BRPI0620196A2 - composto, processo para a preparaÇço do mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, e, mÉtodos para a produÇço de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, para a inibiÇço de dna girase e/ou topoisomerase iv bacteriana em um animal de sangue quente e para o tratamento de uma infecÇço bacteriana em um animal de sangue quente - Google Patents

composto, processo para a preparaÇço do mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, e, mÉtodos para a produÇço de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, para a inibiÇço de dna girase e/ou topoisomerase iv bacteriana em um animal de sangue quente e para o tratamento de uma infecÇço bacteriana em um animal de sangue quente Download PDF

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Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DO MESMO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA A PRODUÇçO DE UM EFEITO ANTIBACTERIANO EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, PARA A INIBIÇçO DE DNA GIRASE E/OU TOPOISOMERASE IV BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E PARA O TRATAMENTO DE UMA INFECÇçO BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE. Composto de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos: fórmulas (I). Processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os, seu uso como medicamentos e seu uso no tratamento de infecções bacterianas também são descritos.

Description

"COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO5 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA A PRODUÇÃO DE UM EFEITO ANTIBACTERIANO EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, PARA A INIBIÇÃO DE DNA GIRASE E/OU TOPOISOMERASE IV BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E PARA O TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANA EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE"
A presente invenção diz respeito aos compostos que demonstram atividade antibacteriana, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os como o ingrediente ativo, ao seu uso como medicamentos e ao seu uso na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como seres humanos. Em particular esta invenção diz respeito aos compostos úteis para o tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como seres humanos, mais particularmente ao uso destes compostos na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente tais como seres humanos.
A comunidade microbiológica internacional continua a expressar sérios interesses de que a evolução da resistência ao antibiótico pode resultar em cepas contra as quais os agentes antibacterianos correntemente disponíveis serão ineficazes. Em geral, os patógenos bacterianos podem ser classificados como patógenos Gram-positivos e Gram- negativos. Os compostos antibióticos com atividade eficaz contra os patógenos tanto Gram-positivos quanto Gram-negativos são geralmente considerados como tendo um amplo espectro de atividade. Os compostos da presente invenção são considerados eficazes contra os patógenos tanto Gram- positivos quanto Gram-negativos.
Os patógenos Gram-positivos, por exemplo, Estafilococos, Enterococos, Estreptococos e micobactérias, são particularmente importantes por causa do desenvolvimento de cepas resistentes que são tanto difíceis de tratar quanto difíceis de erradicar do ambiente hospitalar assim que estabelecidas. Exemplos de tais cepas são staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos negativos à coagulase resistentes a meticilina (MRCNS)j Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina e Enterococus faecium de múltiplas resistências.
O antibiótico preferido clinicamente eficaz para o tratamento como último recurso de patógenos Gram-positivos resistentes é a vancomicina. A vancomicina é um glicopeptídeo e está associada com várias toxicidades, incluindo a nefrotoxicidade. Além disso, e o mais importante, a resistência antibacteriana à vancomicina e outros glicopeptídeos é também aparente. Esta resistência está aumentando em uma taxa constante que torna estes agentes inferiores e menos eficazes no tratamento de patógenos Gram- positivos. Existe agora da mesma forma resistência crescente que aparece concernente aos agentes tais como β-lactamas, quinolinas e macrolídeos usados para o tratamento das infecções do trato respiratório superior, também causadas por certas cepas Gram-negativas incluindo H. influenzae e M. catarrhalis.
Conseqüentemente, de modo a superar a ameaça de organismos resistentes a múltiplos medicamentos correntes, existe uma necessidade contínua de desenvolver novos antibióticos, particularmente aqueles com um novo mecanismo de ação e/ou contendo novos grupos farmacofóricos.
A ácido desoxirribonucléico (DNA) girase é um membro da família do tipo II das topoisomerases que controlam o estado topológico do DNA nas células (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). As topoisomerases do tipo II utilizam a energia livre da hidrólise de tiofosfato de adenosina (ATP) para alterar a topologia do DNA mediante a introdução de quebras dos filamentos duplos no DNA, que catalisa a passagem do η
filamento através da quebra e re-selagem do DNA. A DNA girase é uma enzima essencial e conservada nas bactérias e é única entre as topoisomerases em sua capacidade de introduzir superespirais dentro do DNA. A enzima consiste de duas subunidades, codificadas por gyrA e gyrB, formando um complexo tetramérico A2B2. A subunidade A de girase (GyrA) está envolvida na quebra do DNA e re-selagem e contém um resíduo de tirosina conservado que forma a ligação covalente transitória com o DNA durante a passagem do filamento. A subunidade B (GyrB) catalisa a hidrólise de ATP e interage com a subunidade A para trasladar a energia livre da hidrólise na mudança conformacional na enzima que permite a passagem de filamento e re-selagem do DNA.
Uma outra topoisomerase do tipo II conservada e essencial nas bactérias, chamada topoisomerase IVj é principalmente responsável para a separação dos cromossomas bacterianos circulares fechados ligados produzidos na replicação. Esta enzima é intimamente relacionada com a DNA girase e possui uma estrutura tetramérica similar formada de subunidades homólogas às Gyr A e Gyr Β. A identidade de seqüência total entre a girase e a topoisomerase IV nas diferentes espécies bacterianas é elevada. Portanto, os compostos que direcionam as topoisomerases do tipo II bacterianas possuem o potencial de inibir dos alvos nas células, DNA girase e topoisomerase IV; como é o caso para os antibacterianos de quinolona existentes (Maxwell, A. 1997, Trends MicrobioL 5: 102-109).
A DNA girase é um alvo bem válido de antibacterianos, incluindo as quinolonas e as cumarinas. As quinolinas (por exemplo, ciprofloxacina) são antibacterianos de amplo espectro que inibem a quebra do DNA e atividade de reunião da enzima e capturam a subunidade GyrA covalentemente complexa com o DNA (Drlica, K., and X. Zhaoj 1997, MicrobioL Molec. BioL Rev. 61: 377-392). Os membros desta classe de antibactérias também inibem a topoisomerase IV e como um resultado, o alvo primário destes compostos varia entre as espécies. Embora as quinolonas são antibactérias bem-sucedidas, a resistência gerada principalmente por mutações no alvo (DNA girase e topoisomerase IV) está se tornando um problema crescente em vários organismos, incluindo S. aureus e Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C, 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Além disso, as quinolonas, como uma classe química, sofrem de efeitos colaterais tóxicos, incluindo aartropatia que impede se uso em crianças (Lipskys B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352- 364). Além disso, o potencial para a cardiotoxicidade, como prognosticado pelo prolongamento do intervalor QTc, foi citado como uma relação de toxicidade para as quinolonas.
Existem vários inibidores naturais conhecidos de DNA girase que competem com o ATP para ligação da subunidade GyrB (Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). As cumarinas são produtos naturais isolados da Streptomyces spp., exemplos das quais são novobiocina, clorobiocina e cumermicina Al. Embora estes compostos sejam inibidores potentes de DNA girase, sua utilidade terapêutica é limitada devido à toxicidade nos eucariotas e fracapenetração nas bactérias Gram-negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Uma outra classe de produto natural de compostos que direciona a subunidade GyrB é a ciclotialidinas, que são isoladas de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A despeito da potente atividade contra a DNA girase, a ciclotialidina é um agente antibacteriano fraco que apresenta atividade apenas contra algumas espécies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661).
Os inibidores sintéticos que direcionam a subunidade B de DNA girase e topoisomerase IV são conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos contendo cumarina são descritos no número de pedido de patente WO 99/35155, os compostos heteroaromáticos 5,6-bicíclicos são descritos no pedido de patente WO 02/060879, os compostos de pirazol são descritos no pedido de patente WO 01/52845 (patente US 6.608.087), e os compostos de pirrol descritos no pedido de patente WO 05/026149.
Foi verificado uma nova classe de compostos que são úteis para a inibição da DNA girase e topoisomerase IV.
Portanto a presente invenção fornece um composto de fórmula
(I):
em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, Ci_4alquila, CMalcóxi, C2_4alquenila, C2.4alquinila, C1^alcanoila, Ci.4alquilS(0)a em que a é de 0 a 2 e C3-6CÍcloalquila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais halo ou ciclopropila;
R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, C2.4alquenila, C2^alquinila, CMalcanoíla, CMalquilS(0)a em que a é de 0 a 2 e C3_6CÍcloalquila; em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais halo ou Ca^cicloalquila;
R3 representa um substituinte no carbono e é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila, N- hidroxiformamido, hidrazinocarbonila, N-hidroxietanimidoíla,
amino(hidroxiimino)metila, CMalquila, C2_4alquenila, C2.4alquinila, Ci.4alcanoíla, CMalcanoilóxi, N-(CMalquil)amino, N,N-(Ci.4alquil)2amino, C1^alcanoilamino, N-(CMalquil)carbamoíla, NiN-(C1^alquil)2Carbamoila, N- (CMalcóxi)carbamoíla, N'-(Ci_4alquil)ureído, N1jNt-(C1^alquil)2Ureido, IM N-(Ci.4alquil)-N-(Ci.4alcóxi)carbamoílaJ Ci_4alquilS(0)a em que a é de O a 2, Ci.4alcoxicarbonila, Ci_4alcoxicarbonilamino, N-(Ci_4alquil)sulfamoíla, N5N- (Ci.4alquil)2sulfamoíla, CMalquilsulfonilamino, CMalquilsulfonilamino carbonila, Nt-(CMalquil)Iiidrazmocarbonila, N1N-(C1^alquil)2Wdrazino carbonila, carbociclil-R4- ou heterociclil-R5-; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; e em que se dita heterociclila contiver um componente de -NH-, este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
R6 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, Ci_4alquila, C2^alquenila, C2_4alquinila, CMalcóxi, C^alcanoíla, Ci.4alcanoilóxi, N-(CMalquil)amino, N,N-(Ci.4alquil)2amino, Ci.4alcanoilamino, N-(Ci_4alquil)carbamoíla, NsN- (Ci_4alquil)2carbamoíla, Ci_4alquilS(0)a em que a é de 0 a 2, Ci_4alcoxicarbonila, N-(Ci.4alquil)sulfamoíla, N,N-(Ci_4alquil)2sulfamoíla, CMalquilsulfonilamino, CMalcoxicarbonilamino, carbociclil-R13- ou heterociclil-R14-; em que R6 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15; e em que se dita heterociclila contiver um componente de -ΝΉ-, este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16;
R4, R5, R13 e R14 são independentemente selecionados de uma
ligação direta, -O-, -N(Rs)-, -C(O)-, -N(R9)C(O)-, -C(O)N(Rig)-, -S(O)p-, - SO2N(Ru)- ou -N(R12)SO2-; em que R8, R9, Rí0, R11 e R12 são independentemente selecionados de hidrogênio ou C^alquila e ρ é de 0 a 2;
R15 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla;
12 3
o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X , X , X e
x4;
X1 é
X2 é
'T T..
X3 é
X4 é
Y é selecionado de fenila, azetidinila, piperidinila e pirrolidinila; em que o N de dito anel de azetidinila, piperidinila e pirrolidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou dois, CMalquila ou Ci_4alcóxi;
o Anel A é carbociclila ou heterociclila; em que se dita heterociclila contiver um componente de -NH-, este nitrogênio pode ser
17
opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
m é de 0 a 4; em que os valores de R3 podem ser os mesmos
ou diferentes;
R7, R16 e R17 são independentemente selecionados de CMalquila, Ci_4alcanoíla, Ci_4alquilsulfonila, Ci.4alcoxicarbonila, carbamoíla, N-(CMalquil)Carbamoilas N,N-(Ci_4alquil)carbamoíla, benzila,
benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Neste relatório descritivo o termo alquila inclui grupos de alquila de cadeia tanto reta quanto ramificada. Por exemplo, "Ci_4alquila" inclui metila, etila, propila, isopropila e t-butila. No entanto, referências aos grupos de alquila individuais tais como propila são específicas somente para a versão de cadeia reta. Uma convenção análoga se aplica a outros termos genéricos.
Onde os substituintes opcionais são selecionados de um ou mais grupos deve ficar entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo selecionados de um dos grupos específicos ou os substituintes sendo selecionados de dois ou mais grupos específicos.
Uma "heterociclica" é um anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado mono ou bicíclico contendo de 4 a 12 átomos de carbono dos quais pelo menos um átomo é selecionado de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a não ser que de outra maneira especificada, ser carbono ou nitrogênio ligado, em quem um grupo de -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(O)- e um nitrogênio de anel e / ou um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar o(s) N- ou S- óxido(s). Em um aspecto da invenção uma "heterociclila" é um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é selecionado de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, pode, a não ser que de outra maneira especificada, ser carbono ou nitrogênio ligado, um grupo de -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Em um outro aspecto da invenção uma "heterociclila" é um anel monocíclico ligado ao carbono insaturado contendo ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é selecionado de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Exemplos e valores adequados do termo "heterociclila" são morfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, pirazolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5- dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2- pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido e quinolina-N-óxido. Outros exemplos e valores adequados do termo "heterociclila" são tiazolila, quinolinila, benzotiazolila, pirimidinila e piridinila.
