BRPI0620218A2

BRPI0620218A2 - composto, composição, combinação, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0620218A2
Application number: BRPI0620218-7A
Authority: BR
Inventors: Simon Teanby Hodgson; Panayiotis Alexandrou Pocopiou; Maria Victoria Vinader Brugarolas
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2011-11-01
Also published as: SI1963307T1; EP1963307B1; MA30373B1; AU2006328512B2; EA200801342A1; TW200730498A; NO20082695L; ATE449769T1; DE602006010737D1; JP2009520001A; AU2006328512A1; KR20080087102A; PE20071068A1; PT1963307E; AR058109A1; CA2634391A1; IL191967A0; EA014354B1; ES2337187T3; HK1120265A1

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO, COMBINAçãO, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1) 7 ou um seu sal, em que o anel naftaleno pode ser substituído na posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 por e R^ 1^ e R^ 1^ representa -CH~ 2~CH~ 2~COOH ou -CH=C(CH~ 3~)COOH e a processos para sua preparação, a composições contendo-o e a seu uso no tratamento de várias doenças, tais como rinite alérgica.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, COMBINAÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO"

A presente invenção refere-se a compostos, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e a seu uso no tratamento de várias doenças, em particular doenças inflamatórias e/ou alérgicas do trato respiratório.

A rinite alérgica, inflamação e congestão pulmonares são condições médicas que são com freqüência associadas com outras condições, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite alérgica sazonal e rinite alérgica perene. Em geral estas condições são mediadas, pelo menos em parte, por inflamação associada com a liberação de histamina de várias células, em particular células mastóides.

A rinite alérgica, também conhecida como "febre do feno", afeta uma grande proporção da população mundial. Há dois tipos de rinite alérgica, sazonal e perene. Os sintomas clínicos da rinite alérgica sazonal tipicamente inclui prurido e irritação nasais, espirros e rinorréia aquosa, que é com freqüência acompanhada por congestão nasal. Os sintomas clínicos da rinite alérgica perene são similares, exceto que o bloqueio nasal pode ser mais pronunciado. Cada tipo de rinite alérgica pode também provocar outros sintomas, tais como prurido da garganta e/ou olhos, epífora e edema em torno dos olhos. Os sintomas de rinite alérgica podem variar de intensidade do nível de incômodo a debilitante.

A rinite alérgica e outras condições alérgicas são associadas com a liberação da histamina de vários tipos de célula, porém particularmente células mastóides. Os efeitos fisiológicos da histamina são classicamente mediados por três subtipos de receptor, denominados H1, H2 e H3. Os receptores H1 são largamente distribuídos através do SNC e periferia e estão envolvidos na vigília e inflamação aguda. Os receptores H2 medeiam a secreção gástrica, em resposta à histamina. Os receptores H3 estão presentes nas terminações nervosas tanto no SNC como na periferia e medeiam a inibição da liberação do neurotranmissor [Hill et al., Pharmacol. Rev. 49:253 - 278 (1997)]. Recentemente, um quarto membro da família do receptor da histamina foi identificado, denominado receptor H4 [Hough, Mo. Pharmacol., 59: 415 - 419 (2001)]. Embora a distribuição do receptor H4 pareça ser restrita às células dos sistemas imune e inflamatório, um papel fisiológico para este receptor permanece para ser esclarecido.

A ativação dos receptores Hl nos vasos sangüíneos e terminações nervosas é responsável por muitos dos sintomas de rinite alérgica, que incluem prurido, espirros e a produção de rinorréia aquosa. Os compostos de antiistamina, isto é, medicamentos que são antagonistas do receptor Hl seletivo, tais como clorfeniramina e cetirizina, são eficazes no tratamento do prurido, espirros e rinorréia associados com a rinite alérgica, porém não são eficazes contra os sintomas de congestão nasal [Aaronson, Ann. Allergy, 57:541-547, (1991)]. Assim, os antagonistas do receptor Hl têm sido administrados em combinação com agentes simpatomiméticos, tais como pseudoefedrina ou oximetazolina, para tratar os sintomas de congestão nasal da rinite alérgica. Pensa-se que estes medicamentos produzem uma ação descongestionante pela ativação dos receptores β-adrenérgicos e aumento do tono vascular dos vasos sangüíneos da mucosa nasal. O uso dos medicamentos simpatomiméticos para o tratamento da congestão nasal é freqüentemente limitado pelas propriedades estimulantes do SNC e seus efeitos sobre a pressão sangüínea e a freqüência cardíaca. Um tratamento que diminui a congestão nasal sem ter efeitos sobre o SNC e sistema cardiovascular pode, portanto,oferecer vantagens em relação às terapis existentes.

Os receptores H3 da histamina são expressos largamente tanto no SNC como nas terminações nervosas periféricas e medeiam a inibição da liberação do neurotransmissor. A estimulação elétrica in vitro dos nervos sintáticos periféricos na veia safena humana isolada resulta em um aumento da liberação da noradrenalina e contração do músculo liso, o que pode ser inibido pelos agonistas do receptor H3 da histamina [Molderings ef al., Naunyn-Schmiedeberg1S Arch. Pharmacol., 346: 46 - 50, (1992); Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366: 73 - 78, (1999)]. Os agonistas do receptor H3 também inibem o efeito da ativação do nervo simpático sobre o tono vascular em mucosa nasal de porcino [Varty & Hey., Eur. J. Pharmacol., 452: 339 - 345, (2002)]. Os agonistas do receptor H3 inibem a diminuição da resistência das vias aéreas nasais, produzida pela ativação do nervo sintático [Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48: 881-888, (1998)]. A ativação dos receptores H3 da histamina na mucosa nasal humana inibe a vasoconstrição sintática [Varty et al.., Eur. J. Pharmacol., 484: 83 - 89, (2004)]. Além disso, os antagonistas do receptor H3, em combinação com os antagonistas do receptor H1 da histamina, mostraram reverter os efeitos da ativação das células mastóides sobre a resistência das vias aéreas nasais e volume da cavidade nasal, um índice da congestão nasal [Mcleod et al.., Am. J. Rhinol, 13: 391 - 399, (1999)], e mais evidência para a contribuição dos receptores H3 para o bloqueio nasal induzido pela histamina é fornecido pelos estudos de provocação nasal pela histamina, realizados em indivíduos humanos normais [Taylor - Clark et al., Br. J. Pharmacol., 144, 867 - 874, (2005)], embora o mecanismo de H3 a este respeito pareça ser novo e sem precedente.

Uma nova classe de compostos foi descoberta que são antagonistas duplos de receptor Hl da histamina e H3. Por antagonistas de receptor Hl da histamina e H3 'duplos' pretendemos significar que o composto tem atividade em ambos os subtipos de receptor. Em particular, a atividade no receptor Hl pode ser dentro de aproximadamente 10 vezes a atividade no receptor H3 e, mais particularmente, tais compostos podem ser aproximadamente eqüipotentes em ambos os subtipos de receptor.

Assim, a presente invenção fornece, em um primeiro aspecto, um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

o anel naftaleno é substituído na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 por R1 e R1 representa -CH2CH2COOH ou -CH=C(CH3)COOH;

ou um seu sal, tal como um sal farmaceuticamente aceitável.

Pode-se esperar que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de vários distúrbios, em particular distúrbios inflamatórios e/ou alérgicos, tais como distúrbios antiinflamatórios e/ou alérgicos do trato respiratório, por exemplo, rinite alérgica, que são associados com a liberação da histamina pelas células, tais como células mastóides.

Os compostos da presente invenção podem mostrar um perfil melhorado em relação aos agonistas dos antagonistas do receptor H1/H3 duplo, pelo fato de que eles podem possuir uma ou mais das seguintes propriedades:

(i) atividade antagonista do receptor H3 com um pKi maior do que cerca de 7;

(ii) atividade agonista do antagonista do receptor Hl com um pKi maior do que 7;

(iii) penetração menor no SNC;

(iv) biodisponibilidade melhorada; e

(v) menor depuração e/ou mais longa meia-vida no sangue. Pode-se esperar que os compostos tendo tal perfil sejam oralmente eficazes e/ou capazes de administração uma vez por dia e/ou ainda possam ter um melhorado perfil de efeito colateral com outras terapias existentes. Em uma forma de realização da invenção, R1 representa - CH2CH2COOH.

Em outra forma de realização da invenção, o anel naftaleno é substituído na posição 4 por R1.

Os compostos de fórmula (I) incluem o composto dos Exemplos descritos abaixo e seus sais, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis.

Assim, em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil] óxi}fenil)- 1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil) propanóico ou um seu sal, tal como um sal farmaceuticamente aceitável.

Deve ser ainda entendido que referências a seguir a um composto de acordo com a presente invenção ou a compostos da invenção incluem um ou mais compostos de fórmula (I) e seus sais, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção abrange isômeros geométricos dos compostos de fórmula (I), incluindo configurações eis e trans, e regioisômeros incluindo duplas ligações exo e endo (p. ex., -CH=C(CH3)COOH e CH=C(CH2)COOH), quer como isômeros individuais isolados, de modo a serem substancialmente livres dos outros isômeros (isto é, puros), ou como suas misturas. Assim, por exemplo, a presente invenção abrange um isômero individual isolado, de modo a ser substancialmente livre do outro isômero (isto é, puro), de modo que menos do que 10%, por exemplo, menos do que 1% ou menos do que 0,1% do outro isômero esteja presente. A separação dos isômeros geométricos pode ser conseguida por técnicas convencionais, p. ex., por cristalização fracional, cromatografia ou HPLC.

Certos compostos de fórmula (I) podem existir em uma de diversas formas tautoméricas. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todos os tautômeros dos compostos de fórmula (I), que como tautômeros individuais ou como suas misturas. Os compostos de fórmula (I) podem ser em forma cristalina ou amorfa. Além disso, um composto de fórmula (I) pode existir em uma ou mais formas polimórficas. Assim, a presente invenção inclui dentro de seu escopo todas as formas polimórficas dos compostos de fórmula (I). Em geral, a forma polimórfica mais termodinamicamente estável de um composto de fórmula (I) é de interesse particular.

As formas polimórficas dos compostos de fórmula (I) podem ser caracterizadas e diferenciadas usando-se numerosas técnicas analíticas convencionais, incluindo mas não limitado a padrões de difração de pó de raio-x (XRPD), espectros infravermelhos (IR), espectros Rama, calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e ressonância nuclear magnética (NMR) de estado sólido.

Observamos que muitos compostos orgânicos podem formar solvatos com os solventes em que eles são reagidos ou dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Por exemplo, um solvato com água é conhecido como um "hidrato". Os solventes com elevados pontos de ebulição e/ou solventes com uma alta propensão a formar ligações hidrogênio, tais como água, xileno, N-metil pirroldinona e metanol, podem ser usados para formar solvatos. Métodos para identificação de solvatos incluem mas não são limitados a NMR e microanálise. Assim, os solvatos dos compostos de fórmula (I) estão dentro do escopo da invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser na forma de e/ou podem ser administrados como um sal farmaceuticamente aceitável. Para uma recapitulação sobre sais adequados, vide Berge et ai., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 - 19. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido e base.

Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser prontamente preparado utilizando-se um ácido ou base desejado, como apropriado. O sal pode precipitar-se da solução e ser coletado por filtragem ou pode ser recuperado por evaporação do solvente.

Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser formado por reação de um composto de fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado (tal como ácido bromídrico, clorídrico, fórmico, sulfurico, nítrico, fosfórico, succínico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou ácido naftalenossulfônico), opcionalmente em um solvente adequado, tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal que é usualmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtragem. Assim, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode ser um sal de bromidreto, cloridreto, formiato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartarato, benzoato, p-toluenossulfonato, metanossulfonato ou naftalenossulfonato.

Em uma forma de realização, é fornecido um sal cloridreto do composto ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l-piperidinil) propil]óxi}fenil)- 1 -piperidinil]carbonil} -1 -naftalenil)propanóico.

Em outra forma de realização, é fornecido um sal bromidreto do composto ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l- piperidinil)propil]óxi} fenil)-1 -piperidinil]carbonil}-1 -naftalenil) propanóico.

Um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável pode ser formado por reação de um composto de fórmula (I) com uma base inorgânica ou orgânica adequada (p. ex., trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina ou histidina), opcionalmente em um solvente adequado, tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal de adição de base que é usualmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtragem.

Outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de metal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, sais de metal alcalino farmaceuticamente aceitável ou de metal alcalino terroso, tais como sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio; em particular, os sais de metal farmaceuticamente aceitáveis de um ou mais componentes do ácido carboxílico, que podem estar presentes no composto de fórmula (I).

Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis, p. ex., oxalatos ou trifluoroacetatos, podem ser usados, por exemplo, no isolamento dos compostos da presente invenção e são incluídos dentro do escopo desta invenção. A invenção inclui, dentro de seu escopo, todas as possíveis formas estequiométricas e não-estequiométricas dos compostos de fórmula (I).

Incluídos dentro do escopo da invenção estão todos os solvatos, p. ex., hidratos e polimorfos dos compostos e sais da invenção.

A presente invenção também fornece processos para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal.

De acordo com o primeiro processo (A), um composto de fórmula (I) pode ser preparado desprotegendo-se e, opcionalmente, hidrogenando-se um composto de fórmula (Ia)

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

— representa uma única ou uma dupla ligação, e o anel naftaleno é substituído na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Rla, e Rla representa um derivativo protegido de R1 tal como um éster de R1, por exemplo, CH2CH2COORx ou -CH=C(CH3)COORx em que cada Rx representa independentemente um grupo de proteção ácido carboxílico tal como

C1-C6 alquila, por exemplo, metila, etila ou t-butila, especialmente metila ou etila. Outros grupos de proteção adequados incluem aralquila tal como benzila.

A desproteção pode ser realizada sob condições padrão. Assim, a hidrólise de um éster de ácido carboxílico pode ser realizada na presença de uma base adequada, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em um sistema solvente aquoso adequado, tal como um metanol/água ou tetraidrofurano/água, opcionalmente em temperatura elevada, tal como refluxo. Alternativamente, a hidrólise de um éster de ácido carboxílico, por exemplo, o t-butil éster, pode ser realizada na presença de um ácido adequado, tal como cloreto de hidrogênio em dioxano sob condições padrão para hidrólise ácida. A desproteção por hidrogenólise sob condições padrão, tal como na presença de um catalisador metálico, tal como um paládio-sobre-carvão vegetal, pode ser empregada quando o grupo de proteção for aralquila, tal como benzila.

A hidrogenação pode ser realizada sob condições padrão. Assim, a hidrogenação pode ser realizada na presença de uma agente de hidrogenação adequado, tal como paládio sobre carbono ou óxido de platina em um solvente adequado, tal como etanol, opcionalmente em pressão atmosférica e, opcionalmente, em uma temperatura elevada, tal como 40 a 60°C.

Em uma forma de realização do processo A, Rla é como definido e === representa uma ligação simples, em cujo caso uma etapa de hidrogenação não é necessária.

Os compostos de fórmula (Ia) podem ser preparados reagindo- se um composto de fórmula (II)

<table>table see original document page 10</column></row><table>

em que R1a é como definido acima para a fórmula (Ia), com um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 11</formula>

em que — representa uma única ou uma dupla ligação, sob condições de formação amida.

A amida de fórmula (Ia) pode ser preparada sob condições padrão para acoplamento de amida, por exemplo, na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N- tetrametilurônio hexafluorofosfato (HBTU) ou O-(benzotriazol-i-il)- Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU), na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente apropriado, tal como N,N,- dimetilformamida.

Alternativamente, o composto (Ia) pode ser preparado reagindo-se um cloreto ácido de um composto de fórmula (II) com uma amina (III), na presença de uma base adequada, tal como trietilamina ou carbonato de potássio, em um solvente tal como diclorometano em uma temperatura entre 0 e 20°C.

Um composto de fórmula (II), em que Rla representa CH2CH2COORx e Rx é como definido acima, pode ser preparado por hidrogenação de um composto de fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que o anel naftaleno é substituído na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 por Rlb, e R1b representa -CH=CH-COORx e Rx é como definido acima.

A hidrogenação é realizada sob condições padrão. Assim, a hidrogenação pode ser realizada na presença de um agente de hidrogenação adequado, tal como paládio ou carbono ou óxido de platina em um solvente adequado, tal como etanol, opcionalmente em pressão atmosférica e, opcionalmente, em temperatura elevada, tal como 40 a 60°C.

Um composto de fórmula (IV) como definido acima pode ser preparado por uma reação Heck, em que um composto de fórmula (V) ou um seu derivativo protegido

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que o anel naftaleno é substituído na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 por bromo ou iodo, é reagido com um éster de acrilato tal como metil acrilato, etil acrilato, t-butil acrilato e benzil acrilato.

Será observado por aqueles hábeis na arte que o substituinte Br/I estará na posição em que se deseja, para introduzir o grupo carboxilato no composto de fórmula (IV).

Geralmente, a reação Heck pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, uma fosfina tal como trifenilfosfina, um catalisador adequado, tal como acetato de paládio (II), em um solvente adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, em uma temperatura elevada, por exemplo, cerca de 100°C.

Em um método alternativo, um composto de fórmula (IV) descrito acima pode ser preparado por uma reação de Wittig em que um composto correspondente de fórmula (VI)

em que o anel naftaleno é substituído na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 por CHO, é reagido com um ilide de fósforo, contendo um grupo carboalcoximetileno (- CH-COORx, em que Rx representa CrC6 alquila), tal como carboetoximetileno-trifenilfosforano, em um solvente adequado, tal como tolueno, em uma temperatura elevada, tal como refluxo. Os compostos de fórmula (II), em que Rla representa - CH=C(CH3)COORx e Rx é como definido acima, podem ser preparados por uma reação de Heck em que um composto de fórmula (V) ou um seu derivativo protegido é reagido com um éster de acrilato, tal como metil metacrilato, etil metacrilato ou t-butil metacrilato, sob condições similares à da reação Heck descrita acima.

Alternativamente, um composto de fórmula (II), em que Rla - CH=C(CH3)COORx e Rx é como definido acima, pode ser preparado por uma reação Heck em que um composto de fórmula (V) ou um seu derivativo protegido é reagido com um éster de acrilato tal como metil metacrilato, etil metacrilato ou t-butil metacrilato, sob condições similares às da reação Heck descrita acima.

Os compostos de fórmula (V) e (VI) são conhecidos ou podem ser preparados de materiais comercialmente disponíveis (por exemplo, 1,4- dibromonaftaleno é comercialmente disponível na Acros e/ou Alfa) de acordo com métodos publicados ou pelos métodos descritos aqui. O ácido 5-bromo- 1-naftalenocarboxílico pode ser preparado pelos métodos descritos em J. E. Baldwin, et al., Tetrahedron 1990, 46, 3019 - 28, o ácido 4-bromo-l- naftalenocarboxílico pode ser preparado pelos métodos descritos em Can. J. Chem. 1981, 59, 2629 - 41; e o ácido 8-formil-l-naftalenocarboxílico pode ser preparado pelos métodos descritos em J. Am. Chem. Soe, 1949, 71, 1870.

Os ésteres de acrilato são conhecidos e/ou são comercialmente disponíveis. O metil acrilato, metil metacrilato e benzilacrilato são disponíveis na Aldrich e/ou Acros e/ou ABCR e/ou Chemos.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 14</formula>

em que

1. carbonato de potássio, 2-butanona;

2. iodeto de sódio, carbonato de potássio, acetonitrila;

3. nBuLi, THF. Alternativamente, cloreto de iso-propil 5 magnésio pode ser usado em vez de nBuLi em temperatura ambiente;

4. a) trietilsilano, ácido trifluoroacético, diclorometano; b) HCl 2M em éter, para fornecer uma mistura de compostos de fórmula (III);

5. etapa de hidrogenação opcional, 10 % em peso de paládio sobre carbono etanol.

6. cloreto de hidrogênio, etanol.

Observamos que a mistura dos compostos de fórmula (III) mostrados acima pode ser usada em reações subseqüentes sem a necessidade de realizar a etapa de hidrogenação 5.

4-iodofenol, 1-bromo cloropropano, 3,3-dimetil piperidina e N-Boc-piperidona são conhecidos e/ou comercialmente disponíveis, por exemplo, da Aldrich, Alfa, Manchester, Organics, Matrix Scientific, ASI e/ou Chem Service. De acordo com um segundo processo (B) um composto de fórmula (I) pode ser preparado:

(i) reagindo-se um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) para formar um composto de fórmula (Ia); e

(ii) desprotegendo-se e, opcionalmente, desidrogenando-se o composto de fórmula (Ia) para formar um composto de fórmula (I).

No processo (B)5 a amida protegida intermediária, por exemplo, o éster de amida (Ia), não é isolado. O acoplamento e desproteção da amida, tal como por hidrólise de éster do ácido carboxílico e hidrogenação opcional podem ser realizados sob condições padrão, como descrito acima.

De acordo com um terceiro processo (C) um composto de fórmula (I), em que R1 representa -CH2CH2COOH, pode ser preparado por hidrogenação e desproteção de um composto de fórmula (Ic).

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

=== representa uma única ou uma dupla ligação, e o anel naftaleno pode ser substituído na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 por Rlc e Rlc representa -CH=CHCOORx em que Rx representa um grupo de proteção ácido carboxílico adequado tal como aralquila p. ex., benzila. A hidrogenação e desproteção (por hidrogenólise) podem ser realizadas sob condições padrão, tais como aquelas que são descritas aqui, e podem ser combinadas em uma única etapa.

Um composto de fórmula (Ic) pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (III).

De acordo com um quarto processo (D), um composto de fórmula (I) pode ser preparado por interconversão de outros compostos de fórmula (I). Assim, um composto de fórmula (I) pode também ser preparado de outros compostos de fórmula (I) usando-se procedimentos de interconversão convencionais, tais como isomerização de isômeros geométricos, p. ex., interconversão entre isômeros eis e trans e interconversão entre uma dupla ligação exo e endo, por exemplo, interconversão entre - CH=C(CH3)COOH e -CH2-C(-CH2)COOH. Podem também ser incluídos procedimentos para mudar o contra-íon e a forma de sal de um composto de fórmula (I). Assim, a interconversão de outros compostos de fórmula (I) (processo D) forma ainda um outro aspecto da presente invenção.

Assim, a presente invenção fornece um processo para preparar composto de fórmula (I) ou um seu sal, o processo selecionado de (A), (B), (C) ou (D) aqui e, opcionalmente em seguida, formando um sal.

Tipicamente, um sal pode prontamente ser preparado usando- se um ácido ou base desejado, como apropriado. O sal pode precipitar-se da solução e ser coletado por filtragem ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. Deve ser entendido que a base livre de um composto de fórmula (I) pode ou não ser isolada antes da formação do sal, como desejado.

Será observado por aqueles hábeis na arte que pode ser desejável utilizarem-se derivativos de intermediários protegidos, usados na preparação dos compostos de fórmula (I). Assim, os processos acima podem requerer desproteção como uma etapa intermediária ou etapa final para produzir o desejado composto. A proteção e desproteção dos grupos funcionais podem ser realizadas usando-se meios convencionais. Assim, os grupos ácido carboxílico podem ser protegidos usando-se quaisquer grupos de proteção convencionais, por exemplo, como descrito em Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) ou Protective Groups in Organic Synthesis por Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1991 ) ou P.J. Kocienski em Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994.

Exemplos de grupos de proteção ácido carboxílico adequados incluem grupos selecionados de alquila (p. ex., metila, etila ou t-butila), aralquila (p. ex., benzila, difenilmetila ou trifenilmetila), e grupos silila tais como trialquilsilila (p. ex., t-butildimetilsilila). Os grupos de proteção ácido carboxílico podem ser removidos por técnicas convencionais. Assim, por exemplo, os grupos alquila e silila podem ser removidos por solvólise, p. ex., por hidrólise sob condições ácidas ou básicas. Grupos aralquila, tais como benzila, podem ser clivados por hidrogenólise, na presença de um catalisador metálico, tal como paládio-sobre-carvão vegetal.

Exemplos de estados doentios, em que um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser esperado ter efeitos antiinflamatórios e/ou anti-alérgicos benéficos, incluem doenças do trato respiratório, tais como bronquite (incluindo bronquite crônica), asma (incluindo reações asmáticas induzidas por alérgeno), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cística, sinusite e rinite alérgica (sazonal e perene). Outros estados doentios incluem doenças do trato gastrintestinal, tais como doenças inflamatórias do intestino, incluindo doença inflamatória do intestino (p. ex., doença de Crohn ou colite ulcerativa) e doenças inflamatórias dos intestinos secundárias a exposição a radiação ou exposição a alérgeno.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar nefrite, doenças da pele, tais como psoríase, eczema, dermatite alérgica e reações de hipersensibilidade.

Os compostos da presente invenção podem também ser de uso no tratamento de polipose nasal, conjuntivite ou prurido.

Outras doenças incluem doenças inflamatórias do trato gastrintestinal, tais como doença inflamatória do intestino.

Uma doença de particular interesse é a rinite alérgica.

