BRPI0620201A2 - derivados de pirimidina - Google Patents

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BRPI0620201A2
BRPI0620201A2 BRPI0620201-2A BRPI0620201A BRPI0620201A2 BR PI0620201 A2 BRPI0620201 A2 BR PI0620201A2 BR PI0620201 A BRPI0620201 A BR PI0620201A BR PI0620201 A2 BRPI0620201 A2 BR PI0620201A2
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diamine
pyrimidine
methylamino
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azetidin
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BRPI0620201-2A
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Andrew Simon Bell
Charlotte Alice Louise Lane
Charles Eric Mowbray
Matthew Duncan Selby
Nigel Alan Swain
David Howard Williams
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Pfizer Ltd
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDINA. Um composto de Fórmula (1); ou um derivado farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, em que R^ 1^ , R^ 2^ , R^ 3^ , R^ 4^ , R^ 5^ , e R^ 8^ são definidos acima. Os compostos são ligantes de receptor de histamina H~ 4~.

Description

"DERIVADOS DE PIRIMIDINA"
A presente invenção se refere a derivados de pirimidina e a processos para preparação de composições contendo tais derivados e os usos de tais derivados.
Os derivados de pirimidina da presente invenção são ligantes de receptor de histamina H4, e têm, portanto, uma série de aplicações terapêuticas, especialmente no tratamento de asma, rinite alérgica, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), e doenças inflamatórias mediadas por histamina.
O receptor de histamina H4 é um receptor acoplado com sete proteínas G de transmembrana tendo 390 aminoácidos tendo uma homologia de aproximadamente 40% com o receptor de histamina H3. Ao contrário do receptor de H3 que é principalmente localizado no cérebro, o receptor de H4 é expresso a níveis maiores nos eosinófilos e nos mastócitos, dentre outras células inflamatórias. Os ligantes de receptor de H4 devem, portanto, ser adequadas para o tratamento de diversos distúrbios inflamatórios. Exemplos de doenças em que o tratamento com ligantes de H4 é especialmente adequado são a doença do intestino inflamatório, doença de Crohn, colite ulcerosa, dermatite, psoríase, conjuntivite, artrite reumatóide, doenças respiratórias tais como síndrome de aflição respiratória do adulto, síndrome de aflição respiratória aguda, bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite, sinusite crônica, alergia, respostas das vias aéreas induzidas por alergia, rinite alérgica, rinite viral, rinites não alérgicas, rinite perene e sazonal, congestão nasal e congestão alérgica.
Recentemente alguns ligantes de receptor de histamina H4 foram desenvolvidos. Uma visão geral do avanço atual em pesquisa e patentes sobre ligantes de H4 é dada em Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). Exemplos de ligante de receptor de histamina H4 podem ser encontrados em WO 02/072548, WO 04/022537, e em Terzioblu et al. , J. Bioorg. Med. Chem, Lett. 14 (2004), 5251-5256.
Embora sejam conhecidos ligantes de H4, continua a haver a necessidade de se propor outros ligantes inéditos a H4 que sejam bons candidatos a medicamento. Mais especificamente, os compostos preferidos devem se ligar potencialmente ao receptor de histamina H4, apresentando simultaneamente uma baixa afinidade para outros receptores. Eles devem ser bem absorvidos do trato gastrintestinal, serem metabolicamente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Eles devem ser não tóxicos e demonstrar poucos efeitos colaterais.
A presente invenção se refere, portanto, a derivados de pirimidina da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou a um derivado farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável seu, em que:
R1 é alquila C1-8, cicloalquil (C3-7)-alquila C0-6 opcionalmente substituído com metila, alcóxi-alquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono, het-alquila Cos, CF3- alquila C1-6, CF30-alquila C2-3, aril-alquila C0-6 ou hidroxialquila C1-6;
R2 é het, desde que o grupo heterocíclico contenha pelo menos um átomo de nitrogênio ou que seja substituído por um grupo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio; ou então R2 é NH (CH2) 2NH2, NH (CH2) 2NHCH3, ou NH(CH2)2NH(CH3)2;
R3 é H, alquila C1-8, (CH2) pcicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 ou hidroxialquila C1-6; ou então R3 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros não aromático que contém opcionalmente um ou mais outros heteroátomos ou grupos independentemente selecionados de N, 0, S, S(O) e S(0)2, sendo o grupo heterocíclico opcionalmente um grupo bicíclico ligado por pontes, um grupo bicíclico espiro ou sendo opcionalmente fundido a um grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros ou um grupo heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro de anel independentemente selecionado de N, 0, S, S(O) e S(0)2, e sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, NR6R7, (CH2)a cicloalquila C3-7, alcóxi alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2Jbhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)dBrila e C1-6 hidróxi- alquila, desde que o sistema de anel como um todo contenha pelo menos dois átomos de nitrogênio ou contenha um átomo de nitrogênio e seja substituído por um grupo que contenha pelo menos um átomo de nitrogênio;
R4 é H; ou então R1 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterocíclico não aromático de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um ou mais outros heteroátomos ou grupos independentemente selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, sendo o grupo heterocíclico opcionalmente um grupo bicíclico ligado por pontes ou sendo opcionalmente fundido a um grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros ou um grupo heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro do anel independentemente selecionado de N, 0, S, S(O) e S (0)2, e sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, flúor, NR9R10, (CH2) ecicloalquila C3-7, alcóxi alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)lhet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2) harila e hidroxialquila C1-6;
R5 é H ou NR11R12;
cada um de R6 e R7 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e (CH2)j cicloalquila C3-7; ou então R6 e R7, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros;
R8 é H ou alquila C1-3;
cada um de R9 e R10 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e (CH2) kcicloalquila C3-7; ou então R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclico de 4, 5 ou 6 membros;
cada um de R11 e R12 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e (CH2) ícicloalquila C3-7; ou então R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam a 4, 5 ou 6 grupo heterociclico de membros;
cada um de R13 e R14 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e
(CH2)mcicloalquila C3-7; ou então R13 e R14, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclico de 4, 5 ou 6 membros; cada um de a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, 1, m e ? é independentemente selecionado de 0, 1, 2 e 3;
n é 1, 2 ou 3;
x é 2 ou 3, sendo que, se x for 3, então o grupo (CH2)3 pode ser substituído com um grupo alquila contendo 3 átomos de carbono;
cada um de y e z é independentemente selecionado de 1, 2 e 3;
arila é fenila, naftila, antracila ou fenantrila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de alquila C1-s, alcóxi C1-8, OH, halo, CF3, CHF2, 0CF3, OCHF2, SCF3, hidróxi-alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquila C1-6, alquil (C1-4)-S-alquila C1-4, arila1, het1, Oarila1, Ohet1, Sarila1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR13R14, cicloalquila C3-8, cicloalquil (C3-7) -alquila C1-4, cicloalquil (C3-7) -alcóxi C1-4, cicloalquil C3-7-O-alquila C1-4, cicloalquil (C3-7)-alcóxi (C1-4)-alquila C1-4, O-cicloalquila C3-7 e S-cicloalquila (C3-7), sendo os grupos arila1 e het1 opcionalmente substituídos por pelo menos um grupo selecionado de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, O- cicloalquila C3-7, halo, CN, 0H, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, hidroxialquila C1-6, alcóxi (C1-4) -alquila C1-4—, S-alquila C1-6 e SCF3;
het é um grupo heterocíclico não aromático de 4 a 8 membros que contém pelo menos um heteroátomo ou um grupo independentemente selecionado de N, O, S, S(O) e S (O)2, sendo o grupo heterocíclico opcionalmente um grupo bicíclico ligado por pontes ou opcionalmente fundido a um grupo carbocíclico de 3, 4, 5, ou 6 membros ou um grupo heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro do anel independentemente selecionado de N, O, S, S(O) e S (0)2, e sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, NR6R7, (CH2)a cicloalquila C3-7, alcóxi alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2) bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) darila e hidroxialquila C1-6;
arila1 é fenila, naftila, antracila ou fenantrila; e
het1 é um heterociclo aromático ou não aromático de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo N, o ou S, opcionalmente fundido a um grupo carbocíclico de 4, 5 ou 6 membros ou a um segundo heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo Ν, O ou S. É preferível que arila seja fenila.
Para as modalidades em que os grupos "arila, arila1", "het" e "het1" podem ser um substituinte em mais de uma parte do composto, fica subentendido que cada substituinte separado pode ser igual ou diferente do(s) outro(s) substituinte(s) definido(s) pelo menos termo. Se R1 e R2, por exemplo, compreenderem um grupo "het", então os dois grupos het podem ser iguais ou diferentes.
Foi descoberto que os compostos definidos acima são ligantes do receptor de Histamina H4.
Em uma modalidade da invenção, R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definido acima e R8 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R1, R2, R3, R5 e R8 são conforme definido acima e R4 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R2, R3, R5 e R8 são conforme definido acima, R4 é hidrogênio e R1 é cicloalquil (C3-7)-alquila (C0-8) opcionalmente substituído com metila.
Em uma outra modalidade, R2, R3, R5 e R8 são conforme definido acima, R4 é hidrogênio e R1 é cicloalquil (C3-5)-alquila C0-1 opcionalmente substituído com metila.
Em uma outra modalidade, R2, R3, R5 e R8 são conforme definido acima, R4 é hidrogênio e R1 é ciclopropila, ciclopropil-metila ou metil-ciclopropila.
Em uma outra modalidade, R2, R3, R5 e R8 são conforme definido acima, R4 é hidrogênio e R1 é alquila C1-C8 Em uma outra modalidade, R2, R3, R5 e R8 são conforme definido acima, R4 é hidrogênio e R1 é alquila Ci- C6.
Em uma outra modalidade, R2, R3, R5 e R8 são conforme definido acima, R4 é hidrogênio e R1 é etila, propila, butila, 1-metil-propila, 2-metil-propila, 2,2- dimetil-propila, 2-metil-butila, terc-butila, 1-metil- butila, 3-metil-butila, 3,3-dimetil-butila, 1,2-dimetil- propila ou isopropila.
Em uma outra modalidade, R1, R4, R5 e R8 são conforme definido acima, e R2 é het, desde que o grupo het contenha pelo menos um átomo de nitrogênio, ou seja, substituído por um grupo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio e R3 é H, alquila C1-8, (CH2) pcicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 ou hidroxialquila C1-6; ou então R3 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclico não aromático de 4 a 8, membros que contém opcionalmente um ou mais outros heteroátomos ou grupos independentemente selecionados de N, O, S, S(O) e S(O)2, sendo o grupo heterocíclico opcionalmente um grupo bicíclico ligado por pontes, um grupo espiro bicíclico ou é opcionalmente fundido a um grupo carbocíclico de 3, 4, 5, ou 6 membros ou um grupo heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro de anel independentemente selecionado de N, O, S, S(O) e S (O)2 e sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais substituídos independentemente selecionados de alquila C1-6, NR6R7, (CH2) a-cicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2) bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darila e hidróxi-alquila C1-6 desde que o sistema de anel como um todo contenha pelo menos dois átomos de nitrogênio ou contenha um átomo de nitrogênio e seja substituído por um grupo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio;
Em uma outra modalidade, R1, R4, R5 e R8 são conforme definido acima e R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico não aromático de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um ou mais outros heteroátomos ou grupos independentemente selecionados de N, 0, S, S(O) e S (0)2, sendo o grupo heterocíclico opcionalmente um grupo bicíclico ligado por pontes ou é opcionalmente fundido a um grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros ou um grupo heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro no anel independentemente selecionado de N, o, S, S(O) e S (0)2 e sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-8, NR6R7, (CH2)a cicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2) bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) darila e hidróxi-alquila C1-6 desde que o sistema de anel como um todo contenha pelo menos dois átomos de nitrogênio ou contenha um átomo de nitrogênio e seja substituído por um grupo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio.
Em uma outra modalidade, R1, R4, R5 e R8 são conforme definido acima e R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclico não aromático de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um ou mais outros átomos de nitrogênio, sendo o grupo heterociclico um grupo biciclico ligado por pontes ou é opcionalmente fundido a um grupo carbociclico de 3, 4, 5, ou 6 membros ou um grupo heterociclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, e sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-8, NR6R7, (CH2)a cicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2) bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) darila e hidróxi- alquila C1-6 desde que o sistema de anel como um todo contenha pelo menos dois átomos de nitrogênio ou contenha um átomo de nitrogênio e seja substituído por um grupo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio.
Em uma outra modalidade, R1, R4, R5 e R8 são conforme definido acima e R2 é NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3, NH(CH2)2NH(CH3)2 e R3 é H.
Em uma outra modalidade, R1, R4, R5 e R8 são conforme definido acima e R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclico não aromático de 4 a 8 membros selecionados dos seguintes sistemas de anel: <formula>formula see original document page 12</formula>
em que o sistema de anel como um todo pode ser substituído por um ou mais grupos alquila C1-6 ou (CH2) acicloalquila C3-6.
Em uma outra modalidade, R1, R4, R5 e R8 são conforme definido acima e R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico não aromático de 4 a 8 membros selecionado dos sistemas de anel abaixo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R6 e R são independentemente selecionados de H ou CH3.
Em uma outra modalidade, R1, R4, R5 e R8 são conforme definido acima, R3 é H e R2 é um grupo pirrolidinila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, NR6R7, (CH2) a-cicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) d^arila e hidróxi-alquila C1-6.
Em uma outra modalidade, R1, R4, R5 e R8 são conforme definido acima, R3 é H e R2 é um grupo pirrolidinila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, NR6R7, (CH2) a-cicloalquila C3-7 e alcóxi-alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono.
Em uma outra modalidade, R1, R2, R3, R4 e R8 são conforme definido acima e R5 é H ou NH2.
Na fórmula acima "halo" indica um átomo de halogênio selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente flúor ou cloro.
O termo "alquila" inclui tanto grupos de cadeia reta como de cadeia ramificada. Isto também se aplica se eles portarem substituintes tais como um substituinte hidróxi ou se ocorrerem como substituintes de outros radicais, tal como, por exemplo, grupos alcóxi. O termo alquila C1-4 inclui, por exemplo, frações metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila e terc-butila. Exemplos de frações alcóxi correspondentes são metóxi, etóxi, n-propilóxi, iso-propilóxi, n-butilóxi, iso- butilóxi, sec-butilóxi e terc-butilóxi. Além disso, exemplos de frações alquila C1-4 adequadas substituídas por um grupo hidroxila são hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 1-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, etc. O termo cicloalquila C3-C7 inclui cicloalquilas biciclicos ligados por pontes tais como biciclo[1.1.1]pentila, por exemplo. Os grupos cicloalquila preferidos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e biciclo[1.1.1]pentila.
O "grupo heterociclico de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um ou mais outros heteroátomos ou grupos independentemente selecionados de N, 0, S, S (o) e S (0)2, em que o grupo heterociclico é um grupo espiro bicíclico" preferido é 2, 8—diaza-espiro[4,5]dec-2-ila e 2,7-diaza- espiro[4.4]ηοη-2-ila.
Os versados na técnica observarão naturalmente que não é possível se substituir alguns dos grupos de anel heterocíclicos da Fórmula I me todas as posições com alguns dos substituintes opcionais definidos acima. Deve ficar subentendido que tais substituições não fazem parte da invenção.