Uma "carbociclila" é um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou insaturado mono ou bicíclico que contém de 3 a 12 átomos;em que um grupo de -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1- oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila. Um exemplo particular de "carbociclila" é fenila.
Um exemplo de "Ci_4alcanoilóxi" é acetóxi. Exemplos de "Ci_4alcoxicarbonila'' incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t- butoxicarbonila. Exemplos de "C i_4alcoxicarbonilamino" incluem metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- e t-butoxicarbonilamino. Exemplos de "Ci.4alcóxi" incluem metóxi, etóxi e propóxi. Exemplos de "Ci-4alcanoilamino" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de "CMalquilS(0)a em que a é de 0 a 2" incluem metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Exemplos de "CMalcanoíla" incluem propionila e acetila. Exemplos de "N-(Ci_4alquil)amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N-(CMalquil)2amino" incluem di-N- metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino. Exemplos de "C2_4alquenila" são vinila, alila e 1-propenila. Exemplos de "C2^alquinila" são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Exemplos de "N-(Ci_4alquil)sulfamoíla" são N-(metil)surfamoíla e N-(etil)sulfamoíla. Exemplos de "NsN- (CMalquil)2sulfamoíla" são N?N-(dimetil)sulfamoíla e N-(metil)-N- (etil)sulfamoíla. Exemplos de "N-(Ci_4alquil)carbamoíla" são metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Exemplos de "NsN- (Cι_4alquil)2carbamoíla" são dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila. Exemplos de "N-(Ci_4alcóxi)carbamoíla" são metoxiaminocarbonila e isopropoxiaminocarbonila. Exemplos de "N-(Ci_4alquil)-N- (Ci.4alcóxi)carbamoíla" são N-metil-N-metoxiaminocarbonila e N-metil-N- etoxiaminocarbonila. Exemplos de "C3-6CÍcloalquila" são ciclopropila, ciclobutila, ciclopropila e cicloexila. Exemplos de "N-(Ci.4alquil)ureído" são Ν'-metilureído e N'-isopropilureído. Exemplos de "N',N'-(Ci.4alquil)2ureído" são Ν',Ν'-dimetilureído e N'-metil-N'-isopropilureído. Exemplos de "N,N'- (Ci.4alquil)hidrazinocarbonila" são Ν',Ν'-metilidrazinocarbonila e N'?N'- isopropilidrazinocarbonila. Exemplos de "N',N'-(Ci.
4alquil)2hidrazinocarbonila" são Ν'Ν'-dimetilidrazmocarbonila e N'-metil-N'- isopropilidrazinocarbonila. Exemplos de "CMalquilsulfonilamino" incluem metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino e t-butilsulfonilamino. Exemplos de "Ci_4alquilsulfonilaminocarbonila" incluem metilsulfonilaminocarbonila, isopropilsulfonilaminocarbonila e t-butilsulfonilaminocarbonila. Exemplos de "Ci_4alquilsulfonila" incluem metilsulfonila, isopropilsulfonila e t- butilsulfonila. As linhas hachuradas nas estruturas para X19 X2, X3 e X4 mostram os pontos de ligação de cada um de X1, X25 X3 e X4 até o restante da molécula. Por exemplo, quando o anel X for X1, então a estrutura de fórmula (!) é como se segue:
Um composto de fórmula (I) pode formar sais ácidos ou básicos estáveis, e em tais casos a administração de um composto como um sal pode ser apropriada, e os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos convencionais tais como aqueles descritos na seqüência.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido tais como metanossulfonato, tosilato, α-glicerofosfato, fumarato, cloridreto, citrato, maleato, tartrato e bromidreto. Também adequados são os sais formados com ácido fosfórico e sulfurico. Em outro aspecto os sais adequados são sais de base tais como um sal de metal alcalino, por exemplo, sódio, um sal de metal terroso alcalino, por exemplo, cálcio ou magnésio, um sal de amina orgânico, por exemplo, trietilamina, morfolino, N- metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibenzilamina, N,N- dibenziletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, N-metil d-glucamina e aminoácidos tais como lisina. Pode existir mais do que um cátion ou ânion dependendo do número de funções carregadas e da valência dos cátions ou ânions. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido é o sal de sódio.
No entanto, para facilitar o isolamento do sal durante a preparação, os sais que são menos solúveis no solvente selecionado podem ser preferidos quer farmaceuticamente aceitáveis quer não.
Dentro da presente invenção deve ficar entendido que um composto da fórmula (I) ou um sal deste pode apresentar o fenômeno de tautomerismo e que os desenhos de fórmula dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas. Deve ficar entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que iniba a DNA girase e/ou topoisomerase IV e não deve ser limitada simplesmente a qualquer forma tautomérica utilizada dentro dos desenhos de fórmula. Os desenhos de fórmula dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas e deve ficar entendido que o relatório descritivo abrange todas as possíveis formas tautoméricas dos compostos desenhados não exatamente naquelas formas que foram possíveis para apresentar graficamente nesse particular. O mesmo se aplica aos nomes do composto.
Será observado por aqueles versados na técnica que certos compostos de fórmula (I) contêm um átomo de carbono e/ou enxofre assimetricamente substituído, e conseqüentemente podem existir e ser isolados nas formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem apresentar polimorfismo. Deve ficar entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou misturas destes, cuja forma possui propriedades úteis na inibição da DNA girase e/ou topoisomerase IV, sendo bem conhecida na técnica como para preparar as formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese dos materiais de partida opticamente ativos, pela síntese de quiral, pela resolução enzimática, pela biotransformação, ou pela separação cromatográfica usando uma fase estacionária de quiral) e como para determinar a eficácia para a inibição da DNA girase e/ou topoisomerase IV pelos testes padrão descritos em seguida.
Deve também ficar entendido que certos compostos da fórmula (I) e seus sais podem existir nas formas submetidas a solvato assim como não submetidas a solvato tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ficar compreendido que a invenção abrange todas tais formas submetidas a solvato que inibem a DNA girase e/ou a topoisomerase IV.
Seguem os valores particulares e adequados para certos substituintes e grupos referidos neste relatório descritivo. Estes valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições e formas de realização divulgadas mais acima, ou em seguida. Para se evitar dúvidas, cada espécie mencionada representa um aspecto particular e independente desta invenção.
R1 é Ci_4alquila.
R1 é metila.
R2 é halo ou ciano.
R é cloro ou ciano.
R2 é halo.
R2 é cloro.
R2 é ciano.
O anel X é um anel heterocíclico selecionado de X1j X2 ou X4.
O anel X é X1.
O anel X é X2.
O anel X é X3.
O anel X é X4.
Y é fenila; em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou dois de halo, Ci^alquila ou Ci^alcóxi.
Y é azetidinila; em que o N de dito anel de azetidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou dois de halo, Ci_4alquila ou Ci_4alcóxi.
Y é piperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou dois de halo, C^alquila ou Ci^alcóxi. Y é pirrolidinila; em que o N de dito anel de pirrolidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou dois de halo, Ci_4alquila ou Ci_4alcóxi.
Y é selecionado de fenila e piperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um halo ou Ci_4alcóxi.
Y é selecionado de fenila e piperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um flúor ou metóxi.
Y é selecionado de fenila, 3-fluoropiperidinila e 3- metoxipiperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente
ligado ao Anel A.
Y é selecionado de fenila, (3S,4R)-3-fluoropiperidinila e 3- metoxipiperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente ligado ao Anel A.
O Anel A é carbociclila ou heterociclila. O Anel A é fenila, tiazolila, benzotiazolila, pirimidinila ou
piridinila.
O Anel A é fenila, tiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, pirimidin-4-il
ou piridin-2-iia.
O Anel A é carbociclila. O Anel A é fenila.
O Anel A é heterociclila; em que se dita heterociclila contiver um componente de -NH-, este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R11.
O Anel A é heterociclila.
O Anel A é tiazolila, quinolinila, benzotiazolila, pirimidinila
ou piridinila.
O Anel A é tiazol-2-ila, quinolin-4-ila, benzotiazol-2-ila, pirimidin-4-ila, piridin-2-il ou piridin-4-ila.
R3 representa um substituinte no carbono e é selecionado de halo, carbóxi, C1^alquila CMcarbóxi ou Ci_4alcoxicarbinila, em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; em que R6 é selecionado de Ci_4alcóxi.
R3 representa um substituinte no carbono e é selecionado de flúor, cloro, carbóxi, metila, metóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; em que R6 é selecionado de metóxi.
R3 representa um substituinte no carbono e é selecionado de flúor, cloro, carbóxi, metila, metóxi, metoxicarbonila, metoximetila, etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila.
R3 é selecionado de halo, carbóxi, carbamoíla, CMalcóxi ou Ci.4alcoxicarbonila, N-(CMalquil)carbamoíla, N,N-(Ci_4alquil)2carbamoíla, N-(Ci.4alcóxi)carbamoíla, ouN-(Ci_4alquil)-N-(Ci_4alcóxi)carbamoíla.
R3 é selecionado de carbóxi, carbamoíla, Ci_4alcóxi ou Ci_ 4alcoxicarbonila, N-(Ci_4alquil)carbamoíla, N,N-(Ci_4alquil)2carbamoíla, N- (CMalcóxi)carbamoíla, ou N-(C1.4alquil)-N-(Ci.4alcóxi)carbamoíla,
R3 é selecionado de halo, carbóxi, carbamoíla, CMalcóxi ou
Ci_4alcoxicarbonila.
R3 é selecionado de carbóxi, carbamoíla, CMalcóxi ou
Ci_4alcoxicarbonila.
R3 é selecionado de halo, carbóxi, Ci^alcóxi ou
C ι _4alcoxicarbonila.
R3 é selecionado de carbóxi, CMalcoxi ou C].4alcoxicarbonila. R3 é selecionado de carbóxi, carbamoíla e Ci_4alcoxicarbonila
e m é 1 ou 2.
R3 é selecionado de carbóxi e Ci_4alcoxicarbonila e m é 1 ou 2. m é 1 ou 2. m é 1. m é 2.
R3 é um substituinte no carbono e é selecionado de halo, carbóxi, carbamoíla, Ci.4alquila, Ci_4alcóxi, N-(Ci_4alquil)carbamoíla, N- (Ci.4alcóxi)carbamoíla ou Ci.4alcoxicarbonila; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; em que R6 é selecionado de Ci_4alcóxi ou carbociclil-R4-; e R4 é uma ligação direta.
R3 é um substituinte no carbono e é selecionado de cloro,
carbóxi, carbamoíla, metila, metóxi, N-(isopropil)carbamoíla, N- (metóxi)carbamoíla, metoxicarbonila ou etoxicarbonila; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; em que R6 é selecionado de metóxi ou fenil-R4-; e R4 é uma ligação direta.
R3 é um substituinte no carbono e é selecionado de cloro,
carbóxi, carbamoíla, metila, metoximetila, metóxi, N-(l-metil-l- feniletil)carbamoíla, N-(metóxi)carbamoíla, metoxicarbonila ou etoxicarbonila.
R6 é hidrogênio.
m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou
diferentes.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula (I) (como representado acima) em que: R1 é Ci^alquila;
R2 é halo ou ciano;
o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X1, X2 ou X4; Y é selecionado de fenila e piperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um halo ou C1^alcoxi; o Anel A é carbociclila ou heterociclila;
R3 representa um substituinte no carbono e é selecionado de halo, carbóxi, Ci_4alquila, Ci.4alcóxi ou Ci_4alcoxicarbonila; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; em que R6 é selecionado de Ci_4alcóxi; e
m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou
diferentes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula (I) (como representado acima) em que:
R1 é metila;
a
R é cloro ou ciano;
o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X1s X2 ou X4; Y é selecionado de fenila, 3-fluoropiperidinila e 3- metoxipiperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente ligado ao Anel A;
o Anel A é fenila, tiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, pirimidin-4-il
ou piridin-2-ila;
R3 representa um substituinte no carbono e é selecionado de flúor, cloro, carbóxi, metila, metóxi, metoxicarbonila, metoximetila, etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila; e
m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou
diferentes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos particulares da invenção são os compostos dos
Exemplos, cada um dos quais fornece um outro aspecto independente da invenção. Em outros aspectos, a preferivelmente também compreende qualquer um de dois ou mais compostos dos Exemplos.