Os compostos que são antagonistas do receptor H3 podem também ser de uso em outras doenças, tais como rinite não-alérgica. Será observado por aqueles hábeis na arte que as referências aqui a tratamento ou terapia estendem-se a profilaxia, bem como o tratamento de condições estabelecidas.

Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como agentes terapêuticos.

E assim provido, como um outro aspecto da invenção, um composto de fórmula (I( ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a manufatura de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças acima.

Em um outro aspecto é fornecido um método para o tratamento de qualquer uma das doenças acima em um indivíduo humano ou animal em necessidade dele, método este compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Quando usados em terapia, os compostos de fórmula (I) são usualmente formulados em uma composição farmacêutica adequada. Tais composições farmacêuticas podem ser preparadas usando-se procedimentos padrão.

Assim, a presente invenção fornece ainda uma composição que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Uma composição da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequadamente em temperatura e pressão atmosférica ambientes, pode ser adaptada para administração oral, parenteral, retal ou intranasal e, como tal, pode ser na forma de tabletes, cápsulas, preparações líquidas, p. ex., preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injetáveis ou infusíveis ou supositórios. Composições adequadas podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos na arte para cada tipo particular de composição.

As composições adequadas para administração oral são de particular interesse.

As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não-aquosos; espumas ou batidas comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

Por exemplo, para administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente de medicamento ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, tal como etanol, glicerol, água e similares. Pós adequados para incorporação em tabletes ou cápsulas podem ser preparados reduzindo-se o composto a um tamanho fino adequado (p. ex., por micronização) e mistura com um veículo farmacêutico similarmente preparado, tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agente aromatizante, preservativo, dispersante e colorante pode também estar presente.

As cápsulas podem ser produzidas preparando-se uma mistura em pó, como descrito acima, e enchendo-se estojos de gelatina formados. Deslizantes e lubrificantes, tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de enchimento. Um agente desintegrante ou solubilizante, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio podem também ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula for ingerida.

Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, deslizantes, lubrificantes, agentes adoçantes, aromatizantes, agentes desintegrantes e agentes colorantes podem também ser incorporados dentro da mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como arábica, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os tabletes são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura de pó, granulando-se ou transformando- se em balas, adicionando-se um lubrificante e desintegrante e comprimindo-se em tabletes. Uma mistura de pó é preparada misturando-se o composto, adequadamente cominuído, com um diluente ou base, como descrito acima e, opcionalmente, com um aglutinante, tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de solução, tal como parafina, um acelerador da reabsorção, tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tal como bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada por umedecimento com um aglutinante, tal como xarope, pasta de amido, mucilagem acádia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando-se através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura de pó pode ser realizada através da máquina de tabletagem e o resultado são pedaços imperfeitamente formados, quebrados em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para evitar pega nas matrizes formadoras de tablete por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é então comprimida em tabletes. Os compostos da presente invenção podem também ser combinados com um veículo inerte de fluxo livre e comprimidos em tabletes diretamente sem passar pelas etapas de granulação ou formação de lingotes. Um revestimento protetor transparente ou opaco, consistindo de um revestimento de selagem de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera, pode ser provido. Materiais corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.

Fluidos orais, tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados em forma unitária de dosagem, de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não-tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando-se o composto em um veículo não-tóxico. Solubilizantes e emulsificantes, tais como isoestearil álcoois etoxilados e polióxi etileno sorbitol éteres, preservativos, aditivo aromatizante, tal como óleo de hortelã- pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais e similares podem também ser adicionados.

Onde apropriado, as composições unitárias de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como, por exemplo, revestindo-se ou embutindo-se o material particulado em polímeros, cera ou similares.

Para administração intranasal, composições adequadas podem opcionalmente conter um ou mais agentes de suspensão, um ou mais preservativos, um ou mais agentes umectantes e/ou um ou mais agentes de ajuste da isotonicidade.

Exemplos de agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose, veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulose e polietileno glicóis, p. ex., celulose microcristalina ou carboximetilcelulose sódio. Para fins de estabilidade, a composição da presente invenção pode ser protegida de contaminação e crescimento microbiano, pela inclusão de um preservativo. Exemplos de agentes ou preservativos antimicrobianos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir compostos de amônio quaternário (p. ex., cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida e cloreto de cetilpiridínio), agentes mercuriais (p. ex., nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico e timerosal), agentes alcoólicos (p. ex., clorobutanol, feniletil álcool e benzil álcool), ésteres de antibacterianos (p. ex., ésteres de ácido para-hidroxibenzóico), agentes quelantes, tais como edetato dissódico (EDTA) e outros agentes antimicrobianos, tais como clorexidina, clorocresol, ácido sórbico e seus sais e polimixina.

Composições, p. ex., composições nasais que contenham um medicamento suspenso, podem incluir um agente umectante farmaceuticamente aceitável, que funcione para umedecer as partículas de medicamento, para facilitar sua dispersão na fase aquosa da composição. Tipicamente, a quantidade de agente umectante usado não provocará espumação da dispersão durante a mistura. Exemplos de agentes umectantes incluem álcoois graxos, ésteres e éteres, tais como monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Polissorbato 80).

Um agente de ajuste da isotonicidade pode ser incluído para obter isotonicidade com fluidos corporais, p. ex., fluidos da cavidade nasal, resultando em níveis reduzidos de irritação. Exemplos de agentes de ajuste de isotonicidade incluem cloreto de sódio, dextrose e cloreto de cálcio.

As composições intranasais da presente invenção podem ser administradas nas passagens nasais pelo uso de uma bomba de pré- compressão, tal como uma VP3, VP7 ou modificações, modelo faturado pela Valois SA. As bombas deste tipo acredita-se serem benéficas, visto que elas podem assegurar que a composição não seja liberada ou atomizada até uma força suficiente ter sido aplicada, de outro modo doses menores podem ser aplicadas. Tipicamente, estas bombas de pré-compressão podem ser usadas com um frasco (vidro ou plástico) capaz de reter 8 - 50 ml da composição e cada pulverização tipicamente suprirá 50 - 100 μΐ.

Para administração parenteral, formas de dosagem unitárias fluidas são preparadas utilizando-se um composto da invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril. O composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. No preparo das soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e filtrado esterilizado antes de enchimento dentro de um frasco ou ampola adequado e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como um agente anestésico, preservativos e tamponantes são dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento dentro do frasco e a água removida sob vácuo. Suspensões parenterais são preparadas em substancialmente da mesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veículo, em vez de ser dissolvido e a esterilização não pode ser realizada por filtragem. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. Um tensoativo ou agente umectante pode ser incluído na composição, para facilitar a distribuição uniforme do composto.

A composição pode conter de cerca de 0,1 % a 99 % em peso, tal como de cerca de 10 a 60 % em peso, do material ativo, dependendo do método de administração. A dose do composto usado no tratamento dos distúrbios supracitados variará da maneira usual com a seriedade dos distúrbios, o peso do sofredor e outros fatores similares. Entretanto, como um guia geral, doses unitárias adequadas podem ser de cerca de 0,05 a 1000 mg, mais adequadamente de cerca de 1,0 a 200 mg, por exemplo, 20 a 100 mg e tais doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo, duas ou três por dia. Tal terapia pode estender-se por um número de semanas ou meses. Em uma forma de realização, os compostos e composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são adequados para administração oral e/ou são capazes de administração de uma vez diariamente, por exemplo, em uma dose na faixa de 20 a 200 mg (p. ex., cerca de 20 a 100 mg).

Os compostos e composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem também ser usados em combinação com ou incluir um ou mais de outros agentes terapêuticos, por exemplo, outros agentes antiistamínicos, por exemplo, agonistas de receptor H4, agentes anticolinérgicos, agentes antiinflamatórios, tais como corticosteróides (p. ex., propionato de fluticsona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, triancinolona acetonida, budesonida e o esteróide descrito no WO 02/12265); ou medicamentos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) (p. ex., cromoglicato de sodio, nodocromil sodio), inibidores de PDE-4, antagonistas de leucotrieno, inibidores da lipoxigenase, antagonistas da quemocina (p. ex., CCR3, CCR1, CCR2, CCR4, CCR8, CXCR1, CXCR2), antagonistas IKK, inibidores iNOS, inibidores da triptase e lastase, antagonistas da beta-2 integrina e agonistas da adenosina 2a; ou agentes beta adrenérgicos (p. ex., salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, terbutalina e os agonistas beta descritos em WO 02/66422, WO 02/270490, WO 02/076933, WO 03/024439 e WO 03/072539 e seus sais); agentes antiinfecciosos, p. ex., agentes antibióticos e agentes virais. Será óbvio para uma pessoa hábil na arte que, onde apropriado, os outros agente(s) terapêutico(s) podem ser usados na forma de sais (p. ex., metal alcalino ou sais de amina ou como sais de adição de ácido), ou pró-drogas ou como ésteres (p. ex., ésteres de alquila inferior) ou como solvatos (p. ex., hidratos) para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas (p. ex., solubilidade) do ácido terapêutico. Será óbvio também que, onde apropriado, os agentes terapêuticos podem ser usados em forma opticamente pura.

A invenção assim fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais (tal como um ou dois, p. ex., um) de outros agentes terapeuticamente ativos, opcionalmente com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Outros antagonistas do receptor da histamina que podem ser usados sozinhos ou em combinação com um antagonista do receptor H1/H3 incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor H4, por exemplo, os compostos descritos em Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46: 3957-3960 (2003).

Em uma forma de realização, a invenção fornece uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) e um agonista adrenorreceptor- β2.

ExcüiplüS dc ãgOüiStas aurciiorxcuepÍures-p2 incluem salmeterol (que pode ser um racemato ou um enantiômero simples, tal como o enantiômero-R), salbutamol (que pode ser um racemato ou um enantiômero simples, tal como o enantiômero-R), formoterol (que pode ser um racemato ou um diastereômero simples, tal como o diastereômerto-R,R) salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina e seus sais, por exemplo o xinafoato (l-hidróxi-2-naftalenocarboxilato) sal de salmeterol, o sal de sulfato ou base livre de salbutamol ou o sal de fumarato de formoterol. Em uma forma de realização, combinações da invenção pode incluir agonistas adrenorreceptores- β2 de ação mais longa, por exemplo, compostos que fornecem broncodilatação eficaz por cerca de 12 horas ou mais.

Outros agonistas de adrenorreceptor-β2 incluem aqueles descritos em WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO 01/42193 e WO 03/042160. Exemplos de agonistas de adrenorreceptor-β2 incluem:

3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)fenil] etil} amino) hexil] óxi} butil) benzenossulfonamida;

3-(3-{[7-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino) heptil]óxi}propil)benzenossulfonamida;

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)óxi]etóxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}- 2-(hidroximetil) fenol;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butóxi}hexil)amino]-1 - hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidróxi-2-[[2-4- [[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil] amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida; N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidróxi-2-(8-hidróxi- 2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; e

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.

O agonista de adrenorreceptor-β2 pode ser na forma de um sal formado com um ácido farmaceuticamente aceitável, selecionado de ácido sulfurico, clorídrico, fumárico, hidroxinaftóico (por exemplo 1- ou 3-hidróxi- 2-nafltóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacético, sulfamico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2- ou 4-hidróxi benzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.

Em outra forma de realização, a invenção fornece uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) e um agonista de adenosina 2a.

Os agonistas A2a incluem aqueles descritos no Pedido de Patente Internacional no. PCT/EP/2005/005651, tal como (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{trans-1,4-ciclo-hexanodiilbis [imino(2- {[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino}-9H-purino-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil- 2H-tetrazol-5 -il)tetrahidro-3,4-furandiol].

Em outra forma de realização, a invenção fornece uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) e um agente antiinflamatório.

Os agentes antiinflamatórios incluem corticosteróides. Corticosteróides adequados, que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção, são aqueles corticosteróides orais e inalados e seus pró-drogas, que têm atividade antiinflamatória. Exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S- fluorometil éster do ácido 6α,9α-difluoro-l ip-hidróxi-16a-metil-17α[(4- metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico, S- fluorometil éster do ácido 6a,9α-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil) oxi]-11β- hidróxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-1β-carbotióico (furoato de fluticasona), S-(2-oxo-tetraídro-fiiran-3S-il) éster do ácido 6α,9α-difluoro- 11B-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17β carbotióico, S-cianometil éster do ácido 6α,9α-difluoro-1 ip-hidróxi-16a- metil-3 -oxo-17α-(2,2,3,3 -tetrameticiclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4- dieno-17β-carbotióico e S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-11β- hidróxi-16α-metil-17α-( 1-meticiclopropilcarbonil)óxi-3-oxo-androsta-1,4- dieno-17β-carbotióico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster de 17- propionato ou o éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo, furoato de mometasona), triancinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16α,l-[[(R)-ciclo- hexilmetileno]bis(óxi)]-11β,21 -diidróxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocorte, RPR-106541, e ST-126. Corticosteróides de interesse particular podem incluir propionato de fluticasona, S-fluorometil éster do ácido 6α,9α-difluoro-l1β-hidróxi-16a-metil-17a[(4-metil-l,3-tiazol- 5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico, S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-l1B-hidróxi-16α-metil- 3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carbotióico, S-cianometil éster do ácido 6α,9α-difluoro-l1B-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3- tetrametilciclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico, S- fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-11β-hidróxi-16a-metil-17α-(1- meticiclopropilcarbonil)óxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico e furoato de mometasona. Em uma forma de realização, o corticosteróide é S- fluorometil éster do ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11β- hidróxi-16α-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carbotióico ou furoato de mometasona.

