-alkyl, skupina
    SO2N[ (Cx-Ce)-alkyl]2, skupina NH2, skupina
    NH-(Ci-Ce)-alkyl, skupina Ν ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupina
    NH (Cx-C7)-acyl, fenylová skupina, skupina O-(CH2) „-fenyl kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo
    2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
    3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Οβ)-alkyl, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou
    NH (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou Ν ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;.
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    je atom vodíku, (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina C (O) - (CH2) „-fenyl, skupina C (O)- (CH2) „-thienyl, skupina C (O) - (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová'skupina může být každá až dvakrát
    R2
    0 0 0 0 0 0 00 • 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0
    131 substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0-(Cx-Cg)-alkyl, skupina CH2-COO (Οχ-Cgalkyl) , skupina CH2-COO(C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2)η-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Οχ-Cg) -alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg) -alkyl;
    R5 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fényl, skupina (CH2) n-thien.yl, skupina (CH2)n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl; • · « φ φ · » φ
    - 132 »# • φ φ φ φφφφ φ · * · » nebo
    R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
    R6 je skupina S02- (C6H4-4-CH3) ;
    nebo '
    E)
    Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
    Rl je. atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CH3, skupina CF3, skupina 0- (Ci-C3) -alkyl;
    Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu;
    R2 je atom vodíku;
    R3 je atom vodíku, (Ci~C3)-alkylová skupina;
    R4 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem, chloru, atomem bromu, atomem jodu, (Οχ-Οδ)-alkylovou skupinou, (03-0δ) -cykloalkylovou skupinou, skupinou
    0-(0χ-03)-alkyl, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οδ)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
    R5 je fenylová skupina, která.může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem .chloru, atomem bromu, atomem jodu, (Οχ-Οδ) -alkylovou skupinou, .(C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou
    0- (0χ-03) -alkyl, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οδ)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
    ι* ·· ···· « · · · · * · o * * • · · · » V 9 · · · * • 9 · « · * * · · * « · ·· · * * * « · · a fyziologicky funkční nebo 2. kterése
    - 133 a jejich fyziologicky přijatelné soli deriváty.
    3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačují tím, že symboly mají následující význam:
    A)
    Y je přímá vazba;
    X je skupina CH2, skupina CH(CHJ , skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
    Rl je skupina CN, skupina COOH, skupina C00(Cx-Cg) -alkyl, skupina CONH2, skupina CON[ (Cx-Cg) -alkyl]2, (C2-Cg)alkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-Cg)alkinylová skupina, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0-(C4~Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
    skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S-(CHJ„-fenyl, skupina SO-(Cx-Cg)-alkyl, skupina SO-(CH2) „-fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou;
    skupina NH-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina N ( (Cx-Cg) -alkyl) 2, skupina NH (Cx-C7)-acyl, fenylová skupina, skupina 0- (CHJ„-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina
    1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
    2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový,
    134 • 9 9 fc 9 9 9 9 9· 9 9
    9 9 9 9 · · 9 9 9 • · ♦ 9 9 9 » 9 · 9 • · · 9 9 · 9 9 9 9
    9999 9 9 « 9 99 furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO-(Cx-C6)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    Rl' je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CH3, skupina CF3, skupina 0-(0χ-03)-alkyl, skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Cg) -alkyl]2 nebo substituent Rl;
    R2 je atom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl·, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl; skupina C (0) - (Οχ-Cg) -alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina CH2-COO(Cx-C6alkyl), skupina CH2-COO (C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (ČH2) „-pyridyl, kde n může býb rovno nule až 3 a kdé fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou,
    135 • · · * «44444 4 4 «
    4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 • 4 444 4 · ® ·* ·
    4 · 4 4 4 · 4 4·· · ·
    4 4 4 4 4 4«· · · 4
    4 4 44 44 44 4 * 4 4* nebo skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl; (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2)„-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03)-alkylovou skupinou, nebo skupinou 0—(Οχ—Cg)-alkyl;
    R5 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou nebo skupinou 0—(Οχ—Cg)-alkyl;
    nebo
    R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
    nebo
    B) '
    Y je přímá vazba nebo skupina -CH2~;
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH (C3H7) ;
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina
    COO (Οχ-Cg)-alkyl, skupina C0NH2, skupina
    CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C2-Cg)• 9
    136
    99 99
    9 9 9 • 9 9 9ΰ
    9 9 9 9 >
    « 9 9 ·
    9 9 ♦·
    9 9 9 i 9 9
    9 9 9 « · 9
    99 ·· «· alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina,. skupina 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina O-(C4-Ce)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