Em uma forma de realização da invenção são fornecidos compostos de fórmula (I), em uma forma de realização alternativa são fornecidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula
(I)·
Em um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Assim, a presente invenção também fornece que os compostos da fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser preparados por um processo como se segue (em que as variáveis são como definidas acima a não ser que de outra maneira mencionada):
Processo a) para os compostos de formula (I) em que X = X15 X2, X35 e X4; ciclizar um composto de formula (II):
R2^_A
.OR
O (Π)
em que R = Ci_4alquila ou hidrogênio; W = -NC(O)N, - CH=CHNH-, -N=CH-NH- ou -(CH2)3-NH- (respectivamente) em um composto de formula (I); ou
Processo b) para os compostos de formula (I) em que X = X; converter um composto de formula (III):
,2
A -H(Rj)k
m
em que R = -CH2C(OCH2CH2O) em um composto de formula
(I); ou Processo c) para os compostos de formula (I) em que Y = fenila; reagir um composto de formula (IV):
em que um de X1 e X2 é um grupo deslocável "L" e o outro é um reagente organometálico "M"; ou
Processo d) para os compostos de formula (I) em que Y = azetidinila, piperidinila ou pirrolidinila ligado ao Anel A através do nitrogênio no anel; reagir um composto de formula (VI):
O (IV)
com um composto de formula (V):
X
(V)
(VD
com um composto de formula (VII):
(VJO)
em que D é um grupo deslocável; e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em outro composto
da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável. L é um grupo deslocável, os valores adequados para L incluem cloro, bromo, tosila e trifluorometilsulfonilóxi.
M é um reagente organometálico, os valores adequados para
• Z
M incluem reagentes de organoboro e organoestanho, in particular B(OR )2 onde Rz é hidrogênio ou Ci^alquilas por exemplo, B(OH)2; e Sn(Ry)3 onde Ry é Ci_6alquila, por exemplo, Sn(Bu)3.
D é um grupo deslocável, os valores adequados para L incluem halo, incluindo cloro e bromo.
As condições de reação específicas para as reações acima são
como se segue.
Processo a) Os compostos de formula (II) podem ser ciclizados em um solvente adequado, por exemplo, tolueno, N-metilpirrolidina ou xileno com calor e preferivelmente pressão.
Os compostos de formula (II) podem ser preparados pelo seguinte esquema:
Base _
---(Π)
(Hft)
Esquema 1
Os compostos de formula (IIa) e (IIb) são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura ou eles podem ser preparados por processos padrão conhecidos na técnica.
Processo b) Os compostos de formula (III) pode ser ciclizados na presença de ácido tal como ácido metanossulfônico e calor com um solvente adequado tal como tolueno onde R = CH2(-0CH2CH20-).
Os compostos de formula (III) podem ser preparados pelo seguinte esquema: 21
Base, DMF1EDC or CDI -:-^ (m)
(U18) - XrQr-^
Y — (Mb)
Esquema 2.
Os compostos de fórmula (IIIa) e (IIIb) são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura ou eles podem ser preparados por processos padrão conhecidos na técnica.
Processo c) Os compostos de fórmula (IV) e (V) podem ser
reagidos entre si mediante a química de acoplamento utilizando um catalisador apropriado. Tais reações são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, onde M for um grupo de organoboro, Pd(PPh3)4 e uma base adequada tal como carbonato de sódio podem ser utilizados. No caso onde M for um reagente de organoestanho, Pd(PPh3)4 pode ser utilizado como o catalisador. As reações ocorrem em solventes adequados e podem requerer condições térmicas.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados pelo
seguinte esquema:
BDCorCDI Âcido
Base ι Jl Jl β γ1 Toíueno
1 ^niV ^x calor H2NN JC1 h g -^ 0V)
(1Va) (IVb) (IVe)
Esquema 3.
Os compostos de fórmula (IVa), (IVb) e (V) são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura ou eles podem ser preparados por processos padrão conhecidos na técnica.
Processo d) Os compostos de fórmula (VI) e (VII) podem ser reagidos entre si em um solvente adequado, por exemplo, N-metilpirrolidina ou DMF com calor e uma base adequada, por exemplo, trietilamina ou base de Hunig.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados pelo seguinte esquema:
Esquema 4.
Os compostos de fórmula (Via), (VIb) e (VII), são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura ou eles podem ser preparados por processos padrão conhecidos na técnica.
A formação de um sal farmaceuticamente aceitável está dentro da habilidade de um químico orgânico usando as técnicas padrão.
Será observado que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromáticas padrão ou gerados pelas modificações convencionais do grupo funcional antes ou imediatamente seguinte ao processo mencionado acima, e como tais são incluídas no aspecto do processo da invenção. Os reagentes usados para introduzir tais substituintes de anel são comercialmente disponíveis ou são produzidos pelos processos conhecidos na técnica.
A introdução dos substituintes em um anel pode converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I). Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação dos substituintes, oxidação de substituintes, esterificação de substituintes, amidação de substituintes, formação de anéis de heteroarila. Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reações de substituição aromáticas incluem a introdução de alcóxidos, reação de diazotização seguida pela introdução do grupo de tiol, grupo de álcool, grupo de halogênio. Exemplos de modificações incluem; oxidação de alquiltio em alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
O químico orgânico qualificado será capaz de utilizar e adaptar a informação contida e referida dentro das referências acima, e os Exemplos acompanhantes nelas e também os exemplos neste relatório descritivo, para obter os materiais de partida necessários, e produtos. Se não comercialmente disponíveis, os materiais de partida necessários para os procedimentos tais como aqueles descritos acima podem ser produzidos por procedimentos que são selecionados das técnicas de química orgânica padrão, das técnicas que são análogas à síntese dos compostos conhecidos estruturalmente similares, ou das técnicas que são análogas ao procedimento descrito acima ou aos procedimentos descritos nos exemplos. É observado que muitos dos materiais de partida para os métodos sintéticos como descritos acima são comercialmente disponíveis e/ou amplamente relatados na literatura científica, ou podem ser produzidos a partir dos compostos comercialmente disponíveis usando adaptações de processos relatados na literatura científica. O leitor é ainda aludido ao Advanced Organic Chemistry, 4ώ Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992, para guia geral sobre as condições de reação e reagentes.
Também será observado que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os exemplos onde a proteção é necessária ou desejável são conhecidos por aqueles versados na técnica, como são adequados os métodos para tal proteção. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
Exemplos de um grupo de proteção adequado para um grupo de hidróxi é, por exemplo, um grupo de acila, por exemplo um grupo de alcanoíla tal como acetila, um grupo de aroíla, por exemplo, benzoíla, um grupo de silila tal como trimetilsilila ou um grupo de arilmetila, por exemplo, benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo de acila tal como alcanoíla ou um grupo de aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo de silila tal como trimetilsilila pode ser removido, por exemplo, por fluoreto ou por ácido aquoso; ou um grupo de arilmetila tal como um grupo de benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo de amino, por exemplo, um grupo de acila, por exemplo, um grupo de alcanoíla tal como acetila, um grupo de alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo de metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo de arilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxicarbonila, ou um grupo de aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Desta maneira, por exemplo, um grupo de acila tal como um grupo de alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo de aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo de acila tal como um grupo de t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, mediante o tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo de arilmetoxicarbonila tal como um grupo de benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio em carbono, ou mediante o tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo de amino primário é, por exemplo, um grupo de ftaloíla que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina ou 2-hidroxietilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo de carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo de metila ou etila que pode ser removido, por exemplo, mediante a hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou, por exemplo, um grupo de t-butila que pode ser removido, por exemplo, mediante o tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo, um grupo de benzila que pode ser removido, por exemplo, mediante a hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química, ou eles podem ser removidos durante uma etapa ou operação de reação posterior.
Quando uma forma opticamente ativo de um composto da invenção é requerida, ela pode ser obtida mediante a realização de um dos procedimentos acima usando um material de partida opticamente ativo (formado, por exemplo, pela indução assimétrica de uma etapa de reação adequada), ou pela resolução de uma forma racêmica do composto ou intermediário usando um procedimento padrão, ou pela separação cromatográfica de diastereoisômeros (quando produzidos). As técnicas enzimáticas podem também ser úteis para a preparação de compostos opticamente ativos e/ou intermediários.
Similarmente, quando um regioisômero puro de um composto da invenção for requerido, pode ser obtido pela realização de um dos procedimentos acima usando um regioisômero puro como um material de partida, ou pela resolução de uma mistura dos regioisômeros ou intermediários usando um procedimento padrão. Métodos de Teste da Potência da Enzima Os compostos foram testados com relação a inibição da atividade de GyrB ATPase usando um ensaio de detecção de fosfato com base em molibdato de amônio/verde de malaquita (Lanzettai Ρ. A., L. J. Alvarezs P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Os ensaios foram executados em placas de múltiplos reservatórios em reações de 100 μΐ contendo: 50 mM TRIS tampão pH 7,5, 75 mM acetato de amônio, 5,5 mM cloreto de magnésio, 0,5 mM ácido etilenodiaminotetraacético, 5 % glicerol, 1 mM 1,4-Ditio-DL-treitol, 200 nM albumina de soro bovino, 16 μg/ml DNA de esperma de salmão cisalhado, 4 nM E. coli GyrA, 4 nM E. coli GyrB, 250 μΜ ATP, e composto em dimetilsulfóxido. As reações foram extintas com 150 μΐ de reagente de detecção de molibdato/verde de malaquita contendo 1,2 mM cloridreto de verde de malaquita, 8,5 mM tetraidrato de molibdato de amônio, e 1 M ácido clorídrico. As placas foram lidas em uma leitora de placa de absorção em 625 nmeos valores de inibição percentual foram calculados usando reações contendo dimetilsulfóxido (2 %) como 0 % de inibição e reações contendo novobiocina (2 μΜ) como controles de inibição a 100 %.
Os compostos foram testados com relação a inibição da atividade de topoisomerase IV ATPase como descrito acima para GyrB exceto as reações de 100 μΐ continham o seguinte: 20 mM TRIS tampão pH 8, 50 mM acetato de amônio, 8,5 mM cloreto de magnésio, 0,5 mM ácido etilenodiaminotetraacético, 5 % glicerol, 5 mM 1,4-Ditio-DL-treitol, 0.005 % Brij-3 5, 5 μg/ml DNA de esperma de salmão cisalhado, 10 nM E. coli ParC, nM E. coli ParE, 150 μΜ ATP, e composto em dimetilsulfóxido. A potência do composto foi baseada em medições da IC50 determinadas a partir das reações executadas na presença de 10 diferentes concentrações de composto.
Os compostos da invenção geralmente possuem valores IC50 de <200 μg/ml em um ou ambos ensaios descritos mais acima. Métodos de Teste da SusceptibiIidade Bacteriana Os compostos foram testados com relação a atividade antimicrobiana mediante o teste de susceptibilidade em meio líquido. Os compostos foram dissolvidos em dimetilsulfóxido e testados em 10 diluições duplas no ensaio de susceptibilidade. Os organismos usados no ensaio foram desenvolvidos durante a noite em meio ágar adequado e depois colocados em suspensão em um meio líquido apropriado para o desenvolvimento do organismo. A suspensão foi uma 0,5 MacFarland e uma outra diluição de 1 em 10 foi feita no mesmo meio líquido para preparar a suspensão de organismo final em 100 μΐ. As placas foram incubadas sob condições apropriadas a 37 graus C durante 24 h antes da leitura. A Concentração Inibidora Mínima foi determinada como a concentração de medicamento mais baixa capaz de reduzir o crescimento em 80 % ou mais.
O Exemplo 22 tinha uma MIC de 50 nM/ml contra
Streptococcus pneumoniae.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
Temos observado que os compostos da presente invenção inibem a DNA girase bacteriana e/ou topoisomerase IV e são, portanto, de interesse com relação aos seus efeitos antibacterianos. Em um aspecto da invenção os compostos da invenção inibem a DNA girase bacteriana e são, portanto, de interesse quando aos seus efeitos antibacterianos. Em um aspecto da invenção, os compostos da invenção inibem a topoisomerase IV e são, portanto, de interesse com relação aos seus efeitos antibacterianos. Em um aspecto da invenção, os compostos da invenção inibem tanto a DNA girase quanto a topoisomerase IV e são, portanto, de interesse quanto aos seus efeitos antibacterianos.
É esperado que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de infecções bacterianas incluindo, mas não limitado a eles, pneumonia adquirida na comunidade, pneumonia adquirida no hospital, pele e infecções estruturais da pele, exacerbação aguda da bronquite crônica, sinusite aguda, otite média aguda, sepse relacionado com o cateter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas por bactérias resistentes ao medicamento tais como Streptococcus pneumoniae resistente a Penicilina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina e Enterococi resistente a Vancomicina.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento, que compreende a administração à dito animal de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para a inibição de DNA girase bacteriana e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, com necessidade de tal tratamento que compreende a administração em dito animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como mais acima definido.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, com necessidade de tal tratamento que compreende a administração em dito animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido mais acima.
