ES2354647T3 - Compuestos de piperidina y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia): **Fórmula** R1 es cloro o ciano; R2 es hidrógeno, cloro, ciano o metilo; R3 es flúor, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, aliloxi y benciloxi; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; el Anillo A es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -N=, ese nitrógeno puede formar un compuesto cuaternario con un grupo metilo; R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, Nhidroxietanimidoílo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, N-(alcoxi C1-4)carbamoílo, N'-(alquil C1-4)ureido, N,N'-(alquil C1- 4)2 ureido, N-(alquil C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N'-(alquil C1-4)hidrazinocarbonilo, N',N'-(alquil C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclil-R7- o heterociclil-R8-; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R925 ; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R10; n es 0, 1, 2 ó 3; R9 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, alquil C1-4-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclil-R11- o heterociclil-R12-; donde R9 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R13; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R14; R6, R10 y R14 10 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-4, alcanoílo C1- 4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, benzoílo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; donde R6, R10 y R14 pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20; R7, R8, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, - O-, -N(R15)-, -C(O)-, -N(R16)C(O)-, -C(O)N(R17)-, -S(O)p-, -SO2N(R18)- o - N(R19)SO2-; donde R15, R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4 y p es 0-2; R13 y R20 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, 2-trimetilsililetoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,Ndietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, Nmetilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o Nmetil- N-etilsulfamoílo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

La presente invención se refiere a compuestos que demuestran actividad antibacteriana, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones 5 bacterianas en animales de sangre caliente tales como seres humanos. En particular, esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como seres humanos, más particularmente al uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales 10 de sangre caliente tales como seres humanos.

La comunidad microbiológica internacional continúa expresando una preocupación seria respecto a que la evolución de la resistencia a antibióticos podría dar como resultado cepas frente a las que serán ineficaces los agentes antibacterianos disponibles actualmente. En general, los patógenos bacterianos 15 pueden clasificarse como patógenos Gram-positivos o Gram-negativos. Se considera generalmente que los compuestos antibióticos con una actividad eficaz tanto frente a patógenos Gram-positivos como Gram-negativos tienen un amplio espectro de actividad. Se considera que los compuestos de la presente invención son eficaces tanto frente a patógenos Gram-positivos como a determinados Gram-20 negativos.

Los patógenos Gram-positivos, por ejemplo, estafilococos, enterococos, estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar del entorno hospitalario una vez que se han establecido. Son ejemplos de dichas cepas 25 Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium con resistencia múltiple.

El antibiótico preferido clínicamente eficaz para el tratamiento de último recurso de dichos patógenos Gram-positivos es vancomicina. La vancomicina es un 30 glucopéptido y está asociada con diversas toxicidades, incluyendo nefrotoxicidad. Además, y lo más importante, también está apareciendo resistencia antibacteriana a la vancomicina y a otros glicopéptidos. Esta resistencia está aumentando a una velocidad estable, lo que hace a estos agentes cada vez menos eficaces en el tratamiento de patógenos Gram-positivos. Ahora, también está apareciendo una 35

resistencia creciente frente a agentes tales como -lactámicos, quinolonas y macrólidos utilizados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, también causadas por determinadas cepas Gram negativas incluyendo H. influenzae y M. catarrhalis.

Por consiguiente, para superar la amenaza de organismos con múltiple 5 resistencia a fármacos ampliamente distribuidos, existe la necesidad en curso de desarrollar nuevos antibióticos, particularmente aquellos con un nuevo mecanismo de acción y/o que contienen nuevos grupos farmacóforos.

La ácido desoxirribonucleico (ADN) girasa es un miembro de la familia de topoisomerasas de tipo II que controla el estado topológico del ADN en células 10 (Champoux, J. J.; 2001, Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). Las topoisomerasas de tipo II usan la energía libre de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) para alterar la topología del ADN por introducción de roturas bicatenarias transitorias en el ADN, catalizando el paso de la cadena por la rotura y el resellado del ADN. La ADN girasa es una enzima esencial y conservada en bacterias y es única entre las 15 topoisomerasas en su capacidad para introducir superenrollamientos negativos en el ADN. La enzima consiste en dos subunidades, codificadas por gyrA y gyrB, que forman un complejo tetramérico A2B2. La subunidad A de la girasa (GyrA) está implicada en la rotura y el resellado del ADN y contiene un resto de tirosina conservado que forma el enlace covalente transitorio con el ADN durante el paso de 20 la cadena. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrólisis del ATP e interacciona con la subunidad A para traducir la energía libre de la hidrólisis en el cambio conformacional en la enzima que permita el paso de la cadena y el resellado del ADN.

Otra topoisomerasa de tipo II esencial y conservada en bacterias, 25 denominada topoisomerasa IV, es principalmente responsable de separar los cromosomas bacterianos circulares cerrados unidos producidos en la replicación. Esta enzima está estrechamente relacionada con la ADN girasa y tiene una estructura tetramérica similar formada a partir de subunidades homólogas a Gyr A y a Gyr B. La identidad de secuencia global entre la girasa y la topoisomerasa IV en 30 diferentes especies bacterianas es elevada. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen a topoisomerasas de tipo II bacterianas tienen el potencial de inhibir dos dianas en las células, la ADN girasa y la topoisomerasa IV; como es el caso para los antibacterianos de quinolona existentes (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). 35

La ADN girasa es una diana de antibacterianos bien validada, incluyendo las quinolonas y las cumarinas. Las quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina) son antibacterianos de amplio espectro que inhiben la rotura del ADN y la actividad de reunión de la enzima y atrapan la subunidad GyrA que está formando un complejo covalentemente con ADN (Drlica, K., y X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 5 61: 377-392). Los miembros de esta clase de antibacterianos también inhiben la topoisomerasa IV y, como resultado, la diana primaria de estos compuestos varía entre especies. Aunque las quinolonas son antibacterianos de éxito, la resistencia generada por mutaciones en la diana (ADN girasa y topoisomerasa IV) se están convirtiendo en un problema creciente en varios organismos, incluyendo S. aureus 10 y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Además, las quinolones, como clase química, experimentan efectos secundarios tóxicos, incluyendo artropatías, que impiden su uso en niños (Lipsky, B. A. y Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Además, el potencial de cardiotoxicidad, como se predecía por una prolongación del intervalo QTc, se ha 15 citado como una preocupación de toxicidad para quinolonas.

Existen varios inhibidores de productos naturales conocidos de la ADN girasa que compiten con el ATP por su unión a la subunidad GyrB (Maxwell, A. y Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics en Med. Chem. 3: 283-303). Las cumarinas son productos naturales aislados de Streptomyces spp., siendo ejemplos de las mismas 20 novobiocina, clorobiocina y cumermicina A1. Aunque estos compuestos son inhibidores potentes de la ADN girasa, su utilidad terapéutica está limitada debido a la toxicidad en eucariotas y a la escasa penetración en bacterias Gram-negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Otra clase de compuestos de productos naturales que se dirigen a la subunidad GyrB son las ciclotialidinas, que 25 se aíslan de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A pesar de la potente actividad contra la ADN girasa, la ciclotialidina es un agente antibacteriano deficiente que muestra actividad sólo contra algunas especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661). 30

En la técnica se conocen inhibidores sintéticos que se dirigen a la subunidad B de la ADN girasa y a la topoisomerasa IV. Por ejemplo, se describen compuestos que contienen cumarina en la solicitud de patente número WO 99/35155, se describen compuestos heteroaromáticos 5,6-bicíclicos en la solicitud de patente WO 02/060879, y se describen compuestos de pirazol en la solicitud de patente WO 35

01/52845 (US 6.608.087). AstraZeneca ha publicado también ciertas solicitudes que describen compuestos antibacterianos: WO2005/026149, WO2006/087544, WO2006/087548, WO2006/087543, WO2006/092599 y WO2006/092608,

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inhibir la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV. 5

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

R1 es cloro o ciano;

R2 es hidrógeno, cloro o ciano; 10

R3 es flúor, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, aliloxi y benciloxi;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -15 N=, ese nitrógeno puede formar un compuesto cuaternario con un grupo metilo;

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoílo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, 20 alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, N-(alcoxi C1-4)carbamoílo, N'-(alquil C1-4)ureido, N,N'-(alquil C1-4)2ureido, N-(alquil C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, 25 N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N'-(alquil C1-4)hidrazinocarbonilo, N',N'-(alquil C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclil-R7- o heterociclil-R8-; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R9; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido 30

con un grupo seleccionado entre R10;

n es 0, 1, 2 ó 3;

R9 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, 5 alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, alquil C1-4-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclil-R11- o heterociclil-R12-; donde R9 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R13; y donde si dicho anillo heterociclilo 10 contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R14;

R6, R10 y R14 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-4, alcanoílo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; 15 donde R6, R10 y R14 pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20;

R7, R8, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R15)-, -C(O)-, -N(R16)C(O)-, -C(O)N(R17)-, -S(O)p-, -SO2N(R18)- o -N(R19)SO2-; donde R15, R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente 20 entre hidrógeno o alquilo C1-4 y p es 0-2;

R13 y R20 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, 2-trimetilsililetoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, 25 acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo; 30

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización alternativa, la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (Ia):

en la que:

R1 es cloro o ciano;

R2 es hidrógeno, cloro, ciano o metilo;

R3 es flúor, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, aliloxi y benciloxi; 5

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -N=, ese nitrógeno puede formar un compuesto cuaternario con un grupo metilo; 10

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoílo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C1-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, 15 N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, N-(alcoxi C1-4)carbamoílo, N'-(alquil C1-4)ureido, N,N'-(alquil C1-4)2ureido, N-(alquil C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo 20 C1-4, N'-(alquil C1-4)hidrazinocarbonilo, N',N'-(alquil C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclil-R7- o heterociclil-R8-; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R9; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R10; 25

n es 0, 1, 2 ó 3;

R9 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino,

alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, alquil C1-4-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclil-R11- o heterociclil-R12-; donde R9 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R13; y donde si dicho anillo heterociclilo 5 contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R14;

R6, R10 y R14 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-4, alcanoílo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; 10 donde R6, R10 y R14 pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20;

R7, R8, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R15)-, -C(O)-, -N(R16)C(O)-, -C(O)N(R17)-, -S(O)p-, -SO2N(R18)- o -N(R19)SO2-; donde R15, R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente 15 entre hidrógeno o alquilo C1-4 y p es 0-2;

R13 y R20 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, 2-trimetilsililetoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, 20 acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo; 25

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En esta memoria descriptiva, el término alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada. Por ejemplo, "alquilo C1-4" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como propilo son específicas sólo para la versión de cadena lineal. Se aplica un 30 convenio análogo a otras terminologías genéricas.

Cuando los sustituyentes opcionales se eligen entre "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen entre uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen entre dos o más de los grupos especificados. 35

Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige entre nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre 5 de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos; En un aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige entre nitrógeno, azufre u oxígeno y, a menos que se indique lo contrario, puede estar unido a través de carbono o nitrógeno, un grupo -10 CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. En un aspecto más de la invención, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico, unido a carbono, insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige entre nitrógeno, azufre o nitrógeno. Son ejemplos y valores adecuados del 15 término "heterociclilo" morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, 20 N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina. Otros ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son imidazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y tiazolilo.

Un "carbociclilo" es un anillo carbonado mono o bicíclico, saturado, 25 parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. En particular, el "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para el "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, 30 ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Un ejemplo particular de "carbociclilo" es fenilo.

Un ejemplo de "alcanoiloxi C1-4" es acetoxi. Son ejemplos de "alcoxicarbonilo C1-4" metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Son ejemplos de "alcoxicarbonilamino C1-4" metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-35

butoxicarbonilamino. Son ejemplos de "alcoxi C1-4" metoxi, etoxi y propoxi. Son ejemplos de "alcanoilamino C1-4" formamido, acetamido y propionilamino. Son ejemplos de "alquil C1-4-S(O)a donde a es de 0 a 2" metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Son ejemplos de "alcanoílo C1-4" propionilo y acetilo. Son ejemplos de "N-(alquil C1-4)amino" metilamino y etilamino. Son 5 ejemplos de "N,N-(alquil C1-4)2amino" di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Son ejemplos de "alquenilo C2-4" vinilo, alilo y I-propenilo. Son ejemplos de "alquinilo C2-4" etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Son ejemplos de "N-(alquil C1-4)sulfamoílo" N-(metil)sulfamoílo y N-(etil)sulfamoílo. Son ejemplos de "N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo" N,N-(dimetil)sulfamoílo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Son ejemplos 10 de "N-(alquil C1-4)carbamoílo" metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Son ejemplos de "N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo" dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Son ejemplos de "N-(alcoxi C1-4)carbamoílo" metoxiaminocarbonilo y isopropoxiaminocarbonilo. Son ejemplos de "N-(alquil C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoílo" N-metil-N-metoxiaminocarbonilo y N-metil-N-15 etoxiaminocarbonilo. Son ejemplos de "N'-(alquil C1-4)ureido" N'-metilureido y N'-isopropilureido. Son ejemplos de "N',N'-(alquil C1-4)2ureido" N'N'-dimetilureido y N'-metil-N'-isopropilureido. Son ejemplos de "N'-(alquil C1-4)hidrazinocarbonilo" N'-metilhidrazinocarbonilo y N'-isopropilhidrazinocarbonilo. Son ejemplos de "N,N'-(alquil C1-4)2hidrazinocarbonilo" N'N'-dimetilhidrazinocarbonilo y N'-metil-N'-20 isopropilhidrazinocarbonilo. Son ejemplos de "alquilsulfonilamino C1-4" metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y t-butilsulfonilamino. Son ejemplos de "alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4" metilsulfonilaminocarbonilo, isopropilsulfonilaminocarbonilo y t-butilsulfonilaminocarbonilo. Son ejemplos de "alquilsulfonilo C1-4" metilsulfonilo, isopropilsulfonilo y t-butilsulfonilo. 25

Un compuesto de fórmula (I) o (Ia) puede formar sales ácidas o básicas estables, y en tales casos, la administración de un compuesto en forma de una sal puede ser apropiada, y las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos convencionales tales como los que se describen a continuación.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de 30 adición de ácidos tales como metanosulfonato, tosilato, -glicerofosfato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato e hidrobromuro. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son las sales básicas tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo, sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, calcio o magnesio, una sal de 35

amina orgánica, por ejemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, N-metil-d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. En un aspecto de la invención, la sal 5 farmacéuticamente aceptable es la sal sódica.

Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, pueden utilizarse las sales que son menos solubles en el disolvente elegido tanto sin son aceptables farmacéuticamente como si no.

Dentro de la presente invención, se sobreentiende que un compuesto de la 10 fórmula (I) o (Ia) o una de sus sales puede presentar el fenómeno de tautomería y que los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautoméricas. Debe entenderse que la invención comprende cualquier forma tautomérica que inhiba el ADN girasa y/o la topoisomerasa IV, y no debe estar limitada únicamente a una cualquiera de las 15 formas tautoméricas usadas en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas, y se sobreentiende que la memoria descriptiva incluye todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos representados y no sólo aquellas formas que ha sido posible representar gráficamente en la 20 presente memoria. Esto mismo se aplica a los nombres de los compuestos.

Se apreciará por los expertos en la materia que, además de los dos carbonos asimétricos dibujados en la fórmula (I) o (Ia), los compuestos de fórmula (I) o (Ia) pueden contener carbonos y átomos de azufre asimétricamente sustituidos adicionales, y por consiguiente pueden existir, y aislarse en, siempre que afecte a 25 esos carbonos y átomos de azufre asimétricamente sustituidos adicionales, en formas ópticamente activas y racémicas en esas posiciones. Debe apreciarse que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, en cualquier carbono o átomo de azufre asimétricamente sustituido adicional, que posea propiedades útiles 30 en la inhibición de la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV.

Las formas ópticamente activas pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, por resolución enzimática, por 35

biotransformación o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral.

Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Debe apreciarse que la presente invención incluye cualquier forma polimórfica, o sus mezclas, que posee propiedades útiles en la inhibición de la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV 5

También se sobreentiende que ciertos compuestos de fórmula (I) o (Ia) y sus sales pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe apreciarse que la invención incluye todas estas formas solvatadas que inhiben la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV.

A continuación, aparecen valores particulares y adecuados para 10 determinados sustituyentes y grupos a los que se hace referencia en esta memoria descriptiva. Estos valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones y realizaciones descritas anteriormente o más adelante en la presente memoria. Para evitar cualquier duda, cada especie indicada representa un aspecto particular e independiente de esta invención. 15

R1 es cloro.

R1 es ciano;

R2 es hidrógeno.

R2 es cloro

R2 es ciano. 20

R2 es hidrógeno o cloro.

R2' es hidrógeno.

R2' es cloro

R2' es ciano.

R2' es hidrógeno o cloro. 25

R3 es flúor.

R3 es metilo.

R3 es metoxi.

R3 es etoxi.

R3 es propoxi. 30

R3 es aliloxi.

R3 es benciloxi.

R3 es flúor o metoxi.

R4 es hidrógeno.

R4 es alquilo C1-4. 35

R4 es hidrógeno, metilo o etilo.

R4 es metilo o etilo.

R4 es metilo.

R4 es etilo.

El Anillo A es carbociclilo. 5

El Anillo A es heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -N=, ese nitrógeno puede formar un compuesto cuaternario con un grupo metilo; en la que: 10

R6 es alquilo C1-4; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20; y

R20 se selecciona entre metoxi o 2-trimetilsililetoxi.

El Anillo A es heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo 15 seleccionado entre R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -N=, ese nitrógeno puede formar un compuesto cuaternario con un grupo metilo; en la que:

R6 es alquilo C1-4; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20; y 20

R20 se selecciona entre metoxi o etoxi.

El Anillo A es piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, donde dicho imidazolilo o 1,2,4-triazolilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre R6; y donde dicho imidazolilo 25 puede formar un compuesto cuaternario sobre un resto -N= con un grupo metilo; donde

R6 es metilo o etilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20; y

R20 se selecciona entre metoxi o 2-trimetilsililetoxi. 30

El Anillo A es piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, donde dicho imidazolilo o 1,2,4-triazolilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre R6; y donde dicho imidazolilo puede formar un compuesto cuaternario sobre un resto -N= con un grupo metilo; 35

donde

R6 es metilo o etilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20; y

R20 se selecciona entre metoxi o etoxi.

El Anillo A es 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-5 ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo o tiazol-4-ilo.

El Anillo A es 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo. 10

El Anillo A es 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo.

El Anillo A es 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo.

El Anillo A es 1,2,4-oxadiazol-5-ilo.

El Anillo A es 1,3,4-oxadiazol-2-ilo.

El Anillo A es 1,3-dimetilimidazol-2-ilo. 15

El Anillo A es 1H-imidazol-2-ilo.

El Anillo A es 1-metilimidazol-4-ilo.

