RS20080278A - Derivati pirimidina - Google Patents

Derivati pirimidina

Info

Publication number
RS20080278A
RS20080278A RSP-2008/0278A RSP20080278A RS20080278A RS 20080278 A RS20080278 A RS 20080278A RS P20080278 A RSP20080278 A RS P20080278A RS 20080278 A RS20080278 A RS 20080278A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
diamine
methylamino
pyrimidin
pyrimidine
azetidin
Prior art date
Application number
RSP-2008/0278A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Bell
Nigel Alan Swain
Charlotte Alice Louise Lane
Charles Eric Mowbray
David Howard Williams
Matthew Duncan Selby
Original Assignee
Pfizer Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Limited, filed Critical Pfizer Limited,
Publication of RS20080278A publication Critical patent/RS20080278A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje Formule (I): ili njegov farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv derivat, gde su R1, R2, R3, R4, R5 i R6 kao što je gore definisano. Jedinjenja su ligandi receptora histamina H4.

Description

DERIVATI PRIMIDINA
Pronalazak se odnosi na derivate pirimidina i procese za pripremu takvih derivata, kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu.
Derivati pirimidina predmetnog pronalaska su Ugandi receptora histamina H4i stoga imaju široku terapeutsku primenu, naročito u lečenju astme, alergjskog rinitisa, hroničnog opstruktivnog plućnog poremećaja (CDPD) i upalnih oboljenja u kojima posreduje histamin.
Receptor histamina H4je receptor kuplovan sa sedmo-trans-membranskim G proteinom koji sadrži 390 amino kiselina sa približno 40% homologije sa receptorom histamina H3.. Nasuprot H3receptom, koji je prvenstveno lociran u mozgu, H4receptor je izražen u većoj meri u eozinofilima i ćelijama mlečne žlezde, među ostalim upalnim ćelijama. Ligandi receptora H4treba stoga da budu pogodni za lečenje raznih upalnih poremećaja. Promeri oboljenja gde lečenje ligandima receptora H4 je naročito pogodno su upalno oboljenje creva, Crohn-ovo oboljenje, kolitis ulceroza, dermatitis, psorijaza, konjuktivitis, reumatoidni artritis, respiratorna oboljenja kao stoje sindrom respiratornih teškoća kod odraslih, akutni sindrom respiratornih teškoća, bronhitis, hronični bronhitis, hronična opstruktivna plućna oboljenja, cistična fibroza, astma, emfizem, rinitis, hronični sinuzitis, alergija, alergijom indukovana reakcija disajnih puteva, alergijski rinitis, viralni rinitis, ne-alergijski rinitis, trajni i sezonski rinitis, nazalna kongestija i alergijska kongestija.
Nedavno su razvijeni neki ligandi receptora H4. Pregled tekućeg napretka u istraživanju leganda H4i patentiranje su dati uExpert Opin. Ther. Patents(2003) 13(6). Primeri liganada receptora histamina H4se mogu naći u WO 02/72548, WO 04/022537 i u Terzioglu et al.,J. Bioorg. Med. Chem. Lett.14 (2004), 5251-5256.
Iako su ligandi H4poznati, još uvek postoji potreba da se obezbede novi H4ligandi koji su dobri kandidati ze lekove. Naročito, prioritetna jedinjenja treba da se jako vežu za receptor histamina H4a da pri tome pokazuju malo afiniteta za druge receptore. Oni treba da se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnom trakta, da su metabolički stabilni i da imaju pogodne farmakokinetičke osobine. Oni treba da budu netoksični i da pokazuju malo nuspojava.
Predmetni pronalazak se prema tome odnosi na derivate formule (I):
ili njihove farmaceutski i/ili veterinarski pihvatjive derivate, gde:
R<1>je Ci-8alkil, C3.7cikloalkil-Co-6alkil- po izboru supstituisan sa metil, alkoksialkil koji sadrži 3 do 8 atoma ugljenika, het Co-6alkil-, CF3-Ci_6alkil-, CF3OC2-3alkil, arilCo-6alkil-ili Ci^hidroksialkil;
R2 je het, uz uslov da het grupa sadrži najmanje jean atom azota ili je supstituisana grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota; ili R2 je NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3, ili NH(CH2)2NH(CH3)2,
R3 je H, C1-8alkil, (CH2)pC3.7cikloalkil, alkoksialkil koji sadrži 3 do 8 atoma ugljenika, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3ili Ci-ćhidroksialkil; ili R 2 i R 3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8- članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma ili grupa koji su nezavisno izabrani od N, O, S, S(O) i S(0)2, pri čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa, spiro biciklična grupa ili je po izboru konjugovana za 3-., 4-, 5- ili 6-članu karbocikličnu grupu ili 4-, 5- i-i 6-člana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prestenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, NR<5>R<7>, (CH2)aC3_7 cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet\ (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i C,. ghidroksialkil, uz uslov da prstenasti sistem kao celina sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je sa grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota;
R4 je H; ili R<1>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma ili grupa koji su nezavisno izabrani od N, O, S, S(O) i S(0)2, pri čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa, ili je po izboru konjugovana sa 3-., 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- i-i 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, fluoro, NR<9>R<10>, (CH2)eC3-7cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)fhet<1>, (CH2)CCF3, (CH2)gOCF3, (CH2)haril i C^hidroksialkil,
R5jeHili NRUR12;
R<8>jeHiliCi.3alkil;
Svaki od R<6>i R7 je nezavisno izabrani od H, Ci-ćalkil, (CH2)jC3_7 cikloalkil; ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4-, 5- ili 6-članu heterocikločnu grupu;
Svaki od R<9>i R10 je nezavisno izabrani od H, Ci^alkil, (CH2)kC3_7 cikloalkil; ili R<9>i R<10>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4-, 5- ili 6-članu heterocikločnu grupu;
Svaki od R11 i R12 je nezavisno izabrani od H, Ci_6alkil, (CH2)jC3_7 cikloalkil; ili R 11 i R 12 zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4-, 5- ili 6-članu heterocikločnu grupu;
Svaki od R<13>i R14 je ne<z>avisno izabrani od H, Ci^alkil, (CH2)mC3.7 cikloalkil; ili R<13>i R<14>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4-, 5- ili 6-članu heterocikločnu grupu;
Svaki od , b, c, d, e, f, g, h, j, k, 1, m, i p je nezavisno izabran od 0, 1, 2 i 3;
nje 1, 2 ili 3;
x je 2 ili 3, pri čemu ako je x jednako 3, tada (CH2)3grupa može biti zamenjena sa razgranatom alkil grupom koja sadrži 3 atoma ugljenika;
svaki od y i z je nezavisno izabran od 1, 2 ili 3.
Aril je fenil, naftil, antracil ili fenantril, svaki nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa koje su nezavisno izabrane od Ci.galkil, Ci-salkoksi. OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroksi- Ci.6alkil, CMalkoksiCi.6alkil, CMalkil-S-CMalkil, aril<1>, het<1>, Oaril<1>, Ohet<1>, Saril<1>, Shet<1>, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(0)NR,<3>R<14>; C3.8cikloalkil, C3.7cikloalkil- CMalkil, C3.7cikloalkil- C,.4alkoksi, C3_7cikloalkil-0-Ci4alkil, C3.7cikloalkil- Ci.4alkoksi- Ci_4alkil, O C3.7cikloalkil i SC3.7cikloalkil, pri čemu su arill i hetl grupe po izboru supstituisane sa najmanje jednom grupom izabranom od Ci_6alkil, C3_7cikloalkil, Ci.galkoksi, O C3-7cikloalkil, halo, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, hidroksiCi.6alkil, Ci.4alkoksi- C^alkil,
SC,.6alkil i SCF3;
het je 4 do 8- člana nearomatična heterocikločna grupa koja sadrži najmanje jedan hetero atom ili grupu izabranu nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, pričemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa ili je po izboru konjugovana sa 3-. 4-, 5 ili 6-članom karbociličnom grupom ili 4-, 5- i-i 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci_6alkil, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet', (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i Ci.6hidroksialkil,
aril<1>je fenil, naftil, antracil ili fenantril; i
het<1>je aromatični ili nearomatični 4-, 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan N, O ili S atom, po izboru konjugovan sa 4-, 5- i-i 6-članom karbocikličnom grupom ili drugim 4-. 5 i- 6- članim heterociklom koji sadrži najmanje jedan N, O ili S heteroatom.
Prioritetno, aril je fenil.
Za realizacije u kojima "aril", "aril<1>", "het" i "het<1>" mogu biti supstituisane supstituentom na više odjednom delujedinjenja, treba razumeti da svaki odvojeni supstituent može biti isti ili različit od drugog ili drugih supstituenata definisanih na isti način. Na primer, ako R<1>i R<2>oba sadrže het grupu, tada dve het grupe mogu biti iste ili različite.
Nađeno je da su gore definisana jedinjenja ligandi receptora histamina H4.
U jednoj realizaciji pronalaska R<1>, R<2>, R3,R4i R<5>su kao što je gore definisano, a R<8>je vodonik.
U sledećoj realizaciji R<1>, R<2,><R3,><R5>i R<8>su kao stoje gore definisano, a R4 je vodonik.
U sledećoj realizaciji, R<2>,R<3>, R<5>iR<8>su kao stoje gore definisano, R4 je vodonik i R<1>je C3_7cikloalkil- Co-6alkil- po izboru supstituisan metil grupom.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>iR<8>su kao što je gore definisano, R4 je vodonik i R<1>je C3.scikloalkil- Co-ialkil- po izboru supstituisan metil grupom.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>iR<8>su kao stoje gore definisano, R4 je vodonik i R<1>je ciklopropil, ciklopropil-metil ili metil-ciklopropil.
U sledećoj realizaciji,R2, R<3>, R<5>i R<8>su kao što je gore definisano, R4 je vodonik i R<1>je Ci-salkil.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>i R<8>su kao stoje gore definisano, R4 je vodonik i R<1>je Ci-6alkil.
U sledećoj realizaciji,R2,R<3>,R<5>i R<8>su kao što je gore definisano, R4 je vodonik i R<1>je etil, propil, butil, 1-metil-propil, 2-metil-propil, 2,2-dimetil-propil, 2-metil-butil, ter-butil, 1-metil-butil, 3-metil-butil, 3,3-dimetil-butil, 1,2-dimetil-propil ili izopropil.
U sledećoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>iR<8>su kao što je<g>ore definisano, R<2>je het, uz uslov da het grupa sadrži najmanje jedan atom azoza ili je supstituisana grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota i R<3>je H, Ci^alkil, (CH2)pC3-7cikloalkil, alkoksialkil koji adrži 3 do 8 atoma ugljenika, (CH2)nCF3, (CH2)XCF3;ili Ci. 6hidroksialkil, ili R<3>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma ili grupa koji su nezavisno izabrani od N, O, S, S(O) i S(0)2, pri čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa, spiro biciklična grupa ili je po izboru konjugovana za 3-., 4-, 5- ili 6-članu karbocikličnu grupu ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)t,het<!>, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i Ci-6hidroksialkil, uz uslov da prstenasti sistem kao celina sadrži najmanje jedan atom azota: U sledećoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>i R<8>su kao što je gore definisano, a R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8- članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma ili grupa koji su nezavisno izabrani od N, O, S, S(O) i S(0)2, pri čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa, spiro biciklična grupa ili je po izboru konjugovana za 3-., 4-, 5- ili 6-članu karbocikličnu grupu ili 4-, 5- i-i 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, NR<6>R<7>, (CII2)aC3-7cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CF^bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i Ci^hidroksialkil, uz uslov da prstenasti sistem kao celina sadrži najmanje dva atoma azota li jedan atom azota i supstituisan je grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota.
U sledećoj realizaciji,R1, R<4>, R<5>i R<8>su kao stoje gore definisano, a R<2>iR<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8- članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma, pri čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa, spiro biciklična grupa ili je po izboru konjugovana za 3-., 4-, 5- ili 6-članu karbocikličnu grupu ili 4-, 5- i-i 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci_6alkil, NR6R7, (CH2)aC3.7 cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet\ (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i Ci_6hidroksialkil, uz uslov da prstenasti sistem kao celina sadrži najmanje dva atoma azota li jedan atom azota i supstituisan je grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota.
U još jednoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>iR<8>su kao što je gore definisano, a R2 je NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NH(CH3)2iR<3>je H.
U još jednoj realizaciji,R1, R<4>, R<5>i R<8>su kao što je gore definisano, a R<2>iR<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8- članu nearomatičnu heterocikličnu grupu izabranu od sledećih prstenastih sistema:
gde prstenasti sistem kao celina može biti supstituisan sa jednom ili više Ci^alkil ili (CH2)aC3_6cikloalkil grupa
U još jednoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>i R<8>su kao stoje gore definisano, a R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8- članu nearomatičnu heterocikličnu grupu izabranu od sledećih prstenastih sistema:
gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani od H ili CH3.
U sledećoj realizaciji, R<1>, R<4>,R<5>i R<8>su kao što je gore definisano, R3 je H i R<2>je pirolidinil grupa, po izboru supstituisana sa jednim ili više suspstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, NR<6>R<7>, (CH2)aC3_7 cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH^het1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CII2)daril i Ci_6hidroksialkil.
U sledećoj realizaciji, R<1>,R<4>,R<5>i R<8>su kao što je gore definisano, R<3>je H i R<2>je pirolidinil grupa, po izboru supstituisana sa jednim ili više suspstituenata nezavisno izabranih od Cj-galkil, NR<6>R<7>, (CH2)aC3_7 cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika.
U sledećoj realizaciji, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<8>su kao što je gore definisano, R<5>je H ili NH2.
U gore navedenim formulama"halo"označava atom halogena izabran iz grupe koja se sastoji od fluora, hlora, broma i joda, naročito fluora i hlora.
Izraz "alkil" označava kako pravi tako i razgranati lanac. Ovo takođe važi ako oni nose supstiruente kao stoje hidroksi supstituent ili se javljaju kao supstituenti drugih radikala, na primer alkoksi grupa. Na primer, izraz Cm alkil uključuje metil, etil, «-propil, z'zo-propil, n-butil, /zobutil, se&-butil iterc- butilgrupe. Primeri odgovarajućih alkoksi grupa su metoksi, etoksi, n-propiloksi, z'zo-propiloksi,n-butoksi, j'zo-butoksi, seA:-butoksi i terc-butoksi. Osim toga, primeri pogodnih Cmalkil grupa supstituisanih sa hidroksil grupom su hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, 1-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, itd.
Izraz C3_7cikloalkil uključuje premošćene biciklične cikloalkile kao što su biciklo[l.l.l]pentil. Prioritetne cikkloalkil grupe su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i biciklo[l.l.l]pentil.
Prioritetne "4 do 8- člana heterocikločna grupa koja sadrži jedan ili više hetero atoma ili grupa izabranu nezavisno odN, O, S(O) i S(0)2, pri čemu je heterociklična grupa spiro biciklična grupa" su 2,8-diaza-spiro[4.5]dek-2-il i 2,7-diaza-spiro[4.4]non-2-il.
Prosečni stručnjak će naravno shvatiti da nije moguće supstituisati neke od definisanih heterocikličnih prstenastih grupa formule (I) u svim položajima sa nekim od mogućih gore definisanih supstituenata. Treba razumeti da takve supstitucije ne čine deo pronalaska.