Compostos não-esteroidais, tendo agonismo de glicocorticóide, que podem possuir seletividade para transrepressão através da transativação e que podem ser úteis em terapia de combinação incluem aqueles cobertos abrangidos pelos seguintes pedido de patente e patentes: WO 03/082827, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/061651, WO 03/08277, WO 06/000401, WO 06/000398 e WO 06/015870.

Agentes antiinflamatórios incluem medicamentos antiinflamatórios não-esteróides (NSAID's).

Os NSAID's incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódio, inibidores da fosfodiesterase (PDE) (p. ex., teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores de PDE3/PDE4 misturados), antagonistas de leucotrieno, inibidores da síntese do leucotrieno (p. ex., montelukast), inibidores iNOS (sintase do óxido nítrico indutível) (p. ex., inibidores iNOS ORAIS), antagonistas IKK, inibidores da triptase e elastase, antagonistas da integrina beta-2 e agonistas ou antagonistas do receptor da adenosina (p. ex., agonistas da adenosina 2a), antagonistas da citocina (p. ex., antagonistas da quemocina, tais como antagonistas de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, ou CCR8) ou inibidores da síntese da citocina ou inibidores da 5-lipoxigenase. Inibidores iNOS da síntese da citocina ou inibidores da 5-lipoxigenase. Os inibidores iNOS incluem aqueles descritos em WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 e WO 99/62875.

Em uma forma de realização a invenção provê o uso dos compostos de fórmula (I) em combinação com um inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4). O inibidor específico-PDE4, útil neste aspecto da invenção, pode ser qualquer composto que seja sabido inibir a enzima PDE4 ou que seja descoberto atuar como um inibidor de PDE4 e que sejam somente inibidores da PDE4, não compostos que inibam outros membros da família da PDE, tais como PDE3 e PDE5, bem como PDE4.

Compostos que podem ser de interesse incluem ácido cis-4- ciano-4-(3 -ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -carboxí lico, 2- carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil) ciclo- hexan-l-ona c cis-[4-ciãno-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ol]. Também, ácido cis-4-ciano-4- [3 - (ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]ciclo-hexano-l -carboxílico (também conhecido como cilomilast) e seus sais, ésteres, pró-drogas ou formas físicas, que é descrita na Patente U.S. No. 5.552.438, emitida em 3 de setembro de 1996.

Outros inibidores de PDE4 incluem AWD-12-281 da Elbion (Hofgen, N. et al., 15a. EFMC Int. Symp. Med. Chem., (6 - 10 de setembro, Edinburgh) 1998, Abst. P. 98; CAS referência No. 247584020-9); um derivativo de 9-benziladenina chamado NCS-613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience and Schering-Plough; um inibidor de PDE4 da benzodiazepina, identificado como CI-1018 (PD-168787) e atribuído à Pfizer; um derivativo de benzodioxol, descrito por Kyowa Hakko no WO 99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-I 1294A de Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soe. (19-23 Setembro, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referência No 162401-32-3) e uma ftalazinona (WO 99/47505) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p- [(4aR*, 10bS*)-9-etóxi-1, 2,3,4,4a, 10b-hexaídro-8-metóxi-2-metilbenzo [c][1,6] nafloridin-6-il]-N,N,-diisopropilbenzamida, que é um inibidor misto PDE3/PDE4,que foi preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; arofilina sob desenvolvimento por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1 ): 162, (1998)), e T2585.

Outros compostos que podem ser de interesse são descritos nos pedidos de patente internacional publicados WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO 04/056823 (Glaxo Group Ltd) e WO 04/103998(Glaxo Group Ltd).

Em ainda outra forma de realização, a invenção provê uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) e um agente anticolinérgico.

Agentes colinérgicos são aqueles compostos que atuam como antagonistas nos receptores muscarinicos, em particular aqueles compostos que são antagonistas dos receptores Mi e M3, antagonistas duplos dos receptores M1/M3 ou M2/M3 ou pan-antagonistas dos receptores M1/M2/M3. Compostos exemplificativos para administração via inalação incluem ipatrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 22254-24-6, vendido sob o nome Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 30288-75-0) e tiotrópio (por exemplo, como o brometo CAS 136310-93-5, vendido sob o nome Spiriva). Também de interesse são revatropato (por exemplo, como o bromidreto CAS 262586-79-8) e LAS-34273, que é descrito no WO01/04118. Compostos exemplificativos para administração oral incluem pirenzepina (por exemplo, CAS 28797-61-7), darifenacina (por exemplo, CAS 133099-04-4 ou CAS 133099-07-7 para o bromidreto vendido sob o nome Enablex), oxibutinina (por exemplo, CAS 5633-20-5, vendido sob o nome Ditropan), terodilina (por exemplo, CAS 15793-40-5), tolterodina (por exemplo, CAS 124937-51-5 ou CAS 124937-52-6 para o tartarato, vendido sob o nome Detrol), otilônio (por exemplo, como o brometo, CAS 26095-59-0, vendido sob o nome Spasmomen), cloreto de tróspio (por exemplo, CAS 10405-02-4) e solifenacina (por exemplo, CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2, ou o succinato, também conhecido como YM-905 e vendido sob o nome Vesicare).

Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos de fórmula (XXI), que são descritos no pedido de patente US 60/487981:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que uma orientação particular da cadeia de alquila fixada ao anel tropano é endo;

R31 e R32 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de grupos alquila inferior de cadeia reta ou ramificada, tendo preferivelmente de 1 a 6 atomos de carbono, grupos cicloalquila tendo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquila, tendo 6 a 10 átomos de carbono, 2- tienila, 2-piridila, fenila, fenila substituída por um grupo alquila, não tendo excesso de 4 átomos de carbono e fenila substituída por um grupo alcóxi, não tendo excesso de 4 átomos de carbono.

X- representa um ânion associado com a carga positiva do átomo Ν. X- pode ser mas não é limitado a cloreto, brometo, iodeto, sulfato, sulfonato de benzeno e sulfonato de tolueno, incluindo, por exemplo: (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1] octano brometo;

(3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano brometo;

(3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 4- metilbenzenossulfonato;(3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8- azoniabiciclo[3.2.1] octano brometo; e/ou

(3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo [3.2.1 ]octano brometo. Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos de fórmula (XXII) ou (XXIII), que são descritos no pedido de patente U.S. no. 60/511009:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que:

o átomo H indicado é na posição exo;

R41- representa ânion associado com a carga positiva do átomo N. R1" pode ser mas não é limitado a cloreto, brometo,iodeto, sulfato, benzeno sulfonato e tolueno sulfonato;

Rhz e Ritj são independentemente selecionados do grupo consistindo de grupos alquila inferior de cadeia reta ou ramificada (sendo preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquila (tendo de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquila (tendo 6 a 10 átomos de carbono), hterocicloalquila (tendo 5 a 6 átomos de carbono) e N ou O como o heteroátomo, heterocicloalquil-alquila (tendo 6 a 10 átomos de carbono) e N ou O como o heteroátomo, arila, arila opcionalmente substituída, heteroarila e heteroarila opcionalmente substituída;

R44 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C3-C12)cicloalquila, (C3-C7)heterocicloalquila, (C1-C6)alquil (C3-C12)cicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterocicloalquila, arila, heteroarila, (C1-C6)alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45, -SO2N(R47)(R48)5 -CON(R47)(R48)5 -CH2N(R48)CO(R46)5 -CH2N(R48)SO2(R46)5 -CH2N(R48)CO2(R45)5 -CH2N(R48)CONH(R4t);

R45 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C1- C6)alquil(C3-C12)cicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterocicloalquila, (C1- C6)alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila; R46 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C3-C12)cicloalquila, (C3-C7)heterocicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C12)cicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterocicloalquila, arila, heteroarila, (C1-C6)alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila;

R47 e R48 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, (C1-C6)alquila, (C3-C12)ciçloalquila, (C3- C7)heterocicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C12)cicloalquila, (C1-C6)alquil(C3- C7)heterocicloalquila, (C1-C6)alquil-arila, e (C1-C6)alquil-heteroarila, incluindo, por exemplo:

(Endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azônia- biciclo[3.2.1]octano iodeto; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionitrila;(Endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]ociano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionamida;Acido 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propiônico;(Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azônia- biciclo[3.2.1] octano iodeto;

(Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azônia-biciclo[3.2.1] octano brometo; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol;N- Benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionamida;(Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azônia- biciclo [3.2.1]octano iodeto; 1-Benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]- uréia;

1-Etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]- uréia;

N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]- acetamida; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-2,2-difenil-propil] - benzamida;

3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrila; (Endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azônia-biciclo [3.2.1 Joctano iodeto;

N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]- benzenossulfonamida;[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.2]oct-3-il)2,2- difenil-propil]-uréia;

N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]- metanossulfonamida; e/ou

(Endo)-3-{2,2-difenil-3-[(l-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8- azônia-biciclo[3.2.1 Joctano brometo.

Composto anticolinrgicos particulares,que podem ser de uso, incluem:

(Endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azônia-biciclo [3.2.1 Joctano iodeto;

(Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azônia-biciclo[3.2.1J octano iodeto;

(Endo)-3 -(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azônia-biciclo [3.2.1] octano brometo;

(Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azônia-biciclo [3.2.1] octano iodeto;

(Endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azônia-biciclo [3.2.1 Joctano iodeto; e/ou

(Endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8- azônia-biciclo[3.2.IJoctano brometo.

A invenção assim fornece, em um aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um inibidor de PDE4. A invenção assim fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um agonista de adrenorreceptor-β2.

A invenção assim fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um anticolinérgico.

A invenção assim fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um agente antiinflamatório (tal como aquelas classes de compostos descritas aqui).

A invenção assim fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaccuticamcnte accitavcl, junto com um uui uuusáciuiuc, Uii corno propionato de fluticasona ou S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro- 17α-[(2-furanilcarbonil)óxi]-llβ-hidróxi-16α-metil-3-oxo-androsta-l,4- dieno-17β-carbotióico ou furoato de mometasona. Tais combinações podem ser particular interesse para administração intranasal.

A invenção assim fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um agonista de receptor A2a, tal como aqueles compostos descritos em PCT/EP/2005/005651, tais como lR,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-(trans-l,4-ciclo-hexanodiilbis [imino(2- {[2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)etil] amino } -9H-purino-6,9-diil)]} bis [5 -(2-etil- 2H-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furandiol].

As combinações referidas acima podem convenientemente ser apresentadas para uso na forma de uma composição farmacêutica e, assim, composições farmacêuticas compreendendo uma combinação como definido acima, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, representam um outro aspecto da invenção. Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados seqüencial ou simultaneamente em composições farmacêuticas separadas ou combinadas. Adequadamente, os compostos individuais serão administrados simultaneamente em uma composição farmacêutica combinada. Doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão prontamente avaliadas por aqueles hábeis na arte.

Será evidente para uma pessoa hábil na arte que, onde apropriado, o(s) outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado(s) na forma de sais, por exemplo, como sal de metal alcalino ou de amina ou como sais de adição de ácido, ou pró-drogas, ou como ésteres, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ou como solvatos, por exemplo, hidratos, para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas, tais como solubilidade, do ingrediente terapeutico. Sera obvio tambem que, onde apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados em forma opticamente pura.

Os compostos da invenção podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo ou por métodos similares. Assim, os seguintes intermediários e Exemplos servem para ilustrar a preparação dos compostos da invenção e não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção de forma alguma.