El Anillo A es 2H-pirazol-3-ilo.

El Anillo A es 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo.

El Anillo A es 2-piridilo. 20

El Anillo A es benzotiazol-2-ilo.

El Anillo A es isoxazol-5-ilo.

El Anillo A es pirazin-2-ilo.

El Anillo A es pirimidin-2-ilo.

El Anillo A es pirimidin-4-ilo. 25

El Anillo A es tiazol-2-ilo.

El Anillo A es tiazol-4-ilo.

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino o N,N-(alquil C1-4)2amino.

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, metilo, 30 metoxi, metilamino o dimetilamino.

n es 0-2.

n es 0.

n es 1

n es 2. 35

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1H-imidazol-2-ilo, 2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-ilo, 2-piridilo, 2H-pirazol-3-ilo, pirimidin-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-dimetilaminotiazol-4-ilo, 2-metilaminotiazol-4-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 1,4,5-trimetilimidazol-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5 benzotiazol-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo o 1,3,4-oxadiazol-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman R5 y n juntos forman 1H-imidazol-2-ilo. 10

El Anillo A, R5 y n juntos forman 2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 2-piridilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 2H-pirazol-3-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman pirimidin-4-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman isoxazol-5-ilo. 15

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1-metilimidazol-4-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman pirazin-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 2-aminotiazol-4-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 2-dimetilaminotiazol-4-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 2-metilaminotiazol-4-ilo. 20

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1,3-dimetilimidazol-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1,4,5-trimetilimidazol-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman benzotiazol-2-ilo. 25

El Anillo A, R5 y n juntos forman 4-metoxipirimidin-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman pirimidin-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1-metilimidazol-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo. 30

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman tiazol-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo.

El Anillo A, R5 y n juntos forman 1,3,4-oxadiazol-2-ilo. 35

Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado arriba) en la que:

R1 es cloro o ciano;

R2 es hidrógeno o cloro;

R3 es flúor o metoxi; 5

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

El Anillo A es piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, donde dicho imidazolilo o 1,2,4-triazolilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre R6; y donde dicho imidazolilo 10 puede formar un compuesto cuaternario sobre un resto -N= con un grupo metilo;

R6 es metilo o etilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20;

R20 se selecciona entre metoxi o 2-trimetilsililetoxi;

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, alquilo C1-4, 15 alcoxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino o N,N-(alquil C1-4)2amino; y

n es 0-2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado arriba) en la que: 20

R1 es cloro o ciano;

R2 es hidrógeno o cloro;

R3 es flúor o metoxi;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

El Anillo A es piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, 25 pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, donde dicho imidazolilo o 1,2,4-triazolilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre R6; y donde dicho imidazolilo puede formar un compuesto cuaternario sobre un resto -N= con un grupo metilo;

R6 es metilo o etilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el 30 carbono con un grupo seleccionado entre R20;

R20 se selecciona entre metoxi o etoxi;

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino o N,N-(alquil C1-4)2amino; y

n es 0-2; 35

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado arriba) en la que:

R1 es cloro o ciano;

R2 es hidrógeno o cloro; 5

R3 es flúor o metoxi;

R4 es hidrógeno, metilo o etilo;

El Anillo A es 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-10 metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo o tiazol-4-ilo;

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, metilo, metoxi, metilamino o dimetilamino;

n es 0-2; 15

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado arriba) en la que:

R1 y R2 son cloro;

R3 es metoxi; 20

R4 es hidrógeno;

El Anillo A es 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo o pirimidin-2-ilo;

n es 0;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un 25 compuesto de fórmula (Ia) (como se ha representado arriba) en la que:

R1 es cloro o ciano;

R2' es hidrógeno o cloro;

R3 es flúor o metoxi;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; 30

El Anillo A es piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, donde dicho imidazolilo o 1,2,4-triazolilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre R6; y donde dicho imidazolilo puede formar un compuesto cuaternario sobre un resto -N= con un grupo metilo; 35

R6 es metilo o etilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20;

R20 se selecciona entre metoxi o 2-trimetilsililetoxi;

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino o N,N-(alquil C1-4)2amino; y 5

n es 0-2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (Ia) (como se ha representado arriba) en la que:

R1 es cloro o ciano; 10

R2' es hidrógeno o cloro;

R3 es flúor o metoxi;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

El Anillo A es piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, 15 donde dicho imidazolilo o 1,2,4-triazolilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre R6; y donde dicho imidazolilo puede formar un compuesto cuaternario sobre un resto -N= con un grupo metilo;

R6 es metilo o etilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20; 20

R20 se selecciona entre metoxi o etoxi;

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino o N,N-(alquil C1-4)2amino; y

n es 0-2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 25

Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (Ia) (como se ha representado arriba) en la que:

R1 es cloro o ciano;

R2' es hidrógeno o cloro;

R3 es flúor o metoxi; 30

R4 es hidrógeno, metilo o etilo;

El Anillo A es 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, 35

pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo o tiazol-4-ilo;

R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, metilo, metoxi, metilamino o dimetilamino;

n es 0-2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 5

Por lo tanto, en un aspecto más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (Ia) (como se ha representado arriba) en la que:

R1 y R2' son cloro;

R3 es metoxi;

R4 es hidrógeno; 10

El Anillo A es 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo o pirimidin-2-ilo;

n es 0;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Son compuestos particulares de la invención los compuestos de los Ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional 15 de la invención. En otros aspectos, la presente invención también comprende dos cualesquiera o más compuestos de los Ejemplos.

En una realización de la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I) o (Ia), en una realización alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) o (Ia). 20

En un aspecto más, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Por lo tanto, la presente invención también dispone que los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse 25 por un proceso como el siguiente (en el que las variables son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa):

Proceso a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o (II'):

o un derivado de ácido activado del mismo; con un compuesto de fórmula (III):

o

Proceso b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o (IV'): 5

con un compuesto de fórmula (V):

en la que L es un grupo desplazable; o

Proceso c) para compuestos de fórmula (I) o (Ia) en las que R4 es alquilo C1-4; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) que es un compuesto de fórmula (VI) o (VI'):

5

con un compuesto de fórmula (VII):

R4a-OH (VII)

en la que R4a es alquilo C1-4;

o 10

Proceso d) para compuestos de fórmula (I) o (Ia) en las que R4 es hidrógeno; desproteger un compuesto de fórmula (VIII) o (VIII'):

en las que Pg es un grupo protector de ácido carboxílico; y después, si es necesario:

i) convertir un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) en otro compuesto de la fórmula (I) o (Ia); 5

ii) retirar todos los grupos protectores;

iii) formar una sal aceptable farmacéuticamente; y/o

iv) purificar de forma quiral el compuesto de fórmula (I) o (Ia).

L es un grupo desplazable. Los valores adecuados para L incluyen halo, por ejemplo cloro y bromo, pentafluorofenoxi y 2,5-oxopirrolidin-1-iloxi. 10

Pg es un grupo protector de ácido carboxílico. Se definen valores adecuados para Pg más adelante en la presente memoria.

Las condiciones de reacción específicas para la reacción anterior son las siguientes.

Proceso a) Los compuestos de fórmula (II) o (II') y (III) pueden acoplarse 15 juntos en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como reactivos de acoplamiento adecuados, se pueden emplear los reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales conocidos en la técnica o, por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinpiridina, opcionalmente en presencia de una base, 20 por ejemplo, trietilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo de forma conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40ºC. 25

Los derivados de ácido activados adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo, cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ésteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo, se les puede hacer reaccionar en presencia de

una base, tal como las que se han descrito anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los que se han descrito anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo, de manera conveniente, a una temperatura dentro del intervalo de -40 a 40ºC.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con el 5 Esquema 1:

en el que PG es un grupo protector de nitrógeno tal como los que se definen a continuación en la presente memoria; y L es un grupo desplazable tal como los que se han descrito anteriormente en la presente memoria. 10

Los compuestos de fórmula (II) o (II') son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la técnica. Proceso b) Se calientan juntos compuestos de fórmula (IV) o (IV') y (V) en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidina y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o 15 diisopropilamina a un intervalo de temperaturas comprendido entre 50 y 100ºC.

Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2:

en el que PG es un grupo protector de nitrógeno tal como los que se definen a 20 continuación en la presente memoria. Los compuestos de fórmula (IV') pueden prepararse por un procedimiento análogo.

Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3:

en el que FGI es la interconversión de grupo funcional del grupo NH2 en el "L" requerido. Proceso c) Los compuestos de fórmula (VI) o (VI') y (VII) en un 5 disolvente adecuado tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido de litio o hidróxido de bario se hacen reaccionar a un intervalo de temperaturas de 25 a 100ºC.

Los compuestos de fórmula (VI) o (VI') pueden prepararse por una modificación adecuada de las reacciones descritas en la presente memoria para 10 preparar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en las que R4 es hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (VII) son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la técnica.

Proceso d) Las condiciones de desprotección adecuadas se describen a 15 continuación en la presente memoria.

Los compuestos de fórmula (VIII) o (VIII') pueden prepararse por una modificación adecuada de las reacciones descritas en la presente memoria para preparar un compuesto de fórmula (I) o (Ia).

La formación de una sal farmacéuticamente aceptable está dentro de la habilidad de un químico orgánico habitual usando técnicas convencionales.

Se apreciará que algunos de los diferentes sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática convencionales o se pueden generar por modificaciones de 5 grupos funcionales convencionales, antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de los procedimientos de la invención. Los reactivos usados para introducir dichos sustituyentes de anillo están disponibles en el mercado o se preparan por procesos conocidos en la técnica. 10

La introducción de sustituyentes en un anillo puede convertir un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) en otro compuesto de la fórmula (I) o (Ia). Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes, oxidación de sustituyentes, esterificación de sustituyentes, amidación 15 de sustituyentes y formación de anillos heteroarilo. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de alcóxidos, reacciones de diazotización seguidas de introducción del grupo tiol, grupo alcohol, grupo halógeno. Los ejemplos de modificaciones incluyen: 20 oxidación de tioalquilo a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

El químico orgánico experto será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y referenciada en las referencias anteriores, y en los Ejemplos adjuntos a éstas y también en los Ejemplos de la presente memoria, para obtener los materiales de partida y productos necesarios. Si no se encuentran comercialmente 25 disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tal como los descritos anteriormente se pueden preparar mediante procedimientos que se seleccionan entre las técnicas convencionales de química orgánica, técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, o bien mediante técnicas que son análogas al procedimiento o a los procedimientos 30 anteriormente descritos en los ejemplos. Se apreciará que muchos de los materiales de partida para los procedimientos de síntesis que se han descrito antes están disponibles de forma comercial y/o están ampliamente descritos en la bibliografía científica o, se podrían preparar a partir de compuestos disponibles comercialmente usando adaptaciones de procesos descritos en la bibliografía 35

científica. Adicionalmente, se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, por Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para las directrices generales sobre condiciones de reacción y reactivos.

También debe apreciarse que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria, puede ser necesario/deseable proteger a los grupos sensibles 5 de los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable se conocen por los expertos en la materia, al igual que los métodos adecuados para dicha protección. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para una ilustración véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Syntesis, John Wiley y Sons, 1991). 10

Son ejemplos de un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, un grupo sililo tal como trimetilsililo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. 15 Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoílo o un grupo aroílo se puede separar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo sililo, tal como trimetilsililo, puede retirarse, por ejemplo, con flúor o con un ácido acuoso; o un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede retirarse, por 20 ejemplo, por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo 25 arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo, puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido 30 de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sódico. De manera alternativa, se puede retirar un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede retirar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un 35

catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o 2-hidroxietilamina, o con hidracina. 5

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo 10 un grupo bencilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por ejemplo, un grupo alilo que puede retirarse, por ejemplo, mediante el uso de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio.

Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente de 15 la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química, o pueden retirarse durante una etapa de reacción o tratamiento posterior.

Las formas ópticamente activas de un compuesto de la invención pueden obtenerse realizando uno de los procedimientos anteriores utilizando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, por inducción asimétrica durante 20 una etapa de reacción adecuada) o por resolución de una forma racémica del compuesto o intermedio utilizando un procedimiento estándar o por separación cromatográfica de los diastereoisómeros (cuando se produzcan). Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de compuestos y/o intermedios ópticamente activos. 25

De manera similar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención, puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un regioisómero puro como material de partida o por resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermedios utilizando un procedimiento estándar. 30

Métodos de Ensayo de la Potencia Enzimática

Actividad de Inhibición de la GyrB ATPasa de E. coli: Los compuestos pueden ensayarse para determinar la inhibición de la actividad GyrB ATPasa de E. coli usando un ensayo de detección de fosfato basado en molibdato de amonio/verde de malaquita (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, y O. A. 35

Candia, 1979, 100: 95-97). Pueden realizarse ensayos en placas multipocillo en reacciones de 30 l que contienen: tampón Hepes 50 mM pH 7,5, acetato de amonio 75 mM, cloruro de magnesio 8,0 mM, ácido etilendiaminatetraacético 0,5 mM, glicerol 5%, 1,4-Ditio-DL-treitol 1 mM, albúmina de suero bovino 200 nM, ADN de esperma de salmón fragmentado 1,6 g/ml, GyrA de E. coli 400 pM, GyrB de E. 5 coli 400 pM, ATP 250 M y compuesto en dimetilsulfóxido. Las reacciones pueden interrumpirse con 30 l de reactivo de detección de verde de molibdato de amonio/malaquita que contiene hidrocloruro de verde de malaquinta 1,2 mM, molibdato de amonio tetrahidrato 8,5 mM y ácido clorhídrico 1 M. Las placas pueden leerse en un lector de placas por absorbancia a 650 nm y los valores del 10 porcentaje de inhibición se calculan usando reacciones que contienen dimetilsulfóxido (2%) como 0% de inhibición y reacciones que contienen EDTA (2,4 M) como controles de inhibición del 100%. Puede determinarse una medición de CI50 de la potencia del compuesto para cada compuesto a partir de reacciones realizadas en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes. 15

Actividad de Inhibición de la Topoisomerasa IV ATPasa de E. coli: Pueden ensayarse compuestos para determinar la inhibición de la actividad de la topoisomerasa IV ATPasa de E. coli como se ha descrito anteriormente para GyrB de E. coli, excepto por que las reacciones de 30 l contenían lo siguiente: tampón TRIS 20 mM pH 8, acetato de amonio 50 mM, cloruro de magnesio 8 mM, glicerol 20 5%, 1,4-Ditio-DL-treitol 5 mM, Brij-35 0,005%, ADN de esperma de salmón fragmentado 5 g/ml, ParC de E. coli 500 pM, ParE de E. coli 500 pM, ATP 160 M y compuesto en dimetilsulfóxido. Puede determinarse una medición de CI50 de la potencia del compuesto para cada compuesto a partir de reacciones realizadas en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes. 25

Los compuestos de la invención se ensayaron en un ensayo sustancialmente similar al descrito anteriormente para medir la inhibición de la GyrB ATPasa de E.coli y de la Topoisomerasa IV ATPasa de E. coli. En general, los compuestos de la invención tienen valores de CI50 de <200 g/ml en uno o ambos ensayo. 30

Actividad de Inhibición de la GyrB ATPasa de S. aureus: Los compuestos pueden ensayarse para determinar la inhibición de la actividad GyrB ATPasa de S. aureus usando un ensayo de detección de fosfato basado en molibdato de amonio/verde de malaquita (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, y O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Pueden realizarse ensayos en placas multipocillo en 35

reacciones de 30 l que contienen: tampón Hepes 50 mM pH 7,5, acetato de amonio 75 mM, cloruro de magnesio 8,0 mM, ácido etilendiaminatetraacético 0,5 mM, glicerol 5%, 1,4-Ditio-DL-treitol 1.0 mM, albúmina de suero bovino 200 nM, ADN de esperma de salmón fragmentado 1,0 g/ml, GyrA de E. coli 250 pM, GyrB de S. aureus 250 pM, ATP 250 M y compuesto en dimetilsulfóxido. Las reacciones 5 pueden interrumpirse con 30 l de reactivo de detección de verde de molibdato de amonio/malaquita que contiene hidrocloruro de verde de malaquinta 1,2 mM, molibdato de amonio tetrahidrato 8,5 mM y ácido clorhídrico 1 M. Las placas pueden leerse en un lector de placas por absorbancia a 650 nm y los valores del porcentaje de inhibición pueden calcularse usando reacciones que contienen 10 dimetilsulfóxido (2%) como 0% de inhibición y reacciones que contienen EDTA (2,4 M) como controles de inhibición del 100%. Puede determinarse una medición de CI50 de la potencia del compuesto para cada compuesto a partir de reacciones realizadas en presencia de 10 concentraciones de compuesto diferentes.

Los compuestos de la invención se ensayaron en un ensayo 15 sustancialmente similar al ensayo descrito anteriormente para medir la inhibición de la GyrB ATPasa de S. aureus. El porcentaje de inhibición de la GyrB ATPasa de S. aureus a una concentración de compuesto de 1 M (a menos que se indique otra cosa) se desvela en la tabla siguiente:

20

Nº de Compuesto

% de Inhibición

1

99,2

2

101,0

3

98,6

4

97,7

5

99,4

6

99,9

7

97,1

8

105,9

9

102,1

10

101,3

11

92,0

12

104,9

13

100,7

Nº de Compuesto

% de Inhibición

14

98,3

15

100,7

16

100,5

17

97,7

18

100,6

19

101,9

20

98,6

21

99,1

22

101,0

23

100,4

24

65,9

25

98,3

26

97,4

27

99,9

28

87,1

29

101,0

30

101,8

31

99,3

32

99,9

33

101,3

34

99,6

35

96,6

36

99,6

37

101,0

38

97,3

39

100,7

40

100,7

41

103,7

42

99,9

43

102,0

44

99,6

45

100,3

46

101,5

Nº de Compuesto

% de Inhibición

47

100,6

48

100,2

49

112,5

50

97,0

51

Sin datos disponibles

52

101,1

53

100,4

54

97,8

55

97,9

56

93,9

57

Sin datos disponibles

58

99,5

59

100,0

60

103,6

61

94,7

62

99,9

63

99,8

64

96,2

65

98,3

66

100,6

67

75,2

68

97,0

69

100,1

70

99,5

71

101,1

72

101,2

73

99,9

74

100,5

75

93,1

76

99,2

77

100,4

78

100,8

79

100,7

Nº de Compuesto

% de Inhibición

80

99,7

81

100,5

82

102,9

83

102,0

84

102,7

85

102,1

86

99,9

87

71,0

88

Sin datos disponibles

89

Sin datos disponibles

90

100,7

91

96,5

92

100,3

93

99,3

94

106,2

95

Sin datos disponibles

96

90,2

97

91,5

98

84,4

99

101,9

100

111,7

101

93,1

102

81,4

103

85,7

104

86,4

105

103,3

106

100,9

107

Sin datos disponibles

108

86,6

109

101,0

110

Sin datos disponibles

111

104,9

112

81,1

Nº de Compuesto

% de Inhibición

113

92,9

114

82,9

115

87,5

116

101,1

117

108,5

118

92,1

119

79,4

120

103,5

121

103,2

122

102,9

123

103,5

124

103,7

125

103,4

126

Sin datos disponibles

127

Sin datos disponibles

128

Sin datos disponibles

129

Sin datos disponibles

130

Sin datos disponibles

131

Sin datos disponibles

132

Sin datos disponibles

133

Sin datos disponibles

134

Sin datos disponibles

135

Sin datos disponibles

136

Sin datos disponibles

137

Sin datos disponibles

138

Sin datos disponibles

139

Sin datos disponibles

140

Sin datos disponibles

141

116,0

142

Sin datos disponibles

143

98,8

144

113,9

145

112,6

Nº de Compuesto

% de Inhibición

146

115,9

147

Sin datos disponibles

148

99,9

149

103,3

150

101,6

151

114,8

152

Sin datos disponibles

153

98,6

154

112,0

155

109,6

156

Sin datos disponibles

157

Sin datos disponibles

158

Sin datos disponibles

159

31,0

160

4,5

161

14,0*

162

Sin datos disponibles

163

Sin datos disponibles

164

Sin datos disponibles

165

Sin datos disponibles

166

Sin datos disponibles

167

Sin datos disponibles

168

Sin datos disponibles

169

Sin datos disponibles

170

Sin datos disponibles

171

Sin datos disponibles

172

Sin datos disponibles

173

Sin datos disponibles

*Nota: El compuesto se ensayó a una concentración de 5 M.