Primeri jedinjenja koja spadaju u gornje definicije pronalaska uključuju:
N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-amin,
6- [3-(Dimetilamino)pirolidin-l-iI]- A^-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin,
N- (3,3-Dimetilbutil)-6-[(5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH9-il] pirimidin-4-amin,
6- [3-(Dimetilamino)azetidin-l-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin,
N-(3,3-Dimetilbutil)-6- [5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il] pirimidin-4-amin,
N-(3,3-Dimetilbutil)-iV- [pirolidin-3-il] pirimidin-4,6- diamin,
N-(3,3-Dimetilbutil)-7V- [l-metilpirolidin-3-il]pirimidin-4,6- diamin,
N4 -(Ciklopropilmetil)-6- [3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,N<4>-Izobutil-6- [3-(metilamino)pirolidin-l-il] pirimidin-2,4- diamin,
A/<4>- (2,2-Dimetilpropil)-6- [3-(metilamino)pirolidin-l-il] pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-Etil-6- [3-(mctilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,
A^-Etil-6-[3-(metilamino)pirolidin-l-il] pirimidin-4- amin,
7V-Izobutil-6- [3-(metilamino)pirolidin-l-il] pirimidin-4- amin, A^-(Ciklopropilmetil)-6-[3-(metilamino)pirolidin-l-il] pirimidin-4-amin,
N-(3,3-Dimetilbutil)- -6-[3-(metilamino)pirolidin-l-il] pirimidin-4-amin,
6- [3-(Dimetilamino)pirolidin-l-il]-N-(3,3-dimetilbutil)- pirimidin-4- amin,N-(Ciklopropilmetil)-6- [3-(dimetilamino)pirolidin-l-il] pirimidin-4- amin, 6- [3-(Dimetilamino)pirolidin-l-il]-N-izobutil pirimidin-4 amin, 6-[3-(Dimetilamino)pirolidin-l-il]-N-etilbutilpirimidin-4- amin,
6- [3-(Dimetilamino)pirolidin-l-il]-N-(2,2-dimetilpropil)- pirimidin-4- amin,
N4 -(3,3-Dimetilbutil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4- diamin,
A^ -Izopropil-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4-diamin,
N4-Metil-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4- diamin,N<4>-Etil-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4- diamin,
A</4->Izobutil-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4-diamin,
N<4>- (Ciklopropilmetil)-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin- 2,4-diamin,
N4 -(3-Metilbutil)-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4-diamin,
N<4>- (2,2-Dimetilpropil)-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-Ciklopropil-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-Ciklobutil-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4-diamin,
N4 -(Ciklopentilmetil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]pirimidin-6-il] pirimidin-2,4-diamin, 6 -[5-Metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol]2(lITj-ilJ-N4 -propilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-Metil-6- [5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2( 1 H)-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4->Etil-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-2,4-diamin,
A/<4->Izobutil-6-[5-metilheksahidropiroIo[3,4-cJpirol-2(lH)-il]pirimidin-2,4-diamin,
A^-(Ciklopropilmetil)-6- [5 -metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2( 1H)-il]pirimidin-2,4-diamin,
A^-(2,2-Dimetilpropil)-6- [5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-2,4-diamin,
N4 -(3,3-Dimetilpropil)-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2( 1H)-il]pirimidin-2,4-diamin,
A/4-(3-Metilbutil)-6- [5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4->Ciklopropil-6-[5-rnetilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-2,4- diamin,
N4 -Ciklobutil-6- [5-metilheksahidro<p>irolo[3,4-c]<p>irol-2(lH)-il]pirimidin-2,4-diamin,
Ciklopropilmetil- [6-(3 -metilamino-azetidin-1 -il)pirimidin-4-il] -amin, (3-Fluorobenzil)- [6-(3-metilamino-azetidin-1 -il)pirimidin-4-il]-amin, A^-Izopropil- [6-(3-metilamino)azetidin-l-il ]pirimidin-4- amin, Af-(4-Fluorobenzil)- [6-(3-metilamino)azetidin-l-il ]pirimidin-4- amin, A/-Etil- [6-(3-metilamino)azetidin-l-il ]pirimidin-4- amin, A</->Izobutil- [6-(3-metilamino)azetidin-l-il ]pirimidin-4- amin, 2-( {6-[3 -(Metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-4-il} amino)etanol,A^-Benzil- [6-(3-metilamino)azetidin-l-il ]pirimidin-4- amin, A</->(2-Hlorobenzil)- [6-(3-metilamino)azetidin-l-il ]pirimidin-4- amin, N-Metil-l- [6-(4-metilpiperidin-l-il ]pirimidin-4-il ]azetidin-3- amin, Ar-(2-Metoksietil-6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-4- amin, 6 [3-(metilamino)azetidin-l-il]-A<f->(3-metilbutil)pirimidin-4- amin,
//-Metil-1- (6-piperidin-l-ilpirimidin-4-il)azetidin-3- amin,
N-(2,2-Dimetilpropil)-6- [3-metilamino)azetidin-l-il]piirmidin-4- amin, Af-Metil-6- [3-metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4- amin, A7-(3,3-Dimetilbutil)-6-[3-metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4- amin, A'<4->Izopropil-6-[3-metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin, A</4->(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-(3-metilamino)azetidin-1 -il)- AT<*->(3,3,3-trifluoropropil)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-Ciklopropilmetil-6- (3-metilamino-azetidin-l-il)-pirimidin-2,4- diamin,A7**-(3,3-Dimetil-butil)-6- (3-metilamino-azetidin-l-il)-pirimidin-2,4- diamin,N<4>-(3-Fluoro-benzil)-6- (3-metilamino-azetidin-l-il)-piirmidin-2,4- diamin,N<*->(3-Metoksi-benzil)-6- (3-metilamino-azetidin-l-il)-pirimidin-2,4 -diamin, A/4-Ciklobutilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-l-il)-piirmidin-2,4-diamin, A^-Ciklopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-l-il)-pirimidin-2,4-d iamin, A74-Metil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-2,4- diamin, A^-Etil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-2,4- diamin, A/4-Izobutil-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-2,4- diamin, A^-Ciklopropil-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-2,4- diamin, 6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]-A^-propilpirimidin-2,4-diamin,
6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]- N4-(3-metilbutil)pirimidin-2,4- diamin,N<4>-Ciklobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il] pirimidin-2,4- diamin,
6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]- N4 -[4-(trifluorometoksi)benzil]pirimidin-2,4- diamin,
4- [({2-Amino-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4-il}amino)metil]-benzonitril
N4 -(2-Fluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, A^ -Benzil-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin,
6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]-A^-[3-(trifluorometil)benzil]pirimidin-2,4-diamin,
N4 -(4-Hlorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, 6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]- A^-(2-metilbenzil)pirimidin-2,4- diamin, 6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]- A^-(3-metilbenzil)pirimidin-2,4- diamin,
6-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]- N4-[2-(trifiuorometil)benzil]pirimidin-2,4-diamin,
6- [3-(Metilamino)azetidin-l -il]-N<4>-[4-(trifluorometil)benzil]piirmidin-2,4-diamin,
N<4>-(3-Hlorobenzil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, A^ -(2-Metoksibenzil)-6- [3-(metilamino)azctidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,6-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]- A^-(4-metilbenzil)pirimidin-2,4- diamin,N4-(2-Hlorobenzil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, A^ -(4-Fluorobenzil)-6-[ 3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,A^-(3-Fluorobenzil)-6- [4-metilpiperazin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,
N4 -(3-Fluorobenzil)-6 -[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-2,4- diamin,
N<4>-(3,3-Dimetilbutil)-6- [3-metilpiperazin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,-(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-metilpiperazin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, A7*-Etil-6- [3-metilpiperazin-l-il] pirimidin-2,4- diamin,
N-(2,2-Dimetilpropil)-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amin,N-(3-Metilbutil)-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amin,
N4 -(3,3-Dimetilbutil)-A'<6->(pirolidin-3-il)pirimidin-2,4,6- triaminN4 -(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-2,4- diamin, Af-Etil-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amin,
A^-Izopropil-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amin, Af-Izobutil-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amin,
N-(Ciklopropilmetil)-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amin,
N-p-Metilbuti^-A7'- (pirolidin-3-il)pirimidin-4,6-d iamin,
N<4>-(3-metilbutil)-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-2,4- diamin,
N-(2-Metoksietil)-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amin,
N-(3,3-Dimetilbutil)-6-piperazin-l-ilpirimidin-4- amin,
6- (4-Metilpiperazin-l-il- Ar-[tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4- amin, 4 -(4-Metilpiperazin-l -il)-6-pirolidin-l -ilpirimidin 6 -(4-Metilpiperazin-l-il- Ar-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-4- amin,
N -Izobutil-5-metil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-amin,
N -Etil-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-4-amin
6-(3 -Aminoazetidin-1 -il)- N -(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin,
A^-Izopropil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2,4-diamin,
A^ -Etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-Izobutil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-diamin, A^ -(Ciklopropilmetil)-6- (4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4- diamin,
N -(Ciklopropilmetil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amin,
N4 -(3,3-Dimetilbutil)-6-[3,4-dimetilpiperazin -l-il]pirimidin-2,4- diamin,N -Izobutil-6- [oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimiđin-4- amin,
6- [6-Amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il]- A/4-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamin
N-(2,2-Dimetilpropil) -6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amin,
6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]-N<4->(2-metilbutil)pirimidin-2,4- diamin,
N4 -[(1S)-1,2-Dimetilpropil]-6- [3-(metilamino(azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4->(2,5-difluorobenzil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l -il]pirimidin-2,4- diamin, N4 -(2,3-difiuorobenzil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]piirmidin-2,4- diamin, N<4->Butil-6-[3- (metilamino)azetidin-l-il]pirmidin-2,4- diamin
6- (l,4-Diazepan-l-il)-N<4->izobutilpirimidin-2,4- diamin,
6- [(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]-N<4->(2-metilcikloropil)pirimidin-2,4-diamin
N4 -Izobutil-6- (4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-2,4- diamin,
N<4>-(Ciklopropilmetil)-6- (3-pirolidin-l-ilazetidin-l-il)piirmidin-2,4- diamin,
N4-Izopropil-6- [(3aR*,7aS*)-6-[oktahidro-5H-pirolo[3,4-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamin,
N4 -Biciklo[ 1.1.1 ]pent-1 -il-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l -il]pirimidin-2,4-diamin,
6- (4-Aminopiperidin-l-il)-N<4->etilpirimidin-2,4 -diamin 6- [3-Metil-(3-metilmin)azetidin-l-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4- diamin
N<4>-(2,2-Dimetilpropil-6- (heksahidropirolo[ 1,2-a]pirazin-2( 1 H)-il)pirimidin-2,4-diamin,
N4 -(2,2-Dimetilpropil)-6- (3-pirolidin-l-ilazetidin-l-il)pirimidin-2,4- diamin N<4->(2,2-Dimetilpropil-N<6->[2-(metilamino)etil]pirimidin-2,4,6-triamin, N<4->[2-(Dimetilamino)etil]-N<6->(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4,6-triamin,
N<4->(2,2-Dimetilpropil-6-[3-(izopropilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]-N-[(lR)-l-metilpropi])pirimidin-2,4-diamin
N-Butil-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-4- amin,N4 -terc-Butil-6-[(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,
6- [(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]-N<4->(l-metilciklopropil)pirimidin-2,4-diamin,
N4-(terc-Butil)-6- [(3aR*,7aS*)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il] -N4 -[(lS)-l-metilpropil]pirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-1 -il] -N<4>-[(1R)-1 -metilpropil]pirimidin-2,4-diamin, i
N-( jec-Butil)-6- [3-(imetilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4- amin,
ili njihov farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv derivat
Jedna relazicija pronalaska obezbeđuje sledeća jedinjenja:
N<4->(Ciklopropilmetil)-6- [(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, N<4->(Ciklopropilmetil)-6- [(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin tartarat,
N<4->Izobutil-6- [(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,
N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6- [(3R)-3-( metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diaminN-izobutil-6- [(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-4- amin,
N- (Ciklopropilmetil)-6- [(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-4- amin,
N<4>- (2,2-Dimetilpropil)-6 -[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahidro-6H-pirolot3,4-b]piridin-6-iljpirimidin- 2,4-diamin,
N4 - Ciklopropil-6- [(4aR<*>,7aR<*>)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>- Ciklobutil-6- [(4aR<*>,7aR<*>)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,
6- (3-Metilamino-azetidin-l-il)-N<4->(3,3,3-trifluoro-propil)pirimidin-2,4- diamin, N<4>- Ciklopropilmetil-6- (3-(metilamino-azetidin-l-il)-pirimidin-2,4- diamin,
N<4>- (3,3-Dimetil-butil)-6- (3-(metilamino-azetidin-l-il)-pirimidin-2,4- diamin,
N<4->( 3-Fluorobenzil) -6-( 3-(metilamino-azetidin-l-il)-pirimidin-2,4- diamin,
N4 - Ciklopentilmetil-6- (3-(metilamino-azetidin-l-il)-pirimidin-2,4- diamin,
N<4->Izobutil-6- [3-(metilaminoazetidin)-l-il]-pirimidin-2,4- diamin,
6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N<4->propilpirimidin-2,4- diamin,
N<4>- 2-Metoksibenzil) -6- [3- (metilamino)azetidin-l-il]-pirimidin-2,4- diamin,
N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6- [(3R)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,
N<4->Etil-6- (4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4- diamin,
N<4->(Ciklopropilmetil)-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-2,4- diamin,
6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N<4->(2-metillbutil)pirimidin-2,4- diamin,
N<4>- (2,5-Difluorobenzil) 6- [3- (metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, N<4->(2,3-Difluorobenzil) 6- [3- (metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,
N4- Butil-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]piirmidin-2,4- diamin,
6- [(3R)-3- (Metilamino)pirolidin-l-il]-N<4->(2-metilciklopropil)pirimidin-2,4- diamin, N<4->I zobutil-6- (4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-2,4- diamin,
N4 - (Ciklopripilmetil)-6- (3-pirolidin-l-ilazetidin-l-il)piirmidin-2,4- diamin,
N4 - Biciklof 1.1.1 ]pent-1 -il-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin,
6- [3-Metil-(metilamino)azetidin-l-il]-N4 -propilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6- (heksahidropirolo[l,2-a]pirazin- 2(lH)-il)pirimiđin-2,4-diamin,
N4 - (2,2-Dimetilpropil)-6- (3-pirolidin-l-ilazetidin-l-il)pirimidin-2,4- diamin,
N4 - (2,2-Dimetilpropil) -6-[3-(izopropilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, N<4->(terc-Butil)-6- [(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin,
6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]-N<4->(l-metilciklopropil)pirimidin-2,4- diamin, N4 -(terc-Butil)-6-[(4aS<*>,7aS<*>)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6-piperazin-l-ilpirimidin-2,4- diamin,
N4 - (2,2-Dimetilpropil) -6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin hidrohlorid,
N<4>- (2,2-Dimetilpropil)-6- [(3aR<*>,7aS<*>)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4- diamin,
6-Piperazin-l-il-N4 -propilpirimidin-2,4- diamin,
N4 - (Ciklopropilmetil)-6- [(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4- diamin,
N<4>- (2,2-Dimetilpropil)-6- [(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N4 - (Ciklopropilmetil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, N4-Izopropil-6- [(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
4- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]-6- (4-metilpiperidin—.il)pirimidin-2- amin,
N4 - (Ciklopropilmetil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4 -diamin, N<4>- Ciklobutil-6- [(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
6- [(3R)-3- (Metilamino)pirolidin-l-il]-N<4->propilpirimidin-2,4- diamin, i N<4>-Etil-6- (4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirimidin-2,4- diamin,
ili njihove farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljive derivate.
Sledeća realizacija pronalaska obezbeđuje sledeća jedinjenja:
N<4->(Ciklopropilmetil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, N<4->(Ciklopropilmetil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin tartarat
N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6- [(3R)-3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin, i N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6- [(3R)-3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin hidrohlorid,
ili njihove farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljive derivate.
Pod farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivim derivatom se misli na bilo koju farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu so, solvat, estar ili amid, ili so ili solvat takvog estra ili amida, jedinjenja formule (I) ili bilo koga drugog jedinjenja koji posle administracije primaocu je sposobno da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje formule (I) ili aktivni metabolit ili njegov ostatak. Preferentno, farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivat označava bilo koju farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivu so ili solvat jedinjenja formule (I).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju njihove adicione soli kiselina ili baza.
Pogodne adicione soli kiselina su stvorene od kiselina koje grade netoksične soli. Primeri uključuju acetat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, edisilat, ezilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukoronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlordid,, hidrobromid/bromid, hidrojodid, jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, saharat, stearat, sukcinat, tartarat, tozilat i trifluoroacetat soli.
Pogodne soli baza su stvorene od baza koje grade netoksične soli. Primeri uključuju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cink soli.
Hemi-soli kiselina i baza sa tekođe mogu stvoriti, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli.
Za pregled pogodnih soli, vidi Handbook of Pharamceutical Salts: Properties, Selection. and Use, Stahl and Wermuth (Wiley VCH, Weinheim, Germanv, 2002).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) se mogu dobiti jednim ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom bazom ili kiselinom; (ii) uklanjanjem kisele ili bazne labilne zaštitne grupe sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (I) ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, upotrebom željene kiseline ili baze; ili (iii) pretvaranjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugo reakcijom sa pogodnom kiselinom ili bazom pomoću odgovarajuć jonoizmenjivačke kolone.
Sve tri reakcije se tipično izvode u rastvoru. Dobijena so se može istaložiti i izdvojiti filtriranjem ili može biti izdvojena uparavanjem rastvora. Stepen jonizacije dobijene soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
Jedinjenja pronalaska mogu da postoje kako u nesolvatiranom tako i u solvatiranom obliku. Izarz 'solvat'je ovde upotrebljen da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i stehiometrijsku količinu jednog ili više molekula rastvarača, na primer, etanola. Izraz 'hidrat'je ovde korišćen kada je rastvarač voda.
U okvir pronalaska uključena su kompleksi kao što su klatrati, lek-domaćin inkluzioni kompleksi gde, nasuprot gore pomenutim solvatima, lek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim i nestehiometrijskim količinama. Dobijeni komleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Za pregled takvih kompleksa vidi Haleblian, J. Pharm. Sci. 64 (8), 1269.1288, (August 1975).
U daljem tekstu sva pozivanja na jedinjenja formule (I) uključuju njegove derivate i komplekse jedinjenja ili njiegovih derivata.
Jedinjenja pronalaska uključuju jedinjenja formule (I) kako su ovde ranije definisana, uključujući sve njihove polimorfe i kristalne oblike, njihove prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kako je ovde kasnije definisano i izotopski označena jedinjenja formule (I).
Kao što je naznačeno, takozvani 'prolekovi'jedinjenja formule (I) spadaju takođe u okvir pronalaska. Neki derivati jedinjenja formule (I) koji mogu sami po sebi da imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost, mogu , kad se administriraju u ili na telo, da se pretvore ujedinjenja formule (1) koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Na takv derivate se pozivamo kao na 'prolekove'. Dalje informacije o prolekovima se mogu naći u Prodrugs and Novel Deliverv Svstems, Vol. 14, ACS Sympouium Series (T. Higuchi and W. Stella) i Bioreversible carrierss in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prolekovi u saglasnosti sa pronalaskom se mogu, na primer, dobiti zamenom odgovaruće funkcionalne grupa koja je prisutna ujedinjenjima formule (I) sa nekim grupama koje su poznate prosečnom stručnjaku kao 'pro-lekovi' kao stoje opisano , na primer, u Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Neki primeri prolekova u saglasnosti sa pronalaskom uključuju:
(i) gde jedinjenje formule (I) sadrži funkcionalnu karboksilnu grupu (-COOH), njegov estar, na primer, jedinjenje gde je vodonik karboksilne grupe jedinjenja formule (I) zamenjen sa (Ci-Ce)alkil; (ii) gde jedinjenje formule (I) sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, jedinjenje gde je vodonik hidroksilne grupe jedinjenja formule (I) zamenjen sa (Ci-C6)alkanoiloksimetil; (iii) gde jedinjenje formule (I) sadrži kao funkcionalnu grupu primarni ili sekundarni amin (-NH2ili -NHR gde R nije H), njegov amid, na primer, jedinjenje gde, kako može da se desi, jedan ili oba vodonika amino grupe jedinjenja formule (I) je/su zamenjeni sa (Cj-Cio)alkanoil.
Drugi primeri zamene grupa u saglasnosti sa gore datim primerima i primeri drugih tipova prolekova se mogu naći u ranije navedenim referencama.
Osim toga, neka jedinjenja formule(I) mogu sama da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I).
U okvir pronalaska takođe spadaju i metaboliti jedinjenja formule (I), to jest, jedinjenja stvorenain vivoposle admnistracije leka. Neki primeri metabolita usaglasnosti sa pronalaskom uključuju: (i) gde jedinjenje formule (I) sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil derivat ( CH3-»■ -CH2OH); (ii) gde jedinjenje formule (I) sadrži alkoksi grupu, njegov hidroksi derivat (-OR-> -OH); (iii) gde jedinjenje formule (I) sadrži tercijarnu amino grupu, njegov sekundarni amino derivat (-NR<a>R<b>-»• -NHR<a>ili NHR<b>); (iv) gde jedinjenje formule (I) sadrži amino grupu, njegov primarni derivat (-NHRa^-NH2); (v) gde jedinjenje formule (I) sadrži fenilgrupu, njegov fenol derivat (-Ph->-PhOH);i (vi) gde jedinjenje formule (I) sadrži amidnu grupu, njegov karboksilni
derivat (-CONRaRb —> -COOH);
Jedinjenja formule (I) koja sadrže jedan iliviše asimetričnih atoma ugljenika mogu da postoje kao dva ili više stereoizomera. Kada se strukturni izomeri mogu pretvoriti jedan u drugi preko nisko-energetske barijere, može nastati tautomerni izomerizam ('tautomerizam'). Ovo može da imaoblik protonskog tautomerizma kod jedinjenja formule (I) koja sadrže, na primer, imino, keto, ili oksim grupu, ili tzv. Valentni tautomerizam kod jedinjenja koja sadrže aromatičnu grupu. Iz ovoga sledi sa jedno jedinjenje može da ima više od jednog tipa izomerizma.
U opseg predmetnog pronalaska uključeni su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (I), uključujući jedinjenja koja se javljaju u više od jednog tipa izomerizma, kao i smeše jednog ili ili više njih. Takođe su uključene adicione soli kiselina ili baza gde je suprotni jon optički aktivan, na primer, J-laktat, /-tartarat, ili racemski, na prmer, (//-tartarat ili rf/-arginin.
Konvencionalne tehnike za pripremu /izolovanje pojedinačnih izomera uključuju hiralnu sintezu od pogodnih optički čistih prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) upotrebom, na primer, hiralne tečne hromatografije visoko pritiska (HPLC).
Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom,ili, u slučaju gde jedinjenje formule (I) sadrži kiselu ili baznu grupu, sa bazom ili kiselinom kao što je 1-feniletilamin ili vinska kiselina. Dobijena dijastereoizomerna smeša se može razdvojiti hromatogtafijom i/ilifrakcionom kristalizacijom ijedan ili oba dijasteroizomera se mogu pretvoriti u odgovarajuće čiste enantiomere na način koji je dobro poznat prosečnom stručnjaku.
Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) se mogu dobiti u enantiomerno obogaćenom ovliku pomoću hromatografije, tipično HPČC, ili na asimetričnoj smoli.
Steroizomerni konglomerati se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku - vidi, na primer, E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistrv of Organic Compounds, (Wiley, New York, 1994).
Predmetni ptonalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljive izotopski označena jedinjenja formule (I) gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomski masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji preovalđuje u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za ugrađivanje ujedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, kao što je<2>H ili<3>H, ugljenik, kao što je<n>C, I3C i<1>4C,hlor, kao što je<36>C1, fiuor, kao što je<l8>F, jod, kao što je12<3>I i<125>I, azot, kao što je<13>N i<15>N,
151718 32 35 kiseonik, kao što je O, Oi 0, fosfor, kao što je P i sumpur, kao što je S.
Neka izotopski označena jedinjenja formule (I), na primer, ona koja imaju ugrađeni radioaktivni izotop, korisna su za ispitivanje raspodele leka i/ili substrata u tkivu. Radiaktivni izotop tricijum, t.j,<3>H i ugljenik 14, t.j.,<14>C su naročito korisni za ove svrhe zbog njihove lake inkorporacije i lakog načina detekcije.
Supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum, t.j.,<2>H, može da doprinese nekim terapeutskim prednostima kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanogin vivopoluživota ili smanjenju potrebne doze, pa prema tome može biri prioritetna u nekim okolnostima.
Supstitucija izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<n>C,<18>F,<15>0 i 13N, može biti korisna u pozitron emisionoj topografiji (PET) za ispitivanje zazetosti receptora .
Izotopski označena jedinjenja formule (I) se mogu u opštem slučaju pripremiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku ili procesima koji su analogni onima koji su opisani u Primerima i Pripremama koji slede, upotrebom odgovarajućih izotopski označenih reagenasa umesto ranije korišćenih neoznačenih reagenasa.
Farmaceutski prihvatljivi solvati u saglasnosti sa ponalaskom uključju one gde rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, na pr., D20, dg-aceton, d6-DMSO.
Jedinjenja fomrule (I) se mogu pripremiti prema šemi 1 koja sledi
gdeR1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>iR<6>su kao što je gore definisano, i X i Y su odlazeće grupe.
Prema šemi 1, jedinjenja formule (I) se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule (II) sa pogodnim aminom. Reakcija je na pogodan način izvedena upotrebom viška amina ili stehiometrijske količine amina u pisustvu baze kao što je baza tercijarni amin (na pr. trietilamin ili N-etil-N-izopropilpropan-2-amin), po iuboru u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr., dometilsulfoksida ili l-metilpirolidin-2-on); po izboru u prisustvu katalizatora (kao što je cezijum fluorid); na povišenoj temeperaturi, kao što je 120°Cdo 150 °C.
Jedinjenja formule (II) se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule (III) sa pogodnim aminom. Reakcija je na pogodan način izvedena upotrebom viška amina ili stehiometrijske količine amina u pisustvu baze kao što je baza tercijarni amin (na pr. trietilamin ili N-etil-N-izopropilpropan-2-amin), po iuboru u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr.,etanol, 2-propanol ili 1-metilpiridin-2-on); na sobnoj ili na povišenoj temeperaturi, kao što je sobna temperatura do 85°C.
Prema šemi 1, grupe X i Y predstavljaju atom halogena (na pr., hlor) ili alternativne odlazeće grupe kao što je sulfonatni estar (na pr., 4-metilfenil sulfona) ili sulfonil grupa (na pr., metan sulfonil ili fenil sulfonil) ili sulfinil grupa (na pr., metan sulfinil).