Um outro aspecto da presente invenção é um composto de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um medicamento. Apropriadamente o medicamento é um agente antibacteriano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anti-bacteriano em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula (I)5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso na inibição da DNA girase bacteriana e/ou topoisomerase IV em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula (I)5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na produção de um efeito anti-bacteriano em um animai de sangue quente como um ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula (I)5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na inibição de DNA girase e/ou topoisomerase IV bacteriana em um animal de sangue quente como um ser humano.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula (I)5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
De modo a utilizar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (em seguida nesta seção em relação à composição farmacêutica "um composto desta invenção"), para o tratamento terapêutico (incluindo profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, em particular no tratamento de infecção, é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Portanto em um outro aspecto a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito anti-bacteriano em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na inibição da DNA girase e/ou topoisomerase IV bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.
As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, ungüentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para a dosagem renal).
As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas para uso oral contêm, por exemplo, um ou mais agentes colorantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis para uma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p- hidroxibenzoato de etila ou propila, e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidas ou revestidas ou para modificar sua desintegração e a subseqüente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma finamente pulverizada juntamente com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes tais como lecitina ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxetileno), ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como p- hidroxibenzoato de etila ou propila, anti-oxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas mediante a suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima e os agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser conservadas mediante a adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa mediante a adição de água geralmente contêm o ingrediente ativo juntamente com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles anteriormente mencionados acima. Os excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural tais como feijão de soja, lecitina, um derivado de éster ou éster parcial de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos da condensação dos ditos ésteres parciais com oxido de etileno tais como polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou colorante.
As composições farmacêuticas podem também estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que podem ser formuladas de acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes apropriados e agentes de suspensão, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3- butanodiol.
As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para dispensar o ingrediente ativo ou como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Os propulsores aerossóis convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente disposto para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.
Para outra informação ou formulação o leitor é reportado ao Chapter 25,2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada para a administração oral em seres humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de unidade de dosagem geralmente conterão cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para outra informação sobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é reportado ao Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), PergamonPress 1990.
Além dos compostos da presente invenção a composição farmacêutica desta invenção pode também conter ou ser co-administrada (simultânea, seqüencial ou separadamente) com um ou mais medicamentos conhecidos selecionados de outros agentes anti-bacterianos clinicamente úteis (por exemplo, macrolidas, quinolinas, β-lactamas ou aminoglicosídeos) e/ou outros agentes anti-infecciosos (por exemplo, um triazol anti-fungico ou anfotericina). Estes podem incluir carbapenems, por exemplo, meropenem ou imipenem, para ampliar a eficácia terapêutica. Os compostos desta invenção podem também conter ou ser co-administrados com produtos de proteína bactericida/de aumento da permeabilidade (BPI) ou inibidores da bomba de efluxo para melhorar a atividade contra as bactérias gram-negativas e bactérias resistentes aos agentes antimicrobianos.
Como mencionado acima, a medida da dose requerida para o tratamento terapêutico ou profilático de um estado doentio particular necessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e gravidade da enfermidade sendo tratada. Preferivelmente uma dose diária na faixa de 1 a 50 mg/kg é empregada. No entanto, a dose diária necessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração particular, e da gravidade da enfermidade sendo tratada. Conseqüentemente, a dosagem ideal pode ser determinada pelo médico que está tratando qualquer paciente particular.
Além de seu uso na medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de DNA girase e/ou topoisomerase IV em animais de laboratório tais como gatos, cachorros, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novos agentes terapêuticos.
No acima mencionado, outra composição farmacêutica, processo, método, uso e aspectos de fabricação de medicamento, as formas de realização alternativas e particulares dos compostos da invenção aqui descrita também se aplicam. Exemplos
A invenção é agora ilustrada, mas não limitada, pelos seguintes Exemplos em que a não ser de outra maneira mencionada:
(i) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa em vácuo e os procedimentos preparados foram realizados após a remoção de sólidos residuais por filtração;
(ii) as reações foram realizadas em temperatura ambiente, que está tipicamente na faixa de 18 a 26 0C e sem exclusão de ar a não ser que de outra maneira mencionada, ou a não ser que a pessoa versada de outra maneira opere sob uma atmosfera inerte;
(iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento cintilante) foi usada para purificar os compostos e foi executada em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) a não ser que de outra maneira mencionada;
(iv) os rendimentos são dados para ilustração unicamente e não são necessariamente o máximo atingível;
(v) a estrutura dos produtos finais da invenção foi de uma forma geral confirmada pela RMN e técnicas de espectro de massa [espectros de ressonância magnética de próton são cotados e foram de uma forma geral determinadas em DMSO-d6 a não ser que de outra maneira mencionada usando um espectrômetro DRX-300 que opera em uma intensidade do campo de 300 MHz. As mudanças químicas são relatadas em partes per milhão de campo descendente a partir de tetrametilsilano como um padrão interno (escala 6) e as multiplicidades máximas são apresentadas assim: s, singleto; d, dupleto; AM ou DD, dupleto de dupletos; dt, dupleto de tripletos; dm, dupleto de multipletos; t, tripleto, m, multipleto; Br, amplo; os dados do espectro de massa do bombardeio rápido de átomo (FAB) eram geralmente obtidos usando um espectrômetro Platform (fornecido pela Micromass) operado em eletropulverização e, onde apropriado, os dados de íon positivo ou dados de íon negativo foram coletados] ou usando Agilent 1100 série LC/MSD equipado com Sedex 75ELSD, operado em modo APCI e, onde apropriado, os dados de íon positivo ou dados de íon negativo foram coletados; as rotações óticas foram determinadas em 589 nm a 20 0C usando Perkin Elmer Polarimeter 341;
(vi) cada intermediário foi purificado no padrão requerido para o estágio subseqüente e foi caracterizado com detalhes suficientes para confirmar que a estrutura designada era correta; a pureza foi avaliada por HPLCs TLC ou RMN e a identidade foi determinada por espectroscopia infra- vermelha (IR), espectroscopia de massa ou espectroscopia de RMN como apropriado;
(vii) as seguintes abreviações foram usadas:
DMF N,N-dimetilformamida;
TLC cromatografia de camada fina;
HPLC cromatografia líquida de alta pressão;
DMSO dimetilsulfóxido;
CDCl3 clorofórmio deuterado;
MS espectroscopia de massa;
APCI ionização química em pressão atmosférica;
EtOAc acetato de etila;
MeOH metanol;
TFA ácido trifluoroacético;
HATU hexafluorofosfato N-óxido de N-
[(dimetilamino)-lH,2,3-triazolo[4,5-b- ]piridin-1 -ilmetileno]-N-metilmetanamínio; THF tetraidrofurano;
EtOH etanol;
DCM ou CH2Cl2 diclorometano; Et3N trietilamina; DME dimetoxietano;
(viii) as temperaturas são citadas como 0C; e
(ix) GCMS é cromatografia de fase gasosa (modelo 6890N) com Mass Spectrometer (modelo 5973) fabricado pela Agilent e foi usado de
acordo com as instruções do fabricante.
Se não existe nenhum procedimento sintético fornecido para um material particular, o material é comercialmente disponível ou pode ser sintetizado a partir dos procedimentos conhecidos.
Exemplo 1: 2-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2- d]pirimidin-3-il)piperidin-l-il]-l^-tiazol-5-carboxilato de metila
6-Metil-2,4-dioxo-3 -piperidin-4-il-2,3 ,4,5-tetraidro-1H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (Intermediário 1) (35 mg, 0,128 mmol) foi colocado em suspensão em DMF seco (4 ml). Trietilamina (13 mg, 0,128 mmol) e 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (comercialmente disponível) (29 mg, 0,128 mmol) foram adicionados, a mistura foi depois aquecida sob microondas em 130 0C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (2 χ 20 ml), a camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (5 % metanol em diclorometano) fornecendo o produto desejado como um sólido esbranquiçado (17 mg). MP > 345 0C (dec). MS (ES): 415,08 (MHf) para Ci8H18N6O4S
1H-RMN δ: 1,67 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,07 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 11,81 (br, 1H);
12,80 (br, 1H).
Exemplo 2: 2-[4-(7-ciano-6-metiI-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)piperidin-l-il]-l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etila
O Exemplo 2 foi sintetizado seguindo o procedimento do 39
Exemplo 1 a partir do Intermediário 1 e 2-bromo-1,3-benzotiazol-7- carboxilato de etila (preparado como descrito na Pat US 5.770.758). MS (ES): 479,01 (MHf) para C23H22N6O4S 1H-RMN (CDCl3+ 1 gota de CD3OD) δ: 1,40 (t, 3H); 1,74 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,73 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 4,30 (m, 2H); 4,41 (q, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,75 (d, 1H).
Exemplo 3: ácido 2-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-5-carboxflico
2-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila, preparado no Exemplo 1(12 mg, 0,029 mmol), foi dissolvido em uma mistura de THF/metanol/H20 (2:1:1,4 ml). NaOH (0,5 ml, 2M) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e a solução aquosa remanescente foi acidificada para pH = 2, o precipitado branco que se formou foi filtrado, lavado com água e coletado como o produto desejado (3 mg).
MS (ES): 401 (MHf) para CnH16N6O4S 1H-RMN δ: 1,67 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,77 (s, 1H); 11,81 (br, 1H); 12,81 (br, 1H); 13,30 (br, 1H). Exemplos 4-5
Os seguintes Exemplos 4-5 foram preparados por um procedimento análogo a aquele do Exemplo 3 usando os materiais de partida indicados. Md 40
Ex composto dados SM 4 2-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo- 1 ,2^5-tetraidrü-3H-pirrolo [3.2-cl]pirimidjnT3-il)piperidin-1 -il] -1,3-benzotiazol-7-carbox[lico ácido MS(ES): 450.99 (MH+)Para C2IHi8N6O4S; NMR δ: 1.70 (ra, 2H); 2,40 (s, 3H); 2.70 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 5.05 (ra, 1H); 7.42 (t, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 11.79 (s, IH); 12.80 (s, 1H) exemplo 2 S 6-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo· -1,2,4,5-tetra i d ro- 3 H- ρ i rro I o. [3.2-d]pinmidin:3-il)piperidin-1-il] _2-metoxipirimidina· -4-carboxílico. MS (ES); 426.06 (MH+) para C19Hl9N7OsiNMRS; 1.62 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.50 (ra, 2H); 3.17 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 5.05 (m, IH>; 7.04 (s, 1H); 11.79 (s, 1H); 12.80 (s, 1H) Exemplo 28
Exemplo 6: Ácido 4f-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2- d]pirimidin-3-il)bifenil-3-carboxílico
3-(4-Bromofenil)-6-metil-2,4-dioxo-2!3,4,5-tetraidro-lH-
pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbonitrila (Intermediário 4) (50 mg, 0,15 mmol), ácido (3-etoxicarbonilfenil)borônico (30 mg, 0,15 mmol), PS-PPh3-Pd (resina, 136 mg, 0,11 mmol/g, 0,015 mmol) e carbonato de potássio (69 mg, 0,5 mmol) foram colocados em suspensão em DME/Et0H/H20(2:2:l,4 ml) em um tubo de micro-reação. A mistura foi aquecida para 120 0C em um microondas durante 30 minutos e depois esfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com água (5 ml). Os filtrados aquosos combinados foram lavados com éter dietílico. A camada aquosa foi acidificada (2M HCl) para pH = 2 e extraída com acetato de etila (2 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia de coluna cintilante eluídas com 15 % metanol em diclorometano para fornecer o produto desejado como um sólido esbranquiçado (32 mg). MS (ES): 387 (MH+) para C2jH14N4O4
1H-RMN δ: 2,40 (s, 3H); 7,38 (d, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,96 (d, 2H); 8,24 (s, 1H); 12,05 (s, 1H); 12,96 (s, 1H); 13,12 (br, 1H). Exemplo 7
O seguinte Exemplo 7 foi preparado por um procedimento análogo a aquele do Exemplo 6 usando os materiais de partida indicados.
Ex composto dados SM 7 4'-(7-ciano-6-meti 1-2,4 dioxo -1,2,4,5-tetraidro -3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin -3-il) -4-fluorobifenil -3-carbüxílico ácido MS (ES); 405 (MH+) para· C2IH13N4O4F NMR S: 237 (s, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.42 (t, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.98 (m, 1H); 8,10 (d, 1H); 12.00 (s, 1H); 12.92 (s, 1H); 13.38 (br, 1H) intermediário 4 e 5-(diidróxi-borii) -2-fluorobenzóico.