Os compostos exemplares que incidem na definição acima da invenção incluem:
N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-metil-piperazin-l-il) pirimidin-4-amina,
6-[3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-(3,3- dimetilbutil)pirimidin-4-amina,
N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(5-metil-hexaidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-4-amina,
6-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]-N-(3, 3- dimetilbutil)pirimidin-4-amina,
N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il]pirimidin-4-amina,
N-(3,3-Dimetilbutil)-N'-[pirrolidin-3-il ] pirimidino-4,β-diamina,
N-(3,3-Dimetilbutil)-N'-[l-metilpirrolidin-3-il ] pirimidino-4,6-diamina,
N4-(Ciclopropil-metil)-6-[3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isobutil-6-[3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)pirrolidin -1-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Etil-6-[3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
N-Etil-6-[3- (metilamino)pirrolidin-l-il]pirimidin- 4-amina,
N-Isobutil-6-[3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidin-4-amina,
N-(Ciclopropil-metil)-6-[3-(metilamino)pirrolidin- l-il] pirimidin-4-amina,
N-(3, 3-Dimetilbutil)-6-[3-(metilamino)pirrolidin- l-il] pi rimidin-4-amina,
6-[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]-N-(3,3- dimetiIbutil)pirimidin-4-amina,
N-(Ciclopropil-metil)-6-[3-(dimetilamino) pirrolidin -1-il]pirimidin-4-amina,
6-[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]-N-isobutil- pirimidin-4-amina,
6-[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]-N- etilpirimidin-4-amina,
6-[3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]-N-(2,2- dimetilpropi1)pirimidin-4-amina,
N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isopropi1-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin- 6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Metil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6- il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Etil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6- il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isobutil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin- 6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(Ciclopropil-metil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3-Metilbutil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b] piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclopropil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b] piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclobutil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin -6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(Ciclopentil-metil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
6-[5-Metil-hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrolo[3, 4-c] pirrol-2(1H)-il]-N4-propil-pirimidino-2,4-diamina,
N4-Meti1-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Etil-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isobutil-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-c] pirrol-2(lH)-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(Ciclopropil-metil)-6-[5-metil-hexaidro- pirrolo [3, 4-c]pirrol-2(IH)-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-(2, 2-Dimetilpropil)-6-[5-metil-hexaidro- pirrolo [3,4-c]pirrol-2(IH)-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo [3, 4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3-Metilbutil)-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo[3, 4- c]pirrol-2(1H)-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclopropil-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclobutil-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo[3, 4-c] pirrol-2(1H)-il]pirimidino-2,4-diamina,
Ciclopropil-metil-[6-(3-metilamino-azetidin-l-il)- pirimidin-4-il]-amina,
(3-Flúor-benzil)-[6-(3-metilamino-azetidin-l-il)- pirimidin-4-il]-amina,
N-Isopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-4-amina,
N-(4-Fluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-4-amina,
N-Etil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4- amina,
N-Isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-4-amina,
2-({6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4- il]amino)etanol,
N-Benzi1-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin- 4-amina,
N-(2-Clorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidin-4-amina,
N-Metil-1-[6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- il]azetidin-3-amina,
N-(2-Metóxi-etil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidin-4-amina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N-(3-metilbutil) pirimidin-4-amina,
N-Metil-1-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il) azetidin-3-amina,
N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1- il] pirimidin-4-amina,
N-Metil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin- 4-amina,
N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1- il] pirimidin-4-amina,
N4-Isopropil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)- pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1-il]pirimidino-2,4-diamina,
6-(3-Metilamino-azetidin-1-il)-N4-(3,3,3-triflúor- propil)-pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclopropil-meti1-6-(3-metilamino-azetidin-1- il)-pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3,3-Dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-l- il)-pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3-Flúor-benzil)-6-(3-metilamino-azetidin-l-il) -pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3-Metóxi-benzil)-6-(3-metilamino-azetidin-l- il) -pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclobutilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-l-il) - pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclopentil-metil-6-(3-metilamino-azetidin-l- il) -pirimidino-2,4-diamina,
N4-Metil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidino -2,4-diamina,
N4-Etil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidino- 2,4-diamina,
N4-Isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
6- [3- (Metilamino) azetidin-l-il] -N4-propil- pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N4-(3-metilbutil) pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N4- [4- (trifluormetóxi)benzil]pirimidino-2,4-diamina,
4-[({2-Amino-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-4-il}amino)metil]benzonitrila,
N4-(2-Fluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-Benzil-6-[3-(metilamino]azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N4-[3- (trifluormetil)benzil]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(4-Clorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino) azetidin-1-il]-N4-(2-metilbenzil) pirimidino-2,4-diamina,
6- [3- (Metilamino) azetidin-1-il] -N4- (3-metilbenzil) pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4- [2- (trifluormetil)benzil]pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-[4- (trifluormetil)benzil]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3-Clorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2-Metoxibenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1- il] pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il] -N4-(4-metilbenzil) pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2-Clorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(4-Fluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3-Fluorbenzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il) pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3-Fluorbenzil)-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo [3, 4-c]pirrol-2(IH)-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[3-metilpiperazin-l-il ] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropi1)-6-[3-metilpiperazin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-Etil-6-[3-metil-piperazin-l-il]pirimidino-2, 4- diamina,
N-(2,2-Dimetilpropil)-6-(4-metil-piperazin-l-il) pirimidin-4-amina,
N-(3-Metilbutil)-6-(4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-amina,
N4-(3, 3-Dimetilbutil]-N6-[pirrolidin-3-il] pirimidino-2,4,6-triamina,
N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-metil-piperazin-l-il) pirimidino-2,4-diamina,
N-Etil-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-amina,
N-Isopropi1-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amina,
N-Isobutil-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amina,
N-(Ciclopropil-metil)-6-(4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-amina,
N-(3-Metilbutil)-N'-[pirrolidin-3-il]pirimidino- 4,6-diamina,
N4-(3-Metilbutil)-6-(4-metilpiperazin-l-il)- pirimidino-2,4-diamina, N-(2-Metoxietil)-6-(4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-amina,
N-(3,3-Dimetilbutil)-6-piperazin-l-ilpirimidin-4- amina,
6-(4-Metilpiperazin-l-il)-N-[tetraidrofuran-2- ilmetil]pirimidin-4-amina,
4-(4-Metilpiperazin-l-il)-6-pirrolidin-l- ilpirimidina,
6-(4-Metilpiperazin-l-il)-N- (3,3,3-trifluorpropil) pirimidin-4-amina,
N-Isobutil-5-metil-6-(4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-amina,
N-Eti1-6-[5-metil-hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- 2(IH)-il]pirimidin-4-amina,
6-(3-Aminoazetidin-l-il)-N-(3,3-dimetilbutil) pirimidin-4-amina,
N4-Isopropi1-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidino- 2,4-diamina,
N4-Etil-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidino-2,4- diamina,
N4-Isobuti1-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidino- 2,4-diamina,
N4-(Ciclopropil-metil)-6-(4-metilpiperazin-l-il) pirimidino-2,4-diamina,
N-(Ciclopropil-metil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina,
N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[3,4-dimetilpiperazin-l- il]pirimidino-2,4-diamina, N-Isobutil-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6- il]pirimidin-4-amina,
6-[6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-N4- (2,2- dimetilpropi1)pirimidino-2,4-diamina,
N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[octaidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina,
6- [3- (Metilamino) azetidin-l-il] -N4- (2-metilbutil) pirimidino-2,4-diamina,
N4-[(IS)-1,2-Dimetilpropil]-6-[3- (metilamino) azetidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2, 5-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,3-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-Butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina,
6-(1,4-Diazepan-l-il)-N4-isobutil-pirimidino-2,4- diamina,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-l-il]-N4-(2- metilciclopropi1)pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isobuti1-6-(4-metil-l,4-diazepan-l-il) pirimidino-2,4-diamina,
N4-(Ciclopropil-metil)-6-(3-pirrolidin-l- ilazetidin-l-il)pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isopropi1-6-[(3aR*,7aS*)-octaidro-5H-pirrolo [3,2-c]piridin-5-il)pirimidino-2,4-diamina,
N4-Biciclo[1.1.1]pent-l-il-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina, 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-etilpirimidino-2, 4- diamina,
6-[3-Metil-3-(metilamino)azetidin-l-il]-N4- propilpirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(hexaidro-pirrolo[1, 2-a] pirazin-2(1H)-il)pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2, 2-Dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1- ilazetidin-1-il)pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2, 2-Dimetilpropil)-N6-[2-(metilamino)etil] pirimidino-2,4,6-triamina,
N4-[2-(Dimetilamino)etil]-N6-(2, 2-dimetilpropil) pirimidino-2,4,6-triamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(isopropilamino) azetidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N-[(IR)-1- metilpropil]pirimidin-4-amina,
N-Butil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidin-4-amina,
N4-(terc-Butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin- 1-il]pirimidino-2,4-diamina,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4- (1- metilciclopropil)pirimidino-2,4-diamina,
N4-(terc-Butil)-6-[ (4aS*,7aS*)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4- [(IS) -1- metilpropil]pirimidino-2,4-diamina,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-[(IR) -1- metilpropil]pirimidino-2,4-diamina, e N-(sec-Butil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidin-4-amina,
ou um derivado seu farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável.
Uma modalidade da invenção propõe os seguintes compostos:
N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
Tartarato de N4-(ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2 , 2-Dimetilpropi1)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
N-Isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidin-4-amina,
N-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidin-4-amina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aR*,7aR*)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclopropi1-6-[(4aR*,7aR*)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclobutil-6-[(4aR*,7aR*)-octaidro-6H-pirrolo [3, 4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1-il] pirimidino-2,4-diamina,
6-(3-Metilamino-azetidin-l-il)-N4-(3, 3, 3-triflúor- propil)-pirimidino-2,4-diamina, N4-Ciclopropil-metil-6-(3-metilamino-azetidin-1- il)-pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3,3-Dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1- il)-pirimidino-2,4-diamina,
N4-(3-Flúor-benzil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il) -pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-l-il) -pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-propil- pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2-Metoxibenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1- il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-l- il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Etil-6-(4-metilpiperaζin-l-il)pirimidino-2,4- diamina,
N4-(Ciclopropil-metil)-6-(4-metilpiperazin-l-il) pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(2-metilbutil) pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,5-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,3-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1-il] pirimidino-2,4-diamina,
N4-Butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina, 6-[(3R)-3-(Metilamino) pirrolidin-1-il]-N4-(2-metil -ciclopropil)pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isobutil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il) pirimidino-2,4-diamina,
N4-(Ciclopropil-metil)-6-(3-pirrolidin-l- ilazetidin-1-il)pirimidino-2,4-diamina,
N4-Biciclo[1.1.l]pent-1-il-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
6-[3-Metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4- propilpirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(hexaidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-2(IH)-il)pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-l- ilazetidin-l-il)pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(isopropilamino) azetidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(terc-Butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin- 1-il] pirimidino-2,4-diamina,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-(1- metilciclopropil)pirimidino-2,4-diamina,
N4-(terc-Butil)-6-[(4aS*,7aS*)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-piperazin-l-ilpirimidino- 2,4-diamina,
Cloridrato de N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3- (metilamino)azetidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-octaidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidino-2,4-diamina, 6-Piperazin-1-il-N4-propil-pirimidino-2,4-diamina, N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(4aR,7aR)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina
N4-(2,2-Dimetilpropi1)-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Isopropil-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
4-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-6-(4- metilpiperidin-l-il)pirimidin-2-amina,
N4-(Ciclopentilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-Ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4-propil- pirimidino-2,4-diamina, e,
N4-Eti1-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidino- 2,4-diamina,
ou um derivado seu farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável.
Uma outra modalidade da invenção propõe os seguintes compostos:
N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina,
Tartarato de N4-(ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3- (metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina,
N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1-il]pirimidino-2,4-diamina, e,
Cloridrato de N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3- (metilamino)azetidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
ou um derivado seu farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável.
A expressão "derivado farmacêutico e/ou veterinariamente aceitável" significa qualquer sal, solvato, éster ou amida ou sal ou solvato de tal éster ou amida farmacêutica ou veterinariamente aceitável, dos compostos da fórmula (-&I) ou de qualquer outro composto que depois da administração ao paciente seja capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto d—èfHrda fórmula (I) ou um metabólito ativo ou resíduo seu. Derivado farmacêutico e/ou veterinariamente aceitável significa, de preferência, qualquer sal ou solvato farmacêutica ou veterinariamente aceitável dos compostos da fórmula (I).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os seus sais de adição de ácido e de base.
Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato,bissulfato/sulfato,borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gliceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorfosfato, hibenzato,cloridrato/cloreto,bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato ácido, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoracetato.
Os sais de adição de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Podem também ser formados hemi-sais de ácidos e base, sais hemissulfatos e hemi-cálcicos, por exemplo.
Para uma resenha de sais adequados, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados por um ou mais de três métodos:
(i) fazendo-se reagir o composto da fórmula (I) com o ácido ou base desejado;
(ii) removendo-se um grupo protetor instável a ácido ou à base de um precursor adequado do
composto da fórmula (I) ou abrindo-se o anel de um precursor cíclico adequado, uma lactona ou lactama, por exemplo, usando-se o ácido ou base desejada; ou
(iii) convertendo-se um sal do composto da fórmula
(I) em um outro por reação com ácido ou base adequado ou por meio de uma coluna de troca de íons adequada. Todas as três reações são tipicamente conduzidas em solução. O sal resultante pode se precipitar e pode ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir tanto na forma não solvatada como na solvatada. 0 termo "solvato" é usado no presente documento para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável de etanol, por exemplo. O termo "hidrato" é empregado quando o citado solvente é água.
São incluídos dentro do âmbito da invenção complexos tais com clatratos, complexos de inclusão droga- hospedeira, em que, ao contrário dos solvatos citados acima, a droga e a hospedeira estão presentes em proporções estequiométricas ou não estequiométricas. São também incluídos complexos da droga contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em proporções estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem estar ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados. Para uma resenha de tais complexos, veja J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975).
Doravante todas as referências a compostos da fórmula (I) incluem seus derivados e complexos do composto ou seus derivados. Os compostos da presente invenção incluem compostos da fórmula (I) conforme definido acima, incluindo todas as polimorfas e formas cristalinas suas, prodrogas e isômeros seus (incluindo isômeros óticos, geométricos e tautoméricos), conforme será definido e compostos da fórmula (I) rotulados isotopicamente.
Conforme indicado, os denominados "prodrogas" dos compostos da fórmula (I) também incidem no âmbito da invenção. Portanto, determinados derivados de compostos da Fórmula (I) que possam ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si podem, quando administrados dentro ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da fórmula (I) que têm a atividade desejada, por clivagem hidrolitica, por exemplo. Tais derivados são denominados "prodrogas". Informações adicionais sobre o uso de prodrogas pode ser encontrado em Prodrugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. Ε. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
As prodrogas, de acordo com a presente invenção, podem ser produzidas, por exemplo, substituindo-se as funções presentes nos compostos da Fórmula (I) com determinadas frações conhecidas dos versados na técnica como "pro-frações", conforme descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de prodrogas de acordo com a presente invenção incluem:
(i) nos casos em que o composto da Fórmula (I) contém grupo funcional ácido carboxilico (-COOH), um éster seu, por exemplo, um composto em que o hidrogênio do grupo funcional ácido carboxilico do composto da fórmula (I) é substituído por alquila C1-8;
(ii) nos casos em que o composto da fórmula (I) contém grupo funcional álcool (-0H), um éter seu, por exemplo, um composto em que o hidrogênio do grupo funcional álcool do composto da fórmula (I)
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é substituído por alcanoilóxi (Ci-e) -metila; e
(iii) nos casos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo funcional amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR em que R não é Η) , uma amida sua, por exemplo, um composto em que,
conforme o caso, um ou os dois átomos de hidrogênio do grupo funcional amino do composto da fórmula (I) é/são substituído(s) por alcanoíla C1- C10.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos acima e exemplos de outros tipos de prodrogas podem ser encontrados nas referências citadas acima.
Além disso, determinados compostos da fórmula (I) podem eles mesmos agir como prodrogas de outros compostos da fórmula (I).
Também são incluídos no âmbito da invenção metabólitos de compostos da fórmula (I) isto é, compostos formados in vivo depois da administração da droga. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem:
(i) nos casos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo metila, um derivado hidroximetila seu (CH3 -CH2 OH) :
(ii) nos casos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo alcóxi, um derivado hidroxilado seu (-OR -0H);
(iii) nos casos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo amino terciária, um derivado de amina secundária seu (-NRaRb -NHRa ou -NHRb);
(iv) nos casos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo amino secundário, um derivado primário seu (-NHRa -NH2) ;
(v) nos casos em que composto da fórmula (I) contém uma porção fenila, um derivado fenólico seu
(-Phe -PheOH) ; e
(vi) os casos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo amido, um derivado ácido carboxilico seu (-CONRcRd COOH).
Os compostos da fórmula (I) que contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir em forma de dois ou mais estereoisômeros. Nos casos em que isômeros estruturais são interconversiveis por meio de uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isomeria tautomérica ("tautomeria"). Isto pode assumir a forma de tautomeria de prótons em compostos da fórmula (I) contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou a tautomeria denominada de valência em compostos que contêm uma fração aromática. Resulta dai que um único composto pode apresentar mais de um tipo de isomeria.
São incluídos no âmbito da presente invenção todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I), incluindo compostos que apresentam mais de um tipo de isomeria e misturas de um ou mais deles. Também são incluídos são sais de adição ou de base em que o contra-íon é oticamente ativo, tal como, por exemplo, d-lactato, 1-tartarato ou 1-lisina ou racêmico, tal como dl-tartarato ou dl-arginina.
As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor adequado oticamente puro ou de resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) usando-se, por exemplo, cromatografia em líquido de alta pressão quiral (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode se fazer reagir com um composto adequado oticamente ativo, tal como, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto da fórmula (I) contém uma fração ácida ou básica, uma base ou ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereoisomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou os dois dos diastereoisômeros podem ser convertidos no enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios conhecidos dos versados na técnica.
Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais seus) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando-se cromatografia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica.
Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica - veja, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, Nova York, 1994) .
A presente invenção inclui todos os compostos rotulados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa que predomina na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais c.omo 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 36Cl, flúor, tais como 18F, iodo, tais como 123I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo tais como 32P e enxofre tais como 35S.
Determinados compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de droga e/ou tecido de substrato. Os isótopos radioativos trítío, isto é, 3H e carbono 14, isto é, 14C são especialmente úteis para tal fim, levando-se em vista a facilidade de sua incorporação e os meios fáceis de sua detecção. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, um aumento de meia vida in vivo, por exemplo, ou uma exigência de uma dosagem reduzida, e pode ser por este motivo, preferida em algumas circunstâncias.
A substituição com isótopos emissores de pósitrons tais com 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de pósitrons (PET) para o exame de ocupação de receptor de substrato.
Os compostos rotulados isotopicamente da fórmula (I) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações apensos usando-se um reagente adequado isotopicamente rotulado em vez do. reagente não rotulado anteriormente empregado. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, D2O, d5-acetona, dg-DMSO, por exemplo.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o esquema 1 que segue. Esquema 1
em que R1, R2, R3, R4, R5 e R8 são conforme definido acima e X e Y são grupos abandonadores.
De acordo com o esquema 1, os compostos (I) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (II) com uma amina adequada. A reação é efetuada convenientemente usando-se um excesso da amina ou uma quantidade estequiométrica da amina na presença de uma base tal como uma base de amina terciária (trietilamina ou N-etil-N- isopropil-propan-2-amina, por exemplo); opcionalmente na presença de um solvente adequado (dimetil sulfóxido ou 1- metilpirrolidin-2-ona, por exemplo); opcionalmente na presença de um catalisador (tal com fluoreto de césio); e a uma temperatura elevada, tal como de 120°C a 150°C.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (III) com uma amina adequada. É conveniente que a reação seja efetuada usando-se um excesso da amina ou uma quantidade estequiométrica da amina na presença de uma base tal como uma base de amina terciária (trietilamina ou N-etil-N-isopropil-propan-2- amina, por exemplo); na presença de um solvente adequado (etanol, 2-propanol ou l-metilpirrolidin-2-ona, por exemplo); e à temperatura ambiente ou temperatura elevada, tal como da temperatura ambiente a 85°C.