Prosečni stručnjak će razumeti da opisane transformacije mogu biti izvedene na način koji ne zahteva izolovanje ili prečišćavanje intermedijarnih jedinjenja formule (II), ali zahteva uzastopno dodavanje pogodnih amina, sa ili bez dodatne baze (na pr., trietilamin ili N-etil-N-izopropilpropan-2-amin) ili rastvarača, jedinjenju formule (III) u prisustvu pogodnog rastarača (na pr., l-metilpirolidin-2-on ili dimetil sulfoksid) sa ili bez zagrevanja reakcione smeše između dodavanja dva amina, i sa ili bez dodavanja katalizatora (kao stoje cezijum fluorid).
Prosečni stručnjake će osim toga razumeti da može biti potrebno ili poželjno da se transformacija opisana u šemi izvede različitil redom od onog kojije opisan, ili da se modifikuje jedna ili više transformacija, da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (I).
Prosečni stručnjak će razumeti da, kao stoje opisano gore u šemi, može biti potrebno ili poželjno da se na bilo kome szupnju sinteze jedinjenja formule (I) zaštiti jedna ili više osetljivih grupa u molekulu kako bi se sprečile neželjene reakcije. Naročito, može biti potrebno ili poželjno da se zaštite amino grupa. Zaštitne grupe koje su korišćene u pripremi jedinjenja formule (I) se mogu koristiti na konvencionalni način. Vidi, na primer, one opisane u 'Protective Groups in Organic Svnthesis', Teodora W. Green and Peter G M Wuts, treće izdanje, (John Wiley and Sons, 1999), naročito poglavlje 7, strane 494 - 563 ("Protection of the Amino Group"), kojije ovde uključun kao referenca, koji takođe opisuje postupke za uklanjanje takvih grupa.
Jedinjenja formule (III) su poznata u literaturi ili se lako mogu dobiti postupcima koje prosečni stručnjak dobro poznaje.
Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se administrirati kao kristalni ili amrfhi proizvodi. Ona mogu biti dobijena, na primer, kao čvrsti komadi, prahovi, ili filmovi postupcima kao stoje taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem, ili sušenje isparavanjem. Za ove svrhe može se upotrebiti i sušenje mikrotalasnom ili radio frekvencijom.
Ona mogu biti administrirana sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenjapronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). U opštem slučaju, ona će biti administrirana kao formulacija zajednosa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Izraz 'ekscipijent' se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje (jedinjenja) pronalaska. Izbor ekscipijenta će u velikoj meri zavisiti od faktora kao što su poseban način admnistracije, uticaj ekscipijnta na rastvorljivost i stabilnost, i priroda doznog oblika.
Farmaceutske kompozicije pogodne za isporuku jedinjenja predmetnog pronalaska i postupci za njihovo dobijanje mogu se naći, na primer, u Remington' s Pharmaceutical Sciences, 19th edition (Mack Publishing Companv, 1995).
Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati oralno. Oralna administracija može da uključi gutanje, tako da jedinjenje uđe u gastrointestinalni trakt, ili se može upotrebiti bukalno ili sublingvalno administriranje kojim jedinjenje ulazi u krvni tok direktno iz usta.
Formulacije pogodne za oralnu administraciju uključuju čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže deliće, tečnosti, ili prahove, pastile (ukjučujući one koje su punjene tečnošću), lingvalete, multi- i nano partikule, čvrsti rastvori, lipozomi, filmovi, sprejovi i tečne formulacije.
Tečne formulacije uključuju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije se mogu upotrebiti kao punila u mekim ili tvrdim kapsulama i tipično sadrže nosač, na primer vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelululozu, ili pogodna ulja, ijedan ili više emulzifikacionih sredstava i/ili sredstava za supsendovanje. Tečne formulacije se mogu takođe pripremiti rekonstitucijom čvrstih, na primer, iz vrećice.
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u brzo-rastvorljivim, brzo-razgrađujućim doznim oblicima kao što su oni opisani u Ling and Chen, Expert Opinion in Terapeutic Patents, li (6) 981-986, 2001.
Za doz u obliku rableta, u zavisnosti od doze, lek može da čini od 1 težinskog % do 80 težinskih %doznog oblika, tipičnijr od 5 tež.% do 60 tež.% doznog oblika. Osim leka, tableta u opštem slučajusadrži dezintegrator. Primeri dezintegratora uključuju natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, nižu alkil -supstituisanu hhidroksipropil celulozu, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum arginat. U opštem slučaju, dezintegratori će činiti od 1 tež. % do 25 tež. %, prioritetno od 5 tež. % do 20 tež. % doznog oblika.
Veziva se u opštem slučaju upotreblavaju da doprinesu kohezivnim kvalitetima formulacije tablete. Pogodna veziva uključuju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinil pirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu.Tablete mogu da sadrže razblaživače, kao što je laktoza (monohidrat, raspršivanjem osušeni monohidrat, anhidrovani i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, mikrokristalna celuloza, škrob i dibazni kalcijum fosfat dihidrat. Tablete takođe mogu po izboru da sadrže površinski aktivna sredstv, kao što je natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i glidanti kao što je silicijum dioksid i talk. Kad je prisutno, površinski aktivno sredstvo može da čini od 0.2 tež. % do 5 tež. % tablete, a glidanti mogu da čine od 0.2 tež. % do 1 tež. % tablete. Tablete takođe u opštem slučaju sadrže maziva kao što su magneuijum stearat i natrijum lauril sulfat. Maziva u opštem slučaju čine od 0.25 tež. % do 10 tež. %
tablete, šrioritetno od od 0.5 tež. % do 3 tež. % tablete
Drugi mogući sastojci uključuju anti-oksidante, boje i začine, prezervative i sredstva za maskiranje ukusa.
Uzorak tablete sadrži do oko 80 % leka, od oko 10 tež. % do oko 90 tež. % veziva, od oko 0 tež. % do oko 85 tež. % razblaživača, od oko 2 tež. % do oko 10 tež. %dezintegratora, i od oko 0.25 tež. % do oko 10 tež. % maziva.
Smeše za tablete se mogu sabijati direktno ili valjkom da bi se načinila tableta. Smeše za tablete ili deo smeša mogu alternativno da budu granulisane mokrim putem, suvim putem ili topljenjem, rastop oćvrsnut ili ekstrudovan pre tabletiranja. Finalna formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; ona čak može biti i stavljena u kapsule.
Formulacije tableta su diskutovane u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets.Vol.l H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Potrošni oralni filmovi za humanu ili veterinarsku upotrebu su tipično prilagodljivi tanki filmovi koji se rastvaraju ili bubre u vodi i koji se mogu brzo rastvoriti ili, prijanjaju za sluzokožu i tipično sadrže jedinjenje formule (I), polimer koji stvara film, vezivo, rastvarač, ovlaživač, plastifikator, i stabilizator ili emulzifikator, sredstvo za modifikaciju viskoziteta i rastvarač. Neke komponente formulacije mogu da imaju više od jedne funkcije.
Jedinjenja mogu biti rastvorna ili nerastvorna u vodi. Jedinjenja rstvorna u vodi tipično sadrže od 1 tež 5 do 80 tež %, tipičnije od 20 tež. % do 50 tež. % rastvorljivih sastojaka. Alternativno, jedinjenje formule (I) može biti u obliku višečestičnih kuglica.
Polimer koji stvara film se može odabrati od prirodnih polisaharida, proteina, ili sintetičkih vodenih koloida i tipično je prisutn u opsegu od 0.01 do 99 tež. %, tišičnije u opsegu od 30 do 80 tež. %.
Drugi mogući sastojci uključuju antioksidante, boje, začine i pojačivače ukusa i mirisa, prezervative, sredstva za stimulaciju lučenja pljuvačke, sredstva za hlađenje, ko-rastvarače (uključujući ulja), sredstva za razmekšavanje, sredstva za povećanje mase, sredstva protiv penušanja, površinski aktivna sredstva i sredstva za maskiranje ukusa.
Filmovi u saglasnosti sa pronalaskom su tipično pipremljeni sušenjem isparavanjem tankih vodenih filmova nanešeni kao ljuska na potporni nosač ili na papir. Ovo može biti učinjeno u sušnici ili unelu, tipično u kombinovanom premazivaču-sušnici, ili sušenjem u zamrzivaču ili vakumiranjem.
Čvrste formulacije za oralnu administraciju se mogu formulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, trajno, pulsno, kontrolisano, ciljno i programirano oslobađanje.
Poogdne formulacije za midifikovano oslobađanje za svrhe pronalaska su opisane u US Patent NO.6,106,864. Detalji o drugim pogodnim tehmologijama kao što je visoko energetska disperzija i osmotska i obložene čestice može biti nađena u Pharmaceutical Technologv On- line, 25(2), 1-14, Verna et al (2001). Upotreba gume za žvakanje da se postigne kontrolisano oslobađanje je opisano u WO 00/35298.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti administrirana direktno u krvni tok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodni načini z perenteralnu administraciju uključuju intravenoznu, intra-arterijsku, intraperitonalnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretalnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu i supkutanu. Pogodni pribor za parenteralnu administraciju uključuje igle (uključujući mikro-igle), injektore, beziglene injektore i infuzione tehnike.
Parenteralne fformulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu sadržati ekscipijente kao što su soli, ugljeni hidrati, i sredstva za puferovanje (prioritetno do pH od 3 do 9), ali, za neke primene, mogu biti pogodnije formulisani kao sterilni nevodeni rastvori ili u osušenom obliku da bi se koristile zajedno sa pogodnim nosačem kao što je sterilna voda, bez pirogena.
Priprema paretneralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako izvesti upotrebom standardnih farmaceutskih tehnika koje si dobro poznate prosečnom stručnjaku.
Rastvorljivost jedinjenja formule (I) upotrebljenih u pripremi parenteralnih rastvora može biti povećana upotrebom odgovarajućih tehnika, kao što je ugrađivanje sredstava koje povećavaju rastvorljivost.
Formulacije za parenteralnu administraciju mogu biti formulisane tako da oslobađaju trenutno i/ili modifikovano. Formulacije modifikovanog oslobađanja uključuju odloženo, trajno, pulsno, kontrolisano, ciljno i programirano oslobađanje. Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana kao čvrsta, polučvrsta ili tiksotropne tečnosti za administraciju u implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Priperi tzakvih formulacija uključuju lekom obložrnr stentove i mikorsfere poli(<f/-laktik-koglikolikiseline (PGLA): Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati topikalno na kožu ili sluzokožu, to jest, dermalno ili transdermaljo. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju gelove, vodene gelove, losione, kremove, masti, pudere, oblande, pene, filmove, flastere, obloge, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Takođe se mogu koristiti i lipozomi. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni petroleum, beli petroleum, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se ugraditi i pojačivači penetracije - vidi, na primer, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 88 (10), 955-958, (October 1998).
Drugi načini topikalne administracije uključuju distribuciju elektroportacijom, jonoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcije mikro-iglama ili bez igala (na pr. Powderject<Tm>, BiojectTm, itd.).
Formulacije za topikalnu administraciju mogu biti formulisane tako da oslobađaju trenutno i/ili modifikovano. Formulacije modifikovanog oslobađanja uključuju odloženo, trajno, pulsno, kontrolisano, ciljno i programirano oslobađanje.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe bii administrirana intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praha (bilo samog, ili kao smeša, na primer, u suvoj smeši sa laktozom, ili kao smeša čestica komponenti, na primer, smeša sa fosfolipidima, kao što je foafatdilholin) iz inhalatora suvog praha ili kao aerosolni raspršivač iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (prioritetno atomizera koji koristi elektrohidrodinamiku da stvori finu maglu), ili nebulajzera, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prah može da sadrži, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej atomizer ili nebulajzer sadrže rastvor ili suspenziju jednog ili više jedinjenja pronalaska, i na primer, etanol, vodeni etanol, ili drugo pogodno sredstvo za disperziju, rastvorljivost, ili produženo oslobađanje aktvne materije, jedan ili više propelanata kao rastvarač i po izboru površinski aktivnu materiju, kao šro je sorbitan trioleat, oleinska kiselina, ili oligotaktinska kiselina)
Pre upotrebe u formulaciji suvog praha ili suspenziji, proizvod leka je mikronizovan do veličine pogodne za isporuku inhalacijom (tipično manje od 5 mikrona). To može biti postignuto odgovarajućim tehnikama mlevenja, kao što su mlevenje uspiralnom mlazu, sitnjenje u tečnom sloju, superkritično tečno procesiranje da se stvore nano -čestice, homogenizacija pod visokim pritiskom, ili sušenje raspršivanjem.
Kapsul (načinjene, na primer, od želatina ili hidroksipropil-metilceluloze), blisteri i kartridži za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima se mogu formulisati tako da sadrže smešu praha jedinjenja pronalaska, pogodne praškaste baze kao što je laktoza ili škrob i modifikator isporuke kao što je Meucin, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, prioritetno ova druga. Drugi pogodni ekscipijenti uključuju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu ili trehalozu.
Pogodne formulacije rastvore za upotrebu u atomizeru korišćenjem elektrohidrodinamike da se stvori fina magla mogu da sadrže od 1 udo 20 mg jedinjenja pronalaska po aktiviziranju i zapremina ativiziranja može da varira od 1 ul do 100 ul Tipična formulacija može da sadrži jedinjenje formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid .Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola uključuju glicerol i polietilen glikol.
Pogodni začini, kao što je mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao stoje saharin ili natrijum saharin, mogu se dodati onim formulacijama pronalaska koje su namenjene za administraciju inhaliranjem ili nazalnu administraciju.
Formulacije za administraciju inhaliranjem ili nazalnu administraciju mogu biti formulisane tako da oslobađaju trenutno i/ili modifikovano upotrebom, na primer, PGLA.. Formulacije modifikovanog oslobađanja uključuju odloženo, trajno, pulsno, konrolisano, ciljno i programirano oslobađanje.
U slučaju inhalatora suvog praha i aerosola, dozna jedinica se određuje pomoću ventila koji isporučuje odmerenu količinu ili je lek spakovan kao pojedinačna dozna jedinica za upotrebu u urađeju za inhalaciju. Jedinice u saglasnosti sa pronalaskom su tipično pripremljene tako da administriraju odmeneru ddozu ili "dašak" ("puff") koji sadrži od 1 u.g do 4000 ug jedinjenja formule (I). Ukupna dnevna doza će tipično biti u opsegu od 1 u.g do 20 mg koja može biti administrirana kao oijedinačna doza ili, češće, kao podeljena doza tokom dana.
Jedinjenja pronalaska mogu biti administrirana rektalno ili vaginalno, na primer, i obliku supozitorija, pesara, ili klistira. Tradicionalna baza za supozitorije je kakao buter, ali se mogu koristiti po potrebi razne alternative.
Formulacije za rektalnu/vaginalnu administraciju mogu biti formulisane tako da oslobađaju trenutno i/ili modifikovano. Formulacije modifikovanog oslobađanja uključuju odloženo, trajno, pulsno, konrolisano, ciljno i programirano oslobađanje.
Jedinjenja pronalaka se takođe mogu administrirati derektno u oko ili uvo, tipično u obliku kapi mikornizovane suspenzij ili rastvora izotonične, sterilne solane sa podešenim pH. Druge formulacije koje su pogodme za očnu ili ušnu administraciju uključuju masti, biodegradacione (na pr., želatinozne sunđere koji se mogu apsorbovati, kolagen) i ne-biodegradacione (na pr., silikon) implante, oblande, sočiva i sisteme sastavljene od sićišnih čestica ili mehurića, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer kao što je umrežena poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksimetil celuloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu se ugraditi zajedno sa prezervativom, kao šro je benzalkonijum hlorid. Takve se formulacije takođe mogu isporučiti jontoforezom.
Formulacije za okularn/auralnu administraciju mogu biti formulisane tako da oslobađaju trenutno i/ili modifikovano. Formulacije modifikovanog oslobađanja uključuju odloženo, trajno, pulsno, konrolisano, ciljno i programirano oslobađanje.
Jedinjenja pronalaska mogu biti kombinovana sa makromolekularnim entitetima, kao šo je ciklodekstrin ili njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polictilen glikol, da bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskiranje ukusa, bioraspoloživost i/ili stabilnost za upotrebu u bilo kome gore pomenutom načinu administracij.
Nađeno je da su kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, generalno korisni za većinu doznih oblika i puteva administracije. Mogu se koristiti kako inkluzioni tako i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativa za direktno kompleksiranje sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti i kao pomoćni adiriv, t.j., kao nosač, razblaživač ili rastvarač. Najčešće korišćeni za ove svrhe su alfa, beta i gama ciklodekstrini, čiji primeri mogu biti nađeni u International Patent Applications, Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Makoliko bilo poželjno administrirati kombinaciju aktivnih jedinjenja, na primer, radi lečenja posebnog oboljenja ili stanja, u okvir predmetnog pronalaska spada i da dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje u saglasnosti sa pronalaskom, mogu se na pogodan način kombinovati u obliku pribora za admnistraciju kompozicije.
Prema tome, pribor pronalaska sadrži dve ili viš farmaceutskih kompozicija, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje formule (I) u saglasnosti sa pronalaskom i sredstva za odvojeno čuvanje dalih kompozicija, kao što je kontejner, podeljena boca ili podeljeni paket folija. Kao primer takvog pribora je poznato "blister" pakovanje koje se upotrebljava za pakovanje tableta, kapsula i si.
Pribor pronalaska je naročito pogodan za admnistraciju raznih doznih oblika, na primer, oralnu i parenteralnu, za admnistraciju odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima, ili za titriranje odvojenih kompozicija jednu prema drugoj. Da bi upotpunio primenu, pribor tipično sadrži uputstva za administraciju i može bit opskrbljen sa takozvanim memorijskim pomagalom.
Za administraciju ljudima, ukupna dnevna doza jedinjenja pronalaska je tipično u rasponu od 0.001 mg do 2000 mg naravno u zavisnostiod načina administracije. Na primer, oralna administracija može zahtevati ukupnu dnevnu dozu od 0.1 mg do 200 mg, dok intravenozna administracija može da zahteva samo od 0.01 do 100 mg. Ukupna dnevna doza se može administrirati kao pojedinačna ili podeljena i može, prema odluci lekara da budede izvan tipičnog raspona kojije ovde dat.
Ove doze su zasnovane na prosečnom pacijentu čoveku koji ima težinu d oko 60 kg do 70 kg. Lekar će lako biti sposoban da odredi doze za pacijente čija je težina izvan ovog raspona kao što su deca i stariji.
Da bi se izbegle nedoumice, pozivanje na "lečenje" uključuje kurativno, paliativno i profilatičko lečenje.
Prema drugim realizacijama predmetnog pronalaska, jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava da bi se ko-administrirali pacijentu i postigli neki posebno željeni terapeustki rezultati. Drugo terapeutsko sredstvo ili više njih mogu takođe da budu jedinjenja formule (I) ili njihovi farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivi derivati, ili jedan ili više liganada receptora histamina H4koji su poznati u tehnici. Tipičnije, drugo terapeutsko sredstvo ili više njih će biti izabrani od različitih klasa terapeutskih sredstava.
Kako je ovde korišćeno, izrazi "ko-administracija", "ko-administriran" i "u kombinaciji sa", pozivajući se na jedinjenja pronalaska ijedno ili više drugih terapeutski sredstava, imaju namenu da znače, i odnose se na, i uključuju sledeće: • simultanu administraciju takvih kombinacija jednog ili vuše jedinjenja formule (I) i jednog ili više terapeutskih sredstava, pacijentu kome je lečenje potrebno, pri čemu su takve komponente zajedno formulisane u jednan dozni oblik koji oslobađa pacijentu date komponente u osnovi istovremeno. • suštinski simultanu administraciju takvih kombinacija jednog ili vuše jedinjenja formule (I) i jednog ili više terapeutskih sredstava, pacijentu kome je lečenje potrebno, pri čemu su takve komponente formulisane odvojeno jedna od druge u odvojene dozne oblike koje pacijent uzima u osnovi istovremeno, pri čemu se date komponente oslobađaju u osnovi istobremeno. • sekvencijalnu administraciju takvih kombinacija jednog ili vuše jedinjenja formule (I) i jednog ili više terapeutskih sredstava, pacijentu kome je lečenje potrebno, pri čemu su takve komponente formulisane odvojeno jedna od druge u posebne dozne oblike koje pacijent uzima uzastopno sa značajnim vremenskim intervalom između svake administracije, posle čega se date komponente oslobađaju u osnovi u različito vreme: i • sekvencijalnu administraciju takvih kombinacija jednog ili vuše jedinjenja formule (I) i jednog ili više terapeutskih sredstava, pacijentu kome je lečenje potrebno, pri čemu su takve komponente formulisane u jedan dozni oblik iz koga se date komponente oslobađaju na kontrolisan način, posle čega se administriraju pacijentu istovremeno, uzastopno ili preklapajuće u isto vreme i/ili u različito vreme.
pri čemu svaki deo može biti administriran istim ili različitim putem.