EXPERIMENTAL GERAL

Por todos os intermediários e exemplos, as seguintes abreviações podem ser usadas:

DCM: diclorometano

DIPEA: Ν,Ν-diisopropiletilaminaDMF: N,N-dimetilformamida

EtOAc: etil acetato

EtOH: etanol

h: hora(s)

HBTU: 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato HCl: ácido clorídrico

HPLC: Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho

L: litros

LCMS: Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida

MDAP: purificação HPLC autopreparativa dirigida à massa

MeOH: metanol

min: minuto(s)

ml: mililitros

NaCl: cloreto de sódio

NaHCO3: carbonato hidrogenado de sódio

NaOH: hidróxido de sódio

NMP: l-metil-2-pirrolidinonaRT: tempo de retenção

TBTU: O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,',N,'-tetrametilurOnio tetrafluoroborato

THF: tetraidrofurano

Gel de sílica flash refere-se a Merck Art No. 9385; gel de sílica refere-se a Merck Art No. 7734. Os cartuchos SCX são colunas SPE de Troca de íons, em que a fase estacionário é ácido benzeno sulfônico polimérico. Estes podem ser usados para isolar aminas.

Os cartuchos SCX2 são colunas SPE de Troca de Ions, em que a fase estacionária é ácido propilsulfônico polimérico. Estes podem ser usados para isolar aminas.

As soluções orgânicas podem ser secadas, por exemplo, sobre sulfato de magnésio ou sulfato de sódio.

As reações podem ser realizadas sob nitrogênio, se desejado.

A LCMS foi conduzida em uma coluna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm χ 4,6 mm ID) eluindo com 0,1% HCO2H e acetato de amônio 0,01 M em água (solvente A) e 0,05% HCO2H 5% água em acetonitrila (solvente B), usando-se o seguinte gradiente de eluição 0,0 - 7 min 0% Β, 0,7 - 4,2 min 100% Β, 4,1 - 5,3 min 0%B, 5,3 - 5,5 min 0%B em uma taxa de fluxo de 3 ml/min. Os espectros de massa foram registrados em um espectrômetro Fisons VG Platform, empregando-se modo positivo e negativo de eletropulverização (ES+ve e ES-ve).

O Flashmaster II é um sistema de cromatografia flash de multi-usuário automatizado, disponível na Argonaut Technologies Ltd., que utiliza cartuchos SPE descartáveis, de fase normal (2 g a 100 g). Ele provê mistura de solvente em linha quaternário, para possibilitar que os métodos de gradiente sejam realizados. As amostras são enfileiradas, empregando-se software de acesso aberto multi-funcional, que controla os solventes, taxas de fluxo, perfil de gradiente e condições de coleta. O sistema é equipado com um detector-uv de comprimento de onda variável Knauer e dois coletores de fracao Gilson FC204, possibilitando corte de pico automatizado, coleta e rastreio.

O método XRPD, que foi empregado para analisar formas cristalinas dos compostos, é como segue:

<table>table see original document page 38</column></row><table>

A análise XRPD foi realizada em um difractômetro de pó de raio-X PANalytical X'Pert Pro, modelo X' Pert Pro PW3040/60, número de série DY 1850, empregando-se um detector X'Celerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Κα, tensão gerador: 40 kV, corrente gerador: 45 mA, ângulo de partida: 2,0 °2 Θ, tamanho etapa: 0,0167 °2 Θ, tempo por etapa: 190,5 segundos. A amostra foi preparada fixando-se alguns miligramas de amostra em uma placa de pastilha de Silício (fundo zero), resultando em uma camada delgada de pó. As posições dos picos foram medidas usando-se software Highscore.

Os termogramas DSC foram obtidos usando-se um calorímetro TA Q1000, número serial 1000-0126. A amostra foi pesada dentro de uma panela de alumínio, uma tampa de panela colocada no topo e levemente pregueada sem selar a panela. O experimento foi conduzido usando-se uma taxa de aquecimento de 10°C/min-1.

Intermediário 1 1-[(3-cloropropil)-oxi]-4-iodobenzeno

Uma mistura de p-iodofenol (20 g, 91 mmol), carbonato de potássio (25,2 g, 182 mmol) e l-bromo-3-cloropropano (comercialmente disponível, por exemplo, na Aldrich) (18 g, 114 mmol) em 2-butanona anidara (300 ml) foi aquecida ao refluxo por 72 h, esfriada à temperatura ambiente, filtrada e evaporada à secura. O resíduo resultante foi purificado pro filtragem SPE (cartucho 70 g de sílica, eluindo com cicloexano - acetato de etila 20:1) para propiciar o composto título (24,9 g); 1H NMR (CDCl3) δ 7,5 (2H, d), 6,7 (2H, d), 4,1 (2H, t), 3,8 (2H, t), 2,2 (2H, q).

Intermediário 2

l-{3-[(4-iodofenil) óxi] propil}-3,3-dimetilpiperidina

Uma mistura de l-[(3-cloropropil)óxi]-4-iodobenzeno (por exemplo, como preparado para o Intermediário 1 ) (6,5 g, 20 mmol), 3,3- dimetil piperidina (comercialmente disponível, por exemplo, na Alfa) (3,39 g, 30 mmol), iodeto de sódio (2,99 g, 20 mmol) e carbonato de potássio (3,3 g, 20 mmol) acetonitrila anidra (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi permitida esfriar à temperatura ambiente, evaporada à secura e extinta com água e extraída com diclorometano, secada, filtrada e concentrada para propiciar o composto título (8 g) LCMS RT = 2,37 mm, ES+ve m/z 374 (M+H)+ Intermediário 3

1, I-Dimetiletil 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l-piperidinil)propil]óxi}fenil)-4- hidróxi-l-piperidinocarboxilato

Uma solução de l-{3-[(4-iodofenil) oxilpropil}-3,3- dimetilpiperidina (por exemplo como preparado para o Intermediário 2) (3 g, 8,02 mmol) em THF anidro (30 ml) foi esfriada a -78 0C sob nitrogênio e tratada com "BuLi (1,6M solução em hexanos, 6,02 ml, 9,63 mmol), após 0,5 h, uma solução de N-Boc-4-oxopiperidina (comercialmente disponível, por exemplo, na Aldrich) (1,99 g, 10 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi permitida aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi extinta com solução de cloreto de amônio e extraída com EtOAc, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash Master II empregando-se um cartucho de 100 g, eluindo com 100% de ciclo- hexano por 5 minutos, 100% ciclo-hexano a 100% EtOAc durante 15 minutos, 100% EtOAc a 100% DCM em 5 minutos e 100% DCM a 30% MeOH (contendo 1 % de trietilamina) em DCM durante 40 minutos, então mantendo-se constante por 5 min, monitorando-se a 254 nm para propiciar o composto título (1,25 g) LCMS RT = 2,48 mm, ES+ve m/z 447 (M+H)+ Intermediário 4

3-Dimetil-l-(3-{[4-(4-piperidinil)fenil]óxi}propil)piperidina dicloridreto

Uma solução de 1,1-dimetiletil 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l piperidinil) propil] óxi} fenil)-4-hidróxi-l-piperidinacarboxilato (por exemplo como preparado para o Intermediário 3) (1,25 g, 2,8 mmol) in DCM anidro (10 ml) foi tratada com trietilsilano (2,2 ml, 13,7 mmol) e agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 0,5 h. A solução foi esfriada a -78 0C e ácido trifluoroacético (3 ml) foi adicionado. A reação foi permitida aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi evaporada à secura e co-evaporada com tolueno duas vezes. O resíduo resultante foi purificado em um cartucho SCX-2 (20 g) eluindo com MeOH5 seguido por solução de amônia 2M em hexanos MeOH para propiciar um óleo grosso amarelo, que foi tratado com cloreto de hidrogênio 2M em éter, evaporado para propiciar o composto título (886 mg), contendo algum 4-(4-{[3-(3,3- dimetil-l-piperidinil) propil] óxi} fenil)-l,2,3,6-tetraidropiridina dicloreto, de modo que uma alíquota desta mistura (0,54 g) foi hidrogenada em EtOH (15 ml) em temperatura ambiente usando-se 10 % em peso de paládio sobre carbono (0,5 g) em pressão atmosférica durante 2 h. O catalisador foi removido por filtragem através de Celite, lavado com etanol e o filtrado foi evaporado à secura para propiciar o composto título (448 mg). LCMS RT = 1,77 min, ES+ve m/z 331 (M+H)+.

Intermediário 5

Acido 4-[(1E)-3-(Metilóxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-1-naftaleno carboxílico

a) Uma mistura de ácido 4-bromo-1-naftalenocarboxílico (que pode ser preparado pelos métodos descritos em Can. J. Chem. 1981, 59, 2629- 41) (100 mg, 0,4 mmol), trietilamina (0,42 ml, 3 mmol), acetato de paládio (12 mg, 0,04 mmol), trifenilfosfina (13 mg, 0,04 mmol) e metil acrilato (1,19 ml, 0,11 mmol) em DMF anidro (8 rnl) foi aquecida a 100°C por 4 h sob nitrogênio. A mistura foi permitida esfriar à temperatura ambiente, evaporada à secura sob pressão reduzida e purificada por cartucho de aminopropila, eluindo com MeOH, seguido por 4M HCl em dioxano e então 2M amônia em MeOH. A amônia em frações de metanol foi combinada para propiciar um resíduo que foi dividido entre DCM e água, as camadas DCM combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para propiciar o composto título (99 mg, 97%). LCMS RT - 3,25 min, ES-ve m/z 255 (M-H)".

b) Uma mistura de ácido 4-bromo-l-naftalenocarboxílico (9,42 g), trietilamina (25 ml), acetato de paládio (0,85 g), trifenilfosfina (0,98 g) e metil acrilato (9,68 g) em DMF anidro (95 ml) foi aquecida a IOO0C por 1 h sob nitrogênio. A mistura foi permitida esfriar à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e lavada com dietil éter/água. O filtrado foi extraído com éter, então com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada a aproximadamente pH 1 com cloreto de hidrogênio aquoso 2M. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado a 40°C sob vácuo, para propiciar o composto título (8,2 g).

Intermediário 6

Ácido 4-[3-(Metilóxi)-3-oxopropiI]-l-naftalenocarboxílico

a) Ácido 4- [(1E)-3 -(Metilóxi)-3 -oxo-1 -propen-1 -il]-1 - naftaleno carboxílico (por exemplo como preparado para o Intermediário 5) (1,73 g, 5,09 mmol) é hidrogenado através de paládio sobre carbono (10 % em peso, 350 mg) em etanol (50 ml) por 4 h. O catalisador é removido por filtragem através de Celite, e a mistura hidrogenada novamente com catalisador fresco (350mg) durante a noite. A mistura é filtrada através de Celite e concentrada para propiciar o composto título.

b) Ácido 4-[(1E)-3-(Metilóxi)-3-oxo-l-propen-l-il]-l- naftaleno carboxílico (por exemplo como preparado para o Intermediário 5) (4 g, 5,09 mmol) em 500 mL de etanol foi hidrogenado através de paládio sobre carbono (10 % em peso, 1 g) por cerca de 2 h. O catalisador foi removido por filtragem através Celite, o solvente foi evaporado e o sólido resultante deixado durante a noite sob vácuo, para propiciar o composto título (3,8 g). ES+ve m/z 258 (M+H)+.

Intermediário 7

Metil 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l-piperidinil)propil]óxi}feniI)-1- piperidinil]carbonil}-l-nafta!enil)propanoato

Uma solução de ácido 4-[3-(metilóxi)-3-oxopropil]-l- naftalenocarboxílico (por exemplo como preparado para o Intermediário 6) (0,197 g, 0,76 mmol) em DMF anidro (2 ml) foi tratada com HBTU (0,29 g 0,77 mmol), diisopropiletilamina (0,6 ml,3,82 mmol), a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, cloridreto de 3,3-dimetil-l-(3-{[4- (4-piperidinil)fenil]óxi}propil)piperidina (por exemplo como preparado para o Intermediário 4) (250 mg, 0,63 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi evaporada à secura e purificada em um cartucho SCX-2 (5 g) eluindo com MeOH, seguido por 2M solução de amônia em metanol para propiciar o composto título (238 mg). LCMS RT = 2,79 min, ES+ve m/z 571.