De acordo com o esquema 1, os grupos XeY representam um átomo de halogênio (cloro, por exemplo) ou um grupo abandonador alternativo tal como um éster sulfonato (4-metilfenil sulfonato, por exemplo) ou um grupo sulfonila (metano sulfona ou fenil sulfonila, por exemplo) ou um grupo sulfinila (metano sulfinila, por exemplo).
Deve se chamar a atenção dos versados na técnica para o fato de que as transformações descritas podem ser conduzidas de um modo que não exige o isolamento ou a purificação do composto intermediário da fórmula (II), mas exige a adição em seqüência de aminas adequadas, com ou sem base adicional (trietilamina ou N-etil-N-isopropil-propan-2- amina, por exemplo) ou solvente a um composto da fórmula (III) na presença de um solvente adequado (1- metilpirrolidin-2-ona, por exemplo, ou dimetil sulfóxido) com ou sem aquecimento da mistura de reação entre a adição das duas aminas e com ou sem a adição de um catalisador (tal como fluoreto de césio) .
Os versados na técnica observarão ainda que podem ser necessário ou desejável se conduzir as transformações descritas nos esquemas em uma ordem diferente da descrita, ou se modificar uma ou mais das transformações para se obter o composto da fórmula (I) desejado.
Os versados na técnica observarão que, conforme ilustrado nos esquemas acima, pode ser necessário ou desejável em qualquer estágio na sintese dos compostos da fórmula (I) se proteger um ou mais grupos sensíveis na molécula de modo a impedir reações secundárias indesejáveis.
Mais especialmente, pode ser necessário ou desejável se proteger os grupos amino. Os grupos protetores usados na preparação dos compostos da fórmula (I) podem ser usados de modo convencional. Veja, por exemplo, os descritos em xProtective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W Green e Peter G M Wuts, terceira edição, (John Wiley and Sons, 1999), especialmente o capítulo 7, páginas 494-653 ("Protection for the Amino Group"), incorporado ao presente documento a título de referência e que também descreve métodos para a remoção de tais grupos.
Os compostos da fórmula (III) são conhecidos na literatura ou são facilmente preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
Os compostos da presente invenção destinados ao uso farmacêutico podem ser administrados em produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, em forma de blocos sólidos, pós, ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, Iiofilização, secagem por pulverização e secagem por evaporação. Secagem por microondas ou por rádio freqüência podem ser usados para tal fim.
Eles podem ser administrados individualmente ou em combinação com um ou mais outros compostos da presente invenção ou em combinação com uma ou mais outras drogas (ou em forma de qualquer combinação deles). Geralmente, eles serão administrados em forma de uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado no presente documento, para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande parte de fatores tais como o modo especifico de administração, do efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade e da natureza da forma de dosagem.
As composições farmacêuticas adequadas para o fornecimento de compostos da presente invenção e os métodos para a sua preparação serão evidentes aos versados na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remingtonf s Pharmaceutical Sciences, 19a. edição (Mack Publishing Company, 1995).
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entra no trato gastrintestinal ou pode ser empregada a administração bucal ou sublingual quando o composto entra na corrente sangüínea diretamente da boca.
As formulações adequadas para a administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo o material em partículas, líquidos, ou pós, pastilhas (incluindo preenchidas com líquido), comprimidos de mascar, material em multipartículas e nanopartículas, géis, solução sólida, lipossoma, películas, óvulos, pulverizações e formulações líquidas.
As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como enchimento em cápsulas macias ou duras e tipicamente compreendem um veículo, tal como, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metil celulose ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, a partir de um sache, por exemplo.
Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida, desintegração rápida, tais como as descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001) .
Para formas de dosagem em comprimidos, dependendo da dose, a droga pode constituir de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 80% em peso da forma de dosagem. Além da droga, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido sódico, carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidone, polivinil-pirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituído com alquila inferior, amido pré- gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente o desintegrante constituirá de 1% em peso a 25% em peso, de preferência de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.
Os aglutinantes são geralmente usados para conferir qualidades de coesão a uma formulação de comprimidos. Os aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol gomas naturais e sintéticas, polivinil pirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil celulose. Os comprimidos podem também conter diluentes tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato secado por pulverização, anidra e semelhantes) manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose cristalina, amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico
Os comprimidos podem também compreender opcionalmente agentes tensoativos, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes tensoativos podem constituir de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido e os deslizantes podem constituir de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos geralmente também contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio e lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente constituem de 0,25% em peso a 10% em peso, de preferência de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes,colorantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes mascaradores de sabor.
Os comprimidos exemplares contêm até aproximadamente 80% em peso, de aproximadamente 10% em peso a aproximadamente 90% em peso de aglutinante, de aproximadamente 0% em peso a aproximadamente 85% em peso de diluente, de aproximadamente 2% em peso a aproximadamente 10% em peso de desintegrante e de aproximadamente 0,25% em peso a aproximadamente 10% em peso de lubrificante.
As misturas para comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou por laminação para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou porções de misturas para comprimidos podem alternativamente ser granuladas no estado úmido, seco, ou no estado fundido, ser congelada no estado fundido ou ser extrusada antes de ser reduzida a comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ela pode até ser encapsulada.
A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, Nova York, 1980).
As películas para consumo oral, para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem em películas delgadas tipicamente flexíveis solúveis em água ou infláveis em água que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um composto da fórmula (I), um polímero formador de película, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabilizante ou emulsificante, um agente modificador de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem exercer mais de uma função.
0 composto da fórmula (I) pode ser hidrossolúvel ou não. Um composto hidrossolúvel tipicamente constitui de 1% em peso a 80% em peso, mais tipicamente de 20% em peso a 50% em peso dos solutos. Compostos menos solúveis podem constituir uma proporção maior da composição, tipicamente até 88% em peso dos solutos. Alternativamente o composto da fórmula (I) pode se encontra na forma de microesferas em multipartículas.
0 polímero formador de película pode ser selecionado de polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e se encontra tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% em peso.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, aromatizantes ou intensificadores de aroma, conservantes, agentes estimuladores salivares, agentes refrigerantes, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes espessantes, agentes antiespumantes, tensoativos e agentes mascaradores de sabor.
As películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas por secagem por evaporação das películas aquosas delgadas revestidas sobre suporte de fundo destacável ou papel. Isto pode ser executado em um forno ou túnel de secagem, tipicamente um secador revestidor combinado ou por liofilização ou exposição a vácuo.
As formulações sólidas para a administração oral podem ser formuladas para uma liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
As formulações de liberação modificada adequadas para os fins da presente invenção são descritas na patente U.S. No. 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequada tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas serão encontradas em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma et al. (2001) . O uso de goma de mascar para se atingir a liberação controlada é descrito em WO 00/35298.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados diretamente à corrente sangüínea, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para a administração parenteral incluem via intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Os dispositivos adequados para a administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores desprovidos de agulha e técnicas de infusão.
As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tampão (de preferência até um pH de 3 a 9), mas para algumas aplicações elas podem ser mais adequadamente formuladas em forma de uma solução estéril não aquosa ou em uma forma desidratada a ser usada em conjunto com um veiculo adequado tal como água estéril isenta de pirógenos.
A preparação de formulações parenterais em condições estéreis, por Iiofilização, por exemplo, pode ser facilmente obtida usando-se técnicas farmacêuticas padrão conhecidas dos versados na técnica.
A solubilidade dos compostos da fórmula (I) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação adequadas, tais como a incorporação de agentes que aumentam a solubilidade.
As formulações para a administração parenteral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser preparados em forma de um sólido, semi- sólido ou de liquido tixotrópico para a administração em forma de um depósito implantado propiciando uma liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem sondas revestidas com drogas e microesferas de ácido poli(dl-lático-coglicólico) (PGLA).
Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente à pele ou à mucosa, isto é, por via dérmica ou transdérmica. Formulações típicas para tal fim incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, ungüentos, pós de pulverização, curativos, espumas, películas, adesivos dérmicos, bolachas, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Lipossomas podem também ser usados. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Intensificadores de penetração podem ser incorporados, veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (outubro de 1999).
Outros meios de administração tópica incluem fornecimento por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção por microagulha ou sem agulha (Powderject™, Bioject™, por exemplo, etc.).
As formulações para a administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Os compostos da presente invenção podem, também, ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ou individualmente, ou como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou em forma de uma partícula de componentes mistos, misturados com fosfolipídios, tais como fosfatidileolina, por exemplo) , de um inalador de pó seco ou em forma de uma pulverização de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (de preferência um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina) ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano ou 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluorpropano. Par uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, quitosan ou ciclodextrina, por exemplo.
O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol em solução aquosa ou um agente alternativo adequado para a dispersão, a solubilização ou liberação prolongada do ingrediente ativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional tal como trioleato de sorbitan, ácido oléico ou um ácido oligolático.
Antes de ser usado em uma formulação em pó seco ou em suspensão, o produto medicamentoso é micronizado até um tamanho adequado para ser fornecido por inalação (tipicamente abaixo de 5 micra) . Isto pode ser atingido por qualquer método de trituração adequado, tal como por trituração por jato em espiral, trituração por jato em leito fluido, processamento por fluido supercritico para a formação de nanoparticulas, homogeneização a alta pressão, ou secagem por pulverização.
Cápsulas (produzidas, por exemplo, a partir de gelatina ou de hidroxipropil-metilcelulose) , blisters e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como I-Ieucinaf manitol ou estearato de magnésio.l A lactose pode ser anidra ou na forma do monoidrato, de preferência este último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trehalose.
Uma formulação em solução adequada para uso em um atomizador que emprega eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 μL a 100 μL. Uma formulação típica pode compreender um composto da fórmula (I), propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Sabores adequados tais como mentol e levomentol ou adoçantes tais como sacarina ou sacarina sódica podem ser acrescentados a estas formulações da invenção destinadas para a administração inalada/intranasal.
As formulações para a administração inalada/intranasal podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada, usando-se, por exemplo, PGLA. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que fornece uma quantidade dosada ou o produto medicamentoso é acondicionado em umidades. de doses únicas descontínuas para uso no dispositivo inalador. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente arranjadas de modo a administrar uma dose medida ou "baforada" contendo de 1 pg a 4000 μς do composto da fórmula (I). A dose diária total estará tipicamente entre os limites de 1 μς e 20 mg que pode ser administrada em uma única dose ou, mais habitualmente, em doses divididas durante o dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via retal ou vaginal, na forma de um supositório, pessário ou enema, por exemplo. As manteigas de cacau é uma base tradicional para supositórios, mas diversas alternativas podem ser usadas conforme for adequado.
As formulações para a administração retal/vaginal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados diretamente ao olho ou ouvido, tipicamente nas forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina estéril isotônica com o pH ajustado. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem ungüentos, implantes biodegradáveis (de esponjas de gel absorvivel, colágeno, por exemplo) e não biodegradáveis (silicone, por exemplo), bolachas, lentes e sistemas em partículas ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, tal como hidróxi propil metil celulose, por exemplo, hidroxietil celulose, ou metil celulose, ou um polímeros de hetero-polissacarídeo, tal com goma gelana, por exemplo, pode.ser incorporado juntamente com um conservante tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser fornecidas por iontoforese.
As formulações para a administração ocular/auricular podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada ou programada.
Os compostos da presente invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis tais como ciclodextrina e seus derivados adequados ou com polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução mascaramento do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos modos de administração citados acima.
Foi constatado, por exemplo, que complexos de droga-ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria de formas de dosagem e a maioria de vias de administração. Podem ser usados tanto complexos de inclusão como de não inclusão. Como uma alternativa à complexação direta com a droga, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um veículo, diluente, ou solubilizante. Os mais habitualmente usados para tais fins são alfa, beta e gama-ciclodextrinas, podendo exemplos deles ser encontrados nos pedidos de patentes internacionais Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Na medida em que possa ser desejável se administrar uma combinação de compostos ativos, com a finalidade de tratar uma doença ou condição especifica, por exemplo, incide no âmbito da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, possam ser convenientemente combinadas na forma de um kit adequado para a co-administração das composições.
Portanto o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, contendo pelo menos uma delas um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção, e meios para retenção separada das composições, tais como um recipiente, frasco dividido, ou pacote de laminado dividido. Um exemplo de tal kit é o pacote de blisters habitual usado para o acondicionamento de comprimidos cápsulas e semelhantes.
O kit da invenção é especialmente adequado para a administração de formas de dosagem diferente, oral e parenteral, por exemplo, para a administração de composições separadas a intervalos de dosagem diferentes, ou para a titulação de composições separadas uma contra a outra. Para ajudar a aquiescência, o kit tipicamente compreenderá instruções para a administração . e pode ser dotado com um auxiliar conhecido com de memória.
Para a administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção se encontra tipicamente na faixa de 0,001 mg a 2000 mg dependendo, naturalmente, do modo de administração. A administração oral, por exemplo, pode exigir uma dose diária total de 0,1 mg a 2000 mg, ao passo que uma dose intravenosa pode .somente exigir de 0,091 mg a 100 mg. A dose diária total pode ser administrada em uma dose única ou doses divididas e pode, a critério do clinico incidir fora dos limites típicos dados no presente documento.
Estas dosagens se baseiam em um paciente humano médio com um peso de aproximadamente 60 kg a 7 0 kg. 0 clínico será facilmente capaz de determinar as doses para pacientes cujo peso incide fora destes limites, tal como com bebês e idosos.
Para de evitar dúvidas, as referências no presente documento a "tratamento" incluem referência a tratamento curativo paliativo e profilático.
De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, os compostos da invenção podem também ser usados como uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a serem co-administrados a um paciente para se obter algum resultado final terapêutico especialmente desejado. O segundo e os demais agentes terapêuticos adicionais podem também consistir em um composto da fórmula (I) ou em um derivado seu farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável, ou em um ou mais ligantes de receptor de histamina H4 conhecidos na técnica. Mais tipicamente o segundo ou os demais agentes terapêuticos serão selecionados de uma classe diferente de agentes terapêuticos.
Conforme usado no presente documento, os termos "co-administração", "co-administrado" e "em combinação com", referindo-se aos compostos da invenção e a um ou mais de outros agentes terapêuticos, significa e se refere a e inclui o seguinte:
• a administração simultânea de tal combinação de composto (s) da fórmula (I) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que tem necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados em conjunto em uma única forma de dosagem que libera os citados componentes substancialmente ao mesmo tempo ao paciente;
• a administração substancialmente simultânea de tal combinação de composto(s) da Fórmula (I) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que tenha necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados separadamente um do outro em formas de dosagem separadas que são tomados substituído ao mesmo tempo pelo paciente, quando tais componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo ao paciente;
• a administração em seqüência de tal combinação de composto(s) da fórmula (I) e agente(s) terapêutico (s) a um paciente que tenha necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados separadamente um do outro em formas de dosagem separada que são tomados a momentos consecutivos pelo paciente com um intervalo de tempo significativo entre cada duas administrações, sendo os componentes então liberados a momentos substancialmente diferentes ao paciente; e
• a administração em seqüência de tal combinação de composto(s) da fórmula (i) e agente (s) terapêutico (s) a um paciente que tenha necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados em conjunto em uma única forma de dosagem que libera os componentes de um modo controlado quando eles são administrados concomitantemente, consecutivamente e/ou em sobreposição a momentos iguais e/ou diferentes pelo paciente; podendo cada parte ser administrada pela mesma via ou por vias diferentes.
Exemplos adequados de outro(s) agente(s) terapêutico(s) que podem ser usados em combinação com o(s) composto(s) da invenção ou composições que o(s) contêm, incluem sem limitação:
• Antagonistas de receptor de histamina H1, especialmente loratidina, desloratidina, fexofenadina e cetirizina
• Antagonistas de receptor de histamina H3
• Antagonistas de receptor de histamina H2
• Antagonistas de leucotrieno, inclusive antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4; Montelukast, por exemplo.