Métodos de ensayo de la susceptibilidad bacteriana

Pueden ensayarse compuestos para determinar su actividad por ensayo de la susceptibilidad en medios líquidos. Los compuestos pueden disorlverse en

dimetilsulfóxido y ensayarse en 10 diluciones de duplicación en los ensayos de susceptibilidad. Los organismos usados en el ensayo pueden cultivarse durante una noche en medios de agar adecuados y después suspenderse en un medio líquido apropiado para el cultivo del organismo. La suspensión puede ser de 0,5 McFarland y puede realizarse una dilución adicional de 1 en 10 en el mismo medio líquido para 5 preparar la suspensión de organismo final en 100 l. Las placas pueden incubarse en condiciones apropiadas a 37ºC durante 24 h antes de su lectura. La concentración mínima inhibitoria (CMI) puede determinarse como la menor concentración de fármaco capaz de reducir el crecimiento en 80% o más.

En un ensayo comparable al anterior, el Ejemplo 11 tenía una CMI de 0,06 10 g/ml contra Streptococcus pneumoniae.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo del ser humano o de un animal mediante terapia. 15

Los inventores han descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la ADN girasa y/o la topoisomerasa IV bacteriana, y por lo tanto son de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención inhiben la ADN girasa y por lo tanto son de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la 20 invención inhiben la topoisomerasa IV y por lo tanto son de interés por sus efectos antibacterianos. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención inhiben tanto la ADN girasa como la topoisomerasa IV, y por lo tanto son de interés por sus efectos antibacterianos.

Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el 25 tratamiento de infecciones bacterianas. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una infección ginecológica. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una infección del tracto respiratorio (ITR). En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una enfermedad de 30 transmisión sexual. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una infección del tracto urinario. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una exacerbación aguda de una bronquitis crónica (ACEB). En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una otitis 35

media aguda. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una sinusitis aguda. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una infección causada por bacterias resistentes a fármacos. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una septicemia relacionada con 5 catéter. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a chancroide. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a clamidias. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una neumonía extrahospitalaria (CAP). En un aspecto de la invención, los términos 10 "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una infección de estructuras cutáneas y piel complicada. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una infección de estructuras cutáneas y piel no complicada. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una endocarditis. En un aspecto de la invención, los 15 términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una neutropenia febril. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una cervicitis gonocócica. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a una uretritis gonocócica. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren 20 a una neumonía intrahospitalaria (HAP). En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a osteomielitis. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a septicemia. En un aspecto de la invención, los términos "infección" o "infección bacteriana" se refieren a sífilis. 25

En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter baumanii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter haemolyticus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 30 Acinetobacter junii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter johnsonii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter lwoffi. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 35

Bacteroides bivius. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Bacteroides fragilis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Burkholderia cepacia. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 5 Campylobacter jejuni. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydia pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydia urealyticus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 10 Chlamydophila pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Clostridium difficili. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterobacter aerogenes. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 15 Enterobacter cloacae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecalis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecium. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 20 Escherichia coli. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Gardnerella vaginalis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Haemophilus parainfluenzae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 25 Haemophilus influenzae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Helicobacter pylori. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Klebsiella pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 30 Legionella pneumophila. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus susceptible a meticilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección 35

bacteriana" se refiere a una infección causada por Moraxella catarrhalis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Morganella morganii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Mycoplasma pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o 5 "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Neisseria gonorrhoeae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae 10 sensible a penicilina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus magnus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus micros. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 15 Peptostreptococcus anaerobius. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus asaccharolyticus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus prevotii. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una 20 infección causada por Peptostreptococcus tetradius. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus vaginalis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Proteus mirabilis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una 25 infección causada por Pseudomonas aeruginosa. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a quinolona. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermis resistente a quinolona. En un aspecto de la invención, 30 una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella typhi. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella paratyphi. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella enteritidis. En un aspecto de la invención, una 35

"infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella typhimurium. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Serratia macescens. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus. En un aspecto de la invención, una 5 "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermidis. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus saprophyticus. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptoccocus agalactiae. En un 10 aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus agalactiae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus pneumoniae. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptococcus 15 pyogenes. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Stenotrophomonas maltophilia. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Ureaplasma urealyticum. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 20 Enterococcus faecium resistente a vancomicina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus faecalis resistente a vancomicina. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus aureus resistente a vancomicina. En un aspecto de la invención, 25 una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus epidermis resistente a vancomicina.

En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Acinetobacter spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección 30 causada por Bacteroides spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Burkholderia spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Campylobacter spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 35

Chlamydia spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Chlamydophila spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Clostridium spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 5 Enterobacter spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Enterococcus spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Escherichia spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por 10 Gardnerella spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Haemophilus spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Helicobacter spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Klebsiella 15 spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Legionella spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Moraxella spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Morganella spp.. En un aspecto 20 de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Mycoplasma spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Neisseria spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Peptostreptococcus spp.. En un aspecto de la invención, una 25 "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Proteus spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Pseudomonas spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Salmonella spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o 30 "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Serratia spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Staphylococcus spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Streptoccocus spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección 35

bacteriana" se refiere a una infección causada por Stenotrophomonas spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por Ureaplasma spp.. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por organismos aerobios. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección 5 bacteriana" se refiere a una infección causada por organismos anaerobios. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por organismos anaerobios facultativos. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por bacterias gram-positivas. En un aspecto de la invención, una 10 "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por bacterias gram-negativas. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por bacterias gram-variables. En un aspecto de la invención, una "infección" o "infección bacteriana" se refiere a una infección causada por patógenos respiratorios atípicos. 15

De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona un método para la inhibición de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 25 como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) 30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una infección bacteriana seleccionada de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio (ITR), una enfermedad de 35

transmisión sexual, una infección del tracto urinario, una exacerbación aguda de una bronquitis crónica (ACEB), otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a fármacos, septicemia relacionada con catéter, chancroide, clamidias, neumonía extrahospitalaria (CAP), infección de estructuras cutáneas y de la piel complicada, infección de estructuras cutáneas y de la piel no 5 complicada, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía intrahospitalaria (HAP), osteomielitis, septicemia y/o sífilis en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 10 como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso como un medicamento. Convenientemente, el medicamento es un agente antibacteriano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso 15 de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del 20 mismo, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal 25 farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal 30 farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio (ITR), una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, una exacerbación aguda de una bronquitis crónica (ACEB), otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección 35

causada por bacterias resistentes a fármacos, septicemia relacionada con catéter, chancroide, clamidias, neumonía extrahospitalaria (CAP), infección de estructuras cutáneas y de la piel complicada, infección de estructuras cutáneas y de la piel no complicada, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía intrahospitalaria (HAP), osteomielitis, septicemia y/o sífilis en 5 un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. 10

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se 15 proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio (ITR), una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, una exacerbación aguda de una bronquitis crónica (ACEB), otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias resistentes a fármacos, septicemia 25 relacionada con catéter, chancroide, clamidias, neumonía extrahospitalaria (CAP), infección de estructuras cutáneas y de la piel complicada, infección de estructuras cutáneas y de la piel no complicada, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía intrahospitalaria (HAP), osteomielitis, septicemia y/o sífilis en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. 30

Con el fin de usar un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento terapéutico (incluyendo el profiláctico) de mamíferos, incluyendo a los seres humanos, en particular en el tratamiento de una infección, normalmente se formula según la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica. 35

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una 5 composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) como se ha definido anteriormente en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. 10

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) como se ha definido anteriormente en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la inhibición de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV 15 bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) como se ha definido anteriormente en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente 20 aceptable para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) como se ha definido anteriormente en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una infección ginecológica, una infección del tracto respiratorio (ITR), una enfermedad de transmisión sexual, una infección del tracto urinario, una exacerbación aguda de una bronquitis crónica (ACEB), otitis media aguda, sinusitis aguda, una infección causada por bacterias 30 resistentes a fármacos, septicemia relacionada con catéter, chancroide, clamidias, neumonía extrahospitalaria (CAP), infección de estructuras cutáneas y de la piel complicada, infección de estructuras cutáneas y de la piel no complicada, endocarditis, neutropenia febril, cervicitis gonocócica, uretritis gonocócica, neumonía intrahospitalaria (HAP), osteomielitis, septicemia y/o sífilis en un animal 35

de sangre caliente, tal como un ser humano.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles o 5 soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o 10 como supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes 15 y/o conservantes.

Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes 20 tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas o para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo en el tubo digestivo o 25 para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento y procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en que las que el principio activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas 30 de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen, en general, el principio activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, 35

alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de 5 condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como 10 monooleato de polioxietileno-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno-sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes 15 saporíferos y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal (tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera 20 de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una 25 suspensión acuosa por adición de agua, contienen, en general, el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ilustran agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, 30 aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes 35

emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de 5 etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilénico. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.

Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante. 10

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o 15 suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral, no tóxico, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol.

Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el principio activo como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. 20 Se pueden usar propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de principio activo.

Para más información sobre formulación se remite al lector al Capítulo 25,2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 25 Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990,

La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a seres humanos contendrá, en 30 general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación individuales contendrán en general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para más información sobre Vías 35

de Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Como se ha establecido anteriormente, el tamaño de la dosis requerido para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular 5 variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración y de la intensidad de la enfermedad que se está tratando. En un aspecto de la invención se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del paciente tratado, de la vía particular de administración y de la gravedad de la enfermedad 10 que se está tratando. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarse por el médico que está tratando a un paciente particular.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) o (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de 15 ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la ADN girasa y/o topoisomerasa IV en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

En lo anterior, también son aplicables otras composiciones farmacéuticas, 20 procesos, métodos, usos y características de fabricación de medicamentos, las realizaciones alternativas y particulares de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria.

Combinaciones

Los compuestos de la invención descrita en la presente memoria pueden 25 aplicarse como terapia exclusiva o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos distintos. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Cuando la administración es secuencial o separada, la demora en la administración del 30 segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación. Las clases y sustancias adecuadas pueden seleccionarse de una o más de las siguientes:

i) otros agentes antibacterianos, por ejemplo, macrólidos, por ejemplo eritromicina, azitromicina o claritromicina: quinolonas, por ejemplo ciprofloxacino 35

o levofloxacino; -lactámicos, por ejemplo, penicilinas, por ejemplo amoxicilina o piperacilina; cefalosporinas, por ejemplo ceftriaxona o ceftazidima; carbapenems, por ejemplo meropenem o imipenem etc; aminoglucósidos, por ejemplo gentamicina o tobramicina; u oxazolidinonas; y/o

ii) agentes antiinfecciosos, por ejemplo, un triazol antifúngico, por ejemplo, o 5 anfotericina; y/o

iii) agentes terapéuticos de proteína biológica, por ejemplo anticuerpos, citocinas, productos de proteína de aumento de la permeabilidad/bactericida (BPI); y/o

iv) inhibidores de bombas de salida. 10

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente quimioterápico seleccionado de:

i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; y/o

ii) uno o más agentes antiinfecciosos; y/o 15

iii) agentes terapéuticos de proteína biológica, por ejemplo anticuerpos, citocinas, productos de proteína de aumento de la permeabilidad/bactericida (BPI); y/o

iv) uno o más inhibidores de bombas de salida.

Ejemplos 20

La invención se ilustra ahora pero no se limita por los Ejemplos siguientes en los que, a no ser que se indique otra cosa:-

(i) las evaporaciones se realizaron por evaporación giratoria al vacío y los procedimientos del estudio se realizaron después de eliminar los sólidos residuales por filtración; 25

(ii) las operaciones se realizaron generalmente a temperatura ambiente, que está típicamente en el intervalo de 18-26ºC y sin la exclusión de aire, a no ser que se indique otra cosa, o a no ser que el experto en la técnica trabaje bajo una atmósfera inerte;

(iii) se utilizó cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido) para 30 purificar los compuestos y se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) a no ser que se indique otra cosa;

(iv) los rendimientos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;

(v) las estructuras de los productos finales de la invención se confirmaron 35

generalmente por RMN y técnicas espectrales de masas; se indican los espectros de resonancia magnética de protones y generalmente se determinaron en DMSO-d6 a menos que se indique otra cosa usando un espectrómetro Bruker DRX-300 que funcionaba a una intensidad de campo de 300 MHz. Los desplazamientos químicos se muestran en partes por millón 5 campo abajo del tetrametisilano como patrón interno (escala ) y las multiplicidades de pico se muestran así: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; a, ancho;

(vi) los datos espectrales de masas por bombardeo con átomos rápidos (FAB) 10 se obtuvieron generalmente usando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) que se hizo funcionar en electronebulización y, cuando fue apropiado, se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones negativos, o usando un LC/MSD Agilent 1100series equipado con Sedex 75ELSD, que se hizo funcionar en modo de ionización química a presión 15 atmosférica y, cuando fue apropiado, se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones negativos; los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (CI, por sus siglas en inglés) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), 20 bombardeo con átomos rápidos (FAB) o electronebulización (ES); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal

(viii) cada intermedio se purificó generalmente hasta el estándar requerido para la etapa posterior y se caracterizó con un detalle suficiente para confirmar que 25 la estructura asignada era la correcta; la pureza se valoró por cromatografía líquida a alta presión, cromatografía de capa fina o RMN y la identidad se determinó por espectroscopía de infrarrojos (IR), espectroscopía de masas o espectroscopía de RMN, según fuera apropiado;

(vii) pueden usarse las siguientes abreviaturas: 30

DMF es N,N-dimetilformamida;

MP es material de partida;

DMSO es dimetilsulfóxido;

CDCl3 es cloroformo deuterado;

MS es espectroscopía de masas; 35

EtOAc es acetato de etilo;

THF es tetrahidrofurano;

MeOH es metanol;

TFA es ácido trifluoroacético;

EtOH es etanol; 5

DCM es diclorometano;

HATU es N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H,2,3-triazolo[4,5-b-]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio;

DIEA es diisopropil etil amina; y

(viii) las temperaturas se indican como ºC. 10

Ejemplo 1

Ácido 2-((3S,4R)-4-{[3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico

A una suspensión de 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-15 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 43; 0,04 g, 0,074 mmol) en MeOH se le añadió hidróxido de litio (0,11 ml, 0,22 mmol, 2 N). La reacción se calentó en el microondas durtante 30 min a 100ºC. La reacción en bruto se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó (0,021 g). MS (ES) (M+H)+: 20 511 para C20H20Cl2N6O4S; RMN: 1,75 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,04 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 12,15 (s, 1H).

Ejemplos 2-42

Los siguientes Ejemplos se prepararon por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de los materiales de partida (MP) indicados. 25

Ej.

Compuesto Datos MP

2

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 511 para C20H20Cl2N6O4S RMN: 1,72 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 9,36 (s, 1H), 12,10 (s, 1H) Ejemplo 81

3

Ácido 2'-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 516 para C19H19Cl2N5O4S2 RMN: 1,72 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 12,21 (s, 1H) Ejemplo 44

4

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 499 para C19H17Cl2FN6O3S RMN: 1,88 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 4,39 (m, 3H), 4,91 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 9,00 (d, 2H), 12,11 (s, 1H), 15,08 (s, 1H) Ejemplo 45

Ej.

Compuesto Datos MP

5

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 499 para C19H17Cl2FN6O3S RMN: 1,83 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 9,07 (d, 1H), 9,36 (s, 1H), 12,05 (s, 1H) Ejemplo 46

6

Ácido 2'-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 504 para C18H16Cl2FN5O3S2 RMN: 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,40 (m, 3H), 4,92 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 12,13 (s, 1H) Ejemplo 47

7

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 510 para C21H21Cl2N5O4S RMN: 1,80 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,40 (s, 5H), 3,59 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,17 (s, 1H) Ejemplo 48

Ej.

Compuesto Datos MP

8

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 498 para C20H18Cl2FN5O3S RMN: 1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,40 (s, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,11 (s, 1H) Ejemplo 49

9

Ácido 4-[2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 597 para C24H30Cl2N8O4S RMN: 1,70 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,09 (s, 12H), 3,28 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 12,09 (s, 1H) Ejemplo 5

Ej.

Compuesto Datos MP

10

Ácido 4-[2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 585 para C23H27Cl2FN8O3S RMN: 1,88 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,35 (s, 12H), 3,51 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,89 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 12,12 (s, 1H) Ejemplo 51

11

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 571 para C22H24Cl2N6O6S RMN: 1,70 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,27 (s, 6H), 3,49 (m, 1H), 3,84 (s, 6H), 4,22 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 12,10 (s, 1H), 13,80 (s, 1H) Ejemplo 52

12

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 511 para C20H20Cl2N6O4S RMN: 1,78 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 15,29 (s, 1H) Ejemplo 53

Ej.

Compuesto Datos MP

13

Ácido 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 566 para C23H21Cl2N5O4S2 RMN: 1,80 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,61 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), Ejemplo 54

14

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 499 para C19H17Cl2FN6O3S RMN: 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,92 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 12,12 (s, 1H) Ejemplo 55

Ej.

Compuesto Datos MP

15

Ácido 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoripiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 554 para C22H18Cl2FN5O3S2 RMN: 1,86 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,89 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 15,99 (s, 1H) Ejemplo 56

16

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 630 para C25H34Cl2N6O5SSi RMN: -0,13 (s, 9H), 0,82 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 6,04 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). Ejemplo 57

Ej.