Exemplo 1

Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l-piperidinil)propil]óxi}fenil)-l- piperidinil]carbonil}-l-naftalenil)propanóico, ácido fórmico (1: 1)

<formula>formula see original document page 43</formula>

Uma mistura de metil 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l- piperidinil)propil]óxi} fenil)-1 -piperidinil]carbonil} -1 -naftalenil) propanoato (por exemplo, como preparado no Intermediário 7) (238 mg, 0,42 mmol) e hidróxido de potássio (117 mg, 2,08 mmol), em metanol (15 ml) - água (1 ml) foi aquecida ao refluxo por aproximadamente 2 h, esfriada à temperatura ambiente, evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC auto-preparativa dirigida à massa, para propiciar o composto título (60 mg). LCMS RT = 2,73 min, ES+ve m/z 557 (M+H)+. 1H NMR δ (250 MHz; DMSO-Cl6, 120°C) 8,19 (1H, s), 8,18-8,12 (1H, m), 7,89-7,82 (1H, m), 7,64-7,54 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,18-7,12 (2H, m), 6,89-6,82 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,10-2,97 (2H, m), 2,84-2,73 (1H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,34-2,27 (2H, m), 2.03 (2H, s), 1,90-1,74 (4H, m), 1,66-1,48 (4H, m), 1,23-1,17 (2H, m), 0,92 (6H, s). Exemplo 2

Acido3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]óxi}fenil)-1- piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanóico, base livre

O composto pode ser preparado de acordo com os seguintes esquemas de reação:

<formula>formula see original document page 44</formula>

em que

Bn representa benzila

BOC representa t-butoxicarbonila <formula>formula see original document page 45</formula>

em que

Bn representa benzila

BOC representa t-butoxicarbonila

Intermediário 8 (Estágio 0) 1,4-Dibromonaftaleno

Uma solução de bromo (120,9 ml, 3 eqv) em clorofórmio (400 ml) é adicionado durante 6 h em uma solução de naftaleno (100 g) em clorofórmio (200 ml) e DMF (19 ml) a O-10°C. A reação é agitada a 0-30°C (por exemplo 20-30°C) por até cerca de 24 h e então clorofórmio (100 ml) é adicionado. A mistura de reação é lavada com bissulfito de sódio aquoso (1 χ 600 ml), então lavada com 5% de bicarbonato de sódio aquoso (1 χ 300 ml), então água (300 ml), em seguida evaporada. O resíduo é cristalizado de metanol (2600 ml), por aquecimento a 65 - 70°C e esfriamento a 20 - 30°C por 3 - 4 h. O produto é filtrado e secado sob vácuo a 50 - 55°C (peso seco 117 g).

Intermediário 9 (Estágio 1)

Acido 4-Bromo-l-naftalenocarboxílico

Uma solução de 1,4-dibromonaftaleno (100 g) em THF (500 ml) é adicionado a magnésio (8,49 g) e iodo (traço) em THF (200 ml) durante cerca de 2 h e aquecida a 65-75°C por até 7 h (tipicamente 3-4 h) para preparar uma solução do reagente de Grignard. A solução é esfriada a O-100°C e gás bióxido de carbono é passado através da solução por 10-16 h. Agua (100 ml) é adicionada lentamente, e após agitar por cerca de 30 min a 0-10°C, é acidificada (tipicamente a pH 2-3) com ácido clorídrico. A camada de THF é separada, e concentrada. O resíduo é adicionado a carbonato de sódio aquoso (20%, 500 ml) e lavado com tolueno (2 χ 200 ml). A solução aquosa é tratada com ácido clorídrico (tipicamente a pH 2-3). O produto é filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo a cerca de 90-100°C por cerca de 12 h (peso seco 60 g). Intermediário 10 (Estágio 2)

Ácido 4-{(lE)-3-Oxo-3-[(fenümetiI)óxi]-l-propen-l-il}-l- naftalenocarboxílico

Uma mistura de ácido 4-bromo-l-naftalenocarboxílico (100 g), benzilacrilato (96,8 g), trifenilfosfina (10,2 g) acetato de paládio(II) (2 g), trietilamina (258 ml) e DMF (600 ml) é aquecida a 90-IOO0C por 4-12 h (tipicamente 10-12 h). Mais duas porções de acetato de paládio(II) (20 g) são adicionadas a intervalos de quatro horas durante o período de agitação. A mistura é tratada com carvão vegetal (3 χ 15 g) a 50-80°C (tipicamente 70- 80°C) filtrando-se após cada carga a 40-45°C. O DMF é então destilado a 80- 90°C sob vácuo e o resíduo é esfriado a 25 - 35°C. Diclorometano (100 ml) e água (100 ml) são adicionados ao resíduo e a mistura é acidificada com ácido clorídrico concentrado e é agitada a 20-35°C por cerca de 30 min. A mistura é filtrada, e o produto sólido secado. O resíduo é dissolvido em uma mistura de DMF (600 ml) então água (400 ml) a 90-IOO0C e agitado por 1-1,5 h. A solução é filtrada a 80-85°C, esfriada a 20-35°C, e agitada por cerca de 2 h. O produto é filtrado e secado (peso seco 43 g).

Intermediário 11 (Estágio 3)

3,3-Dimetil-l-(fenilmetil)-2,6-piperidinodiona

Uma solução de ácido dimetilglutárico (250 g) em xileno (1,87 L) é tratada com ácido p-tolueno sulfônico (5,9 g) e aquecida ao refluxo. Uma solução de benzilamina (165,5 g) em xileno (6 ml) é adicionada durante cerca de 2 h, e o refluxo é continuado por cerca de 24 h, removendo-se água azeotropicamente do princípio ao fim. A mistura é esfriada e o solvente é removido por destilação sob pressão reduzida para deixar o produto desejado (peso seco 321 g).

Intermediário 12 (Estágio 4) 3,3-Dimetil-l-(fenilmetil)piperidina

Uma solução de 3,3-dimetil-l-(fenilmetil)-2,6-piperidinodiona (200 g) em THF (400 ml) é adicionada durante 1-4 h (por exemplo 1-2 h) a -5 a +5°C em uma solução de hidreto de lítio alumínio (68 g) em THF (2 L). A mistura é então aquecida to 20 - 35°C por cerca de 1 - 2 h, e então ao refluxo por 24 - 30 h. A mistura é então esfriada a -5 to +5°C e etil acetato (280 ml) é adicionado lentamente, seguido por sulfato de sódio aquoso (257 g em água 1,4 L) e mais etil acetato (1 L). A mistura é agitada a 25 - 35°C por cerca de 1 h. A camada orgânica é filtrada através de um leito Hyflow, lavando-se com etil acetato (2 x 2 L). As camadas de filtrado são combinadas, então lavadas com salmoura (1 L) e evaporadas para fornecer o produto. O produto pode ser ainda purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com misturas de éter de petróleo e etil acetato ou por destilação fracional (peso seco 105 g). Intermediário 13 (Estágio 5)

3,3-Dimetilpiperidina

Em uma solução de 1-cloroetilcloroformiato (94,6 g) em diclorometano (560 ml), esfriada a 0 - 15°C (tipicamente 0 - 5°C, é adicionada 3,3-dimetil-l-(fenilmetil)piperidina (112 g) durante 15 min e a mistura de reação agitada por cerca de 1 h, permitindo-se aquecer a 20 30°C. A reação é aquecida ao refluxo por 2 - 20 h (por exemplo, cerca de 2 h), então o solvente removido in vácuo. Metanol (560 ml) é adicionado ao resíduo a 5 - 30°C (tipicamente 20 - 3 0°C) então a mistura é aquecida ao refluxo por 3 - 20 h (por exemplo 3 - 4 h) então esfriada a 5-30°C e concentrada. Dietil éter (400 ml) e isopropanol (20 ml) são adicionados, então a mistura é agitada a 25-35 0C por 30 min - 2 h. O material sólido é filtrado e lavado com dietil éter (200 ml). O sólido é dissolvido em água (336 ml) e dietil éter (560 ml), e então 10M hidróxido de sódio (200 ml) é adicionado a 20 - 30°C. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com dietil éter (560 ml). As soluções de éter combinadas são concentradas e o produto é purificado por destilação fracional (peso seco 41 g). Intermediário 1 (Estágio 6) l-[(3-Chloropropil)óxi]-4-iodobenzeno

Uma mistura de 4-iodofenol (250 g), carbonato de potássio (313,6 g) e 2-butanona (1500 ml) é agitada por 15-20 min. 1- bromocloropropano (357,71 g) é adicionado durante cerca de 10 minutos a 25 - 30°C. Após agitar por mais 10 min, a massa de reação é aquecida ao refluxo (cerca de 80 - 85°C) por 22 - 24 h. Após esfriar a 25 - 30°C, a mistura é filtrada, lavando-se a torta com 2-butanona (750 ml). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida a 50-60°C. Etil acetato (3750 ml) é adicionado e agitado por 10-20 min para obter-se uma solução transparente. Esta é lavada com 2N solução de hidróxido de sódio (1250 ml), água (2500 ml) e cloreto de sódio aquoso (2500 ml) e então secada com sulfato de sódio. O solvente é 48 concentrado sob pressão reduzida a 50 - 60°C. n-heptano (250 ml) é adicionado e agitado por cerca de 20 min a 25 - 30°C. A solução is então esfriada a -5 a -10°C e agitada por cerca de 30 min. O sólido é filtrado, lavado com n-heptano esfriado (125 ml, 0-5°C) e o sólido é permitido secar.

Isolamento da Segunda Cultura:

O filtrado e lavagens combinados são concentrados e n- heptano (70 ml) é adicionado e a mistura agitada por cerca de 20 min a 25 - 30°C. A solução é esfriada a -5 a -10°C, agitada por cerca de 35 min e o sólido é filtrado e lavado com n-heptano esfriado (30 ml, 0-5°C). Os produtos de ambas as culturas foram secados a 35 - 40°C sob vácuo por 6 - 10 h, para fornecer o composto título (285 g).

Intermediário 2 (Estágio 7)

1-{3-[(4-lodofenil)óxi]propil}-3,3-dimetilpiperidina

Uma mistura de 1-[(3-cloropropil)óxi]-4-iodobenzeno (100 g) e acetonitrila (600 ml) é agitada por cerca de 5 min a 25 - 35°C, então carbonato de potássio (93,07 g) seguido por 3,3-dimetilpiperidina (49,53 g) são adicionados durante cerca de 10 min. Iodeto de potássio (2,24 g) é adicionado, então a mistura é agitada por cerca de 15 min, antes de ser aquecida a 78 - 82°C por 22 - 24 h. A mistura de reação é esfriada a 25 - 35 °C, e o resíduo sólido é filtrado e lavado com acetonitrila (200 ml). O filtrado e lavagens são concentrados sob pressão reduzida a 50 - 60°C para fornecer um líquido espesso, que é agitado com n-heptano (100 ml) por cerca de 30 min a 25 - 30°C. A solução é então esfriada a -5 a 10°C e agitada por cerca de 30 min. O sólido é filtrado, lavado com n-heptano esfriado (50 ml, 0-5°C), então secado a 35 - 40°C sob vácuo por 6-10 h para fornecer o composto título (97 g).

Isolamento da segunda cultura:

O filtrado combinado e lavagens são concentrados em um xarope espesso e n-heptano (50 ml) é adicionado e agitado por cerca de 20 min a 25 - 30°C. A solução é esfriada a -5 a -10°C, agitada por cerca de 40 min, então o sólido é filtrado e lavado com n-heptano esfriado (40 ml, 0-5 °C). O sólido is secado a 35 - 40°C sob vácuo por 6-10 h para fornecer o composto título. O peso total seco do composto título (das primeira e segunda culturas) é de 92,1 g.