Exemplo 8: 2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H-pirrolo[2^- cjpiridin- 6-il)piperidin-l-il]isonicotinato de etila
3-Cloro-2-metil-6-piperidin-4-il-1,6-diidro-7H-pirrolo[2,3- c]piridin-7-ona (Intermediário 6) (40 mg, 0,133 mol), etil-2- fluoroisonicotinato (22,5 mg, 0,133 mmol) e diisopropiletilamina (34,4 mg, 0,266 mmol) foram misturados em N-metil pirrolidona (3 ml) em um tubo de reação de microondas e aquecidos para 160 0C. Quando a reação estava completa, a mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com água (3x5 ml), a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna, eluindo com 5 % metanol em diclorometano e para fornecer o produto desejado como um sólido (15 mg). MS (ES): 415 (MHf) para C2IH23ClN4O3
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,33 (t, 3H); 2,0 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 3,06 (m, 2H); 4,30 (q, 2H); 4,60 (m, 2H); 5,30 (m, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 8,30 (d, 1H); 12,02 (s, 1H). Exemplos 9-15
Os Exemplos 9-15 foram preparados por um procedimento análogo a aquele do Exemplo B usando os materiais de partida indicados. Ex Composto Dados SM 9 2- [(3,4- c i s-4- (3- c Io ro- 2- metil- 7-0X0-1,7-diidro- 6H-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il) -3-metoxipiperidin-1 -il] -1,3-tiazol-5-carboxilato de metila MS (ES): 437 (MHt) Para Ci9H2tCIN4O4S 1H-NMRJS; 1.74 (m, 1H); 1.79 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.60 (m, 1H); 325 (s, 3H); 3.35 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 4.30 (ra, 1H); 4.55 (m, 1H); 5.39 (ra, III); 6-53 (d, 1H); 7.23 (d, IH); 7.87 (s> 1H); 11.36 (SiIH) Intermediário 10 e 2-bromo-1,3 -tiazol-5- carboxilato de metila 2- [4- (3- c I o ro- 2- metil- 7-oxo-1,7-diidro-6H -pirrola[2,3-c] pirídin-6-il)piperidin -1-il]-1,3-benzotiazol-7 -carboxilato de etila MS (ES): 471 (MHt) for C23H23CIN4OiS 1H-NMRwS: 1.45 (t, 3H); 2.06 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 4.47 (q, 2H); 4.50 (m, 2H); 5.35 (m, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.79 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 11.30 (s, 1H) Intermediário 6 e 2-bromo- 1,3 -benzotiazol-7 -carboxilato (preparado como descrito na Pat US 5.770.758) Il 2-[4-(3-cloro-2-metil 1-7-0X0-1,7-diidro-6H -pirrolo[2,3-c] piridin-B-il)piperidin -1-il]-4-(metoximetil) -1,3-tiazoI-5-carboxilato de metila MS (ES): 451(Mff) para C20H23CIN4O4S 1H-NMR δ: 2.0 (ra, 4H); 2.42 (s> 3H); 3.30 (m, 2H); 3.49 (s, 3H); 3.82 (s. 3H); 4.30 (ra, 2H); 4.72 (s, 2H); 5.30 (ra, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.98 (d, IH); 10.02 (s, 1H) Intermediário 6 e intermediário 25 12 2-[4-(3-cloro-2-metil -7-0X0-1,7-diidro-BH - pi rro Io [2.3- c] ρ iridi η -6-ií)piperidin-1-il] -1,3-ti azo I-5-carboxilato de metila MS(ES): 406 (MI-T) Para CiiHijClN4O3S intermediário 6 e 2-bromo- 1,3-tiazol-5 -carboxilato de metila Ex Composto Dados SM 13 2-[4-(3-cloro-2-metil-7 -oxo-1,7-diidro-BH- pirrolo[2,3~c]piridin -6-ií)piperidin-1-il]- 1,3-tiazol-4-carboxilato de etila MS (ES): 421 (MH+) para Ci9H2ICIN4O3S 1H-NMR δ: 1.40 (t, 3H); 2.0 (m, 4H); 2.42 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4,36 (q, 2H); 5.30 (m, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.49 (s, 1H); 10.42 (a, 1H) Intermediário 6 e 2-bromo-1,3- tiazol-4- carboxilato de etila 14 2-[(3S,4R)-4 -(3-cloro-2-metil-7 -oxo-1,7-diidro-6H- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il) -3-fluoropiperidin-1-il] -1,3-tÍazol-5-carboxilato de metila MS(ES): 425 (MH+) para Ci8HigClFN4O3S 1H-NMRJJ: 1.96 (m, 1H); 2.45 (s, 3H); 2.58 (m, 1H); 3.43 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 4.56 (m, 2H); 4.87-5.04 (d, IH); 5.40 (m, br, 1H); 6,61 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.89 (s, IH); 10.14 (s, 1H) Intermediário 14 e 2-bromo- 1,3-tiazol-5- carboxilato de metila 2-cloro-6- [4-(3-cloro-2-metil- 7-0XD-1,7-diidro-BH- pirrolo[2,3-c]pindin-6-il) piperidin-1-il]pirimidina -4-carboxilato de metila MS(ES): 436 (MH+) para Ci9Hi9CI2N5O3 Intermediário 6 e 2,4-dicloro- pirimidina-4- carboxilato de metila. Exemplos 16-23
Os Exemplos 16-23 foram preparados por um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 3 usando os materiais de partida indicados.
Ex Composto Dados SM 16 2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo- 1 (7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)piperidin-1-il] ísonicotínico MS (ES): 387 (MH+) para Ci9Hl9ClN4O3 1H-NMR δ: 1.84 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 3.40 (m, 2H, overlapping with H2O); 4,52 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 6.36 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 8.24 (d, 1H); 12,17 (s, 1H) Exemplo 8 17 ácido 2-cloro -B- [4-(3-cloro-2-metil-7 -oxo-1,7-diidro-6H-pirrolo [2,3-c]pirimidina-4- carboxílico MS (ES): 423 (MHf) para Ci8Hi7CI2NsO3 1H-NMR S; 1.84 (m, 2H); ISO (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 3.18 (m, 2H); 3.40 (m, 2H, overlapping with H2O); 5.22 (m, 1H); 6,36 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 12.23 (s, 1H); 13.70 (br, 1H) Exemplo 15 18 ácido 2-[4- (3-cloro-2-metil-7- oxo-1,7-diidro-6H- pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)piperidin-1-il] 1,3-tÍazol-5-carboxílico MS (ES): 392.66 (MH+) para C17Hj7CIN4O3S 'H-NMRS: 1.85 (ra,2H); 1.98(m,2H); 2.29 (s, 3H)j 3.35 (m, 2H)i 4.11 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 6.36 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 12.25 (s, 1H); 12.66 (br, 1H) Exemplo 12 19 ácido 2-[4-(3-cloro-2- metil-7-oxo-1,7- diidro-6H-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)piperidin-1-il] -4-(metoximetil)-1,3- tiazol-5-carboxílico MS (ES): 437 (MHt) para Cl9H2lCIN4OilS 1H-NMRS: 1.83 (m, 2H); 2.0 (m, 2H>; 2.29 (s, 3H); 3.29 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.10 (m, 2Hfc 4.58 (s, 2H); 5.12 (m, 1H); 6.38 (d, 1Η)ί 7,30 (d, 1H); 12.17 (s, 1H) Exemplo 11 ácido 2-[4-(3-cloro- 2-metil-7-oxo-1 J- diidrü-6H-pirrolo [2(3-c]piridin-6-il) piperidin-1-il]-1,3 -tiazol-4-carboxíüco MS (ES): 393 (MHt) para C17H17CIN4O3S 1H-NMR δ: 1.91 (m, 4H); 2.29 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 5.10 (m, 1H); 6.37 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 12.21 (s, 1H) Exemplo 13 45
Ex Composto Dados SM 21 ácido 2-r3s.4R) -4-(3-cloro-2-metil -7-0X0-1,7-diidro-BH -pirrolo[2,3-c]piridin-6-il) -3-fluoropiperidin-1-il] -1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES): 411 (MH+) for Cl7HuiClEN4O3S 1H-NMR δ; 1.82 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 4.14 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.89-5.05 (d, IH); 5.31 (m, 1H); 6.39 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 12.27 (s, 1H) Exemplo 14 22 ácido 2- [3,4-cis-4-(3-cloro -2-meti!-7-oxo -1,7-diidro-BH-pirrolo [2,3-c]piridin-6-il)-3 -metoxipiperidin-1-il] -1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES): 423 (MBt) for CliHi9CIN4O4S 1H-NMR δ: 1.48 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 2.31 (s, 3H); 2.46 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 3.61 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 4.36 (m, 1H>; 5,20 (m, 1H)í 6.33 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 12.23 (s, 1H) Exemplo 9 23 ácido 2-[4- (3-cloro-2-metil- 7-oxo-1,7-diidro- 6H-pirrolo[2,3-c] piridin-6-il)-1,3- benzotiazol-7- carboxílico. MS (ES): 443 (MHi) for C21Hi9CIN4O3S 1H-NMR δ: 1.88 (m, 2H)j 2,0 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 5.18 (m, IH); 6.3$ {d, 1H);7.33 (d, 1H); 7.42 (í, 1H); 7.69 (d, 2H); 12.22 (s, 1H) Exemplo 10
Exemplo 24: 2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4,5,6,8-tetraidropirrolo[23- c]azepin-7(lH)-il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-5-carboxiIato de etila
Uma solução de 85 mg (0,27 mmol) de cloreto de 4-(3-cloro- 2-metil-8-oxo-4,5,6,8-tetraidropirrolo^ (Intermediário 17), (60 mg, 0,27 mmol) de 2-bromo-1>3-tiazol-5-carboxilato de etila e 0,14 ml (0,8 mmol) Et3N em 3 ml de DMF foi aquecida em 130 0C durante 1 h em um reator de microondas. A mistura foi despejada em água. Os sólidos foram coletados e secados em vácuo para fornecer 65 mg do produto do título. MS (ES): (MHf) 437 para C20H25ClN4O3S.
Exemplos 25-27
Os Exemplos 25-27 foram preparados por um procedimento análogo a aquele descrito na Exemplo 24 usando os materiais de partida indicados. 46
Ex composto dados SM 2-[4-(3-cloro-2-metil-8- oxo-4,5,6,8-tetraidropirrolo [2,3-c]azepin-7(1H)-il) piperidin-1-il]-1,3-tiazol- 4-carboxilato de etila MS (ES): 437,439 (MHt)Para C20H25CIN4O3S Intermediário 17 e 2-bromo-1,3-tiazol -4-carboxilato de etila 26 2-[4-(3-cloro-2-metil-8 -oxo-4,5,6,8-tetraidropirrolo [2,3-c]azepin-7(1H)-il) piperidin-1-il]- isonicotinato de isopropila MS (ES): 431,433 (MH+) para C23H25ClN4O3 Intermediário 17 e 2-fluoro-isonicotinato de isopropila 27 2-[4-(3-cloro-2-metil-8- oxo-4,5,6,8-tetraidropirrolo [2,3-c]azepin-7(1H)-il) piperidin-1-il]-4-metil-1,3- tÍazol-5-carboxilato de isopropila MS (ES): 4*5,467 (MH+) para C22H29ClN4O3S Intermediário 17 e 2-bromo-4-metil- 1,3-tiazol-5- carboxilato de isopropila 28 2-cloro-6-[4-(7-ciano-6-metil-2,4- oxo-1,2,4,5-tetra i d ro- 3 H- ρ i r ro I o [3t2-d]pirimidin-3-il)piperidin-1-ii] pirimidina-4-carboxilato de metila Intermediário 1 e 2,4-dicloro- pirimidina-6- carboxilato de metila
Exemplo_29: Ácido 2-[4-(3-cIoro-2-metil-8-oxo-4,5,6,8-
tetraidropirrolo[2,3-c]azepin-7(lH)-il)piperidin-l-iI]-l,3-tiazol-5- carboxílico
Uma solução de 65 mg (0,15 mmol) de 2-[4-(3-cloro-2-metil- B-oxo-4,5 >658-tetraidropirrolo[2,3-c]azepin-7( 1 H)-il)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol- 5-carboxilato (Exemplo 24) e 0,3 ml de 2N LiOH em 3 ml MeOH foi aquecida em 100 0C em um reator de microondas. A mistura foi acidificada com 0,65 ml de IN HCl. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com água para fornecer um sólido que foi filtrado, enxaguado com água e secado em vácuo fornecendo 53 mg de produto.
MS (ES): 409, 411 (MHf) para Ci8H2IClN4O3S.