Compuesto Datos MP

17

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 543 para C21H24Cl2N6O5S RMN: 1,83 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,68 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 12,22 (s, 1H). Ejemplo 58

18

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 499 para C19H20Cl2N6O4S RMN: 1,64 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,66 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (s, 2H), 12,25 (s, 1H). Ejemplo 86

Ej.

Compuesto Datos MP

19

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 531 para C20H21Cl2FN6O4S RMN: 1,73 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 12,13 (s, 1H). Ejemplo 59

20

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 487 para C18H17Cl2FN6O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,15-3,82 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,23-4,44 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 12,11 (s, 1H). Ejemplo 87

Ej.

Compuesto Datos MP

21

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 513 para C20H22Cl2N6O4S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 12,22 (s, 1H). Ejemplo 88

22

Trifluoroacetato de 2-[5-carboxi-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-dimetil-1H-imidazol-3-io MS (ES) (M+H)+: 527 para C21H25Cl2N6O4S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 4,01 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 12,24 (s, 1H). Ejemplo 89

23

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 499 para C19H20Cl2N6O4S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 13,75 (s, 1H). Ejemplo 62

Ej.

Compuesto Datos MP

24

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 487 para C18H17Cl2FN6O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 12,10 (s, 1H), 13,83 (s, 1H). Ejemplo 63

25

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 557 para C22H26Cl2N6O5S RMN: 1,84 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 12,22 (s, 1H). Ejemplo 64

Ej.

Compuesto Datos MP

26

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 545 para C21H23Cl2FN6O4S RMN: 1,92 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 12,10 (s, 1H). Ejemplo 65

27

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 514 para C19H21Cl2N7O4S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,33-3,42 (m, 4H), 3,61 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,21 (s, 1H). 15,45, (s, 1H). Ejemplo 66

Ej.

Compuesto Datos MP

28

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 502 para C18H18Cl2FN7O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,32-3,45 (m, 4H), 3,61 (dd, 1H), 4,11 (m, 4H), 4,32-4,51 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 12,13 (s, 1H). Ejemplo 67

29

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 505 para C20H21ClN8O4S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,34-3,35 (m, 4H), 3,61 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,72 (s, 1H), 15,42 (s, 1H). Ejemplo 80

30

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 549 para C23H26ClN7O5S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,73(m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). Ejemplo 69

Ej.

Compuesto Datos MP

31

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 471 para C20H22N8O4S RMN: 1,57 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,23-4,34 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 15,43 (s, 1H). Ejemplo 68

32

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 541 para C22H26Cl2N6O4S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,24 (s, 9H), 3,34 (m, 4H), 3,64 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 12,23 (s, 1H). Ejemplo 70

33

Ácido 2'-amino-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 529 para C19H20Cl2N6O4S2 RMN: 1,78 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 2H), 8,11 (s, 2H), 12,15 (s, 1H). Ejemplo 71

Ej.

Compuesto Datos MP

34

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 543 para C20H22Cl2N6O4S2 RMN: 1,78 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,22-3,44 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,51 (m, 1H). Ejemplo 72

35

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 560 para C21H24Cl2N6O4S2 RMN: 1,75 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,16 (s, 6H), 3,28-3,43 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 12,21 (s, 1H). Ejemplo 73

36

Ácido 2'-amino-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 519 para C18H17Cl2FN6O3S2 RMN: 1,81 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,91 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,64 (m, 2H). Ejemplo 74

Ej.

Compuesto Datos MP

37

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-(fluoropiperidin-1-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 533 para C19H19Cl2FN6O3S2 RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,92 (m, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,91 (d, 1H), 7,25-7,46 (m, 2H). Ejemplo 75

38

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 547 para C20H21Cl2FN6O3S2 RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,14 (s, 6H), 3,34 (m, 4H), 3,61 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). Ejemplo 76

39

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 501 para C19H19Cl2FN6O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 4,42 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). Ejemplo 79

Ej.

Compuesto Datos MP

40

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 513 para C20H22Cl2N6O4S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,18-4,41 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). Ejemplo 77

41

Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 502 para C21H23Cl2FN6O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,25-4,41 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 12,13 (s, 1H). Ejemplo 78

42

Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 542 para C21H22Cl2N6O5S RMN: 1,78 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 12,17 (a, 1H). Ejemplo 82

Ejemplo 43

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo

5

Una suspensión de hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (documento WO2006087543, 0,08 g, 0,23 mmol), 2-cloro-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 1; 0,057 g, 0,21 mmol) y bicarbonato sódico sólido (0,056 g, 0,69 mmol) en DMF (3 ml) se calentó en el microondas durante 30 min a 100ºC. El análisis LCMS indica la 10 conversión del material de partida en el producto. La mezcla de reacción en bruto se añadió gota a gota a un tampón de ácido cítrico de pH 4. Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y se secó (0,057 g). MS (ES) (M+H)+: 539 para C22H24Cl2N6O4S; RMN: 0,092 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,31 (m, 5H), 3,50 (s, 1H), 3,91 (c, 2H), 4,19 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 8,80 (d, 1H), 12,10 (s, 15 1H)

Ejemplos 44-85

Los siguientes Ejemplos se prepararon por el procedimiento descrito en el Ejemplo 43 de los materiales de partida (MP) indicados.

Ej.

Compuesto Datos MP

44

2'-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 530 para C20H21Cl2N5O4S2 RMN: 1,76 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,28 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 12,15 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidi n-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 3

45

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 527 para C21H21Cl2FN6O3S RMN: 0,98 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,88 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,86 (d, 2H), 12,10 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (documento WO2006087543) e Intermedio 1

Ej.

Compuesto Datos MP

46

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 527 para C21H21Cl2FN6O3S RMN: 1,03 (t, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,83 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 12,04 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 2

47

2'-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 518 para C19H18Cl2FN5O3S2 RMN: 1,82 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 12,04 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 3

Ej.

Compuesto Datos MP

48

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 538 para C23H25Cl2N5O4S RMN: 1,06 (t, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,39 (s, 4H), 3,56 (m, 1H), 4,03 (c, 2H), 4,26 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 12,17 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 13

49

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 526 para C22H22Cl2FN5O3S RMN: 1,07 (t, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,04 (c, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,89 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,11 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 13

Ej.

Compuesto Datos MP

50

4-[2,6-Bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 625 para C26H34Cl2N8O4S RMN: 1,13 (t, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,08 (s, 12H), 3,32 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (c, 2H), 4,27 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 12,16 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidi n-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 4

51

4-[2,6-Bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 613 para C25H31Cl2FN8O3S RMN: 1,07 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,00 (s, 12H), 3,27 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,03 (c, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,83 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 12,05 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 4

Ej.

Compuesto Datos MP

52

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 599 para C24H28Cl2N6O6S RMN: 0,96 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,27 (s, 6H), 3,79 (m, 6H), 3,95 (c, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 12,10 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 5

53

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 539 para C22H24Cl2N6O4S; RMN: 1,08 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 4,06 (c, 2H), 4,11 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,84 (s, 1H), 12,16 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 6

Ej.

Compuesto Datos MP

54

4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 594 para C25H25Cl2N5O4S2 RMN: 1,17 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,41 (s, 5H), 4,17 (c, 2H), 4,44 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 12,15 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 7

55

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 527 para C21H21Cl2FN6O3S RMN: 1,17 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,41 (s, 5H), 4,17 (c, 2H), 4,44 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 12,15 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 6

Ej.

Compuesto Datos MP

56

4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino-3-fluoropiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 582 para C24H22Cl2FN5O3S2 RMN: 1,12 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,14 (c, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,86 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 12,04 (s, 1H) hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 7

57

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 643 para C26H36Cl2N6O5SSi Intermedio 14 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

58

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 557 para C22H26Cl2N6O5S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,39 (s, 2H), 12,22 (s, 1H). Intermedio 15 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

59

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 545 para C21H23Cl2FN6O4S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,33-4,46 (m, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42 (s, 2H), 12,18 (s, 1H). Intermedio 15 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

60

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-isoxazol-5-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 514 para C20H21Cl2N5O5S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 12,20 (s, 1H). Intermedio 59 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

61

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-isoxazol-5-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 503 para C19H18Cl2FN5O4S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). Intermedio 59 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

62

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 513 para C20H22Cl2N6O4S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 13,34 (s, 1H). Intermedio 60 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

63

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 501 para C19H19Cl2FN6O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 12,19 (s, 1H). Intermedio 60 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

64

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 571 para C23H28Cl2N6O5S RMN: 1,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 12,22 (s, 1H). Intermedio 8 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

65

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 559 para C22H25Cl2FN6O4S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,48-3,86 (m, 5H), 4,02 (m, 3H), 4,22-4,52 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,28(m, 2H), 12,18 (s, 1H). Intermedio 8 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

66

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 528 para C20H23Cl2N7O4S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,23 (s, 1H). Intermedio 9 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

67

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 516 para C19H20Cl2FN7O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 4,02 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). Intermedio 9 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

68

2-((3S, 4R)-4-{[(4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 485 para C21H24N8O4S RMN: 1,64 (m, 1H), 1,87-2,04 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,18-4,36 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,33 (s, 1H). Intermedio 65 e Intermedio 9

69

2-((3S,4R)-4-{[(3-Cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 562 para C24H28ClN7O5S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,91 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 12,71 (s, 1H). Intermedio 8 e Intermedio 64

Ej.

Compuesto Datos MP

70

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 555 para C23H28Cl2N6O4S RMN: 1,75 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 12,23 (s, 1H). Intermedio 11 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

71

2'-amino-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 545 para C20H22Cl2N6O4S2 RMN: 1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 12,24 (s, 1H). Intermedio 55 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

72

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 559 para C21H24Cl2N6O4S2 RMN: 1,74 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,75 (d, 3H), 3,34-3,48 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 12,27 (s, 1H). Intermedio 56 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

73

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 573 para C22H26Cl2N6O4S2 RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,08 (s, 6H), 3,27-3,45 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 12,24 (s, 1H). Intermedio 57 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

74

2'-amino-2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 533 para C19H19Cl2FN6O3S2 RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,46 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 12,10 (s, 1H). Intermedio 55 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

75

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 547 para C20H21Cl2FN6O3S2 RMN: 1,91 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,81 (d, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,55 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 12,19 (s, 1H). Intermedio 56 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

76

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 561 para C21H23Cl2FN6O3S2 RMN: 1,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,03 (s, 6H), 3,34 (m, 4H), 3,57 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 12,10 (s, 1H). Intermedio 57 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

77

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 541 para C22H26Cl2N6O4S RMN: 1,22 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,17-4,34 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,20 (s, 1H). Intermedio 12 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

78

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 529 para C21H23Cl2FN6O3S RMN: 1,23 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 12,13 (s, 1H). Intermedio 12 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

79

2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 515 para C20H21Cl2FN6O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 12,18 (s, 1H). Intermedio 10 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

80

2-((3S,4R)-4-{[(3-Cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 519 para C21H23ClN8O4S RMN: 1,81 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,76 (s, 1H). Intermedio 64 e Intermedio 9

81

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 539 para C22H24Cl2N6O4S; RMN: 1,02 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,50 (s, 1H), 4,00 (c, 2H), 4,22 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 12,10 (s, 1H) Intermedio 2 e hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida

Ej.

Compuesto Datos MP

82

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 556 para C22H24Cl2N6O5S Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 70

83

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 529 para C20H22Cl2N6O5S Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 75

Ej.

Compuesto Datos MP

84

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 544 para C2lH24Cl2N6O5S RMN (CDCl3): 1,28 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,26 (c, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 9,27 (a, 1H). Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 78

85

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 544 para C21H24Cl2N6O5S RMN (CDCl3): 1,29 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,26 (c, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 9,25(a, 1H) Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 79

Ejemplo 86

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo

Una solución de 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-5 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 58; 173 mg, 0,31 mmol) en 3 ml de ácido acético-agua 8:1 se calentó a 120ºC durante 2 horas en un reactor de microondas. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre NaHCO3 (ac.) y EtOAc. El EtOAc se separó y se lavó con salmuera. El secado (MgSO4) y la retirada del 10 disolvente dio un sólido que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 100% seguido de elución en gradiente hasta MeOH al 20% en EtOAc). El producto (78 mg) se aisló en forma de un sólido. MS (ES) (M+H)+: 513 para C22H26Cl2N6O5S RMN: 1,83 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,41 (s, 2H), 12,20 15 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).

Ejemplo 87

El siguiente Ejemplo se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 86 del material de partida (MP) dado a continuación en la tabla.

20

Ej.

Compuesto Datos MP

87

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 501 para C19H19Cl2FN6O3S RMN: 1,91 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,46-3,73 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,26-4,53 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,31 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,74 (s, 1H). Ejemplo 59

Ejemplo 88 y Ejemplo 89

2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo y yoduro de 2-[2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-5-(metoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-dimetil-1H-imidazol-3-io 5

Se calentó una solución de 280 mg (0,55 mmol) de 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 86), 46 mg (0,55 mmol) de NaHCO3 y 35 l (0,56 mmol) de yoduro de metilo en 3 ml de CH3CN a 80ºC durante 30 min en 10 un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con agua, que se saturó con NaCl antes de extraerla 4 veces con DCM. Los extractos se secaron (MgSO4) y se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido de elución en gradiente hasta MeOH al 15% en DCM) para proporcionar 2 componentes. El segundo componente de elución (75 mg), 15 corresponde al segundo compuesto del título, MS (ES) (M+H)+: 541 para C22H27Cl2N6O4S; RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,87 (s, 2H), 12,20 (s, 1H). El primer componente de elución se sometió de nuevo a cromatografía (EtOAc al 100% seguido de elución en gradiente hasta MeOH al 20% en EtOAc) 20 para proporcionar 2 componentes, correspondiendo el primer componente de elución (70 mg al material de partida [MS (ES) (M+H)+: 513 para C20H22Cl2N6O5S] y correspondiendo el segundo componente de elución (103 mg) al primer compuesto del título, MS (ES) (M+H)+: 527 para C21H24Cl2N6O4S; RMN: 1,81 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 25 7,22 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).

Ejemplo 90

Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico

Se disolvió 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 85, 140 mg, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano/NaOH 2 M (9 ml:3 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, el análisis LC-MS mostró que la 5 reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con éter (10 ml) y la capa acuosa se recogió y se acidificó a pH = 3 con una solución de HCl 2 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con H2O y se secó a alto vacío. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (127 g). MS (ES) (M+H)+: 516 para C19H20Cl2N6O5S; RMN: 1,77 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 10 2,58 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,26 (c, 2H), 7,17 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,29 (a, 1H).

Ejemplo 91

El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 90, 15

Ej.

Compuesto Datos MP

91

Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico MS (ES) (M+H)+: 516 para C19H20Cl2N6O5S RMN: 1,77 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,35 (a, 1H). Ejemplo 84

Ejemplos 92-108

Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 43.

Ej.

Compuesto Datos MP

92

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 529 (MH+) para C20H23Cl2N7O4S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,12 (s, 3H); 4,29 (m, 2H); 7,18 (d, 1H); 8,68 (s, 1H); 12,16 (s, 1H). Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 81

93

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 554 (MH+) para C23H26Cl2N6O4S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 7,18 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 12,16 (s, 1H). Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 82

Ej.

Compuesto Datos MP

94

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 555 (MH+) para C23H25Cl2N5O5S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,40 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 12,16 (s, 1H). Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 83

95

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 569 (MH+) para C24H27Cl2N5O5S 1H RMN: 1,27 (t, 3H); 1,97 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 3,20~3,40 (m, 4H); 3,54 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (c, 2H); 4,31 (m, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,35 (s, 1H). Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 84

Ej.

Compuesto Datos MP

96

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 554 (MH+) para C23H26Cl2N6O4S 1H RMN: 1,10 (t, 3H); 1,77 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,39 (m, 3H); 3,56 (m, 1H); 4,06 (c, 2H); 4,29 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 12,14 (s, 1H). Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 85

97

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 557 (MH+) para C23H24Cl2FN5O4S 1H RMN (CDCl3): 1,19 (t, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,52 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,17 (c, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,61 (t, 1H); 8,58 (d, 1H); 9,30 (s, 1H). Hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida e Intermedio 86

Ej.

Compuesto Datos MP

98

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 557 (MH+) para C23H24FCl2N5O4S 1H RMN (CDCl3): 1,77 (m, 2H); 2,08 (m, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 4,14 (s, 3H); 4,33 (c, 2H); 4,66 (m, 1H); 4,87 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,78 (d, 1H); 9,0 (d, 1H); 9,42 (s, 1H). hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 84

99

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 517 (MH+) para C19H20Cl2FN7O3S 1H RMN: 1,87 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 4,11 (m, 1H); 4,39 (m, 2H); 4,90~5,06 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 8,68 (s, 1H); 12,10 (s, 1H). hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 81

Ej.

Compuesto Datos MP

100

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 543 (MH+) para C22H22Cl2FN5SO4S 1H RMN: 1,88 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,90~5,06 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,76 (t, 1H); 12,11 (s, 1H). hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 83

101

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 542 (MH+) para C22H23Cl2FN6O3S 1H RMN: 1,10 (t, 3H); 1,88 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,31 (m, 2H); 3,52~4,04 (dd, 1H); 4,08 (c, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,90~5,06 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 12,09 (s, 1H). hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 85

Ej.

Compuesto Datos MP

102

2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 545 (MH+) para C22H21Cl2F2N5O3S 1H RMN CDCl3: 1,18 (t, 3H); 2,09 (m, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 3,50~3,71 (dd, 1H);4,17 (c, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,83~4,99 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,51 (t, 1H); 8,54 (d, 1H); 10,01 (s, 1H). hidrocloruro de 3,4-dicloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida e Intermedio 86

103

2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 520 (MH+) para C21H23ClN8O4S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,12 (s, 3H); 4,28 (m, 2H); 7,77 (d, 1H); 8,69 (s, 1H); 12,68 (s, 1H). Intermedio 119 e Intermedio 81

Ej.

Compuesto Datos MP

104

2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 520 (MH+) para C21H23ClN8O4S 1H RMN: 1,75 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 12,67 (s, 1H). Intermedio 119 e Intermedio 9

105

2-((3S,4R)-4-(-4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 531 (MH+) para C23H24ClN7O4S 1H RMN: 1,08 (t, 3H); 1,77 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 4,10 (c, 2H); 4,28 (m, 2H); 7,76 (d, 1H); 8,71 (m, 1H); 8,67 (m, 1H); 8,84 (m, 1H); 12,68 (s, 1H). Intermedio 119 e Intermedio 1

Ej.