Intermediário 3 (Estágio 8)

1,1-Dimetiletil 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l-piperidinil)propil]óxi}fenil)-4- hidróxi-l-piperidinacarboxilato

Uma solução de l-{3-[(4-iodofenil)óxi]propil}-3,3- dimetilpiperidina (25 g) em THF (125 ml) é agitada por cerca de 15 min, então esfriada a 0-5 0C. Solução de cloreto de isopropil magnésio (70,5 ml, 1,9 M) é adicionada a 0 - 5 0C durante cerca de 40 min, então a mistura é agitada a 0 - 5 0C por 2 - 3 h. A mistura é então esfriada a -78 to -80°C e uma solução pré-esfriadda (-20 a -30°C) de N-Boc-piperidinona (16 g) em THF (125 ml) é adicionada durante cerca de 1 - 2 h e a mistura de reação é agitada por cerca de 1,5 h a -78 a -80°C. A mistura de reação é permitida aquecer a 25 - 30°C, então agitada por 23 - 24 h. Solução de cloreto de amônio saturada (375 ml) é adicionada a 25 - 30°C, seguido por etil acetato (500 ml) e a mistura agitada por cerca de 50 min. A camada aquosa é extraída com etil acetato (250 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (375 ml), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título bruto (30,3 g). Intermediário 14 (Estágio 9)

4-(4-{[3-(3,3-Dimetil-l-piperidinil)propiI]óxi}fenil)-l, 2,3,6- tetraidropiridina

Uma mistura de l,l-dimetiletil-4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l- piperidinil)propil]óxi}fenil)-4-hidróxi-l-piperidinacarboxilato bruto (100 g) em 95% etanol (500 ml) é esfriada a 5 - IO0C e cloreto de hidrogênio concentrado (300 ml) é adicionado a 5 - IO0C durante cerca de 45 min, então agitada por cerca de 15 min. A mistura é então aquecida ao refluxo (cerca de 80 - 85 °C) por cerca de 6 h. A mistura é concentrada sob vácuo a 50 - 60°C, então água (500 ml) é adicionada. A mistura é então esfriada a 5 - 10°C e o pH ajustado a pH 10-12 com 2N solução de hidróxido de sódio a 5 - 10°C. A mistura é aquecida a 25 - 35 °C, e extraída com etil acetato (500 ml, então 2 x 200 ml). As camadas de etil acetato combinadas são lavadas com água (200 ml), então 10% de solução de cloreto de sódio aquosa (200 ml). O solvente é removido sob vácuo e o produto é purificado por cromatografia de coluna (géis de sílica malha 100 - 200), usando-se um gradiente linear de MeOH/DCM 0 - 70% para fornecer o composto título (21,7 g). Intermediário 15 (Estágio 10)

Fenilmetil (2E)-3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-l-piperidiniI)propil]óxi} fenil)- 3,6-dihidro-l(2H)-piridinil]carbonil}-l-naftalenil)-2-propenoato

Uma mistura de ácido 4-{(lE)-3-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-l- propen-1-il}-l-naftalenocarboxílico (63,3 g) em etil acetato (570 ml) é agitada a 25 - 35 °C por 10-15 min. Trietilamina (73,6 g) é adicionada durante cerca de 10 min a 25 - 35 °C, seguido por TBTU (61,2 g) durante cerca de 5 min a 25 - 35 °C. A mistura é agitada por cerca de 35 min e então esfriada a 0

- 10°C. Uma solução de 4 - (4 - {[3 - (3,3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]óxi}fenil) - 1,2,3,6 - tetraidropiridina (57 g) em etil acetato

(570 ml) é adicionada durante cerca de 15 min a 0 - 10°C, e agitada por cerca de 15 min. A temperatura é elevada lentamente to 25 - 35 °C e agitada por 2,5

- 3,5 h. Etil acetato (570 ml) e solução de carbonato hidrogenado de sódio saturada (570 ml) são adicionados e agitados por cerca de 70 min a 25 - 35 °C. A camada aquosa é separada e a camada de etil acetato é lavada com água (570 ml) e solução cloreto de sódio aquosa (570 ml). A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida abaixo de cerca de 55 °C para fornecer um líquido espesso. Acetona (114 ml) é adicionada e a solução é esfriada a 25 - 35 °C e agitada por cerca de 20 min. n-Heptano (114 ml) é adicionado lentamente e a mistura é então esfriada a 0 - 5°C, agitada por cerca de 60 min e o sólido é filtrado e lavado com n-heptano esfriado (57 ml). O sólido é secado sob vácuo a 35 - 40°C para fornecer o composto título (47 g).

Exemplo 2 (Estágio 11)

Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propi]óxi}fenil)-1- piperidinil]carbonil}-1-naftalenil) propanóico, base livre

Uma solução de fenilmetil-(2E)-3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil- 1-piperidinil)propil]óxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}-1- naftalenil)-2-propenoato (47 g) em metanol (705 ml) é adicionado a um frasco de hidrogenação. 10% Pd/C (11,75 g, 50% úmido) adicionado e a mistura aquecida a 40-45 °C sob pressão de hidrogenação de 4,22 a 4,92 kg/cm2, agitada por cerca de 2-3h. A mistura de reação é esfriada a 25 - 30°C e filtrada através de Celite, lavando-se com MeOH (235 ml). O filtrado é concentrado sob vácuo e uma temperatura abaixo de cerca de 60°C, para fornecer o composto título (37,2 g). Análise NMR confirmou o composto ser 0 composto título.

Exemplo 3

Sal cloridreto do ácido 3-(4,{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil) propil]óxi}fenil)-1-piperidinil]earbonil}-1-naftalenil) propanóico

Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil] óxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanóico (321,2 g) foi adicionado durante 5-10 min em isopropanol (1,93 L) a 30 - 35°C sob nitrogênio e agitado a cerca de 300 - 400 rpm. Mais isopropanol (1,61 L) foi adicionado e a mistura aquecida a 65 - 70°C para fornecer uma solução, que foi então esfriada a 40 - 45 °C e agitada a cerca de 300 rpm. Ácido clorídrico concentrado (50 ml) foi adicionado durante cerca de 1 h e após cerca de 40 min, uma semente de sal de cloridreto do ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil- 1-piperidinil)propil] óxi} fenil)-1 -piperidinil]carbonil}-1-naftalenil) propanóico autêntico, (1,6 g) foi adicionada como uma lama em isopropanol (cerca de 10 - 12 ml). A mistura foi então esfriada a cerca de 15 0C durante cerca de 4 h. A mistura foi então agitada nesta temperatura durante a noite. A suspensão foi filtrada, lavando-se o sólido com isopropanol (1,2 L e 0,6 L), então o sólido foi secado por cerca de 4 h, então secado sob vácuo por 21 h a 50-60°C para fornecer o composto título (peso seco 236 g).

A semente foi preparada como segue: A base livre (300 mg) foi dissolvida em isopropanol (3,3 ml) com aquecimento. Cloreto de hidrogênio concentrado (37%, 0,0465 ml, 1,05 equivalentes) foi adicionado à solução de base livre em temperatura ambiente. A reação foi deixada no ciclo de temperatura (0 - 40°C) durante um final de semana. O sólido branco foi isolado, lavado com isopropanol e secado ao ar por cerca de 2 h antes de secar no forno de vácuo durante a noite a 40°C (peso 137 mg).

Um padrão XRPD representativo para o sal do ácido de cloridreto de 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]óxi} fenil)-1 - piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanóico (Exemplo 3) é mostrado na Figura 1.

Os ângulos de pico são tabulados abaixo.

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Um termograma DSC representativo para o sal cloridreto do ácido 3 -(4- {[4-(4- {[3 -(3,3-dimetil-i-piperidinil] carbonil} -1 -naftalenil) propanóico (Exemplo 3) é mostrado na Figura 2 com uma fusão de aproximadamente 164 °C.

Dados Biológicos

Os compostos da invenção podem ser testados para atividade biológica in vitro ou in vivo, por exemplo, de acordo com os seguintes ou ensaios similares:

Geração de linhagem de célula de receptor Hl e protocolo de ensaio FLIPR

1. Geração de linhagem de célula de Hl da histamina

O receptor H1 humano pode ser clonado usando-se procedimentos conhecidos, descritos na literatura [Biochem. Biophys. Res. Commun., 201 (2): 894 (1994)]. Células de ovário de hamster chinês (CHO), estavelmente expressando o receptor Hl humano, podem ser geradas de acordo com procedimentos conhecidos, descritos na literatura [Br. J. Pharmacol., 117(6): 1071 (1996)].

Ensaio antagonista funcional de Hl da Histamina: Determinação dos valores pKi funcionais

A linhagem de célula de Hl da histamina é semeada dentro de placas de cultura de tecido de 384 poços de fundo transparente com paredes pretas não-revestidas em meio essencial mínimo alfa (Gibco/ Invitrogen, cat. no. 22561-021, suplementado com 10% de soro de bezerro fetal dialisado (Gibco/Invitrogen cat. no. 12480-021) e 2 mM L-glutamina (Gibico/Invitrogen cat no. 25030-024) e é mantida durante a noite a 5% de CO2, 37 °C.

O meio em excesso é removido de cada poço para deixar 10 μl. 30 μl de corante de carga (250 μηι Brilliant Black, 2 μm Fluo-4 diluídos em tampão Tyrodes + probenecida (145 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM D-glicose, 1,2 mM MgCl2, 1,5 mM CaCl2, 2,5 mM probenicida, pH ajustado a 7,40 com NaOH 1,0 M)) são adicionados a cada poço e as placas são incubadas por 60 min a 5% CO2, 37°C.

10 μL, do composto de teste, diluídos na concentração requerida em tampão Tyrodes + probenecida (ou 10 μl de tampão Tyrodes + probenecida como um controle), são adicionados a cada poço e a placa incubada por 30 min a 37°C, 5% CO2. As placas são então colocadas dentro de um FLIPR™ (Molecular Devices, UK) para monitorar a fluorescência das células (λex = 488 nm, λΕΜ = 540 nm) da maneira descrita em Sullivan et al., (Em: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136) antes e após a adição de 10 μl de histamina em uma concentração que resulte na concentração de ensaio final de histamina sendo EC80-

O antagonismo funcional é indicado por uma supressão do aumento induzido de histamina na fluorescência, conforme medido pelo sistema FLIPR™ (Molecular Devices). Por meio de curvas de efeito de concentração, as afinidades funcionais são determinadas utilizando-se análise matemática farmacológica padrão.

Ensaio de antagonista funcional Hl Histamina: Determinação do antagonista pA2

O receptor H1 da histamina, expressando células CHO, é semeado dentro de placas de cultura de tecido de 96 poços de fundo transparente com paredes pretas não-revestidas, como descrito acima.

Em seguida a cultura durante a noite, o meio de cultura é removido de cada poço, lavado com 200 μl de solução salina tamponada com fosfato (PBS) e substituído por 50 μl de corante de carga (250 μΜ Brilliant Black, 1 μΜ Fluo-4 diluído em tampão Tyrodes + probenecia (145 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM D-glicose, 1,2 mM MgCl2, 1,5 mM CaCl2, 2,5 mM probenecida, pH ajustado a 7,40 com NaOH 1,0 M)). As células são incubadas por 45 min a 37°C. O tampão de carga é removido e as células lavadas como acima e 90 μl de tampão Tyrodes + probenica são adicionados em cada poço. 10 μl do composto de teste, diluídos na concentração requerida em tampão Tyrodes + probenecida (ou 10 μl de tampão Tyrodes + probenecida como um controle) são adicionados a cada poço e a placa incubada por 30 min a 37 °C,5 5% CO2.

As placas são então colocadas dentro de um FLIPR™ (Molecular Devices, UK) para monitorar a fluorescência celular (λεχ = 488 nm, λΕΜ = 540 nm) da maneira descrita em Sullivan et al., (Em: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125- 136) antes e após a adição de 50 μl de histamina em uma faixa de concentração de 1 mM - 0,1 nM. As curvas de resposta de concentração resultantes são analisadas por regressão não-linear, empregando-se uma equação logística de quatro parâmetros padrão, para determinar a EC50, a concentração de histamina requerida para produzir uma resposta de 50% da resposta máxima à histamina. O antagonista pA2 é calculado usando-se a seguinte equação padrão: pA2 = log(DR-1)-log[B], em que DR = relação de dose, definida como tratado ECantagonista/EC50controle e [B] = concentração do antagonista.

2. Geração da linhagem de célula de receptor H3, preparação de membrana e protocolos de ensaio GTPvS funcionais Geração da linha de células de H3 da histamina

O cDNA de H3 da histamina é isolado de seu vetor de retenção, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen), por digestão de restrição do DNA de plasmídeo com as enzimas BamHl e Not-I e ligado dentro do vetor de expressão indutível pGene (InVitrogen) digerido com as mesmas enzimas. O sistema GeneSwitch™ (um sistema em que a expressão transgênica é interrompida na ausência de um indutor e restabelecida na presença de um indutor) é realizado como descrito nas Patentes U.S. Nos. 5.364.791; 5.874.534; e 5.935.934. O DNA ligado é transformado em células bacterianas hospedeiras Ε. coli DH5a competentes e revestido em ágar de Calda Luria contendo Zeocin™ (um antibiótico que permite a seleção de células expressando o gene sh ble, que está presente em pGene e pSwitch a 50 μgml 1 Colônias contendo o plasmídeo religado são identificadas por análise de restrição. O DNA para transfecção dentro de células de mamíferos é preparado de 250 ml de culturas da bactéria hospedeira, contendo o plasmídeo pGeneH3 e isolado usando-se um kit de preparação de DNA (Qiagen Midi- Prep) conforme as normas dos fabricantes (Qiagen).

As células CHO K1, previamente transfectadas com o plasmídeo regulador pSwitch (InVitroten) são semeados a 2 x 10^6 células por frasco T75 em Meio Completo, contendo meio Hams F12 (GIBCOBRIL, Life Technologies), suplementado com 10% v/v de soro de bezerro fetal dialisado, L-glutamina e higromicina (100 μgml"1), 24 h antes do uso. O DNA do plasmídeo é transfectado para dentro das células empregando-se Lipofectamine plus de acordo com as diretrizes dos fabricantes (InVitrogen). 48 h pós transfecção, as células são colocadas dentro de meio completo, suplementado com 500 μgml"1 de Zeocin™.