1H-RMN δ: 1,5 - 2,0 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 3,0 - 3,3 (m, 6H); 4,1 (m, 2H); 4,7 (m, 1H); 7,8 (s, 1H); 11,3 (s, 1H); 12,6 (s, amplo, 1H). 47
Exemplos 30-32
Os Exemplos 30-32 foram preparados por um procedimento análogo a aquele descrito no Exemplo 29 usando os materiais de partida indicados.
Ex Composto Dados SM ácido 2- [4-(3-cloro-2- metil-8-οχο- 4,5 .B .8-tetra i d ro ρ i rro I o [2,3-c]azepin-7 (1H)-il)piperidin-1-il]- 1 (3-tiazol-4-carboxílico MS (ES); 409,411 (MH+) para Ci8H2IClN4O3S. NMR δ; 1.5-2.0 (m, 6H); 2.15 (s, 3H); 3.0-3.3 (6H, m); 4.0 (m, 2H); 4 J (m, 1H); 7.6 (S11H); 11.3 (s, 1H); 12.6 (s, broad, 1H) Exemplo 25 31 ácido 2- [4-(3-cloro-2-metil-8- oxo^.S.S.S-tetraidropirrolo [2,3-c]azepin-7(1H)-il) piperidin-1-il] isonicotínico MS (ES); 403,405 (MHt) para C20H23CJN4O3. NMR δ: 1.6 (m, 4H); 1.8 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3.0-3.3 (6H, m); 4.5 (m, 2H); 4.7 (m, IH); 7.0 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 8.25 (d, IH); 113 (s, 1H); 13.4 (s, broad, 1H) Exemplo 26 32 ácido 2- [4-(3-cloro-2-metil-8-oxo -4,5,6,8-tetraidropirrolo [2,3-c]azepin-7(1H)-il) ρ rp e ri d rn-1 - i l]-4- m eti I-1,3 -tiazol-5-carboxílico. MS (ES): 423,425 (MHt) para C19Ha3ClN4O3S. NMR δ: 1.5-2.0 (m, 6H); 2.15 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 3.1-3.4 (m, 6H)í 4.0 (m, 2H); 4,7 (m, m; 7,6 (s, 1H); 11.3 (s, 1H); 12.6 (s, broad, 1H) Exemplo 27
Preparação dos Materiais de Partida
Intermediário 1: 6-MetiI-2,4-dioxo-3-piperidin-4-il-2,3,4,5-tetraidro-lH- pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carbonitriIa
4-(7-Ciano-6-metil-254-dioxo-l,2J4,5-tetraidro-3H-pirrolo[3,2- d]pirimidin-3-il)piperidina-l-carboxilato de benzila (Intermediário 2, 40 mg) foi dissolvido em metanol (10 ml), uma quantidade catalítica de paládio (10 %) em carvão ativado foi adicionado e a mistura foi esguichada com nitrogênio e hidrogênio e agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. A mistura foi depois filtrada através de terra diatomácea e o sG 48
bolo do filtro foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para secura e coletado como o produto desejado (20 mg).
MS (ES): 274 (MHf) para Cl3Hi5N5O2 Intermediário 2: 4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)piperidina-l-carboxilato de benzila
4-[({[4-ciano-2-(metoxicarbonil)-5-metil-lH-pirrol-3- il]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de benzila (Intermediário 3, 150 mg, 0,34 mmol) e carbonato de potássio (47 mg , 0,34 mmol) foram misturados com metanol (3 ml). A mistura foi lacrada em um tubo de reação de microondas e aquecida sob microondas em 150 0C durante 50 minutos. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com diclorometano (10 ml), lavada com água (6 ml), a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna cintilante e depois eluída com 5 % metanol em diclorometano. O produto desejado foi obtido como um sólido esbranquiçado (45 mg). MS (ES): 408 (MHf) para C21H2IN5O4
1H-RMN δ: 1,55 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,88 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 4,92 (m, 1H); 5,10 (s, 2H); 7,35 (m, 5H); 11,79 (br, 1H); 12,79 (br, 1H).
Intermediário 3: 4-[({[4-ciano-2-(metoxicarbonil)-5-meti!-lH-pirrol-3- iI]amino}carbonil)amino]piperidina-l-carboxilato de benzila
Metil-3-amino-4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (preparado como descrito em Heterocycles, 1989, 28(1), 51, 695 mg, 3,88 mmol), 4-isocianatopiperidina-l-carboxilato de benzila (2000 mg, 7,68 mmol) e Et3N (0,1 equivalência) foram misturados em acetonitrila anídrica (30 ml). A mistura foi depois submetida a refluxo durante três dias. Após esfriamento para a temperatura ambiente, o precipitado formado a partir da solução foi coletado por filtração e lavado com diclorometano, secado sob vácuo elevado para fornecer o produto desejado como um sólido amarelado (1,6 g). MS (ES): 440 (MHf) para C22H25N5O5 49
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,40 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,88 (m, 1H); 4,14 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 7,36 (m, 5H); 7,89 (br, 1H); 8,64 (br, 1H); 9,60 (br, 1H).
Intermediário 4: 3-(4-Bromofenil)-6-metil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-lH- pirrolo [3,2-d] pirimidina-7-carbonitrila
Metil-3-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-ciano-5- metil-1 H-pirrol-2-carboxilato (Intermediário 5) (600 mg, 1,59 mmol) e carbonato de potássio (224 mg , 1,62 mmol) foram misturados com metanol (15 ml). A mistura foi lacrada em um tubo de reação de microondas e aquecida sob microondas em 160 0C durante 50 minutos, esfriada para a temperatura ambiente e diluída com diclorometano (20 ml) e lavada com água (20 ml). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa Gilson (C-18) (5 % ~ 95 % MeCN em H2Os 0,1 % TFA). O produto desejado foi obtido como um sólido esbranquiçado (200 mg).
MS (ES): 345 (MH+) para Cj4H9BrN4O2
1H-RMN δ: 2,39 (s, 3H); 7,25 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 12,03 (s, 1H); 12,94 (s, 1H).
Intermediário 5: 3-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-ciano-5- metil- lH-pirrol-2-carboxilato de metila
Metil-3-amino-4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (preparado como descrito em Heterocycles5 1989, 28(1), 51, 300 mg, 1,68 mmol), isocianato de 4-bromofenila (498 mg, 2,51 mmol) e trietilamina (0,2 ml) foram misturados em 1,2-dicloroetano anídrico (10 ml). A mistura foi depois submetida a refluxo durante a noite. Após esfriamento para a temperatura ambiente, o produto desejado foi obtido como um sólido branco (620 mg) mediante a adição de hexanos/diclorometano e filtragem do precipitado resultante.
MS (ES): 378 (MHf) para C15HnBrN4O3 Intermediário 6: 3-Cloro-2-metil-6-piperidin-4-il-l,6-diidro-7H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona
6-(l-Benzilpiperidin-4-il)-3-cloro-2-metil-l,6-diidro-7H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (Intermediário 7) (80 mg, 0,23 mmol) e 1,8- bis(dimetilamino)naftaleno (0,23 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano seco (10 ml), esfriados para 0 0C, e 1-cloroetilcloroformiato (48 mg, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente e depois aquecida até 90 0C durante 2 horas. Após esfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 10 minutos e depois concentrada para secura. O material resultante foi purificado por cromatografra de coluna (10 % metanol em diclorometano) para fornecer o produto desejado (42 mg).
MS (ES): 266 (MHf) para C13H16ClN3O 1H-RMN(CD3OD) δ: 0,78 (m, 2H); 0,90 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,96 (s, 3H); 2,22 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 5,26 (d, 2H); 5,83 (d, 2H). Intermediário 7: 6-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-cloro-2-metil-l,6-diidro-7H- pirroIo[2,3-c]piridin-7-ona
N-( 1 -Benzilpiperidin-4-il)-4-cloro-N-( 1,3 -dioxolan-2-ilmetil)- 5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediário 8) (400 mg, 0,96 mmol) foi dissolvida em ácido metano sulfônico (10 ml) e agitada em 60 0C durante dois dias. A mistura de reação foi depois esfriada para a temperatura ambiente, despejada em uma solução gelada de hidróxido de sódio (2M, 30 ml) e extraída com diclorometano (3 χ 50 ml). A camada orgânica combinada foi secada por sulfato de sódio anídrico e concentrada em um óleo. A purificação por cromatografia de coluna (10 % metanol em diclorometano) forneceu o produto desejado (80 mg).
MS (ES): 356 (MHf) para C20H22ClN3O
1H-RMN δ: 1,90 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 3,03 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 5,12 (m, 1H); 6,55 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 11,20 (s, 1H).
Intermediário 8: N-(l-Benzilpiperidin-4-il)-4-cloro-N-(l,3-dioxolan-2- ilmetil)-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida
Ácido 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediário 23, 319 mg, 2 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (460 mg, 2,4 mmol), N-metilmorfolina (488 mg, 4,8 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (324 mg, 2,4 mmol) foram misturados em diclorometano anídrico (20 ml) em 0 0C e agitados durante 10 minutos. 1- Benzil-N-(l,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidin-4-amina (Intermediário 9) (552 mg, 2 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e salmoura, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (5 % metanol em diclorometano) para fornecer o produto do título (485 mg).
MS (ES): 418 (MHf) para C22H28ClN3O3
1H-RMN(CDCl3) δ: 1,75 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,98 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,30 (m, 1H); 5,08 (t, 1H); 6,47 (s, br, 1H); 7,22-7,31 (m, 5H); 9,41 (br s, 1H).
Intermediário 9: l-Benzil-N-(l,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidin-4-amina
(1,3-Dioxolan-2-ilmetil)amina (1,6 g, 15,5 mmol) e 1 - benzilpiperidin-4-ona (2,94 g, 15,5 mmol) foram dissolvidos em dicloreto de etileno (30 ml), duas gotas de ácido acídico foram adicionadas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido pela adição de boroidreto de triacetóxi sódio (4,93 g, 23,3 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e salmoura, secada por sulfato de magnésio anídrico, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (5 % metanol em diclorometano). 0 produto desejado foi obtido como um óleo (4,4 g).
GCMS: 276 (MW) para C6H24N2O2
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,82 (d, 2H); 2,86 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 3,88 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,97 (t, 1H); 7,22 - 7,31 (m, 5H).
Intermediário 10: 3-Cloro-6-[(3,4)-cis-3-metoxipiperidin-4-il]-2-metiI-l,6- diidro-7H-pirrolo[23-c]piridin-7-ona
O composto do título foi sintetizado a partir de (3,4)-cis-4-(3- cloro-2-metil-7-oxo-1,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-3-
metoxipiperidina-1 -carboxilato de etila (Intermediário 11) mediante o tratamento com 1 eq. de iodeto de trimetil silila em refluxo durante 2 h. Rendimento quantitativo.
MS (ES): 296 (MHft") para C14Hi8ClN3O2 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,52 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,75 (m, 2H);
3,11 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); 5,19 (m, 1H); 6,44 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,63 (br s, 1H).
Intermediário 11: (3,4)-cis-4-(3-cIoro-2-metiI-7-oxo-l,7-diidro-6H- pirrolo[2,3- c]piridin-6-iI)-3-metoxipiperidina-l-carboxilato
O Intermediário 11 foi sintetizado por um procedimento
análogo ao procedimento descrito para o Intermediário 7 mas partindo com (3,4)-cis-4-[[(4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil](l,3-dioxolan-2- ilmetil)amino]-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etila (Intermediário 12). MS (ES): 368 (MHf) para C7H22ClN3O4 1H-RMN (CDCl3) 6: 1,30 (t, 3H); 1,63 (m, 1H); 1,77 (m, 2H);
2,44 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,25 (s, br, 3H); 3,54 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 4,24 (m, 1H); 5,30 (m, 1H); 6,52 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 11,44 (s, br, 1H).
Intermediário_12: (3,4)-cis-4-[[(4-cloro-5-metil-lH-pirroI-2-
il)carbonil](l,3-dioxolan-2-ilmetil)amino]-3-metoxipiperidina-l- 53
carboxilato de etila
O Intermediário 12 foi sintetizado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para o Intermediário 8, mas partindo com (3,4)-cis-4-[(l53-dioxolan-2-ilmetil)amino]-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etila (Intermediário 13).
MS (ES): 430 (MHf) para C19H28ClN3O6 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,27 (m, 3H); 1,65 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,81 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,37 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,08 (m, 1H); 6,58 (s, br, 1H); 9,99 (s, br, 1H).
Intermediário 13: (3,4)-cis-4-[(l,3-dioxolan-2-iImetil)amino]-3- metoxipiperidina-l-carboxilato de etila
O Intermediário 13 foi sintetizado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para o Intermediário 16, mas partindo com 2-(bromometil)-l,3-dioxolano e cis(±) sal de cloridreto de 4-amino-3- metoxipiperidina-1-carboxilato de etila (Intermediário 26).