Compuesto Datos MP

106

2-((3S,4R)4-(-4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 548 (MH+) para C24H24ClFN6O4S 1H RMN: 1,03 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 4,02 (m, 3H); 4,26 (m, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 8,46 (d, 1H); 12,68 (s, 1H). Intermedio 119 e Intermedio 86

107

2-((3S,4R)-4-(-4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 545 (MH+) para C24H26ClN7O4S Intermedio 119 e Intermedio 85

Ej.

Compuesto Datos MP

108

2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 533 (MH+) para C23H26ClN7O4S 1H RMN: 1,28 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,61 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,29 (m, 3H); 7,77 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 12,72 (ancho, 1H). Intermedio 119 e Intermedio 12

Ejemplos 109-125

Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.

5

Ej.

Compuesto Datos MP

109

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 515 (MH+) para C19H21Cl2N7O4S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,15 (s, 3H); 4,29 (m, 2H); 7,18 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 12,17 (s, 1H); 14,15 (s, a, 1H). Ejemplo 92

110

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 540 (MH+) para C22H24Cl2N6O4S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 7,18 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 12,16 (s, 1H). Ejemplo 93

111

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 541 (MH+) para C22H23Cl2N5O5S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,40 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,27 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,10 (t, 1H); 12,16 (s, 1H). Ejemplo 94

112

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 541 (MH+) para C22H23Cl2N5O5S 1H RMN: 1,79 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,28 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 12,16 (s, 1H). Ejemplo 95

113

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 526 (MH+) para C21H22Cl2N6O4S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 3,40 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,59 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 8,68 (s, 1H); 9,29 (s, 1H); 12,14 (s, 1H); 15,75 (s, 1H). Ejemplo 96

114

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(-3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 529 (MH+) para C21H20Cl2FN5O4S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,26 (m, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,79 (t, 1H); 8,46 (d, 1H); 12,16 (s, 1H); 12,82 (ancho, 1H). Ejemplo 97

115

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(-3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 529 (MH+) para C21H20FCl2N5O4S 1H RMN: 1,77 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,56 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,26 (m, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,75 (t, 1H); 8,46 (s, 1H); 12,16 (s, 1H); 12,82 (ancho, 1H). Ejemplo 98

116

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 503 (MH+) para C18H18Cl2FN7O3S 1H RMN: 1,88 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,39 (m, 2H); 4,90~5,06 (d, 1H); 7,29 (d, 1H);8,70 (s, 1H); 12,10 (s, 1H). Ejemplo 99

117

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 529 (MH+) para C21H20Cl2FN5O4S 1H RMN: 1,88 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,50~3,71 (dd, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,14 (m, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,92~5,08 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,10 (t, 1H); 12,12 (s, 1H). Ejemplo 100

118

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 514 (MH+) para C20H19Cl2FN6O3S 1H RMN: 1,89 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 3,41 (m, 1H); 3,50~3,71 (dd, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,92~5,08 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 8,68 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 12,10 (s, 1H); 15,64 (s, 1H). Ejemplo 101

119

Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(-3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 517 (MH+) para C20H17Cl2F2N5O3S 1H RMN: 1,87 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,29 (m, 1H); 3,50~3,71 (dd, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,89~5,05 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,76 (t, 1H); 8,46 (d, 1H); 12,13 (s, 1H); 12,88 (ancho, 1H). Ejemplo 102

120

2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 505 (MH+) para C20H21ClN8O4S 1H RMN: 1,74 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,50 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,15 (s, 3H); 4,28 (m, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 13,03 (s, 1H); 14,20 (ancho, 1H). Ejemplo 103

121

2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 506 (MH+) para C20H21ClN8O4S 1H RMN DMSO-D6 (DMSO-d6) : 1,77 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,50 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,08 (s, 3H); 4,28 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 13,16 (s, 1H); 15,47 (ancho, 1H). Ejemplo 104

122

ácido 2-((3S,4R)-4-(-4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 503 (MH+) para C21H20ClN7O4S 1H RMN: 1,76 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,50 (s, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 12,30 (s, 1H); 15,28 (ancho, 1H). Ejemplo 105

123

ácido 2-((3S,4R)-4-(-4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 520 (MH+) para C22H20FClN6O4S 1H RMN: 1,75 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,26 (m, 2H); 7,54 (m, 1H); 7,78 (m, 2H); 8,46 (d, 1H); 12,76 (ancho, 1H). Ejemplo 106

124

ácido 2-((3S,4R)-4-(-4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 517 (MH+) para C22H22ClN7O4S 1H RMN: 1,75 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,50 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,29 (s, 1H); 12,84 (s, 1H); 15,77 (ancho, 1H). Ejemplo 107

125

ácido 2-((3S,4R)-4-(4-Cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrolo-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-5-carboxílico MS (ES): 505 (MH+) para C21H22ClN7O4S 1H RMN: 1,75 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,26 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 12,76 (ancho, 1H). Ejemplo 108

Ejemplos 126-140

Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 43.

Ej.

Compuesto Datos MP

126

2-[(3S, 4R)-3-(benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 604, (M+H). 1H RMN: 1,84 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (m, 3H), 3,72 (s, 6H), 4,38 (s a, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (s a, 5H), 8,02 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). Intermedio 103 e Intermedio 9

127

2-[(3S,4R)-(Benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-piperidin-1-il]-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 1H RMN: 1,82 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,46 (t, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,97 (t, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,28 (s, 5H), 12,09 (s, 2H). Intermedio 103 e Intermedio 8

Ej.

Compuesto Datos MP

128

2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 632 (M+H); 1H RMN: 1,15 (t, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,87 (s, 1H), 4,08 (c, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,49 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26 (s, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). Intermedio 103 e Intermedio 86

129

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 615 (M+H); 1H RMN: 1,15 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,84 (s, 1H), 4,13 (c, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,79 (d, 114), 7,16 (d, 1H), 7,25 (s, 5H), 8,65 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 12,16 (s, 1H). Intermedio 103 e Intermedio 6

Ej.

Compuesto Datos MP

130

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 1H RMN: 1,12 (t, 3H), 1,85 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 4,14 (c, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 12,09 (s, 1H). Intermedio 103 e Intermedio 112

131

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 1H RMN: 1,68 (d, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,72 (m, 6H), 3,21 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,51 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,21 (d, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,62 (s, 2H). Intermedio 104 e Intermedio 9

Ej.

Compuesto Datos MP

132

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato 1H RMN : 1,12 (t, 3H), 1,85 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 4,14 (c, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 12,09 (s, 1H). MS (ES): 571 (M+H)+. Intermedio 104 e Intermedio 112

133

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 1H RMN: 1,82 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,46 (t, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,97 (t, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,72 (d, 1 H), 6,94 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 11,60 (s, 1H). Intermedio 104 e Intermedio 8

Ej.

Compuesto Datos MP

134

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 1H RMN: 1,05 (t, 3H), 1,33 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,71 (s, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,80 (s, 1H), 4,06 (c, 2H), 4,27 (d, 2H), 4,51 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,27 (d, 5H), 7,53 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,61 (s, 1H). Intermedio 104 e Intermedio 86

135

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 1H RMN: 1,14 (t, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,71 (s, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,80 (s, 1H), 4,15 (c, 2H), 4,35 (m, 3H), 4,48 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,24 (d, 5H), 7,76 (d, 1H), 8,75 (t, 3H), 11,60 (s, 1H). Intermedio 104 e Intermedio 6

Ej.

Compuesto Datos MP

136

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-il]-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 1H RMN: 1,86 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,85 (s, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 7,19 (s, 3H), 7,28 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 12,58 (s, 1H). Intermedio 105 e Intermedio 9

137

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato etilo 1H RMN: 1,12 (t, 3H), 1,85 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 4,14 (c, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 12,09 (s, 1H). Intermedio 105 e Intermedio 112

Ej.

Compuesto Datos MP

138

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 1H RMN: 1,82 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,46 (t, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,97 (t, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,25 (d, 3H), 7,63 (d, 1H), 12,60 (s, 1H). Intermedio 105 e Intermedio 8

139

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 1H RMN: 1,05 (t, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 4,08 (c, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,45 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 7,19 (s, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,60 (s, 1H). Intermedio 105 e Intermedio 86

Ej.

Compuesto Datos MP

140

2-[(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 1H RMN: 1,09 (t, 3H), 1,79 (d, 1H), 2,00 (d, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,43 (d, 2H), 3,84 (s a, 1H), 4,05 (c, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 7,18 (s, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,65 (s a, 1H), 8,79 (m, 3H), 12,61 (s, 1H). Intermedio 105 e Intermedio 6

Ejemplos 141-155

Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.

Ej.

Compuesto Datos MP

141

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,79 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,38 (s a, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 7,18 (s, 3H), 7,29 (s, 3H), 7,29 (s, 3H), 7,97 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,96 (s a, 1H). Ejemplo 126

Ej.

Compuesto Datos MP

142

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN:  1,85 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 12,09 (s, 1H). Ejemplo 130

143

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,82 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,46 (t, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,97 (t, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,28 (s, 5H), 12,09 (s, 2H). Ejemplo 127

Ej.

Compuesto Datos MP

144

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,81 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,47 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (s, 5H), 7,59 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,12 (s, 1H), 12,84 (s a, 1H). Ejemplo 128

145

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,82 (m, 2H), 2,18 s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,82 (s, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 7,23 (s, 5H), 7,13 (m, 1H), 8,83 (d, 2H), 9,24 (s, 1H), 12,01 (s, 1H). Ejemplo 129

Ej.

Compuesto Datos MP

146

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,72 (d, 1H), 2,10 (d, 1H), 2,22 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,84 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,31 (s a, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,14 (d, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 15,81 (s, 1H). Ejemplo 131

147

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,85 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 12,09 (s, 1H). Ejemplo 132

Ej.

Compuesto Datos MP

148

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,82 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,46 (t, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,97 (t, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 11,60 (s, 1H). Ejemplo 133

149

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,67 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,51 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,81 (m, 3H), 8,51 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 12,82 (m, 1H). Ejemplo 134

Ej.

Compuesto Datos MP

150

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,72 (d, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,84 (s, 1H), 4,02 (s a, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,21 (d, 5H), 7,72 (d, 1H), 8,81 (d, 2H), 9,41 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 15,39 (s, 1H). Ejemplo 135

151

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,86 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,39 (s a, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,27 (d, 5H), 7,95 (s, 1H). Ejemplo 136

Ej.

Compuesto Datos MP

152

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,85 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 12,09 (s, 1H). Ejemplo 137

153

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,82 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,46 (t, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,97 (t, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,25 (d, 3H), 7,63 (d, 1H), 12,60 (s, 1H). Ejemplo 138

154

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,72 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 4,03 (s a, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 7,18 (d, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,49 (d, 1H), 12,73 (s, 1H). Ejemplo 139

Ej.

Compuesto Datos MP

155

Ácido 2-[(3S,4R)-3-(benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il]-4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN: 1,84 (d, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 7,15 (s, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,87 (d, 2H), 9,25 (s, 1H), 12,97 (s, 1H). Ejemplo 140

Ejemplos 156-158

Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 43.

5

Ej.

Compuesto Datos MP

156

2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-Diclorometil-1H-pirrol-2-il)carbonil]am 3-propoxipiperidin-1-il]-4-(1-metil-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,81 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,79 (s a, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,44 (m, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,91 (s a, 1H), 4,29 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,04 (s, 1H). Intermedio 115 e Intermedio 9

Ej.

Compuesto Datos MP

157

2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-1-il]-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,80 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,78 (s a, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,64 (s a, 1H), 4,05 (c, 2H), 4,29 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). Intermedio 115 e Intermedio 86

158

2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-1-il]-4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,80 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,78 (s a, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,39 (m, 5H), 4,10 (c, 2H), 4,25 (s a, 2H), 7,11 (d, 1H), 8,69 (d, 2H), 8,81 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). Intermedio 115 e Intermedio 6

Ejemplos 159-161

Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.

Ej.

Compuesto Datos MP

159

Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,81 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,79 (s a, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,44 (m, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,91 (s a, 1H), 4,29 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,04 (s, 1H). Ejemplo 156

160

Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-1-il]-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,04 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,78 (s a, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,64 (s a, 1H), 4,29 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). Ejemplo 157

Ej.

Compuesto Datos MP

161

Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-1-il]-4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,04 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,78 (s a, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,39 (m, 5H), 4,25 (s a, 2H), 7,11 (d, 1H), 8,69 (d, 2H), 8,81 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). Ejemplo 158

Ejemplo 162

Éster etílico del ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-1-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico

5

En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se recogieron hidrocloruro de 4-cloro-3-ciano-N-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (documento WO 2006/087543, 107 mg, 0,33 mmol) y 2-cloro-4-(pirazin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 116, 90 mg, 0,33 mmol) en 2 ml de DMF y se agitó a TA. A esto se le añadió diisopropiletilamina (0,174 ml, 1 mmol) y la mezcla de 10 reacción resultante se agitó a 60ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se controló por LCMS y el perfil de LCMS mostró que la reacción se había completado después de 4 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se añadió agua enfriada con hielo. La mezcla se sonicó y el precipitado sólido se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (175 mg). 15

MS (ES+): 518 para C22H25ClN7O3S

Ejemplos 163-167

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la del Ejemplo 162 a partir de los materiales de partida enumerados y de los cloro tiazoles

correspondientes. El material en bruto resultante se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ej.

Compuesto m/z (ES+) MP

163

Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-1-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico 507 Intermedio 6 e Intermedio 117

164

Éster etílico del ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-1-il}4-pirimidin-4-il-tiazol-5-carboxílico 507 Intermedio 2 e Intermedio 117

165

Éster etílico del ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-piperidin-1-il}-4-pirimidin-4-il-tiazol-5-carboxílico 531 Intermedio 2 e Intermedio 119

166

Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-Cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)amino]-3-metoxi-piperidin-1-il}-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico 533 Intermedio 60 e Intermedio 119

167

Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-piperidin-1-il}-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico 542 Intermedio 60 y ((3S, 4R)-3-metoxi-piperidin-4-il)-amida del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (documento WO 2006087543)

Ejemplo 168

Ácido 2-{(3S,4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-1-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico

5

Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (131 mg, 5,48 mmol) en agua (1 ml) a una solución agitada de 2-((3S, 4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(pirazin-2-il) tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 162, 142 mg, 0,27 mmol) en THF (8 ml) y MeOH (2 ml) y la solución resultante se agitó a 60º C durante una noche. La mezcla de reacción 10

se concentró y se disolvió en agua (5 ml). La solución se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y se recogió el precipitado que se formó, se lavó con agua y se secó a alto vacío (82 mg, 61,1%).

MS (ES+): 490 para C20H17ClN7O3S

1H RMN [DMSO-d6] : 1,85-1,95 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,50-3,60 (m, 2H); 4,15 (d, 5 1H); 4,25-4,43 (m, 2H); 4,90-5,10 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,90(d,2H); 9,30 (s,1H); 13,0 (s a,1H); 15,15 (s a,1H);

Ejemplos 169-173

Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 168 a partir del material de partida (MP) dado a continuación en la 10 siguiente tabla.

Ej.

Compuesto m/z 1H RMN (300 MHz) () MP

169

Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il]-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico 479 1H RMN [DMSO-d6] : 1,80-1,95 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 3,35-3,42 (m, 1H); 3,50-3,70 (m, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,25-4,47 (m, 2H); 4,90-5,05 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,85 (d, 2H); 9,30 (s, 1H); 11,35 (s a, 1H); 15,10 (s a,1H); Ejemplo 163

Ej.

Compuesto m/z 1H RMN (300 MHz) () MP

170

Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il]-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxílico 479 1H RMN [DMSO-d6) : 1,79-1,91 (m, 2H); 2,15 (d, 6H); 3,35-3,42 (m, 1H); 3,50-3,70 (m, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,25-4,47 (m, 2H); 4,85-5,05 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,25 (d, 2H); 9,10 (d, 2H); 9,40 (s,1H) ; 11,30 (s a, 1H); Ejemplo 164

171

Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxílico 502 1H RMN [DMSO-d6] : 1,75-1,90 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,40-3,50 (m, 2H); 3,60 (s, 1H); 4, 05 (s ancho, 1H); 4, 25-4,47 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,30 (d, 2H); 9,15 (d, 1H); 9,35 (s, 1H) 12,65(s a, 1H); Ejemplo 165

Ej.

Compuesto m/z 1H RMN (300 MHz) () MP

172

Ácido 1-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 504 1H RMN [DMSO-d6] : 1,75-1,90 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,35-3,50 (m, 5H); 3,60 (s, 1H); 3,90-4,0 (m, 4H); 4, 25-4,45 (m, 2H); 6,85(s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,75 (s a, 1H); Ejemplo 166

173

Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico 513 1H RMN [DMSO-d6] : 1,75-1,85 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,60 (s, 1H); 3,95-4,0 (m, 4H); 4, 25-4,45 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,10 (s a, 1H); 15,0 (s a, 1H); Ejemplo 167

Preparación de los materiales de partida

Compuesto Intermedio 1

2-Cloro-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo

Se suspendió 2-amino-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 5 (Intermedio 23; 0,55 g, 2,2 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) y HCl concentrado (30 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico en agua (15 ml). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Cuando se completó tal como se determinó mediante análisis por LCMS, se añadió gota a gota 10 una solución de urea (0,25 g) en agua (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió con NaHCO3 sat. (ac.) y EtOAc. La extracción con EtOAc (x 3), el secado con MgSO4 y la concentración produjeron un aceite de color naranja que se usó sin purificación (0,20 g). MS (ES) (M+H)+: 270 para C10H8ClN3O2S 15

Intermedios 2-12

Los siguientes Intermedios se prepararon por el procedimiento descrito en el Intermedio 1 a partir de los materiales de partida (MP) indicados.

Int.

Compuesto Datos MP

2

2-Cloro-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 271 para C10H8ClN3O2S RMN: 1,19 (t, 3H), 4,24 (c, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,98 (d, 2H), 9,29 (s, 1H) Intermedio 24

Int.

Compuesto Datos MP

3

2'-Cloro-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 261 para C8H5ClN2O2S2 RMN: 3,84 (s, 3H), 8,02 (m, 2H) Intermedio 25

4

4-[2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4- il]-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 356 para C14H18CN5O2S RMN: 1,21 (t, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,25 (q 2H), 6,45 (s, 1H) Intermedio 26

5

2-Cloro-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 330 para C12H12ClN3O4S RMN: 1,14 (t, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,21 (c, 2H), 6,37 (s, 1H) Intermedio 27

Int.

Compuesto Datos MP

6

2-Cloro-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 270 para C10H8ClN3O2S RMN: 1,16 (t, 3H), 4,22 (c, 2H), 8,76 (m, 2H), 9,03 (s, 1H) Intermedio 28

7

4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 325 para C13H9ClN2O2S2 RMN: 1,27 (t, 3H), 4,34 (c, 2H), 7,59 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), Intermedio 29

8

2-Cloro-4-[1-(2-metoxietil)-1H-inidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 302 para C11H12ClN3O3S RMN: 3,34 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 7,24 (s, 2H). Intermedio 19

Int.