10-14 dias pós seleção, 10 nM Mifepristone (InVitrogen) é adicionado ao meio de cultura, para induzir a expressão do receptor. 18 h pós indução, as células são separadas do frasco usando-se ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), seguindo-se diversas lavagens com solução salina tamponada com fosfato pH 7,4, e são então ressuspensas em Sorting Médium contendo Meio Essencial Mínimo (MEM), sem vermelho de fenol, e suplementadas com sais Earles e 3% de Clone Fetal II (Hyclone). Aproximadamente 1x10 células são examinadas para expressão do receptor por tingimento com um anticorpo policlonal de coelho, 4a, incitado contra o domínio terminal-N do receptor H3 da histamina, incubadas em gelo por 60 min, seguido por duas lavagens em meio de separação. O anticorpo ligado a receptor é detectado por incubação das células por 60 minutos em gelo com um anticorpo anti coelho de cabra, conjugado com marcador de fluorescência Alexa 488 (Molecular Probes). Em seguida a mais duas lavagens com Meio de Separação, as células são filtradas através de um Filcon™ (BD Biosciences) de 50 μM e são então analisadas em um FACS Vantagen SE Flow Cytometer equipado com uma Unidade de Deposição de Célula Automática. As células de controle são células não-induzidas, tratadas de uma maneira similar. As células positivamente tingidas são separadas como células simples dentro de placas de 96-poços, contendo Meio Completo contendo 500 μgmΓ de Zeocin™ e permitidas expandirem-se antes da reanálise quanto à expressão do receptor via estudos de ligação de anticorpo e ligando. O clone, 3H3, é selecionado para preparação de membrana.

Preparação da membrana de células cultivadas

Todas as etapas do protocolo são realizadas a 4 0C e com reagentes pré-esfriados. A pelota de célula é ressuspensa em 10 volumes de tampão de homogeneização (50 mM ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N'-2- etanossulfônico (HEPES), 1 mM ácido etilenodiamino tetracético (EDTA), pH 7,4 com KOH, suplementado com IO"6 M leupeptina (acetil-leucil-leucil- arginal; Sigma L2884), 25 μgmΓ1 bacitracina (Sigma BO125), 1 mM fluoreto de fenilmetilsulfonila (PMSF) e 2x IO"6 M pepstatina A (Sigma)). As células são então homogeneizadas por surtos de 2 χ 15 segundos em um misturador Waring de vidro de 1 litro, seguido por centrifiigação a 500 g por 20 min. O sobrenadante é então girado a 48.000 g por 30 min. A pelota é ressuspensa em tampão de homogeneização (4x o volume da pelota de células original) por voragem por 5 segundos, seguido por homogeneização em um homogeneizador (10 - 15 cursos). Neste ponto a preparação é aliquotada em tubos de polipropileno e armazenada a -80°C.

Ensaio antagonista funcional H3 da histamina

Para cada composto sendo ensaiado, em uma placa de 384 poços branca sólida, é adicionado: (a) 0,5 μl de composto de teste diluído na concentração requerida em DMSO (ou 0,5 μl DMSO como um controle);

(b) 30 μl de mistura de conta/membrana/GDP, que é preparada misturando-se contas de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) Wheat GErm Agglutinin Polystyrene LeadSeeker® (WGA PS LS) com membrana (preparada de acordo com a metodologia descrita acima) e diluindo-se em tampão de ensaio (20 mM ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N'- 2-etanossulfônico (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl2, pH 7,4 NaOH) para fornecer um volume final de 30 μl, que contém 5 μg de proteína, 0,25 mg de conta por poço e 10 μΜ concentração de ensaio final de guanosina 5' difosfato (GDP) (Sigma, diluído em tampão de ensaio), incubando-se em temperatura ambiente por 60 min em um rolo;

c) 15 μl de 0,38 nM [35S]-GPTyS (Amersham; Concentração de radioatividade = 37 NBqml-1; Atividade específica = 1160 Cimmol-1), histamina (em uma concentração que resulta na concentração de ensaio final de histamina sendo EC80).

Após 2 - 6 h, a placa é centrifugada pro 5 min a 1500 rpm e contada em um contador Viewlux usando-se um filtro 613/5 para 5 minplaca-1. Os dados são analisados usando-se uma equação logística de 4 parâmetros. A atividade basal usada como mínimo, isto é, histamina não adicionada a poço.

Modelo de pápula e rubor antiinflamatórios in vivo

Porquinhos da índia Dunkin-Hartley machos de 500 g - 1 kg são dosados com o composto ou veículo de teste, empregando-se uma seringa de 1 ml, para dentro da cavidade oral (0,5 ml/kg p.o.), ou via uma veia de orelha marginal (0,33 ml/kg i.v.). Os compostos são formulados em 5% DMSO/45%PEG200/50% água.

Cada 2 h após administração de composto oral ou 15 min após intravenosa, os porquinhos da índia são anestesiados com isoflurano (5%, 2 - 3 l/min O2) e recebem solução azul de Evans (2% em solução salina), 0,33 ml/kg i.v. via uma veia marginal da orelha.

Imediatamente após administração de azul de Evans e enquanto ainda sob isoflurano, os animais são colocados em uma posição de bruços e uma área das costas raspada. Histamina (10 μg/100 μΐ χ 4) e veículo (1 χ 100 μΐ PBS) é injetada intradermicamente dentro da superfície dorsal raspada.

Em seguida a provocação com histamina, os animais são permitidos recuperarem-se da anestesia e, 30 minutos mais tarde, são eutanasiados com uma overdose i.p. de pentobarbitona. A pele dorsal é cuidadosamente removida e as áreas de pápula (tingidas de azul) medidas a partir da superfície interna da pele pegando-se dois diâmetros perpendiculares empregando-se compasso de calibre e calculando-se o raio médio. Este valor é usado para calcular a área de cada pápula e o valor médio de todas as pápulas induzidas por histamina é subseqüentemente calculado para cada animal. Se azul de Evans for visto na pápula provocada com veículo, então aquele animal é excluído do conjunto de dados.

As curvas de dose-resposta são construídas para cada composto de teste e os valores ID50 podem ser determinados para cada via de administração (oral e intravenosa). Penetração SNC

(i) Penetração SNC por administração de bolo

Os compostos são dosados intravenosamente em um nível de dose nominal de 1 mg/kg em ratos Sprague Dawley CD machos. Os compostos são formulados em 5% DMSO/45% PEG200/50% água. Amostras de sangue são retiradas sob anestesia terminal com isoflurano a 5 minutos pós-dose e os cérebros são também removidos para avaliação da penetração no cérebro. Amostras de sangue são retiradas diretamente para dentro de tubos heparinizados. Amostras de sangue são preparadas para análise usando- se precipitação de proteína e as amostras de cérebro são preparadas usando-se extração de medicamento do cérebro por homogeneização e subseqüente precipitação de proteína. A concentração de medicamento precursor nos extratos de sangue e cérebro é determinada por análise LC-MS/MS quantitativa, empregando-se transições de massa específicas de composto.

(ii) Penetração CNS em seguida a infusão intravenosa em estado constante

Uma dose de carga dos composto é dada a ratos Sprague Dawley CD em um nível de dose nominal de 0,4 mg/kg. Os compostos são então infundidos intravenosamente por quatro horas em um nível de dose nominal de 0,1 mg/kg/h. Os compostos são formulados em 2% DMSO/30% PEG200/68% água. Amostras de sangue seriais ou terminais são tiradas a 0,5, 1,5, 2,5, 3, 3,5 e 4 horas pós dose. A amostra de sangue final é coletada sob anestesia terminal com isoflurano e os cérebros são também removidos para 15 avaliação da penetração no cérebro. As amostras de sangue são retiradas diretamente para dentro de tubos heparinizados. As amostras de sangue são preparadas para análise, empregando-se precipitação de proteína e amostras de cérebro são preparadas usando-se extração de medicamento do cérebro por homogeneização e subseqüente precipitação de proteína. A concentração de 20 medicamento precursor nos extratos de sangue e cérebro é determinada por análise LC-MS/MS quantitativa, empregando-se transições de massa específica de composto.

Farmacocinética de rato

Os compostos são dosados em ratos Sprague Dawley CD por administração intravenosa ou oral única em um nível de dose nominal de 1 mg/kg e 3 mg/kg respectivamente. Os compostos são formulados em 5% DMSO/45% PEG200/50% água. Um perfil intravenoso é obtido retirando-se amostras de sangue seriais ou terminais a 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 e 7 horas pós dose (para alguns estudos amostras de 12 e 24 h podem ser retiradas). Um perfil oral é obtido tirando-se amostras de sangue seriais ou terminais a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 e 12 horas pós dose (para alguns estudos, amostras de 24 e 30 horas podem ser retiradas). Amostras de sangue são retiradas diretamente para dentro de tubos heparinizados. As amostras de sangue são preparadas por precipitação de proteína e submetidas a análise quantitativa por LC-MS/MS usando-se transições de massa específicas de composto. Perfis de concentração-tempo de medicamentos são gerados e análise PK não- compartimental usada para gerar estimativas de meia-vida, depuração, volume de distribuição e biodisponibilidade oral. Farmacocinética de cães

Os compostos são dosados em cães Beagle machos por administração intravenosa ou ourai única em um nível de dose nominal de 1 mg/kg e 2 mg/kg, respectivamente. O estudo é realizado de acordo com um projeto cruzado, de modo que o mesmo cão seja usado para ambos os eventos de dosagem e os eventos de dosagem ocorridos com o intervalo de 1 semana. Os compostos são formulados em 5%DMSO/45%Peg200/50% água. Um perfil intravenoso é obtido retirando-se amostras de sangue seriais a 0,083, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 e 12 h pós dose (para alguns estudos, amostras de 24 h podem ser retiradas). Um perfil oral é obtido retirando-se amostras de sangue seriais a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 12 e 24 h pós dose. As amostras de sangue são retiradas diretamente para dentro de tubos heparinizados. As amostras de sangue são preparadas por precipitação de proteína e submetidas a análise quantitativa por LC-MS/MS, usando-se transições de massa específicas de composto. Perfis de concentração-tempo de medicamentos são gerados e análise PK não-compartimental usada para gerar estimativas de meia-vida, depuração, volume de distribuição e biodisponibilidade ora. Resultados

Nestes ou em ensaios similares, o composto dos Exemplos 1 e 3 tinham (i) um pKi (pkb) médio em H3 de aproximadamente 7,4 para o Exemplo 1 e 7,3 para o Exemplo 3

(ii) um pKi médio (pKb) em Hl de aproximadamente 7,8 para o Exemplo 1 e 7,9 para o Exemplo 3 e um pA2 de cerca de 8,1 para o

Exemplo 3

(iii) atividade antiinflamatória in vivo (no modelo de pápula e rubor uma ID50 de cerca de 0,6 mg/kg i.v. e cerca de 2,8 mg/kg oral (Exemplo

3)

(iv) biodisponibilidade oral no rato e no cão (cerca de 59% no rato para o Exemplo 1 e dados combinados para o Exemplo 1 e 3 de cerca de 60% no cão)

(v) baixa depuração de plasma no rato e no cão (Exemplo 1 uma meia-vida de cerca de 4-5 horas (via IV) no rato) e dados combinados para o Exemplo 1 e 3 uma meia-vida de aproximadamente 3 horas no cão)

(vi) baixa penetração do SNC menor do que 50 ng/g (Exemplo 1e3).

Claims

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 64</formula> ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel naftaleno é substituído na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 por R1, e R1 representa - CH2CH2COOH ou -CH=C(CH3)COOH.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel naftaleno é substituído na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 por R1, e R1 representa -CH2CH2COOH, ou um sal do mesmo.

3. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido 3(4-{[4-(4- {[3 -(3,3 -dimetil-1 -piperidinil) propil] óxi} fenil)-1 -piperidinil] carbonil} -1 - naftalenil)propanóico, ou um sal do mesmo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, caracterizado pelo fato de o composto estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o composto estar na forma de um sal cloridreto.

6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de estar na forma de uma base livre.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o composto estar na forma de um sal cloridreto.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbios inflamatórios e/ou alérgicos.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de rinite alérgica.

11. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de nefrite, doenças da pele e/ou reações de hipersensibilidade.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de psoríase, eczema e/ou dermatite alérgica.

13. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de o composto estar na forma de um sal cloridreto.

15. Composição de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que é adaptada para administração oral.

16. Combinação, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais de outros compostos terapêuticos.

17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios inflamatórios e/ou alérgicos.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um sal cloridreto.

19. Uso de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de o distúrbio ser rinite alérgica.

20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de nefrite, doenças de pele e/ou reações de hipersensibilidade.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um sal cloridreto.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de psoríase, eczema e/ou dermatite alérgica.