• Inibidores de fosfodiesterase, inclusive inibidores de PDE3, inibidores de PDE4, inibidores de PDE5, inibidores de PDE7 e inibidores de duas ou mais fosfodiesterases, tais como inibidores duplos de PDE3/PDE4
• Inibidores de reabsorção de neurotransmissores, especialmente fluoxetina, setralina, paroxetina, ziprasidona
• Inibidores de 5-Lipoxigenase (5-LO) ou 5- antagonistas de proteína ativadora de lipoxigenase (FLAP)
Agentes simpatomiméticos de vasoconstritores de agonistas de adrenoceptores al e a2 para uso descongestionante
• Antagonistas de receptor muscarínico de M3 ou agentes anticolinérgicos
• Agonistas de adrenoceptor β2
• Agentes duplos atuando sobre β dois/M3
• Xantinas, tais como teofilina e aminofilina
• Antiinflamatórios não esteróides, tais como cromoglicato de sódio e nedocromil sódico
Cetotifen
Inibidores de COS-I (NSAIDs) e inibidores seletivos de COX-2
• Glicocorticosteróides orais ou inalados
• Anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endógenas
• Agentes de fator de necrose anti-tumoral (anti- TNF-a)
• Inibidores de moléculas de adesão inclusive antagonistas de VLA-4
• Antagonistas de receptores de quinino-B1 e B2
• Agentes imunossupressores
• Inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs)
• Antagonistas de receptores de taquiquinino NKi, NK2 e NK3
• Inibidores de elastase
• Agonistas de receptor de adenosina A2a
• Inibidores de uroquinase
• Compostos que agem sobre receptores de dopamina, tais como agonistas de D2
• Moduladores do trajeto de NFKb, tais como inibidores de IKK
• Agentes que podem ser classificados como mucoliticos ou antitussivos
• Antibióticos
• Moduladores de trajetos de sinalização de citocina, tais como inibidores de p38 MAP quinase, inibidores de syk tirosina quinase ou inibidores de JAK quinase
• Moduladores dos trajetos de prostaglandina, inclusive inibidores de H-PDGS e antagonistas de DP-1 e CRTH2
• Antagonistas de receptores de quimiocina CXCR1 e CXCR2
• Antagonistas de receptores de quimiocina CCR3, CCR4 e CCR5
• Inibidores de fosfolipase citossólica e solúvel Α2 (CPLA2 e SPLA2)
• Antagonistas de receptor de prostaglandina D2 (DPI e CRTH2)
• Inibidores de Prostaglandina D sintase (PGD)
• Inibidores de fosfoinositido-3-quinase,
• Inibidores HDAC,
• Inibidores de p38 e/ou
• Antagonistas de CXCR2
De acordo com a presente invenção, a combinação dos compostos da fórmula (I) com:
• Antagonistas de receptor de histamina Hi, especialmente loratidina, desloratidina, fexofenadina e cetirizina,
• Antagonistas de receptor de histamina H3
• Antagonistas de receptor de histamina H2
• Antagonistas de leucotrieno, incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4, Montelukast, por exemplo, e/ou,
• Inibidor de Fosfodiesterase PDE4 formam uma outra modalidade da invenção. Os compostos da fórmula (I) têm a capacidade de interagir com o receptor de H4 e têm, portanto, uma ampla faixa de aplicações terapêuticas, conforme descrito com mais detalhes abaixo, devido ao papel essencial que o receptor de H4 representa na fisiologia de todos os mamíferos. De acordo com a presente invenção os ligantes a H4 têm o significado de incluir os antagonistas de receptor de H4, agonistas e agonistas inversos seus. Para as indicações preferidas a serem tratadas de acordo com a invenção, acredita-se que os antagonistas de H4 sejam os mais adequados.
Portanto, um outro aspecto da presente invenção se refere a compostos da fórmula (I) ou a seus sais, formas derivadas suas farmaceuticamente aceitáveis ou composições suas, para uso como medicamentos, mais especificamente no tratamento de doenças, distúrbios e condições em que o receptor de H4 está envolvido. Mais especificamente, a presente invenção também se refere a compostos da invenção para uso no tratamento de doenças, distúrbios e condições selecionadas do grupo que consiste em:
• doenças inflamatórias;
• doenças respiratórias(sindrome de aflição respiratória do adulto, sindrome de aflição respiratória aguda, bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite, sinusite crônica, por exemplo) alergia, respostas das vias aéreas induzidas por alergia, rinite alérgica, rinite vital, rinite não alérgica, rinite perene e sazonal, congestão nasal, congestão alérgica;
• disfunção sexual feminina e masculina;
• doenças da pele tais como dermatite e psoríase;
• disfunções cardíacas tais como isquemia miocardiana e arritmia;
• doenças do trato gastrintestinal tais como doença do intestino inflamatório, doença de Crohn, e colite ulcerosa;
• câncer;
• artrite reumatóide;
• hipotensão;
• dor inflamatória e
• condições de bexiga super-ativa
Os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção são especialmente adequados para o tratamento de asma, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergia, rinite alérgica, rinite viral, rinite não alérgica, rinite perene e sazonal, congestão nasal e congestão alérgica.
Um outro aspecto ainda da presente invenção também se refere ao uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de uma droga que é um ligante a H4. Mais especificamente, a presente invenção se refere ao uso dos compostos da fórmula (I), ou as derivados seus farmacêutica e/ou veterinariamente aceitáveis, para a fabricação de uma droga para o tratamento de doenças e/ou condições mediadas por H4, especialmente doenças e/ou condições relacionadas acima.
Conseqüentemente, a presente invenção propõe um método especialmente interessante para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano com uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I), ou com um derivado seu farmacêutico e/ou veterinariamente aceitável. Mais precisamente, a presente invenção propõe um método especialmente interessante para o tratamento de uma doença e/ou condição mediada por H4 em um mamífero, incluindo um ser humano, especialmente as doenças e/ou condições relacionadas acima, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade efetiva de um composto da invenção.
Os compostos da presente invenção podem ter a vantagem de serem mais potentes, ter uma duração de ação mais prolongada, ter limites mais amplo de atividade, serem mais estáveis, serem mais fáceis e/ou mais seguros de se preparar, terem menos efeitos colaterais e serem mais seletivos e terem outras propriedades mais úteis do que os compostos da técnica anterior.
Os exemplos a seguir ilustram a preparação de compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção.
Os espectros de ressonância magnética nuclear IH (RMN) estavam em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. As derivações químicas características (δ) são dadas em partes por milhão a jusante do tetrametil silano usando-se abreviaturas convencionais para a designação de picos principais: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (amplo). Os espectros de massa (m/z) foram registrados usando-se ou ionização de eletropulverização (ESI) ou ionização química a pressão atmosférica (APCI). A purificação por SCX indica o uso de uma resina de troca de cátions forte.
Na seção de exemplos, as seguintes abreviaturas foram usadas: <table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplos
Preparação 1: [ 1-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-azetidin -3-il]-metil-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 64</formula>
Ester terc-butíIico do ácido azetidin-3-il-metil- carbâmico (1,97 g, 11 mmol) em IPA (5 mL) foi acrescentado gota a gota a uma solução agitada de 4,6-dicloropirimidina (1,49 g, 10 mmol) em IPA (20 mL) acrescentando-se então TEA gota a gota (2,11 mL, 15,1 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A solução amarela leitosa resultante foi aquecida até 80°C e mantida a 80°C durante 2 horas. Deixou-se a solução esfriar e fez-se evaporar até secar, obtendo-se um óleo amarelo. 0 material bruto foi repartido entre DCM (70 mL) e água (30 mL). O extrato aquoso foi novamente extraído com DCM (70 mL). Lavou-se o extrato orgânico combinado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL), secou-se (MgSO4) , filtrou-se e fez-se evaporar, obtendo-se um óleo dourado. 0 óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica eluindo-se com DCM:MeOH (99:1 alterando-se para 96:4 em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido (1,93 g,64%) .
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 8,25 (1H, d), 6,47 (1H, s), 4,9 (1H, br s), 4,31 (2H, t), 4,21 (2H, m) 2,94 (3H, s), 1,45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 299 [M+H]+.
Preparações 2 a 11
Os compostos abaixo da fórmula geral mostrada abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para a preparação 1, usando-se o material de partida apropriado e 4,6 dicloro-pirimidinma. As reações foram monitoradas por análise por TLC e foram aquecidas até refluxo durante um período de 3 a 18 horas.
<formula>formula see original document page 65</formula>
<table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
Preparação 12: [1-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4- il)-azetidin-3-il]-metil-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 67</formula>
Acrescentou-se porção a porção 2-amino-4,6- dicloropirimidina (26,2 g, 160 mmol) a uma solução de sal HCl de éster terc-butilico do ácido azetidin-3-il-metil carbâmico (37,4 g, 168 mmol) em EtOH absoluto (400 mL) e em seguida TEA (55,6 mL, 400 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida até refluxo (inicialmente foi observada uma solução transparente quando se aqueceu) que resultou na formação gradual de um precipitado. Fez-se refluir a mistura durante um total de 2 horas. Deixou-se a mistura se resfriar e se diluiu com água (200 mL) gota a gota durante 30 minuto e continuou-se com a agitação durante 45 minutos. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água (150 mL) e secado sob sucção, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (42,74 g, 85%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 5,66 (1H, s), 5,02 (1H, br s), 4,86 (2H, br s), 4,20 (2H, t) , 4,04 (2H, m) , 2,91 (3H, s), 1,47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 314 [M+H]+.
Preparação 13 : 4-Cloro-6-[(3aR,6aS)-5-metil- hexaidro-pirrolo[3.4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 68</formula>
Acrescentou-se 2-amino-4,6-dicloropirimidina (1,64 g, 10 mmol) porção a porção a uma solução agitada de (3aR,6aS)-2-metil-octaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (1,6 g, 12,5 mmol) em EtOH absoluto (10 mL) e em seguida TEA (1,8 mL, 12,5 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. Aqueceu-se a suspensão resultante até refluxo (inicialmente foi observada uma solução transparente quando se aqueceu) e resultou na formação gradual de um precipitado de cor marrom claro. Fez- se refluir a mistura durante um total de 3 horas. Deixou-se a mistura se resfriar, acrescentou-se EtOH (30 mL) à mistura e aqueceu-se para produzir uma solução e deixou-se se resfriar até a temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi coletado por filtração lavado com EtOH frio (50 mL) e secado sob sucção até render um composto titulo em forma de um sólido (2,07 g, 82%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 5,88 (1H, s), 3,62 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,47 (2H, dd), 2,33 (3H, s) ppm. MS (APCI) m/z 254, 256 [M+H]+.
Preparação 14 (4aR*, 7aR*)-6-(2-amino-6- cloropirimidin - 4 -il)octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridino-1- carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de (4aR*,7aR*)-octaidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridino-1-carboxilato de terc-butila racêmico (460 mg, 2,03 mmol) em EtOH (1 mL) contendo DIPEA (590 pL, 3,39 mmol) acrescentou-se uma solução de 2-amino-4,6- dicloropirimidina (277 mg, 169 mmol) em EtOH (9 mL) com agitação e aqueceu-se a solução até refluxo durante 24 horas. Resfriou-se a solução e diluiu-se com água (10 mL) e coletou-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com água (20 mL) e secou-se a vácuo a 60°C, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (558 mg, 93%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 5,85 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,8-3,55 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,45-3,15 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1, 85-1, 65 (2H, m), 1,5- 1, 15 (12H, m).
MS (APCI) m/z 354, 356 [M+H]+.
Preparações 15 a 19
Os compostos abaixo da fórmula geral mostrada abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para a preparação 1, usando-se a amina apropriada e 2-amino- -4, 6-dicloro-pirimidina. As reações foram monitoradas por análise por TLC e foram aquecidas até refluxo durante 3 a 18 horas.
<formula>formula see original document page 70</formula>
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Método alternativo para a preparação 15: [(3R)-1- (2 - Amino - 6 - cloropirimidin - 4 - il) pirrolidin-3-il] metilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 71</formula>
Tratou-se uma suspensão de 2-amino-4,6-dicloro- pirimidina (3,62 g, 22,1 mmol) e a amina da preparação 47 (5,40 g, 27,0 mmol) em etanol (45 mL) com TEA (4,62 mL, 33,1 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante a 80°C durante 1 hora. Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etila e água. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a aquosa com mais acetato de etila. Secaram-se os extratos orgânicos combinados (sulfato de magnésio) e removeu-se o solvente a vácuo, obtendo-se um óleo cor de laranja. A trituração com éter diisopropilico resultou em um sólido amarelo pálido que foi filtrado e secado a vácuo, obtendo-se o composto titulo (7,0 g, 87%).
1H RMN (400MHz, DMSOd6): δ 5,77 (1H, s) , 4,60 (1H, br m) , 3,27 (4H, br m), 2,70 (3H, s), 2,02 (2H, br m) , 1,39 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 327 [M+H]+.
Preparação 20: N- [ (3S)-l-Benzilpirrolidin-3-il] - N'-(3,3-dimetilbutil)pirimidino-4,6-diamina <formula>formula see original document page 72</formula>
Aqueceu-se uma solução do composto título da preparação 9 (2,7 g, 9,4 mmol), 3,3-dimetilbutan-l-amina (6,3 mL, 46 mmol) e DIPEA (1,63 mL, 9,4 mmol) em NMP (100 mL) até 150°C em um recipiente vedado durante 24 horas. Diluiu-se a mistura de reação com água (500 mL) e extraiu-se com acetato de etila (3 χ 250 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (2 χ 400 mL) e em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL), secaram-se (MgSO4) e concentraram-se a vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico e o sólido resultante coletado por filtração, obtendo-se o composto título em forma de um pó branco (2,15 g, 65%).
MS (APCI) m/z 354 [M+H]+.
Preparação 21: N-[ (3R)-l-Benzilpirrolidin-3-il]- N'-(3,3-dimetilbutil)pirimidino-4, 6-diamina
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto título foi preparado por um método análogo ao descrito para a preparação 20, usando-se o composto título da preparação 8, com um rendimento de 4 8%. MS (APCI) m/z 354 [M+H]+.
Preparação 22: {1-[6-(Ciclopropil-metil-amino)- pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}metil-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 73</formula>
A um reacti-vial de 5 mL contendo o composto da preparação 1 (100 mg, 0,33 mmol) e ciclopropil-metilamina (50 mg, 0,68 mmol) em DMSO (3 mL) acrescentou-se TEA (94 pL, 0,68 mmol) e aqueceu-se a solução a 140°C durante 18 horas. Deixou-se que a reação se resfriasse até a temperatura ambiente, carregou-se em uma coluna SCX de 5 g, eluiu-se com MeOH (10 mL) seguida por amônia a 2M em MeOH (100 mL) . As frações contendo o produto (conforme avaliado por TLC) foram combinadas e fez-se evaporar para se obter um óleo bruto de cor laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica eluindo-se com DCMrMeOH (99:1 alterando-se para 96:4 em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo incolor (75 mg, 67%) .
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8,13 (1H, s), 5,08 (1H s), 4,79 (1H, brs) , 4,20 (2H, t) , 4,01 (2H, m) , 3,04 (2H, 20 t), 2,93 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,05 (1H, m), 0,55 (2H, m) , 0,24 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 334 [M+H]+.
Preparação 23 :{1- [ 6- (3-Flúor-benzilamino) - pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}metil-carbamato de terc-butila <formula>formula see original document page 74</formula>
A um reacti-vial™ de 5 mL contendo o composto título da preparação 1 (100 mg, 0,33 mmol) e 3- f luorbenzilamina (76 μL,, 0,68 mmol) em DMSO (3 mL) acrescentou-se TEA (9 μL;, 0,68 mmol) e aqueceu-se a solução a 140°C durante 18 horas. Deixou-se a reação se resfriar até a temperatura ambiente e concentrou-se a vácuo, obtendo-se o produto bruto em forma de um óleo viscoso cor de laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo-se com DCM:MeOH (99:1 alterando-se para 97:3 em volume) obtendo-se o composto título em forma de um sólido de cor bege claro (49 mg, 38%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8,18 (1H, s),7,30(1H, m) , 7,09 (1H, m), 7,02 (1H, d), 6,97(1H, m), 5,09 (1H, a), 5,0(1H, br d), 4,46 (2H,d), 4,17(2H,t),3,98 (2H, m) , 2,92 (3H, s), 1,47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 388 [M+H]+.
Preparação 24: (4aR*,7aR*)-6-{2-Amino-6-[(3, 3- dimetilbutil)amino]pirimidin- 4 -il}octaidro-lH-pirrolo[3, 4- b]piridino-l-carboxilato de terc-butila A uma solução do composto título da preparação 14 (60 mg, 0,17 mmol) em DMSO (150 μL) acrescentou-se 3,3- dimetilbutan-l-amina (229 μΕ, 1,7 mmol) e aqueceu-se a mistura a 120°C em um recipiente vedado durante 48 horas. Diluiu-se a mistura de reação com água (4 mL) e extraiu-se com acetato de etila (4 mL) . 0 extrato orgânico foi secado (MgSO4) e concentrado a vácuo. Dissolveu-se o resíduo em MeOH (0,5 mL) e purificou-se, usando-se uma coluna C-18 Phenomenex de HPLC, eluindo-se com acetonitrila:água (5:95 alterando-se para 95:5 em volume contendo 0,1% de TFA em volume), obtendo-se o composto título em forma de uma goma (45 mg, 63%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8,41-8,33 (1H, m) , 7,6- 7,3 (1H, m) , 5,15 (1H, br s), 4, 92-4, 69 (1H, m), 4,65 (1H, 15 s) 4,05 (1H, d), 3,89-3,19 (5H, m), 3,17-3,09 (2H, m), 2,77 (1H, t), 2,39-2,19 (1H, m) , 1, 88-1, 65 (2H, m) , 1,62-1,51 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,44-1,17 (1H, m), 0,97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 419. [M+H]+.
Preparação 25: (1-{2-Amino-6-[(2,2-dimetilpropil) amino]pirimidin-4-il}azetidin-3-il)metil-carbamato de terc- butila
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução do composto título da preparação 12 (40 mg, 0,13 mmol) em DMSO (150 μL) acrescentou-se isopropilamina (150 μL, 1,7 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante até 120°C em um recipiente vedado durante 48 horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo, obtendo-se uma goma marrom. A goma residual foi purificada por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica eluindo-se com DCM:MeOH:amônia a 0,880 (990:10:1 alterando-se para 190:10:1 em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de uma goma (20 mg, 42%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4,83 (1H, s), 4,13 (2H, t), 3,97 (2H, dd), 3,01 (2H, s), 2,93 (3H, s), 1,46 (9H, s), 0,94 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 365 [M+H]+.