Compuesto Datos MP

9

2-Cloro-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 259 para C8H7ClN4O2S RMN: 3,92 (s, 6H), 8,04 (s, 1H), Intermedio 20

10

2-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 258 para C9H8ClN3O2S RMN: 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), Intermedio 16

11

2-cloro-4-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 286 para C11H12ClN3O2S RMN: 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 7,90 (s, 2H). Intermedio 21

12

2-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 272 para C10H10ClN3O2S RMN: 1,42 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,35 (c, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). Intermedio 22

Intermedio 13

2-Cloro-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 2-oxo-4-piridin-2-il-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,42 g, 1,7 mmol) en oxicloruro de fósforo puro (5 ml) se le añadió piridina y la 5 reacción se calentó a reflujo. Después de 3 h, el análisis por LCMS indicó que la conversión se había completado. La mezcla de reacción se concentró para retirar el oxicloruro de fósforo. El residuo se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc, se secó con MgSO4 y se concentró, dando un aceite de color pardo (0,35 g). 10

MS (ES) (M+H)+: 269 para C11H9ClN2O2S; RMN: 1,16 (t, 3H), 4,21 (c, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,96 (t 1H), 8,65 (d, 1H)

Intermedio 14

2-Cloro-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 15

Se añadió gota a gota nitrito de t-butilo (0,81 ml, 6,25 mmol) a una mezcla de 1,5 g (4,2 mmol) de 2-amino-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 17) y 900 mg de CuCl2 en 30 ml de CH3CN a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se 20 inactivó con NaHSO3 (ac.) y se diluyó con agua antes de extraerse dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido de elución en gradiente hasta EtOAc al 90% en DCM) para dar 800 mg de un sólido: MS (ES) (M+H)+: 374 para C14H20N3O3SSi; RMN: -0,13 (s, 25

9H), 0,75 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,57 (3, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,04 (s, 2H).

Intermedio 15

El siguiente Intermedio se sintetizó por un método análogo al Intermedio 14 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla.

5

Int.

Compuesto Datos MP

15

2-Cloro-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 269 para C10H10ClN3O3S RMN: 3,22 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,32 (s, 2H), Intermedio 18

Intermedio 16

2-Amino-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo

Se añadió N-yodosuccinimida (9,3 g, 41 mmol) a una mezcla de 7,52 g (41 10 mmol) de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxopropanoato de metilo (Intermedio 48) y 7,5 g de resina Amberlyst-15 en 400 ml de EtOAc seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se retiró por filtración y se aclaró con EtOAc. El disolvente se retiró del filtrado y el residuo se recogió en éter dietílico. El material insoluble se retiró por filtración y se aclaró con más cantidad de éter. El 15 disolvente se retiró del filtrado y el residuo se disolvió en 200 ml de MeOH antes de que se añadieran 4,7 g (62 mmol) de tiourea. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en Na2CO3 acuoso. El material insoluble se recogió por filtración y se aclaró bien con agua. Los sólidos se secaron

al vacío, proporcionando 4,51 g de producto: MS (ES) (M+H)+: 239 para C9H10N4O2S; RMN: 3,48 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,98 (s, 2H).

Intermedios 17-22

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al 5 Intermedio 16 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla.

Int.

Compuesto Datos MP

17

2-Amino-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 355 para C14H22N4O3SSi RMN: -0,14 (s, 9H), 0,67 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,95 (s, 2H). Intermedio 45

18

2-Amino-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 269 para C10H12N4O3S RMN: 3,23 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,44 (s, 2H). Intermedio 46

Int.

Compuesto Datos MP

19

2-Amino-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 283 para C11H14N4O3S RMN: 3,22 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,91 (s, 2H), 8,41 (s, 2H). Intermedio 47

20

2-Amino-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 240 para C8H9N5O2S RMN: 3,61 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), Intermedio 44

21

2-Amino-4-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 267 para C9H10N4O2S RMN: 2,01 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 7,89 (s, 2H). Intermedio 49

Int.

Compuesto Datos MP

22

2-Amino-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 253 para C10H12N4O2S RMN: 1,15 (t, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,15 (c, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). Intermedio 43

Intermedio 23

2-Amino-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo

Una suspensión de 2-yodo-3-oxo-3-pirimidin-2-ilpropanoato de etilo 5 (Intermedio 30; 1,73 g, 5,4 mmol) y tiourea (0,62 g, 8,1 mmol) en EtOH se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró. El residuo se suspendió en agua y se basificó con Na2CO3 acuoso saturado. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos se secaron con MSO4 y se concentraron, 10 dando un aceite de color naranja (0,55 g, 41%). MS (ES) (M+H)+: 251 para C10H10N4O2S; RMN: 0,97 (t, 3H), 3,95 (c, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,05 (d, 1H)

Intermedios 24-29

Los siguientes Intermedios se prepararon por el procedimiento descrito en el Intermedio 23 a partir de los materiales de partida (MP) indicados.

Int.

Compuesto Datos MP

24

2-Amino-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 251 para C10H10N4O2S RMN: 1,08 (t, 3H), 4,05 (c, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,98 (s, 2H), 8,86 (d, 1H), 9,21 (s, 1H) Intermedio 31

25

2'-Amino-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 242 para C8H7N3O2S2 RMN: 3,67 (s, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,92 (s, 2H) Intermedio 32

26

2-Amino-4-[2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 337 para C14H20N6O2S RMN: 1,22 (t, 3H), 3,19 (s, 12H), 4,21 (c, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,21 (s, 2H) Intermedio 33

Int.

Compuesto Datos MP

27

2-Amino-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 311 para C12H14N4O4S RMN: 1,02 (t, 3H), 3,86 (s, 6H), 4,03 (c, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,94 (s, 2H) Intermedio 34

28

w-Amino-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 251 para C10H10N4O2S RMN: 1,07 (t, 3H), 4,04 (c, 2H), 7,99 (s, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,81 (s, 1H) Intermedio 35

29

2-Amino-4-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES) (M+H)+: 306 para C13H11N3O2S2 RMN: 1,16 (t, 3H), 4,15 (c, 2H), 7,51 (m, 2H), 8,06 (m, 3H), 8,12 (d, 1H) Intermedio 36

Intermedio 30

2-Yodo-3-oxo-3-pirimidin-2-ilpropanoato de etilo

A una suspensión de 3-oxo-3-pirimidin-2-ilpropanoato de etilo (Intermedio 5

37; 1,19 g, 6,1 mmol) en EtOAc se le añadieron N-yodosuccinamida (1,38 g, 6,1 mmol) y resina Amberlyst-15 (1,19 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, el análisis por LCMS mostró una mezcla del producto deseado y producto bis-yodado. (Nota: tratar la reacción tan pronto como termine. Los tiempos de reacción excesivos dan como resultado la descomposición). La mezcla de 5 reacción se filtró para retirar la resina Amberlyst-15. El filtrado se concentró para dar un aceite de color naranja que después se suspendió en éter dietílico. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter. El filtrado se concentró para dar un aceite de color naranja (1,73 g, 89%). MS (ES) (M+H)+: 321 para C9H9IN2O3

Intermedios 31-36 10

Los siguientes Intermedios se prepararon por el procedimiento descrito en el Intermedio 30 a partir de los materiales de partida (MP) indicados.

Int.

Compuesto Datos MP

31

2-Yodo-3-oxo-3-pirimidin-4-ilpropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 321 para C9H9IN2O3 RMN: 1,11 (t, 3H), 4,12 (c, 2H), 6,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 9,42 (s, 1H) Intermedio 38

32

2-Yodo-3-oxo-3-(1,3-tiazol-2-il)propanoato de metilo MS (ES) (M+H)+: 312 para C7H6INO3S Intermedio 50

33

3-[2,6-bis(Dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-yodo-3-oxopropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 407 para C13H19IN4O3 RMN: 1,19 (t, 3H), 3,06 (s, 6H), 3,17 (s, 6H), 4,09 (c, 2H), 6,41 (s, 1H) Intermedio 39

Int.

Compuesto Datos MP

34

3-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-2-yodo-3-oxopropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 381 para C11H13IN2O5 Intermedio 40

35

2-Yodo-3-oxo-3-pirazin-2-ilpropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 321 para C9H9IN2O3 Intermedio 41

36

3-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-yodo-3-oxopropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 376 para C12H01INO3S Intermedio 42

Intermedio 37

3-Oxo-3-pirimidin-2-ilpropanoato de etilo

A una solución de ácido pirimidin-2-carboxílico (0,99 g, 7,98 mmol) en THF 5 anhidro (20 ml) se le añadió carbonil diimidazol (1,55 g, 9,57 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se usó sin tratamiento ni purificación. En un matraz separado, se suspendió malonato de mono-etilo (0,94 ml, 7,98 mmol) en THF anhidro (20 ml) y

se enfrío a 0ºC. Se añadió gota a gota bromuro de metil magnesio (5,32 ml, 15,96 mmol, 3,0 M en éter dietílico). Después de agitar a 0ºC durante 20 min, se añadió lentamente la solución de imidazolida en bruto preparada anteriormente. Después, la reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con 5 HCl concentrado a pH 5. La solución se extrajo con EtOAc (x 3), se secó con MgSO4 y se concentró, dando un aceite de color amarillo (1,19 g, 77%). La RMN mostró una mezcla 2:1 de las formas ceto:enol. MS (ES) (M+H)+: 195 para C9H10N2O3; RMN: 1,13-1,29 (t, 3H), 4,05-4,28 (c, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,62-7,76 (t, 1H), 8,95-9,06 (d, 2H), 11,79 (s, 4H) 10

Intermedios 38-43

Los siguientes Intermedios se prepararon por el procedimiento descrito en el Intermedio 37 a partir de los materiales de partida (MP) indicados.

Int.

Compuesto Datos MP

38

3-Oxo-3-pirimidin-4-ilpropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+:195 para C9H10N2O3 RMN: 1,14 (t, 3H, 2/3) 1,28 (t, 3H, 1/3) 4,17 (c, 2H, 2/3) 4,19 (s, 2H), 4,25 (c, 2H, 1/3) 6,34 (s, 1H, 1/3) 7,91 (d, 1H 1/3) 7,95 (d, 1H, 2/3) 9,04 (d, 1H, 1/3) 9,15 (d, 1H, 2/3) 9,30 (s, 1H, 1/3) 9,43 (s, 1H, 2/3) 12,03 (s, 1H, 2/3) ácido pirimidin-4-carboxílico

Int.

Compuesto Datos MP

39

3-[2,6-bis(Dimetilamino)pirimidin-4-il]-3-oxopropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 281 para C13H20N4O3 RMN: 1,19 (t, 3H), 3,06 (s, 6H), 3,08 (s, 6H), 3,92 (s, 2H), 4,09 (c, 2H), 6,35 (s, 1H) ácido 2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-carboxílico

40

3-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 255 para C11H14N2O5 ácido 4,6-dimetoxipirimidin-2-carboxílico

41

3-Oxo-3-pirazin-2-ilpropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 195 para C9H10N2O3 RMN: 1,15 (t, 3H), 4,11 (c, 2H), 4,18 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,17 (s, 1H) ácido pirazin-2-carboxílico

42

3-(1,3-Benzotiazol-2-il)-3-oxopropanoato de etilo MS (ES) (M+H)+: 250 para C12H11NO3S RMN: 1,17 (t, 3H), 4,15 (c, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,27 (m, 2H) ácido 1,3-benzotiazol-2-carboxílico

Int.

Compuesto Datos MP

43

3-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-3-oxopropanoato de etilo RMN: 1,25 (t, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,18 (c, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H). ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico

Intermedio 44

3-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-3-oxopropanoato de metilo

Se añadió en porciones NaH (7,84 g, 196 mmol de una dispersión al 60% en 5 aceite) a una solución de 6,18 g (34,5 mmol) de 1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanona (Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31) en 100 ml de dimetilcarbonato. La mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas, formando una suspensión espesa. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se transfirió lentamente a 10 HCl 1 N sobre hielo. El pH de la mezcla se llevó a aproximadamente 7 con NaHCO3 antes de saturarse con NaCl y extraerse 4 veces con EtOAc. El EtOAc se secó (MgSO4) y se concentró para dar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido de elución en gradiente hasta EtOAc al 50% en DCM). Se obtuvo el producto (5,3 g) en forma de un aceite. RMN: 3,78 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 15 4,22 (s, 3H), 7,94 (s, 1H),

Intermedios 45-50

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio 44 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla. 20

Int.

Compuesto Datos MP

45

3-Oxo-3-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)propanoato de metilo MS (ES) (M-H)-: 297 para C13H22NO2Si RMN: -0,14 (s, 9H), 0,82 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,71 (s, 1H). Intermedio 51

46

3-[1-(Metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-3-oxopropanoato de metilo MS (ES) (M+H)+: 213 para C9H12N2O4 RMN: 3,41 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,31 (s, 1H). Intermedio 52

47

3-[1-(2-Metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-3-oxopropanoato de metilo MS (ES) (M+H)+: 227 para C10H14N2O4 RMN: 3,18 (s, 3H), 3,61 (m, 5H), 4,07 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,61 (s, 1H). Intermedio 53

Int.

Compuesto Datos MP

48

3-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxopropanoato de metilo MS (ES) (M+H)+: 183 para C8H10N2O3. 1-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)etanona (Abarca-Gonzalez, B.; Jones, R. A.; Medio-Simon, M.; Quilez-Pardo, J.; Sepulveda-Arques, J.; Zaballos-Garcia, E. Synth. Comm. (1990), 20(3), 321-31).

49

3-Oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)propanoato de metilo RMN: 2,21 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), Intermedio 54

50

3-Oxo-3-(1,3-tiazol-2-il)propanoato de metilo MS (ES) (M+H)+: 186 para C7H7NO3S RMN: 3,65 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,29 (d, 1H) 1-(1,3-tiazol-2-il)etanona

Intermedio 51

1-(1-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-5-il)etanona

Una solución de 30 ml (75 mmol) de 2,5 M n-butil litio en hexanos se añadió 5 lentamente a una solución de 8,48 g (61,3 mmol) de 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-

1H-imidazol (Lipshutz, B. H.: Huff. B.: Hagen, W. Tetrahedron Lett. (1988), 29(28), 3411-14) en 200 ml de THF enfriada en un baño de hielo seco-acetona. Después de agitar durante 1 hora, se añadieron rápidamente 8 ml (75 mmol) de N-metoxi-N-metilacetamida y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. Después de inactivar con NH4Cl acuoso, la mezcla se diluyó con agua y se 5 extrajo dos veces con EtOAc, que se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido de elución en gradiente hasta EtOAc al 50% en DCM). Se obtuvo el producto (8,5 g) como un aceite móvil. RMN: -0,13 (s, 9H), 0,82 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,72 (s, 1H). 10

Intermedios 52-54

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio 51 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla.

Int.

Compuesto Datos MP

52

1-[1-(Metoximetil)-1H-imidazol-2-il]etanona RMN: 2,72 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (s, 1H). 1-(metoximetil)-1H-imidazol (Manoharn, T. S.; Brown, R. S. J. Org. Chem. (1989), 54(6), 1439-42).

53

1-[-(2-Metoxietil)-1H-imidazol-2-il]etanona MS (ES) (M+H)+: 169 para C8H12CN2O2 RMN: 2,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (s, 1H). 1-(2-Metoxietil}-1H-imidazol (documento WO 2003055876 A1)

54

1-(1,4,5-Trimetil-1H-imidazol-2-il)etanona RMN: 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,71 (m, 2H). 1,4,5-trimetil-1H-imidazol (documento US 6177575 B1)

Intermedio 55

2'-Amino-2-cloro-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo

Una solución de 770 mg (3,6 mmol) de 2-cloro-4-(cloroacetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 61) y 270 mg (3,6 mmol) de tiourea en 2 ml de 5 MeOH se calentó a reflujo durante 90 min. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en agua y se trató con Na2CO3 acuoso, precipitando sólidos que se recogieron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar 670 mg de producto: MS (ES) (M+H)+: 276 para C8H6ClN3O2S2; RMN (CDCl3): 3,91 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 10

Intermedios 56-57

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio 55 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla.

15

Int.

Compuesto Datos MP

56

2-Cloro-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 290 para C9H8CN3O2S2 RMN (CDCl3): 3,01 (d, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 7,71 (s, 1H). Intermedio 61 y metiltiourea

Int.

Compuesto Datos MP

57

2-Cloro-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES) (M+H)+: 304 para C10H10CN3O2S2 RMN (CDCl3): 3,11 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), Intermedio 61 y N,N-dimetiltiourea

Intermedio 58

2-Cloro-4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo

Una solución de 1 g (4,55 mmol) de 4-acetil-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato 5 de metilo (documento WO 2006087543 A1) y 0,61 ml (4,6 mmol) de dimetilformamida dimetilacetal en 4 ml de tolueno se calentó a 100ºC durante 3 horas en un reactor de microondas. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con agua, que después se saturó con NaCl. La solución se extrajo 3 veces con EtOAc, que se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de 10 sílice (DCM al 100% seguido de elución en gradiente hasta EtOAc al 50% en DCM) para dar 480 mg de producto en forma de un aceite viscoso. RMN (CDCl3): 2,88 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,61 (d, 1H), 7,82 (s, 1H).

Intermedio 59

2-Cloro-4-isoxazol-5-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 15

Una solución de 1,18 mg (4,3 mmol) de 2-cloro-4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 58) y 285 mg (4,1 mmol) de

hidrocloruro de hidroxilamina en 4 ml de AcOH se calentó a 120ºC durante 90 min. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso y EtOAc. El EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/DCM seguido de elución en gradiente hasta DCM al 100%) para dar 450 mg de producto en forma de 5 un sólido: MS (ES) (M+H)+: 245 para C8H5ClN2O3S; RMN: 3,91 (s, 3H), 7,17(s, 1H), 8,26 (s, I H).