Pogodni primeri drugih terapeuskih sredstava koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jednimili više jedinjenja pronalaska ili njihovih kompozicija, uključuju, bez ikakvog ograničenja: • antagoniste receptora histamina Hi, naročito loratidin, desloratidin, feksofenadin i cetirizin
• antagoniste receptora histamina H3
• antagoniste receptora histamina H2
• antagoniste leukotriena, uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4, na primer, montelukast • inhibitore fosfodiesteraze, uključujući inhibitore PDE3, inhibitore PDE4, inhibitore PDE5, inhibitore PDE7 i inhibitore dve ili više fosfodiesteraza, kao što su dvojni inhibitori PDE3/pPDE4 • inhibitore ponovne apsorpcije i asimilacije neurotransmitera, naročito fluoksetin, setralin, pariksetin, ciprazidon. • Inhibitori 5-lipoksigenaze (5-LO) ili anagonisti proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu (FLAP). • ai- i a2-adrenocepter agonist vazokonstriktor simpatomimetičkih sredstava za upotrebu kao sredstva za smanjenje kongestije • antagoniste muskarinskih M3 receptora ili antiholinergička sredstva.
• agonisti p2-adrenoceptora
• p2/M3 sredstva sa dvojnim dejstvom
• ksantini, kao što je teofilin i aminofilin
• ne-steroidna anti-upalna sredstva, kao što je natrijum kromoglikat i natrijum nedoksromil
• ketotifen
• COX-l inhibitori (NSAIDs) i COX.2 selektivni inhibitori, oralni ili inhalacioni glukokortikosteroidi • monoklonalna antitela koja su aktivna protiv endogenih upalnih entiteta.
• sredstva anti-tumornog faktora nekroze (anti.TNF-a)
• inhibitori adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste
• antagoniste kinin - Bii -B2
• imunosupresivna sredstva
• inhibitori matrice metaloproteze (MMPs)
• antagonsiti tahikinin NKi, NK2i NK3receptora
• inibitori elastaze
• agonisti receptora denozina A2a
• inhibitori urinokinaze
• jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, na pr., D2 agoniste
• modulatori putanje NFicb, na pr., IKK inhibitori
• sredstva koja se mogu klasifikovati kao mikolitici ili anti-fuzitivi
• antibiotici
• modulatori signalizacije putanje citokina, kao što su inhibitori kinaze p38 MAP, inhibitori sik tirozin kinaze ili inhibitori Jak kinaze • modulatori putanje prostaglandina, uključujući inhibitore H-PDGS i antagoniste DP-1 i CRTH2
• antagonisti hemokin receptora CXCR1 i CXCR2
• antagonisti hemokin receptora CCR3, CCR4 i CCR5
• inhibitori citosolične i rastvoprljive fosfolipaze A2(cPLA2i sPLA2)
• antagonisti receptora prostaglandina D2 (DPI i CRTH2)
• inhibitori prostaglandinD sintaze (PGDS)
• inhibitori fosfoinozitid-3-kinaze
• inhibitori HDAC
• p38 inhibitori i/ili
• CXCR2 antagonisti
Prema predmetnom pronalasku, jedinjenja fprmule (I) sa:
• antagonistima receptora histamina H), naročito loratidinom, desloratidinom, feksofenadinom i cetirizinom
• antagonistima receptora histamina H3
• antagonistima receptora histamina H2
• antagonisimae leukotriena, uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4, na primer, montelukast, i/ili
• inhibitorima fosfodiesteraze PDE4
čine drugu realizaciju pronalaska.
Jedinjenja formule (I) imaju sposobnost da reaguju sa receptorima H4i na taj način imaju široki opseg terapeutskih primena, kao što je opisano u takstu koji sledi, zbog esencijalne uloge, koju receptor H4ima u fiziologiji svih sisara. Prema predmetnom pronalasku ligandi H4 uključuju antagoniste receptora H4, agoniste i inverzne agoniste. Za prioritetne indikacije koje će se tretirati prema pronalasku, verije se da su H4 antagonisti najpogodniji.
Prema tome, sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike njihovih kompozicija, za upotrebu kao lekova, posebno za lečenje oboljenja, poremećaja i stanja u kojima je uključen receptor H4. Specifičnije, predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja pronalaska za upotrebu u lečenju oboljenja, poremećaja i stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od:
upalnih oboljenja
respiratornih oboljenja (na pr., sindrom respiratornih teškoća kod odraslih, sindrom akutnih respiratornih teškoća, bronhitis, hronični bronhitis, hronično opstruktivno oboljenje pluća, cistična fibroza, astma, emfizem rinitis, hronični sinuzitis), alergija, alergijom indukovana reakcija disajnih puteva, alergijski rinitis, viralni rinitis, ne-alergijski rinitis, trajni i sezonski rinitis, nazalna kongestija i alergijska kongestija;
seksualna disfunkcija kod muškaraca i žena;
oboljenja kože kao šro je dermatitis i psorijaza;
kardijačna disfunkcija kao što je miokardijalna ishemija i aritmija;
oboljenja gastrointestinalnog trakta kao što je upalno oboljenje creva, Crohn-ovo oboljenje i kolitis ulceroza;
kancer;
reumatoidni artritis;
hipotenzija;
upalni bol i
stanja hiperaktivne bešike.
Jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku su naročito pogodna za lečenje astme, alergije, alergijom indukovane reakcije disajnih puteva, alergijskog rinitisa, viralnog rinitisa, ne-alergijskog rinitisa, trajnog i sezonskog rinitisa, nazalne kongcstije i alcrgijske kongestije.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska za proizvodnju leka koji je ligand H4. Posebno, predmetni pronalazak se bavi upotrebom jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski i/ili vetrinarski prihvatljivih derivata, za proizvodnju leka ze lečenje oboljenja i/ili stanja u kojima posreduje H4, naročito oboljenja i/ili stanja koja su gore navedena.
Kao posledica, predmetni pronalazak obezbeđuje naročito interesantan metod za lečenje sisara, uključujući ljudska bića, sa efektivnom količinom jedinjenja formule (I), ili ili njihovim farmaceutski i/ili vetrinarski prihvatljivim derivatom. Posebno, predmetni pronalazak obezbeđuje naročito interesantan metod za lečenje oboljenja u kojima posreduje H4kod sisara, uključujući ljudska bića, naročito oboljenja i/ili stanja koja su gore navedena, a koji sadrži admnistraciju pomenutim sisarima efektivne količine jedinjenja pronalaska.
Jedinjenja pronalaska mogu imati prednost štu su jača, imaju duže trajanje dejstva, imaju širi opseg aktivnosti, stabilnija su, kakše i/ili bezbednije se pripremaju, imaju manje nuspojava i selektivnija su, ili imaju druge korisnije osobine od jedinjnja prethodne tehnike.
Sledeći primeri ilustruju pripremu jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku.
Spektri 'H nuklearne magnetne rezonance su u svim slučajevima konzistentni sa predviđenim strukturama. Karekteristična hemijska pomeranja (8) su data u delovima na milion (ppm) U odnosu na tetrametilsilan i upotrebom konvencionalnih skraćenisa zaoznačavanje glavnih pikova: na pr., s (singlet), d (dubetl), t (triplet), q (kvartet, m (multiplet) i b (širok). Maseni spektri (m/z) su određeni korišćenjem ili elektrosprej jonizacije (ESI) ili hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku (ACPI). Prečišćavanje sa SCX označava daje korišćenajaka katjon izmenjivačka smola.
U sekciji primera, korišćene si sledeće skraćenice:
Primeri
Priprema 1: terc- Butil [ l-( 6- hIoro- pirimidin- 4- il) azetidin- 3- illmetil-
karbamat
7erc-butilestar azetidin-3-il-metil-karbaminske kiseline (1.97 g, 11 mmola) u IP A (5 ml) je dodan u kapima mešanom rastvoru 4,6-dihloropirimidina (1.49 g, 10 mmola) u IP A (20 ml), pa je zatim dodan u kapima TEA (2.11 ml, 15.1 mmola) na sobnoj temperaturi pod N2. Dobijeni mlečno žuti rastvor je zagrejan o 80 °C i ostaljen na 80 °C tokom 2 sata. Rastvor je tada ostavljen da se ohladi i isparen do suva da bi dao žuto ulje. Sirovi materiji je razdeljen između DCM (70 ml) i vode (30 ml). Vodeni ekstrakt je ponovo ekstrahovan sa DCM (70 ml). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa zasićenim vodenil natrijum bikarbonatom (30 ml), sušen (MgSCU), filtriran i uparen da bi dao žuto obojeno ulje. Sirovo ulje je prečišćeno brzom hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa DCM : MeOH (99 :1 promenom do 96 : 4 zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (1.93 g64%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.25 (IH, d), 6.47 (IH, s), 4.9 (IH, br s), 4.31 (2H, t), 4.21 (2H, m), 2.94 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm
MS (ESI) m/z 299 [M+H]<+>.
Pripreme 2 do 11
Sledeća jedinjenja koja imaju opštu formulu prikazanu dole su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za pripremu 1, upotrebom odgovarajućih početnih materijala i 4,6-dihloropirimidina. Reakcije su praćene TLC analizom i zagrevane da refluksuju tokom 3 do 18 sati.
Priprema 12: ferc- Butil U-( 2- amino- 6- hloro- pirimidin- 4- il) azetidin- 3-
ill metil- karbamat
2-amino-4,6-dihloropirimidin (26.2 g, 160 mmola) je dodan u delovima mešanom rastvoru HC1 soli terc-butilestra azetidin-3-il-metil-karbaminske kiseline (37.4 g, 168 mmola) u apsolutnom EtOH (400 ml) pa zatim u kapima, na sobnoj temperaturi dodan je TEA (55.6 ml, 400 mmola). Dobijena suspentzija je zagrejana da refluksuje (u početku je primećen pri zagrevanju bistar rastvor) stoje divelo do postepenog stvaranja taloga. Smeša je refluksovana ukupno 2 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi i razblažena je vodom (200 ml) u kapima tokom 30 minuta i mešanje nastavljeno još 45 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (150 ml) i sušena usisavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (42.74 g, 85%).
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 5.66 (IH, s), 5.02(1H, br s), 4.86 (2H, br s), 4.20 (2H, t), 4.04 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm
MS (APCI) m/z 314 [M+H]<+.>
Priprema 13: 4- Hloro- 6- K3aR, 6aS)- 5- metilheksiIheksahidropirolof3, 4-c] pirol- 2( lH)- ill pirimidin- 2- amin
2-Amino-4,6-dihloropirimidin (1.64 g, 10 mmola) je dodan u delovima mešanom rastvoru (3aR,6aS)-2-metiloktadihidropirolo[3,4-c]pirolu (1.6 g, 12.5 mmola) u apsolutnom EtOH (10 ml) pa zatim je dodan TEA (1.8 ml, 12.5 mmola) u kapima na sobnoj temperaturi. Dobijena suspentzija je zagrejana da refluksuje (u početku je primećen pri zagrevanju bistar rastvor) što je dovelo do postepenog stvaranja taloga. Smeša je refluksovana ukupno 3 sata. Smeša je ostavljena da se
ohladi, smeši je dodan EtOH (30 ml) i zagrejana a se dobije rastvor, pa ostavljena da se ohladi dosobne temperature. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana sa hladnim EtOH (50 ml) i sušena usisavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.07 g, 82%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 5.88 (IH, s), 3.62 (2H,m), 3.41 (2H, m), 3.0 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.47 (2H, dd), 2.33(3H, s) ppm
MS (APCI) m/z 254, 256 [M+H]<+>.
Priprema 14: terc- Butil ( 4aR*, 7aR*)- 6-( 2- amino- 6- hIoropirimidin- 4-
iDoktahidro- lH- pirolo[ 3, 4- blpiridin- l- karboksilat
Rastvoru racemskog ćerc-butil (4aR<*>,7aR<*>)-oktahidro-lH-pirolo[3,4-b]piridin-l-karboksilata (460 mg, 2.03 mmola) u EtOH (1 ml) koji sadrži DIPEA (590 ul, 3,39 mmola) dodan je rastvor 2-amino-4,6-dihloropirimidina (277 mg, 169 mmola) u EtOH (9 ml) uz mešanje i rastvor je zagrevan da refluksuje tokom 24 sata. Rastvor je ohlađen i razblažen vodom (10 ml) i dobijena čvrsta supstanca sakupljena filtriranjem isprana vodom (20 ml) i sušena u vakumu na 60 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (558 mg, 93%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 5.85 (III, s), 4.7 (IH, m), 3.98 (lH,m), 3.8 - 3.55 (III, m), 3.47 (IH, m), 3..45 - 3.15 (IH, m), 2.85 (IH, m), 2.25 (IH, m), 1.85 - 1.65 (2H, m), 1.5 - 1.15 (12H, m) ppm
MS (APCI) m/z 354, 356 [M+H]<+>.
Pripreme 15 do 19
Sledeća jedinjenja koja imaju opštu formulu prikazanu dole su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za pripremu 1, upotrebom odgovarajućeg amina i 2-amino-4,6-dihloropirimidina. Reakcije su praćene TLC analizom i zagrevane da refluksuju tokom 3 do 18 sati.
Alternativni postupak za pripremu 15: fere- Butil [( 3R)- l-( 2- amino- 6-hloro- pirimidin- 4- il) pirolidin - 3- illmetil- karbamata
Suspenzija 2-amino-4,6-dihloropirimidina (3.62 g, 22.1 mmola) i amina iz pripreme 47 (5.40 g, 27.0 mmola) u etanolu (45 ml) je tretirana sa TEA (4.62 ml, 33.1 mmola) i dobijena smeša zagrevana na 60 °C 1 sat. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razdvojena između etil acetata i vode. Organske faze su razdvojene i vodena ekstrahovana sa još eil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (mmagnezijum sulfat) i rastvarač uklonjen u vakumu da bi se dobilo narandžasto ulje. Mrvljenje u prisustvu di.izopropil etra dalo je bledo žutu čvrstu supstancu koja je filtrirana i sušena u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.0g, 87%).
'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 8 5.77 (IH, s), 4.60 (IH, br m), 3.27 (4H, br m), 2.70 (3H, s), 2.02 (2H, br m), 1.32 (9H, s) ppm
MS (ESI) m/z 327 [M+H]<+>.
Priprema 20: iV-[( 3S)- l- Benzilpirolidin- 3- in-/ V,-( 3, 3- dimetilbutiI)-pirimidin- 4, 6- diamin
Rastvor jedinjenja iz naslova iz pripreme 9 (2.7 g, 9.4 mmola), 3,3-dimetilbutan-l-amin (6.3 ml, 46 mmola) i DIPEA (1.63 ml, 0.4 mmola) u NMP (100 ml) su zagrevani na 150 °C u zatvorenom sudu tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 400 ml) pa zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (500 ml), sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakumu. Ostatak je mrvljen sa dietil etrom i dobijena čvrsta supstanca sakupljena filtriranjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (22.15 g, 65%).
MS (APCI) m/z 354 [M+H]<+>.
Priprema 21: Af- f( 3R)- l- Benzilpirolidin- 3- ill- Af,- f3, 3- dimetiIbutil)-pirimidin- 4, 6- diamin
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom kojije sličan onome opisanom za pripremu 20, upotrebom jedinjenja iz naslova pripreme 8, u prinosu od 48%.
MS (APCI) m/z 354 [M+H]<+>.
Priprema 22: terc- Butil U-[ 6-( ciklopropilmetil- amino)- pirimidip- 4- ill-
azetidin- 3- il}- metil- karbamat
Ureacti - vial ™od 5 ml koja sadrži jedinjenje iz naslova pripreme 1 (100 mg, 0.33 mmola) i ciklopropilmetilamin (50 mg, 0.68 mmola) u DMSO (3 ml) dodan je TEA (94 ul, o.68 mmola) i rastvor zagrevan na 140 °C tokom 18 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, stavljen na 5 g SCX kolonu, eluirana sa MeOH (100 ml) pa zatim sa 2M aminu MeOH (100 ml). Frakcije koje sadrže proizvod (prema TLC) su kombinovane i uparene da bi dale sirovo narandžasto ulju. Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografljom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH (99 : 1 sapromenom do 96 : 4, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje (75 mg, 67%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.13 (IH, s), 5.08 (IH, s), 4.79 (IH, br s), 4.20 (2H, m), 4.01 (2H, m), 3.04 (2H, t), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.05 (IH, m), 0.55 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm
MS (APCI) m/z 334 [M+H]<+>.
Priprema 23: terc- Butil ( l-| 6-( 3- fluorobenzilamino)- pirimidin- 4- ill-
azetidin- 3- il}- metil- karbamat
Ureacti- vial ™ od5 ml koja sadrži jedinjenje iz naslova pripreme 1 (100 mg, 0.33 mmola) i 3-fluorobenzilamin (76 ug, 0.68 mmola) u DMSO (3 ml) dodan je TEA (9 ul, o.68 mmola) i rastvor zagrevan na 140 °C tokom 18 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana u vakumu da bi se dobio sirovi proizvod ao viskozno narandžasto ulje.. Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografljom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH (99 : 1 sa promenom do 97 : 3, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenja iz naslova kao svetio bež čvrsta supstanca (49mg, 38%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.18 (IH, s), 7.30 (IH, m), 7.09 (IH, m), 7.0.2 (IH, d), 6.97 (IH, m), 4.09 (IH, s), 5.0 (IH, br d), 4.46 (2H, d), 4.17 (2H, t) 3.98 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm
MS (APCI) m/z 388 [M+H]<+>.
Priprema 24: terc- Butil f4aR*, 7aR*)- 6-( 2- amino- 6- K3, 3- dimetilbutin-
aminolpirimidip- 4- il) oktahidro- lH- pirolof3, 4- blpiridin- l- karboksilat
Rastvoru jedinjenja iz naslova iz pripreme 1 (60 mg, 0.17 mmola) u DMSO dodan je 3,3-dimetilbutan-l-amin (229 ul, 1.7mmola) i reakciona smeša zagrevana na 120 °C u zatvorenom sudu tokom 48 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (4 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom ( 4 ml). Organski ekstrakt je sušen (MgS04) i koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (0.5 ml) i prečišćen upotrebom phenomomnex HPLC C-18 kolone eluiranjem sa smešom acetonitrikvoda (5 : 95 pa do 95: 5, zapreminski sa sadržaje, od 0.1 %TFA zapreminskih) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma(45 mg, 63%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.41 - 8.33 (IH, m), 7.6 - 7.3 (IH, m), 6.15 (IH, br s),4.92 - 4.69 (IH, m), 4.65 (IH, s), 4.05 (IH, d), 3.89 - 3.19 (5H, m), 3.17 - 3.09 (2H, m), 2.77 (IH, t) 2.39 - 2.19 (IH, m), 1.88 - 1.65 (2H, m), 1.62 . 1.51 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.44- 1,17 (IH, m), 0.97 (9H, s)ppm
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+.
Priprema 25: ferc- Butil ( l-{ 2- amino- 6- f2, 2- dimetilpropilaminol-
pirimidin- 4- U}- azetidin- 3- iD- metil- karbamat
Rastvoru jedinjenja iz naslova iz pripreme 12 (40 mg, 0.13 mmola) u DMSO (150 ul) dodan je izopropilamin (150 ul, 1.17 mmola) i reakciona smeša zagrevana na 120 °C u zatvorenom sudu tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobila braon guma. Ovaj ostatak je prečišćen brzom hromatografljom na silika gelu eluranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak
(990:10:1 sapromenom do 190:10:1 zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma (20 mg, 42%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 4.83 (IH, s), 4.13 (2H, t), 3.97 (2H, dd), 3.01 (2H, s), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, m), 0.94(9H, s) ppm
MS (ESI) m/z 365 [M+H]<+>.
Priprema 26: terc- Butil [ l-( 2- amipo- 6- izopropilamino- pirimidiii- 4- ilV
azetidin- 3- ill- metil- karbamat
Rastvoru jedinjenja iz naslova iz pripreme 12 (40 mg, 0.13 mmola) u DMSO (150 ul) dodan je izopropilamin (150 ul, 1.17 mmola) i reakciona smeša zagrevana na 120 °C u zatvorenom sudu tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobila braon guma. Ovaj ostatak je prečišćen brzom hromatografljom na silika gelu eluranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (990:10:1 sapromenom do 190:10:1 zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma (22 mg, 50 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4.95 (IH, br s), 4.67 (IH, s), 4.48 (2H, br s), 4.33 (IH, br s), 4.16 (2H, br t), 3.95 (2H, dd), 3.72 (IH, m), 2.92 (3H, s), 1.46 (9H, m), 1.19 (6H, s)ppm
MS (APCI) m/z 337 [M+H]<+>.
Priprema 27: ferc- Butil ( l-[ 2- amino- 6-( 3, 3. 3- trifluoro- propiIamino)-pirimidin- 4- iil- azetidin- 3- iU- metil- karbamat
Rastvoru jedinjenja iz naslova iz pripreme 12 (30 mg, 0.1 mmola) u EtOH (200 ul) dodan je 3,3,3-trifloropeopilamin (48 mg, 0.3 mmola) pa zatim TEA (100 ul, 0.7 mmola) i reakciona smeša zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 130 °C u zatvorenom sudu tokom90 min.. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobila braon guma. Ovaj ostatak je prečišćen brzom hromatografljom na silika gelu eluranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (90:1:0.1 sa promenom do 95:5:0.5 zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma (15 mg, 38).