    skupina S-(Οχ-Cg) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina SO- (CH2) n~fenyl, přičemž fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Cg) -alkyl, nebo (Cx-Cg)-alkylovou skupinou;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx-Cg) -alkyl, skupina SO2N[ (Cx-Cg) -alkyl]2, skupina N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2z skupina NH (CX-C7)-acyl, fenylová skupina, skupina
    0- (CH2) η-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina
    1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová' skupina,
    2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Cg) -alkyl, (Οχ-Cg) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou N ( (Οχ-Cg) alkyl)2, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    • ·· ·
    - 137 • · · · · · • · · * · • · · · β · · • 4 · · * » ♦
    R2 je atom vodíku, (Cx-Cg) -alkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) η-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl; skupina C (O) - (Cx-Cg)-alkyl;
    R3 je (C4-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupina CH2-COO(Cx-C6alkyl) , skupina CH2-COO (C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON (CH3) 2, skupina (CH2),„-fenyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx-C3)-alkylovou skupinou, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou nebo skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl;
    R5 je (Cx-Cg) -alkylová skupina, (C3-Cs)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou •9 ·99·
    - 138
    99 99 »9 9 »9 9 9999
    9 9999 9 9 9 9 9 9
    9 99 9»· · 9 · 9 9 9
    9 99 9 9 9 W 9 9 9 9
    99 99 99 99 99 999
    CN, skupinou CF3, (Cx-C3)-alkylovou skupinou nebo skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl;.
    nebo
    R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
    nebo
    C)
    Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina >C00 (Cx-Cg) alkyl, skupina CONH2, skupina CON[ (0χ-06) alkyl]2, (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2—Cg) -alkinylová skupina, skupina 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0—(C4—Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo. všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo, atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
    skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina S02- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina S02-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou;
    9· ···· • ·- 139 ·· ·· ρ · · » · · · ·
    I · · · • ♦ · · • · 9 · ♦ · » · · it skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx~C6) -alkyl, skupina SO2N[ (Ci-Cg) -alkyl]2, skupina N ( (Cx-Cg)-alkyl) 2, skupina NH(C1-C7)-acyl, fenylová skupina, skupina
    0-(CH2)„-fenyl, kde n může být rovno nule až 4, skupina
    1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
    2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Οχ-Cg) -alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou
    NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupinou COOH, skupinou COO-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    R2 je (Οχ-Cg) -alkylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, (C2-Cs)-alkinylová skupina, skupina. (CH2)„-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina C (O) - (CH2) „-fenyl, skupina C (O) -(CH2) „-thienyl, skupina C(O) - (CH2) n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ-Ο3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl; skupina C (O) - (Cx-Cg) -alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina O-(Cx-Cg)-alkyl, skupina.
    ’ CH2-COO (Cx-Cgalkyl) , skupina CH2-COO (C3-C8cýkloalkyl), skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3,
    99 ··»« · ···· * · 4» · 9 9 • · · · · ♦ * 9 9 9 9 ·
    9 · · · 9 · · 9 9 9 9
    99 99 99 9 9 9 9 999 (CH2)„-fenyl, skupina rovno nule až 3 a kde
    - 140 skupina CH2-CON(CH3) 2, skupina (CH2) n-pyridyl, kde n může být fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až . dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, nebo skupinou O- (Οχ-Cg) -alkyl; (C2-Čg) -alkinylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Ci—Cg) -alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3) -alkylovou skupinou nebo skupinou O- (Οχ-Cg) -alkyl;
    R5 je (Cx-Cg) -alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3) -alkylovou skupinou, nebp skupinou O-(Cx-Cg)-alkyl;
    nebo
    R4 á R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-,' nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
    nebo
    D)
    Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
    X je skupina CH(fenyl), kde fenylová skupina může být substituována atomem fluoru nebo atomem chloru,
    141
    ΦΦ φφ φφ φφφφ φφ
    9 Φ · ΦΦ Φ Φφφ
    Φ Φ ΦΦΦ φφφ 99
    Φ φφ ΦΦ Φ Φ ΦΦΦ ·
    ΦΦ ΦΦ ΦΦ atom kyslíku, atom síry, skupina SO2 nebo skupina N-R6;
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,, atom jodu, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Cg)alkyl, skupina CONH2, skupina CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, (Οχ-Οδ)-alkylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, (C2~Cg) -'alkinylová skupina, skupina O-(Ci-C6j-alkyl, skupina O-CH2-CF3, skupina O-CH2-CF2-CF3, skupina 0—(C4—Cg)—alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku.nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N (COOCH2Ph),2;
    skupina S-(Ci-C6)-alkyl, skupina S-(CH2) n -fenyl, skupina S02-(Ci-Cg)-alkyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06)-alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Cg)-alkyl]2, skupina NH2, skupina N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (Cx-Cy)-acyl, fenylová skupina, skupina 0-(CH2) n-fenyl kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl, (Cx~C6)-alkylovou skupinou, skupinou
    4 4 • '4
    - 142
    4 · 4
    4 4 444
    4 4 4 ·