Preparação 26: [1-(2-Amino-6-isopropilaitiino- pirimidin-4-il)-azetidin-3-il] -metil-carbamato de terc- butila
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução do composto titulo da preparação 12 (40 mg, 0,13 mmol) em DMSO (150 μL) acrescentou-se isopropilamina (150 μL, 1,7 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante a 120°C em um recipiente vedado durante 48 horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo, obtendo-se uma goma marrom. A goma residual foi purificada por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica eluindo-se com DCM:MeOH:amônia a 0,880 (990:10:1 alterando-se para 190:10:1 em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de uma goma (22 mg, 50%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 4,95 (1H, br s) , 4,67 (1H, s), 4,48 (2H, br s), 4,33 (1H, br d), 4,16 (2H, br t) , 3,95 (2H, dd), 3,72 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1,46 (9H, s) 1,19 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 337 [M+H]+.
Preparação 27:_{1-[2-amino-6-(3,3,3-triflúor- propilamino) -pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução do composto titulo da preparação 12 (30 mg, 0,1 mmol) em EtOH (200 μl,) acrescentou-se cloridrato de 3,3,3-triflúor-propilamina (48 mg, 0,3 mmol) e em seguida TEA (100 μl;, 0,7 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante sob irradiação por microondas a 130°C em um recipiente vedado durante 90 minutos. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo, obtendo-se uma goma marrom. A goma residual foi purificada por cromatografia de coluna flash eluindo-se com DCM:MeOH:amônia a 0,880 (99:1:0,1 alterando-se para 95:5:0,5, em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de uma goma (15 mg, 38%). 1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5,71 (1H, br t) , 5,13 (2H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,84 (1H, s), 4,04 (2H, t) , 3,88 (2H, dd) , 3,54 (2H, q) , 2,91 (3H, s) , 2,52 (2H, m) , 1,44 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 391 [M+H]+.
Preparação 28: {1-[2-amino-6-[ciclopropil-metil- amino)pirimidin-4-il·]-azetidin-3-il}-metil-carbamato_de terc-butila
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto título foi preparado por um método análogo ao descrito para a preparação 26, usando-se o composto título da preparação 12 e ciclopropil-metilamina, com um rendimento de 48%.
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5,51 (1H, m) , 5,08 (2H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,79 (1H, s), 4,03 (2H, t) , 3,87 (2H, dd) , 3,08 (2H, t) , 2,90 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,02 (1H, m), 0,42 (2H, m), 0,19 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 349 [M+H]+.
Preparação 29:{1-[2-amino-6-(3,3-dimetil-terc-butila butilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}metil-carbamato de <formula>formula see original document page 79</formula>
O composto título foi preparado por um método análogo ao descrito para a preparação 26, usando-se o composto título da preparação 12 e 3,3-dimetilbutan-l-amina, com um rendimento de 58%.
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 5,0 (1H, br s), 4,67 (1H, s), 4,52 (2H, br s), 4,36 (1H, br t), 4,16 (2H, t), 3,96 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1, 50-1, 45 (11H, m), 0,95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 379 [M+H]+.
Preparação 30: {1-[2-amino-6-(3-flúor-benzilamino) -pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de terc- butila
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto título foi preparado por um método análogo ao descrito para a preparação 26, usando-se o composto título da preparação 12 e 3-fluorbenzilamina, usando-se 1,2-dietóxi-etano como solvente de reação, com um rendimento de 53%.
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,28 (1H, m), 7,08 (1H, d), 7,01 (1H, br d), 6,95 (1H, br t), 5,15 (1H, br t), 5,00 (1H, br s), 4,80 (2H, br s), 4,64 (1H, s), 4,41 (2H, br d), 4,13 (2H, t), 3,96 (2H, dd), 2,90 (3H, s), 1,45 (9H, s) ppm. MS (ESI) m/z 403 [M+H]+. Preparação 31: {1-[2-amino-6-(3-metóxi- benzilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto titulo foi preparado por um método análogo ao descrito para a preparação 26, usando-se o composto titulo da preparação 12 e 3-metóxi-benzilamina, com um rendimento de 17%.
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 7,20 (1H, t), 6,93- 6,89 (2H, m) 6,78 (1H, dd) , 5,96 (1H, br t) , 5,12 (2H, br s), 5,00-4,70 (2H, m), 4,46 (2H, d), 4,01 (2H, t), 3,86 (2H m), 3,76 (3H, s), 2,90 (3H, s), 1,44 (9H, s) ppm.
Preparação 32: {1-[2-Amino-6-(ciclobutil-metil- amino) -pirimidin-4-il] -azetidin-3-il}metil-carbamato_de terc-butila
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução do composto titulo da preparação 1 (30 mg, 0,10 mmol) em DMSO (150 μΙΟ acrescentou-se cloridrato de ciclobutil-metilamina (127 mg, 1 mmol) e em seguida DIPEA (300 μL, 1,76 mmol), e aqueceu-se a mistura resultante até 120°C em um recipiente vedado durante 48 horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo, obtendo-se uma goma. A goma residual foi purificada por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica eluindo-se com DCM:MeOH:0,880 amônia (990:10:1 alterando-se para 190:10:1 em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de uma goma (12 mg, 33%).
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5,52 (1H, m), 5,13 (2H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,79 (1H, s), 4,05 (2H, t), 3,86 (2H, dd), 3,25 (2H, t), 2,91 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2, 05-1, 97 (H, m), 1, 89-1, 80 (2H, m), 1, 77-1, 69 (2H, m), 1,44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 363 [M+H]+.
Preparação 33: {1-[2-amino-6-(ciclopentil-metil- amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto titulo foi preparado por um método análogo ao descrito para a preparação 26, usando-se o composto titulo da preparação 12 e cloreto ácido de ciclopentil-metilamina, com um rendimento de 16%. 1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4,79 (1H, s), 4,15 (2H, t), 4,00 (2H, dd), 3,10 (2H, d), 2,93 (3H, s), 2,14 (1H, m), 1, 83- 1, 75 (2H, m), 1, 69-1, 53 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,30- 1,22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 377 [M+H]+.
Preparações 34 a 42
Os compostos abaixo da fórmula geral mostrada abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para a preparação 1, usando-se a amina apropriada e 2-amino- 4,6-dicloropirimidina. As reações foram monitoradas por análise por TLC.
<table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table>
Preparação 43: N4-(terc-Butil)-6-cloro-pirimidino- 2,4-diamina
<formula>formula see original document page 83</formula>
Aqueceu-se uma solução de 2-amino-4,6- dicloropirimidina (400 mg, 2,44 mmol) e t-butilamina (2,6 mL, 25,0 mmol) em NMP (1 mL) em um microondas a 150°C durante 60 minutos. A mistura de reação foi repartida entre água (10 mL) e acetato de etila (10 mL), a fase orgânica foi separada, secada e reduzida a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica, eluindo- se com acetato de etila:pentano (30:70 alterando-se para 80:20 em volume), resultou no composto titulo em forma de um sólido incolor (494 mg, 100%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 5,80 (1H, s) , 4,78 (2H, bs), 1,42 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]+.
Preparação 44: 6-Cloro-N4-(1-metil-ciclopropil) pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 84</formula>
Acrescentou-se 2-amino-4,6-dicloropirimidina (508 mg, 3,1 mmol) a uma suspensão de cloridrato de 1-metil- ciclopropil-amina (1,0 g, 9,3 mmol) e metóxido de sódio (502 mg, 9,30 mmol) em NMP (3 mL) . Aqueceu-se a mistura resultante a 90°C durante 16 horas e resfriou-se então até a temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reação com água (20 mL) e filtrou-se fora o precipitado resultante, lavou-se com mais água (20 mL) e secou-se a vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido incolor (280 mg, 15%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 6,71 (1H, s) , 1,37 (3H, s), 0, 83-0, 79 (2H, m) , 072-0, 65 (2H, m) ppm.
MS (ESI) m/z 199 [M+H]+.
Preparação 45: (3R)-3-[ (terc-Butoxicarbonil)amino] pirrolidino-l-carboxilato de benzila <formula>formula see original document page 85</formula>
Tratou-se uma solução de (3S)-pirrolidin-3- ilcarbamato de terc-butila (10,0 g, 53,7 mmol) em DCM (40 mL) com TEA (14,9 mL, 107 mmol) e resfriou-se a 0°C. Acrescentou-se cloroformiato de benzila (7,6 mL, 53,7 mmol) gota a gota e deixou-se a suspensão resultante se aquecer gradualmente até a temperatura ambiente durante um período de 18 horas. Diluiu-se a mistura de reação com água (100 mL) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com DCM adicional (2 χ 50 mL) e secaram-se os extratos orgânicos combinados (sulfato de sódio) e concentraram-se a vácuo, obtendo-se um sólido amarelo pálido (14,6 g, 85%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7, 39-7, 29 (5H, m) , 5,13 (2H, s), 4,58 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,66 (1H, m) , 3,49 (1H, m) , 3,25 (1H, m) , 2,14 (1H, m) , 1,82 (1H, m) , 1,44 (9H, s) ppm.
MS (281) m/z 321 [M+H]+.
Preparação 46 : (SR) -3- [ (terc-butóxi-carbonil) amino]pirrolidino-l-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Resfriou-se uma solução do carbamato da preparação 45 (14,6g, 45,6 mmol) em THF (85 mL) até 0°C e tratou-se com terc-butóxido de potássio (4,38 g, 59,27 mmol). Deixou-se a reação se agitando durante 30 minutos antes da adição de iodeto de metila (4,26 mL, 59,3 mmol) deixando-se então aquecer gradualmente até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila (200 mL) e água (100 mL) . Separou-se a fase aquosa e extraiu-se ainda com acetato de etila (100 mL) . Lavaram-se os extratos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se (sulfato de magnésio) e reduziu- se a vácuo, obtendo-se um óleo cor de laranja. Redissolveu- se o óleo em THF (85 mL) , resfriou-se até 0°C e tratou-se com terc-butóxido de potássio (3,00 g, 40,6 mmol). Deixou-se a reação se agitando durante 30 minutos antes da adição de iodeto de metila (3,0 mL, 41,7 mmol), deixando-se então se aquecer gradualmente até a temperatura ambiente. Repartiu-se a mistura de reação entre acetato de etila (200 mL) e água (100 mL) . Separou-se a fase aquosa e extraiu-se ainda com acetato de etila (100 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secados (sulfato de magnésio) e reduzidos a vácuo, obtendo-se o composto titulo em forma de um óleo cor de laranja (15,3 g, 100%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7, 35-7, 26 (5H, m) , 5,11 (2H, s), 4,70 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,29 (1H, m), 2,74 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,43 (9H, s) ppm. MS (ESI) m/z 335 [M+H]+.
Preparação 47 : Metil [ (3R) -pirrolidin-3-il] carbamato de terc-butila <formula>formula see original document page 87</formula>
Hidrogenou-se uma solução do carbamato da
preparação 46 (15, 58 g, 46,6 mmol) em etanol (150 mL) na presença de Pd a 5%/C (1 g) a 50 psi (kPa) à temperatura ambiente durante um período de 18 horas. Acrescentou-se mais Pd/C (500 mg) e hidrogenou-se a mistura resultante nas mesmas condições durante outras 26 horas. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado a vácuo. A purificação por cromatografia (DCM:MeOH:amônia a 0,880(100:0:0 alterando-se para 90:10:1 em volume), obtendo- se o composto título em forma de um óleo amarelo pálido (5,85 g, 62%). m) , 2,87 (1H, m), 2,79 (1H, m) , 2,78 (3H, s), 2,54 (1H, s), 1,95 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,43 (9H, s) ppm. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 4,56 (1H, m) , 3,06 (2H, MS (ESI) m/z 201 [M+H]+.
Exemplo 1: N-(3,3-Dimetilbutil]-6-(4- metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-amina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Tratou-se uma solução do composto título (110 mg, 0,52 mmol) da preparação 6 em NMP (2 mL) com DlPEA (135 μΙ,, 0,78 mmol) e 3,3-dimetilbutan-l-amina (347 pL, 2,6 mmol) e aqueceu-se até 150°C durante 18 horas em um recipiente vedado. Resfriou-se a mistura de reação até a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL). A fração orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , secada (MgSO4) e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica, eluindo- se com DCMrMeOH:0,880 amônia (90:10:1 em volume), obtendo-se o composto título em forma de uma goma (57 mg, 4 0%) .
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,95 (1H, s), 5,56 (1H, s), 3,51 (4H, m) , 3,23 (2H, m) , 2,47 (4H, m) , 2,30 (3H, s), 1,49 (2H, m), 0,95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]+.
Exemplos 2 a 5
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 1, usando-se o material de partida apropriado.
<formula>formula see original document page 88</formula>
<table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 6: N- (3, 3-Dimetilbutil) -N' - [ (3S) -
pirrolidin-3-il]pirimidino-4,6-diamina <formula>formula see original document page 90</formula>
Resfriou-se uma solução do composto da preparação 20 (2,15 g, 6,1 mmol) em EtOH (40 mL) e MeOH (20 mL) até 0°C e tratou-se com hidróxido de paládio (a 20% sobre carbono, 100 mg) e em seguida por formiato de amônio (5,8 g, 91 mmol) e aqueceu-se até refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado diretamente por resina SCX, eluindo-se os compostos não básicos com MeOH e os compostos básicos com amônia a 1N em MeOH. As lavagens básicas foram concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo-se com DCMrMeOH:0,880 amônia (1:0:0 alterando-se para 80:20:1, em volume), obtendo-se o composto título em forma de um sólido pulverulento branco (1,2 g, 75%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,9 (1H, s), 5,4 (1H, s) , 4,1 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,1 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,9 (1H, m) , 2,7 (1H, m), 2,1 (1H, m), 1,7 (1H, m) , 1,5 (2H, m) , 1,0 (9H, s) ppm.
Massa precisa: encontrado 264,2181, C14H26N5 exige 264,2183.
Exemplo 7: N-(3,3-Dimetilbutil)-N' -[(3R)- pirrolidin-3-il]pirimidino-4,6-diamina <formula>formula see original document page 91</formula>
O composto titulo foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 6, usando-se o composto titulo da preparação 21, com um rendimento de 70%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): 7,9 (1H, s) , 5,4 (1H, s) , 4,1 (1H, m) , 3,2 (2H m) , 3,1 (1H, m) , 3,0 (1H, m) , 2,9 (1H, m) , 2,7 (1H, m) , 2,1 (1H, m) , 1,7 (1H, m) , 1,5 (2H, m) , 1,0 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 264 [M+H]+.
Exemplo 8: N- (3, 3-Dimetilbutil) -N' - [ (3R) -1- metilpirrolidin-3-il]pirimidino-4,6-diamina
<formula>formula see original document page 91</formula>
Tratou-se uma suspensão do composto do exemplo 7 (38 mg, 0,144 mmol) em THF (1,5 mL) contendo aldeido fórmico em solução aquosa (11 pL, 0,144 mmol, a 37% em água) e ácido acético (8,3 yL, 0,144 mmol) com triacetóxi-boridreto de sódio (37 mg, 0,173 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi aplicada diretamente à resina SCX, eluindo-se os compostos não básicos com MeOH e os compostos básicos com amônia a IN em MeOH. As lavagens básicas foram concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica eluindo-se com DCM:MeOH:amônia a 0,880 (1:0:0 alterando-se para 40:10:1, em volume), em seguida por purificação na silica de fase reversa, eluindo-se com água:acetonitrila (1:0 alterando-se para 19:1 em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de um sólido branco (14 mg, 35%) .
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,9 (1H, s) , 5,4 (1H, s) , 4,2 (1H, m), 3,2 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,6 (2H, m) , 2,4 (4H, m), 1,7 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1,1 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]+, 276 [M-H]".
Exemplo 9: N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 92</formula>
Tratou-se uma solução do composto da preparação 15 (120 mg, 0,38 ramol) em NMP (2 mL) com DIPEA (191 μΐ,, 1,1 mmol) e 1-ciclopropil-metilamina (99 pL, 1,15 mmol) e aqueceu-se a 150°C em um recipiente vedado durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com água (4 x 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo, obtendo-se o composto bruto intermediário protegido com terc-butilóxi-carbonila. Dissolveu-se este material bruto em DCM (2 mL), tratou-se com ácido trifluoracético (2 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas, quando então se concentrou a mistura de reação a vácuo. O resíduo foi purificado diretamente por resina SCX, eluindo- se os compostos não básicos com MeOH e os compostos básicos com amônia a 2N em MeOH. As lavagens básicas foram concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo-se com DCM:MeOH:0,880 amônia (1:0:0 alterando-se para 170:30:3, em volume), obtendo-se o composto título em forma de uma espuma branca (16 mg, 17%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4,89 (1H, s), 3,63 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3, 05 (2H, d), 2,42 (3H, s), 2,21 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,06 (1H, m), 0,52 (2H, q), 0,23 (2H q) ppm.
MS (APCI) m/z 248 [M+H]+.
Método alternativo para o exemplo 9: N4- (ciclopropil - metil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 93</formula>
Aqueceu-se uma suspensão do composto da preparação 15 (l,8g, 5,5 mmol) em ciclopropil-metanoamina (5,4 mL, 62,3 mmol) e TEA (1,53 mL, 11 mmol) em um recipiente de pressão vedado a 120°C durante 24 horas. 0 excesso de amina foi removido a vácuo e o resíduo repartido entre água (100 mL) e DCM (100 mL) . A fase aquosa foi separada e extraída com DCM adicional (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e removeu-se o solvente a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica, eluindo- se com DCMiMeOH:0,880 amônia (98:2:0 alterando-se para 95:5:0,2, em volume) resultou no composto intermediário protegido por terc-butilóxi-carbonila (l,55g, 77%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4,89 (1H, s) , 4,71 (1H, m) , 3,64 (2H, m) , 3,32 (2H, m) , 3,07 (2H, d), 2,80 (3H, s), 2,13 (2H, m) , 1,46 (9H, s), 1,05 (1H, m), 0,52 (2H m) , 0,23 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 363 [M+H]+.