'H NMR (400 MHz, CD3COCD3) 8 5.71 (IH, br t), 5.13 (2H, br s), 4.87 (IH, s), 4.04 (2H, t), 3.88 (2H, dd), 3.54 (2H, q), 2.91 (3H, s), 2.52 (2H, m), 1.44 (9H, s), ppm.
MS (APCI) m/z 391 [M+H]<+>.
Priprema 28: ferc- Butil { l-| 2- amino- 6-( ciklopropilmetil- amino)-pirimidin- 4- ill- azetidia- 3- il}- metil- karbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnim onome kojije opisan za pripremu 26, upotrebom jedinjenja iz naslova primera 12 i ciklopropilmetilamina, sa prinosom od 48%.
'H NMR (400 MHz, CD3COCD3) 8 5.51 (IH, m), 5.08 (2H, br s), 4.87 (IH, br s), 4.79 (IH, s), 4.03 (2H, t), 3.87 (2H, dd), 3.08 (2H, t), 2.90 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.02 (IH, m), 0.42 (2H, m), 0.19 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 349 [M+H]<+>.
Priprema29:terc- Butil ( l-[ 2- amino- 6-( 3, 3- dimetil- butil- amino)-pirimidin- 4- ill- azetidin- 3- il|- metil- karbamat
Jedinjnje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnim onome kojije opisan za pripremu 26, upotrebom jedinjenja iz naslova primera 12 i 3,3-ddimetilbutan-l-amina, sa prinosom od 58%.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 5.0 (IH, br s), 4.67 (IH, s), 4.52 (2H, br s), 4.36 (IH, br t), 4.16 (2H, t), 3.96 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.50 - 1.45 (11H, m), 0.95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 379 [M+H]<+>.
Priprema30:ferc- Butil U42- amino- 6-( 3- fluoro4benzil- amino)- pirimidin-4- ill- azetidin- 3- il}- metil- karbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnim onome kojije opisan za pripremu 26, upotrebom jedinjenja iz naslova primera 12 i 3-fluorobenzamina i 1,2-dioksietana kao reakcionog rastvarača, sa prinosom od 48%.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.28 (IH, m), 7.08 (IH, d), 7.01 (IH, br d), 6.95 (IH, br t), 5.15 (IH, br t), 5.00 (IH, br s), 4.80 (2H, br s), 4.64 (IH, s), 4.41 (2H, br d), 4.13 (2H, t), 3.96 (2H, dd), 2.90 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>.
Priprema 31:fere- Butil{ l-[ 2- amino- 6- f3- metoki- benzilamino)- pirimidin-4- ill- azetidin- 3- il}- metil- karbamat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnim onome kojije opisan za pripremu 26, upotrebom jedinjenja iz naslova primera 12 i 3-metoksibenzilamina, sa prinosom od 17%.
'H NMR (400 MHz, CD3COCD3) 5 7.20 (IH, t), 6.93 - 6.89 (2H, m), 6.78 (IH, d), 5.96 (IH, brt), 5.12 (2H, br s), 5.00 -4.70 (2H, m), 4.46 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.86 (2H, m), 3.76 (3H, s), 2.90 (3H, s), 1.44 (9H, s), ppm.
Priprema 32: ferc- Butil { l-[ 2- amino- 6-( ciMobutilmetil- amino)- pirimidin-4- iIl- azetidin- 3- il|- metil- karbamat
Rastvoru jedinjenja iz naslova iz pripreme 1 (30 mg, 0.10 mmola) u DMSO (150 ul) dodan je ciklobutilmetilamin hlorovodonik (127 mg, 1. mmol) pa zatim DIPEA i reakciona smeša zagrevana na 120 °C u zatvorenom sudu tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobila braon guma. Ovaj ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu eluranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (990:10:1 sapromenom do 190:10:1 zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma (12 mg, 33%).
'H NMR (400 MHz, CD3COCD3) 5 5.52 (IH, m), 5.13 (2H, br s), 4.87 (IH, br s), 4.79 (IH, s), 4.05 (2H, t), 3.86 (2H, dd), 3.25 (2H, t), 2.91 (3H, s), 2.05 - 1.97 (IH. m), 1.89 - 1.80 (2H, m), 1.77 - 1.69 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 363 [M+H]<+>.
Priprema 33: terc- Butil ( l-[ 2- amino- 6-( ciklopeDtiImetil- amino)- pirimidin-4- iU- azetidin- 3- il|- metil- karbamat
Ovo jedinjenje je pripremljeno postupkom sličnim onome kojije opisan za pripremu 26, upotrebom jedinjenja iu pripreme 12 ciklopentilamin hlororvodonik, sa prinosom od 16%.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 4.79 (IH, s), 4.15 (2H,t), 4.00 (2H, dd), 3.10 (2H, d), 2.93 (3H, s), 2.14 (IH, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.69 - 1.53 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.30 - 1.22 (2H, m) s) ppm.
MS (APCI) m/z 377 [M+H]<+>.
Pripreme 34 do 42
Sledeća jedinjenja koja imaju opštu formulu prikazanu dole su pripremljena postupkom sličnim onome koji je opisan za pripremu 1, upotrebom odgovarajućeg amina i 2-amino-4,6-dihloropirimidina. Reakcije su praćene TLC analizom.
Priprema43:N4-( ferc- Butil)- 6- hloropirimidin- 2, 4- diamin
Rastvor 2-amino-4,6-dihloropirimidia (400 mg, 2.44 mmola) i t-butilamina (2.6 ml, 25.0 mmola) u NMP (1 ml) su zagrevani mikrotalasnim zračenjem na 150 °C tokom 60 minuta. Reakciona smeša je razdeljena između vode (10 ml) i etil acetata (10 ml), organska faze izdvojene, sušene do smanjenja zapremine u vakumu. Prečišćavanje brzom hromatografljom na silika gel koloni eluiranjem sa smešom etil acetatpentan (30:70 sa promenom do 80:20 zapreminski) dalo je jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu (494 mg, 100%).
'H NMR (400 MHz, CC13) 8 5.80 (IH, s), 4.78 (2H, br s), 1.42 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]<+>.
Priprema 44: 6- Hloro- N4-( l- metilciMopropil) pirimidin- 2, 4- diamin
2-amino-4,6-dihloropirimidin (508 mg, 3.1 mmol) dodan je suspenziji 1-metilciklopropilamin hidrohlorida (1.0 g, 9.3 mmola) i natrijum metoksida (502 mg, 9.30 mmola) u NMP (3 ml): Dobijena smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 sati i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i dobijeni talog otfiltriran, ispran sa još vode (20 ml) i sušen u vakumu da bi dao jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu (280 mg, 15%).
'H NMR (400 MHz, CC13) 8 6.71 (IH, s), 1.37 (H, s), 0.83-0-0.79 (2H, m), 0.72 - 0.65 (2H, m) ppm.
MS (ESI) m/z 199 [M+H]+.
Priprema 45: Benzil ( 3R)- 3- t( rerc- butoksikarboninaminolpiroUdin- l-karboksilat
Rastvorterc- butil(3S)-pirolidin-3-ilkarbamata (10.0 g, 53.7 mmola) u DCM (40 ml) je tretiran sa TEA (14.9 ml, 107 mmola) i ohlađen na 0 °C. U kapima je dodan benzil hloroformat (7.6 ml, 53.7 mmola) i dobijena suspenzija ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature tokom perioda od 18 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i organska faza odvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 50 ml) i kombinovani organski ekstrakti sušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani u vakumu da bi se dobila svetio žuta čvrsta supstanca (14.6 g, 85%).
'H NMR (400 MHz, CC13) 5 7.39-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.58 (IH, m), 4.19 (IH, m), 3.66 (IH, m), 3.49 (IH, m), 3.25 (IH, m), 2.14 (IH. m), 1.82 (IH, m), 1.44 (9H, s)ppm.
MS (ESI) m/z 321 [M+H]<+>.
Priprema 46: Benzil ( 3R)- 3-[( ferc- butoksikarbonil) aminolpirolidin- l-karboksilat
Rastvor karbamata iz pripreme 45 (14.6 g, 45.6 mmola) u THF (85 ml) je ohlađen na 0°C i tretiran kalijum terc-butoksidom (4.38 g, 59,27 mmola). Reakcija je mešana 30 minuta pre dodatka metil jodida (4.26 ml, 59.3 mmola) i zatim ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim razdeljena između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml). Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana sa dodatnom količinom etil acetata (100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), sušeni (magnezijum sulfat) i upareni u vakumu da bi dali narandžasto ulje. Ulje je ponovo rastvoreno u THF (85 ml), ohlađeno na 0 °C i tretirano kalijum terc-butoksidom (3.9 g, 40.6 mmola). Reakcija je mešana 30 minuta pre dodatka metil jodida (3.0 ml, 41.7 mmola) i zatim ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim zadeljena između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml). Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana sa dodatnom količinom etil acetata (100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), sušeni (magnezijum sulfat) i upareni u vakumu da bi dali narandžasto ulje (15.3 g, 100%).
'H NMR (400 MHz, CC13) 5 7.35-7.26 (5H, m), 5.11 (2H, s), 4.79 (IH, m), 3.58 (2H, m), 3.34 (IH, m), 3.29 (IH, m), 2.74 (3H. s), 1.98 (2H, m), 1.43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 336 [M+H]<+>.
Priprema 47 :( terc - Butil )metilf( 3R)- pirolidin- 3- il| karbamat
Rastvor karbamata iz pripreme 46 (15.58 g, 46.6 mmola) u etanolu (150 ml) je hidrogenovan u prisustvu 5% Pd/C (1 g) na 50 psi i na sobnoj temperaturi tokom perioda od 18 sati. Dodano je još Pd/C (500 mg) i dobijena smeša hidrogenovana pod istim uslovima još 26 sati. Katalizator je otfiltriran i filtrat koncentrovan u vakumu. Prečišćavanje hromatografijom (DCM:MeOH:0.880 amonijak, 100:0:0 sa promenom do 90:10:1 zapreminski) dalo je jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ilje (5.85 g, 62%).
'H NMR (400 MHz, CC13) S 4.56 (IH, m), 3.06 (2H, m), 2.87 (IH, m), 2.79 (IH, m), 2.78 (3H, s), 2.54 (IH, s), 1.95 (IH, m), 1.73 (IH, m), 1.43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]<+>.
Primer1:^-( S^- Dimetilbutin- ć^- metilpiperazin- l- iDpirimidin^- amin
Rastvor jedinjenja iz naslova iz pripreme 6(110 mg, 0.52 mmola) u NMP (2 ml) je tretiran sa DIPEA (135 ul, 0.78 mmola) i 3,3-dimetilbutan-l-aminom (347 ul, 2.6 mmola) i zagrevan na 150 °C 18 sati u zatvorenom sudu. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razdeljena između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml). Organske frakcije su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), sušene (MgSO,*) i koncentrovane u vakumu. Ostatak je prečišćen brzom homatografijom na koloni od silika gela eluiranjem a DCM : MeOH : 0.880 amonijak (90 : 10 : 1, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje it naslova kao guma (57 mg, 40%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.95 (IH, s), 5.56 (IH, s), 3.51 (4H, m), 3.23 (4H, m), .2.30 (3H, s), 1.49 (2H, m), 0.95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]<+>.
Primeri2 do 5
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan u primeriu 1 upotrebom odgovarajućeg početnog materijala
Primer 6: A^-( 3. 3- DimetilbutilViV'-[( 3S)- pirolidin- 3- illpirimidin- 4. 6-diamin
Rastvor jedinjenja iz pripreme 20 (2.15 g, 6.1 mmola) u EtOH (40 ml) i MeOH (20 ml) je ohlađen na 0 °C i tretiran paladijum hidroksidom (20% na ugljeniku 100 mg) pa zatim amonijum formatom (5.8 g, 91 mmola) i zagrevan da refluksuje tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i i filtrat koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen direktno sa SCX smolom, eliuranjem ne-baznih jedinjenja sa MeOH i baznih jedinjenja sa IN amonijakom u MeOH. Bazni eluati su koncentrovani u vakumu i prečišćeni brzom hromatografljom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (1: 0 :0, sa pramenom na 80 :30 :1, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela praškasta čvrsta supstanca (1.2 g, 75%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.9 (IH, s), 5.4 (IH, s), 4.1 (IH, m), 3.2 (2H, m), 3.0 (IH, m), 2.9 (IH, m), 2.7 (IH. m), 2.1 (IH, m), 1.7 (IH, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
Tačna masa: nađeno 264.2181, C14H26N5zahteva 264.2183.
Primer 7: ^-( SJ- Dimetiibutin- TV'- tO^- pirolidin- S- illpirimidin^^-
diamin
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom kojije sličan onome opisanom za primer 6, upotrebom jedinjenja iz naslova pripreme 21, u prinosu od 71%.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.9 (IH, s), 5.4 (IH, s), 4.1 (IH, m), 3.1 (2H, m), 3.0 (IH, m), 2.9 (IH, m), 2.7 (IH. m), 2.1 (IH, m), 1.7 (IH, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 262 [M+H]<+>.
Primer 8: A^-( 3, 3- Đimetilbutil)- A7,- f( 3R)- l- metilpirolidiD- 3- illpirimidiii-4, 6- diamin
Suspenzija jedinjenja iz primera 7 (36 mg, 0.144 mmola) u THF (1.5 ml) koji sadrži vodeni formaldehid (11 ui, 0.144 mmola, 37% u vodi) i sirćetnu kiselinu (8.3 ul, 0.144 mmola) je tretirana sa natrijum triacetoksiborhidridom (37 ml, 0.173 mmola) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša je stavljena direktno na SCX smolu, eliuranjem ne-baznih jedinjenja sa MeOH i baznih jedinjenja sa IN amonijakom u MeOH. Bazni eluati su koncentrovani u vakumu i prečišćeni brzom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (1: 0 :0, sa promenom na 80 :30 :1, zapreminski) dalje prečišćavanje na silika gelu sa reverznom fazom eluiranjem sa voda : acetonitril (1:0 sa promenom na 19:1 zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 35%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.9 (IH, s), 5.4 (IH, s), 4.2 (IH, m), 3.2 (2H, m), 2.9 (IH, m), 2.8 (IH, m), 2.5 (2H. m), 2.4 (4H, m), 1.7 (IH, m), 1.5 (2H, m), 1.1 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]<+>., 276 [M+H]".
Primer 9: N4-( Ciklopropilmetil)- 6-[( 3RV3-( metilamino) pirolidin- l-
ill pi r imidi n- 2, 4- d iamin
Rastvor jedinjenja iz pripreme 15 (120 mg, 0.38 mmola) u NMP (2 ml) je tretiran sa DIPEA (141 mol) i 1-ciklopropilmetilaminom (99 ul, 1.15 mmola) i zagrevan na 150 °C u zatvorenom sudu tokom 18 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana vodom (4x50 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušena (MgSCU) i koncentrovana u vakumu dabi dala sirovi intermedijer rerc-butoksiakrbomi-zaštićeno jedinjenje. Ovaj sirovi materijal je rastvoren u DCM (2 ml), tretiran trifluorosirćetnim kiselinom (2 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata posle kog vremena reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen direktno na SCX smoli, eluiranjem ne-baznih jedinjenja sa MeOH i baznih jedinjenja sa 2 N amonijakom u MeOH. Bazni eluenti su koncentrovani u vakumu i prečišćeni brzom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (1: 0 :0, sa promenom na 170 :30 :3, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena (16 mg, 17%).
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 4.89 (IH, s), 3.63 (IH, m), 3.55 (IH, m), 3.47 (IH, m), 3.39 (IH, m), 3.23 (IH, m), 3.05 (2H, d), 2.42 (3H, s), 2.21 (IH, m), 1.88 (IH, m), 1.06 (IH, m), 0.52 (2H, q), 0.23 (2H, q) ppm.
MS (APCI) m/z 248 [M+H]<+.>
Alternarivni postupak za primer 9: N4-( CiklopropUmetiD- 6-[( 3R)- 3-( metilamino) pirolidin- l- ii1pirimidin- 2., 4- diamin
Suspenzija jedinjenja iz pripreme 15 (1.8 g, 5.5 mmola) u ciklopropilmetan-aminu (5.4 ml, 62.3 mmola) i TEA (1.53 ml, 11 mmola) je zagrevana u zatvorenoj posudi pod pritiskom na 120 °C tokom 24 sata. Višak amina je uklonjen u vakumu i ostatak razdeljen između vode (100 ml) i DCM (100 ml). Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana sa još DCM (100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml) i rastvarač uklonjen u vakumu. Prečišćavanj e brzom hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (98: 2 :0, sa promenom na 95 :5 :0.2, zapreminski) dalo je intermedijer/erc-butoksikarbonil-zaštićeno jedinjenje (1.55 g, 77%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 4.89 (IH, s), 4.71 (IH, m), 3.64 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.07 (2H, d), 2.80 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.05 (IH, m), 0.52 (2H, m), 0.23 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 363 [M+H]<+>.
Rastvor intermedijera terc-butoksikarbonil-zaštićenog jedinjenja (6.18 g, 16.6 mmola) u metanolu (15 ml) je tretiran sa 4M HC1 u dioksanu (42 ml, 168 mmola) i dobijen rastvor ostavljen da se meša na sobnoj tempraturi (zagrevanje primećeno pri dodavanju HC1) tokom 18 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak razdeljen između 0.880 amonijaka (50 ml) i DCM (400 ml). Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana sa još DCM (200 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (natrijum sulfat) i rastvarač uklonjen u vakumu da se dobilo bledo žuto ulje (4.00 g, 92%).
Primer 9a: N4-( CiMopropilmetiQ- 6-[( 3R)- 3-( metilamino) pirolidiii- l-ill pirimidin- 2, 4- diamin L- tartarat
Rastvor jedinjenja iz primera 9 (10.14 g, 38.65 mmola)u metanolu (340 ml) je tretiran sa rastvorom L(+)-vinske kiseline (5.8 g, 38.65 mmola) u metanolu (50 ml). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i dobijena čvrsta supstanca otfiltrirana i sušena u vakumu. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj količini vrele vode (22 ml) i zatim dodan metanol dok je primećeno permanentno taloženje (102 ml). Dobijena suspenzija je ostavljena da se ohladi postepeno do sobne temperature i čvrsta supstanca filtrirana i sušena u vakumu na 50 C tokom 3 dana i zatim ostavljena da se uravnoteži na sobnoj temperaturi na vazduhu tokomdalja 2 dana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (14.15 g, 89%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 6.41 (IH, br s), 5.72 (2H, br s), 4.81 (IH, s), 3.92 (2H, s), 3.58 (2H, m), 3.40 (IH, m), 3.32 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.18 (IH, m), 1.95 (IH, m), 0.96 (IH, m), 0.39 (2H, m), 0.12 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]<+>.
Primeri 10 do 12
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 9 upotrebom jedinjenja iz pripreme 15 i odgovarajućeg amina kao početnih materijala
Primeri 13 do 15
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 9 upotrebom jedinjenja iz pripreme 10 i odgovarajućeg amina kao početnih materijala
Primeri 16 do 17
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 9 upotrebom jedinjenja iz pripreme 11 i odgovarajućeg amina kao početnih materijala
Primer 18: 6-[( 3R)- 3-( T>imetilamino) pirolidiii- l- il1- N-( 3, 3- dimetilbutil)-pirimidin- 4- amin
Rastvor jedinjenja iz naslova pripreme 2 (120 mg, 0.53 mmola) u NMP (2 ml) je tretiran sa DIPEA (276 ul, 1.59 mmola), 3,3-dimetibutan-l-aminom (213ul, 1.59 mmola) i zagrevan na 150 °C u zatvorenom sudu tokom 72 sata. Reakciona smeša je ohlađena i prečišćena direktno na SCX smoli, eluiranjem ne-baznih jedinjenja sa MeOH i baznih jedinjenja sa 2 N amonijakom u MeOH. Bazni eluenti su koncentrovani u vakumu i prečišćeni brzom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (1: 0 :0, sa promenom na 40 :10 :1, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma (72 mg, 47%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.92 (IH, s), 5.30 (IH, s), 3.72 (IH, m), 3.61 (IH, m), 3.37 (IH, m), 3.24 (2H, m), 3.17 (IH, m), 2.89 (IH, m), 2.32 (6H, s), 2.25 (IH, m), 1.87 (IH, m), 1.52 (2H, m), 0.98 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 292 [M+H]<+.>
Primeri 19 do 22
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 18 upotrebom jedinjenja iz naslova pripreme 2.
I I I 1— 1 1Primer 23:N4 -( 3, 3- Dimetilbutil)- 6- f( 4aR* , 7aR*)- oktahidro- 6H-pirolof3, 4- blpiridin- 6- illpirimidin- 2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova iz pripreme 24 (45 mg, 0.11 mmola) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml) i mešano na sobnoj temperaturi 1 sat posle čega je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen direktno na SCX smoli eluiranjem ne-baznih jedinjenja sa MeOH i baznih jedinjenja sa IN amonijakom u MeOH uzimajući 4 ml frakcije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (25 mg, 71%).