MS (ES): 289 (MHf) para C13H24N2O5 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,25 (t, 3H); 1,62 (m, 4H); 2,74 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,88 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,15 (m, 1H); 4,97 (m, 1H).
Intermediário 14: 3-Cloro-6-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-2-metiI-I,6- diidro-7H-pirrolo[2^-c]piridin-7-ona
O composto do título foi sintetizado a partir de (3S,4R)-4-[[(4- cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil](l,3-dioxolan-2-ilmetil)amino]-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 15) pelo procedimento do Intermediário 7. O precipitado resultante foi coletado por filtração. Rendimento quantitativo. MS (ES): 284 (MHf) para C13H15ClFN3O.
Intermediário_15: (3S,4R)-4-[[(4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-
il)carboniI](l,3-dioxolan-2-ilmetil)amino]-3-fluoropiperidina-l- Ga 54
carboxilato de terc-butila
O Intermediário 15 foi sintetizado por um procedimento análogo ao procedimento descrito para o Intermediário 8 mas partindo com (3S,4R)-4-[(l,3-dioxolan-2-ilmetil)amino]-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 16).
MS (ES): 446 (MH+) para C20H29ClFN3O5 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (s, 9H); 1,78 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,88 (m, 2H); 3,71 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,39 (m, 2H); 4,60-4,93 (m, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,62 (s, br, 1H); 9,96 (br s, 1H). Intermediário 16: (3S,4R)-4-[(l,3-dioxolan-2-ilmetil)amino]-3- fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butila
(3 S ,4R)-4-amino-3 -fluoropiperidina-1 -carboxilato de terc- butila (Intermediário 29) (820 mg, 3,78 mmol), 2-bromometil-l,3-dioxolano (630 mg, 3,78 mmol) e carbonato de potássio (784 mg, 5,67 mmol) foram misturados em acetonitrila anídrica (15 ml), submetidos a refluxo durante 5 dias, esfriados para a temperatura ambiente e diluídos com água (50 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 χ 30 ml), a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada por sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia de coluna cintilante (5 % MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado (730 mg).
MS (ES): 305 (MH+) para C14H25FN2O4 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (s, 9H); 1,78 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,36 (m, 2H); 4,55 - 4,81 (m, 2H); 4,97 (t, 1H).
Intermediário 17: Cloreto de 4-(3-Cloro-2-metil-8-oxo-4,5,6,8- tetraidropirrolo[2,3-c]azepin-7H-il)piperidínio
Uma solução de 4M HCl (4 ml, 16 mmol) em dioxano foi adicionada à uma solução de 420 mg (1,1 mmol) de 4-(3-cloro-2-metil-8-oxo- 4,5,6,8-tetraidropirrolo[2,3-c]azepin-7(lH)-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 18) em 10 ml de dioxano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente foi removido e o sólido resultante foi secado em vácuo para fornecer 345 mg do produto.
MS (ES): 359 (MH+) para C14H2OClN4O3S-HCl;
RMN δ: 1,6 - 1,75 (m, 2H); 1,9 (m, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,2 - 3,4 (m, 5H); 4,7 (m, 1H); 7,8 (s, amplo, 2H); 11,3 (s, 1H).
Intermediário 18: 4-(3-cloro-2-metiI-8-oxo-4,5,6,8-tetraidropirrolo[2,3- c]azepin-7(H)-il)piperidina-l-carboxilato
Uma solução de 1,15 g (2,7 mmol) de 4-({3-[4-cloro-2- (etoxicarbonil)-5-metil-1 H-pirrol-3-il]prop-2-in-1 -il} amino)piperidina-1 - carboxilato (Intermediário 19) com 230 mg de óxido de platina foi hidrogenada em pressão atmosférica durante a noite. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea, enxaguada através de EtOAc. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 6 ml MeOH. Uma solução de 2N hidróxido de lítio (2,7 ml, 5,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida em 100 0C durante 1 h. A mistura foi diluída com MeOH e 4 ml de IN HCl foram adicionados. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em MeOH adicional. O solvente foi novamente removido e o resíduo foi dissolvido em THF. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 30 ml de DMF. Et3N (0,75 ml, 5,4 mmol) e 1,0 g (2,7 mmol) de HATU foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A mistura foi lavada com água e salmoura, secada por sulfato de magnésio e o solvente removido. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (100 % CH2Cl2 com eluição gradiente em 60 % EtOAc em CH2Cl2) para proporcionar 420 mg de produto como um sólido.
MS (ES): 382 (MH+) para Ci9H28ClN3O3;
RMN δ: 1,4 (s, 9H); 1,5 (m, 4H), 1,85 (m , 2H); 2,1 (s, 3H); GJf 56
2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,6 (m, 1H); 11,3 (s, 1Η). Intermediário 19: 4-({3-[4-cloro-2-(etoxicarbonil)-5-metil-lH-pirrol-3- il]prop-2-in-l-il}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Uma solução de 2,5 g (8 mmol) de 4-cloro-3-iodo-5-metil-lH- pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etila (Intermediário 21), 2,2 g (9,6 mmol) de 4-(prop-2-in-l-ilamino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (Intermediário 20), 360 mg (0,56 mmol) de bis(difenilfosfmo)dicloropaládio, 98 mg de iodeto de cobre e 529 mg de trifenilfosfma em 30 ml de dietilamina foram aquecidos sob N2 em 60 0C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com CH2Cl2 e lavado com água e salmoura. Secagem (MgSO4) e remoção do solvente forneceu um óleo que foi cromatografado em sílica gel (100 % CH2Cl2 com eluição gradiente para 100 % EtOAc) para proporcionar 1,15 g de produto como um sólido.
MS (ES): 424, 426 (MHf) para C2IH30ClN3O4. RMN δ: 1,2 (m, 2H); 1,3 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,8 (m, 2H); 2,2
(s, 3H); 2,8 - 3,0 (m, 4H); 3,6 (s, 1H); 3,8 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 12,2 (s, 1H). Intermediário 20: 4-(prop-2-em-l-ilamino)piperidina-l-carboxiIato de terc-butila
Uma solução de 6,6 g (33 mmol) de 4-oxopiperidina-l- carboxilato de terc-butila, 2,4 ml (37,5 mmol) de propargilamina e 10,5 g (49,5 mmol) de triacetoxiboroidreto de sódio em 100 ml de CH2Cl2 foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com 1 N HCl e depois basifícada com carbonato de sódio aquoso saturado antes de ser extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados para proporcionar 7,1 g de produto como um sólido branco.
RMN δ: 1,0 - 1,2 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,6 - 1,8 (m, 2H); 2,6 - 2,9 (m, 2H); 3,0 (t, 1H); 3,3 (d, 2H); 3,7 - 3,9 (m, 2H). Intermediário 21: 4-cloro-3-iodo-5-metil-lH-pirrol-l ,2-dicarboxilato de 57
1-terc-butil 2-etila
Uma solução de 5,6 g (18 mmol) de 4-cloro-3-iodo-5-metil- 1 H-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 22), 5,1 g (23,4 mmol) de di-t- butildicarbonato e 4,5 ml (4,5 mmol) de Et3N em 40 ml de THF foi aquecida em refluxo durante a noite. A solução foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e EtOAc. O EtOAc foi separado e lavado com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram re-extraídas com EtOAc, que foi lavado com salmoura. Os extratos de EtOAc combinados foram secados (MgSO4), secados e concentrados. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (100 % hexanos com eluição gradiente em 100 % CH2Cl2) para proporcionar 6,8 g do produto como um óleo que lentamente se solidificou.
RMN δ: 1,3 (t, 3H) 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 4,3 (q, 2H). Intermediário 22: 4-cloro-3-iodo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila
Iodo (5,4 g, 21 mmol) foi adicionado aos poucos em uma solução de 3,5 g (19 mmol) de 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 24) e 3,5 g (47 mmol) de hidróxido de potássio a 75 % em ml de DMF. Após agitação durante duas horas, a mistura foi acidifícada com 1 N HCl e diluída com água. Os sólidos insolúveis foram filtrados, lavados com água e secados em vácuo durante a noite proporcionando 5,5 g do produto.
MS (ES): 314 289 (MHf) para C8H9CHNO2
RMN δ: 1,45 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 12,5 (s, 1H). Intermediário 23: Ácido 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico
Hidróxido de lítio (2 M, 4 ml) foi aquecido em 50 0C e uma solução de 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (Intermediário 24; 0,30 g, 1,60 mmol) em MeOH foi adicionada ele. A reação foi aquecida para 80 0C e agitada durante duas horas. O MeOH foi removido e a solução aquosa foi esfriada para 0 0C e acidifícada com 30 % HCl. O produto precipitado (0,23 g, 92 %) foi filtrado e secado. <όβ 58
MS (ES): 160 (Μ + 1) para C6H6ClNO2
RMN (CDCl3): 2,25 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 8,98 (brs, 1H). Intermediário 24: 4-cloro-5-metiI-lH-pirrol-2-carboxilato de etila
N-Clorossuccinimida (0,67 g, 5,08 mmol) foi adicionada à uma solução de 5-metil-lH-pirrol-2-earboxilato de etila (0,65 g, 4,23 mmol) em clorofórmio (20 ml). A reação foi aquecida para 40 0C e agitada durante 4 h, depois despejada em um béquer contendo 2 N NaOH (20 ml) a 0 0C. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secados por sulfato de magnésio e concentrados. O sólido esbranquiçado resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (hexanos/EtOAc, 16:1) para fornecer o produto do título como um sólido branco (0,3 g, 38 %).
MS (ES): 188 (M + 1) para C8H10ClNO2
RMN (CDCl3): 1,34 (t, 3H); 2,27 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 6,76 (s,
1H); 9,07 (brs, 1H).
Intermediário 25: 2-cloro-4-(metoximetil)-l^-tiazol-5-carboxilato de
metila
Terc-butil nitrito (2,2 ml, 18,6 mmol) e cloreto cuproso (1,5 g) foram colocados em suspensão em CH3CN anídrico (100 ml). 2-Amino-4- (metoximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila (2,5 g) (preparado como descrito em Kennedy, Alan R. et al. Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications 1999, C55 (7) 2) foi adicionado de uma vez. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e a temperatura foi elevada para 70 0C durante 1 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrado. O filtrado foi despejado em 6 N HCl, extraído com EtOAc, secado com MgSO4 e concentrado em um óleo preto. A purificação cintilante em sílica gel com eluição gradiente (hexano para EtOAc) produziu o produto como um líquido amarelo (0,82 g).
RMN: 3,31 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,71 (s, 2H). 59
Intermediário 26: sal de cloridreto cis(±) 4-amino-3-metoxipiperidina-l-
carboxilato de etila
O composto do título pode ser preparado como descrito em Lee, C. et al. Synth. Comm. 2001, 31(7), 10881-10890 e / ou WO 94/12494 ou pelo seguinte procedimento;
À uma solução agitada de ácido 1-piperidinacarboxílico, cis(±)3-metóxi-4-[benzilamino]-, éster etílico (Drug Development Research 1986, 8, 225-232; 36,45 g, 125 mmol) e 10 % paládio em carvão ativado (50 % de umidade; aproximadamente 4 g) em metanol (250 ml), em temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2, foi adicionado formiato de amônio (31,50 g, 500 mmol) como um sólido. A temperatura foi aumentada para 70 0C; a reação foi agitada durante a noite nesta temperatura, sob uma atmosfera de N2. A conversão completa foi sugerida por TLC (6 % metanol em acetato de etila; Rf - 0,06 em uma solução de 15 % metanol e 30 % acetona em DCM) na manhã. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado aproximadamente 50 ml de água; desta mistura foi extraído o produto bruto com uma solução de - 3 % metanol em clorofórmio (4 χ 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por sulfato de magnésio, e concentradas. Obtido 24,18 g (96 %) de um sólido esbranquiçado.
MS (ES) MH+: 202 para C9H18N2O3 Intermediário 27: cis(±) 4-(benzilamino)-3-fluoropiperidina-l-carboxiIato de terc-butila
O composto do título foi preparado como descrito em Monique B. van Neil et al. J Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 e as suas referências.
RMN (CDCl3): 1,40 (s, 9H); 1,88 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,66 (d, 1H).