Tratou-se uma solução do composto intermediário protegido por terc-butilóxi-carbonila (6,18 g, 16,6 ramol) em metanol (15 mL) HCl a 4M em 1,4-dioxano (42 mL, 168 mmol) e deixou-se a solução resultante se agitar à temperatura ambiente (observada uma exoterma na adição do HCl) durante 18 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi repartido entre amônia a 0, 880 (50 mL) e DCM (400 mL) . A fase aquosa foi separada e extraída com DCM adicional (200 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de sódio) e o solvente foi removido a vácuo, obtendo-se um óleo amarelo pálido (4,00 g, 92%).
Exemplo 9a: L-Tartarato de N4-(Ciclopropil-metil)- 3-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina <formula>formula see original document page 95</formula>
Tratou-se uma solução do composto do exemplo 9 (10,14 g, 38,65 mmol) em metanol (340 mL) com uma solução de ácido L(+)tartárico (5,8 g, 38, 65 mmol) em metanol (50 mL) . Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos, e filtrou-se fora o sólido resultante e secou-se a vácuo. Dissolveu-se o sólido no volume mínimo de água fervente (22 mL), e em seguida acrescentou-se metanol até ser observado um precipitado permanente (102 mL) . Deixou-se a suspensão resultante se resfriar gradualmente até a temperatura ambiente e filtrou-se e secou-se a vácuo o sólido a 50°C durante 3 dias, permitindo-se então que se equilibrasse à temperatura ambiente ao ar durante outros 2 dias, obtendo-se o composto título em forma de um sólido incolor (14,15 g, 89%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 6,41(1H, br s) , 5,72 (2H, br s), 4,81 (1H, s), 3,92(2H,s), 3,58 (2H, m) , 3,40 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,03 (2H, m),2,48 (3H, s), 2,18 (1H, m),1,95 (1H, m), 0,96 (1H, m),0,39 (2H, m) , 0,12 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]+.
Exemplos 10 a 12
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 9, usando-se o composto título da preparação 15 e o material de partida amina adequado.
<formula>formula see original document page 96</formula>
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Exemplos 13 a 15
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 9, usando-se o composto da preparação 10 e o material de partida amina adequado.
<formula>formula see original document page 96</formula>
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table>
Exemplos 16 a 17
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 9 usando-se o composto da preparação 11 e o material de partida amina adequado.
<formula>formula see original document page 97</formula>
<table>table see original document page 97</column></row><table> Exemplo 18: 6-[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1- il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amina
<formula>formula see original document page 98</formula>
Tratou-se uma solução do composto titulo da preparação 2 (120 mg, 0,53 mmol) em NMP (2 mL) com DIPEA (276 μL; 1,59 mmol) e 3,3-dimetilbutan-l-amina (213 μL, 1,59 mmol) e aqueceu-se até 150°C em um recipiente vedado durante 72 horas. A mistura de reação foi resfriada e purificada diretamente por resina SCX, eluindo-se os compostos não básicos com MeOH e os compostos básicos com amônia a 2N em MeOH. As lavagens básicas foram concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica, eluindo-se com DCM:MeOH:amônia a 0,880 (1:0:0 alterando-se para 40:10:1, em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de uma goma (72 mg, 47%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 7,92 (1H, s), 5,30 (1H, s), 3,72 (1H, m}, 3,61 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,24 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,25 (1H, m) , 1,87 (1H, m), 1,52 (2H, m), 0,98 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 292 [M+H]+.
Exemplos 19 a 22
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 18, usando-se o composto titulo da preparação 2. <formula>formula see original document page 99</formula>
<table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplo 23: N4-(3, 3-Dimetilbutil)-6-[(4aR*,7aR*)- octaidro - 6H - pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4- diamina
<formula>formula see original document page 99</formula>
Dissolveu-se o composto título da preparação 24 (45 mg, 0,11 mmol) em ácido trifluoracético (2 mL) e agitou- se à temperatura ambiente durante 1 hora, quando então se concentrou a mistura de reação a vácuo. Purificou-se o resíduo diretamente pela resina SCX, eluindo-se os compostos não básicos com MeOH e os compostos básicos com amônia a IN em MeOH tirando-se frações de 4 mL, obtendo-se o composto título em forma de um sólido (25 mg, 71%).
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 3, 52-3, 33 (5H, m) , 3,22- 3,14 (2H, m) , 2, 97-2, 86 (1H, m) , 2, 66-2, 57 (1H, m) , 2,40- 2,29 (1H, m) , 1, 60-1, 72 (2H, m) , 1, 70-1, 55 (1H, m) , 1,53- 1,43 (3H, m), 0,97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 319 [M+H]+.
Exemplo 24: N4-Isopropil-B-[(4aR*,7aR*)-octaidro- 6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto título foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 23 e a preparação 24, pela reação do composto da preparação 14 com isopropilamina e desproteção subseqüente, com um rendimento de 28%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4,77 (1H, s), 3,85-3,74 (1H, m) , 3,51-3,34 (5H, m) , 2, 96-2, 86 (1H, m) , 2,66-2,56 (1H, m) , 2, 40-2,26 (1H, m) , 1,81-1,72 (2H, m) , 1,70-1,57 (1H, m) , 1,54-1,41 (1H, m), 1,18 (6H, d) ppm. MS (ESI) m/z 277 [M+H]+. Exemplos 25 a 33
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 23 e preparação 24 pela reação do composto da preparação 14 com uma amina adequada e por subseqüente desproteção.
<formula>formula see original document page 101</formula>
<table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo 34:_6-[ (3aR*,6aS*)-5-Metil-hexaidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2 (IH)-il]-N4-propil-pirimidino -2,4 - diamina
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução do composto título da preparação 13 (20 mg, 0,08 mmol) em DMSO (75 μΐ^ acrescentou-se propilamina (75 pL, 1 mmol) e aqueceu-se a mistura a 120°C em um recipiente vedado durante 48 horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo, obtendo-se uma goma marrom. A goma residual foi purificada por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica, eluindo-se com DCM: MeOH: 0,880 amônia (990:10:1 alterando-se para 90:10:1, em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de uma goma (10 mg; 45%).
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5,28 (1H, br t), 4,97 (3H, m), 3,51 (2H, m), 3,20 (4H, m), 2,83 (H, m), 2,51 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,56 (2H, m), 0,92 (3H, t) ppm.
MS (ESI) m/z 277 [M+H]+.
Exemplos 35 a 43
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 34, usando-se o composto da preparação 13 e o material de partida amina adequado.
<formula>formula see original document page 103</formula>
<formula>formula see original document page 103</formula> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 44: Ciclopropil-metil-[6-(3-metilamino- azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina
<formula>formula see original document page 105</formula>
Tratou-se uma solução do composto título da preparação 22 (70 mg, 0,21 ramol) em DCM (5 mL) com ácido trifluoracético (0,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas, quando se concentrou a mistura de reação a vácuo. Purificou-se o resíduo diretamente por resina SCX, eluindo-se os compostos não básicos com MeOH e os compostos básicos com amônia a 2N em MeOH, tirando-se frações de 20 mL para se obter o composto título (45 mg, 92%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8,12 (1H, s), 5,06 (1H, s), 4,89 (1H, br s) , 4,20 (2H, m) 3,71 (3H, m) , 3,03 (2H, m) , 2,42 (3H, s), 1,05 (1H, m) , 0,54 (2H, m) , 0,24 (2H, m) PPm-
Massa precisa: encontrado 234,1709, C12H20N5 requer 234,1719.
Exemplo 45: (3-Flúor-benzil)-[6-(3-metilamino- azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina <formula>formula see original document page 106</formula>
Tratou-se uma solução do composto título da preparação 23 (42 mg, 0,11 mmol) em DCM (5 mL) com ácido trifluoracético (0,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas, quando então se concentrou a mistura de reação a vácuo. Purificou-se o óleo residual por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo-se com DCM: MeOH: amônia a 0, 880 (1:0:0 alterando-se para 182:15:3, em volume), obtendo-se o composto título em forma de um sólido (29 mg, 94%).
1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 8,17 (1H, s), 7,29 (1H, m) , 7,09 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,97 (1H, m) , 5,07 (1H, d), 5,02 (1H, br s), 4,45 (2H, d), 4,16 (2H, m) , 3,89 (3H, m) , 2,42 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 288 [M+H]+.
Exemplos 46 a 59
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 44 e a preparação 22, por reação do composto da preparação 1 com uma amina adequada e uma desproteção subseqüente.
<formula>formula see original document page 106</formula> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table>
Exemplo 60: N4-Isopropil-6-(3-metilamino-azetidin- 1-il)-pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 108</formula> Dissolveu-se o composto título da preparação 26 (22 mg, 0,07 mmol) em ácido trifluoracético (1 mL) e agitou- se à temperatura ambiente durante 2 horas, quando então se concentrou a mistura de reação a vácuo. A goma residual foi purificada por cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica eluindo-se com DCM: MeOH: 0, 880 amônia a 0,880 (98:2:0,2 alterando-se para 90:10:1, em volume), obtendo-se o composto título em forma de uma goma (12 mg, 73%) .
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4,74 (1H, s) , 4,1 (2H, dd), 3,82 (1H, m), 3,67 (2H, m), 3,61 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,16 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 237 [M+H]+.
Exemplo 61: N4- (2, 2-Dimetilpropil) -6- [3- (metilamino)azetidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto título foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 60, usando-se o composto da preparação 25, com um rendimento de 91%.
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5,29 (1H, br t) , 4,97 (2H, br s), 4,79 (1H, s) 3,27 (2H, t), 3, 56-3, 49 (3H, m) , 3,08 (2H, br d), 2,32 (3H, s), 0,93 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 265 [M+H]+.
Exemplo 62: 6-(3-Metilamino-azetidin-1-il)-N4- (3,3,3-triflúor-propil)-pirimidino-2,4-diamina <formula>formula see original document page 110</formula>
O composto titulo foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 60, usando-se o composto da preparação 27, com um rendimento de 92%.
1H RMN (400MHZ, CD3OD): δ 4,78 (1H, s), 4,11 (2H, m), 3,68 (2H, dd), 3,62 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,42 (2H, m) , 2,34 (3H, e) ppm.
MS (ESI) m/z 291 [M+H]+.
Exemplo 63: N-Ciclopropil-metil-6-[3-metilamino- azetidin-1-il]-pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto titulo foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 60, usando-se o composto da preparação 28, com um rendimento de 85%.
1H RMN (4OOMHz, CD3OD): δ 4,17 (2H, m) , 3,76 (2H, m) , 3,70 (1H, m), 3,06 (2H, d), 2,39 (3H, s), 1,01 (1H, m), 0,52 (2H, m), 0,22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 249 [M+H]+.
Exemplo 64: N4-(3,3-Dimetil-butil)-6-(3-metilamino -azetidin-1-il]-pirimidino-2,4-diamina <formula>formula see original document page 111</formula>
O composto titulo foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 60, usando-se o composto da preparação 29, com um rendimento de 87%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4,73 (1H, s), 4,11 (2H, m) , 3,68 (2H, m) , 3,62 (1H, m) , 3,18 (2H, m) , 2,33 (3H, s) , 1,48 (2H, m), 0,96 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 279 [M+H]+.
Exemplo 65: N4-(3-Flúor-benzil)-6-(3-metilamino- azetidin-l-il)-pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto titulo foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 60, usando-se o composto da preparação 30, com um rendimento de 84%.
1HRMN (400MHz,CD3COCD3): δ 7,32 (1H, m),7,16 (1H, d), 7, 10 (1H, br d), 6,96 (1H, m) , 6,01 (1H, m) , 5,06 (2H, br s), 4,79 (1H, s),4,51 (2H,d),3,96(2H,t),3,57- 3,48 (3H, m),2,31(3H,s)ppm.
MS (APCI) m/z 303 [M+H]+.
Exemplo 66: N4-(3-Metóxi-benzil)-6-(3-metilamino- azetidin-l-il)-pirimidino-2,4-diamina <formula>formula see original document page 112</formula>
O composto título foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 60, usando-se o composto da preparação 31, com um rendimento de 72%.
1H RMN (400MHz,CD3OD): δ 7,20 (1H, t), 6,89-6,85 (2H, m), 6,78 (1H, dd), 4,73 (1H, s), 4,37 (2H, s), 4,07 (2H, t), 3,76 (3H, s), 3,65-3,55 (3H, m), 2,31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 315 [M+H]+.
Exemplo 67: N4-Ciclobutilmetil-6-(3-metilamino- azetidin-1-il)-pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto título foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 60, usando-se o composto da preparação 32, com um rendimento de 8 6%.
1H RMN (400MHz, CD3COCD3): δ 5,31 (1H, m), 4,99 (2H, br s), 4,73 (1H, s), 3,96 (2H, t), 3, 58-3, 50 (3H, m), 3,23 (2H, t), 2,55 (1H, m) , 2,32 (3H, s), 1, 05-1, 97 (H, m), 1,90-1,82 (2H, m), 1,77-1,66 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]+.
Exemplo 68: N4-Ciclopentilmetil-6-(3-metilamino- azetidin-1-il)-pirimidino-2,4-diamina <formula>formula see original document page 113</formula>
O composto titulo foi preparado por um método análogo ao descrito para o exemplo 60, usando-se o composto da preparação 33, com um rendimento de 81%.
1H RMN (400MHz, CD3OD): δ 4,75 (1H, s) , 4,11 (2H, dd) , 3,68 (2H, dd) , 3,61 (1H, m) , 3,09 (2H, d), 2,33 (3H, s), 2,13 (1H, m) , 1, 83-1, 75 (2H, m) , 1, 70-1, 53 (4H, m) , 1,29-1,21 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 277 [M+H]+.
Exemplos 69 a 90
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 60 e preparação 26 pela reação do composto da preparação 12 com uma amina adequada e uma desproteção subseqüente.
<formula>formula see original document page 113</formula>
<table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table>303
Exemplo 91: N4-[3-Fluorbenzil-6-(4-metil-piperazin -1-il]pirimidino-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto titulo da preparação 18 (20 mg, 0,08 mmol) foi tratado com DMSO (150 μΐί) e N-metilpiperazina (88 µL, 0,79 mmol) e aquecido até 120°C em um recipiente vedado durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, repartida entre água (2 mL) e acetato de etila (2 mL) e filtrada através de terra diatomácea, lavando-se com mais acetato de etila (15 mL). A fase orgânica do filtrado foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de coluna flash sobre gel de silica eluindo-se com DCM:MeOH:amônia 0,880 (90:10:1, alterando-se para 90:10:1, em volume), obtendo-se o composto titulo em forma de uma goma (20 mg, 7 9%).
1H MR (400MHz, CD3OD): δ 7, 34-7, 27 (1H, m) , 7,14- 7,10 (1H, m) , 7,08-7,01 (1H, m) , 6, 98-6, 89 (1H, m) , 5,11 (1H, s), 4,45 (2H, s), 3,51-3,42 (4H, m) , 2,48-2,41 (4H, m), 2,30 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 208 [M-C7H6Fi+2H]+.
Exemplos 92 a 98
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 91, usando-se o material de partida de pirimidina adequado e o material de partida de amina adequado.
<formula>formula see original document page 117</formula>
<table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table>
Exemplos 99 a 127
Os exemplos abaixo foram preparados por um método análogo aos usados para preparar os compostos acima.
<table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table>
Exemplos 128 a 132
Os compostos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para o exemplo 60 e a preparação 26 fazendo-se reagir o composto da preparação 12 com uma amina adequada e uma desproteção subseqüente.
<formula>formula see original document page 122</formula>
<table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table>
Exemplos 133 a 153
Os exemplos abaixo foram preparados por um método análogo ao descrito para a preparação 26 (solvente e temperatura indicados na tabela durante um período entre 10 e 72 horas) usando-se o material de partida pirimidina adequado e a amina adequada. A desproteção (se for necessária) foi conduzida usando-se as condições descritas para o exemplo 60.