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 3.52 - 3.33 (5H, m), 3.22 - 3.14 (2H, m), 2.97 - 2.86 (IH, m), 2.66 - 2.57 (IH, m), 2.40 - 2.29 (IH, m), 1.80 - 1.72 (2H, m), 1.70 - 1.55 (IH, m), 1.53 - 1.43 (3H, m), 0.97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z319[M+H]+.
Primer 24: N4- Izopropil - 6- f( 4aR* JaR*)- oktahidro- 6H- pirolo[ 3, 4-b] piridin- 6- il I pir imidin- 2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 23 i pripremu 24, reakcijom jedinjenja iz pripreme 14 sa izopropil aminom posle čega je sledilo uklanjanje zaštite, prinos 28%.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 4.77 (IH, s), 3.86 - 3.74 (IH, m), 3.512 - 3.34 (5H, m), 2.96 - 2.86 (IH, m), 2.66 - 2.56 (IH, m), 2.40 - 2.26 (IH, m), 1.81 - 1.72 (2H, m), 1.70 - 1.57 (2H, m), 1.54 - 1.41 (IH, m), 1.18 (6H, d)ppm.
MS (ESI) m/z 277 [M+H]<+>.
Primeri 25 do 33
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 23 i pripremu 24, reakcijom jedinjenja iz pripreme 14 sa odgovarajućim aminom posle čega je sledilo uklanjanje zaštite.
Primer34: 6-[( 3aR* , 6aS*)- 5- Metilhcksahidropirolo[ 3, 4- clpiroL- 2flHHll -
N<4>- propilpirimidin- 2, 4- diamin
Rastvoru jedinjenja iz naslova iz pripreme 13 (20 mg, 0.08 mmola) u DMSO (75 ul) dodan je propilamin (75 ul, 1 mmol) i smeša zagrevana u zatvorenom sudu na 120 °C tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da bi dala braon gumu. Ova guma je prečišćena brzom hromatografljom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (990: 10 :1, sa promenom na 90 :10 :1, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma (10 mg, 45%).
'H NMR (400 MHz, CD3COD3) 8 5.28 (IH, br t), 4.97 (3H, m), 3.51 (2H, m), 3.20 (4H, m), 2.83 (IH, m), 2.51 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t) ppm.
MS (ESI) m/z 277 [M+H]<+>.
Primeri35 do 43
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 34 upotrebom jedinjenja iz pripreme 13 i odgovarajućeg amina kao početnih materijala.
Primer 44: Ciklopropilmetil- f6- r3- metilamino- azetidin- l- il- pirimidin- 4-
ill- amin
Rastvor jedinjenja iz naslova pripreme 22 (70 mg, 0.21 mmol) u DCM (5 ml) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.5 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata posle čega je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen direktno na SCX smoli eluiranjem ne-baznih jedinjenja sa MeOH i baznih jedinjenja sa 2 N amonijakom u MeOH uzimajući frakcije od 20 ml da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (45 mg, 92%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.12 (IH, s), 5.06 (IH, s), 4.89 (IH, br s), 3.71 (3H, m), 3.03 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.05 (IH, m), 0.54 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm.
Tačna masa: nađeno 234.1709, C12H20N5zahteva 234.1719.
Primer 45: ( 3- FIuorobenziiH6-( 3- metilamino- azetidin- l- il- pirimidin- 4-
ill- amin
Rastvor jedinjenja iz naslova pripreme 23 (42 mg, 0.11 mmol) u DCM (5 ml) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.5 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata posle čega je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen brzom hromatografljom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (1: 0 :0, sapromenom na 182 :15 :3, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (29 mg, 94%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.17 (IH, s), 7.29 (IH, m), 7.09 (IH, d), 6.97 (IH, m), 5.07 (IH, d), 5.02 (IH, br s), 4.45 (2H, d), 4.16 (2H, m), 3.59 (3H, m), 2.42 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 288 [M+H]<+>.
Primeri 46 do 59
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 44 i pripremu 22, reakcijom jedinjenja iz pripreme 1 sa odgovarajućim aminom posle čega je sledilo uklanjanje zaštite.
Primer60: N<4>- Izopropil- 6-( 3- metiIamino- azetidin- l- il)- pirimidin- 2, 4-diamin
Jedinjenje iz naslova pripreme 26 (22 mg, 0.07 mmol) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml) i mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata posle čega je reakciona smeša koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (98 : 2 : 0.2, sa promenom na 90 :2 :1, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma (12 mg, 73%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 4.74 (IH, s), 4.1 (2H, dd), 3.82 (IH, m), 3.67 (2H, m), 3.61 (IH, m), 2.33 (3H, s), 1.16 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 237 [M+H]<+>.
Primer61:N4-( 2, 2- Dimetilpropil)- 6-[ 3-( metiIamino) azetidin- l-ill pirimidin- 2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova dobijeno je postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60, upotrebom jedinjenja iz pripreme 25, sa prinosom od 91%.
'H NMR (400 MHz, CD3COD3) 5 5.29 (IH, br t), 4.97 (2H, br s), 4.79 (IH, s), 3.97 (2H, t), 3.56 - 3.49 (3H, m), 3.08 (2H, br d), 2.32 (3H, s), 0.93 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 265 [M+H]<+>.
Primer 62: 6-( 3- MetiIamino- azetidin- l- il)- N4 -( 3, 3, 3- trifluoropropiD-
pirimidin- 2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova dobijeno je postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60, upotrebom jedinjenja iz pripreme 27, sa prinosom od 92%.
'H NMR (400 MHz, CD3COD3) 8 4.78 (IH, s), 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, dd), 3.62 (IH, m), 3.48 (2H, t), 2.42 (2H, m), 2.34 (3H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 291 [M+H]<+>.
Primer 63: N4- Ciklopropilmetil- 6-( 3- metilamino- azetidin- l- il) pirimidin-2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova dobijeno je postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60, upotrebom jedinjenja iz pripreme 28, sa prinosom od 85%.
'H NMR (400 MHz, CD3COD3) 8 4.17 (2H,m), 3.76 (2H, m), 3.70 (IH, m), 3.06 (2H, d), 2.39 (3H, s), 1.01 (IH, m), 0.52 (2H, m), 0.22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 249 [M+H]<+>.
Primer 64: N4-( 3, 3- Dimetil- butin- 6-( 3-( metilamino- azetidin- l- iP-
pirimidin- 2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova dobijeno je postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60, upotrebom jedinjenja iz pripreme 29, sa prinosom od 87%.
'H NMR (400 MHz, CD3COD3) 8 4.73 (IH, s), 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.62 (IH, m), 3.18 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.48 (2H, m), 0.96 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 279 [M+H]<+>.
Primer65:N4-( 3- Fluoro- benzil)- 6-( 3- metilamino- azetidin- l- iD-
pirimidin- 2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova dobijeno je postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60, upotrebom jedinjenja iz pripreme 30, sa prinosom od 84%.
<*>H NMR (400 MHz, CD3COD3) 5 7.32 (IH, m), 7.16 (IH, d), 7.10 (IH, br d), 6.96 (IH, m), 6.01 (IH, m), 5.06 (IH, br s), 4.79 (IH, s), 4.51 (2H, d), 3.96 (2H, t) 3.57- 3.48 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 303 [M+H]<+.>
Primer66: N<4>-( 3- Metoksi- benziD- 6-( 3- metilamino- azetidin- l- iP-
pirimidin- 2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova dobijeno je postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60, upotrebom jedinjenja iz pripreme 31, sa prinosom od 72%.
'H NMR (400 MHz, CD3COD3) 8 7.20 (IH, t), 6.89 - 6.85 (2H, m), 6.78 (IH, dd), 4.73 (IH, s), 4.37 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.65 - 3.55 (3H, m), 2.31 (3H, s), ppm.
MS (APCI) m/z 315 [M+H]<+.>
Primer67:N4- Ciklobutilmetil- 6-( 3- metilamino- azetidin- l- iP- pirimidin-2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova dobijeno je postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60, upotrebom jedinjenja iz pripreme 3, sa prinosom od 86%.
'H NMR (400 MHz, CD3COD3) 8 5.31 (IH, m), 4.99 (2H, br s), 4.73 (IH, s), 3.58 - 3.50 (3H, m), 3.23(2H, t), 2.55 (IH, m), 2.32 (3H, s), 2.05 - 1.97 (H, m), 1.90 - 1.82 (2H, m), 1.77 - 1.68 (2H,m)ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]<+>.
Primer 68; N4- CiklopentiImetil- 6-( 3- metiIamino- azetidin- l- iD- pirimidin-2, 4- diamin
Jedinjenje iz naslova dobijeno je postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60, upotrebom jedinjenja iz pripreme 33, sa prinosom od 81%.
<*>H NMR (400 MHz, CD3COD3) 8 4.75 (IH, s), 4.11 (2H, dd), 3.68 (2H, dd), 3.61 (IH, m), 3.09 (2H, d), 2.33 (3H, s), 2.13 (IH, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.70 - 1.53 (4H, m), 1.29 - 1.21 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 277 [M+H]<+>.
Primeri69 do90
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60 i pripremu 26, reakcijom jedinjenja iz pripreme 12 sa odgovarajućim aminom posle čega je sledilo uklanjanje zaštite.
Primer 91: N4-( 4- Fluorobenzil)- 6-( 4-( metilpiperazin- l- llpirimidin- 2, 4-diamin
Jedinjenje iz naslova iz pripreme 18 (20 mg, 0.08 mmola) je tretirano sa DMSO (150 ul) i N-metilpiperazinom (88 ul, 0.79 mmola) i zagrevano u zatvorenom sudu na 120 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razdeljena između vode (2 ml) i etil acetata (2 ml) i filtrirana kroz diatomejsku zemlju, i isprana sa još etil acetata (15 ml). Organske frakcije nitrata su koncentrovane u vakumu i prečišćene brzom hromatografljom na silika gelu eluiranjem sa DCM : MeOH : 0.880 amonijak (90 : 10 : 1, sa promenom na 90 :10 :1, zapreminski) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma (20 mg, 79%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.34 - 7.27 (IH, m), 7.14 - 7.10 (IH, m), 7.08 - 7.01 (IH, m), 6.98 - 6.89 (IH, m), 5.11 (IH, s), 4.45 (2H, s), 3.51 - 3-42 (4H, m), 2.48 - 2.41 (4H, m), 2.30 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 208 [M+H]<+>.
Primeri92 do 98
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 91 upotrebom odgovarajućeg pirimidina i odgovarajućeg amina kao početnih materijala.
Primeri 99 do 127
Sldeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome koji je upotrebljen da se pripreme gore opisana jedinjenja.
Primeri 128 do 132
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za primer 60 i pripremu 26, reakcijom jedinjenja iz pripreme 12 sa odgovarajućim aminom posle čega je sledilo uklanjanje zaštite.
Primeri133 do 153
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije opisan za pripremu 26 (rastvarač i temperatura označeni u tabeli za period između 10 i 72 sati), upotrebom odgovarajućeg pirimidina kao početnog materijala i odgovarajućeg amina. Uklanjanje zaštite (po potrebi) je izvedeno pod uslovima koji su opisani za primer 60.
Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom sličnim onome kojije upotebljen da se pripreme gore opisana jedinenja, upotrebom odgovarajućeg primidina kao početnog materijala i odgovarajućeg amina.
Primer Naziv
154 N4 -(Ciklopropilmetil)-6-piperazin-1 -ilpirimidin-2,4- diamin 155 N4 -(4-Fluorobenzil)-6-[(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin
156 N4 -(2,2-Dimetilpropil)-6-piperazin-1 -ilpirimidin-2,4- diamin 157 N4-(2,4-Difluorobenzil)-6-[3- (metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin
158 6-[3- (metilamino)azetidin-l-il] -N<4>-(1-metilbutil)- pirimidin-2,4- diamin
159 N4 -(2,4-Dimetilpropil)-6-[3- (metilamino)azetidin-l -il]pirimidin-2,4-diamin hidrohlorid
160 N4 -[(lR)-l,2-Dimetilpropil]-6-[3- (metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin
161 6-[3- (Metilamino)azetidin-l-il] -N4 -[(1S) -l-metilpropil]pirimidin-2,4-diamin
162 N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3aR<*>,7aS<*>)-oktahidro-5H-pirolo- [3,2-c]piridin-5- il]pirimidin-2,4- diamin
163 6-Piperazin-1 -il-N4 -propilpirimidin-2,4- diamin 164 N<4>-Etil-6-[3- (metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin 165 N4 -(Ciklopropilmetil)-6-[(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo- [3,2-b]piridin-6- il]pirimidin-2,4- diamin
166 N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo- [3,2-b]piridin-6- il]pirimidin-2,4- diamin
167 N4 -(Ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l -il]pirimidin-2,4-diamin
168 N<4>-(terc-Butil) -6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4- diamin 169 N<4>-Izopropil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo- [3,2-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4- diamin
170 6-(3-Aminoazetidin-l-il) -N<4->etilpirimidin-2,4-diamin 171 6-(3 -Aminoazetidin-1 -il) -N4 -(ciklopropilmetil)pirimidin-2,4- diamin 172 N<4>-Ciklopropil-6-[(3aR<*>,7aS<*>)-oktahidro-5H-pirolo- [3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4- diamin
173 4- [3-(Metilamino)azetidin-l-il] -6-(4-metilpiperidin-l-il)pirimidin-2-amin 174 N4 -(Ciklopentilmetil)-6-[(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l -il]pirimidin-2,4-diamin
175 6-( 1,4-Diazepan-1 -il) -N4 -etilpirimidin-2,4- diamin 176 N<4>- (Ciklopropilmetil)- N6 -[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-2,4,6 -triamin 177 N4 -(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3S)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin
178 N<4>-Ciklobutil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo- [3,2-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4- diamin
179 N -Ciklobutil -6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-4- amin 180 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il] -N4 -propilpirimidin-2,4- diamin
181 N-Ciklobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1 -il]pirimidin-4- amin 182 N<4>-(2-Metoksietil) -6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]piirmidin-2,4- diamin 183 N -(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l -il]pirimidin-4-amin
184 N4 -(Ciklopropilmetil)-6-[(3 S)-3 - metilpiperazin-1 -il]pirimidin-2,4- diamin 185 N4 -Etil-6- (4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pirimidin-2,4- diamin 186 N<4>-(2,2,2-Dimetilpropil)- 6-[3-metil-3- (metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin
187 N4 -Izopropil-6-piperazin-l-pirimidin-2,4- diamin 188 N4 -(Ciklopropilmetil)-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo- [3,2-c]piridin-5- il]pirimidin-2,4- diamin
189 N-Ciklopropil-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4-amin 190 6-(3-Aminoazetidin-l-il)- N<4>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4- diamin 191 N4 -(2,2-Dimetilpropil)-6-[(l S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2. l]hept-2il]
pirimidin-2,4- diamin
192 N- (2,2-Dimetilpropil)-6- (3-pirolidin-l -ilazetidin-1 -il)pirimidin-4- amin 193 N<4>-Etil-6- [(3aR<*>,7aS<*>)- oktahidro-5H-pirolo- [3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4- diamin
194 N- (Ciklopropilmetil)-N'- [2-(dimetilamino)etil]pirimidin-4,6- diamin 195 6-[(3R)-3-Aminopiridin-l -il]- N<4>-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamin 196 N<4>-(Ciklopropilmetil)- 6-[3-metil-3- (metilamino)azetidin-l- il]pirimidin-2,4- diamin
197 N4 -Etil-6-(3-pirolidin-1 -ilazetidin-1 -il)pirimidin-2,4- diamin 198 N<4>- -Izopropil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pirimidin- 2,4- diamin 199 N4 -Ciklobutil-6-[(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin 200 N<4>-Metil-6- [(3aR<*>,7aS<*>)- oktahidro-5H-pirolo- [3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4- diamin
201 6-(4-Aminopiperidin-1 -il)- N4 - (2,2,-dimetilpropil)pirimidin-2,4- diamin 202 N-Izopropil-6- [(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-4- amin 203 N-Ciklopropil-6 -[(3R)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-4- amin 204 N<4->(Ciklopropilmetil)- 6-[(3S)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4- diamin
205 N4 -Etil- 6-[(3S)-3- (metilamino)pirolidin-1 -il]pirimidin-2,4- diamin 206 6-[3-metil-3- (metilamino)azetidin-l- il]-N-propilpirimidin- 4- amin
207 N4 -(/erc-Butil)- 6-[(3S)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin
208 N<4>-Metil-6 -piperazin-l-ilpirimidin- 2,4- diamin 209 N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6 -{3- [(metilamino)metil]azetidin-l-il}pirimidin-2,4- diamin
210 N4 -(Ciklopropilmetil)-6- [(4aR<*>,7aS<*>)- oktahidro-6H-pirolo- [3,2-b]piridin-6- il]pirimidin-2,4- diamin
211 N4 -(3,3-Dimetilbutil)-6 -[(3S)-3- (metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin
212 N<4>-(2-Aminoetil)-N<6>-(ciklopropilmetil)pirimidin-2,4,6- triamin 213 N<4->(2-Fluorobenzil)-6-[(3S)-3- metilpiperazin-l-il]pirimidin-2,4- diamin 214 N4-Etil-6 -piperazin-l-ilpirimidin-2,4-diamin
215 6-[(3R)-Aminopirolidin-1 -il]-N4 -(ciklopropilmetil) pirimidin- 2,4- diamin 216 6-[(3R)-Aminopirolidin-1 -il]-N4 -izobutilpirimidin- 2,4- diamin 217 6-[(3aR<*>,6aS<*>)-Hekshidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-N<4>-
izobutilpirimidin- 2,4- diamin
218 6-[(3R)-Aminopirolidin-lil]-N<4>-(ciklopentilmetil) pirimidin- 2,4- diamin 219 6-[(3R)-Aminopirolidin-lil]-N<4>-propilpirimidin- 2,4- diamin 220 N-(2-Aminoetil)- N<4>-(ciklopropil metil) pirimidin- 2,4- diamin 221 N4 -Metil- 6-[(3R)-3- (metilamino)pirolidin-1 -il]pirimidin-2,4- diamin 222 N<4>- [(lR<*>,5S,<*>,6S<*>)-3-Azabiciklo[3.1.0]heks-6- il]-N<6>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4,6- triamin
223 N<4>-(terc-J3util)-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-2,4-diamin 224 N- Ciklopropil-6- (4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pirimidin-4-amin 225 6- [(3R)-Aminopirolidin-l-il ]- N<4>-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamin 226 N- (2,2-Dimetilpropil)-6- [3-(izopropilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4-amin
227 N4 -(Ciklopropilmetil)- 6-{3-[(metilamino)metil]azetidin-l-il}pirimidin-2,4- diamin
228 N<4>-(3-Fluorobenzil)-6- [(3S)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidin-2,4- diamin 229 6-(4-Aminopiperidin-l-il)- N<4>-izobutilpirimidin-2,4-diamin 230 N<4>-Ciklobutil-6- [(4aR,7aR)- oktahidro-6H-pirolo- [3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4- diamin
231 N<4>-Izopropil-6- oktahidro-5H-pirolo- [3,2-c]piridin-5- il]pirimidin-2,4-diamin
232 6-(3-Aminoazetidin-l-il)- N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin 233 N<4>- (3,4-Difluorobenzil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4-amin
234 6-(4-Aminopiperidin-l-il)- N<4>-izopropilpiimidin-2,4-diamin 235 6- [(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]- N<4>-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2,4-diamin
236 4-(3,3-Difluoroazetidin-l-il)- 6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2-amin
237 N<4>-(2- Fluorobenzil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidin-2,4-diamin 238 6- [(3aR<*>,6aS<*>)- Heksahidropirolo[3,2-c]pirol-2(lH)-il]- N4 -
izopropilpiirmidin-2,4- diamin
239 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)pirimidin-4-amin 240 N<4>-(4-Fluorobenzil)-6-[(3 S)-3 -metilpiperazin-1 -il]pirimidin-2,4-diamin 241 N<4>-izopropil-6- [(3aR<*>,6aS<*>)- 5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-2,4- diamin
242 4-(3-Metilamino)azetidin-l-il)- 6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-amin
243 N4 -(Ciklobutimetil)- 6-[(3R)-3- (metilamino)pirolidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamin
244 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(3-pirolidin-l-ilazetidin-l-il)pirimidin-4-amin 245 N<4>-(2,5- Difluorobenzil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin
246 6-(3-Amino-3-metilpirolidin-1 -il)- N4 -(ciklopropilmetilpirimidin-2,4-diamin
247 N<4>-(4-Fluorobenzil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidin-2,4-diamin 248 N4 -Metil-6- [3-metil-3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin- 2,4-diamin 249 N<4>-(3-Fluorobenzil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin- 2,4-diamin