    4 4 4 4
    44 44
    4 4
    4 4 4
    4 4 4
    44 4
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 4
    NH2, skupinou N ((Ci-Cg)-alkyl) 2, skupinou COOH, skupinou COO- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může, být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být' substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    R2 je atom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CHJ„-pyridyl, skupina C (0) - (CHJ„-fenyl, skupina C (0) — (CHJ „-thienyl, skupina C (0) - (CHJ „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová, thienylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Οχ-Cg) -alkyl;
    skupina C (0) - (Cx-Cg)-alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Cx-Cg) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina 0-(Cx-Cg)-alkyl, skupina CH2-COO (Cx-Cgalkyl) , skupina CH2-COO (C3-C8cykloalkyl) , skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2, skupina CH2-CONHCH3, skupina CH2-CON(CHJ 2, skupina (CHJ „-fenyl, skupina (CHJ „-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3,' (Cx~C3) -alkylovou skupinou, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl; (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)-2, skupina OC(O)CH3;
    R4 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CHJ„-fenyl, skupina (CHJ„-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo ·· ·♦ ··♦· « · · · · ··· · · * ·* «· 99 99 99 999 pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou. CF3> (Ci-C3)-alkylovou skupinou nebo skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl;
    R5 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n _fenyl, skupina (CH2)n-pyridyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová nebo . pyridylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3) -alkylovou skupinou nebo skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl;
    nebo
    R4 a R5 společně tvoří skupinu -CH2-CH2-, skupinu -CH2-C (CH3) 2-, nebo skupinu -CH2-CH2-CH2-;
    R6 je skupina S02- (CgH4-4-CH3) ;
    nebo
    E)
    Y je přímá vazba nebo skupina -CH2-;
    X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7);
    Rl je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CH3, skupina CF3, skupina 0-(Ci-C3)-alkyl;
    Rl' je atom vodíku, atom fluoru, .atom chloru;
    R2 je atom vodíku;
    R3 je atom vodíku, (Ci~C3)-alkylová skupina;
    R4 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, (Ci~Cg)-alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou 0-(Cx-C3)-alkyl, skupinou CF3,
    - 144 ·· ·· ····*· · · 4
    44* * 4 4 44*4
    4444* ·· · · * ·
    *.** *·* * * · · * · * «* · 4 44 4 4 · · ·
    44 ·* ·* ·» ·· ··· skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou COO (Cx-CJ -alkyl, skupinou CONH2;
    R5 je fenylová skupina, která může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, (Cx-CJ -alkylovou ' skupinou, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Ο3)-alkyl, skupinou CF3, skupinou O-CH2-fenyl, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou CONH2;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
    4. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, 2 nebo 3, k t e r é se vyznačují t i m, že symboly v nich mají následující význam:
    Y je přímá vazba;
    X je skupina CH2;
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina COOH, skupina CONH2, skupina COO (0χ-03)-alkyl, (Οχ-CJ -alkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-Cs)-alkinylová skupina, přičemž v alkylové, alkenylové a alkinylové skupině může být vodík nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2; skupina OCF3, skupina OCH2CF3; skupina 0-(Cx-CJ-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
    skupina S02-(Cx-CJ-alkyl, skupina S02-(CH2)n-fenyl, kde n může být rovno nule až 3 a fenylová skupina může být ·· ··«·
    - 145 » «· • · • · · · > · · 4 • 9 ·· substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou O- (C1-C4) -alkyl;
    skupina NH- (CO) - (Οχ—C3) -alkyl; skupina (CH2) „-fenyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina O- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 3, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, (Οχ-Οδ) -alkylovou skupinou, skupinou 0- (Ci-C6)-alkyl, a přičemž atom vodíku v alkylových skupinách může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2 nebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    R2 je atom vodíku, (C1-C4) -alkylová skupina, (C5-C6)cýkloalkylová skupina; skupina (CH2)„-fenyl, kde n může být rovno nule až 3, skupina C(0)-(C1-C4)-alkyl nebo skupina C(0)-fenyl;
    R3 je atom fluoru, (Ο4-Ο6)-alkylová skupina, skupina
    CH2-fenyl, kde fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, skupinou 0- (Cx-C3) -alkyl, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C0-0-(0χ-03)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
    R4 je (Oi-C6)-alkylová skupina, (C3-Ce) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová skupina může být až dvakrát ·· ····
    99 99 ·«· · · 9 ···· • 9 9 · · · · · 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 · — 1 d £ — ···· · · · · 9 9 9 i 4 Ό ·· ·· 99 99 99 999 substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou 0-(C1-C4)-alkyl nebo skupinou OH;
    R5 je (Ci-C6) -alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n -fenyl, kde n může být rovno nule až 3 a kde fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou 0-(C1-C4)-alkyl nebo skupinou OH;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, které se vyznačují tím, že symboly v nich mají následující význam:
    Rl je 6-C1 Rl' je atom vodíku, R2 je atom vodíku, R3 je atom fluoru, R4 je skupina CH3, R5 je skupina CH3, X je skupina CH2, Y není přítomno;
    i jejich fyziologicky přijatelné soli. . ,
  6. 6. Hydrochloridy sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5.