Intermedio 60

2-Cloro-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo

10

Una solución de 700 mg (2,6 mmol) de 2-cloro-4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 58) y 193 mg (2,8 mmol) de hidrocloruro de hidrazina en 4 ml de AcOH se calentó a 120ºC durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso y EtOAc. El EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El 15 residuo se cromatografió sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido de elución en gradiente hasta EtOAc al 100%) para dar 200 mg de producto en forma de un sólido de color blanco. RMN: 4,00 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 13,04 (s, 1H),

Intermedio 61

2-Cloro-4-(cloroacetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo 20

Una solución de 2,0 g (9,1 mmol) de 4-acetil-2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (documento WO 2006087543 A1) y 6,3 g (18,2 mmol) de dicloroyoduro de trimetilbencilamonio en 50 ml 1,2-dicloroetano y 20 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó 25 con NaHSO3 acuoso, agua y salmuera. El secado (MgSO4) y la retirada del disolvente dieron 2,3 g de un aceite: MS (ES) (M+H)+: 222 para C7H5Cl2NO3S; RMN

(CDCl3): 3,91 (s, 3H), 4,72 (s, 2H),

Intermedio 62

(3S,4R)-4-{[(3-Cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo

5

Una solución de 503 mg (2,7 mmol) de ácido 3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 68), (3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo (551 mg, 2,7 mmol) (documento WO 2006087543 A1), hidroxibenzotriazol (0,358 mg, 2,7 mmol) y N-metilmorfolina (0,58 ml, 3 mmol) en DCM (100 ml) se agitó a temperatura ambiente antes de que se añadiera hidrocloruro de 1-(3-10 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,588 mg, 3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con carbonato sódico acuoso saturado, agua, HCl 1 N, agua y salmuera. Después, la porción orgánica se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido de elución en 15 gradiente hasta EtOAc al 100%), produciendo un sólido que se trituró con MeOH para dar 515 mg de producto en forma de un sólido: MS (ES) (M+H)+: 367 para C16H21ClN4O4; RMN: 1,23 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,67-3,04 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,76-4,33 (m, 5H), 7,25 (d, 1H), 12,73 (s, 1H).

Intermedio 63 20

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio 62 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla.

25

Int.

Compuesto Datos MP

63

(3S,4R)-4-{[(4-Ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo MS (ES) (M-H)-: 333 para C16H22N4O4 RMN: 1,22 (t, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,77-3,14 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 4H), 3,79-4,33 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 12,21 (s, 1H). Intermedio 69 y (3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo (documento WO 2006087543 A1)

Intermedio 64

3-Cloro-4-ciano-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

5

Una solución de (3S,4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo (Intermedio 62; 578 mg, 1,57 mmol) y 0,83 ml (15,6 mmol) de NaOH al 50% en 7 ml de MeOH se calentó a 120ºC durante 2 horas en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con agua y se saturó con NaCl antes de extraerse 5 veces con THF. Los extractos de THF se 10 secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un material que se trituró con MeOH para dar 215 mg de un sólido de color blanco: MS (ES) (M+H)+: 297 para C13H17ClN4O4; RMN: 1,62 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,61 (dm, 2H), 2,91 (dm, 1H), 3,14 (dm, 1H), 3,37 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,71 (s, 1H).

Intermedio 65 15

Trifluoroacetato de (3S,R)-4-{[(4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidinio

Una solución de (3S,4R)-4-{[(4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo (Intermedio 63; 340 mg, 1,0 mmol) y 0,54 ml (10 mmol) de NaOH al 50% en 5 ml de MeOH se calentó a 120ºC durante 2 horas en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con agua y se saturó con NaCl 5 antes de extraerse 5 veces con THF. Los extractos de THF se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un material que se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 10-20% en agua con TFA al 0,1%) para dar 200 mg de producto en forma de la sal TFA: MS (ES) (M-H)-: 261 para C16H22N4O4; RMN: 1,71 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,02-3,34 (m, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 10 3,61 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,78 (m, 1H), 12,21 (s, 1H).

Intermedio 66

4-Ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo

15

Una solución de 3,13 g (20 mmol) de 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Curran, T.P.; Keancy, M.T. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 9068-9069) y 4 ml de DMF en 60 ml de acetonitrilo se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió isocianato de clorosulfonilo (2 ml, 23 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche con calentamiento a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de 20 isocianato de clorosulfonilo (0,4 ml, 4,6 mmol) y la mezcla se agitó 3 horas. Se añadió Na2CO3 acuoso saturado (40 ml) y el disolvente se retiró. El residuo se recogió en agua y se extrajo 2 veces con 1:1 de EtOAc-éter dietílico, lavando cada extracto dos veces más con agua y una vez más con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se retiró para dar 3,5 g 25 de un sólido de color blanco: MS (ES) (M+H)+: 179 para C9H10N2O2; RMN: 1,32 (t,

3H), 2,35 (s, 3H), 4,17 (c, 1H), 7,16 (s, 1H), 12,59 (s, 1H).

Intermedio 67

3-Cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-1-carboxilato de etilo

Una solución de 1,72 g (11,5 mmol) de 4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-5 carboxilato de etilo (Intermedio 66) y 1,53 g (11,5 mmol) de N-clorosuccinimida en 20 ml de DMF se calentó a 70ºC en un reactor de microondas durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con éter dietílico, lavando cada extracto 2 veces más con agua y una vez con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se retiró. El 10 residuo se cromatografió sobre gel de sílice (DCM al 100% seguido de elución en gradiente hasta EtOAc al 100%) para proporcionar 790 mg de producto en forma de un sólido: MS (ES) (M-H)-: 211 para C9H9ClN2O2; RMN: 1,32 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,32 (c, 1H), 12,85 (s, 1H).

Intermedio 68 15

Ácido 3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Una solución de 760 mg (3,6 mmol) de 3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 67) y 3,6 ml (7,2 mmol) de LiOH 2 N en 15 ml de MeOH se calentó a 100ºC durante 3 horas en un reactor de microondas. Se añadió 20 más cantidad de LiOH 2 N (1,0 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N antes de extraerse 2 veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar 610 mg de un sólido: MS (ES) (M-H)-: 183 para C7H5ClN2O2; RMN: 2,31 (s, 3H), 12,72 (s, 1H), 13,31 (s, 1H), 25

Intermedio 69

Ácido 4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Una solución de 390 mg (2,6 mmol) de 4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 66) y 2,6 ml (7,2 mmol) de LiOH 2 N en 15 ml de MeOH se calentó a 100ºC durante 3 horas en un reactor de microondas. Se añadió 5 más cantidad de LiOH 2 N (0,5 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N antes de extraerse 2 veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar 317 mg de un sólido: MS (ES) (M+H)+: 151 para C7H6N2O2; RMN: 2,31 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 12,47 (s, 1H), 12,75 (s, 1H), 10

Intermedio 70

2-Cloro-4-(4-metoxipirimidin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo

Se suspendió 2-amino-4-(4-metoxipirimidin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 71; 100 mg, 0,38 mmol) en 4 ml de ácido acético glacial y 6 ml de ácido 15 clorhídrico. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota nitrito sódico (78 mg, 1,13 mmol) en 3 ml de H2O. Después de agitar a 0ºC durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min hasta que el análisis por LC-MS mostró que no quedaba material de partida. Se añadió gota a gota una solución de urea (50 mg) en 2 ml de H2O y se agitó durante 20 min. Después, el volumen de la 20 solución se redujo a presión reducida a ~7 ml y se añadió lentamente una solución acuosa saturada de Na2CO3 mientras se agitaba para neutralizar la solución. El líquido resultante se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa de EtOAc combinada se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite. Después, éste se purificó por cromatografía en 25

columna eluyendo con Hexanos/EtOAc para dar el producto deseado en forma de un aceite (75 mg). MS (ES) (M+H)+: 286 para C10H8N3O3S; RMN (CDCl3): 3,81 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,74 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).

Intermedio 71

2-Amino-4-(4-metoxipirimidin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo 5

Se disolvió 3-(4-metoxipirimidin-2-il)-3-oxopropanoato de metilo (Intermedio 72; 250 mg, 1,19 mmol) en EtOAc (10 ml), se añadieron resina de intercambio iónico Amberlyst 15 (230 mg) y n-yodo succinimida (282 mg, 1,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se 10 filtró, la torta de filtro se aclaró con MeOH y el filtrado combinado se concentró a sequedad. Se añadió éter, el precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite y se secó a alto vacío. A este producto en bruto se le añadieron tiourea (136 mg, 1,78 mmol) y MeOH (10,00 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h, se enfrió a ta, el precipitado de color amarillento se filtró y se 15 lavó con MeOH, la torta de filtro se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se mantuvo como el producto deseado (sólido de color blanquecino), después el filtrado se concentró a sequedad y se suspendió en una solución saturada de Na2CO3 (10 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración. El análisis por LC-MS mostró que los dos sólidos era el producto deseado. (97 mg). 20 MS (ES) (M+H)+: 267 para C10H10N4O4S; RMN (CDCl3): 3,55 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,95 (a, 2H), 8,62 (d, 1H).

Intermedio 72

3-(4-Metoxipirimidin-2-il)-3-oxopropanoato de metilo

Se disolvió 1-(4-metoxipirimidin-2-il)etanona (Intermedio 73; 462 mg, 3,04 mmol) en carbonato de dimetilo (20 ml, 237,35 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se añadió hidruro sódico (291 mg, 12,15 mmol), la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min, la temperatura se aumentó hasta 100ºC y se calentó a reflujo 5 durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA y se vertió lentamente en la solución 1 N enfriada con hielo de HCl (20 ml), se agitó durante 5 min, el pH se llevó de nuevo a ~7 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite. La cromatografía dio una mezcla de 2 compuestos. Se purificó mediante una columna eluyendo con DCM/EtOAc 10 (100~30%) para dar el producto deseado en forma de un aceite (250 mg), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES) (M+H)+: 211 para C9H10N2O4S.

Intermedio 73

1-(4-Metoxipirimidin-2-il)etanona 15

Se disolvió 2-yodo-4-metoxipirimidina (Intermedio 74; 1,62 g, 6,84 mmol) en THF seco (20 ml), se enfrió a -10ºC, se añadió i-PrMgCl (2 M en éter, 3,42 ml, 6,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió N-Metoxi-N-metil acetamida (776 mg, 7,52 mmol); y la mezcla se calentó lentamente a 20 temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc, gradiente) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillento (470 mg). MS (ES) (M+H)+: 153 para C7H8N2O2; RMN (CDCl3): 2,77 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 25 8,62 (d, 2H).

Intermedio 74

2-Yodo-4-metoxipirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-metoxipirimidina (1,05 g, 7,26 mmol) en DCM (20 ml), se enfrió a -5ºC, se añadió gota a gota yoduro de hidrógeno (al 55%, 36 mmol) y la 5 mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas y después se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió K2CO3 para neutralizar la solución a pH = 7, seguido de la adición de metabisulfito sódico al 30%. Esta mezcla se extrajo con DCM (20 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar un sólido de color 10 blanco como el producto deseado (1,62 g). MS (ES) (M+H)+: 237 para C5H5IN2O; RMN (CDCl3): 4,00 (s, 3H), 6,73 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).

Intermedio 75

2-Cloro-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo

15

Se mezclaron 2-cloro-4-(2-formilhidrazinacarbonil)tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 76; 220 mg, 0,79 mmol), trifenil fósforo (416 mg, 1,58 mmol), tetracloruro de carbono (0,154 ml, 1,58 mmol) y DIEA (0,415 ml, 2,38 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml), se agitaron a temperatura ambiente durante una noche y el análisis por LC-MS indicó que el MP había desaparecido y la masa del producto 20 deseado y un producto secundario. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc) para proporcionar el producto deseado (78 mg). MS (ES) (M+H)+: 260 para C8H6ClN3O3S; RMN (CDCl3): 1,36 (t, 3H), 4,40 (c, 2H), 8,59 (s, 1H).

Intermedio 76 25

2-Cloro-4-(2-formilhidrazinacarbonil)tiazol-5-carboxilato de etilo

Se mezclaron 2-cloro-4-(clorocarbonil)tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 77; 300 mg, 1,18 mmol) y 2,6-lutidina (0,206 ml, 1,77 mmol) en 5 ml de DCM seco, se enfriaron a 0ºC, se añadió formohidrazida (73,8 mg, 1,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 min y se calentó gradualmente a 5 temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el producto residual se purificó mediante una columna, eluyendo con gradiente de DCM/MeOH. Se obtuvo el producto en forma de un sólido de color amarillento. (230 mg). MS (ES) (M+H)+: 278 para C8H8ClN3O4S; RMN (CDCl3): 1,38 (t, 3H), 4,44 (c, 2H), 8,24 (s, 1H), 9,41 (a, 1H), 11,68 (a, 1H). 10

Intermedio 77

2-Cloro-4-(clorocarbonil)tiazol-5-carboxilato de etilo

Se disolvió ácido 2-cloro-5-(etoxicarbonil)tiazol-4-carboxílico (2 g, 8,49 mmol) en DCM seco (15 ml), se añadió dicloruro de oxalilo (1,131 g, 8,91 mmol) y la 15 mezcla se enfrió a 0ºC, se añadieron 2 gotas de DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la formación de burbujas. El disolvente se retiró y el producto residual se secó a alto vacío durante una noche, proporcionando el producto deseado en forma de un cristal (2,15 g). RMN (CDCl3): 1,35 (t, 3H), 4,37 (c, 2H). 20

Intermedio 78

2-Cloro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiazol-5-carboxilato de etilo

Se mezclaron 2-cloro-4-(clorocarbonil)tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 77; 300 mg, 1,18 mmol) y 2,6-lutidina (0,206 ml, 1,77 mmol) en 5 ml de DCM seco, se enfriaron a 0ºC, se añadió (Z)-N'-hidroxiacetimidamida (documento WO200032565, 91 mg, 1,18 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 5 min, se añadió DMF (2 ml) para facilitar la solvatación del MP y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. El DCM se retiró y la solución restante se calentó a 55ºC y se agitó durante 4 días. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (10 ml x 3) y la fase 10 orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc) para dar el producto deseado (cristal de color amarillento, 140 mg). MS (ES) (M+H)+: 274 para C9H8ClN3O3S; RMN (CDCl3): 1,36 (t, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,40 (c, 2H).

Intermedio 79 15

2-Cloro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo

Se mezclaron 4-(2-acetilhidrazinacarbonil)-2-clorotiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 80; 264 mg, 0,91 mmol), trifenil fósforo (475 mg, 1,81 mmol), tetracloruro de carbono (0,176 ml, 1,81 mmol) y diisopropil etilamina (0,484 ml, 2,72 20 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM/EtOAc) para dar el producto deseado en forma de

un sólido (211 mg). MS (ES) (M+H)+: 274 para C9H8ClN3O3S; RMN (CDCl3): 1,37 (t, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,40 (c, 2H).

Intermedio 80

4-(2-Acetilhidrazinacarbonil)-2-clorotiazol-5-carboxilato de etilo

5

Se mezclaron 2-cloro-4-(clorocarbonil)tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 77; 300 mg, 1,18 mmol) y 2,6-lutidina (0,206 ml, 1,77 mmol) en 5 ml de DCM seco, se enfriaron a 0ºC, se añadió acetohidrazida (97 mg, 1,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 min y se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el producto 10 residual se purificó mediante una columna, eluyendo con gradiente de DCM/MeOH. Se obtuvo el producto en forma de un sólido de color amarillento. (264 mg). MS (ES) (M+H)+: 274 para C9H10ClN3O4S; RMN (CDCl3): 1,39 (t, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,45 (c, 2H), 8,55 (d, 1H), 11,66 (d, 1H).

Intermedio 81-86 15

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio I a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla.

Int.

Compuesto Datos MP

81

2-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 259 (MH+) para C8H7ClN4O2S 1H RMN (CDCl3) : 3,9 (s, 3H); 4,18 (s, 3H); 8,71 (s, 1H). Intermedio 87

Int.

Compuesto Datos MP

82

2-cloro-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 284 (MH+) para C11H10ClN3O2S 1H RMN (CDCl3): 2,43 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 8,42 (s, 1H). Intermedio 88

83

2-cloro-4-(6-metoxipiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 285 (MH+) para C11H9ClN2O3S 1H RMN (CDCl3): 3,85 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 6,85 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,73 (t, 1H). Intermedio 89

84

2-cloro-4-(4-metoxipiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 299 (MH+) para C12H11ClN2O3S 1H RMN (CDCl3): 1,32 (t, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,21 (c, 2H); 6,77 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 8,40 (d, 1H). Intermedio 90

85

2-cloro-4-(5-metilpirazin2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 284 (MH+) para C11H10ClN3O2S 1H RMN (CDCl3): 2,43 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 8,42 (s, 1H). Intermedio 91

Int.

Compuesto Datos MP

86

2-cloro-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 287 (MH+) para C11H8ClFN2O2S 1H RMN: 1,25 (t, 3H); 4,28 (c, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 8,62 (d, 1H). Intermedio 92

Intermedio 87-92

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio 16 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla. 5

Int.

Compuesto Datos MP

87

2-amino-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de 2-metilo MS (ES): 240 (MH+) para C8H9N5O2S 1H RMN (CDCl3): 3,80 (s, 3H); 4,18 (s, 3H); 8,16 (s, 1H). Intermedio 93

Int.

Compuesto Datos MP

88

2-amino-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 278 (MH+) para C11H12N4O2S 1H RMN (CDCl3): 2,49 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 6,90 (ancho, 2H); 8,44 (s, 1H). Intermedio 94

89

2-amino-4-(6-metoxipiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo MS (ES): 266 (MH+) para C11H11N3O3S 1H RMN (CDCl3): 3,75 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 6,27 (ancho, 2H); 6,77 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,63 (t, 1H). Intermedio 95

90

2-amino-4-(4-metoxipiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 280 (MH+) para C12H13N3O3S 1H RMN (CDCl3): 1,20 (t, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,15 (c, 2H); 6,27 (ancho, 2H); 6,83 (dd, 1H); 7,33 (d, 1H); 8,47 (d, 1H). Intermedio 96

Int.

Compuesto Datos MP

91

2-amino-4-(5-metilpirazin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 278 (MH+) para C11H12N4O2S 1H RMN (CDCl3): 1,30 (t, 3H); 1,57 (s, 2H); 2,65 (s, 3H); 4,30 (c, 2H); 8,55 (s, 1H); 8,91 (s, 1H). Intermedio 97

92

2-amino-4-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo MS (ES): 268 (MH+) para C11H10FN3O2S 1H RMN: 1,01 (t, 3H); 3,99 (c, 2H); 7,53 (dd, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,95 (s, 2H); 8,44 (d, 1H). Intermedio 98

Intermedio 93-98

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio 44 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla. 5

Int.

Compuesto Datos MP

93

3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-oxopropanoato de metilo MS (ES): 184 (MH+) para C7H9N3O3 1H RMN (CDCl3): 3,74 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 4,16 (s, 3H); 8,10 (s, 1H). 1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etanona Bull Soc Chim Belg [BSCBAG] 1991, 100 (4), 289-290

94

3-(3,5-dimetilpirazin-2-il)-3-oxopropanoato de metilo MS (ES): 209 (MH+) para C10H12N2O3 1H RMN (CDCl3): 2,55 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 8,48 (s, 1H). 1-(3,5-dimetilpirazin-2-il)etanona

95

3-(6-metoxipiridin-2-il)-3-oxopropanoato de metilo MS (ES): 210 (MH+) para C10H11NO4 1H RMN (CDCl3): 3,71 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,72 (t, 1H). 1-(6-metoxipiridin-2-il)etanona

Int.