250 N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6- [3-(metilamino)piperidin-l-il]pirimidin- 2,4-diamin
251 N<4>-Benzil-6- [(3 S)-3-metilpiperazin-1 -il]pirimidin -2,4-diamin 252 N<4>-Cikloroipil-6- [(3S)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidin- 4-amin
253 N<4>-(2-Fluorobenzil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin- 2,4-diamin
254 N<4>-Benzil-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin- 2,4- diamin 255 6- [(3R)-3-Aminopirolidin-l-il] -N<4>-(2,3-difluorobenzil)pirimidin- 2,4-diamin
256 N<4>-Ciklopropil-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin- 2,4-diamin
257 N<4>-Etil-6- [3-metil-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin- 2,4- diamin 258 6- [(3S)-3-Metilpiperazin — 1 —il]— N-propilpirimidin-4- amin 259 N<4>-Benzil-6- [(3R)-3-metilpiperazin -l-il]pirimidin-2,4- diamin 260 6-(4-Cikloheksilpiperazin-1 -il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amin 261 N-Izopropil -6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1 -iljpirimidin- 4- amin 262 N-Metil-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin- 4- amin 263 4-[3-(Metilamino)azetidin-l-il]-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-amin
264 6- (3-Amino -3-metilpirolidin-l-il] -N<4>-propilpirimidin- 2,4- diamin 265 6- (3-Amino -3-metilpirolidin-l-il] -N<4>-etilpirimidin- 2,4- diamin 266 6- (4-Aminopiperidin — 1 —il] -N<4>-propilpirimidin- 2,4- diamin 267 N<4>-(3-Fluorobenzil)-6- [(3R)-3-metilpiperazin-l-il]pirimidin -2,4-diamin 268 4- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]- 6-morfolin-4-ilpirimidin-2- amin 269 6- (4-Aminopiperidin -1 -il] -N<4>-ciklopropilpirimidin- 2,4- diamin 270 N-(3,3-Dimetilbutil)-6-(4-etilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-amin 271 N<4>-(2,6-Difluorobenzil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin -
2,4-diamin
272 N<4>-(2,3-Difluorobenzil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin -
2,4-diamin
273 N<4>-(3,5-Difluorobenzil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin -
2,4-diamin
274 (5- {[(3S)-3- ({6-[(3,3- Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirolidin-1 -il]metil-2-furil)metanol
275 4- (3,3- Difluoroazetidin-l-il)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin -2-amin
276 N,N'-Bis(ciklopropilmetil)- 6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin -2,4-diamin
277 N<4>-(3,4-Difluorobenzil)-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin -
2,4-diamin
278 N<4>-Izobutil-6- [3-(metilamino)pipeirdin-l-il]pirimidin -2,4-diamin 279 N'- (3,3 -Dimetilbutil)-N-metil-N- (1 -metilpiperidin-4-il)pirimidin- 4,6-diamin
280 6- (l,4-Diazepan-l-il)-N- (3,3-dimetilbutil)pirimidin-4- amin 281 N-Benzil-N'- [(3S)-pirolidin-4-il]pirimidin -2,4-diamin 282 4- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin -2-amin 283 6- (4-Aminopiperidin-1 -il)-N4 -(ciklopropilmetil)pirimidin- 2,4-diamin 284 6- (4-Aminopiperiđin-l -il)-N4 -metilpirimidin- 2,4-diamin 285 N-(Ciklopropilmetil)-6-piperazin-1 -ilpirimidin-4-amin 286 N<4>-Izopropil-6- [(3R)-3-(metilamino)piperidin-l-il]pirimidin -2,4-diamin 287 N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6- (3-morfolin-4-ilazetidin-l-il)pirimidin-2,4-diamin
288 N- (3,3-Dimetilbutil)-N'- (l-metilpiperidin-3-il)pirimidin- 4,6- diamin 289 N- [(3S)-l-Benzilpirolidin-3-il]-N'- (3,3-dimetilbutil)pirimidin- 4,6-diamin
290 N- [(3S)-Pirolidin-3-il]-N'- [(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamin
291 N-(Ciklopropilmetil)-5-metil-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin -4-amin
292 6- (3-Aminopirolidin-l-il)-N -(3,3-dimetilbutil)pirimidin- 4-amin 293 4-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il]morfolin 294 N4- (Ciklopropilmetil)-6- [3-(metilamino)piperidin-l-il]pirimidin -2,4-diamin
295 4- [3-(mctilamino)azetidin-l-il]-6-piperidin-l-ilpirimidin -2- amin 296 N-(3,3 -Dimetilbutil)-N'- [(3 S)-1 -metilpirolidin-3 -il]pirimidin - 4,6- diamin 297 (lS,5R)-3- {6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]pirimidin-4-il}-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-l- amin
298 N<4->(3,3-Dimetilbutil)-6- [3-metil-3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin -
2,4- diamin
299 N- (3,3-Dimetilbutil)-6- {4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1 -
il}pirimidin-4-amin
300 (lR<*>,5S<*>,6s<*>)-3- {6-[(3,3-DimetiMtil)amino]pirimidin-4-il}-N,N-dimetil-3- azabiciklo[3.1.0]heksan-6- amin
301 N- (3,3-Dimetilbutil)-6- (4-pirolidin-l-ilpiperidin-l-il)pirimidin-4- amin 302 6- [3-(Dietilamino)pirolidin-l-il] -N- (2,2-dimetilpropil)pirimidin -4-amin 303 6-(4-Azetidin-3ilpiperazin-l-il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amin 304 (lS<*>,5R<*>)-3- {6-[(Ciklopropilmetil)amino]pirimidin-4-il}-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-l- amin
305 6-(4-Cikloheksilpiperazin-l-il)-N-(ciklopropilmetil)pirimidin-4-amin 306 N-(Ciklopropilmetil)-N-[2-(dietilamino)etil]-N-metilpirimidin-4,6-diamin 307 2-(4- {6- [(3,3 -Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il} piperazin-1 -iletanol 308 6-(4-Azetidin-3 ilpiperazin-1 -il)-N-(ciklopropilmetil)pirimidin-4-amin 309 N<4>-(3,3-Dimetilbutil)-6- [(lR,5S,6s)-6-(metilamino)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3 -il]pirimidin-2,4-diamin
310 N<4->(Ciklopropilmetil)-6- [(3R)-3-metilpiperazin -1 -il]pirimidin -2,4-diamin
311 6-[(3R)-Aminopirolidin-l-il]-N<4>- (2,5-difluorobenzil)pirimidin-2,4-diamin 312 N- (3,3-Dimetilbutil)-6- (3-morfolin-4-ilazetidin-l-il)pirimidin- 4-amin 313 6- [(3R)-Metilpiperazin-1 -il]-N- propilpirimidin- 4-amin 314 N- Ciklopropil-6- (1,4-diazepan-1 -il)pirimidin- 4-amin 315 N- (2-Feniletil)-N'- [(3S)-pirolidin-3-il]pirimidin- 4,6-diamin 316 N<4->(3,5-Difluorobenzil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin -2,4-diamin
317 N4- (2,6-Difluorobenzil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin -2,4-diamin
318 N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6- [(4aR,7aR)- oktahidro-6H-pirolo- [3,4-b]piridin-6- il]pirimidin-2,4- diamin
319 N- [(3S)-Pirolidin-3-il]-N'- [(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin- 4,6-diamin
320 6- (3-Amino-3-metilpirolidin-l-il)-N<4->metilpirimidin- 2,4-diamin 321 N<4->Metil-6- [3-(metilamino)piperidin-l-il]pirimidin -2,4- diamin 322 N- (Ciklopropilmetil)-6- (3-morfolin-4-ilazetidin-l-il)pirimidin- 4-amin 323 6- [3-(Metilamino)piperidin-l-il]- N<4>-propilpirimidin- 2,4-diamin 324 N<4->Etil-6- [3-(metilamino)piperidin-l-il]pirimidin -2,4- diamin
325 N<4->(2,4-Difluorobenzil)-6- [(3R)-3<metilamino)pirolidm-l-il]pirimidin -
2,4- diamin
326 N - (2,2-Dimetilpropil)5-metil-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l -
il]pirimidin -2,4- diamin
327 6- [(3'S)-l,3'-Bipirolidin-l-il]-N<4->(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamin 328 N -(3,3-Dimetilbutil)-6- [(4aR<*>,7aR<*>)- oktahidro-6H-pirolo- [3,4-b]piridin-6- il]pirimidin^l- amin
329 N- (3-Metilbutil)-N'- [(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin -4,6- diamin 330 N<4->(3,3-Dimetilbutil)-N2 ,N2 -dimetil-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-2,4- diamin
331 N<4>-(3,3-Dimetilbutil)-6- [(lR,5S,6s)-6-(metilamino)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il]pirimidin-2,4-diamin
332 6- [(3'S)-l,3'-Bipirolidin-l'-il]-N<4->(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamin 333 6- [(lR<*>,5S<*>,6s<*>)-6-Amino-3- azabiciklo[3.1.0]heks-3-il] N<4>-(3,3-dimetilbutil)- pirimidin-2,4-diamin
334 N- (Ciklopropilmetil)-N-metil-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4- amin 335 N-(2-Metoksietil)-N'-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin -4,6- diamin 336 N-Metil-1- (6-pirolidin-l-ilpirimidin-4-il)azetidin-3- amin 337 N-Benzil-N'-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin -4,6- diamin 338 N<4>-[(3S)-l-Benzilpirolidin-3-il]- N<6->(3,3-dimetilbutil)pirimidin -2,4,6-triamin
339 N<4->(3,3-Dimetilbutil)-N<2>-metil-6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-2,4-diamin
340 6- (4-Aminopiepridin-l -il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin -4- amin 341 N -[(3R)-Pirolidin-3-il]- N' - [(2S)-tetrahidrofuran 2-ilmetil] pirimidin -
4,6- diamin
342 6- [(3'S)-l,3'-Bipirolidin-l,-il]-N<4->(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin 343 N-(3,3-Dimetilbutil)-N' - (l-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4,6-diamin 344 N-(2-Metoksi)-N'- -[(3S)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin 345 N -[(3R)-Pirolidin-3-il]- N' - [(2R)-tetrahidrofuran 2-ilmetil] pirimidin -
4,6- diamin
346 N-(2-Feniletil)- N'- [(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin -4,6- diamin 347 N- (Ciklopropilmetil) - N'- [2-(metilamino)etil]pirimidin -4,6- diamin 348 N- [(3R)-Benzilpirolidin-3-il]-N'- (3,3-dimetilbutil)pirimidin -4,6- diamin
349 (5- {[(3R)-3- ({6-[3,3-Dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirolidin-l-il]metil}- 2-furil)metanol
350 N-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-il)- N'- [(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin -4,6-diamin
351 6-(3,4-Dihidroizohinolin)-2(lH-il)- N- [(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin -4-amin
352 N<4>-(3-Fluorobenzil)-6- [3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin -2,4-diamin
353 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-[(lR,5S)-l,2,4,5-tetrahidro-3H-l,5-epimino-3-benzazepin-3-il]pirimidin-4-amin
354 N4 -Ciklobutil-6- [(4aS<*>,7aS<*>)- oktahidro-6H-pirolo- [3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4- diamin
355 N<4->(Ciklopropilmetil)-6- [(4aS<*>,7aS<*>)- oktahidro-6H-pirolo- [3,4-b]piridin-6- il]pirimidin-2,4- diamin
356 N<4->(rerc-Butil)-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-2,4-diamin 357 N4 -(terc-butil)-6- [(4aS<*>,7aS<*>)- oktahidro-6H-pirolo- [3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4- diamin
358 N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6- [(lR<*>,5S<*>,6s<*>)-6-(metilamino)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il] pirimidin-2,4- diamin
359 N<4->Ciklopropil-6- [(4aR,7aR)- oktahidro-6H-pirolo- [3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4- diamin
360 2- ({2-Amino-5- [3-metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-4-il}amino)etanol 361 6- (l,4-Diazepan-l-il)-N4 -izopropilpirimidin-2,4-diamin 362 6- [(lR,4R-2,5-Diazabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-N4- (2,2-dimetilpropil)
pirimidin-2,4- diamin
363 6- [(3R)-3-Aminopirolidin-l-il]-N<4->(2,2-dimetilpropil) pirimidin-2,4-diamin
364 6- [(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]-6- (2-metil-lH-imidazol-l-il)pirimidin-2-amin
365 6- [3R-3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N4- [(lR)-l-metilpropil]pirimidin-2,4- diamin
366 6- [(3R)-3-Aminopirolidin-l-il]-N<4->etilpirimidin-2,4- diamin 367 6- [(3R)-3-Aminopirolidin-l-il]-N<4->(3,3,3-trilfuoropropil) pirimidin-2,4-diamin
368 6- [3(R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]-N- [(lS)-l-metilpropil]pirimidin- 4-amin
369 6- [3-(Metilamino)azetidin-l-il]-N- [(lR)-l-metilpropil]pirimidin- 4- amin 370 6- [3(R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]-N- propilpirimidin- 4- amin 371 6- (3 -Aminoazetidin-1 -il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amin 372 N<4->(Ciklopropilmetil)-5-metil-6- [(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin -2,4- diamin
373 N<4->(Ciklopropilmetil)-6- (2,8-diazaspiro[4.5]dek-2-il)pirimidin-2,4-diamin
374 6- (2,8-diazaspiro[4.5]dek-2-il)-N<4->izobutilpirimidin-2,4- diamin 375 N<4->(Ciklopropilmetil)-6- (2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)pirimidin-2,4-diamin
376 6- (2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-N<4->izobutilpirimidin-2,4- diamin
Biologija
Vezivanje H4-
Granule ćelija iz CHO ćelija koje ekspresuju receptor histamina H4su homogenizovane u ledeno hladnom 50 mM Tris-HCl/0.5 mM CaCh puferu koji sadrži koktel inhibitora proteaze (Roch®, United Kingdom), koristeći ground glass homogenizator. Homogenizovana masa je centrifugirana na 48000 g tokom 3 minuta na 4 °C. Granule membrane su ponovo suspendovane u svežem puferu i postupak centrifugiranja ponovljen kao što je gore opisano. Granule membrane su ponovo suspendovane u 50 mM Tris-HCl u istoj zapremini kao originalne granule ćelija. Alikvoti preparata membrane su čuvani na -80 °C i upotrebljeni za eksperimente vezivanja [<3>H]-Histamina.
Postupak 1
Ćelijske membran (20 - 35 ug/ćeliji) su inkubirane tokom 60 minuta mućkanjem na sobnoj temperaturi sa 3 nM [2,5-<3>H]-Histamin dihidrohloridom (30 - 60 Ci/mmol) u 50 ml Tris-HCl (pH 7.4), sa ili bez konkurentnog H4 liganda. Reakcija je zaustavljena brzim filtriranjem kroz Unifilter GF/B ploče (Packard) natopljene 0.5% polietileniminom što je praćeno ispiranjem tri puta sa ledeno hladnom 50 mM Tris-HCl. Filteri su sušeni tokom 45 minuta na 45 °C i vezana radiaktivnost određena korišćenjem scintilacione tehnike. Ne-specifično vezivanje je definisano sa 10 um JNJ7777120. Za ispitivanje konkurentnog vezivanja, Ki vrednosti su izračunate iz
IC50vrednosti zasnovanih na eksperminetalno određenom K4liganda od 5.2 nM i koncentracije liganda od 5 nM prema Cheng-Prissoff-oj jednačini gde Kj=
(IC50)</>(l+[L]/Kd).
Postupak 2
Ćelijske membran (15 ug/ćeliji) su prethodno inkubirane tokom 120 minuta mućkanjem na 4 °C sa Ysi WGA perlama (250 ug/ćeliji) u 50 ml Tris-HCl (pH 7.4) pa zatim centrifugirane na 1500 rpm tokom 5 minuta i ponovo suspendovane u 50 ml Tris-HCl (pH 7.4). Smeša membrane/perle (15 ug membrana / 250 ug perli) je inkubirana tokom 60 minuta mućkanjem na sobnoj temperaturi sa 6.5 nM 2[2,5-<3>H]-Histamin dihidrohloridom (30 - 60 Ci/mmol) u 50 ml Tris-HCl (pH 7.4), sa ili bez konkurentnog H4liganda. Ne-specifično vezivanje je definisano sa 10 um JNJ7777120. Vezana radiaktivnost određena korišćenjem scintilacione tehnike posle 90 minuta. Za ispitivanje konkurentnog vezivanja, Ki vrednosti su izračunate iz IC50vrednosti zasnovanih na eksperminetalno određenom Kdliganda od 5.2 nM i koncentraciji liganda od 5 nM prema Cheng-Prissoff-oj jednačini gde Kj=
(ICsoVO+fLj/Kd).
Jedinjenja iz primera su testirana u gore opisanim analizama vezivanja H4upotrebom bilo postupka 1 ili postupka 2. Prioritetni primeri u analizama H4vezivanja imaju Kfvrednost manje 1 uM. Najprioritetniji primeri imaju u analizama H4vezivanja K, vrednost manje 500 nM (postupak 2). Specifične vrednosti za jedinjenja iz primera koja se testirana postupkom 1 i postupkom 2 su date u tabeli koja sledi:

Claims (1)

1. Jedinjenje Formule (I): ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski pihvatjiva so i slovat, gde: R<1>je Ci_8alkil, C3_7cikloalkil-Co-6alkil- po izboru supstituisan sa metil, alkoksialkil koji sadrži 3 do 8 atoma ugljenika, het Co-6alkil-, CF3-Ci-6alkil-, CF30C2-3alkil-, arilCo-ćalkil-ili Ci^hidroksialkil; R2 je het, uz uslov da het grupa sadrži najmanje jedan atom azota ili je supstituisana grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota; ili R2 je NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3, ili NH(CH2)2NH(CH3)2, R<3>je H, Ci_8alkil, (CH2)pC3-7cikloalkil, alkoksialkil koji sadrži 3 do 8 atoma ugljenika, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3ili Ci-ćhidroksialkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8- članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma ili grupa koji su nezavisno izabrani od N, O, S, S(O) i S(0)2, pri čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa, spiro biciklična grupa ili je po izboru konjugovana sa 3-., 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, NR<5>R<7>, (CH2)aC3_7cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i Ci_6hidroksialkil, uz uslov da prstenasti sistem kao celina sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je sa grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota; R4 je H; ili R<1>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma ili grupa koji su nezavisno izabrani od N, O, S, S(O) i S(0)2, pri čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa, ili je po izboru konjugovana sa 3-., 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, fluoro, NR<9>R<10>, (CH2)eC3_7 cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (Cl-bjfhet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2)haril i Ci.6hidroksialkil, R5jeHiliNR11R12; Svaki od R<6>i R7 je nezavisno izabrani od H, Ci-6alkil, (CH2)jC3_7 cikloalkil; ili R<6>i R<7>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4-, 5- ili 6-članu heterocikločnu grupu; R8jeHiliC,-3 alkil; Svaki od R<9>i R10 je nezavisno izabran od H, Ci.^alkil, (CH2)kC3-7cikloalkil; ili R<9>i R<10>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4-, 5- ili 6-članu heterocikločnu grupu; Svaki odR11 i R12 je nezavisno izabran od H, Ci^alkil, (CH2)iC3-7 cikloalkil; ili R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4-, 5- ili 6-članu heterocikločnu grupu; Svaki od R<13>i R14jene<z>avisno izabran od H, Ci^alkil, (CH2)mC3.7 cikloalkil; ili R<13>i R<14>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4-, 5- ili 6-članu heterocikločnu grupu; Svaki od a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, 1, m, i p je nezavisno izabran od 0, 1, 2 i 3; nje 1, 2 ili 3; x je 2 ili 3, pri čemu ako je x jednako 3, tada (CH2)3grupa može biti zamenjena sa razgranatom alkil grupom koja sadrži 3 atoma ugljenika; svaki od y i z je nezavisno izabran od 1, 2 ili 3. aril je fenil, naftil, antracil ili fenantril, svaki nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa koje su nezavisno izabrane od Cugalkil, Ci-galkoksi. OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroksi- C,.6alkil, CMalkoksiCi_6alkil, CMalkil-S-CMalkil, aril<1>, het<1>, Oaril<1>, Ohet<1>, Saril<1>, Shet<1>, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(0)NR<13>R<14>; C3.8cikloalkil, C3-7cikloalkil- Ci^alkil, C3.7cikloalkil- CMalkoksi, C3.7cikloalkil-0-Ci^alkil, C3-7cikloalkil- Ci^alkoksi- Ci^alkil, O C3_7cikloalkil i SC3-7cikloalkil, pri čemu su aril<1>i het<1>grupe po izboru supstituisane sa najmanje jednom grupom izabranom od Ci^alkil, C3_7cikloalkil, Ci-galkoksi, OC3-7cikloalkil, halo, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, hidroksiC^alkil, CMalkoksi- CMalkil, SC,.6alkil i SCF3; het je 4- do 8- člana nearomatična heterocikločna grupa koja sadrži najmanje jedan hetero atom ili grupu izabranu nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, pričemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa ili je po izboru konjugovana sa 3-. 4-, 5 ili 6-članom karbociličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Q-6alkil, NR<6>R<7>, (CH2)aC3_7cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet', (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i Ci^hidroksialkil, aril<1>je fenil, naftil, antracil ili fenantril; i het<1>je aromatični ili nearomatični 4-, 5- ili 6- člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan N, O ili S atom, po izboru konjugovan sa 4-, 5- i-i 6-članom karbocikličnom grupom ili drugim 4-. 5- i- 6- članim heterociklom koji sadrži najmanje jedan N, O ili S heteroatom.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<8>vodonik
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so, gde je R<4>vodonik.