Intermediário 28: (3S,4R)-4-(benzilamino)-3-fluoropiperidina-l- carboxilato de terc-butila e (3S,4R)-4-(benzilamino)-3-fluoropiperidina-I- carboxilato de terc-butila
cis(±) terc-Butü-4-(benzilamino)-3 -fluoropiperidina-1 -
carboxilato (Intermediário 27) (2,2 g) foi separado nos compostos do título usando HPLC de quiral por uma coluna Chiralpak AD (eluente: hexanos / MeOH / EtOH; 90 / 2,5 / 2,5; 0,1 % dietilamina). As frações correspondendo ao primeiro pico cromatográfico ((3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidina-l- carboxilato de terc-butila) foram coletados e evaporados produzindo o composto do título como um sólido branco (942 mg). As frações correspondendo ao segundo pico cromatográfico ((3R,4S)-4-amino-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila) foram coletadas e evaporadas produzindo o composto do título como um sólido branco (980 mg).
RMN (CDCl3): 1,40 (s, 9H); 1,88 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,66 (d, 1H); 7,55 (m, 5H). Intermediário 29: (3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butila
(3 S ,4R)-4-(benzilamino)-3 -fluoropiperidina-1 -carboxilato de terc-butila (Intermediário 28; 711 mg), formiato de amônio (582 mg), e 10 % Pd/C (200 mg) em MeOH (10 ml) foram aquecidos em 50 0C durante 1 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (503 mg, quantitativo).
RMN (CDCl3): 1,40 (s, 9H); 1,88 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,66 (d, 1H).

Claims (28)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 62</formula> em que: Ré selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, Ci.4alquila, CMalcóxi, C2.4alquenila, C2^alquinilaj Ci.4alcanoíla, Ci_4alquilS(0)a em que a é de O a 2 e C3.6cicloalquila; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais halo ou ciclopropila; R2 é selecionado de hidrogênio, nitro, hidróxi, halo, ciano, C2^alquenila, C2_4alquinila, CMalcanoíla, C1^alquilS(O)a em que a é de 0 a 2 e C3.6cicloalquila; em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais halo ou C3_6cicl0alquila; R3 representa um substituinte no carbono e é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, sulfo, formila, ureído, hidroxiiminometila, N- hidroxiformamido, hidrazinocarbonila, N-hidroxietanimidoíla, amino(hidroxiimino)metila, Ci.4alquila, C2^alquenila, C2^alquinila, CMalcanoíla, CMalcanoilóxi, N-(CMalquil)amino, N,N-(Ci.4alquil)2amino, Cι_4alcanoilamino, N-(Ci.4alquil)carbamoíla, NiN-(C1^alquil)2Carbamoila, N- (C ι _4alcóxi)carbamoí la, Nt-(C1^alquil)Ureido, N1sNt-(Ci^alquil)2Ureido, N-(Ci.4alquil)-N-(Ci.4alcóxi)carbamoíla, Ci.4alquilS(0)a em que a é de 0 a 2, C1.4alcoxicarbonila, Ci_4alcoxicarbonilamino, N-(CMalquil)sulfamoíla, N,N- (Ci_4alquil)2sulfamoíla, Ci.4alquilsulfonilamino, C1^alquilsulfonilamino carbonila, Nt-(CMalquil)Wdrazinocarbonila, N'N'-(Ci_4alquil)2hidrazino carbonila, carbociclil-R4- ou heterociclil-R5-; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R; e em que se dita heterociclila contiver um componente de -NH-, este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ; R6 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1^alquila, C2^alquenila5 C2^alquinila, CMalcoxis Ci_4alcanoíla, Ci_4alcanoilóxi, N-(Ci_4alquil)amino, N,N-(Ci.4alquil)2aminos Ci.4alcanoilamino, N-(CMalquil)carbamoíla, NsN- (Ci_4alquil)2carbamoílas Ci^alquilS(O)a em que a é de O a 2, C ι .4alcoxicarbonilas N-(CMalquil)sulfamoíla, NsN-(Ci_4alquil)2sulfamoílas Ci_4alquilsulfonilaminos CMalcoxicarbonilaminos carbociclil-R13- ou heterociclil-R14-; em que R6 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R15; e em que se dita heterociclila contiver um componente de -NH-s este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R16; R4j R5, R13 e R14 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R8)-, -C(O)-, -N(R9)C(O)-, -C(O)N(Riq)-, -S(O)p-, -SO2N(Rn)- ou -N(R12)SO2-; em que R8, R9, R10, R11 e R12 sao independentemente selecionados de hidrogênio ou Ci^alquila e ρ é de O a 2; R15 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, etenila, etinila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoílas N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; 12 3 o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X , X , X e x4; <formula>formula see original document page 64</formula> Y é selecionado de fenila, azetidinila, piperidinila e pirrolidinila; em que o N de dito anel de azetidinila, piperidinila e pirrolidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou dois, CMalquila ou Ci_4alcóxi; o Anel A é carbociclila ou heterociclila; em que se dita heterociclila contiver um componente de -ΝΉ-, este nitrogênio pode ser 17 opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ; m é de 0 a 4; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou diferentes; R7j R16 e R17 são independentemente selecionados de Ci_4alquila; CMalcanoila5 Ci_4alquilsulfonila, Ci_4alcoxicarbonila, carbamoíla, N-(CMalquil)carbamoíla, N,N-(Ci_4alquil)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila.
2. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci_4alquila.
3. Composto de fórmula (I)5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R é halo ou ciano.
4. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X1.
5. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X2.
6. Composto de fórmula (I)5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X3.
7. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X4.
8. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de fenila e piperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente ligado ao Anel A; e ainda em que Y pode ser opcionalmente substituído no carbono por um halo ou Ci_4alcóxi.
9. Composto de fórmula (I)s ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o Anel A é fenila, tiazolila, benzotiazolila, pirimidinila ou piridinila.
10. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R representa um substituinte no carbono e é selecionado de halo, carbóxi, CMalquila, Ci_4alcóxi ou CMalcóxicarbonila, em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; em que R6 é selecionado de Ci^alcóxi.
11. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que m é 1 ou 2; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes.
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 0</formula> (I) em que: R1 é metila; R2 é cloro ou ciano; o Anel X é um anel heterocíclico selecionado de X15 X2 ou x4; X1 é <formula>formula see original document page 67</formula> Y é selecionado de fenila, 3-fluoropiperidinila e 3- metoxipiperidinila; em que o N de dito anel de piperidinila é diretamente ligado ao Anel A; o Anel A é fenila, tiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, pirimidin-4- ila ou piridin-2-ila; R3 representa um substituinte no carbono e é selecionado de flúor, cloro, carbóxi, metila, metóxi, metoxicarbonila, metoximetila, etoxicarbonila ou isopropoxicarbonila; e diferentes.
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 67</formula> m é 1 ou 2; em que os valores de R3 podem ser os mesmos ou selecionado de:2-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-c]pirimidin-3- il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila;2-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)piperi de etila; ácido 2-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)piperidÍn-l-il]-l,34iazol-5-carboxí ácido 2-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3- il)piperidin-1 -il]-1,3 -benzotiazol-7-carboxílico; ácido 6-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)piperidin-l-il]-2-metoxipirimid ácido 4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)bifenil-3-carboxílico; ácido 4'-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)-4-fluorobifenil-3-carboxílico;2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)piperidin-l-il]isonicotinato de etila;2-[(3;4)-cis-4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-3-metoxi^^ de metila;2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-düdro-6H-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)piperidin- 1-il]-1,3-benzotiazol-7-carboxilato etila;2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-1,7-diidro-6H-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)piperidin-l-il]-4-(metoximetil)-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila;2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metila;2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila; 2-[(3S,4R)-4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-lJ7-diidro-6H- pirrolo[2,3-c]piridin-641)-3-fluoropiperi^^ de metila; -2-cloro-6-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)piperidin-l-il]pirimidina-4-carboxilato de metila; ácido 2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H-pirrolo[2J3- c]piridin-6-il)piperídin-l-il]isonicotínico; ácido 2-cloro-6-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H- pirrolo[23-c]piridin-6-il)piperídin-l-il]pirimidina-4-carboxí ácido 2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-5-carboxílico ácido 2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l?7-diidro-6H-pirrolo[2?3- c]piridin-6-il)piperidin-l-il]-4-(metoximetil)-l,3-tiazol-5-carboxíli ácido 1 ,3-tiazol-4-carboxílico; ácido 2- [(3 S,4R)-4-(3 -cloro-2-metil-7-oxo-1,7-diidro-6H- pirrolo[23-c]piridin-6-il)-3-fluoropiperidin-l-il]4,34iazol-5-carboxíli ácido 2-[3,4-cis-4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l?7-diidro-6H- pirrolo[2,3-c]piridin-641)-3-metox^ ácido 2-[4-(3-cloro-2-metil-7-oxo-l,7-diidro-6H-pirrolo[253- c]piridin-6-il)piperidin-1 -il]-1,3-benzotiazol-7-carboxílico; -2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4,5>6,8-tetraidropirrolo[2,3- c]azepin-7(lH)-il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila; -2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4?5,6>8-tetraidropirrolo[253- c]azepin-7(lH)-il)piperidin-l-il]-l,3-tiazol-4-carboxilato de etila; -2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4,5,6,8-tetraidropirrolo[2,3- c]azepin-7(lH)-il)piperidin-l-il]isonicotinato de isopropila; -2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4s5,6s8-tetraidropirrolo[2s3- c] azepin-7( 1 H)-il)piperidin-1 -il]-4-metil-1,3 -tiazol- 5 -carboxilato de isopropila; -2-cloro-6-[4-(7-ciano-6-metil-2,4-dioxo-lJ2,4>5-tetraidro-3H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-3 -il)piperidin-l-il]pirimidina-4-carboxilato de metila; ácido 2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4,5J6,8-tetraidropirrolo[2s3- c]azepin-7(lH)-il)piperidin-l-il]-l?3-tiazol-S-carboxílico; ácido 2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4,5,6,8-tetraidropirrolo[2,3- c]azepin-7( 1 H)-il)piperidin-1 -il]-1,3 -tiazol-4-carboxílico; ácido 2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4?5,6J8-tetraidropirrolo[2>3- c]azepin-7( 1 H)-il)piperidin-1 -il]isonicotínico; e ácido 2-[4-(3-cloro-2-metil-8-oxo-4,5s6,8-tetraidropirrolo[2,3- c]azepin-7(lH)-il)piperidin-l-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico.
14. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as variáveis são, a não ser que de outra maneira mencionada, como definidas na reivindicação 1: Processo a) para os compostos de fórmula (I) em que X-X1s X2, X3 e X4; ciclizar um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 70</formula> em que R = Ci.4alquila ou hidrogênio; W = -NC(O)Ns -CH=CHNH-, -N=CH-NH- ou -(CH2)3-NH- (respectivamente) em um composto de formula (I); ou Processo b) para os compostos de formula (I) em que X = X; converter um composto de formula (III): <formula>formula see original document page 71</formula> em que R = -CH2C(OCH2CH2O) em um composto de formula (I); ou Processo c) para os compostos de formula (I) em que Y = fenila; reagir um composto de formula (IV): <formula>formula see original document page 71</formula> com um composto de formula (V): <formula>formula see original document page 71</formula> em que um de X1 e X2 é um grupo deslocável "L" e o outro é um reagente. organometálico "M"; ou Processo d) para os compostos de formula (I) em que Y = azetidinila, piperidinila ou pirrolidinila ligado ao Anel A através do nitrogênio no anel; reagir um composto de formula (VI): (VI) com um composto de formula (VII): <formula>formula see original document page 72</formula> em que D é um grupo deslocável; e depois disso se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
16. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a13, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
17. Uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a produção de um efeito anti-bacteriano em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
18. Uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso na inibição da DNA girase e/ou topoisomerase IV bacterianas em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
19. Uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção selecionada de pneumonia adquirida na comunidade, pneumonia adquirida no hospital, pele e infecções estruturais da pele, exacerbação aguda da bronquite crônica, sinusite aguda, otite média aguda, sepse relacionado com o cateter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas por bactérias resistentes ao medicamento.
21. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito anti-bacteriano em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na inibição de DNA girase e/ou topoisomerase IV bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção selecionada de pneumonia adquirida na comunidade, pneumonia adquirida no hospital, pele e infecções estruturais da pele, exacerbação aguda da bronquite crônica, sinusite aguda, otite média aguda, sepse relacionado com o cateter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas por bactérias resistentes ao medicamento.
25. Método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a dito animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.
26. Método para a inibição de DNA girase e/ou topoisomerase IV bacteriana em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a dito animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.
27. Método para o tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração em dito animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção selecionada de selecionada de pneumonia adquirida na comunidade, pneumonia adquirida no hospital, pele e infecções estruturais da pele, exacerbação aguda da bronquite crônica, sinusite aguda, otite média aguda, sepse relacionado com o cateter, neutropenia febril, osteomielite, endocardite, infecções do trato urinário e infecções causadas por bactérias resistentes ao medicamento.
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