<table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> Os exemplos abaixo foram preparados por um método análogo aos usados para preparar os compostos acima, usando- se o material pirimidina adequado e a amina adequada:
Exemplo Nome
154 N4-(Ciclopropil-metil)-6-piperazin-1-ilpirimidino- 2,4-diamina
155 N4-(4-Fluorbenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina
156 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-piperazin-1-ilpirimidino- 2,4-diamina
157 N4-(2,4-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1- il]pirimidino-2,4-diamina
158 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(1-metilbutil) pirimidino-2,4-diamina
159 Cloridrato de N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3- (metilamino)azetidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina
160 N4-[(IR)-1,2-Dimetilpropil]-6-[3-(metilamino) azetidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina
161 6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-[(IS)-1- metilpropil]pirimidino-2,4-diamina
162 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-octaidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidino-2,4-diamina
163 6-Piperazin-1-il-N4-propilpirimidino-2,4-diamina
164 N4-Etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidino- 2,4-diamina
165 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(4aR,7aR)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina
166 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H- <table>table see original document page 128</column></row><table> propilpirimidino-2,4-diamina
181 N-Ciclobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]pirimidin-4-amina
182 N4-(2-Metóxi-etil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina
183 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidin-4-amina
184 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3S)-3-metil-piperazin-1- il]pirimidino-2,4-diamina
185 N4-Etil-S-(4-metil-l,4-diazepan-1-il)pirimidino- 2,4-diamina
186 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-metil-3-(metilamino) azetidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
187 N4-Isopropil-6-piperazin-1-ilpirimidino-2,4- diamina
188 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3aR*,7aS*)-octaidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidino-2,4-diamina
189 N-Ciclopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidin-2,4-amina
190 6-(3-Aminoazetidin-1-il)-N4-(2, 2-dimetilpropil) pirimidino-2,4-diamina
191 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]pirimidino-2,4- diamina
192 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1-ilazetidin -1-il)pirimidin-4-amina
193 N4-Etil-6-[(3aR*,7aS*)-octaidro-5H-pirrolo[3,2-c] piridin-5-il]pirimidino-2,4-diamina 194 N-(Ciclopropil-metil)-N'-[2-(dimetilamino)etil] pirimidino-4,6-diamina
195 6- [ (3R) -3-Amino-pirrolidin-l-il] -N4- (2-metilbutil) pirimidino-2,4-diamina
196 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[3-metil-3-(metilamino) azetidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
197 N4-Etil-6-(3-pirrolidin-l-ilazetidin-l-il) pirimidino-2,4-diamina
198 N4-isoPropil-6-(4-metil-l,4-diazepan-l-il) pirimidino-2,4-diamina
199 N4-Ciclobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]pirimidino-2,4-diamina
200 N4-Metil-6-[(3aR*,7aS*)-octaidro-5H-pirrolo[3,2-c] piridin-5-il]pirimidino-2,4-diamina
201 6- (4-Aminopiperidin-l-il) -N4- (2, 2-dimetilpropil) pirimidino-2,4-diamina
202 N-Isopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidin-4-amina
203 N-Ciclopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l- il] pirimidin-4-amina
204 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3S)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
205 N4-Etil-6-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
206 6-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N-propilpirimidin- 4-amina
207 N4-(terc-Butil)— 6—[(3S)—3—(metilamino)pirrolidin- l-il] pirimidino-2,4-diamina 208 N4-Metil-6-piperazin-1-ilpirimidino-2,4-diamina
209 N4-(2, 2-Dimetilpropi1)-6-{3-[(metilamino)metil] azetidin-l-il}pirimidino-2,4-diamina
210 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina
211 N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(3S)-3-(metilamino) pirrolidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina
212 N4-(2-Aminoetil)-N6-(ciclopropil-metil)pirimidino- 2,4,6-triamina
213 N4-(2-Fluorbenzil)-6-[(3S)-3-metil-piperazin-1-il] pirimidino-2,4-diamina
214 N4-Etil-6-piperazin-1-ilpirimidino-2,4-diamina
215 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-1-il]-N4-(ciclopropil- metil) pirimidino-2,4-diamina
216 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-1-il]-N4- isobutilpirimidino-2,4-diamina
217 6-[(3aR*,6aS*)-Hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H) - il]-N4-isobutilpirimidino-2,4-diamina
218 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-1-il]-N4- (ciclopentilmetil)pirimidino-2,4-diamina
219 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-1-il]-N4- propilpirimidino-2,4-diamina
220 N-(2-Aminoetil)-N'-(ciclopropil-metil)pirimidino- 4,6-diamina
221 N4-Metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina
222 N4-[(1R*,5S*,6s*)-3-Azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-N6- (2,2-dimetilpropil)pirimidino-2,4,6-triamina 223 N4-(terc-Butil)-6-(4-metilpiperazin-l-il) pirimidino-2,4-diamina
224 N-Ciclopropil-6-(4-metil-l,4-diazepan-l-il) pirimidin-4-amina
225 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-l-il]-N4-(3, 3- dimetilbutil)pirimidino-2,4-diamina N-(2, 2-Dimetilpropil)-6-[3-(isopropilamino) azetidin-l-il]pirimidin-4-amina
226 N4-(Ciclopropi1-metil)-6-{3-[(metilamino)metil] azetidin-l-il}pirimidino-2,4-diamina
227 N4-(3-Fluorbenzil)-6-[(3S)-3-metil-piperazin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
228 N4-(Ciclopropil-metil)-6-{3-[(metilamino)metil] azetidin-1-il}pirimidino-2,4-diamina
229 6-(4-Aminopiperidin-l-il)-N4-isobutilpirimidino- 2, 4-diamina
230 N4-Ciclobuti1-6-[(4aR,7aR)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina
231 N4-Isopropi1-6-(octaidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridin- 5-il)pirimidino-2,4-diamina
232 6-(3-Aminoazetidin-l-il)-N4-propilpirimidino-2,4- diamina
233 N4-(3,4-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin- l-il] pirimidino-2,4-diamina
234 6-(4-Aminopiperidin-l-il)-N4-isopropil-pirimidino- 2,4-diamina
235 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-l-il]-N4- (3,3,3- trifluorpropil)pirimidino-2,4-diamina
236 4-(3,3-Difluorazetidin-l-il)-6-[3-(metilamino) azetidin-l-il]pirimidin-2-amina 237 Ν4-(2-Fluorbenzil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
238 6-[(3aR*,6aS*)-Hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(IH) - il]-N4-isopropilpirimidino-2,4-diamina
239 N-(2, 2-Dimetilpropil)-6-(4-metil-l,4-diazepan-l- il)pirimidin-4-amina
240 N4-(4-Fluorbenzil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
241 N4-Isopropil-6-[(3aR*,6aS*)-5-metil-hexaidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(IH)-il]pirimidino-2,4- diamina
242 4-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-6-[(3S)-3-metil- morfolin-4-il]pirimidin-2-amina
243 N4-(Ciclobutilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
244 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(3-pirrolidin-l-ilazetidin- 1-il)pirimidin-4-amina
245 N4-(2,5-Difluorbenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
246 6-(3-Amino-3-metil-pirrolidin-l-il)-N4- (ciclopropil-metil)pirimidino-2,4-diamina
247 N4-(4-Fluorbenzil)-6-[(3R)-3-metil-piperazin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
248 N4-Metil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
249 N4-(3-Fluorbenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
250 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)piperidin- 1-il]pirimidino-2,4-diamina 251 N4-Benzil-6-[(3S)-3-metil-piperazin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
252 N-Ciclopropil-6-t(3S)-3-metilpiperazin-l-il] pirimidin-4-amina
253 N4-(2-Fluorbenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina 254 N4-Benzil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
255 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-l-il]-N4- (2,3- difluorbenzil)pirimidino-2,4-diamina 256 N4-Ciclopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l- il ] pirimidino-2,4-diamina
257 N4-Etil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
258 6-[(3S)-3-Metil-piperazin-l-il]-N-propil- pirimidin-4-amina
259 N4-Benzil-6-[(3R)-3-metil-piperazin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
260 6-(4-Ciclohexi1-piperaζin-1-il)-N-(2,2- dimetilpropil)pirimidin-4-amina
261 N-Isopropil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-l- il] pirimidin-4-amina
262 N-Metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il] pirimidin-4-amina
263 4-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-amina 264 6-(3-Amino-3-metil-pirrolidin-l-il)-N4- <table>table see original document page 135</column></row><table> 278 N4-Isobutil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina
279 N'-(3,3-Dimetilbutil)-N-metil-N-(1-metilpiperidin 4-il)pirimidino-4,6-diamina
280 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil) pirimidin-4-amina
281 N-Benzil-N'-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirimidino-4, 6- diamina
282 4-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-l-il]-6-morfolin 4-ilpirimidin-2-amina
283 6- (4-Aminopiperidin-1-il)-N4-(ciclopropil-metil) pirimidino-2,4-diamina
284 6-(4-Aminopiperidin-1-il)-N4-metil-pirimidino-2, 4 diamina
285 N-(Ciclopropil-metil)-6-piperazin-l-ilpirimidin-4 amina
286 N4-Isopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il] pirimidino-2,4-diamina
287 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin 1-il)pirimidino-2,4-diamina
288 N-(3,3-Dimetilbutil)-N'-(l-metil-piperidin-3-il) pirimidino-4,6-diamina
289 N-[(3S)-1-Benzil-pirrolidin-3-il]-N'-(3,3-dimetil butil)pirimidino-4,6-diamina
290 N-[(3 S)-Pirrolidin-3-il]-N'-[(2S)-tetraidrofuran- 2-ilmetil]pirimidino-4,6-diamina
291 N-(Ciclopropil-metil)-5-metil-6-[(3R) -3- (metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina 292 6-(3-Amino-pirrolidin-l-il)-N-(3,3-dimetil-butil) pirimidin-4-amina
293 4-[6-(4-Metil-piperazin-l-il)pirimidin-4-il] morfolina
294 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[3-(metilamino)piperidin- 1-il]pirimidino-2,4-diamina
295 4-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-6-piperidin-l- ilpirimidin-2-amina
296 N-(3,3-Dimetilbutil)-N'-[(3S)-l-metilpirrolidin-3 il]pirimidino-4,6-diamina
297 (1S,5R)-3-{6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]pirimidin- 4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-l-amina
298 N4-(3,3-Dimetilbutil)-6-[3-metil-3-(metilamino) azetidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
299 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-{4-[(l-metil-lH-imidazol-2 il)metil]piperaζin-l-ilJpirimidin-4-amina
300 (1R*,5S*,6s*)-3-{6-[(3,3-Dimetilbutil)amino] pirimidin-4-il}-N,N-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0] hexan-6-amina
301 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-pirrolidin-l-ilpiperidi -1-il)pirimidin-4-amina
302 6-[3-(Dietilamino)pirrolidin-l-il]-N-(2,2- dimetilpropil)pirimidin-4-amina
303 6-(4-Azetidin-3-ilpiperazin-1-il)-N-(2,2- dimetilpropil)pirimidin-4-amina
304 (1S*,5R*)-3-{6-[(Ciclopropil-metil)amino] pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-l-amina
305 6-(4-Ciclohexil-piperazin-l-il)-N-(ciclopropil- metil)pirimidin-4-amina
306 N' -(Ciclopropil-metil)-N-[2-(dietilamino)etil]-N- metil-pirimidino-4,6-diamina
307 2-(4-{6-[(3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il} piperazin-1-il)etanol
308 6-(4-Azetidin-3-ilpiperazin-1-il)-N-(ciclopropil- metil )pirimidin-4-amina
309 N4-(3, 3-Dimetilbutil)-6-[(1R,5S,6s)-6-(metilamino) -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidino-2,4- diamina
310 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3-metil-piperazin-l -il]pirimidino-2,4-diamina
311 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-1-il]-N4-(2,5- difluorbenzil)pirimidino-2,4-diamina
312 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin-1- il)pirimidin-4-amina
313 6-[(3R)-3-Metil-piperazin-1-il]-N-propil-pirimidin -4-amina
314 N-Ciclopropil-6-(1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4- amina
315 N-(2-Feniletil)-N'-[(3S)-pirrolidin-3-il] pirimidino-4,6-diamina
316 N4-(3,5-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidino-2,4-diamina
317 N4-(2,6-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin- 1-il]pirimidino-2,4-diamina
318 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aR,7aR)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina 319 N-[(3S)-Pirrolidin-3-il]-N'-[(2R)-tetraidrofuran-2 -ilmetil]pirimidino-4,6-diamina
320 6- (3-Amino-3-metil-pirrolidin-l-il) -N4-metil- pirimidino-2,4-diamina
321 N4-Metil-6-[3-(metilamino)piperidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
322 N4-(Ciclopropil-metil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin- 1-il)pirimidino-2,4-diamina
323 6-[3-(Metilamino)piperidin-l-il]-N4-propil- pirimidino-2,4-diamina
324 N4-Etil-6-[3-(metilamino)piperidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
325 N4-(2, 4-Difluorbenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
326 N-(2,2-Dimetilpropil)-5-metil-6-[(3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il]pirimidin-4-amina
327 6- [(3S) -1,3'-Bipirrolidin-I'-il]-N4-(2,2- dimetilpropil)pirimidino-2,4-diamina
328 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-[(4aR*,7aR*)-octaidro-6H- pirrolo[3,4 —b]piridin-6-il]pirimidin-4-amina
329 N-(3-Metilbutil)-N'-[(3R)-pirrolidin-3-il] pirimidino-4,6-diamina
330 N4- (3, 3-Dimetilbutil) -N2, N2-dimetil-6- (4-metil- piperazin-l-il)pirimidino-2,4-diamina
331 N-Isopropil-5-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il) pirimidin-4-amina
332 6-[(3'S)-1,3'-Bipirrolidin-I'-il]-N4-(3, 3- dimetilbutil)pirimidino-2,4-diamina 333 6-[(1R*, 5S*,6s*)-6-Amino-3-aζabiciclo[3.1.0]hex-3- il]-N4-(3,3-dimetilbutil)pirimidino-2,4-diamina
334 N-(Ciclopropil-metil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin -1-il)pirimidin-4-amina
335 N-(2-Metóxi-etil)-N'-[(3R)-pirrolidin-3-il] pirimidino-4,6-diamina
336 N-Metil-1-(6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-il) azetidin-3-amina
337 N-Benzil-N'-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirimidino-4, 6- diamina
338 N4-[(3S)-1-Benzil-pirrolidin-3-il]-N6- (3, 3- dimetilbutil)pirimidino-2,4,6-triamina
339 N4-(3, 3-Dimetil-butil)-N2-metil-6-(4-metil- piperazin-1-il)pirimidino-2,4-diamina
340 6-(4-Amino-piperidin-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil) pirimidin-4-amina
341 N-[(3R)-Pirrolidin-3-il]-N'-[(2S)-tetraidrofuran- 2-ilmetil]pirimidino-4,6-diamina
342 6-[(3'S)-1,3'-Bipirrolidin-1'-il]-N-(3,3- dimetilbutil)pirimidin-4-amina
343 N-(3,3-Dimetilbutil)-N'-(l-metil-piperidin-4-il) pirimidino-4,6-diamina
344 N-(2-Metoxietil)-N'-[(3S)-pirrolidin-3-il] pirimidino-4,6-diamina
345 N-[(3R)-Pirrolidin-3-il]-N'-[(2R)-tetraidrofuran- 2-ilmetil]pirimidino-4,6-diamina
346 N-(2-Feniletil)-N'-[(3R)-pirrolidin-3-il] pirimidino-4,6-diamina 347 N-(Ciclopropil-metil)-N'-[2-(metilamino)etil] pirimidino-4,6-diamina
348 N-[(3R)-l-Benzil-pirrolidin-3-il]-N'-(3,3- dimetilbutil)pirimidino-4,6-diamina
349 (5-{[(3R)-3-({6-[(3,3-Dimetilbutil)amino] pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-l-il]metil}-2- furil)metanol
350 N-(2,3-Diidro-lH-inden-2-il)-N'-[(3R)-pirrolidin- 3-il]pirimidino-4,6-diamina
351 6-(3,4-Diidro-isoquinolin-2(IH)-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]pirimidin-4-amina
352 N4-(3-Fluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidino-2,4-diamina
353 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(IR,5S)-1,2,4,5-tetraidro -3H-I,5-epimino-3-benzazepin-3-il]pirimidin-4- amina
354 N4-Ciclobutil-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina
355 N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina
356 N4-(terc-Butil)-6-(4-metil-piperazin-l-il) pirimidino-2,4-diamina
357 N4-(terc-Butil)-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina
358 N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(IR*,5S*,6s*)-6- (metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il] pirimidino-2,4-diamina
359 N4-Ciclopropil-6-[(4aR,7aR)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina 360 2-({2-Amino-6-[3-(metilamino)azetidina-l-il ] pirimidin-4-il}amino)etanol
361 6-(1, 4-Diazepan-l-il)-N4-isopropil-pirimidino-2,4- diamina
362 6-[(IR,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-N4- (2, 2-diitietilpropil) pirimidino-2, 4-diamina
363 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-l-il]-N4- (2,2- dimetilpropil)pirimidino-2,4-diamina
364 4-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-l-il]-6-(2-metil- lH-imidazol-l-il)pirimidin-2-amina
365 6-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N4-[(IR) -1- metilpropil]pirimidino-2,4-diamina
366 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-l-il]-N4-etil- pirimidino-2,4-diamina
367 6-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-l-il]-N4-(3,3,3- triflúor-propil)pirimidino-2,4-diamina
368 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-l-il]-N-[(IS)-I- metilpropil]pirimidin-4-amina
369 6-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N-[(IR)-1- metilpropil]pirimidin-4-amina
370 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-l-il]-N-propil- pirimidin-4-amina
371 6-(3-Aminoazetidin-l-il)-N-(2,2-dimetilpropi1) pirimidin-4-amina
372 N4-(Ciclopropil-metil)-5-metil-6-[(3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina
373 N4-(Ciclopropil-metil)-6-(2,8-diazaespiro[4.5]dec- 2-il)pirimidino-2,4-diamina 374 6-(2, 8-Diazaespiro[4.5]dec-2-il)-N4-isobutil-
pirimidino-2,4-diamina 375 N4-(Ciclopropil-metil)-6-(2,7-diazaespiro[4.4]non- 2-il)pirimidino-2,4-diamina
376 6- (2, 7-Diaza-espiro [4.4] ηοη-2-il) -N4-isobutil- pirimidino-2,4-diamina Biologia Ligação de H4
Grânulos de células a partir de células CHO que expressam o receptor de histamina H4 foram homogeneizadas em tampão gelado constituído por 50 mM de Tris—HCl/0,5 mM de CaCl2 contendo um coquetel de inibidores de protease (Roche®, Reino Unido) usando um homogeneizador de vidro moído. Os homogenatos foram centrifugados a 48000 g durante 30 minutos a 4°C. 0 grânulo de membranas foi ressuspenso em tampão fresco e a etapa de centrifugação foi repetida conforme descrito acima. 0 grânulo de membranas foi ressuspenso em 50 mM de Tris-HCl no mesmo volume que o grânulo de células original. Armazenaram-se alíquotas de preparados de membranas a -80°C e foram usados para experimentos de ligação a [3H]-Histamina. Método 1
Membranas celulares (20-35 μg/poço) foram incubadas durante 90 minutos agitando-se à temperatura ambiente com 2 nM de dicloridrato de [2,5-3H] Histamina (30- 60 Ci/mmol) em Tris-HCl a 50 mM (pH 7,4) com ou sem ligantes competidores de H4. A reação foi terminada por filtração rápida através de placas GF/B Unifilter impregnadas com polietileno imina a 0,5% (Packard), seguida por três lavagens com 1 mL de Tris-HCl gelado a 50 mM. Os filtros foram secados durante 45 minutos a 45°C e o radio-rótulo ligado foi determinado usando-se técnicas de contagem de cintilações. A ligação não especifica foi definida com JNJ7777120 a 10 μΜ. Para os estudos de ligação por competição, os valores de Ki foram calculados a partir do valor de IC50 com base em um ligante kD determinado experimentalmente de 5,2 nM e uma concentração de ligante de nM de acordo com a equação de Cheng-Prussoff em que Ki = (IC50) (l+( [L] /Kd) ) .