4. Jedinjenje premabilo kome od Zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<1>C3_7 cikloalkil-Co-6alkil- po izboru supstituisan sa metil.
5. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat gde je R<1>C3-5cikloalkil-Co-ialkil- po izboru supstituisan sa metil.
6. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<1>ciklopropil, ciklopropil-metil ili metil-ciklopropil.
7. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat gde je R<1>Ci-ealkil.
8. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat gde je R1 etil, propil, butil, 1 -metil-propil, 2-metil-propil, 2,2-dimetil-propil, 2-metil-butil, ter-butil, 1-metil-butil, 3-metil-butil, 3,3-dimetil-butil, 1,2-dimetil-butil ili izopropil.
9. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8- članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma ili grupa koji su nezavisno izabrani od N, O, S, S(O) i S(Oj2, P1"! čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa ili je po izboru konjugovana sa 3-., 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu izabran nezavisno od N, O, S(O) i S(0)2, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci-6alkil, NR<5>R<7>, (CH2)aC3-7 cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CtkJbhet<1>, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i Ci^hidroksialkil, uz uslov da prstenasti sistem kao celina sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je sa grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 9, ili njegova farmaceutska i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 8- članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja po izboru sadrži još jedan ili više hetero atoma, pri čemu je heterociklična grupa po izboru premošćena biciklična grupa ili je po izboru konjugovana sa 3-., 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota, i gde prstenasti sistem kao celina je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, NR<5>R<7>, (CH2)aC3-7 cikloalkil, alkoksialkil koji sadži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet', (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril i Ci-ćhidroksialkil, uz uslov da prstenasti sistem kao celina sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je sa grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota.
11. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde R<2>je NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3, NH(CH2)2NH(CH3)2i R<3>je H.
12. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde R i R , zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade 4 do 8 članu heterociklični grupu izabranu od sledećih prstenastih sistema: pri čemu prstenasti sistem kao celina može biti supstituisan sa jednom ili više Ci_6alkil ili (CH2)aC3-7cikloalkil grupa.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 12, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani od H ili CH3.
14. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde R<3>je H i R2 je pirolidinil grupa, po iszboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od Ci^alkil, NR<6>R<7>, (CH2)aC3_7cikIoalkil, alkoksialkil koji sadrži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daril iCi-6hidroksialkil.
15. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde R<5>je H ili NH2.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu je dato jedinjenje izabrano od N<4->(Ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4->(Ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin tartarat, N<4->Izobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diaminN-izobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-4-amin, N -(Ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1 -il]pirimidin-4-amin, N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N4-Ciklopropil-64(4aR*,7aR*)-oktehidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]piirmidin-2,4-diamin, N<4->Ciklobutil-6-[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahidro-6H-pirolo[3>4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]piirmidin-2,4-diamin, 6-(3-Metilamino-azetidin-l-il)-N4-(3,3,3-trifluoro-propil)pirimidin-2,4-diamin^ N<4->Ciklopropilmetil-6-(3-(metilamino-azetidin-l-il)-piirmidin-2,4-diamin, ^-(S^-Dimetil-buti^-ć-^^metilamino-azetid^^ N<4->(3-Fluorobenzil) -6-(3-(metilamino-azetidin-l-il)-pirirnidin-2,4-diamin, N<4>-Ciklopentilmetil-6-(3-(metilamino-azetidin-1 -il)-pirimidin-2,4-diamin, N<4>-Izobutil-6-[3-(metilaminoazetidin)-1 -il]-pirimidin-2,4-diamin, 6-[3-(Metilammo)azetidin-l-il]-N<4->propilpirimidin-2,4-diamin, N4-(2-Metoksibenzil) -6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]-pirimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]piirmidin-2,4-diamin, N<4>-Etil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(Ciklopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2,4-diamin, 6-[3-(Metilamino)azetidin-1 -il]-N4 -(2-metillbutil)piirmidin-2,4-diamin, N<4->(2,5-Difluorobenzil) 6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4-diarnin, N<4>-(2,3-Difluorobenzil) 6-[3-(metilamino)azetidin-1 -il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-Butil- 6-[3-(metilamino)azetidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-l-il]-N4-(2-^ N<4>-Izobutil-6-(4-metil-l ,4-diazepan-1 -il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(Ciklopripilmetil)-6-(3-pirolidin-1 -ilazetidin-1 -il)piirmidin-2,4-diamin, N<4>-Biciklo[l. 1.1 ]pent-l-il-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[3-Metil-(metilamino)azetidin-l-il]-N4 propilpirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6-(heksahidropirolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6-(3-pirolidin-l-ilazetidin-l-il)pirimidin-2,4-diamin, N4-(2,2-Dimetilpropil) -6-[3-(izopropilamino)azetidin-l-il]-pirimidin-2,4-diamin, N<4->(?erc-Butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]-N4-(l-metilciklopropil)- pirimidin-2,4-diamin, N4-(terc-Butil)-6-[(4aS*JaS*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-^ diamin, N<4>-(2,2-Dimetilpropil)-6-piperazin-l -ilpirimidin-2,4-diamin, N4 -(2,2-Dimetilpropil) -6-[3-(metilamino)azetiđin-1 -il]pirimidin-2,4-diamin hidrohlorid, N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6-[(3aR<*>,7aS<*>)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-Piperazin-l -il-N4 -propilpirimidin-2,4-diamin, N<4->(Ciklopropilmetil)-6-[(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4->(Ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin, N4 -Izopropil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
4- [3 -(Metilamino)azetidin-1 -il] -6-(4-metilpiperidin~. il)pirimidin-2-amin, N<4->(Ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-l-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4->Ciklobutil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(Metilamino)pirolidin-1 -il]-N4 -propilpirimidin-2,4-diamin, i N<4>-Etil-6-(4-metil-l ,4-diazepan-l -il)pirimidin-2,4-diamin.
17. Farmaceutska kompozicija naznačena time što uključuje jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 16, ili njegovu farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
18. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 16, ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu kao leka.
19. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 16, ili njegove farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju leka za lečenje oboljenja u kojima je indiciran H4 ligand.
21. Upotreba prema Zahtevu 16, za proizvodnju leka za lečenje oboljenja izabranog od upalnih oboljenja, respiratornih oboljenja (na pr. sindrom respiratornih teškoća kod odraslih, akutni sindrom respiratornih teškoća, bronhitis, hronični bronhitis, hronična opstruktivna plućna oboljenja, cistična fibroza, astma, emfizem, rinitis, hronični sinuzitis), alergija; alergijom indukovana reakcija disajnih puteva, alergijski rinitis, viralni rinitis, ne-alergijski rinitis, trajni i sezonski rinitis, nazalna kongestija, alergijska kongestija, seksualna disfunkcija kod žena i muškaraca, oboljenja kože kao što su dermatitis i psorijaza, srčane disfunkcije kao što su miokardijalna ishemija i aritmija, oboljenja gastrointesestinalnog trakta kao što je upalno oboljenje creva, Crohn-ovo oboljenje i kolitis ulceroza, kancer, reumatoidni artritis, hipotenzija, bol i stanja razdražljive bešike.
22. Postupak za lečenje sisara, uključujući ljudska bića, koji pate od oboljenja za koje je indiciran H4ligand, naznačen time što sadrži administraciju pomenutim sisarima efektivne količine jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 16.
22. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 16, naznačen time što sadrži sledeće stupnjeve: (a) reagovanje jedinjenja Formule (III) sa aminom FrN(R')(R4) da bi se dobilo jedinjenje formule (II) što je praćeno reakcijom sa aminom HN(R<2>)(R<3>) da bi se dobilo jedinjenje formule (I); ili (b) reagovanje jedinjenja formule (III) sa aminom HN(R<2>)(R<3>) da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) što je praćeno reakcijom sa aminom HN(R')(R<4>) da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
23. Kombinacija jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 16, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, sa drugim trapeutskim sredstvom (sredstvima) izabranih od: • Antagonista receptora histamina Hi, naročito Ioratidina, dcsloratidina, feksofenadina i cetirizina • Antagonista receptora histamina H3• Antagonista receptora histamina H2• Antagonista leukotriena, uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4; na primer, Montelukast • Inhibitora fosfodiesteraze, uključujući inhibitore PDE3, inhibitore PDE4, inhibitore PDE5, inhibitore PDE7 i inhibitore dve ili više fosfodiesteraza, kao što su i dvojni nhibitori PDE3/PDE4 • Inhibitora ponovne apsorpcije i asimilacije neurotransmitera, naročito fluoksetina, setralina, paroksetina, ciprazidona. • Inhibitora 5-lipoksigenaze (5-LO) ili anagonista proteina koji aktivira 5-lipoksigenazu (FLAP). • Agonista ai- i (12-adrenoceptera vazokonstriktora simpatomimetičkih sredstava za upotrebu kao sredstva za smanjenje kongestije • Antagonista Muskarinskih M3 receptora ili antiholinergičkih sredstava. • Agonista p2-adrenoceptora • P2/M3 sredstava sa dvojnim dejstvom • Ksantina, kao što je teofilin i aminofilin • Ne-steroidnih anti-upalnih sredstava, kao što je natrijum kromoglikat i natrijum nedokromil • Ketotifena • COX-l inhibitora (NSAIDs) i COX.2 selektivnih inhibitora, • Oralnih ili inhalacionih glukokortikosteroida • Monoklonalnih antitela koja su aktivna protiv endogenih upalnih entiteta. • Sredstava anti-tumornog faktora nekroze (anti.TNF-a) • Inhibitora adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste • Antagonista kinin - Bii -B2• Imunosupresivnih sredstava • Inhibitora matrice mctaloproteze (MMPs) • Antagonsita tahikinin NKj, NK2i NK3receptora • Inibitora elastaze • Agonista receptora denozina A2a • Inhibitora urinokinaze • Jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, na pr., D2 agoniste • Modulatora putanje NFicb, na pr., IKK inhibitora • Sredstava koja se mogu klasifikovati kao mikolitici ili anti-fuzitivi • Antibiotika • Modulatora signalizacije putanje citokina, kao što su inhibitori kinaze p38 MAP, inhibitori sik tirozin kinaze ili inhibitori Jak kinaze • Modulatora putanje prostaglandina, uključujući inhibitore H-PDGS i antagoniste DP-1 i CRTH2 • Antagonisti hemokin receptora CXCR1 i CXCR2 • Antagoniste hemokin receptora CCR3, CCR4 i CCR5 • Inhibitora citosolične i rastvorljive fosfolipaze A2(cPLA2i sPLA2) • Antagonista receptora prostaglandina D2 (DPI i CRTH2) • Inhibitora prostaglandin D sintaze (PGDS) • Inhibitora fosfoinozitid-3-kinaze • Inhibitora HDAC • Inhibitora p3 8 i/ili • CXCR2 antagonista
RSP-2008/0278A 2005-12-20 2006-12-07 Derivati pirimidina RS20080278A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75261205P 2005-12-20 2005-12-20
PCT/IB2006/003668 WO2007072163A2 (en) 2005-12-20 2006-12-07 Pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080278A true RS20080278A (sr) 2009-07-15

Family

ID=38124887

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170607A RS56102B1 (sr) 2005-12-20 2006-12-07 Derivati pirimidina
RSP-2008/0278A RS20080278A (sr) 2005-12-20 2006-12-07 Derivati pirimidina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170607A RS56102B1 (sr) 2005-12-20 2006-12-07 Derivati pirimidina

Country Status (36)

Country Link
US (1) US7943628B2 (sr)
EP (1) EP1966162B1 (sr)
JP (1) JP5166280B2 (sr)
KR (2) KR101152719B1 (sr)
CN (1) CN101341134B (sr)
AP (1) AP2008004486A0 (sr)
AR (1) AR058557A1 (sr)
AU (1) AU2006327876B2 (sr)
BR (1) BRPI0620201A2 (sr)
CA (1) CA2634018C (sr)
CR (1) CR10061A (sr)
CY (1) CY1118987T1 (sr)
DK (1) DK1966162T3 (sr)
DO (1) DOP2006000288A (sr)
EA (1) EA200801381A1 (sr)
EC (1) ECSP088559A (sr)
ES (1) ES2628482T3 (sr)
GT (1) GT200600518A (sr)
HR (1) HRP20170896T1 (sr)
HU (1) HUE034650T2 (sr)
IL (1) IL191432A (sr)
LT (1) LT1966162T (sr)
MA (1) MA30082B1 (sr)
ME (1) ME00004B (sr)
NL (1) NL2000323C2 (sr)
NO (1) NO341075B1 (sr)
PE (1) PE20070848A1 (sr)
PL (1) PL1966162T3 (sr)
PT (1) PT1966162T (sr)
RS (2) RS56102B1 (sr)
SI (1) SI1966162T1 (sr)
TN (1) TNSN08269A1 (sr)
TW (1) TW200732306A (sr)
UY (1) UY30045A1 (sr)
WO (1) WO2007072163A2 (sr)
ZA (1) ZA200805294B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090306038A1 (en) * 2005-09-13 2009-12-10 Carceller Gonzalez Elena 2-Aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine H4 receptor activity
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
WO2007120690A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination histamine h1r and h4r antagonist therapy for treating pruritus
MX2009002046A (es) 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
US7985745B2 (en) * 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
CL2008000467A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CN101809002B (zh) 2007-07-09 2013-03-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物
WO2009068512A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Palau Pharma, S. A. 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
WO2009077608A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Palau Pharma, S. A. 2 -aminopyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
US8278313B2 (en) * 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0915720A2 (pt) 2008-06-12 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de diaminopiridina, pirimidina, e piridazina do receptor de histamina h4
US8436008B2 (en) 2008-12-22 2013-05-07 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
US8481732B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
UA109775C2 (xx) 2009-10-29 2015-10-12 N-вмісні гетероарильні похідні як інгібітори jak3-кінази
TWI487697B (zh) 2009-12-23 2015-06-11 Palau Pharma Sa 作為組織胺ｈ受體拮抗劑之胺基烷基嘧啶衍生物類
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
WO2011092290A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
CA3094793A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
CN103467482B (zh) 2012-04-10 2017-05-10 上海璎黎药业有限公司 稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用
AU2013263420A1 (en) * 2012-05-15 2015-01-22 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine diamine derivatives as inhibitors of cytosolic Hsp90
FR2990859B1 (fr) * 2012-05-24 2014-05-23 Gaetan Terrasse Utilisation d'une molecule h4 agoniste pour le traitement de la mucoviscidose
EP3378476A1 (en) 2012-06-08 2018-09-26 Sensorion H4 receptor inhibitors for treating tinnitus
US9974759B2 (en) 2013-05-31 2018-05-22 Indiana University Research And Technology Corporation Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension
US9745321B2 (en) 2013-09-30 2017-08-29 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Fused pyrimidine compound, intermediate, preparation method therefor, and composition and application thereof
EP3055301B1 (en) * 2013-10-07 2019-11-20 Kadmon Corporation, LLC (2-(5-isoindolin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-amine derivatives as rho kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
NZ718487A (en) 2013-10-16 2020-01-31 Shanghai Yingli Pharm Co Ltd Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof
US9840489B2 (en) * 2013-12-20 2017-12-12 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof
HRP20220522T1 (hr) 2014-08-04 2022-06-10 Nuevolution A/S Proizvoljno kondenzirani heterociklil-supstituirani derivati pirimidina koji su korisni za liječenje upalnih, metaboličkih, onkoloških i autoimunih bolesti
NO2721710T3 (sr) 2014-08-21 2018-03-31
US20180118721A1 (en) * 2015-02-13 2018-05-03 Merck Patent Gmbh Pyrimidine derivatives
TW201729810A (zh) * 2015-10-26 2017-09-01 札爾科製藥公司 嘧啶組成物、其超純組成物及鹽類、製造彼之方法、及使用彼於治療組織胺h4受體(h 4 )仲介之疾病與病情之方法
HUE059242T2 (hu) * 2016-07-29 2022-11-28 Rapt Therapeutics Inc Azetidin-származékok mint kemokin receptor modulátorok és felhasználásuk
EP3510029B1 (en) * 2016-09-07 2025-11-05 The Regents of The University of California Allosteric corticotropin-releasing factor receptor 1 (crfr1) antagonists that decrease p-tau and improve cognition
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
GB201817047D0 (en) * 2018-10-19 2018-12-05 Heptares Therapeutics Ltd H4 antagonist compounds
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
US11685727B2 (en) 2019-12-20 2023-06-27 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CA3174176A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
EP4126874A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
GB202005858D0 (en) * 2020-04-22 2020-06-03 Heptares Therapeutics Ltd H4 Antagonist compounds
EP4153177A4 (en) * 2020-05-19 2024-09-04 Florida State University Research Foundation, Inc. ANTIFIBROTIC COMPOUNDS AND RELATED METHODS
MX2023001725A (es) 2020-08-14 2023-02-22 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos.

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60140435A (ja) * 1983-12-28 1985-07-25 Hitachi Ltd 命令処理装置
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
AU638286B2 (en) * 1989-10-25 1993-06-24 Upjohn Company, The Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
HUT64323A (en) * 1992-06-09 1993-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives
HU212308B (en) * 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CA2394727A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2002072548A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
JP4469179B2 (ja) * 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
DE10226943A1 (de) * 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
EP1543011B1 (en) * 2002-09-06 2006-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienopyrrolyl and furanopyrrolyl compounds and their use as histamine h4 receptor ligands
ES2273047T3 (es) * 2002-10-28 2007-05-01 Bayer Healthcare Ag Fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi como inhibidores de rho-cinasa.
WO2004052862A1 (ja) * 2002-12-10 2004-06-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005028467A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
US20090306038A1 (en) * 2005-09-13 2009-12-10 Carceller Gonzalez Elena 2-Aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine H4 receptor activity
EP1767537A1 (en) 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
NL2000323C2 (nl) 2007-11-20
HUE034650T2 (hu) 2018-02-28
AU2006327876B2 (en) 2010-12-16
TNSN08269A1 (en) 2009-10-30
ME00004B (me) 2010-06-10
CA2634018C (en) 2013-10-08
PT1966162T (pt) 2017-06-02
NO20082980L (no) 2008-08-28
GT200600518A (es) 2007-07-23
CN101341134A (zh) 2009-01-07
MEP0508A (xx) 2010-02-10
US20070185075A1 (en) 2007-08-09
WO2007072163A2 (en) 2007-06-28
CN101341134B (zh) 2013-05-01
CA2634018A1 (en) 2007-06-28
ECSP088559A (es) 2008-07-30
NO341075B1 (no) 2017-08-21
CY1118987T1 (el) 2018-01-10
WO2007072163A3 (en) 2007-10-04
AP2008004486A0 (en) 2008-06-30
KR20120025010A (ko) 2012-03-14
KR101152719B1 (ko) 2012-06-18
BRPI0620201A2 (pt) 2011-11-01
PL1966162T3 (pl) 2017-09-29
HK1120269A1 (en) 2009-03-27
DOP2006000288A (es) 2007-07-31
US7943628B2 (en) 2011-05-17
HRP20170896T1 (hr) 2017-09-08
RS56102B1 (sr) 2017-10-31
CR10061A (es) 2008-07-17
DK1966162T3 (en) 2017-06-19
JP5166280B2 (ja) 2013-03-21
ZA200805294B (en) 2009-11-25
MA30082B1 (fr) 2008-12-01
EP1966162A2 (en) 2008-09-10
EA200801381A1 (ru) 2009-02-27
PE20070848A1 (es) 2007-09-10
AU2006327876A1 (en) 2007-06-28
LT1966162T (lt) 2017-07-10
NL2000323A1 (nl) 2007-06-21
JP2009520019A (ja) 2009-05-21
KR20080069260A (ko) 2008-07-25
IL191432A (en) 2014-08-31
ES2628482T3 (es) 2017-08-03
AR058557A1 (es) 2008-02-13
UY30045A1 (es) 2007-07-31
SI1966162T1 (sl) 2017-07-31
EP1966162B1 (en) 2017-03-15
TW200732306A (en) 2007-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20080278A (sr) Derivati pirimidina
US10954236B2 (en) Tyrosine amide derivatives as Rho-Kinase inhibitors
NL1029016C2 (nl) Tetrahydronafthyridinederivaten.
ES2401192T3 (es) Deazapurinas útiles como inhibidores de janus cinasas
US10766902B2 (en) Wee-1 inhibiting pyrazolopyrimidinone compounds
TWI591067B (zh) 吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶
KR101444924B1 (ko) 폴로형 키나아제 억제제
US20090291938A1 (en) Polo-like kinase inhibitors
TW200934763A (en) Peptide deformylase inhibitors
CN110382479A (zh) 作为magl抑制剂的氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍生物
JP2009532375A (ja) キナーゼ阻害剤
HK1120269B (zh) 嘧啶衍生物
MX2008008283A (en) Pyrimidine derivatives
EA052098B1 (ru) Соединения карболина и их применение
HK40005135A (en) Pyrazole derivatives, compositions and therapeutic use thereof