Compuesto Datos MP

96

3-(4-metoxipiridin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo MS (ES): 224 (MH+) para C11H13NO4 3-(4-metoxipiridin-2-il)etanona

97

3-(5-metilpirazin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo MS (ES): 209 (MH+) para C10H12N2O3 1H RMN (CDCl3): 1,23 (t, 3H); 2,66 (s, 3H); 4,12 (s, 2H); 4,20 (c, 2H); 8,48 (s, 1H); 9,13 (s, 1H). 1-(5-metilpirazin-2-il)etanona

98

3-(3-fluoropiridin-2-il)-3-oxopropanoato de etilo MS (ES): 212 (MH+) para C10H10FNO3 1H RMN: 1,15 (t, 3H); 3,99 (c, 2H); 4,10 (s, 2H); 7,45 (dd, 1H); 8,36 (t, 1H); 8,56 (d, 1H). 1-(3-fluoropiridin-2-il)etanona

Intermedio 99

(3S,4R)-4-Amino-3-(benciloxi)piperidin-1-carboxilato de etilo

Se separó 4-amino-3-(benciloxi)piperidin-1-carboxilato de etilo racémico (documento WO2006087543) por HPLC quiral (Chiralpak AD 5 x 50 cm, 20 μ, 5

Hexano al 85%, etanol al 15%:metanol (1:1), dietilamina al 0,1%) para dar el producto deseado.

Intermedio 100-102

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio 62 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente 5 tabla.

Int.

Compuesto Datos MP

100

(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo: MS (APCI): 454 (M+H) 1H RMN:  1,22 (s a, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,65 (s a, 1H), 4,09 (s a, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 7,12 (s a, 1H), 7,35 (m, 5H), 12,16 (s, 1H). Intermedio 99 y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (documento WO2006087543)

Int.

Compuesto Datos MP

101

(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo 1H RMN: 1,19 (t, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,18 (s, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 4,09 (c, 4H), 4,38 (m, 3H), 4,63 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,27 (d, 5H), 7,64 (m, 1H), 11,56 (s, 1H). Intermedio 99 y ácido 4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (documento WO2006087543)

102

(3S,4R)-3-(Benciloxi)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo 1H RMN: 1,21 (t, 3H), 1,61 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,24 (c, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 7,29 (d, 3H), 7,38 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 12,61 (s, 1H). Intermedio 99 y ácido 4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

Intermedio 103-105

Los siguientes Intermedios se sintetizaron por un método análogo al Intermedio 64 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla.

Int.

Compuesto Datos MP

103

N-[(3S,4R)-3-(benciloxi)piperidin-4-il]-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida MS (APCI): 382 (M+H) 1H RMN: 2,17 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,88 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 4,16 (s a, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,09 (s a, 1H), 12,09 (m, 1H). HPLC: 96,39% Intermedio 100

104

N-[(3S,4R)-3-(benciloxi)piperidin-4-il]-4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 1H RMN: 1,43 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,94 (d, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,56 (s, 1H), 4,06 (s a, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,32 (dd, 5H), 7,59 (d, 1H), 11,62 (s, 1H). Intermedio 101

105

N-[(3S,4R)-3-(benciloxi)piperidin-4-il]-4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 1H RMN: 1,64 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,98 (d, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,27 (d, 1H), 4,19 (s a, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,54 (d, 1H). Intermedio 102

Intermedio 106

4-(Benciloxi)-3-oxobutanoato de etilo

Se suspendió hidruro sódico (145 g, 6,06 mol) en tetrahidrofurano (3,0 l). A la suspensión se le añadieron alcohol bencílico (328 g, 3,03 mol) y 4-cloro-3-5 oxobutanoato de etilo (500 g, 3,03 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 500 g (69%) de 4-(benciloxi)-3-oxobutanoato de etilo. 10

1H RMN (400 MHz, CDCl3):  1,29 (t, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,22 (c, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,38 (m, 5H).

Intermedio 107

2-Amino-4-[(benciloxi)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo

15

Se disolvió 4-(benciloxi)-3-oxobutanoato de etilo (Intermedio 106, 100 g, 0,42 mol) en acetato de etilo (800 ml), se añadieron resina de intercambio iónico amberlyst 15 (100 g) y N-yodo-succinimida (104,4 g, 0,47 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se aclaró con acetato de etilo y el filtrado combinado se concentró a presión 20 reducida. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua (1:1) y la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad para producir un sólido, que se secó a alto vacío. A este residuo se le añadieron tiourea (48,0 g, 0,63 mol) y metanol (500 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 50 min, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a 25 presión reducida. El residuo resultante se suspendió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 300 ml). La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida, se añadió éter dietílico y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. El sólido que se formó se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico para 30 producir 2-amino-4-[(benciloxi)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo en forma de un

sólido de color blanco 25 g (20%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  1,23 (t, 3H), 4,19 (c, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,80 (s, 2H).

Intermedio 108

2-Amino-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 5

A una solución en anisol de cloruro de aluminio (9,1 g, 68,4 mmol) se le añadió 2-amino-4-[(benciloxi)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 107, 2,0 g, 6,84 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y a la mezcla de reacción se le añadió metanol seguido de 10 la retirada del disolvente al vacío. Al residuo resultante se le añadió agua enfriada con hielo y se agitó durante ½ h. El sólido que se formó se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener 2-amino-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,6 g, 47%) en forma de un sólido.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  1,22 (t, 3H), 4,14 (c, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 15 7,74 (s, 2H).

Intermedio 109

2-Amino-4-formil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 2-amino-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 20 (Intermedio 108, 1,0 g, 4,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió dióxido de manganeso (6,5 g, 74,2 mmol) y se agitó durante 8 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 2-amino-4-formil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,7 g, 70%) en forma de un sólido de color amarillo. 25

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  1,27 (t, 3H), 4,28 (c, 2H), 8,01 (s, 2H), 10,28 (s, 1H).

Intermedio 110

2-Amino-4-ciano-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 2-amino-4-formil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 109, 7,0 g, 35,1 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) se le añadieron una solución acuosa de amoniaco (50 ml) y yodo (8,89 g, 35,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h y el sólido que se formó se 5 recogió por filtración y se lavó con agua para proporcionar 2-amino-4-ciano-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (3,0 g; 48%) en forma de un sólido

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  1,27 (t, 3H), 4,26 (c, 2H), 8,31 (s, 2H).

Intermedio 111

2-Cloro-4-ciano-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 10

A una suspensión a 0ºC de 2-amino-4-ciano-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 110, 1,0 g, 5,5 mmol) en ácido acético (3 ml) y HCI (10 ml) se le añadió gota a gota nitrito sódico (1,05 g, 15,1 mM) en agua (10 ml). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se 15 agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de urea (0,6 g, 10,1 mmol) en agua (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato sódico sólido y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El líquido resultante se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 ml) y la capa de acetato de etilo combinada se lavó con una solución 20 saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-cloro-4-ciano-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,6 g, 60%).

1H RMN (400 MHz, CDCl3):  1,41 (t, 3H), 4,47 (c, 2H). 25

Intermedio 112

2-Cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 2-cloro-4-ciano-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 111, 8,0 g, 37,1 mmol) en dioxano (300 ml) se le añadieron azido-trimetilsilano (21,2 g, 185,1 mmol) y óxido de dimetilestaño (0,6 g, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h y se concentró a presión 5 reducida. La purificación por HPLC preparativa proporcionó 2-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo, 3,0 g (31%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  1,19 (t, 3H), 4,27 (c, 2H)

Intermedio 113

(3S,4R)-4-Amino-3-propoxipiperidin-1-carboxilato de etilo 10

Se separó 4-amino-3-propoxipiperidin-1-carboxilato de etilo racémico (documento WO2006087543) por HPLC quiral (Chiralpak AD 5 x 50 cm, 20 μ, Hexano al 85%, etanol al 15%:metanol (1:1), dietilamina al 0,1%) para dar el producto deseado.

Intermedio 114 15

El siguiente Intermedio se sintetizó por un método análogo al Intermedio 62 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla.

Int.

Compuesto Datos MP

114

(3S,4R)-4-{[(3,4-Dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-propoxipiperidin-1-carboxilato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,86 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,50-1,52 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,95 (m, 3H), 3,29 (s a, 1H), 4,01-4,02 (c, 2H), 4,12-4,23 (m, 4H). Intermedio 113 y ácido etil-(3S,4R)-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (documento WO2006087543)

Intermedio 115

El siguiente Intermedio se sintetizó por un método análogo al Intermedio 64 a partir de los materiales de partida (MP) que se dan en la siguiente tabla. 5

Int.

Compuesto Datos MP

115

3,4-dicloro-5-metil-N-[(3S,4R)-3-propoxipiperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,88 (t, 3H), 1,51-1,52 (c, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,81-2,84 (m, 1H), 3,02-3,03 (d, 1H), 3,05-3,06 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,34 (s a, 1H), 3,49 (c, 2H), 4,06 (s a, 1H), 7,05 (d, 1H). Intermedio 114

Intermedio 116

(3S,4R)-4-{[(4-Cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz de fondo redondo de 100 ml se recogieron ácido 4-cloro-3,5-5 dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico (documento WO 2006087543, 1,5 g, 8,64 mmol), HATU (3,94 g, 10,37 mmol) y DIEA (3,32 ml, 19,01 mmol) en DCM (43,2 ml) para dar una solución de color pardo. A ésta se le añadió 4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3S, 4R)-terc-butilo (documento WO 2006087543, 1,886 g, 8,64 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a TA durante una noche. Después, el 10 disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en MeOH (2 ml) y se añadió agua para precipitar el producto. El sólido así obtenido se filtró, se lavó con agua y después con hexano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,00 g).

MS (ES+-55): 318 para C13H17ClFN3O3 (M-55) 15

Intermedio 117

4-cloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxamida

En un matraz de fondo redondo de 50 ml se recogió (3S,4R)-4-{[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo 20 (Intermedio 116, 3,0 g, 8,02 mmol) en HCl 4 N en dioxano (20,06 ml, 80,25 mmol) para dar una solución de color amarillo que se calentó a 55ºC durante 6,5 h. Los análisis por TLC y LCMS indicaron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, al residuo se le añadió metanol (15 ml) y después la mezcla se evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió agua (15 ml) y 25 la mezcla se neutralizó con NaOH al 14% a pH ~7,0. El sólido que precipitó se secó al vacío para proporcionar 4-cloro-N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxamida (1,212 g).

MS (ES+): 274 para C12H17ClFN3O

Intermedio 118

(3S,4R)-4-{[(4-Cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo

En un matraz de fondo redondo de 50 ml se disolvió ácido 4-cloro-3-ciano-5-5 metil-1H-pirrol-2-carboxílico (documento WO 2006087543,540 mg, 2,93 mmol) en CH2Cl2 (25 ml), se añadieron DIEA (2,55 ml, 14,63 mmol) y HATU (1335 mg, 3,51 mmol), se agitó durante 5 minutos, después se añadió en porciones ((1R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfonato de 4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de (3S,4R)-etilo (documento WO2006087543, 1271 mg, 2,93 mmol) y 10 la mezcla resultante se agitó durante una noche a TA. El progreso de la reacción se controló por LCMS, que mostró que la reacción se había completado después de agitar la mezcla de reacción durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar (3S,4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-15 il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo (1000 mg).

MS (ES+): 369 para C16H21ClN4O4

Intermedio 119

4-Cloro-3-ciano-N-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida

20

En un matraz de fondo redondo de 250 ml se disolvió 4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de (3S,4R)-etilo (Intermedio 118, 1 g, 2,71 mmol) en EtOH (10 ml). Después, se añadió NaOH (solución 10 M) (1,084 g, 27,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 días. El progreso de la reacción se controló por LCMS. La mezcla de 25 reacción se evaporó al vacío, se añadió agua enfriada con hielo (25 ml) y la mezcla se neutralizó con HCl 6 N (pH 7), se sonicó y el precipitado sólido se filtró y se secó

a alto vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo pálido (0,650 g).

MS (ES-): 297 para C13H17ClN4O2

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (Ia):

   R1 es cloro o ciano; 5

   R2 es hidrógeno, cloro, ciano o metilo;

   R3 es flúor, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, aliloxi y benciloxi;

   R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

   el Anillo A es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo 10 seleccionado entre R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -N=, ese nitrógeno puede formar un compuesto cuaternario con un grupo metilo;

   R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-15 hidroxietanimidoílo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, N-(alcoxi C1-4)carbamoílo, N'-(alquil C1-4)ureido, N,N'-(alquil C1-4)2ureido, N-(alquil C1-4)-N-(alcoxi C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-S(O)a donde a es 20 de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N'-(alquil C1-4)hidrazinocarbonilo, N',N'-(alquil C1-4)2hidrazinocarbonilo, carbociclil-R7- o heterociclil-R8-; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R9; y donde si dicho anillo heterociclilo 25 contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R10;

   n es 0, 1, 2 ó 3;

   R9 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo,

   mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo, alquil C1-4-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, 5 carbociclil-R11- o heterociclil-R12-; donde R9 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R13; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R14;

   R6, R10 y R14 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-4, alcanoílo C1-10 4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, benzoílo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; donde R6, R10 y R14 pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente sobre el carbono con un grupo seleccionado entre R20;

   R7, R8, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -15 O-, -N(R15)-, -C(O)-, -N(R16)C(O)-, -C(O)N(R17)-, -S(O)p-, -SO2N(R18)- o -N(R19)SO2-; donde R15, R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4 y p es 0-2;

   R13 y R20 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, 20 metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, 2-trimetilsililetoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-25 metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo;

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo A es un heterociclilo; 30 donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -N=, ese nitrógeno puede formar un compuesto cuaternario con un grupo metilo; en el que:

   R6 es alquilo C1-4; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el 35

   carbono con un grupo seleccionado entre R20; y

   R20 se selecciona entre metoxi o etoxi.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el Anillo A es piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 5 benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, donde dicho imidazolilo o 1,2,4-triazolilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre R6; y donde dicho imidazolilo puede formar un compuesto cuaternario sobre un resto -N= con un grupo metilo; donde

   R6 es metilo o etilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el 10 carbono con un grupo seleccionado entre R20; y

   R20 se selecciona entre metoxi o etoxi.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el Anillo A es 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, 1-15 (metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo o tiazol-4-ilo.

   20
5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el Anillo A es un carbociclilo.
6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 0.

   25
7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que n es 1, 2 ó 3 y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metilo y metoxi.
8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el 30 Anillo A, R5 y n juntos forman 1H-imidazol-2-ilo, 2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-ilo, 2-piridilo, 2H-pirazol-3-ilo, pirimidin-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-dimetilaminotiazol-4-ilo, 2-metilaminotiazol-4-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 1,4,5-trimetilimidazol-2-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, benzotiazol-2-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 1-35

   metilimidazol-2-ilo, 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo o 1,3,4-oxadiazol-2-ilo.
9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: 5

   R1 es cloro o ciano;

   R2' es hidrógeno o cloro;

   R3 es flúor o metoxi;

   R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

   el Anillo A es piridilo, 2H-pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazolilo, 10 pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, donde dicho imidazolilo o 1,2,4-triazolilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre R6; y donde dicho imidazolilo puede formar un compuesto cuaternario sobre un resto -N= con un grupo metilo;

   R6 es metilo o etilo; donde R6 puede estar opcionalmente sustituido sobre el 15 carbono con un grupo seleccionado entre R20;

   R20 se selecciona entre metoxi o etoxi;

   R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N-(alquil C1-4)amino o N,N-(alquil C1-4)2amino; y

   n es 0-2; 20

   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

    R1 es cloro o ciano;

    R2' es hidrógeno o cloro; 25

    R3 es flúor o metoxi;

    R4 es hidrógeno, metilo o etilo;

    El Anillo A es 1-(2-metoxietil)imidazol-2-ilo, 1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-ilo, 1-(metoximetil)imidazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3-dimetilimidazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2-30 metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 2-piridilo, benzotiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tiazol-2-ilo o tiazol-4-ilo;

    R5 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre amino, metilo, metoxi, metilamino o dimetilamino;

    n es 0-2; 35

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. 11. Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en:

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico; 5

    Acido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2'-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-10 fluoropiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2'-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxílico; 15

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S, 4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-20 2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico; 25

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-30 metoxipiperidin-1-il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-35

    5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico; 5

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-({3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-10 metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Trifluoroacetato de 2-[5-carboxi-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-dimetil-1H-imidazol-3-io;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-15 metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico; 20

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-25 fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico; 30

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(4-Ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-35

    3-metoxipiperidin-1-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico; 5

    Ácido 2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-10 fluoropiperidin-1-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico; 15

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-20 metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2'-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo; 25

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2'-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-30 metoxipiperidin-1-il)-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    4-[2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo; 35

    4-[2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-5 metoxipiperidin-1-il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    4-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo; 10

    4-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo; 15

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-[1-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo; 20

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-isoxazol-5-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-isoxazol-5-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-25 metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato 30 de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de 35

    metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo; 5

    2-((3S,4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de 10 metilo;

    2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo; 15

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-20 1-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo; 25

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3-cloro-4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-30 metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-35

    metoxipiperidin-1-il)-4-(4-metoxipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de 5 etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-10 metoxipiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de 15 metilo;

    Yoduro de 2-[2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-5-(metoxicarbonil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-dimetil-1H-imidazol-3-io;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-20 metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de metilo; 25

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-30 il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo; 35

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-5 4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo; 10

    2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-15 metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiazol-5-carboxilato de metilo;

    2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo; 20

    2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxilato de etilo;

    2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-25 metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico; 30

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-35

    metoxipiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-carboxílico; 5

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-10 fluoropiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-fluoropiperidin-1-il)-4-(4-metoxipiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,3-tiazol-4-il)tiazol-5-carboxílico; 15

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-20 metoxipiperidin-1-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-((3S,4R)-4-(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamido)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tiazol-5-carboxílico; 25

    Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-1-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico;

    Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-1-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico;

    Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2carbonil)-30 amino]-3-fluoro-piperidin-1-il}-4-pirimidin-4-il-tiazol-5-carboxílico;

    Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-piperidin-1-il}-4-pirimidin-4-il-tiazol-5-carboxílico;

    Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)amino]-3-metoxi-piperidin-1-il}-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiazol-5-35

    carboxílico;

    Éster etílico del ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-metoxi-piperidin-1-il}-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-{(3S, 4R)-4-[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-1-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico; 5

    Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il]-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1-il]-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-10 metoxipiperidin-1-il]-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;

    Ácido 2-[(3S,4R)-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico; 15

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente. 20
13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la ADN girasa bacteriana y/o la topoisomerasa IV en un animal de sangre caliente.

    25
14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente.
15. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal 30 farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de neumonía extrahospitalaria, neumonía intrahospitalaria, infecciones de estructuras cutáneas y de la piel, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, septicemia relacionada con catéter, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones del tracto urinario, Streptococcus 35

    pneumoniae resistente a penicilina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina o enterococos resistentes a vancomicina.