Método 2
Membranas celulares (15μg/poço) forma pré- incubadas durante 120 minutos, agitando-se a 4°C com microesferas Ysi WGA (250 μg/poço) em Tris-HCl a 50 mM (pH 7,4), sendo em seguida centrifugadas a 1500 rpm durante 5 minutos e ressuspensas em Tris-HCl a 50 mM (pH 7,4). A mistura membranas/microesferas (15 μg de membranas/250 μg de microesferas/poço) foi incubadas durante 90 minutos agitando-se à temperatura ambiente com 6,5 nM de dicloridrato de [2,5-3H] Histamina (30-60Ci/mmol) em 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), com ou sem ligantes competidores por H4. A ligação não especifica foi definida com 10 μΜ de JNJ7777120. 0 rádio-rótulo ligado foi determinado usando-se técnicas de contagem de cintilações depois de 90 minutos. Para estudos de ligação de competição os valores de Ki foram calculados a partir do valor IC50 baseado em um Kd de ligante experimentalmente determinado de 5,2 nM e uma concentração de ligante de 5 nM de acordo com a equação de Cheng-Prussoff em que: Ki =(IC50)/(1 +([L]/Kd)).
Os compostos dos Exemplo foram testados no ensaio de ligação a H4 descrito acima usando-se ou o método 1 ou o método 2. Os exemplos preferidos têm um valor. Ki inferior a 1 μΜ no ensaio de ligação a H4. Os exemplos mais preferidos têm um valor Ki inferior a 500 nM no ensaio de ligação a H4 (método 2). Os valores Ki específicos para os compostos exemplares que foram testados no método 1 e no método 2 são dados na tabela abaixo: <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table> 1. Composto de fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 154</formula>
ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que:
R1 é alquila C1-8, cicloalquil (C3-7)-alquila C0-e opcionalmente substituída com metila, alcóxi-alquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono, het-alquila C0-6/ CF3- alquila C1-6, CF3O-alquila C2-3, aril-alquila C0-6 ou hidroxialquila C1-6;
R2 é het, desde que o grupo heterocíclico contenha pelo menos um átomo de nitrogênio ou que seja substituído por um grupo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio; ou então R2 é NH (CH2) 2NH2, NH (CH2) 2NHCH3, ou NH(CH2)2NH(CH3)2;
R3 é H, alquila C1-8, (CH2) pcicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 3 a 8 átomos de carbono, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 ou hidroxialquila C1-6; ou R3 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros não aromático que contém opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais ou grupos independentemente selecionados de N, O, S, S(O) e

Claims (23)

1. S(O)2, sendo o grupo heterociclico é opcionalmente um grupo biciclico ligado por pontes, um grupo biciclico espiro ou é opcionalmente fundido a um grupo carbociclico de 3, 4, 5 ou -6 membros ou um grupo heterociclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro de anel independentemente selecionado de N, 0, S, S(O) e S(0)2r e em que o sistema de anel como um todo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Cis, NR6R7, (CH2) a cicloalquila C3-7, alcóxi alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bIiet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) darila e C1-6 hidróxi-alquila, desde que o sistema de anel como um todo contenha pelo menos dois átomos de nitrogênio ou contenha um átomo de nitrogênio e seja substituído por um grupo que contenha pelo menos um átomo de nitrogênio; R4 é H; ou R1 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterociclico não aromático de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um ou mais outros heteroátomos adicionais ou grupos independentemente selecionados de N, 0, S, S(O) e S(0)2, em que o grupo heterociclico é opcionalmente um grupo biciclico ligado por pontes ou é opcionalmente fundido a um grupo carbociclico de 3, 4, 5 ou 6 membros ou um grupo heterociclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro do anel independentemente selecionado de N, 0, S, S(O) e S (0)2, e sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, flúor, NR9R10, (CH2) ecicloalquila C3-7, alcóxi alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)Ihet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2) harila e hidroxialquila C1-6; R5 é H ou NR11R12; cada um de R6 e R7 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e (CH2)cicloalquila C3-7; ou R6 e R7, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclico de 4,5 ou 6 membros; R8 é H ou alquila C1-3; cada um de R9 e R10 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e (CH2)kcicloalquila C3-7; ou R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclico de 4,5 ou 6 membros; cada um de R11 e R12 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e (CH2) icicloalquila C3-7; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam a 4,5 ou 6 grupo heterociclico de membros; cada um de R13 e R14 é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e (CH2) mcicloalquila C3-7; ou R13 e R14, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclico de 4, 5 ou 6 membros; cada um de a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, 1, me ρ é independentemente selecionado de 0, 1, 2 e 3; η é 1, 2 ou 3; χ é 2 ou 3, sendo que, se χ for 3, então o grupo (CH2)3 pode ser substituído com um grupo alquila contendo 3 átomos de carbono; cada um de y e z é independentemente selecionado de 1, 2 e 3; arila é fenila, naftila, antracila ou fenantrila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de alquila C1-8, alcóxi C1-8, OH, halo, CF3, CHF2, 0CF3, OCHF2, SCF3, hidróxi-alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquila C1-6, alquil (C1-4)-S-alquila C1-4, arila1, het1, Oarila1, Ohet1, Sarila1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR13R14, cicloalquila C3-8, cicloalquil (C3-7)-alquila C1-4, cicloalquil (C3-7)-alcóxi C1-4, cicloalquil C3-7-O-alquila C1-4, cicloalquil (C3-7)-alcóxi (C1-4)-alquila C1-4, O-cicloalquila C3-7 e S-cicloalquila (C3-7), sendo os grupos arila1 e het1 opcionalmente substituídos por pelo menos um grupo selecionado de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, O- cicloalquila C3-7, halo, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, hidroxialquila C1-6, alcóxi (C1-4)-alquila C1-4, S-alquila C1-6 e SCF3; het é um grupo heterocíclico não aromático de 4 a -8 membros que contém pelo menos um heteroátomo ou um grupo independentemente selecionado de N, O, S, S(O) e S(O)2, e em que o grupo heterocíclico é opcionalmente um grupo bicíclico ligado por pontes ou é opcionalmente fundido a um grupo carbocíclico de 3, 4, 5, ou 6 membros ou a um grupo heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro do anel independentemente selecionado de N, O, S, S(O) e S(O)2, e em que o sistema de anel como um todo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, NR6R7, (CH2)a cicloalquila C3-7, alcóxi alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) darila e hidroxialquila C1-6; arila1 é fenila, naftila, antracila ou fenantrila; e het1 é um heterociclo aromático ou não aromático de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo N, O ou S, opcionalmente fundido a um grupo carbociclico de 4, 5 ou 6 membros ou a um segundo heterociclo de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo Ν, 0 ou S.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, ou um sal ou solvato farmacêuticamente e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é cicloalquil (C3-7)-alquila C0-6 opcionalmente substituída com metila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é cicloalquil {C3-5) -alquila C0-1 opcionalmente substituída com metila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é ciclopropila, ciclopropil-metila ou metil- ciclopropila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila C1-C6.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é etila, propila, butila, 1-metil-propila, 2- metil-propila, 2,2-dimetil-propila, 2-metil-butila, terc- butila, 1-metil-butila, 3-metil-butila, 3,3-dimetil-butila, -1,2-dimetil-propila ou isopropila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclico não aromático de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um ou mais outros heteroátomos ou grupos independentemente selecionados de N, O, S, S(O) e S(0)2, em que o grupo heterociclico é opcionalmente um grupo biciclico ligado por pontes ou é opcionalmente fundido a um grupo carbociclico de 3, 4, 5 ou -6 membros ou a um grupo heterociclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um membro do anel independentemente selecionado de Ν, 0, S, S(O) e S (0)2, e em que o sistema de anel como um todo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_6, NR6R7, (CH2) a-cicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2Jbheti (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) darila e hidróxi-alquila C1-6, desde que o sistema de anel como um todo contenha pelo menos dois átomos de nitrogênio ou contenha um átomo de nitrogênio e seja substituído por um grupo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam a grupo heterocíclico não aromático de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um ou mais átomos adicionais de nitrogênio, em que o grupo heterocíclico é um grupo bicíclico ligado por pontes ou é opcionalmente fundido a um grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros ou a um grupo heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, e em que o sistema de anel como um todo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, NR6R7, (CH2) 2 cicloalquila C3-7, alcóxi-alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2Jbhet1, (CH2) cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) darila e hidróxi-alquila C1-6, desde que o sistema de anel como um todo contenha pelo menos dois átomos de nitrogênio ou contenha um átomo de nitrogênio e seja substituído por um grupo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3, NH(CH2)2NH(CH3)2 e R3 é H.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclico de 4 a 8 membros selecionados dos seguintes sistemas de anel: <formula>formula see original document page 161</formula> <formula>formula see original document page 162</formula> em que ο sistema de anel como um todo pode ser substituído por um ou mais grupos alquila C1-6 ou (CH2) acicloalquila C3-7.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 e R7 são independentemente selecionados de H ou CH3.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H e R2 é um grupo pirrolidinila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_6, NR6R7, (CH2)aCicloalquila C3_7, alcóxi-alquila contendo de 2 a 8 átomos de carbono, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2) darila e hidróxi- alquila C1-6.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedente, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é H ou NH2.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado de: N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina, Tartarato de N4-(ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3- (metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-Isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina N-Isobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il] pirimidin-4-amina, N-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-1-il]pirimidin-4-amina, N4-(2, 2-Dimetilpropil)-6-[(4aR*, 7aR*) -octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-Ciclopropil-6-[(4aR*,7aR*)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-Ciclobuti1-6-[(4aR*,7aR*)-octaidro-6H-pirrolo [3, 4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin- -1-il]pirimidino-2,4-diamina, -6-(3-Metilamino-azetidin-1-il)-N4-(3, 3, 3-triflúor- propil)-pirimidino-2,4-diamina, N4-Ciclopropil-metil-6-(3-metilamino-azetidin-1- il)-pirimidino-2,4-diamina, N4-(3,3-Dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1- il)-pirimidino-2,4-diamina, N4-(3-Fluor-benzil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il) -pirimidino-2,4-diamina, N4-Ciclopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il) -pirimidino-2,4-diamina, N4-Isobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina, -6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4- propilpirimidino-2,4-diamina, N4-(2-Metoxibenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1- il] pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1- il]pirimidino-2,4-diamina, N4-Etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidino-2,4- diamina, N4-(Ciclopropil-metil)-S-(4-metilpiperazin-1-il) pirimidino-2,4-diamina, -6-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-N4-(2-metilbutil) pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,5-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin- -1-il] pirimidino-2, 4-diamina, N4-(2,3-Difluorbenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin- -1-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-Butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il] pirimidino-2,4-diamina, -6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4- (2- metilciclopropil)pirimidino-2,4-diamina, N4-Isobutil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il) pirimidino-2,4-diamina, N4-(Ciclopropil-metil)-6-(3-pirrolidin-1- ilazetidin-1-il)pirimidino-2,4-diamina, N4-Biciclo[1,1,1]pent-1-il-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-l-il]pirimidino-2,4-diamina, -6-[3-Metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]-N4- propilpirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropi1)-6-(hexaidropirrolo[1,2-a] pirazin-2(1H)-il)pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-pirrolidin-1- ilazetidin-1-il)pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(isopropilamino) azetidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-(terc-Butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin- -1-il ] pirimidino-2, 4-diamina, 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4- (1- metilcielopropil)pirimidino-2,4-diamina, N4-(terc-Butil)-6-[(4aS*,7aS*)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-piperazin-l-ilpirimidino- -2,4-diamina, Cloridrato de N4-(2,2-dimetilpropil)-6-[3- (metilamino)azetidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-octaidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidino-2,4-diamina, -6-Piperazin-1-il-N4-propilpirimidino-2,4-diamina, N4-(Ciclopropil-metil)-6-[4aR,7aR]-octaidro-6H- pirrolo[3, 4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-(Ciclopropil-metil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-Isopropi1-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina, -4-[3-(Metilamino)azetidin-1-il]-6-(4- metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina, N4-(Ciclopentilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino) pirrolidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina, N4-Ciclobuti1-6-[(4aS,7aS)-octaidro-6H-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il]pirimidino-2,4-diamina, -6-[(3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il]-N4- propilpirimidino-2,4-diamina, e, N4-Etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidino- -2,4-diamina.
17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que inclui um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso como um medicamento.
19. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal ou solvato farmacêutica e/ou veterinariamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença para a qual é indicado um ligante de H4.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de doenças inflamatórias, doenças respiratórias (sindrome de aflição respiratória do adulto, sindrome de aflição respiratória aguda, bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cisticas, asma, enfisema, rinite, sinusite crônica), alergia; respostas das vias aéreas induzidas por alergia, rinite alérgica, rinite viral, rinites não alérgica, rinite perene e sazonal, congestão nasal congestão alérgica, disfunção sexual feminina e masculina, doenças da pele tais como dermatite e psoriase, disfunções cardíacas tais como isquemia miocardiana e arritmia, doenças do trato gastrintestinal tais como doença do intestino inflamatória, doença de Crohn e colite ulcerosa, câncer, artrite reumatóide, hipotensão, dor e condições de bexiga sobre-reativa.
21. Método de tratamento de um mamífero, inclusive um ser humano, que esteja sofrendo de uma doença para o qual o ligante de H4 é indicado, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade efetiva de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
22. Processo para a preparação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (a) reagir um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 168</formula> com uma amina HN (R1) (R4) para se obter um composto de fórmula (II): seguido pela reação com uma amina HN(R2) (R3) para fornecer um composto de fórmula (I); ou (b) reagir um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 168</formula> com uma amina HN(R2)(R3) para se obter um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 169</formula> seguido da reação com uma amina HN (R1) (R4) para fornecer um composto de fórmula (I).
23. Combinação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADA pelo fato de que é com outro (s) agente (s) terapêutico (s) selecionados(s) de: Antagonistas de receptor de histamina Hi, especialmente loratidina, desloratidina, fexofenadina e cetirizina Antagonistas de receptor de histamina H3 • Antagonistas de receptor de histamina H2 • Antagonistas de leucotrieno, inclusive antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4; Montelukast, por exemplo. • Inibidores de fosfodiesterase, inclusive inibidores de PDE3, inibidores de PDE4, inibidores de PDE5, inibidores de PDE7 e inibidores de duas ou mais fosfodiesterases, tais como inibidores duplos de PDE3/PDE4 • Inibidores de reabsorção de neurotransmissores, especialmente fluoxetina, setralina, paroxetina, ziprasidona • Inibidores de 5-Lipoxigenase (5-LO) ou 5- antagonistas de proteína ativadora de lipoxigenase (FLAP) • Agentes simpatomiméticos de vasoconstritores de agonistas de adrenoceptores ai e a2 para uso descongestionante • Antagonistas de receptor muscarinico de M3 ou agentes anticolinérgicos • Agonistas de adrenoceptor β2 • Agentes duplos atuando sobre β2 /M3 • Xantinas, tais como teofiina e aminofilina • Antiinflamatórios não esteróides, tais como cromoglicato de sódio e nedocromil sódico • Cetotifen • Inibidores de COS-I (NSAIDs) e inibidores seletivos de COX-2 • Glicocorticosteróides orais ou inalados • Anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endógenas • Agentes de fator de necrose anti-tumoral (anti- TNF-a) • Inibidores de moléculas de adesão inclusive antagonistas de VLA-4 • Antagonistas de receptores de quinino-B1 e B2 • Agentes imunossupressores • Inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs) • Antagonistas de receptores de taquiquinino NK1, NK2 e NK3 • Inibidores de elastase • Agonistas de receptor de adenosina A2a • Inibidores de uroquinase •Compostos que agem sobre receptores de dopamina, tais como agonistas de D2 •Moduladores do trajeto de NFtcb, tais como inibidores de IKK •Agentes que podem ser classificados como mucoliticos ou antitussivos •Antibióticos •Moduladores de trajetos de sinalização de citocina, tais como inibidores de p38 MAP quinase, inibidores de syk tirosina quinase ou inibidores de JAK quinase •Moduladores dos trajetos de prostaglandina, inclusive inibidores de H-PDGS e antagonistas de DP-I e CRTH2 •Antagonistas de receptores de quimiocina CXCRl e CXCR2 •Antagonistas de receptores de quimiocina CCR3, CCR4 e CCR5 •Inibidores de fosfolipase citossólica e solúvel A2 (CPLA2 e SPLA2) •Antagonistas de receptor de prostaglandina D2 (DPI e CRTH2) •Inibidores de Prostaglandina D sintase (PGD) •Inibidores de fosfoinositido-3-quinase, •Inibidores HDAC, •Inibidores de p38 e/ou •Antagonistas de CXCR2
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