  7. 7. Léčivo, které se vyznačuje tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 6.
    - 147
  8. 8. Léčivo, které se vyznačuje tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, a jeden nebo více odtučňovacích prostředků.
  9. 9. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, které se vyznačují tím, že se použijí jako léčivo k léčbě obezity.
  10. 10. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, které se vyznačují tím, že se použijí jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II. .
  11. 11. Způsob přípravy léčebného prostředku, obsahujícího jednu . nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků .1 až 6, který se vyznačuje tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a z této. směsi se připraví forma, vhodná pro aplikaci.
  12. 12. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků.1 až 6 pro přípravu léčiva k léčbě obezity.
  13. 13. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
CZ2001170A 1999-07-03 1999-07-03 Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje CZ2001170A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2001170A CZ2001170A3 (cs) 1999-07-03 1999-07-03 Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2001170A CZ2001170A3 (cs) 1999-07-03 1999-07-03 Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001170A3 true CZ2001170A3 (cs) 2001-06-13

Family

ID=5473031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001170A CZ2001170A3 (cs) 1999-07-03 1999-07-03 Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2001170A3 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301253B6 (cs) * 2000-02-26 2009-12-23 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]thiazolové deriváty nesoucí v pozici 2 substituent se sulfonamidovou strukturou a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301253B6 (cs) * 2000-02-26 2009-12-23 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]thiazolové deriváty nesoucí v pozici 2 substituent se sulfonamidovou strukturou a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3542078B2 (ja) インデノ−、ナフト−およびベンゾシクロヘプタジヒドロチアゾール誘導体、それらの製造ならびに食欲抑制薬としてのそれらの使用
CA2966250C (en) Six-membered ring benzo derivatives as dpp-4 inhibitor and use thereof
JP3541808B2 (ja) 多環チアゾリジン−２−イリデンアミン、その調製方法および医薬としてのその使用
CZ20022838A3 (cs) 8,8a-Dihydroindeno [1,2-d]thiazolové deriváty, substituované v poloze 8a, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
CA2192097A1 (en) 2-amino-3-aroyl-benzo¬.beta.|thiophenes and method of making the same
JP4728483B2 (ja) 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用
RU2722441C2 (ru) Замещённые индольные соединения в качестве понижающих регуляторов рецепторов эстрогена
JP4728484B2 (ja) 多環２−アミノチアゾール系、その製造方法およびそれを含む医薬
CA3227149A1 (en) Deuterated compounds
KR20150079677A (ko) 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제로서의 신규 화합물
US6235763B1 (en) Polycyclic 2-aminodihydrothiazole systems, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN107162913B (zh) 一类新型氘代苯丙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
WO2017152539A1 (zh) 一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法
MXPA01000482A (en) Polycyclic thiazolidin-2-ylidene amines, method for the production and use thereof as medicaments
CZ20011111A3 (cs) Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva
CN114456123A (zh) Fxr调节剂及其制备方法和用途
CN104557767A (zh) 罗丹宁手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
CA2364902A1 (en) Polycyclic thiazole-2-ylides amines, method for the production thereof and their utilization as medicaments
MXPA01003209A (en) Indeno-, naphto- and benzocyclohepta dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments