BRPI0620239B1 - Derivados de 2-feniletilamino - Google Patents

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BRPI0620239B1
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ethyl
acetamide
benzyloxy
fluoro
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Florian Thaler
Mauro Napoletano
Cibele Sabido-David
Ermanno Moriggi
Carla Caccia
Laura Faravelli
Alessandra Restivo
Patricia Salvati
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Newron Pharmaceuticals S.P.A
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Publication of BRPI0620239B1 publication Critical patent/BRPI0620239B1/pt
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Abstract

derivados de 2-feniletilamino e composição farmacêutica compreendendo os mesmos. a presente invenção refere-se a derivados de 2-feniletilamino carboxamida-substituídos de fórmula i: em que: j, w, r, r0 r1, r2, r3 e r4 têm os significados conforme definidos da especificação e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas contendo os mesmos como ingrediente ativo e seu uso como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio úteis em prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urológicas e gastrointestinais onde os mecanismos acima tenham sido descritos como exercendo um papel patológico.

Description

[0001] A presente invenção se refere a derivados de feniletilamino, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio.
[0002] Os derivados de feniletilamino, objeto da invenção, são ativos como moduladores do canal de cálcio e/ou sódio e, portanto, úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla variedade de patologias incluindo, mas não limitado a, doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrintestinais onde os mecanismos acima tenham sido descritos como exercendo um papel patológico.
[0003] Os compostos da presente invenção são substancialmente isentos de qualquer efeito inibitório de MAO ou exibem um efeito inibitório de MAO significativamente reduzidos na dosagem em que são terapeuticamente eficazes na prevenção, alívio e/ou cura das referidas afecções acima.
Antecedentes da Invenção Antecedentes Químicos
[0004] O pedido de patente WO 90/14334 descreve derivados de N- fenilalquil alfa-amino mono-substituídos da seguinte fórmula geral:
Figure img0001
em que R é uma (Ci-Csjalquila, (Cs-Cejcicloalquila, furila, tienila, piridila ou um anel de fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (Ci-Cβjalquila, (Ci-Ce)alc0xi e trifluorometila; A é um grupo -(CH2)m-, -(CH2)P-X-(CH2)q- em que m é um número inteiro de 1 a 4, um de p e q é zero e o outro é zero ou um número inteiro de 1 a 4, X é -0-, -S- ou -NR4- no qual R4 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila; n é 0 ou 1; cada um de R1 e R2 é, independentemente, hidrogênio ou (Ci-C4)alquila; R3 é hidrogênio, (Ci- C4)alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila opcionalmente substituída conforme acima; R3' é hidrogênio ou R3 e R3, tomados juntos, formam um anel de (Cs-Cejcicloalquila; cada um de R5 e R6 é, independentemente, hidrogênio ou (Ci-Ce) alquila; e seu uso como agentes anti-epiléticos, anti-Parkinson, neuroprotetores, anti- depressivos, anti-espásticos e/ou hipnóticos.
[0005] O composto 2-[2-[4-(3-clorobenzilóxi)-fenil]-etilamino]- acetamida e seu sal de cloridrato e o preparo dos mesmos são especificamente descritos no pedido de patente acima. (Veja também P. Pevarello e colaboradores em J. Med. Chem 1998, 41, 579-590).
[0006] Os compostos (S)-2-[2-[4-benzilóxi-fenil]-etilamino]- acetamida, (S)-2-[2-[4-(2-clorobenzilóxi)-fenil]-etilamino]-acetamida, 2- [2-(4-benzil-fenil)-etilamino]-acetamida e 2-[2-(4-benzilamino-fenil)- etilamino]-acetamida são mencionados, mas não caracterizados, no WO 90/14334.
[0007] O pedido de patente WO 04/089353 descreve um método e uma terapia combinada para o tratamento de mal de Parkinson através de uso de safinamida ((S)-(+)-2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-benzilamino]- propanamida), um derivado de safinamida ou um inibidor de MAO-B junto com agentes anti-Parkinsonianos. O composto 2-[2-[4-(3-cloro- benzilóxi)-fenil]-etilamino]-acetamida é exemplificado na invenção.
[0008] O composto acima é também preparado e descrito como anti-convulsivo (Pevarello P., Bonsignori A., Dostert P., Heidempergher F., Pinciroli V., Colombo M., McArthur R. A., Salvati P., Post C., Fariello R. G., Varasi M. J. Med. Chem. (1998) 41: 579-590).
[0009] O pedido de patente WO 99/35125 descreve derivados de alfa-aminoamida da fórmula geral:
Figure img0002
em que: R é um anel de furila, tienila, piridila ou fenila; A é um grupo -(CH2)m-, -(CH2)n-X- ou -(CH2)V-O- em que m é um número inteiro de 1 a 4, n é zero ou um número inteiro de 1 a 4, X é -S- ou -NH- e v é zero ou um número inteiro de 1 a 5; s é 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou (Ci- C4)alquila; um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é hidrogênio ou (Ci- C4)alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila; ou R2 e R3, tomados juntos, formam um anel de (Cs-Cθjcicloalquila; ou R2 e R3 são ambos metila; R4 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; e seu uso como agentes analgésicos.
[00010] O composto 2-[2-[4-(3-cloro-benzilóxi)-fenil]-etilamino]- propanamida no pedido de patente acima é mencionado.
[00011] O pedido de patente WO 03/091219 descreve derivados de 5-(benzilóxi)-2-(iodofenil)-etilamino (veja fórmula XII), os quais são empregados como intermediários no preparo de isoquinolinas como inibidores de oxidase de monoamina B úteis contra mal de Alzheimer e demência senil:
Figure img0003
em que, inter alia, m é 1, 2, ou 3; R2 é selecionado de halogênio, halogênio -(Ci-Cβjalquila, ciano, (Ci-Cejalcóxi ou halogênio -(Ci- Ce)alcóxi; R11 é hidrogênio; n é 0, 1 ou 2; R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, (Ci-Ce)alquila, - (CH2)P-OR8, -(CH2)P-SR8 ou benzila, em que p é 1 ou 2 e R8 é hidrogênio ou (Ci-Ce)alquila.
[00012] WO 99/26614 divulga 2-(benzilamino)acetamidas substituídas e seu uso para o tratamento de distúrbios responsivos ao bloqueio dos canais de íons de sódio, incluindo prevenção ou alívio de dor neuropática.
[00013] O WO 03/037865 se refere a compostos úteis no tratamento de câncer de fórmula geral:
Figure img0004
em que os símbolos R1, R2, R3 X, U e Y podem assumir uma ampla série de significados. Embora algumas combinações dos referidos significados genéricos amplos possa incluir derivados de fenetilamino, nenhum dos compostos descritos no presente pedido é, na verdade, divulgado no WO 03/037865.
[00014] A US 5.366.982 (WO 92/01675) se refere a compostos tendo propriedades antagonistas seletivas de leucotrieno B4 (LTB4), abrangidos pela fórmula geral:
Figure img0005
em que os símbolos R, R', R2, R3, R4, X, Y, Z W, n, m e Q podem assumir uma ampla série de significados. Não obstante algumas combinações dos referidos significados genéricos possa abranger também derivados de fenetilamino, nenhum dos compostos descritos no presente pedido é, na verdade, divulgado na US 5.366.982.
[00015] O WO 98/35957 divulga derivados de acetamida ativos como antagonistas do receptor de neuropeptídeo Y, particularmente úteis no tratamento de obesidade, de fórmula geral:
Figure img0006
onde os símbolos R1, R2, R3, R4 e R5 podem assumir uma ampla série de significados. Nenhum dos compostos descritos no presente pedido é, na verdade, divulgado no WO 98/35957.
[00016] O EP 1588704A divulga derivados de alfa-aminoamida, incluindo (S)-(+)-2-[4-(2-fluoro-benzilóxi)-benzilamino]-propanamida, isto é, ralfinamida, para uso no tratamento de Síndrome da Perna em Repouso.
[00017] O WO 2005/018627 divulga derivados de alfa-aminoamida, incluindo ralfinamida, para uso como agentes anti-inflamatórios terapêuticos.
Antecedentes Biológicos
[00018] Canais de cálcio são proteínas com multi-subunidade que abrangem a membrana que permitem a entrada controlada de íons de cálcio em células do fluido extracelular. Comumente, os canais de cálcio são dependentes da voltagem e são referidos como canais de cálcio voltagem-estimulados (VGCC). VGCC são encontrados por todo o sistema nervoso de mamíferos, onde eles regulam os níveis de íons de cálcio intracelular que são importantes para a viabilidade e função celular. Concentrações intracelulares de íons de cálcio estão implicadas em uma série de processos vitais em animais, tais como liberação de neurotransmissor, contração muscular, atividade de marca-passo e secreção de hormônios. Todas as células "excitáveis" em animais, tais como neurônios do sistema nervoso central (CNS), células nervosas periféricas e células musculares, incluindo aquelas de músculos esqueléticos, músculos cardíacos e músculos lisos venosos e arteriais, têm canais de cálcio voltagem-dependentes.
[00019] Canais de cálcio são uma grande família com muitos subtipos genética, fisiológica e farmacologicamente distintos. Baseado nas propriedades biofísicas das correntes de cálcio registradas de neurônios individuais, duas super-famílias foram descritas: canais de cálcio Ativados por Alta Voltagem (HVA) e Ativados por Baixa Voltagem (LVA). Correntes de cálcio referidas como L-Tipo, P-Tipo, Q-Tipo, N- Tipo, R-Tipo são HVA e como T-Tipo são LVA. Em particular, o termo "L-tipo" foi originalmente aplicado a canais com uma condutância de um único canal grande e longo tempo de abertura e "T-tipo" foi aplicado a canais com uma condutância de um único canal diminuto e um tempo de abertura transitório. Exploração adicional de química funcional do canal de cálcio identificou o canal do "N-tipo" expresso em neurônios e o canal do "P-tipo", o qual é o tipo dominante expresso em neurônios de Purkinje cerebelares e é farmacologicamente resistente a bloqueadores conhecidos de canais de cálcio do L-tipo e N-tipo. A partir da identidade molecular, dez subtipos distintos de cálcio forma identificados, clonados e expressos e agrupados em três famílias: a família Cav1 (Cav 1.1, 1.2, 1.3, 1.4) é funcionalmente relacionada à corrente de Ca do L-tipo; a família Cav2 (Cav 2.1, 2.2, 2.3) é funcionalmente relacionada à correntes do tipo P/Q, N, R-tipo e a família Cav3 (Cav 3.1, 3.2, 3.3) é funcionalmente relacionada à corrente do T-tipo.
[00020] Acredita-se que canais de cálcio são relevantes em determinados estados doentios. Acredita-se que uma série de compostos úteis no tratamento de várias doenças cardiovasculares em mamíferos, incluindo seres humanos, exercem seus efeitos benéficos através de modulação de funções de canais de cálcio voltagem- dependentes presentes em músculo liso cardíaco e/ou vascular. Compostos com atividade contra canais de cálcio também foram implicados no tratamento de dor. Em particular, acredita-se que canais de cálcio do N-tipo (Cav2.2), responsáveis pela regulação de liberação de neurotransmissor, exerçam um papel significativo na transmissão nociceptiva, em virtude de sua distribuição tecidual, bem como a partir dos resultados de vários estudos farmacológicos. Canais de N-cálcio foram encontrados super-regulados no corno dorsal ipsilateral em modelos de lesão com dor neuropática (Cizkova D., Marsala J., Lukacova N., Marsala M.,, Jergova S., Orendacova J., Yaksh T. L. Exp. Brain Res. (2002) 147: 456-463). Foi mostrado que bloqueadores do canal de cálcio do N-tipo específicos são eficazes na redução de respostas de dor em modelos de dor neuropática (Mattews E. A., Dickenson A. H. Pain (2001) 92: 235-246), na fase II do teste com formalina (Diaz A., Dickenson A. H. Pain (1997) 69: 93-100) e na hiperalgesia iniciada por inflamação da articulação do joelho (Nebe J., Vanegas H., Schaible H. G. Exp.Brain Res. (1998) 120: 61-69). Descobriu-se que camundongos mutantes, carecendo dos canais de cálcio do N-tipo, têm uma resposta diminuída à dor persistente, conforme observado por uma diminuição na resposta de dor durante a fase II do teste com formalina (Kim C., Jun K., LeeT., Kim S. S., Mcenery M. W., Chin H., Kim H. L, Park J. M., Kim D. K., Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. (2001) 18: 235-245; Hatakeyama S., Wakamori M, Ino M., Miyamoto N., Takahashi E., Yoshinaga T., Sawada K., Imoto K., Tanaka I., Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoji S. Neuroreport (2001) 12 : 2423-2427) , bem como à dor neuropática, avaliado através de uma diminuição na alodinia mecânica e hiperalgesia térmica no modelo de ligação do nervo espinhal. De modo interessante, esses camundongos também mostraram níveis menores de ansiedade quando comparado com o tipo silvestre (Saegusa H., Kurihara T., Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T., Han W., Toriyama H., Tanabe T., EMBO J. (2001) 20: 2349-2356). O envolvimento de canais de cálcio do N-tipo em dor foi ainda validado na clínica pela ziconitida, um peptídeo derivado do veneno da cobra marinha Conus Magnus.Uma limitação no uso terapêutico desse peptídeo é que ele tem de ser administrado intratecalmente em seres humanos (Bowersox S. S. e Luther R. Toxicon, (1998) 36: 1651-1658).
[00021] Canais de sódio exercem um papel importante na rede neuronal através de transmissão de impulsos elétricos rapidamente através das células e redes celulares, desse modo, coordenando processos superiores, oscilando de locomoção à cognição. Esses canais são grandes proteínas transmembrana, as quais são capazes de trocar entre diferentes estados para permitir permeabilidade seletiva por íons de sódio. Para esse processo, um potencial de ação é necessário para despolarizar a membrana e, conseqüentemente, esses canais são voltagem-estimulados. Nos últimos anos, uma compreensão muito melhor dos canais de sódio e fármacos que interagem com os mesmos foi desenvolvida.
[00022] Canais de sódio voltagem-estimulados foram originalmente classificados baseado em sua sensibilidade à tetrodotoxina, de baixo nanomolar (sensível à Tetrodotoxina, TTXs) a elevado micromolar (resistente à Tetrodotoxina, TTXr). Até o momento, 10 diferentes subunidades cc do canal de sódio foram identificadas e classificadas como Nav1.1 a Nav1.9. Nav1.1 a Nav1.4, Nav1.6 e Nav1.7 são TTXs, enquanto que Nav1.5, Nav1.8 e Nav. 1.9 são TTXr, com diferentes graus de sensibilidade. Nav1.1 a Nav1.3 e Nav1.6, são primariamente expressas no CNS, enquanto que Nav1.4 e Nav1.5 são principalmente expressos em músculo (esquelético e cardíaco, respectivamente) e Nav1.8 e Nav1.9 são predominantemente expressas em pequenas DRGs.
[00023] Se torna claro que uma série de fármacos tendo um mecanismo de ação desconhecido na verdade atuam através de modulação de condutância do canal de sódio, incluindo anestésicos locais, anti-arrítmicos de classe I e anti-convulsivos. Bloqueadores do canal de sódio neuronal têm encontrado aplicação com seu uso no tratamento de epilepsia (fenitoína e carbamazepina), distúrbio bipolar (lamotrigina), prevenção de neurodegeneração e na redução de dor neuropática. Vários fármacos anti-epiléticos que estabilizam a excitabilidade neuronal são eficazes em dor neuropática (gabapentina, carbamazepina).
[00024] Além disso, um aumento na expressão ou atividade do canal de sódio também foi observado em vários modelos de dor inflamatória, sugerindo um papel dos canais de cálcio em dor inflamatória.
[00025] Todas essas descobertas juntas indicam que compostos com bloqueio do canal de sódio e/ou cálcio têm alto potencial terapêutico em prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, urogenitais e gastrintestinais, onde os mecanismos acima foram descritos como exercendo um papel patológico.
[00026] Existem muitos papers e patentes os quais descrevem moduladores ou antagonistas do canal de cálcio e/ou sódio para o tratamento ou modulação de uma pletora de distúrbios, tal como seu uso como anestésicos locais, anti-arrítmicos, anti-eméticos, anti- maníacos, anti-depressivos,, agentes para o tratamento de depressão unipolar, doenças cardiovasculares, incontinência urinária, diarréia, inflamação, epilepsia, condições neurodegenerativas, morte de células nervosas, dor neuropática, enxaqueca, hiperalgesia aguda e inflamação, doença renal, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorréia, espasmo esofageal, glaucoma, distúrbios do trato urinário, distúrbios de motilidade gastrintestinal, parto prematuro, obesidade.
[00027] Uma lista não exaustiva de tais paperse patentes/pedidos de patente descrevendo bloqueadores do canal de sódio e/ou cálcio e usos dos mesmos inclui as referências mostradas abaixo.
[00028] C. Alzheimer descreve, em Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181, canais de sódio e cálcio como alvos de substâncias neuroprotetoras.
[00029] Vanegas e Schaible (Pain 2000, 85, 9-18) discutem os efeitos de antagonistas de canais de cálcio sobre mecanismos espinhais de dor, hiperalgesia e alodinia.
[00030] A Patente U.S. 5.051.403 se refere a um método de redução de dano neuronal associado a uma condição isquêmica, tal como derrame , através de administração de peptídeo de Omega-conotoxina de ligação/inibitório em que o peptídeo é caracterizado por inibição específica de correntes de canal de cálcio voltagem-estimulados seletivamente em tecidos neuronais.
[00031] A Patente U.S. 5.587.454 se refere à composições e métodos de produção de analgesia, particularmente no tratamento de dor e dor neuropática.
[00032] A Patente U.S. 5.863.952 se refere a antagonistas do canal de cálcio para o tratamento de derrame isquêmico.
[00033] A Patente U.S. 6.011.035 se refere a bloqueadores do canal de cálcio úteis no tratamento de condições tais como derrame e dor.
[00034] A Patente U.S. 6.117.841 se refere a bloqueadores do canal de cálcio e seu uso no tratamento de derrame, isquemia cerebral, dor, trauma na cabeça ou epilepsia.
[00035] A Patente U.S. 6.362.174 se refere a Bloqueadores do canal de cálcio do N-tipo no tratamento de derrame, isquemia cerebral, dor, epilepsia e trauma na cabeça.
[00036] A Patente U.S. 6.380.198 se refere ao uso do bloqueador do canal de cálcio flunarizina para o tratamento tópico de glaucoma.
[00037] A Patente U.S. 6.420.383 e a Patente U.S. 6.472.530 se referem a novos bloqueadores do canal de cálcio úteis para o tratamento e prevenção de uma série de distúrbios, tais como hipersensibilidade, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorréia, espasmo esofageal, glaucoma, parto prematuro, distúrbios do trato urinário, distúrbios de motilidade gastrintestinal e distúrbios cardiovasculares.
[00038] A Patente U.S. 6.458.781 se refere a compostos que atuam para bloquear canais de cálcio e seu uso para tratar derrame, isquemia cerebral, dor, trauma na cabeça ou epilepsia.
[00039] A Patente U.S. 6.521.647 se refere ao uso de bloqueadores do canal de cálcio no tratamento de doença renal em animais, especialmente insuficiência renal crônica.
[00040] O WO 97/10210 se refere a derivados heterocíclicos tricíclicos e seu uso em terapia, em particular como antagonistas do canal de cálcio, por exemplo, para o tratamento de isquemia, em particular derrame isquêmico.
[00041] O WO 03/018561 se refere a compostos de quinolina como antagonistas do canal de cálcio do N-tipo e métodos de uso de tais compostos para o tratamento ou prevenção de dor ou nocicepção.
[00042] O WO 03/057219 se refere a bloqueadores do canal de sódio úteis como agentes para o tratamento ou modulação de um distúrbio do sistema nervoso central, tal como dor neuropática, dor inflamatória, dor relacionada à inflamação ou epilepsia.
[00043] O WO99/14199 divulga 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3- benzazocinas-10-olas substituídas como bloqueadores potenciais do canal de sódio úteis para o tratamento de várias doenças, tais como derrame, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, mal de Parkinson e distúrbios cardiovasculares.
[00044] O WO01/74779 divulga novos bloqueadores do canal de sódio de aminopiridina e seu uso como anti-convulsivos, anestésicos locais, como anti-arrítmicos, para o tratamento ou prevenção de condições neurodegenerativas, tal como esclerose amiotrófica lateral (ALS), para o tratamento ou prevenção de dor aguda ou crônica e para o tratamento ou prevenção de neuropatia diabética.
[00045] O W004/087125 divulga derivados de aminoácido como inibidores de canais de sódio de mamífero, úteis no tratamento de dor crônica e aguda, zumbido, distúrbios do intestino, disfunção de bexiga e doenças desmielinizantes.
[00046] A oxidase de monoamina (MAO) é uma enzima presente na membrana mitocondrial externa de células neuronais e não-neuronais. Existem duas isoformas de MAO: MAO-A e MAO-B. Enzimas MAO são responsáveis pela deaminação oxidativa de aminas endógenas e xenobióticas e têm uma preferência por substrato, especificidade por inibidor e distribuição tecidual diferente. Para MAO-A, serotonina, noradrenalina e adrenalina são substratos preferenciais e clorgilina é um inibidor seletivo de MAO-A; enquanto que MAO-B prefere β- feniletilamina como um substrato e é quase que seletivamente inibida pela selegilina. Dopamina, tiramina e triptamina são oxidadas por MAO- A e MAO-B, em particular, no cérebro humano, a dopamina é deaminada em 80% pela MAO-B.
[00047] Inibição de MAO permite que substratos endógenos e exógenos se acumulem e, desse modo, quando quase que totalmente inibida (> 90%), podem alterar a dinâmica de transmissores de monoamina regulares. A MAO regula as concentrações no cérebro dos neurotransmissores mais importantes, tais como noradrenalina, serotonina e dopamina, os quais estão relacionados à emoção, ansiedade e movimento. Assim, acredita-se que a MAO possa estar intimamente relacionada a vários distúrbios psiquiátricos e neurológicos, tais como depressão, ansiedade e mal de Parkinson (PD).
[00048] Inibidores de MAO-A são usados principalmente em psiquiatria par ao tratamento de depressão maior, resistente e atípica como uma conseqüência de sua capacidade de aumentar os níveis reduzidos de serotonina e noradrenalina no cérebro. Mais recentemente, inibidores de MAO-A têm sido usados para tratar pacientes com distúrbios de ansiedade, tais como fobia social, distúrbios de pânico, distúrbios de estresse pós-traumático e distúrbios obsessivos compulsivos.
[00049] Inibidores de MAO-B são usados principalmente em neurologia para o tratamento de PD.
[00050] Também há evidência recente e interesse no papel da MAO- B em outras condições patológicas, tal como mal de Alzheimer (AD). Até o momento, nenhuma evidência foi reportada sobre o envolvimento da MAO-B no metabolismo de co-transmissores, tais como colecistoquinina, substância P, somatostatina e neurotensina, os quais estão envolvidos na modulação da sensação de dor. Por essa razão, não há razão científica para o uso de inibidores de MAO-B em síndromes dolorosas.
[00051] Reações adversas a fármacos durante prática clínica com inibidores de MAO foram reportadas. Inibidores não-seletivos e irreversíveis de MAO de primeira geração, tais como tranilcipromida e fenelzina, têm graves efeitos colaterais, incluindo hepatotoxicidade, hipotensão ortostática e, de modo mais importante, crise hipertensiva que ocorre após a ingestão de alimentos contendo tiramina (Cooper AJ. - Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice.- Br J Psych Suppl 1989: 38-45).
[00052] Quando esses inibidores não-seletivos e irreversíveis de MAO são usados, uma dieta com teor rigorosamente reduzido de tiramina deve ser observada. A sensibilidade pressora à tiramina é normalizada 4 semanas após interrupção da terapia com tranilcipromina e mais de 11 semanas após interrupção da terapia com fenelzina.
[00053] Selegilina, um inibidor quase seletivo e irreversível de MAO- B, especialmente quando usado em combinação com levodopa, pode causar anorexiNnáusea, boca seca, discinesia e hipotensão ortostática em pacientes com PD, a última sendo mais problemática (Volz H.P. e Gleiter C.H. - Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1998), páginas 341-355).
[00054] Em monoterapia, anorexiNnáusea, lesões músculo- esqueléticas e arritmias cardíacas ocorreram mais freqüentemente em pacientes que receberam selegilina comparado com aqueles que receberam placebo. Além desses efeitos adversos, taxas aumentadas dos níveis de AST e ALT no soro foram notadas.
[00055] O efeito adverso mais freqüentemente reportado da moclobemida, um inibidor seletivo e reversível de MAO-A, são perturbações do sono, ansiedade aumentada, inquietação e dor de cabeça.
[00056] A combinação de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) e moclobemida tem boa eficácia em casos de depressão resistente, mas tem criado controvérsia a respeito de se efeitos colaterais tóxicos, tal como síndrome serotonérgica, resultam dessa combinação (Baumann P. - Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1996), páginas 444-469). Em virtude das arritmias cardíacas e níveis aumentados de enzima hepática, valores de eletrocardiograma e laboratório deverão ser verificados regularmente.
[00057] Muitos tipos de alterações fisiológicas que ocorrem com o envelhecimento afetam a farmacodinâmica e farmacocinética de inibidores de MAO. Na verdade, variáveis farmacocinéticas em idosos são acentuadamente diferentes daqueles em pacientes mais jovens. Essas variáveis, incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção, têm de ser levadas em conta para evitar ou minimizar determinados efeitos adversos e interações fármaco-fármaco. Pacientes idosos geralmente são mais suscetíveis do que pacientes mais jovens a efeitos colaterais, incluindo reações adversas a fármacos. Crise hipertensiva pode ocorrer mais freqüentemente em pacientes idosos do que nos mais jovens, porque os sistemas vasculares dos idosos já estão comprometidos pela idade.
[00058] O uso de fármacos simpatomiméticos em combinação com inibidores de MAO também pode elevar a pressão sangüínea. Além disso, comparado com placebo, fenelzina foi associada a uma incidência significativamente maior de , tremor, discinesia, diarréia, dificuldades de micção, efeitos ortostáticos e efeitos dermatológicos adversos. É interessante notar que, em idosos, dor de cabeça é reportada com uma maior freqüência do que em pacientes mais jovens durante tratamento com moclobemida (Volz H.P. e Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), páginas 341-355).
[00059] Inibidores de MAO são, algumas vezes, prescritos para depressão. Em virtude do risco potencial de suicídio, reações adversas ao fármaco e toxicidade em virtude de overdose são fatores importantes a considerar quando de escolha de um anti-depressivo. Além disso, quando inibidores de MAO são usados em alta dosagem, efeitos cardiovasculares adversos parecem aumentar consideravelmente; e, em virtude da seletividade pela MAO ser perdida com tais doses altas, tiramina pode induzirá reações hipertensivas potencialmente perigosas. Overdose aguda com inibidores de MAO causa agitação, alucinações, hiperpirexia, hiper-reflexia e convulsões. Pressão sangüínea anormal é também um sinal tóxico, de modo que lavagem gástrica e manutenção de função cardiopulmonar são requeridas. Overdose de inibidores não- seletivos e irreversíveis de MAO tradicionais são consideravelmente perigosas e, algumas vezes, fatal (Yamada e Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. Em: David JR, Snyder L, editor, Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).
[00060] No tratamento das afecções em que mecanismo(s) de sódio e cálcio exerce(m) um papel patológico e, em particular, em sindromes dolorosas (quer do tipo neuropático ou inflamatório), inibição das enzimas MAO não é de benefício. Os fármacos anti-nociceptivos mais clinicamente ativos são desprovidos de inibição de MAO. Pelo contrário, efeitos colaterais inibitórios de MAO podem impor pelo menos dois tipos de limitações negativas. 1) Dietéticas: comer alimentos com alto teor de tiramina pode causar aumento grave que ameaça a vida de pressão sangüínea sistêmica (o assim denominado "efeito de queijo"). 2) Farmacológicas: dor é freqüentemente tratada com uma combinação de fármacos, tais como derivados de opióide e anti- depressivos tricíclicos. Com inibidores de MAO, tal associação é perigosa, uma vez que ela pode causar síndrome serotoninérgica (agitação, tremores, alucinação, hipertermia e arritmias). Assim, a eliminação ou redução significativa de atividade inibitória de MAO em medicamentos ativos como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias onde o(s) referido(s) mecanismo(s) exerce(m) um papel patológico, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrintestinais, é um aperfeiçoamento terapêutico inesperado e substancial versus compostos de eficácia similar, mas com os efeitos colaterais mencionados acima. O referido aperfeiçoamento é particularmente desejável para os medicamentos ativos como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio, em particular para o tratamento das síndromes dolorosas.
[00061] Levando-se em conta essas descobertas sobre inibidores de MAO e, em particular, a falta de qualquer evidência sobre o papel da MAO-B em afecções patológicas tais como dor, enxaqueca, doenças cardiovasculares, inflamatórias, urogenitais e gastrintestinais, poderia ser concebível que inibição de MAO-B não seja uma característica essencial para compostos indicados para as patologias acima, evitando quaisquer possíveis efeitos colaterais durante tratamentos crônicos e/ou a longo prazo.
[00062] Uma solução vantajosa ao problema descrito acima consistiria em proporcionar medicamentos os quais são "seletivamente ativos como moduladores de sódio e/ou cálcio" são úteis para o "tratamento seletivo" de distúrbios ou doenças em que o(s) mecanismo(s) do canal de sódio e/ou potássio exerce(m) um papel patológico. Por essa expressão, entenda-se medicamentos os quais, quando administrados a um paciente que precisa dos mesmos em quantidades que são eficazes no tratamento das referidas afecções acima em que o(s) referido(s) mecanismo(m) acima exerce(m) um papel patológico, não exibem qualquer atividade inibitória de MAO ou exibem uma atividade inibitória de MAO significativamente reduzida, assim, resultando em evitar os efeitos colaterais em virtude de acúmulo de transmissores endógenos e exógenos de monoamina.
[00063] É um objetivo primário da presente invenção o uso de derivados de feniletilamina para a fabricação de medicamentos ativos como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio para o tratamento de patologias onde o(s) referido(s) mecanismo(s) acima exerce(m) um papel patológico, os referidos medicamentos sendo substancialmente isentos de qualquer atividade inibitória de MAO ou tendo atividade inibitória de MAO significativamente reduzida e, portanto, tendo um potencial reduzido por efeitos colaterais indesejados. O referido uso proporciona um recurso seletivo aperfeiçoado para a prevenção, alívio e/ou cura das referidas afecções patológicas acima.
Descrição da invenção
[00064] Nós agora descobrimos uma nova classe de derivados de feniletilamino altamente potentes como moduladores do canal de sódio e/ou cálcio e substancialmente isentos de qualquer atividade inibitória de MAO ou tendo atividade inibitória de MAO significativamente reduzida e, assim, tendo efeitos colaterais potencialmente reduzidos na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias incluindo, mas não limitado a, doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrintestinais onde os mecanismos acima foram descritos como exercendo um papel patológico.
[00065] Na descrição e reivindicações, a expressão "modulador(es) do canal de sódio e/ou cálcio" significa compostos capazes de bloquear as correntes de sódio e/ou cálcio de uma maneira voltagem- dependente.
[00066] Portanto, o objetivo da presente invenção é um composto de fórmula geral I:
Figure img0007
em que: (a) J é um grupo A-[(CH2)n-O]r- na posição para com relação à cadeia de etilamino, em que: n é zero ou 1; e ré 1; A é trifluorometila; ou fenila opcionalmente substituída por um grupo halo; W é (Ci-C4)alcóxi; R é hidrogênio; R° é hidrogênio; ou (Ci-C2)alquila; R1 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila opcionalmente substituída por um grupo hidróxi; ciclopropilmetila; 2-propin-1 -ila; benzila opcionalmente substituída por um ou dois grupos (Ci-C2)alcóxi sobre o anel de benzeno; tiazolila; uma heterociclila saturada de 5-6 elementos contendo um átomo de nitrogênio, opcionalmente substituída por um grupo (Ci-C2)alquila; ou heterociclil metila em que o grupo heterociclila é uma heterociclila de 5-6 elementos contendo 1 a 3 hetero átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de (Ci-C2)alquila, hidróximetila e (Ci-C2)alcóxi; R2 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila; ou fenila; R3é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de amino, (Ci-C4)alquilamino, di-(Ci- C4)alquilamino, imidazolila e pirrolidinila, em que o grupo imidazolila e pirrolidinila são opcionalmente substituídos por um grupo (Ci-C2)alquila; ou benzila; ou R3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel de pirrolidinila, morfolinila ou piperazinila opcionalmente substituído por um grupo (Ci-C2)alquila; ou (b) J é hidrogênio; W é um grupo A-[(CH2)n-O] r- em que: n é zero, 1 ou 2; e r é zero ou 1; A é (Ci-C4)alquila, trifluorometila; ciclopropila; ciclopentila; fenila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de halo, metila, metóxi, trifluorometila, acetilamino e dimetilaminometila; tienila opcionalmente substituída por um grupo cloro; furanila; isoxazolila opcionalmente substituída por um ou dois grupos metila; piperidinila; morfolinila; piridinila ou pirimidinila, o anel de piridinila e pirimidinila sendo opcionalmente substituídos por um ou dois grupos metóxi; R é hidrogênio; ou fluoro; R° é hidrogênio; ou (Ci-C2)alquila; R1 é ciclopropilmetila; furanilmetila; tetrahidrofuranila; ou tetrahidrofuranilmetila; R2 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; R3 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de (Ci-C2)alcóxi, amino, (Ci-C4)alquilamino e di- (Ci-C4)alquilamino; ou heterociclila, em que a heterociclila é selecionada de isoxazolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila e 1,3,4 tiadiazolila e pode ser opcionalmente substituída por um grupo (Ci- C2)alquila; ou R3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel de pirrolidina; contanto que, quando A é (Ci-C4)alquila, trifluorometila, ciclopropila ou ciclopentila, então, r é 1; em qualquer caso, quer como um único enantiômero ou diastereoisômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00067] O termo "(Ci-C4)alquila" ou a porção "(C1-C4) alquila" no outros substituintes (por exemplo, nos termos alcóxi, mono e di- alquilamino) conforme na presente descrição e reivindicações, quando não de outro modo especificado, identifica um radical ou porção alquila de cadeia reta ou ramificada; exemplos dos referidos radicais ou porções incluem, respectivamente: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila ou metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi isobutóxi e terc-butóxi.
[00068] O termo "halo", quando não de outro modo especificado aqui, significa um radical com átomo de halogênio, tal como flúor, cloro, bromo e iodo.
[00069] O termo "heterociclo" e "heterociclila ", quando não de outro modo especificado aqui, identifica um heterociclo totalmente insaturado, parcialmente insaturado ou saturado monocíclico de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 hetero átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00070] Exemplos de um heterociclo totalmente insaturado de 5 ou 6 elementos monocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre compreendem, por exemplo, pirrola, furano, tiofeno, pirazola, imidazola, isoxazola, oxazola, isotiazola, tiazola, 1,2,3 e 1,3,4 tiadiazola, piridina, pirano, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina.
[00071] Exemplos de um heterociclo parcialmente insaturado de 5-6 elementos monocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre compreendem, por exemplo, pirrolina, pirazolina, imidazolina, oxazolina, isoxazolidina e tiazolina.
[00072] Exemplos de um heterociclo saturado de 5 ou 6 elementos monocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre compreendem, por exemplo, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina e tiomorfolina.
[00073] Onde os compostos da presente invenção contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, eles podem existir como enantiômeros ou diastereoisõmeros simples ou uma mistura dos mesmos, a invenção inclui, dentro de seu escopo, todos os possíveis enantiômeros ou diastereoisõmeros simples dos referidos compostos e as misturas dos mesmos, por exemplo, as misturas racêmicas.
[00074] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroióico, nítrico, enxofreico, fosfórico, acético, propiônico, tartárico, fumárico, cítrico, benzóico, succínico, cinâmico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maleico, malônico, fumárico, tartárico, p-tolueno-sulfônico, metano-sulfônico, glutárico e semelhantes.
[00075] Os compostos de fórmula I são ativos como moduladores do canal de cálcio e/ou sódio e, portanto, são úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias incluindo, mas não limitado a, doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urológicas e gastrintestinais onde os mecanismos acima tenham sido descritos como exercendo um papel patológico.
[00076] Um grupo preferido de compostos de fórmula I da presente invenção compreende um composto do grupo (a) definido acima, em que: J é um grupo A-[(CH2)n-O]r- na posição para com relação à cadeia de etilamino, em que: n é 1; e r é 1; A é fenila; ou fenila substituída por um grupo flúor ou cloro; W é metóxi; R é hidrogênio; R° é hidrogênio; R1 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila; ciclopropilmetila; benzila; ou heterociclil metila, em que o grupo heterociclila é selecionado de furanila e piridinila opcionalmente substituída por um grupo metóxi; R2 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila; ou fenila; R3 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de amino, dimetilamino e pirrolidinila, em que a pirrolidinila é opcionalmente substituída por um grupo metila; ou R3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel de pirrolidinila ou morfolinila; em qualquer caso, quer como um único enantiômero ou diastereoisômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00077] Um outro grupo de compostos preferidos de fórmula I da presente invenção compreende aqueles compostos do grupo (b) definido acima, em que: J é hidrogênio; W é um grupo A-[(CH2)n-O-]r- em que: n é zero, 1 ou 2; r é zero ou 1; A é (Ci-C4)alquila; trifluorometila; ciclopropila; ciclopentila; fenila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de fluoro, cloro, metila, metóxi, trifluorometila, acetilamino e dimetilaminometila; tienila opcionalmente substituída por um grupo cloro; furanila; isoxazolila opcionalmente substituída por um ou dois grupos metila; piperidinila; morfolinila; piridinila ou pirimidinila, os grupos piridinila e pirimidinila sendo opcionalmente substituídos por um ou dois grupos metóxi; R é hidrogênio; ou fluoro; R° é hidrogênio; R1 é ciclopropilmetila; furanilmetila; tetrahidrofuranila; ou tetrahidrofuranilmetila; R2 é hidrogênio; ou metila; R3 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de metóxi, amino, metilamino e dimetilamino; isoxazolila opcionalmente substituída por um grupo metila; pirazolila; imidazolila; tiazolila; ou 1,3,4 tiazolila; ou R3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel de pirrolidina; contanto que, quando A é (Ci-C4)alquila, trifluorometila, ciclopropila ou ciclopentila, então, r é 1; em qualquer caso, quer como um único enantiômero ou diastereoisômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00078] Um grupo mais preferido de compostos de fórmula I abrangidos pelo grupo (b) definido acima compreende um composto em que; J é hidrogênio; W é um grupo A-[(CH2)]n-O]r- em que: n é 1 ou 2; ré 1; A é (Ci-C4)alquila; trifluorometila; ciclopropila; ciclopentila; fenila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de fluoro, cloro, metila, metóxi e trifluorometila; tienila opcionalmente substituída por um grupo cloro; isoxazolila opcionalmente substituída por um ou dois grupos metila; piridinila; piperidinila; ou morfolinila; R é hidrogênio; ou fluoro; R° é hidrogênio; R1 é ciclopropilmetila; furanilmetila; tetrahidrofuranila; ou tetrahidrofuranilmetila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de metóxi, amino, metilamino e dimetilamino; isoxazolila opcionalmente substituída por um grupo metila; pirazolila; imidazolila; tiazolila; ou 1,3,4 tiazolila; ou R3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel de pirrolidina; em qualquer caso, quer como um único enantiômero ou diastereoisômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00079] Dentre esse grupo de compostos mais preferidos de fórmula I do grupo (b) aqui acima definido, um grupo de compostos mais preferidos compreende um composto em que: J é hidrogênio; W é um grupo A-[(CH2)n-O]r- em que: n é 1; ré 1; A é (Ci-C4)alquila; R é hidrogênio; R° é hidrogênio; R1 é furanilmetila; ou tetrahidrofuranilmetila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é (Ci-C4)alquila; se for o caso, um enantiômero simples ou um diastereoisômero ou uma mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00080] Um grupo ainda mais preferido de compostos de fórmula I abrangidos pelo grupo (b) definido acima compreende um composto em que: J é hidrogênio; W é um grupo A-[(CH2)n-O]r- em que: n é zero; ré 1; A é ciclopentila; ou fenila opcionalmente substituída por um grupo flúor; R é hidrogênio; R1 é furanilmetila; R2é hidrogênio; R3é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; em qualquer caso, quer como um único enantiômero ou diastereoisômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00081] Um grupo ainda mais preferido de compostos de fórmula I abrangidos pelo grupo (b) definido acima compreende um composto em que: J é hidrogênio; W é um grupo A-[(CH2)n-O]r- em que: n é zero; r é zero; A é fenila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de fluoro, metóxi, acetilamino e dimetilaminometila; tienila; furanila; isoxazolila opcionalmente substituída por um ou dois grupos metila; piperidinila; piridinila ou pirimidinila, os grupos piridinila e pirimidinila sendo opcionalmente substituídos por um ou dois grupos metóxi; R é hidrogênio; R° é hidrogênio; R1 é furanilmetila; ou tetrahidrofuranilmetila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; em qualquer caso, quer como um único enantiômero ou diastereoisômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00082] Mais preferivelmente, um composto de fórmula I de acordo com a presente invenção é selecionado do grupo consistindo de: 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N- metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- isobutilamino]-N-metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida; 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N,N- dimetil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N,N-dimetil-acetamida; 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N,N- dimetil-propionamida; 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N,N- dimetil-2-fenil-acetamida; 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-1- (morfolin-4-il)-2-fenil-etanona; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-1 -(pirrolidin-1 -il)-etanona; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-etil-acetamida; 2-[[2-[4-(Benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida; 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-metil- acetamida; 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil- acetamida; 2-[[2-[3-(2-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida; 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-metil- propionamida; 2-[[2-[3-Metóxi-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida; 2-[[2-(3'-Fluoro-bifenil-3-il)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N- metil-acetamida; 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]- N,N-dimetil-acetamida; 2-[[2-[(3-Butóxi-fenil)]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]- N,N-dimetil-acetamida; 2-[[2-(3-Butóxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil- acetamida; 2-[[2-[4-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-34lmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida; 2-[[2-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-3- il)amino]-N,N-dimetil-acetamida; 2-[[2-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-  3-il)amino]-N,N-dimetil-acetamida; 2-[[2-(3-Piperidin-1-il-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida; (SJ-2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N- metil-4-metil-valeramida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(furan-3- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida ; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-etil-acetamida; e 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida; em qualquer caso, quer como um único enantiômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência seu sal com ácido clorídrico.
[00083] Os compostos de fórmula I, objeto da presente invenção, são preparados de acordo com um processo sintético o qual compreende: a) a reação de um composto de fórmula II:
Figure img0008
em que: J, W, R, R° e R1 têm os mesmos significados definidos na fórmula I acima, com um composto de fórmula III:
Figure img0009
em que R2, R3 e R4têm os mesmos significados conforme definido na fórmula I acima e Z é um átomo de halogênio ou um bom grupo de condução tal como, por exemplo, grupos metano-sulfonilóxi, p-tolueno- sulfonilóxi ou trifluorometano-sulfonato; ou a referida reação é alternativamente realizada entre um composto de fórmula II e um composto de fórmula IV:
Figure img0010
em que: R2 e Z têm os significados definidos acima e R5 é um grupo (Ci-C4)alquila, para proporcionar um composto de fórmula V:
Figure img0011
em que: J, W, R, R°, R1, R2 e R5 e têm os mesmos significados conforme definido acima; o qual é ainda reagido com uma amina de fórmula HNR3R4, onde R3 e R4 são conforme definido acima, para proporcionar os compostos da invenção.
[00084] A reação de amidação a qual permite a introdução do substituinte -NR3R4 é realizada de acordo com técnicas convencionais de amidação, pelo que um éster é convertido à amida correspondente através de reação com a amina selecionada. De acordo com uma modalidade pratica da invenção, a amidação é realizada na presença de trimetilalumínio.
[00085] O composto de fórmula I em que J, W, R, R°, R2, R3 e R4 têm os mesmos significados conforme acima e R1 tem os mesmos significados conforme acima, além de hidrogênio, podem também ser preparados através da reação de um composto de fórmula VI:
Figure img0012
em que J, W, R, R°, R2, R3 e R4 têm os mesmos significados conforme na fórmula I acima, com um composto R1-Z, em que R1 tem os significados reportados acima além de hidrogênio e Z é um átomo de halogênio ou um bom grupo de condução, por exemplo, metano- sulfonilóxi, p-tolueno-sulfonilóxi ou trifluorometano-sulfonilóxi na presença de uma base ou com um composto de carbonila da fórmula R6R7CO na presença de um agente de redução, em que R6 é: hidrogênio; uma (Ci-C3)alquila opcionalmente substituída por um grupo hidróxi; ciclopropila; etinila; fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos (Ci-C2)alcóxi; uma heterociclila de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de (Ci-C2)alquila, hidróximetila e (Ci-C2)alcóxi; R7 é hidrogênio; ou R6 e R7, tomados juntos com o grupo carbonila adjacente, representa uma (C3-C4)cetona alifática ou uma cetona heterocíclica saturada de 5-6 elementos contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio opcionalmente substituída por um grupo (Ci- C2)alquila, por exemplo, 1-metil-piperidin-4-ona ou dihidrofuran-3(2H)- ona.
[00086] Um composto da invenção pode ser convertido em outro composto da invenção.
[00087] Por exemplo, um composto de fórmula I em que J representa um radical benzilóxi pode ser transformado ao derivado de hidróxi correspondente através de hidrogenação catalítica e, então, reagido com um apropriado para substituir a porção benzila original por um grupo diferente, por exemplo, um grupo trifluorometilbenzila, feniletila, trifluoroetila, ciclopentila, ciclopropilmetila e heterociclila conforme definido acima. Se desejado, um composto da invenção pode ser convertido a um sal farmaceuticamente aceitável e/ou, se desejado, um sal pode ser convertido a um composto livre e/ou, se desejado, uma mistura de enantiõmeros ou diastereoisômeros de compostos da invenção pode ser separada nos isômeros simples correspondentes.
[00088] Os compostos de fórmula II, III, IV e VI estão comercialmente disponíveis ou são preparados os compostos comercialmente disponíveis de acordo com métodos bem conhecidos.
[00089] De acordo com uma modalidade prática da invenção, o preparo de um composto de fórmula II é realizado através de reação de um composto de fórmula VII:
Figure img0013
em que: J, We R têm os significados definidos na fórmula I, com um nitroalcano da fórmula R°-CH2-NO2 em que R° tem os mesmos significados definidos na fórmula I para proporcionar um composto de fórmula VIII:
Figure img0014
em que: J, W, R e R° têm os mesmos significados conforme na fórmula I, o qual é reduzido com um agente de redução, tal como LiAIH4, ou através de redução catalítica usando Pt/H2 ou Pd/H2 para proporcionar um composto de fórmula II em que R1 é hidrogênio.
[00090] Quando é desejado, um composto de fórmula II em que R1 tem os mesmos significados conforme acima além de hidrogênio, o composto de fórmula II em que R1 é hidrogênio é reagido com um composto de fórmula R1Z em que R1 tem os mesmos significados conforme acima, além de hidrogênio, na presença de uma base ou com um composto de carbonila de fórmula R6R7CO, em que R6 e R7 têm os mesmos significados conforme definido acima, na presença de um agente de redução.
[00091] A reação entre um composto de fórmula II e um composto de fórmula III para proporcionar um composto da invenção é realizado de acordo com métodos conhecidos.
[00092] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a referida reação é realizada na presença de uma base e, mais preferivelmente, a referida base é selecionada de K2CO3, trietilamina ou diisopropiletilamina.
[00093] Quando um composto de fórmula I é obtido em que R1 é hidrogênio (isto é, um composto de fórmula VI), a introdução de um radical R1 0 qual é outro que não hidrogênio definido acima é realizada de acordo com métodos convencionais para 0 preparo de aminas secundárias ou terciárias, tais como técnicas de alquilação ou aminação redutiva.
[00094] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a referida reação de alquilação é realizada na presença de uma base e, mais preferivelmente, a referida base é selecionado de K2CO3, trietilamina e diisopropiletilamina.
[00095] De acordo com outra modalidade preferida da invenção, a referida aminação redutiva com um composto R6R7CO, em que R6 e R7 têm os mesmos significados conforme definido acima, é realizada na presença de um agente de redução selecionado de NaBH4, NaBHsCN e cianoborohidreto de (poliestirilmetil)-trimetilamônio.
[00096] Como um método alternativo, os compostos de fórmula I são preparados de acordo com um processo sintético o qual compreende a reação de um composto de fórmula IX:
Figure img0015
em que: J, W, Re R° têm os mesmos significados conforme definido na fórmula I ou um composto de fórmula X:
Figure img0016
em que: J, W, Re R° tém os mesmos significados conforme definido na fórmula I e Z é conforme definido acima; com um composto de fórmula XI:
Figure img0017
em que: R1, R2, R3 e R4 têm os significados definidos na fórmula I na presença de um agente de redução no caso da reação de IX com XI ou uma base no caso da reação entre X e XI.
[00097] A reação entre um composto de fórmula IX e um composto de fórmula XI para proporcionar um composto da invenção é uma aminação redutiva e a reação de um composto de fórmula X com um composto de fórmula XI é uma reação de alquilação: essas reações são realizadas de acordo com técnicas convencionais.
[00098] Agentes de redução preferidos usados na reação entre o composto de fórmula IX e XI são selecionados de NaBH4, NaBHsCN e cianoborohidreto de (poliestirilmetil)-trimetilamônio.
[00099] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a reação entre o composto de fórmula X e XI é realizada na presença de uma base e, mais preferivelmente, a referida base é selecionada de K2CO3, trietilamina ou diisopropiletilamina.
[000100] No preparo de os compostos de fórmula I e os materiais de iniciação e/ou intermediários descritos aqui podem ser úteis para proteger determinados grupos os quais são sensíveis às condições de reação.
[000101] A avaliação da utilidade da proteção adicional, bem como a seleção do agente de proteção adequado, de acordo com a reação realizada no preparo dos compostos da invenção e do grupo funcional a ser protegido, estão dentro do conhecimento comum daqueles habilitados.
[000102] A remoção dos grupos de proteção opcionais é realizada de acordo com técnicas convencionais.
[000103] Para uma referência geral ao uso de grupos protetores em química orgânica veja Theodora W. Greene e Peter G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
[000104] O preparo dos sais dos compostos de fórmula I é realizado de acordo com métodos conhecidos.
[000105] Para 0 preparo de um enantiômero ou diastereoisômero simples, em qualquer caso, de um composto de fórmula I, 0 referido composto pode ser obtido através de uma síntese estericamente controlada ou através de uso de reagentes tendo a quiralidade apropriada ou separação do isômero desejado da mistura enantiomérica ou diastereomérica dos mesmos de acordo com procedimentos convencionais. Por exemplo, enantiômeros simples opticamente ativos podem ser obtidos a partir de seus racematos através de cromatografia ou através de conversão dos mesmos em uma mistura de derivados diastereoisoméricos, separação dos derivados diastereoméricos e restauração dos respectivos enantiômeros.
[000106] Diastereoisômeros podem ser separados de suas misturas por meio de técnicas convencionais baseadas em suas diferentes propriedades físico-químicas, tais como cromatografia, destilação ou cristalização fracionai.
Farmacologia
[000107] Os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento ativo como modulador do canal de cálcio e/ou sódio contra distúrbios causados por disfunções dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-estimulados.
[000108] A atividade dos compostos representativos da presente invenção foi comparada com aquela de nosso padrão interno, "ralfinamida" (S)-(+)-2-[4-(2-fluoro-benzilóxi)-benzilamino]-propanamida e/ou "safinamida" (S)-(+)-2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-benzilamino]- propanamida.
[000109] Tais compostos são bloqueadores dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-dependentes com potências na faixa de baixo micromolar, conforme demonstrado pelo bloqueio do influxo de cálcio e/ou sódio (ensaios de fluorescência) e pelo bloqueio voltagem- dependente das correntes (técnicas de patch clamp).A atividade de modulação do canal de cálcio do N-tipo e do L-tipo dos derivados de feniletilamino foi medida através de um ensaio de influxo de cálcio fluorescência-baseado (Tabela 1 para N-tipo e Tabela 2 para L-tipo) e através de técnicas de patch clampem linhagens de células constitutivas e/ou transfectadas com Cav 2.2 (Tabela 4).
[000110] A atividade de modulação do canal de sódio dos derivados de feniletilamino foi medida através de um ensaio de influxo de sódio fluorescência-baseado (Tabela 3), através de técnicas de patch clamp em linhagens de células transfectadas com Nav 1.3 e/ou constitutivas (Tabela 5) e em neurônios corticais (Tabela 6).
[000111] A atividade de MAO-B dos compostos acima foi medida através de uso de um ensaio radioenzimático (Tabela 7).
[000112] A atividade anti-convulsiva foi medida usando o "teste de eletrochoque máximo" em camundongos (Tabela 9).
[000113] A atividade anti-mania foi medida usando o modelo de "hiperlocomoção anfetamina- e clordiazepóxido-induzida em camundongos"(Fig. 1).
[000114] As atividades anti-esquizofrenia e anti-vício foram avaliadas usando o "teste de lesão cognitiva em esquizofrenia" (Tabela 10) e o "teste de sensibilização comportamental cocaína-induzida" em ratos.
[000115] Testes de "irritação aguda da bexiga por ácido acético em ratos" e "irritação intermediária da bexiga por ciclofosfamida em ratos" foram usados como modelos para doenças urológicas.
[000116] A atividade anti-enxaqueca foi medida usando o "teste de enxaqueca" em ratos.
[000117] Tais substâncias exibem também "uso e freqüência- dependência", isto é, uma intensificação do bloco durante uma estimulação de alta freqüência quando há um grande acúmulo dos canais no estado inativado, tal como em condições patológicas neuronais. Funcionalmente, o bloco uso-dependente resulta em depressão de atividade neuronal em disparo em alta freqüência e com menor capacidade de bloqueio na taxa de disparo normal, sugerindo que os compostos da presente invenção podem deprimir seletivamente a atividade anormal dos canais de cálcio e/ou sódio, deixando a atividade fisiológica inalterada, assim, diminuindo os efeitos depressivos sobre o CNS (W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci. (1987) 8: 57-65).
[000118] Os compostos da invenção são ativos in vivo quando administrados oral ou intraperitonealmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg em diferentes modelos animais aqui depois descritos.
[000119] Em vista dos mecanismos de ação acima, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção ou tratamento de dor neuropática. Síndromes de dor neuropática incluem, e não estão limitadas a: neuropatia diabética; ciática; dor não específica na parte inferior das costas; dor por esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada ao HIV; neuralgia, tal como neuralgia pós-herpética e neuralgia trigeminal, neuralgia de Morton, causalgia; e dor resultante de trauma físico, amputação, membro fantasma, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas; dor central, tal como aquela observada em síndromes talâmicas, formas mistas centrais e periféricas de dor, tais como síndromes de dor regional complexa (CRPS) também denominadas distrofias simpatéticas de reflexo.
[000120] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de dor crônica. Dor crônica inclui, e não está limitada a, dor crônica causada por inflamação ou uma condição relacionada à inflamação, osteoartrite, artrite reumatóide, lesão aguda ou trauma, dor na parte superior das costas ou dor na parte inferior das costas (resultante de doença espinhal sistemática, regional ou primária, tal como radiculopatia), dor óssea (em virtude de osteoartrite, osteoporose, metástase óssea ou razões desconhecidas), dor pélvica, dor associada à lesão da coluna espinhal, dor cardíaca no peito, dor não-cardíaca no peito, dor pós-derrame central, dor miofascial, dor de células falsiformes, dor por câncer, doença de Fabry, dor por AIDS, dor geriátrica ou dor causada por dor de cabeça, síndrome de articulação temporo-mandibular, gota, fibrose ou síndromes de surto torácico, em particular artrite reumatóide e osteoartrite.
[000121] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de dor aguda (causada por lesão aguda, enfermidade, lesões médicas por esporte, síndrome de túnel do carpo, queimaduras, espasmos e câimbras músculo-esqueléticas, câimbra músculo-tendinosa, síndromes de dor cervico-braquiais, dispepsias, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorréia, endometriose ou cirurgia (tal como cirurgia cardíaca aberta ou para bypass), dor pós-operatória, dor por pedra nos rins, dor na vesícula biliar, dor por cálculo biliar, dor obstétrica ou dor dental.
[000122] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de dores de cabeça, tais como enxaqueca, dor de cabeça do tipo tensão, enxaqueca transformada ou dor de cabeça evolutiva, dor de cabeça localizada, bem como distúrbios de dor de cabeça secundária, tais como aqueles derivados de infecções, distúrbios metabólicos ou outras enfermidades sistêmicas e outras dores de cabeça agudas, hemicrania paroxísmica e semelhantes, resultantes de uma piora das dores de cabeça primárias e secundárias mencionadas acima.
[000123] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de condições neurológicas, tais como epilepsia, incluindo ataque epilético parcial simples, ataque epilético parcial complexo, ataque epilético generalizado secundário, ainda incluindo ataque epilético com ausência, ataque epilético mioclônico, ataque epilético clônico, ataque epilético tônico, ataque epilético tônico clônico e ataque epilético atônico.
[000124] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de4 distúrbios neurodegenerativos de várias origens, tais como mal de Alzheimer e outras condições de demência, tais como corpo de Lewys, demência fronto-temporal e taupatias; esclerose lateral amiotrófica; mal de Parkinson e outras síndromes parkinsonianas; outra degeneração espino-cerebelar e neuropatia de Charcot-Marie-Toot.
[000125] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de distúrbios cognitivos e de distúrbios psiquiátrico. Distúrbios psiquiátricos incluem, e não estão limitados a, depressão maior, distimia, mania, distúrbio bipolar (tal como distúrbio bipolar do tipo I, distúrbio bipolar do tipo II), distúrbio ciclotímico, mudança rápida de humor, mudança de humor ultradiana, mania, hipomania, esquizofrenia, distúrbios esquizofreniformes, distúrbios esquizoafetivos, distúrbios de personalidade, distúrbios de atenção com ou sem comportamento hiperativo, distúrbios ilusórios, distúrbios psicóticos breves, distúrbios psicóticos compartilhados, distúrbio psicótico em virtude de uma condição médica geral, distúrbios psicóticos substância- induzidos ou um distúrbio psicótico não de outro modo especificado, distúrbios de ansiedade, tal como distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbios de pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de controle de impulso, distúrbios fóbicos, estados dissociativos e, além disso, em derrame, vício em drogas e alcoolismo. Em particular, distúrbios bipolares, psicose, ansiedade e vício.
[000126] Compostos da invenção são também úteis no tratamento de doenças tais como vertigo, zumbido, espasmo muscular, esclerose muscular e outros distúrbios incluindo, e não limitado a, doenças cardiovasculares (tais como arritmia cardíaca, enfarte cardíaco ou angina pectoris, hipertensão, isquemia cardíaca, isquemia cerebral), distúrbios endócrinos (tais como acromegalia ou diabetes insipidus), doenças nas quais a patofisiologia do distúrbio envolve secreção celular excessiva ou hiper-secretória ou de outro modo inapropriada de uma substância endógena (tal como catecolamina, um hormônio ou um fator de crescimento).
[000127] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento seletivo de doença hepática, tais como doenças hepáticas inflamatórias, por exemplo, hepatite B virai crônica, hepatite C virai crônica, lesão hepática alcoólica, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, esteato- hepatite não alcoólica e rejeição a transplante de fígado.
[000128] Os compostos da invenção inibem processos inflamatórios que afetam todos os sistemas do corpo. Portanto, são úteis no tratamento de processos inflamatórios do sistema muscular- esquelético, dos quais o seguinte é uma lista de exemplos, mas não é compreensiva de todos os distúrbios alvo: condições artríticas, tais como espondilite anquilosante, artrite cervical, fibromialgia, gota, artrite reumatóide juvenil, artrite lombo-sacral, osteoartrite, osteoporose, artrite psoriática, doença reumática, distúrbios que afetam a pele e tecidos relacionados; eczema, psoríase, dermatite e condições inflamatórias, tais como queimadura solar; distúrbios do sistema respiratório: asma, rinite alérgica e síndrome de dificuldade respiratória, distúrbios pulmonares nos quais a inflamação está envolvida, tais como asma e bronquite; doença pulmonar obstrutiva crônica; distúrbios dos sistemas imune e endocrinológico; periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, esclerodoma, miastenia gravis, esclerose múltipla e outros distúrbios desmielinizantes, encefalomielite, sarcoidose, síndrome nefrítica, síndrome de Bechet, polimiosite, gengivite.
[000129] Compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios do trato gastrintestinal (Gl), tais como distúrbios inflamatórios do intestino incluindo, mas não limitado a, colite ulcerativa. Doença de Crohn, ileíte, proctite, doença celíaca, enteropatias, colite microscópica ou colagenosa, gastroenterite eosinofílica ou orquite resultante após proctocolectomia e anastomose pós-ileonatal e síndrome do intestino irritável, incluindo quaisquer distúrbios associados à dor abdominal e/ou desconforto abdominal, tal como piloroespasmo, indigestão nervosa, cólon espástico, colite espástica, intestino espástico, neurose intestinal, colite funcional, colite mucosa, colite laxativa e dispepsia funcional; mas também para o tratamento de gastrite atrófica, gastrite varialoforme, colite ulcerativa, ulceração péptica, pirese e outro dano ao trato Gl, por exemplo, por Helicobacter pylori,doença de refluxo gastroesofageal, gastroparese, tai como gastroparese diabética; e outros distúrbios funcionais do intestino, tais como dispepsia não-ulcerativa (NUD); emese, diarréia e inflamação visceral.
[000130] Compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios do trato genito-urinário, tais como bexiga super-ativa, prostatite (prostatite bacteriana crônica e não-bacteriana crônica), prostadinia, cistite intersticial, incontinência urinaria e hiperplasia prostática benigna, anexitias, inflamação pélvica, bartolonites e vaginites. Em particular, bexiga super-ativa e incontinência urinária.
[000131] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de doenças oftálmicas, tais como retinite, retinopatias, uveite e lesão aguda ao tecido ocular, degeneração macular ou glaucoma, conjuntivite.
[000132] Será apreciado que os compostos da invenção podem, vantajosamente, ser usados em conjunto com um ou mais de outros agentes terapêuticos. Exemplos de agentes adequados para terapia adjunta incluem um modulador do receptor de serotonina, incluindo um agonista de 5HT1B/1 D, tal como um triptano (por exemplo, sumatriptano ou naratriptano); um agonista de adenosina A1; um antagonista de adenosina A2; um antagonista purinérgico P2X, um ligante de EP; um modulador de NMDA, tal como um antagonista de glicina; um modulador de AMPA; um antagonista de substância P (por exemplo, um antagonista de NK1); um canabinóide; um agonista do receptor nicotínico; um agonista alfa-1 ou 2 adrenérgico; acetaminofen ou fenacetina; um inibidor de 5-lipoxigenase; um antagonista do receptor de leucotrieno; um DMARD (por exemplo, metotrexato); gabapentina e compostos relacionados; L-dopa e/ou agonistas de dopamina; um inibidor de catecol-O-metiltransferase; um anti-depressivo tricíclico (por exemplo, amitriptilina); um fármaco anti-epilético de estabilização de neurônio; um inibidor da captação de monoaminérgico (por exemplo, venlafaxina); um inibidor da metaloproteinase de matriz; um inibidor de sintase de óxido nítrico (NOS), tal como um iNOS ou um inibidor de nNOS; um removedor de radical livre; um inibidor de agregação de alfa- sinucleína; um modulador de beta-secretase; um inibidor de agregação de beta-amilóide; um inibidor da liberação ou ação de fator alfa de necrose de tumor; uma terapia com anticorpo, tal como terapia com anticorpo monoclonal; um agente antiviral, tal como um inibidor de nucleosídeo (por exemplo, lamivudina) ou um modulador do sistema imune (por exemplo, interferon); um analgésico opióide, tal como morfina; um antagonista do receptor vanilóide; um analgésico, tal como um inibidor de ciclooxigenase-1 e/ou ciclooxigenase-2; um anestésico local, tal como lidocaína e derivados; um estimulante, incluindo cafeína; um antagonista de H2 (por exemplo, ranitidina); um inibidor da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol); um anti-ácido (por exemplo, hidróxido de alumínio ou magnésio); um anti-flatulência (por exemplo, simeticona); um descongestionante (por exemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina; oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina ou levo-desoxiefedrina); anti-tussígeno (por exemplo, codeína, hidrocodona, carbifeno, carbetapentano ou dextrometorfan); um diurético; ou um anti- histamínico sedativo ou não-sedativo; outros bloqueadores do canal de cálcio ou do canal de sódio. Deve ser compreendido que a presente invenção cobre o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
[000133] Os compostos da presente invenção são úteis em medicamentos para seres humanos e veterinários. Deve ser compreendido que, conforme usado aqui, os termos "tratamento" ou "tratar", sempre que não especificamente definido de outro modo, incluem prevenção, alívio e cura de afecção patológica, em particular eles incluem tratamento de sintomas estabelecidos e tratamento profilático. Os compostos da presente invenção, para seu uso terapêutico ou preventivo nas patologias mencionadas acima, serão, de preferência, usados como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica.
[000134] Portanto, um outro objetivo da presente invenção são composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal do mesmo em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000135] Conseqüentemente, a expressão "terapeuticamente eficaz", quando referido a uma "quantidade", "uma dose" ou "dosagem" dos compostos da presente invenção, se destina a significar uma "quantidade", uma "dose" ou "dosagem" de qualquer um dos referidos compostos suficiente para uso no tratamento dos sintomas estabelecidos e no tratamento profilático das referidas afecções patológicas acima.
[000136] As composições farmacêuticas objeto da presente invenção podem ser administradas em uma variedade de formas de dosagem com liberação imediata e modificada, por exemplo, oralmente, na forma de tabletes, trociscos, cápsulas, tabletes revestidos com filme ou açúcar, soluções, emulsões ou suspensões líquidas; retalmente na forma de supositórios; parenteralmente, por exemplo, através de formulações intramusculares e/ou de depósito; injeção ou infusão intravenosa; local e transdermicamente na forma de emplastro, gel e creme.
[000137] Materiais veículo orgânicos e/ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis terapeuticamente inertes úteis no preparo de tal composição incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, ciclodextrinas, polialquileno glicóis e semelhantes.
[000138] A composição compreendendo os derivados de feniletilamino de fórmula I conforme acima definido pode ser esterilizada e pode conter outros componentes bem conhecidos tais como, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes de umedecimento ou emulsificação, por exemplo, óleo de parafina, monooleato de manídeo, sais para ajustar a pressão osmótica, tampões e semelhantes.
[000139] Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, junto com o ingrediente ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes aglutinantes, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carbóximetil celulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desintegração, por exemplo, um amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; matérias corantes; adoçantes; agentes de umedecimento, tais como lecitina, polisorbatos, lauril sulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Os referidos preparados farmacêuticos podem ser fabricados de maneira conhecida, por exemplo, por meio dos processos de mistura, granulação, tableteamento, revestimento com açúcar ou revestimento com filme.
[000140] O preparo das composições farmacêuticas objeto da invenção pode ser realizado de acordo com técnicas comuns.
[000141] As formulações orais compreendem formulações com liberação sustentada que podem ser preparadas de maneira convencional, por exemplo, através de aplicação de um revestimento entérico a tabletes e grânulos.
[000142] A dispersão líquida para administração oral pode ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.
[000143] Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol.
[000144] Suspensões e emulsões podem conter, como um veículo, por exemplo, uma goma natural, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carbóxi-metil celulose ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, junto com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para injeções ou infusão intravenosa podem conter, como veículo, por exemplo, água estéril ou, de preferência, elas podem estar na forma de soluções salinas isotônicas aquosas estéreis.
[000145] Os supositórios podem conter, junto com o ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo de polioxietileno sorbitan éster de ácido graxo ou lecitina.
[000146] As composições farmacêuticas compreendendo os derivados de feniletilamino de fórmula I conforme acima definido conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, cápsula, tablete, injeção em pó, colher de chá, supositório e semelhantes, de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg de um ou mais ingredientes ativos, mais preferivelmente de 1 a 10 mg.
[000147] Doses ótimas terapeuticamente eficazes a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles habilitados na técnica e variarão, basicamente, com a resistência do preparado, com o modo de administração e com o avanço da condição ou distúrbio tratado. Além disso, fatores associados ao indivíduo que está sendo tratado em particular, incluindo idade do indivíduo, peso, dieta e momento de administração, resultarão na necessidade de ajustar a dose para um nível terapeuticamente eficaz apropriado.
[000148] Deve ser compreendido que, embora a invenção seja descrita em conjunto com as modalidades preferidas da mesma, aqueles habilitados na técnica estão cientes de que outras modalidades poderão ser feitas sem se desviar do espírito da invenção.
PARTE EXPERIMENTAL
[000149] Os espectros de1H-NMR foram armazenados em solução de CDCh ou DMSO-de com um espectrômetro Varian Gemini 200 MHz. Os deslocamentos químicos são definidos como d com CDCh ou DMSO-de e D2O como padrão interno.
[000150] As análises de HPLC/MS são armazenadas com um instrumento Gilson utilizando uma coluna X-Terra RP18 (5 pm, 4,6 x 50 mm) acoplada a um detector de UV (220 nm) e um espectrômetro de massa Finnigan Aqa (pulverização de elétrons, modo de ionização positiva). Condições utilizadas para as análises: fluxo: 1,2 ml/min; temperatura da coluna: 50 °C; gradiente de eluição NB (eluente A: ácido fórmico a 0,1% em água; eluente B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrilo): 5-95% de B de 0 a 8,0 minutos, 95% de B de 8,0 a 9,5 minutos.
[000151] Para melhor ilustração da invenção, os exemplos a seguir são agora fornecidos. EXEMPLOS Exemplo 1: Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-N-metil-acetamida
[000152] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 1: Esquema 1
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Etapa A terc-butil éster de ácido [2-(4-Hidróxi-3-metóxi- fenil)-etil]-carbâmico
[000153] 54 g (0,24 moles) de (Boc)2O dissolvido em 100 ml de dioxano foram adicionados a 0 °C a uma solução contendo 39 g (0,23 moles) de 2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etilamina em 230 ml de hidróxido de sódio a 1M e 390 ml de dioxano. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Dioxano foi removido e KHSCU aquoso foi adicionado ao resíduo, até um valor de pH de 6 ser atingido. Extração com acetato de etila proporcionou um óleo que foi triturado com hexano. 54,7 g (rendimento de 88%) de um sólido branco foram obtidos. 1H-NMR CDCh: 7,26 (s, 1H); 6,88-6,64 (m, 2H); 5,51 (s, 1H); 4,54 (bs, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,41-3,27 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J = 7,25 Hz); 1,44 (s, 9H).
Etapa B terc-butil éster de ácido [2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3- metóxi-fenil]-etil]-carbámico
[000154] 34,6 g (0,23 moles) de 1-clorometil-3-fluoro-benzeno em 50 ml de dimetilformamida seca foram adicionados a uma suspensão de 55,9 g (0,209 moles) de terc-butil éster de ácido [2-(4-hidróxi-3-metóxi- fenil)-etil]-carbâmico, 43 g de K2CO3 e 3,4 g de iodeto de potássio em 400 ml de dimetilformamida seca. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, água foi adicionada ao resíduo e 0 produto foi extraído com acetato de etila. O óleo bruto obtido foi triturado com dietil éter. O sólido foi filtrado e 58,2 g (rendimento de 74%) do produto do título foram obtidos. 1H-NMR CDCh: 7,40-6,60 (m, 7H); 5,10 (s, 2H); 4,50-4,60 (bs, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,75 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 1,44 (s, 9H).
Etapa C Cloridrato de 2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi- fenil]-etilamina
[000155] 58,2 g (0,155 moles) de terc-butil éster de ácido 2-[4-(3- fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-carbâmico foram dissolvidos em 300 ml de acetato de etila. 150 ml de ácido clorídrico a 2M anidrico em acetato de etila foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila e com dietil éter e 44,2 g (rendimento de 91%) de um sólido branco foram obtidos. 1H-NMR D2O: 7,31-7,17 (m, 1H); 7,11-6,80 (m, 5H); 6,69- 6,61 (m, 1H); 5,02 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,05 (t, 2H, J = 6,85 Hz); 2,74 (t, 2H, J = 6,85 Hz).
Etapa D Cloridrato de metil éster de ácido [2-[4-(3-Fluoro- benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-acético
[000156] 1 g (3,2 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamina, 833 mg (6 mmoles) de K2CO3, 50 mg de iodeto de potássio e 0,27 ml (2,9 mmoles) de bromo-metil éster de ácido acético foram dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, água foi adicionada ao resíduo e 0 resíduo foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NHs 100:0:0—> 100:2,5:0,25 v:v:v). O produto obtido foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila. O solvente foi removido e 0 resíduo foi triturado com dietil éter. 482 mg (rendimento de 39%) do composto do título foram obtidos como um sólido marrom. 1H-NMR CDCh: 7,39-7,28 (m, 2H); 7,22-6,92 (m, 2H); 7,04- 6,92 (m, 1H); 6,86-6,74 (m, 3H); 5,10 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,87-3,80 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,41-3,19 (m, 4H).
Etapa E Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-N-metil-acetamida
[000157] 900 mg (2,34 mmoles) de metil éster de ácido [2-[4-(3-fluoro- benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-acético foram dissolvidos em 10 ml de tolueno seco e 5 ml (10 mmoles) de uma solução a 2 M de metilamina em tetrahidrofurano foram adicionados a 0 °C, seguido por 5 ml (10 mmoles) de uma solução a 2 M de trimetil alumínio em heptano. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi esfriada para 0 °C e entornada em metanol. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NHs 100:0:0 —> 100:4:0,4 v:v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila e o sólido foi filtrado. 590 mg (rendimento de 66%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. 1H-NMR sulfóxido de dimetila-d6: 9,06 (m, 2H); 8,46 (bm, 1H); 7,49-6,67 (m, 7H); 5,07 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,73-3,63 (bm, 2H); 3,23-3,04 (m., 2H); 2,94-2,80 (bm, 2H); 2,65 (d, 3H, J = 4,36 Hz). LC-MS: MH+= 347,4
Exemplo 2: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-isobutilamino]-N-metil-acetamida
[000158] O composto acima foi sintetizado de acordo com Esquema 2: Esquema 2
Figure img0020
[000159] 90 mg de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-N-metil-acetamida (0,235 mmoles) e 19 mg (0,263 mmoles) de 2-metil-propionaldeido foram dissolvidos em 6 ml de uma mistura de diclorometano/ácido acético (8:2, v:v) e 1,5 ml de metanol. 100 mg (0,425 mmoles) de cianoborohidreto de (poliestirilmetil)trimetilamônio(carregamento: 4,25 mmoles/g) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A resina foi filtrada e o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NHa 100:0:0 100:2:0,2 v:v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila, o solvente foi removido e o resíduo foi triturado com dietil éter. 80 mg (rendimento de 77%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. 1H-NMR sulfóxido de dimetila-d6: 9,42 (bm, 1H); 8,73 (bm, 1H); 7,49-6,72 (m, 7H); 5,07 (s, 2H); 4,14-3,87 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,42-3,24 (m, 2H); 3,10-2,86 (m, 4H); 2,69-2,65 (m, 3H); 2,16-1,92 (m, 1H); 0,95 (d, 6H). LC-MS: MH+=403 Exemplos 3-13
[000160] Esses compostos foram preparados analogamente de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2. Exemplo 3: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(2-propin-1-il)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 385 Exemplo 4: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=442 Exemplo 5: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(3-metóxi-isoxazol-5-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida Exemplo 6: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(1 -metil-imidazol-5-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=441 Exemplo 7: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=431 Exemplo 8: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=401 Exemplo 9: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=427 Exemplo 10: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(furan-3-ilrnetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=427 Exemplo 11: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(5-hidróxirnetil-furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=457 Exemplo 12: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-[(1,2,3-tiadiazol-4-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=445 Exemplo 13: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(1,3-dimetil-pirazol-5-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=455
Exemplos 14-15:
[000161] Esses compostos foram preparados analogamente de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2, mas não foram salinizados com ácido clorídrico. Exemplo 14: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=468 Exemplo 15: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(3,5- dimetóxi-benzil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=497
Exemplos 16-25:
[000162] Esses compostos foram preparados analogamente, de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2 de Exemplo 2 começando a partir de 2-[2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-N,N-dimetil-acetamida ao invés de 2-[2-[4-(3-fluoro- benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N-metil-acetamida. Exemplo 16: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-metilamino]-N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+= 375 Exemplo 17: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+=415 Exemplo 18: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-isopropilamino]-N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+=403 Exemplo 19: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-( 1 -metil-piperidin-4-il)amino]- N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+=458 Exemplo 20: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+=451 Exemplo 21: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+= 389 Exemplo 22: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(furan-2-ilmetil)amino]- N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+=441 Exemplo 23: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(tien-2-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+= 457 Exemplo 24: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(tiazol-2-ilmetil)amino]- N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+=458 Exemplo 25: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(piridin-3-ilmetil)amino]- N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+=452
Exemplos 26-27:
[000163] Esses compostos foram preparados analogamente de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2, começando a partir de 2-[2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida ao invés de 2-[2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-N-metil-acetamida, mas não foram salinizados com ácido clorídrico. Exemplo 26: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(2-hidróxi- etil)amino]- N,N-dimetil-acetamida LC-MS: MH+=405 Exemplo 27: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(tiazol-2- il)amino]- N,N-dimetil-acetamida Exemplo 28: Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-N,N-dimetil-acetamida
[000164] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 3: Esquema 3
Figure img0021
[000165] 100 mg (0,26 mmoles) de metil éster de ácido 2-[2-[4-(3- fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-acético foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco. 0,4 ml (0,8 mmoles) de uma solução a 2 M de dimetilamina em solução de tetrahidrofurano foi adicionados a 0 °C, seguido por 0,4 ml (0,8 mmoles) de uma solução a 2 M de trimetil alumínio em heptano. A reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A solução foi esfriada para 0 °C e entornada em metanol. O solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NHs 100:5:0,5 v:v:v). O produto foi dissolvido em acetato de etilNácido clorídrico. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com dietil éter. 70 mg (rendimento de 68%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. 1H-NMR CDCh: 9,56 (bs, 1H); 7,38-7,27 (m, 2H); 7,21-7,10 (m, 2H); 7,04-6,86 (m, 2H); 6,79-6,76 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 3,93 (t amplo, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,41-3,15 (m, 4H); 2,94 (s, 6H) LC-MS: MH+ = 361
Exemplo 29: Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-1 -(pirrolidin-1 -il)-etanona
[000166] Esse composto foi preparado conforme descrito no Esquema 3 usando pirrolidina em dimetilformamida ao invés de N,N- dimetilamina, para obter o composto desejado como um sólido branco (rendimento de 48%). 1H-NMR CDCh: 9,57 (s amplo, 1H); 7,38-7,27 (m, 2H); 7,21- 7,10 (m, 2H); 7,04-6,76 (m, 4H); 5,10 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,84 (t amplo, 2H); 3,50-3,14 (m, 8H); 2,07-1,80 (m, 4H) LC-MS: MH+= 387
Exemplo 30: Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-N,N-dimetil-propionamida
[000167] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 4: Esquema 4
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Etapa A Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-metil éster de ácido propiônico
[000168] Uma solução de 0,75 g (2,4 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro- benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamina, 0,88 ml (5,05 mmoles) de di- isopropiletilamina e 0,294 ml (2,64 mmoles) de metil éster de ácido 2- bromo-propiônico em 10 ml de tetrahidrofurano seco foi mantida a 75 °C durante 48 horas. A mistura de reação foi entornada em água e o produto foi extraído com acetato de etila. O solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NHs 100:0:0 —> 100:2:0,2). O produto foi dissolvido em acetato de etilNácido clorídrico. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com dietil éter. 300 mg (rendimento de 31%) de um sólido branco foram isolados. 1H-NMR D2O: 7,35-7,18 (m, 1H); 7,16-6,80 (m, 5H); 6,75- 6,62 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,06-3,88 (m, 1H); 3,77-3,64 (m, 6H); 3,18 (bt, 2H), 2,83 (bt, 2H); 1,43-1,34 (m, 3H)
Etapa B Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-N,N-dimetil-propionamida
[000169] 125 mg (0,31 mmoles) de metil éster de ácido 2-[2-[4-(3- fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-propiônico foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco. 0,785 ml (1,57 mmoles) de uma solução a 2 M de dimetilamina em tetrahidrofurano foram adicionados a 0 °C, seguido por 0,47 ml (0,94 mmoles) de uma solução a 2 M de trimetil alumínio em heptano. A reação foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A solução foi esfriada para 0 °C e entornada em metanol. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NHa 100:5:0,5). O produto foi dissolvido em acetato de etilNácido clorídrico. O solvente foi removido e o sólido foi filtrado. 94 mg (rendimento de 74%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. 1H-NMR CDCh: 8,01 (bs, 1H); 7,38-7,09 (m, 3H); 7,03-6,72 (m, 4H); 5,08 (s, 2H); 4,49-4,30 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,42-3,07 (m, 4H); 2,98 (d, 6H, J = 7,51 Hz); 1,69-1,60 (m, 3H). Exemplo 31: fS>2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]- N-metil-4-metil-valeramida LC-MS: MH+= 403
[000170] Esse composto foi preparado analogamente de acordo com o procedimento descrito no Esquema 4.
Exemplo 32: Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-2-fenil-N,N-dimetil-acetamida
[000171] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 5. Esquema 5
Figure img0023
Etapa A metil éster de ácido 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-2-fenil-acético
[000172] Uma solução de 0,75 g (2,4 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro- benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamina, 0,88 ml (5,05 mmoles) de di- isopropiletilamina e 0,416 ml (2,64 mmoles) de metil éster de ácido 2- bromo-2-fenil-acético em 10 ml de tetrahidrofurano seco foi mantida a 75 °C durante 48 horas. A mistura de reação foi entornada em água e o produto foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente diclorometano/metanol/NHs 100:0:0 —> 100:2:0,2 v:v:v). 600 mg (rendimento de 50%) do composto do título foram obtidos como um óleo amarelo. 1H-NMR D2O: 7,45-7,16 (m, 6H); 7,10-6,84 (m, 3H); 6,81- 6,70 (m, 2H); 6,57 (dd, 1H, J = 8,37 e 2,16 Hz); 4,99 (s, 2H); 4,93 (s, 1H); 3,63 (d, 6H, J = 2,38Hz); 3,13-2,68 (m, 4H).
Etapa B 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N,N- dimetil-2-fenil-acetamida
[000173] Esse composto foi sintetizado de acordo com 0 procedimento descrito no Esquema 6, etapa B, usando 115 mg de metil éster de ácido 2-[2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-2- fenil-acético (0,27 mmoles), 1,06 ml (2,1 mmoles) de uma solução a 2 M de dimetilamina em tetrahidrofurano e 0,53 ml (1,06 mmoles) de uma solução a 2 M de trimetil alumínio em heptano. 66 mg (rendimento de 52%) do composto do título foram isolados como um sólido branco. 1H-NMR CDCh: 8,52 (bs, 1H); 7,47-7,10 (m, 9H); 7,03-6,92 (m, 2H); 6,81-6,62 (m, 3H); 5,42 (bs, 1H); 5,10 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,24- 2,99 (m, 4H); 2,91 (d, 6H)
Exemplo 33-35:
[000174] Esses compostos foram preparados de acordo com 0 procedimento descrito no Esquema 5 usando a amina relevante na etapa B. Exemplo 33: Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-1-(morfolin-4-il)-2-fenil-etanona (rendimento de 51%). 1H-NMR CDCh: 8,59 (bs, 1H); 7,48-7,26 (m, 6H); 7,21-7,10 (m, 2H); 7,04-6,92 (m, 2H); 6,79-6,63 (m, 3H); 5,50 (bs, 1H); 5,09 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,76-3,33 (m, 6H); 3,23-2,91 (m, 6H). Exemplo 34: Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-1 -(pirrolidin-1 -il)-2-fenil-etanona LC-MS: MH+=463 Exemplo 35: Cloridrato de 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etilamino]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenil-etanona LC-MS: MH+=492 Exemplo 36: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-acetamida
[000175] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 6: Esquema 6
Figure img0024
Etapa A [2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-benzilamina
[000176] Uma mistura de 4,4 g (16 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro- benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamina, 1,72 g (16 mmoles) de benzaldeído, 100 ml de etanol e 30 g de 4 peneiras moleculares  foram submetidos a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, 50 mg de PtO2 foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 15 psi durante 5 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto da reação foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NHs 85:15:1,5, v:v:v) e 2,72 g (rendimento de 46%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. 1H-NMR CDCh: 10,12 (bs, 1H); 7,60-7,26 (m, 8H); 7,19-7,09 (m, 2H); 7,03-6,91 (m, 1H); 6,77-6,59 (m, 3H); 5,08 (s, 2H); 4,01 (t amplo, 2H); 3,18-2,88 (m, 4H).
Etapa B 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-benzilamino]- metil éster de ácido acético
[000177] 1,7 g (4,65 mmoles) de [2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi- fenil]-etil]-benzilamina, 1,74 ml (10 mmoles) de di-isopropiletilamina e 0,5 ml (5,11 mmoles) de metil éster de ácido 2-bromo-acético foram dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo e a reação foi agitada a 70 °C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de hexano/acetato de etila 100:0 80:20 v:v) e 1,94 g (rendimento de 95%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. 1H-NMR CDCh: 7,72-7,65 (m, 2H); 7,47-7,28 (m, 5H); 7,21 - 7,10 (m, 2H); 7,04-6,93 (m, 1H); 6,85-6,67 (m, 3H); 5,11 (s, 2H); 4,68- 4,30 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,68-3,15 (m, 6H).
Etapa C Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-acetamida
[000178] 80 mg (0,18 mmoles) de metil éster de ácido 2-[[2-[4-(3- fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-benzilamino]-acético foram dissolvidos em 3 ml de dioxano e 2 ml de NFh a 30%. A solução foi aquecida com microondas a 100 °C durante 8 horas. O solvente foi removido e o resíduo bruto da reação foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NFh 100:0:0 —> 95:5:0,5 v:v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com dietil éter. 30 mg (rendimento de 36%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. 1H-NMR sulfóxido de dimetila-d6: 10,00 (bs, 1H); 7,95, 7,69 (2 bs, 2H); 7,63-6,67 (m, 12H); 5,06 (s, 2H); 4,42 (bs, 2H); 3,86 (bs, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,38-3,12 (bs., 2H); 3,10-2,87 (bs., 2H). LC-MS: MH+=423
Exemplos 37-45
[000179] Esses compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 6 etapa C, usando a amina relevante. Exemplo 37: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N-etil-acetamida LC-MS: MH+=451 Exemplo 38: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N-isopropil-acetamida LC-MS: MH+=465 Exemplo 39: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N-etil-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=465 Exemplo 40: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona LC-MS: MH+=477 Exemplo 41: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N-benzil-acetamida LC-MS: MH+= 513 Exemplo 42: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida LC-MS: MH+=494 Exemplo 43: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida LC-MS: MH+=494 Exemplo 44: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida LC-MS: MH+= 534 Exemplo 45: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-benzilamino]-N-(3-imidazol-1-il-propil)-acetamida LC-MS: MH+= 531
Exemplo 46: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-metil-acetamida
[000180] Esse composto foi preparado analogamente de acordo com o procedimento descrito no Esquema 6 etapa C, usando a amina relevante, mas não foi salinizado com ácido clorídrico. LC-MS: MH+= 437,4
Exemplo 47: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N -etil-acetamida
[000181] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 7: Esquema 7
Figure img0025
Etapa A [2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amina
[000182] Uma suspensão de 0,66 g (2,1 mmoles) de 2-[4-(3-fluoro- benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamina, 0,151 g (2,1 mmoles) de ciclopropanocarbaldeído, 0,3 ml de trietilamina e 3 g de peneiras moleculares em 6 ml de etanol foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi esfriada para 0 °C e 0,2 g (5 mmoles) de NaBH4 foi adicionados aos poucos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 3 ml de cloreto de amónio aquoso foram adicionados, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NFh 100:0:0 95:5:0,5 v:v:v) para proporcionar 0,3 g do composto desejado como um óleo (rendimento de 43%). 1H-NMR CDCh: 9,80 (bm, 2H); 7,37-6,67 (m, 7H); 5,09 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,22 (bs, 4H); 2,92-2,80 (m, 2H); 0,93-0,78 (m, 1H); 0,75-0,63 (m, 2H); 0,49-.38 (m, 2H).
Etapa B metil éster de ácido 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(ciclopropilmetil)-amino]-acético
[000183] 0,271 g (0,82 mmoles) de [2-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-3-metóxi- fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amina, 0,140 ml (1 mmoles) de trietilamina e 0,155 g (0,89 mmoles) de metil éster de ácido bromo-acético foram dissolvidos em 5 ml de acetonitrilo e a reação foi realizada a 70 °C durante a noite. O solvente foi removido under vacuum,água foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de hexano/acetato de etila 100:0 80:20 v:v) e 0,32 g (rendimento de 97%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. 1H-NMR CDCh: 7,38-7,28 (m, 1H); 7,22-7,10 (m, 2H); 7,04- 6,91 (m, 1H); 6,80-6,62 (m, 3H); 5,11 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,59-3,50 (m, 2H); 3,00-2,53 (m, 6H); 0,96-0,78 (m, 1H); 0,58-0,46 (m, 2H); 0,18-0,07 (q amplo, 2H).
Etapa C 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-etil-acetamida
[000184] 105 mg (0,26 mmoles) de metil éster de ácido 2-[[2-[4-(3- fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-acético foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco. 0,5 ml de uma solução a 2 M (1 mmol) de etilamina em tetrahidrofurano foram adicionados a 0 °C, seguido por 0,4 ml (0,8 mmoles) de uma solução a 2 M de trimetil alumínio em heptano. A reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A solução foi esfriada para 0 °C e entornada em metanol. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de acetato de etilNhexano 0:100 —► 85:15 v:v) para obter 52 mg (rendimento de 48%) do composto do título como um sólido higroscópico. LC-MS: MH+ = 415 1H-NMR CDCh: 8,85 (bs, 1H); 7,39-6,64 (m, 7H); 5,09 (s, 2H); 4,19 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,61-3,42 (m, 2H); 3,42-3,09 (m, 6H); 1,36-1,17 (m, 1H); 1,22 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 0,81-0,65 (m, 2H); 0,53-0,41 (m, 2H).
Exemplo 48: Cloridrato de 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]- etil]-(ciclopropilmetil) amino]-N -isopropil-acetamida
[000185] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito aqui acima usando isopropil amina ao invés de etila amina. 63 mg do composto desejado (rendimento de 52%) foram isolados como um sólido higroscópico. LC-MS: MH+ = 429
Exemplo 49: 2-[[2-[4-(Benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000186] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 8: Esquema 8
Figure img0026
Figure img0027
Etapa A [2-(4-Benzilóxi-3-metóxi-fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amina
[000187] Uma suspensão de 1,5 g (5,1 mmoles) de 2-(4-benzilóxi-3- metóxi-fenil)-etilamina, 0,365 g (5,1 mmoles) de ciclopropanocarboxaldeído, 0,7 ml de trietilamina e 8 g de peneiras moleculares em 15 ml de etanol foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi esfriada para 0 °C e 0,19 g (5 mmoles) de NaBH4 foi adicionados aos poucos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 3 ml de cloreto de amónio aquoso foram adicionados, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NHs 100:0:0 —> 95:5:0,5 v:v:v) para proporcionar 0,850 g (rendimento de 53%) do composto desejado como um óleo. LC-MS: MH+= 312
Etapa B 2-[[2-[4-(Benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(ciclopropilmetil)amino]- N-metil-acetamida
[000188] Uma mistura de 0,5 g (1,6 mmoles) de [2-(4-benzilóxi-3- metóxi-fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amina, 0,27 ml (1,92 mmoles) de trietilamina, 0,207 g (1,92 mmoles) de 2-cloro-N-metil-acetamida em 4 ml de dimetilformamida foi aquecida com microondas durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente acetato de etilNhexano 0:10 —>• 9:1). 0,52 g (rendimento de 84%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. 1H-NMR CDCh: 7,49-6,62 (m, 8H); 5,14 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,14 (s, 2H); 2,83-2,58 (m, 4H); 2,52 (d, 3H, J = 5,58 Hz); 2,43 (d, 2H, J = 6,62 Hz); 0,91-0,69 (m, 1H.); 0,57-0,44 (m, 2H); 0,1-0,05 (m, 2H) LC-MS: MH+ = 383
Exemplo 50: Cloridrato de 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000189] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 9: Esquema 9
Figure img0028
Etapa A [2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amina
[000190] Uma suspensão de 0,264 g (1 mmoles) de 2-(3-benzilóxi- fenil)-etilamina, 70 mg (1 mmoles) de ciclopropanocarboxaldeído e 5 g de peneiras moleculares em 4 ml de etanol foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi esfriada para 0 °C e 37,8 mg (1 mmoles) de NaBH4 foram adicionados aos poucos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 3 ml de cloreto de amónio aquoso foram adicionados, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NHs 100:0:0 —> 95:5:0,5 v:v:v) para proporcionar 0,24 g (rendimento de 85%) do composto desejado como um óleo amarelo. 1H-NMR CDCh: 7,48-6,78 (m, 9H); 5,06 (s, 2H); 3,00-2,71 (m, 4H); 2,50 (d, 2H); 1,03-0,81 (m, 1H); 0,55-0,41 (m, 2H); 0,16-0,06 (m, 2H).
Etapa B Cloridrato de 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000191] Uma mistura de 0,24 g (0,85 mmoles) de [2-(3-benzilóxi- fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amina, 0,14 ml (1,00 mmoles) de trietilamina, 0,11 g (1,02 mmoles) de 2-cloro-N-metil-acetamida em 3 ml de dimetilformamida foi aquecida com microondas para 120 °C durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol/NHs 100:0:0 —> 95:5:0,5). O produto obtido foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter. 0,24 g (rendimento de 80%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. 1H-NMR CDCh: 7,47-6,68 (m, 9H); 5,06 (s, 2H); 3,15 (s, 2H); 2,86-2,62 (m, 4H); 2,56 (d, 3H); 2,43 (d, 2H); 0,92 -0,67 (m, 1H); 0,59 - 0,44 (m, 2H); 0,16 -0,04 (m, 2H) LC-MS: MH+ = 353
Exemplo 51: Cloridrato de 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000192] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 10: Esquema 10
Figure img0029
Etapa A [2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amina
[000193] Uma suspensão de 30,2 g (133 mmoles) de 2-(3-benzilóxi- fenil)-etilamina, 11,0 ml (133 mmoles) de furan-2-carboxaldeído e 60 g de 4Â peneiras moleculares em 300 ml de etanol foi mantida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi esfriada para 0 °C e 10,8 g (286 mmoles) de NaBFL foram adicionados aos poucos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 60 ml de cloreto de amónio aquoso foram adicionados, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NHs 100:1:0,1 v:v:v) e 22,4 g (rendimento de 55%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. 1H-NMR CDCh: 10,1 (b, 1H); 7,4-6,3 (m, 12H); 5 (s, 2H); 4,2 (t, 2H, J = 4,9 Hz); 3,2-3,0 (m, 4H).
Etapa B Cloridrato de 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000194] Uma solução de 3,0 g (9,8 mmoles) de [2-(3-benzilóxi-fenil)- etil]-(furan-2-ilmetil)amina, 15,0 g (10,7 mmoles) de 2-cloro-N-metil- acetamida e 1,87 ml (10,7 mmoles) de di-isopropiletilamina em 50 ml de acetonitrilo foi agitada sob refluxo durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida (acetato de etilNhexano 1:1 v:v). O produto isolado foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter. 2,66 g (rendimento de 65%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. 1H-NMR CDCh: 8,8 (b, 1H); 7,5-7,2 (m, 7H); 6,9-6,8 (m, 4H); 6,5 (m, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,5-4,3 (m, 2H); 4,0-3,8 (m, 2H); 3,2 (m, 4H); 3- 2,8 (m, 3H) LC-MS: MH+ = 379
Exemplo 52: Cloridrato de 2-[[2-[3-(2-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000195] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 11: Esquema 11
Figure img0030
Etapa A 2-[[2-(3-Hidróxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil- acetamida
[000196] 400 mg de Pd/C (10%) foram adicionados a uma solução de 4,12 g (10,9 mmoles) de cloridrato de 2-[[2-(3-benzilóxi-fenil)-etil]-(furan- 2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida em 100 ml de metanol. A hidrogenação foi realizada como 30 psi durante 90 minutes em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (acetato de etilNhexano 1:1 + trietilamina). 2,1 g (rendimento de 67%) do composto do título foram isolados como um sólido branco. 1H-NMR CDCh: 7,37 (d, 1H, J = 2,1); 7,20 (t, 1H, J = 7,2); 6,75-6,67 (m, 4H); 6,33-6,31 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 5,72 (b, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,14 (s, 2H); 2,74 (m, 4H); 2,56 (d, 3H, J = 4,1). LC-MS: MH+ = 289
Etapa B Cloridrato de 2-[[2-[3-(2-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000197] Uma solução de 60 mg (0,21 mmoles) de 2-[[2-(3-hidróxi- fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)-amino]-N-metil-acetamida, 36 mg (0,25 mmoles) de 1-clorometil-2-fluoro-benzeno, 44 mg de K2CO3 (0,32 mmoles) e 3 mg de iodeto de potássio em 4 ml de dimetilformamida foram submetidos a refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e 0 produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa. O produto foi isolado foi dissolvido em acetato de etilNácido clorídrico. O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi triturado com dietil éter. 65 mg (rendimento de 72%) do composto do título foram isolados como um sólido branco. 1H-NMR CDCh: 12,67 (b, 1H); 8,79 (m, 1H); 7,55-7,05 (m, 5H); 6,88 (m, 4H); 6,49 (m, 1H); 5,11 (s, 2H); 4,45 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,24 (m, 4H); 2,88 (d, 3H, J = 4,56 Hz). LC-MS: MH+= 397,3
Exemplos 53-68
[000198] Esses compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 11 usando os reagentes relevantes. Exemplo 53: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida Exemplo 54: Cloridrato de 2-[[2-[3-(2-Cloro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan- 2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=413 Exemplo 55: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Cloro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan- 2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=413 Exemplo 56: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Metil-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan- 2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 393 Exemplo 57: Cloridrato de 2-[[2-[3-(4-Metil-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan- 2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 393 Exemplo 58: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Trifluorometil-benzilóxi)-fenil]- etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=447 Exemplo 59: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-fenóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 383 Exemplo 60: Cloridrato de 2-[[2-[3-(2-Fenil-etóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 393 Exemplo 61: Cloridrato de 2-[[2-(3-Ciclopropilmetóxi-fenil)-etil]-(furan- 2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 343 Exemplo 62: Cloridrato de 2-[[2-[3-(2-Piperidin-1 -il-etóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 340 Exemplo 63: Cloridrato de 2-[[2-[3-(2-Morfolin-4-il)-etóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=402 Exemplo 64: Cloridrato de 2-[[2-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 371 Exemplo 65: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetóxi)- fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 398 Exemplo 66: Cloridrato de 2-[[2-[3-(5-Cloro-tien-2-ilmetóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=419 Exemplo 67: Cloridrato de 2-[[2-[3-(Piridin-2-ilmetóxi)-fenil]-etil]-(furan- 2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 380
Exemplos 68-69
[000199] Esses compostos foram preparados analogamente de acordo com o procedimento descrito no Esquema 11, usando os reagentes relevantes , mas não foram salinizados com ácido clorídrico. Exemplo 68: 2-[[2-[3-(4-Trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=447 Exemplo 69: 2-[[2-(3-Ciclopentilóxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N- metil-acetamida LC-MS: MH+= 357
Exemplo 70: 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-acetamida
[000200] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 12: Esquema 12
Figure img0031
Etapa A terc-butil éster de ácido [2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-carbâmico
[000201] 4,8 g de (Boc)2O (22 mmoles) em 10 ml de diclorometano foram adicionados a uma suspensão de 5,27 g de 2-(3-benzilóxi-fenil)- etilamina HCI (20 mmoles) em 20 ml de diclorometano e 2,78 ml de trietilamina (20 mmoles). A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, uma solução aquosa contendo ácido cítrico a 5% foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etila. O produto do título foi isolado como um óleo incolor em um rendimento quantitativo. 1H-NMR CDCh: 7,45-6,78 (m, 9H); 5,05 (s, 2H); 4,54 (bs, 1H); 3,48-3,28 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 1,44 (s, 9H).
Etapa B terc-butil éster de ácido [2-(3-Hidróxi-fenil)-etil]-carbâmico
[000202] 1 g de Pd/C 10% foi adicionado a uma solução de 13 g (0,039 moles) de terc-butil éster de ácido [2-(3-benzilóxi-fenil)-etil]-carbâmico em 100 ml de etanol. A mistura foi hidrogenada a 40 psi durante a noite. O catalisador foi filtrado e lavado com etanol. O solvente foi removido sob vácuo e 9,4 g do composto do título foram obtidos como um óleo incolor em um rendimento quantitativo. 1H-NMR CDCh: 7,22-7,12 (m, 1H); 6,78-6,66 (m, 3H); 4,56 (bs, 1H); 3,42-3,30 (m, 2H); 2,74 (t, 2H); 1,44 (s, 9H).
Etapa C [2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-carbâmico terc-butil éster de ácido
[000203] 2,87 g (19,8 mmoles) de 1-clorometil-3-fluoro-benzeno em 5 ml de dimetilformamida seca foram adicionados a uma suspensão de 4,66 g (19,6 mmoles) de terc-butil éster de ácido [2-(3-hidróxi-fenil)-etil]- carbâmico, 4 g de K2CO3 e 0,3 g de iodeto de potássio em 50 ml de dimetilformamida seca. A reação foi primeiro agitada em temperatura ambiente durante a noite, então, foi aquecida até 50 °C durante 6 horas. Após evaporação do solvente, água foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etila. 7 g de óleo bruto foram obtidos. Purificação através de cromatografia rápida usando uma mistura de acetato de etilNhexano (gradiente de 1:9 -> 2:8) proporcionou 5,9 g (rendimento de 86%) do produto do título como um óleo incolor. 1H-NMR CDCh: 7,40-6,68 (m, 8H); 5,05 (s, 2H); 4,53 (bs, 1H); 3,44-3,30 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 1,44 (s, 9H).
Etapa D 2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etilamina
[000204] Uma solução de terc-butil éster de ácido 10,36 g (30 mmoles) de [2-[3-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-carbâmico em 100 ml de diclorometano e 15 ml de ácido trifluoroacético foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, uma solução de K2CO3 a 5% em água foi adicionada e 0 produto foi extraído com acetato de etila para obter 0 composto do título em um rendimento quantitativo como um óleo viscoso. 1H-NMR sulfóxido de dimetila-d6: 8,04 (bs, 3H); 7,49-6,72 (m, 8H); 5,09 (s, 2H); 3,08-2,75 (m, 4H).
Etapa E [2-[3-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amina
[000205] 1,44 g (15 mmoles) de furan-2-carboxaldeído e 7,5 g de peneiras moleculares 3Â foram adicionados a uma solução de 2,45 g (Wmmoles) de 2-[3-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-etilamina em 50 ml de etanol seco. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 horas. As peneiras moleculares foram filtradas e a solução foi esfriada para 5 °C. 0,57 g (15 mmoles) de NaBFU foi adicionados sob N2 e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, uma solução aquosa de NaHCOs a 5% foi adicionada ao resíduo e 0 produto foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NFh 100:0:0 100:2:0,2, v:v:v). 2,2 g (rendimento de 68%) de um oleo foram obtidos. 1H-NMR CDCh: 7,44-6,12 (m, 11H); 5,04 (s, 2H); 3,79 (s, 2H); 2,96-2,73 (m, 4H).
Etapa F 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]- acetamida
[000206] Uma solução de 1,8 g (5,53 mmoles) de [2-[3-(3-fluoro- benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amina, 0,57 g (6,08 mmoles) de 2- cloro-acetamida e 0,92 ml (6,62 mmoles) de trietilamina em 5 ml de dimetilformamida seca foi aquecida a 120 °C durante 2 horas com microondas. O solvente foi removido sob vácuo, água foi adicionada e 0 produto foi extraído com acetato de etila. A mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol 95:5 v:v). 2,1 g (rendimento de 99%) de um óleo amarelo foram isolados. 1H-NMR DMSO-d6: 7,84-6,48 (m, 11H); 5,08 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,87 (s, 2H); 3,33-2,87 (m, 4H).
Exemplo 71: Dicloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida
[000207] O composto acima foi sintetizado de acordo com 0 Esquema 13: Esquema 13
Figure img0032
Etapa A metil éster de ácido 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-acético
[000208] 0,46 g (3,05 mmoles) de metil éster de ácido 2-bromo-acético foram adicionados a uma solução de 0,9 g (2,76 mmoles) de [2-[3-(3- fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amina e 0,39 g (3,05 mmoles) de di-isopropiletilamina em 15 ml de acetonitrilo. O solvente foi removido, água foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com acetato de etila. Purificação através de cromatografia rápida (gradiente de acetato de etilNhexano 1:9 -> 2:8 v:v) proporcionou 0,9 g (rendimento de 82%) de um óleo claro. 1H-NMR CDCh: 7,40-7,11 (m, 5H); 7,06-6,94 (m, 1H); 6,83- 6,74 (m, 3H); 6,33-6,29 (m, 1H); 6,20 (d, 1H, J = 3,34Hz); 5,04 (s, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,40 (s, 2H); 2,92-2,72 (m, 4H).
Etapa B Dicloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida
[000209] 100 mg (0,25 mmoles) de metil éster de ácido 2-[[2-[3-(3- fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)-amino]-acético foram dissolvidos em 5 ml de tolueno seco. 66 mg (0,75 mmoles) de N,N- dimetil-etano-1,2-diamina foram adicionados a 0 °C, seguido por 0,4 ml (0,8 mmoles) de trietil alumínio a 2 M em heptano. A mistura de reação foi aquecida para 60 °C durante a noite. A solução foi esfriada a 0 °C e entornada em metanol. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NHs 100:2:0,2, v:v:v). O produto foi dissolvido em acetato de etilNácido clorídrico e o sólido obtido foi filtrado. 80 mg (rendimento de 65%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. 1H-NMR D2O: 7,48-6,29 (m, 11H); 4,95 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,48-3,34 (m, 2H); 3,32-3,17 (m, 2H); 3,15-3,04 (m, 4H); 2,97-2,77 (m, 2H); 2,72 (s, 6H)
Exemplo 72: Dicloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida
[000210] 100 mg (0,25 mmoles) de metil éster de ácido 2-[[2-[3-(3- fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]- acético e 1 ml de 2- metil-propano-1,2-diamina foram aquecidos a 120 °C durante 3 horas com microondas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol 95:5 v:v). O produto foi dissolvido em acetato de etilNácido clorídrico, o solvente foi removido e o sal resultante foi triturado com dietil éter. 95 mg (rendimento de 72%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. 1H-NMR CDCh: 10,95 (bs, 1H); 9,13 (bs, 1H); 8,46 (bs, 3H); 7,47-6,32 (m, 11H); 4,99 (s, 2H); 4,89-4,45 (m, 2H,); 4,45-4,09 (bs, 2H); 3,87-3,00 (m, 6H); 1,52 (s, 6H). LC-MS: MH+=454
Exemplos 73-76:
[000211] Esses compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13 usando a amina relevante: Exemplo 73: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-(2-metóxi-etil)-acetamida LC-MS: MH+=441 Exemplo 74: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-  (furan-2-ilmetil)amino]-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-acetamida LC-MS: MH+=467 Exemplo 75: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida LC-MS: MH+=464 Exemplo 76: Cloridrato de 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida LC-MS: MH+=449
Exemplos 77-78
[000212] Esses compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13 usando a amina relevante, mas não foram salinizados com ácido clorídrico. Exemplo 77: 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-(1H-imidazol-2-il)-acetamida LC-MS: MH+=449 Exemplo 78: 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-tiazol-2-il-acetamida LC-MS: MH+=466
Exemplo 79: Cloridrato 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-propionamida
[000213] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 14: Esquema 14
Figure img0033
Etapa A metil éster de ácido 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-propiônico
[000214] Uma solução de 562 mg (2 mmoles) de [2-(3-benzilóxi- fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amina, 0,3 ml (2,2 mmoles) de trietilamina e 367 mg (2,2 mmoles) de 2-bromo-metil éster de ácido propiônico em 20 ml de acetonitrilo foi submetida a refluxo durante 24 horas. O solvente foi removido, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. 730 mg do composto do título foram isolados em um rendimento quantitativo como um óleo incolor. 1H-NMR CDCh: 7,48-6,75 (m, 9H); 5,05 (s, 2H); 3,74 (q, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,00-2,37 (m, 6H); 1,24 (d, 3H); 0,96-0,74 (m, 1H); 0,60- 0,40 (m, 2H); 0,22-0,04 (m, 2H). LC-MS: MH+= 368
Etapa B cloridrato de 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-propionamida
[000215] 730 mg (2 mmoles) de 2-[[2-(3-benzilóxi-fenil)-etil]- (ciclopropilmetil)-arninoj-metil éster de ácido propiônico foram dissolvidos em 10 ml de tolueno seco. 4 ml (8 mmoles) de solução de metilamina a 2 M em tetrahidrofurano foram adicionados, seguido por 4 ml (8 mmoles) de trimetil alumínio a 2 M em heptano. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi esfriada para 0 °C e entornada em metanol. O solvente foi removido sob vácuo e a mistura de reação bruta foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol 100:5 v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila e o sal resultante foi filtrado. 500 mg (rendimento de 62%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico. 1H-NMR CDCh: 7,48-6,69 (m, 9H); 5,06 (s, 2H); 3,56 (q, 1H); 2,80-2,14 (m, 6H); 2,47 (d, 3H); 1,17(d, 3H); 0,89-0,65 (1H); 0,63-0,37 (m, 2H); 0,21-0,02 (m, 2H). LC-MS: MH+= 366
Exemplo 80: cloridrato de 2-[[2-[3-Metóxi-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]- etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000216] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema  15: Esquema 15
Figure img0034
Etapa A 2-[[2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N- metil-acetamida
[000217] Uma mistura de 0,49 g (1,28 mmoles) de 2-[[2-(4-benzilóxi- 3-metóxi-fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida e 50 mg de Pd/C 10% em 10 ml de etanol foi hidrogenada a 40 psi durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido. 0,366 g (rendimento de 98%) de um óleo amarelo foram isolados. LC-MS: MH+= 293
Etapa B: cloridrato de 2-[[2-(3-Metóxi-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil)-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000218] Uma mistura de 90 mg (0,3 mmoles) de 2-[[2-(4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-etil]-(ciclopropilmetil)amino]-N-metil-acetamida, 107 mg (0,51 mmoles) de 1,1,1-trifluoro-2-iodo-etano, 71 mg (0,51 mmoles) de K2CO3 e 5 mg de iodeto de potássio em 5 ml de dimetilformamida foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e 0 solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 -> 100:1,5, v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila, o solvente foi removido sob vácuo e o produto foi triturado com dietil éter. 30 mg (rendimento de 27%) do composto do título foram isolados como um sólido higroscópico viscoso. 1H-NMR CDCh: 11,49 (bs, 1H); 8,48 (bs, 1H); 6,92-6,70 (m, 3H); 4,35 (q, 2H, JHF = 8,89 Hz); 4,21 (d, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,66-3,10 (m, 6H);2,85 (d, 3H, J = 4,62 Hz); 1,37-1,17 (m, 1H); 0,81-0,69 (m, 2H); 0,53- 0,42 (m, 2H) LC-MS: MH+=374
Exemplo 81: cloridrato de 2-[[2-(3'-Fluoro-bifenil-3-il)-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000219] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 16: Esquema 16
Figure img0035
Etapa A 2-[[2-(3-TrifIuorometil-suIfonilóxi-fenil)-eti l]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000220] 1,36 g (3,8 mmoles) de N-fenil-bis(trifluorometano- sulfonimida) em 10 ml de acetonitrilo foram adicionados sob N2 a uma mistura de 1 g (3,5 mmoles) de 2-[[2-(3-hidróxi-fenil)-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida e 960 mg (7 mmoles) de K2CO3 em 30 ml de mistura de acetonitrilo /diclorometano a 2:1. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, água foi adicionadas e o produto foi extraído com acetato de etila. A mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida (hexano/acetato de etilNdimetilformamida1:2:0,2). 1,3 g (rendimento de 90%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. LC-MS: MH+=421
Etapa B cloridrato de 2-[[2-(3'-Fluoro-bifenil-3-il)-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000221] Uma mistura de 100 mg (0,24 mmoles) de 2-[N-(3- trifluorometil-sulfonilóxifenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino)-N-metil- acetamida, 48 mg (0,34 mmoles) de ácido 3-fluoro-fenil-borônico, 46 mg (0,34 mmoles) de K2∞3 e 10 mg de Pd(PPh3)4 em 2 ml de etanol foi aquecida a 110 °C com microondas durante 15 minutos. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa. O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi triturado com dietil éter. 34 mg (rendimento de 36%) do composto do título foram isolados como um sólido branco. 1H-NMR CDCh: 8,79 (b, 1H); 7,56-6,81 (m, 10H); 6,51-6,48 (m, 1H); 4,61-4,35 (m, 2H); 3,77 (bs, 2H); 3,40-3,25 (m, 4H); 2,89 (d, 3H, J = 4,6 Hz). LC-MS: MH+= 367
Exemplo 82-89:
[000222] Esses compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 16 usando o reagente de ácido borônico relevante. Exemplo 82: cloridrato de 2-[[2-[3-(Tien-3-il-)-fenil)]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 355 Exemplo 83: cloridrato de 2-[[2-(3'-Metóxi-bifenil-3-il)-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 379 Exemplo 84: cloridrato de 2-[[2-(3'-Acetilamino-bifenil-3-il)-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=406 Exemplo 85: cloridrato de 2-[[2-(2'-Dimetilaminometil-bifenil-3-il)-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=406 Exemplo 86: cloridrato de 2-[[2-[3-(Piridin-3-il)-fenil)]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 350 Exemplo 87: cloridrato de 2-[[2-[3-(6-Metóxi-piridin-3-il)-fenil)]-etil]- (furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 380 Exemplo 88: cloridrato de 2-[[2-[3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]- etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+=411 Exemplo 89: cloridrato de 2-[[2-[3-(Furan-3-il)-fenil)]-etil]-(furan-2- ilmetil)-amino]-N-metil-acetamida LC-MS: MH+= 339
Exemplo 90: 2-[[2-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000223] Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 16 usando o reagente de ácido borônico relevante, mas não foi salinizado com ácido clorídrico. LC-MS: MH+= 368
Exemplo 91: cloridrato de 2-[[2-[3-(piperidin-1-il)-fenil)]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida
[000224] Uma mistura de 100 mg (0,24 mmoles) de 2-[2-[(3- trifluorometil-sulfonilóxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino)-N-metil- acetamida, 41 mg (0,48 mmoles) de piperidina, 28 mg (0,29 mmoles) de terc-butóxido de sódio, 10 mg de Pd(CH3COO)2 e 10 mg de N-fenil-2- (di-t-butilfosfinil)-indola em 2 ml de tolueno foi aquecida a 100 °C com microondas durante 15 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente foi removido sob vácuo. A mistura de reação bruta foi purificada através de HPLC preparativa. O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi triturado com dietil éter. 51 mg (rendimento de 55%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. 1H-NMR CDCh: 8,66 (m, 1H); 8,10 (bs, 1H); 7,72-7,66 (m, 2H); 7,51-7,33 (m, 2H); 6,86-6,84 (m, 1H); 6,50-6,47 (m, 1H); 4,55-4,52 (m, 2H); 3,86-3,65 (m, 4H); 3,34 (bs, 6H); 2,83 (d, 3H, J = 4,9 Hz); 2,72- 2,65 (m, 2H); 2,09-1,92 (m, 5H) LC-MS: MH+= 356
Exemplo 92: cloridrato de 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran- 3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000225] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 17: Esquema 17
Figure img0036
Etapa A 2-[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida
[000226] Uma mistura de 4,32 g (19 mmoles) de 2-(3-benzilóxi-fenil)- etilamina, 7,9 ml (57 mmoles) de trietilamina, 1,95 ml (19 mmoles) de 2- cloro-N,N-dimetil-acetamida e 332 mg (2 mmoles) de iodeto de potássio em 110 ml de dimetilformamida seca foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo e a mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NHs 100:3:0,5, v:v:v). 3 g (rendimento de 51%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. LC-MS: MH+= 313
Etapa B cloridrato de 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000227] 1,06 g (22 mmoles) de NaBH4 foram adicionados aos poucos a uma mistura 2,9 g (9,3 mmoles) de 2-[2-(3-benzilóxi-fenil)-etilamino]- N,N-dimetil-acetamida, 1,28 ml (14,1 mmoles) de tetrahidrofuran-3- carbaldeído e 4 g de peneiras moleculares 4 Â em 130 ml de 1,2- dicloroetano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de amónio aquoso foi adicionado, o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi extraído com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de K2CO3 O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila. O solvente foi removido e 0 produto foi triturado com dietil éter. 3,2 g (rendimento de 80%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. 1H-NMR CDCh: 7,45-7,32(m, 5H); 7,23-7,19 (m, 1H); 6,89- 6,85 (m, 3H); 5,05 (s, 2H); 4,14-2,98 (m, 14H); 2,92 e 2,86 (2s, 6H); 2,82- 2,7 1(m, 1H). LC-MS: MH+= 397
Exemplo 93: cloridrato de 2-[[2-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N;N-dimetil-acetamida
[000228] O composto acima foi sintetizado de acordo com 0 Esquema 18: Esquema 18
Figure img0037
Etapa A2-[[2-(3-Hidróxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N- dimetil-acetamida
[000229] Uma mistura de 2,4 g (6,05 mmoles) de 2-[[2-(3-benzilóxi- fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida e 200 mg de Pd/C 10% em metanol/ácido acético a 10:1 (70 ml) foi hidrogenada 18 horas a 60 psi. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob vácuo. A mistura de reação bruta foi purificada através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NHs 97:3:0,3, v:v:v). 1,63 g (rendimento de 88%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. LC-MS: MH+= 307
Etapa B cloridrato de 2-[[2-[4-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000230] Uma mistura de 100 mg (0,33 mmoles) de 2-[[2-(3-hidróxi- fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida, 139 mg (0,66 mmoles) de 1,1,1-trifluoro-2-iodo-etano, 90 mg (0,66 mmoles) de K2CO3 e 5 mg de iodeto de potássio em 4 ml de dimetilformamida foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e 0 solvente foi removido sob vácuo. A mistura de reação bruta foi purificada através de HPLC preparativa. O produto foi dissolvido em acetato de etilNácido clorídrico, 0 solvente foi removido e 0 produto foi triturado com dietil éter. 18 mg (rendimento de 13%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. LC-MS: MH+= 389
Exemplo 94: cloridrato de 2-[[2-(3-Butóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000231] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 19: Esquema 19
Figure img0038
Figure img0039
[000232] Uma solução de 2-[[2-(3-hidróxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida (1,0 g 3,3 mmoles), 1- bromobutano (0,43 ml, 4 mmoles), carbonato de potássio (680 mg, 5 mmoles), iodo de potássio (50 mg, 0,3 mmoles), em DMF (30 ml) foi submetida a refluxo durante 16 h. Após filtração sobre uma almofada de celite, a solução foi evaporada a partir do solvente e o óleo bruto obtido purificado através de HPLC preparativa. O sal de cloridrato foi preparado através de adição de HCI a 1N em AcOEt à amina livre dissolvida em etil éter. Após filtração, 690 mg (rendimento de 50%) do composto do título foram obtidos como um sólido branco com 99% de pureza. 1H-NMR (CDCh) 12,54 (amplo sinal, 1H); 7,25-6,73 (m, 4H); 4,28-3,16 (m, 12H); 3,93 (t, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,85-2,67 (m, 1H); 2,36-1,86 (m, 2H); 1,83-1,66 (m, 2H); 1,58-1,38 (m, 2H); 0,97 (t, 3H J = 8,3 Hz) LC-MS: MH+= 363,43
Exemplo 94bis:enantiômeros (R) e (S) de 2-[[2-(3-Butóxi-fenil)-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil acetamida
[000233] A mistura racêmica de cloridrato de 2-[[2-(3-butóxi-fenil)-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida obtida de acordo com o Exemplo 96 foi separada usando a coluna quiral CHIRALPAC® AD 20 pim - 250 x 21 mm, fase móvel de metanol/dietilamina a 100/0,1 (vN), taxa de fluxo de 20 ml/min, detecção por UV a 275 nm, temperatura de 25 °C.
[000234] O tempo de retenção dos primeiro e segundo enantiômeros eluídos, obtidos como bases amareladas cor de mel, foi de 5,2 min e 6,7 min, respectivamente. O [CC]D do primeiro enantiômero eluído é de -10°, c = 0,1, MeOH (20 °C) e o [OC]D do segundo enantiômero eluído é de +10°, c = 0,1, MeOH (20 °C).
[000235] O excesso enantiomérico de ambos foi de >99,5%. Exemplo 95: cloridrato de 2-[[2-(3-Butóxi-fenil)-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 19 começando a partir de 2-[[2-(3-hidróxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil- acetamida preparada conforme descrito no Exemplo 52. LC-MS: MH+= 345
Exemplo 96: cloridrato de 2-[[2-[4-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]- etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000236] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 20: Esquema 20
Figure img0040
Etapa A 1-Fluoro-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzeno
[000237] 1,05 g (26 mmoles) de NaH a 60% foi adicionada aos poucos a uma solução de 2,9 g (23 mmoles) de 2-fluoro-5-metil-fenol em 15 ml de dimetilformamida seca. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 6,35 g (25 mmoles) de 2,2,2-trifluoroetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi entornada em água e extraída com dietil éter. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (hexano/acetato de etila 9:1, v:v) para proporcionar 2,7 g (rendimento de 56%) do composto do título. 1H-NMR CDCh: 7,05-6,77 (m, 3H); 4,40 (q, 2H, JH-F = 8,48 Hz); 2,31 (s, 3H)
Etapa B 4-Bromometil-1-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzeno
[000238] Uma mistura de 2,68 g (12,8 mmoles) de 1-fluoro-4-metil-2- (2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzeno, 2,3 g (12,9 mmoles) de NBS e 140 mg de peróxido de dibenzoíla em 60 ml de CCU foi submetida a refluxo durante 6 horas. O solvente foi removido e o resíduo bruto foi usado sem qualquer outra purificação para a próxima etapa.
Etapa C [4-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-acetonitrilo
[000239] 900 mg (13,8 mmoles) de KCN foram adicionados a uma solução de 3,3 g (11,5 mmoles) de 4-bomometil-1-fluoro-2-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-benzeno em 30 ml de sulfóxido de dimetila seco. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Água foi adicionada e o produto foi extraído com dietil éter. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida (hexano/acetato de etila 8:2 v:v). 1,4 g (rendimento de 52%) do composto do título foram isolados como um sólido branco. 1H-NMR CDCh: 7,21-6,92 (m, 3H); 4,41 (q, 2H, JH-F = 8,48 Hz); 3,68 (s, 2H)
Etapa D 2-[4-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-etilamina
[000240] 800 mg (10 mmoles) de complexo de borano-sulfeto de metila foram adicionados a uma solução de 1,23 g (5,27 mmoles) de [4- fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-acetonitrilo em 50 ml de tetrahidrofurano seco. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido e então, água foi adicionada. Uma primeira extração com dietil éter permitiu purificar parcialmente a mistura de reação bruta. A camada aquosa resultante foi, então, basificada com NH4OH e 0 produto foi extraído com diclorometano. Após remoção do solvente, 1 g (rendimento de 80%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. 1H-NMR CDCh: 7,10-6,98 (m, 1H); 6,92-6,80 (m, 2H); 4,42 (q, 2H, JH-F = 8,5 Hz); 4,42 (q, 2H); 2,95 (t, 2H, J = 6,55 Hz); 2,70 (t,2H, J = 6,55 Hz)
Etapa E [2-[4-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran- 3-ilmetil)amina
[000241] Uma mistura de 500 mg (2,1 mmoles) de 2-[4-fluoro-3-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-fenil]-etilamina, 210 mg (2,1 mmoles) de tetrahidrofuran- 3-carbaldeido e 2 g de peneiras moleculares 4 A em 30 ml de diclorometano seco foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 630 mg (2,9 mmoles) de NaBH(OAc)3foram adicionados aos poucos. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa a 5% de NaHCO3 foi adicionada e o produto foi extraído com diclorometano. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NH3 100:9:0,5 v:v:v). 300 mg (rendimento de 44%) do composto do título foram isolados como um óleo. 1H-NMR CDCh: 7,09-6,97 (m, 1H); 6,92-6,81 (m, 2H); 4,41 (q, 2H, JH-F = 8,7 Hz); 3,90-3,66 (m, 3H); 3,51-4,40 (m, 1H); 2,91-2,59 (m, 6H); 2,54-2,24 (m, 1H); 2,11-1,92 (m, 1H); 1,64-1,46 (m, 1H)
Etapa F cloridrato de 2-[[2-[4-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000242] Uma mistura de 85 mg (0,26 mmoles) de [2-[4-fluoro-3- (2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amina, 0,06 ml de trietilamina e 48 mg (0,39 mmoles) de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida em 3 ml de dimetilformamida foi aquecida durante 1 hora a 120 °C com microondas. O solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano/metanol/NH3 100:3:0,3 v:v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi triturado com dietil éter. 74 mg (rendimento de 65%) do composto do título foram isolados como um sólido marrom. 1H-NMR CDCh: 7,07-6,80 (m, 3H); 4,41 (q, 2H); 3,77 (m, 3H);  3,50 (m, 1H); 3,33 (bm, 2H); 2,98-2,32 (m, 13H); 1,94 (m, 1H); 1,54 (m, 1H) LC-MS: MH+= 407
Exemplo 97: cloridrato de 2-[[2-[4-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]- etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-1-pirrolidin-1-il-etanona
[000243] Esse composto foi obtido como um sólido marrom em um rendimento de 74% seguindo o mesmo procedimento descrito no Esquema 20 para a síntese de 2-[[2-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- fenil]-etil]-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida, usando 2-cloro-1-pirrolidin-1-il-etanona como o reagente ao invés de 2- cloro-N,N-dimetil-acetamida. 1H-NMR CDCh: 7,05-6,81 (m, 3H), 4,43 (q, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,54-3,31 (m, 7H), 3,01-2,33 (m, 7H), 2,06-1,77 (m, 5H), 1,58 (m, 1H) LC-MS: MH+= 433
Exemplo 98: cloridrato de 2-[[2-[3-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000244] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 21: Esquema 21
Figure img0041
Etapa A [2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-il)amina
[000245] Uma solução de dihidro-furan-3(2H)-ona em 50 ml de diclorometano foi adicionada a uma suspensão de 1,99 g (7,5 mmoles) de 2-(3-benzilóxi-fenil)-etilamina e 1,05 ml (7,5 mmoles) de trietilamina em 70 ml de 1,2-dicloroetano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, então, 3,2 g (15,1 mmoles) de NaBH(CH3COO)3 foram adicionados aos poucos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclorometano O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano Zmetanol/NHs 100:3:0,9 v:v:v). 1,35 g (rendimento de 60%) do composto do título foram isolados como um sólido marrom. 1H-NMR CDCh: 7,47-7,15 (m, 6H), 6,87-6,79 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,07-3,93 (m, 1H), 3,86-3,69 (m, 3H), 3,59-3,47 (m, 1H), 3,03- 2,93 (m, 4H), 2,26-1,85 (m, 2H) LC-MS: MH+= 298
Etapa B 2-[[2-(3-Benzilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N- dimetil-acetamida
[000246] Uma mistura de 0,8 g (2,69 mmoles) de [2-(3-benzilóxi-fenil)- etil]-(tetrahidrofuran-3-il)amina, 0,56 ml (4,03 mmoles) de trietilamina e 0,415 ml (4,03 mmoles) de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida em 5 ml de dimetilformamida seca foi aquecida para 120 °C durante 2 horas com microondas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida (diclorometano /metanol: 100:3, v:v). 0,611 g (rendimento de 59%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. LC-MS: MH+= 383
Etapa C 2-[[2-(3-Hidróxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N- dimetil-acetamida
[000247] Uma mistura de 0,61 g (1,59 mmoles) de 2-[[2-(3-Benzilóxi- fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N-dimetil-acetamida e 60 mg de Pd/C 10% em 10 ml de etanol foi hidrogenada durante 2 horas a 40 psi. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo bruto foi triturado com dietil éter e filtrado. 0,45 g (rendimento de 96%) de um sólido amarelo foram isolados. 1H-NMR CDCh: 7,18-7,06 (m, 1H); 6,78-6,65 (m, 3H); 6,50 (bs, 1H); 4,04-3,90 (m, 1H); 3,84-3,64 (m, 4H); 3,59-3,35 (m, 2H); 3,03- 2,87 (s+m, 7H); 2,80-2,67 (m, 2H); 2,13-1,83(m, 2H) LC-MS: MH+= 293
Etapa D cloridrato de 2-[[2-[3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000248] Uma mistura de 124 mg (0,424 mmoles) de [[2-(3-hidróxi- fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N-dimetil-acetamida, 178 mg (0,848 mmoles) de 1,1,1-trifluoro-2-iodo-etano, 117 mg (0,854 mmoles) de K2CO3 e 5 mg de iodeto de potássio em 4 ml de dimetilformamida foi aquecida durante 2 horas para 120 °C com microondas. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 —> 100:2, v:v). O produto foi dissolvido em ácido clorídrico anídrico em acetato de etila, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 produto foi triturado com dietil éter. 20 mg (rendimento de 13%) do composto do título foram isolados como um sólido branco. LC-MS: MH+ = 375
Exemplo 99: 2-[[2-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000249] O composto acima foi sintetizado de acordo com 0 Esquema 22: Esquema 22
Figure img0042
Figure img0043
Etapa A 2-[[2-(3-Trifluorometil-sulfonilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-2- il)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000250] 164 mg (0,451 mmoles) de N-fenil-bis(trifluorometano- sulfonimida) em 2 ml de acetonitrilo foram adicionados sob N2 a uma mistura de 120 mg (0,41 mmoles) de 2-[[2-(3-hidróxi-fenil)-etil]- (tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N-dimetil-acetamida e 113 mg (0,82 mmoles) de K2CO3 em 3 ml de acetonitrilo. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, água foi adicionada e 0 produto foi extraído com acetato de etila. 150 mg (rendimento de 86%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. LC-MS: MH+= 425
Etapa B cloridrato de 2-[[2-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000251] Uma mistura de 280 mg (0,66 mmoles) de 2-[[(3- trifluorometil-sulfonilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-2-il)amino]-N7N- dimetil-acetamida, 81 mg (0,57 mmoles) de 3,5-dimetóxiisoxazola -4- ácido borônico, 80 mg (0,58 mmoles) de K2CO3 e 10 mg de Pd(PPhs)4 em 4 ml de etanol foi aquecida a 110 °C com microondas durante 15 minutos. A mistura foi filtrada através de celite e 0 solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (gradiente de diclorometano/metanol 100:0 —> 100:3). O produto foi dissolvido em HCI anídrico em acetato de etila. O solvente foi então, removido sob pressão reduzida e 0 produto foi triturado com dietil éter. 85 mg (0,21 mmoles, rendimento: 31%) do composto do título foram isolados como um sólido branco. 1H-NMR CDCh: 7,44-7,12 (m, 4H); 4,57-4,39 (bs, 1H); 4,39- 3,72 (m, 7H); 3,61-3,05 (m, 3H); 2,99 (m, 6H); 2,74-2,51 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,37-2,24 (m, 1H); 2,27 (s, 3H) LC-MS: MH+= 372
Exemplo 100: cloridrato de 2-[[2-(3-Piperidin-1 -il-fenil)-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000252] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 23: Esquema 23
Figure img0044
Etapa A 2-[[2-(3-TrifIuorometil-sulfonilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- il)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000253] 943 mg (2,64 mmoles) de N-fenil-bis(trifluorometano- sulfonimida) em 4 ml de acetonitrilo foram adicionados sob N2 a uma mistura de 735 mg (2,4 mmoles) de 2-[[2-(3-hidróxi-fenil)-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida e 664 mg (4,8 mmoles) de K2CO3 em 15 ml de acetonitrilo. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, água foi adicionadas e 0 produto foi extraído com acetato de etila. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida (hexano/acetato de etilNtrietilamina 1:2:0,2, v:v:v). 399 mg (rendimento de 38%) do composto do título foram isolados como um óleo amarelo. LC-MS: MH+=439
Etapa B 2-[[2-(3-P i perid in-1 -i l-fen i l)-etil]-(tetrah id rofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000254] Uma mistura de 129 mg (0,29 mmoles) de 2-[[(3- trifluorometil-sulfonilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N- dimetil-acetamida, 50 mg (0,58 mmoles) de piperidina, 34 mg (0,35 mmoles) de ferc-butóxido de sódio, 10 mg de Pd(OAc)2 e 10 mg de N- fenil-2-(di-t-butilfosfinil)-indola em 2 ml de tolueno foi aquecida para 110 °C com microondas durante 15 minutos. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa, dissolvido em HCI anídrico em acetato de etila e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi triturado com dietil éter. 23 mg (rendimento de 19%) do composto do título foram isolados como um sólido amarelo. 1H-NMR CDCh: 7,94-7,91 (m, 2H); 7,49-7,29 (m, 2H); 4,00- 3,10 (m, 17H); 3,01 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 2,80-2,60 (m, 3H); 2,29-2,19 (m, 1H); 1,97-1,90 (m, 4H) LC-MS: MH+= 374
Exemplo 101: cloridrato de 2-[[2-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida
[000255] Uma mistura de 135 mg (0,31 mmoles) de 2-[[(3- trifluorometil-sulfonilóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3-il)amino]-N,N- dimetil-acetamida, 61 mg (0,43 mmoles) de 3,5-dimetilisoxazola-4-ácido borônico, 59 mg (0,43 mmoles) de K2CO3 e 10 mg de Pd(PPhs)4 em 3 ml de etanol foi aquecida a 110 °C com microondas durante 15 minutos. A mistura foi filtrada através de celite e 0 solvente foi removido. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC preparativa. O produto foi dissolvido em acetato de etilNácido clorídrico, 0 solvente foi removido e 0 produto foi triturado com dietil éter. 44 mg (rendimento de 34%) do composto do título foram isolados como um sólido branco. 1H-NMR CDCh: 7,43-7,13 (m, 4H); 4,17-3,28 (m, 12H); 2,98 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 2,88-272 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,42- 2,16 (m, 2H) LC-MS: MH+= 386
Exemplo 102: Ensaio de influxo do canal de cálcio do N-Tipo
[000256] Células de neuroblastoma humano IMR32 expressam constitutivamente canais do L- e N-tipo. Sob condições de diferenciação, as células IMR32 expressam, de preferência, canais de cálcio do N-tipo na superfície da membrana. Os canais de cálcio do L- tipo restantes foram bloqueados usando o bloqueador L-tipo-seletivo nifedipina. Nessas condições experimentais, apenas canais do N-tipo podem ser detectados.
[000257] Células IMR32 foram diferenciadas usando dibutirril-cAMP a 1 mM e bromodeóxiuridina a 2,5 pM durante 8 dias (4 vezes) em um frasco de 225 cm2, então, soltas, cultivadas a 200.000 células/cavidade sobre lâminas revestidas de poli-L-lisina com 96 cavidades e ainda incubadas durante 18-24 h na presença de tampão de diferenciação antes de uso.
[000258] O Ca2+Kit Assay (Molecular Devices), baseado em um indicador fluorescente de cálcio e capaz de detectar o influxo de cálcio através de condições de despolarização, foi usado para o ensaio.
[000259] Células diferenciadas foram incubadas com carregamento de corante durante 30 minutos a 37 °C, então, nifedipina apenas (1 pM) ou na presença de ω-conotoxina (como padrão de referência) ou compostos de teste foram adicionados durante mais 15 minutos.
[000260] A fluorescência (comprimento de onda de excitação: 485 nm, emissão: 535 nm) foi medida antes e após (30-40 s) a injeção automática de solução de despolarização de KCI a 100 mM usando um leitor para lâmina Victor (Perkin Elmer).
[000261] As curvas de inibição foram calculadas a partir de 5 concentrações, cada uma em triplicata, e a IC50 determinada usando uma análise de regressão linear.
[000262] Os compostos da presente invenção inibem canais de cálcio do N-tipo canais com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
[000263] Os resultados obtidos com alguns compostos os quais são representantes da classe toda de compostos da invenção, comparado com o padrão interno ralfinamida, são reportados na Tabela 1. Tabela 1
Figure img0045
[000264] Os dados expressos como valores de IC50 na concentração em pM demonstram que os compostos da invenção são altamente potentes como inibidores de canais de cálcio do N-tipo.
Exemplo 103: Ensaio de influxo de canal de cálcio do Tipo-L
[000265] A linhagens de células de tumor da pituitária de camundongo AtT20/D16v-F2 expressa, de preferência, canais de cálcio do L-tipo Os canais de cálcio do N-tipo restantes foram bloqueados usando o bloqueador N-tipo-seletivo ω-conotoxina. Nessas condições experimentais, apenas canais do L-tipo podem ser detectados.
[000266] Células AtT20 foram crescidas em DMEM com 10% de FBS, glutamina a 4 mM. As células foram cultivadas a 200.000 células/cavidade sobre lâminas revestidas com poli-L-lisina com 96 cavidades e ainda incubadas durante 18-24h, antes de uso.
[000267] O Ca++Kit Assay (Molecular Devices), o qual é baseado sobre um indicador fluorescente de cálcio para detectar o influxo de cálcio determinado através de condições de despolarização, foi usado para o ensaio.
[000268] As células foram incubadas com o carregamento de corante de cálcio durante 30 min a 37 °C. Então, ω-conotoxina apenas (1 piM) ou na presença de nifedipina (como padrão de referência) ou compostos de teste foram adicionados durante mais 15 min.
[000269] A fluorescência (comprimento de onda de excitação: 485 nm, emissão: 535 nm) foi medida antes e após (30-40 s) a injeção automática de solução de despolarização de KCI a 100 mM usando um leitor para lâmina Victor (Perkin Elmer).
[000270] As curvas de inibição foram calculadas a partir de 5 concentrações, cada uma em triplicata, e a IC50 determinada usando uma análise de regressão linear.
[000271] Os compostos da presente invenção inibem canais de cálcio do N-tipo canais com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
[000272] Os resultados obtidos com alguns compostos os quais são representantes da classe toda de compostos da invenção, comparado com o padrão interno ralfinamida, são reportados na Tabela 2. Tabela 2
Figure img0046
[000273] Os dados expressos como valores de ICso na concentração em gM demonstram que os compostos da invenção interferem significativamente com canais de cálcio do L-tipo.
Exemplo 104: Ensaio do influxo do canal de sódio-TTXs
[000274] A linhagem de células derivadas de gânglios da raiz dorsal de rato ND7/23 expressa endogenamente uma população misturada de canais de sódio TTXs (tal como Nav1.3, Nav1.2, Nav1.1, Nav1.6). Essas células atacam os canais de sódio TTXr conforme mostrado pela ausência de seus respectivos transcritos.
[000275] Células ND7/23 foram crescidas em DMEM suplementado com 10% de FBS e piruvato de sódio a 1 mM sódio. As células foram cultivadas a 50.000 células/cavidade sobre lâminas revestidas com poli- L-lisina com 96 cavidades e ainda incubadas durante 18-24h antes de uso.
[000276] O Membrane Potential Kit Assay (Molecular Devices), baseado em um corante fluorescente negativamente carregado capaz de monitorar alterações no potencial de membrana causadas pelo influxo de sódio em virtude de abertura do canal, foi usado para o ensaio.
[000277] As células foram incubadas com o carregamento de corante durante 30 minutos a 25 °C. Então, 100 nM da toxina de Anemonia sulcata(usada como intensificador da resposta de abertura do canal) apenas ou na presença de TTX (como padrão de referência) ou composto de teste foram adicionados durante mais 15 minutos.
[000278] A fluorescência (comprimento de onda de excitação: 530 nm, emissão: 565 nm) foi medida antes e após (40-45 s) a injeção automática de solução de despolarização de KCI a 100 mM usando um leitor para lâmina Victor (Perkin Elmer).
[000279] As curvas de inibição foram calculadas a partir de 5 concentrações, cada uma em triplicata, e a IC50 determinada usando uma análise de regressão linear.
[000280] Os compostos da presente invenção inibem canais de sódio TTXs com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
[000281] Os resultados obtidos com alguns compostos os quais são representantes da classe toda de compostos da invenção, comparado com 0 padrão interno ralfinamida, são reportados na Tabela 3. Tabela 3
Figure img0047
Exemplo 105: Estudos de Patch clampde inibição de correntes de cálcio
Células e métodos:
[000282] A inibição funcional das correntes de Ca do N-tipo foi estudada usando métodos de patch clampcom células inteiras (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J. Pflugers Arch. (1981) 391: 85-100) sobre células HEK293 expressando os canais do N-tipo humanos recombinantes, obtidos após transfecção transitória de subunidades h α1 B (hCav2.2) + β1 b + α2δ-1.
[000283] As correntes na membrana foram registradas e filtradas a 5 kHz um amplificador Axon Axopatch 200B e digitalizadas com um Axon Digidata 1322A (Axon Instruments, CA, EUA). Clamping de voltagem de potenciais de membrana e aquisição de dados foram controlados online com o software Axon pCIampδ. Eletrodos de medição e referência eram eletrodos de AgCI-Ag. As células tinham resistências à vedação iniciais de >1 GΩ e resistências de acesso de 4,2 ± 0,2 MΩ. As células foram continuamente superfundidas com soluções extracelulares usando um Biologic RSC-200.
[000284] Para registro das correntes de cálcio, a solução de banho de controle continha (mM): cloreto de colina (70), MgCh (1), BaCh (20), TEA CI (50), Hepes (10), Glicose (10). A solução de pipeta interna consistia de (mM): CsCI (140), EGTA (10), MgCh (2), Hepes (10), MgATP(1), GTP Tris (0,3).
[000285] Os compostos foram dissolvidos como soluções de estoque a 20 mM em DMSO e, então, diluídos para a concentração final nas soluções externas.
Protocolos de voltagem e análises de dados:
[000286] Um protocolo com duas etapas foi usado para determinar a dependência de voltagem do bloco:
[000287] Corrente do N-tipo foi ativada por um pulso gradual de 600 ms para +10 mV (pulso de teste) a partir de um potencial de pré- condicionamento de 5000 ms de -110 mV (condição em repouso) ou - 50/-55 mV (metade da condição inativada em estado uniforme máxima), respectivamente.
[000288] A amplitude dos picos de corrente de cálcio estimulados pelos respectivos pulsos de teste em uma freqüência de 0,06 Hz foi medida antes e após exposição à substância de teste. Blocos tônicos de correntes foram calculados como a diferença entre a corrente de cálcio de pico medida ao final de um período de estabilização na solução de banho de controle externa e correntes de pico medidas ao final do período de perfusão de substância de teste (quando o estado uniforme é atingido) dividido pelos picos de controle. Curvas de concentração de fármaco-inibição foram obtidas através de plotagem dos blocos tônicos versus as concentrações de fármaco. Curvas de dose-resposta foram adaptadas aos dados de bloco tônico, de acordo com a equação logística: y = A2+ (A1-A2)/[1+ (x/ICso)p]. A1 e A2 são valores fixos de 0 e 1 e correspondendo a uma inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, ICso é a concentração de fármaco que resulta em 50% de inibição de corrente e p é o valor de declínio correspondente.
[000289] Os compostos da presente invenção inibem canais de cálcio do N-tipo com valores de ICso farmacologicamente significativos.
[000290] Os resultados, obtidos com alguns compostos, os quais são representativos da classe toda de compostos da invenção, comparado com o padrão interno ralfinamida, são reportados na Tabela 4. Tabela 4
Figure img0048
[000291] Dados expressos como valores de ICso na concentração em pM demonstram que os compostos da invenção são altamente potentes como inibidores dos canais de cálcio do N-tipo. Exemplo 106: Estudos de Patch clampde inibição de correntes de sódio
Células e métodos:
[000292] A inibição funcional das correntes de sódio foi estudada usando métodos de patch clampcom células inteiras (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J. Pflugers Arch. (1981) 391: 85-100) sobre células HEK293 expressando canais Nav 1.3 recombinantes.
[000293] As correntes de membrana foram registradas conforme descrito no exemplo acima.
[000294] Para registro da corrente de sódio, a solução de banho de controle continha (mM): NaCl (80), cloreto de colina (38), CaCk (1.3), MgCh (2), KCI (2), CdCh (0.4), NiCh (0.3), TEA CI (20), Hepes (10), Glicose (10). A solução de pipeta interna consistia de (mM): EGTA (10), NaCl (10), CaCh (1.3), MgCh (2), Hepes (10), CsF (130), MgATP (1).
[000295] Os compostos foram dissolvidos como soluções de estoque a 20 mM em DMSO e, então, diluídos para a concentração final nas soluções externas.
Protocolos de voltagem e análises de dados:
[000296] Um protocolo com duas etapas foi usado para determinar a dependência de voltagem do bloco:
[000297] Corrente de sódio foi ativada por um pulso gradual de 30 ms para 10 mV (pulso de teste) a partir de um potencial de pré- condicionamento de 2000 ms de -100 mV (condição em repouso) ou - 50 mV (metade da condição inativada em estado uniforme máxima), respectivamente.
[000298] A amplitude dos picos de corrente de sódio estimulados pelos respectivos pulsos de teste em uma freqüência de 0,06 Hz foi medida antes e após exposição à substância de teste. Blocos tônicos de correntes foram calculados como a diferença entre a corrente de cálcio de pico medida ao final de um período de estabilização na solução de banho de controle externa e correntes de pico medidas ao final do período de perfusão de substância de teste (quando o estado uniforme é atingido) dividido pelos picos de controle. Curvas de concentração de fármaco-inibição foram obtidas através de plotagem dos blocos tônicos versus as concentrações de fármaco. Curvas de dose-resposta foram adaptadas aos dados de bloco tônico, de acordo com a equação logística: y = A2+ (A1-A2)/[1+ (x/ICso)p]. A1 e A2 são valores fixos de 0 e 1 e correspondendo a uma inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, ICso é a concentração de fármaco que resulta em 50% de inibição de corrente e p é o valor de declínio correspondente.
[000299] Os compostos da presente invenção inibem canais de sódio com valores de IC50 farmacologicamente significativos.
[000300] Os resultados, obtidos com alguns compostos, os quais são representativos da classe toda de compostos da invenção, comparado com o padrão interno ralfinamida, são reportados na Tabela 5. Tabela 5
Figure img0049
[000301] Dados expressos como valores de IC50 na concentração em piM demonstram que os compostos da invenção são altamente potentes como inibidores dos canais de sódio.
Exemplo 107: Inibição de correntes de sódio em neurônios corticais
[000302] Preparo e cultura de células: neurônios corticais foram preparados a partir de ratos Wistar (E17-E19). Cérebros de ratos E17/E19 foram removidos e colocados em solução gelada de Hank (solução de Hank (Life tech. 14170-088) + glicose 30% + Pen-Strep 100x (Life Tech. 15140-122) a 100U-100 pg/ml e Hepes-NaOH a 5 mM).
[000303] O córtex foi isolado, cortado em pequenas partes e lavado duas vezes com solução de Hank. A solução foi removida, exceto 1-2 ml e 0 tecido foi mecanicamente dissociado. Após a dissociação mecânica, a 5 ml de DMEM completo (meio de Eagle modificado de Dulbecco) (Gibco 41966-029) + FBS (Hyclone) 10% + Glutamina (Life Tech. 25030-024) a 2 mM + Pen-Strep a 100U-100 pg/ml foram adicionados e a suspensão de células foi centrifugada durante 5 min a 1000 rpm. O sobrenadante foi removido e 5 ml de meio Neurobasal completo foram adicionados (meio Neurobasal (Life tech. 21103-049) + B27 (Life tech. 17504-044) 2% + Glatamine a 2 mM + Pen-Strep a 100U- 100 pg/ml).
[000304] As células foram contadas e diluídas em meio Neurobasal para uma concentração de 40000 células por disco de Petri tratado com 5 pg/ml de poli-D-lisina.
[000305] Neurônios corticais foram usados do dia 6 até o dia 11 após colocação em lâminas e uma vez por semana o meio Neurobasal foi trocado.
[000306] Registros de patch clampcom células inteiras: Experimentos sobre neurônios cortais foram realizados usando métodos de patch clampcom células inteiras (Hamill e colaboradores, 1981). As correntes da membrana foram registradas e filtradas a 5 kHz com um amplificador Axon Axopatch 200B e digitalizadas com um Axon Digidata 1322A (Axon Instruments, CA, EUA). O protocolo de trabalho e aquisição de dados foram controlados online com o software Axon pCIampδ. Os eletrodos de medição e referência eram eletrodos de AgCI-Ag. Um Sutter Instrument P-87 Puller (CA, EUA) foi usado para atrair pipetas de patch clampcom uma resistência de 2-3 MΩ em tubos de boro-silicato da Harward. As células foram continuamente superfundidas com soluções extracelulares, usando um trocador de solução Biologic RSC- 200.
[000307] Soluções: A solução de banho de controle para registro da corrente de sódio continha (mM): NaCl 60, Cl de colina 60, CaCh 1,3, MgCh 2, KCI 2, CdCI2 0,4, NiCh 0,3, TEACI 20, Hepes 10, Glicose 10. A solução de pipeta interna consistia de (mM): CsF 65, CsCI 65, NaCI 10, CaCI21,3, MgCh 2, Hepes 10, EGTA 10, MgATP 1.
Protocolos de voltagem e análises de dados:
[000308] As células foram clamped a -90 mV, então, um protocolo com duas etapas foi usado para determinar a dependência de voltagem do bloco. As correntes de sódio foram ativadas por um pulso gradual de 30 ms para -10 mV (pulso de teste) a partir de um potencial de pré- condicionamento de 2000 ms de -100 mV (condição em repouso) e um potencial de ~-50 mV (metade da condição inativada em estado uniforme máxima).
[000309] Curvas de concentração de fármaco-inibição foram obtidas através de plotagem dos blocos tônicos nas condições em repouso e despolarizada, versus as concentrações de fármaco. Curvas de dose- resposta foram adaptadas aos dados de bloco tônico, de acordo com a equação logística: y = A2+ (A1-A2)/[1+ (x/ICso)p]. A1 e A2 são valores fixos de 0 e 1 e correspondendo a uma inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, ICso é a concentração de fármaco que resulta em 50% de inibição de corrente e p é o valor de declínio correspondente.
[000310] Os compostos da presente invenção inibem as correntes de sódio de neurônios corticais com valores de ICso farmacologicamente significativos.
[000311] Os resultados, obtidos com compostos os quais são representativos da classe toda de compostos da invenção, comparado com o padrão interno ralfinamida, são reportados na Tabela 6. Tabela 6
Figure img0050
Exemplo 108: Ensaio de atividades de enzima MAO-A e MAO-B in vitro
Preparados de membrana (fração mitocondrial bruta)
[000312] Ratos machos Wistar (Harlan, Itália - 175-200 g) foram sacrificados sob anestesia leve e os cérebros foram rapidamente removidos e homogeneizados em 8 volumes de tampão de sacarose a 0,32 M gelado contendo EDTA a 0,1 M, pH de 7,4. O homogenato bruto foi centrifugado a 2220 rpm durante 10 minutos e o sobrenadante recuperado. A pelota foi homogeneizada e centrifugada novamente. Os dois sobrenadantes foram empoçados e centrifugados a 9250 rpm durante 10 minutos a +4 °C. A pelota foi resuspensa em tampão fresco e centrifugada a 11250 rpm durante 10 minutos a +4 °C. A pelota resultante foi armazenada a -80 °C.
Ensaio de atividades enzimáticas in vitro
[000313] As atividades enzimáticas foram avaliadas com um ensaio radioenzimático usando os substratos 14C-serotonina (5-HT) e 14C- feniletilamina (PEA) para MAO-A e MAO-B, respectivamente.
[000314] A pelota mitocondrial (500 pig de proteína) foi resuspensa em tampão de fosfato a 0,1 M (pH de 7,4). 500 pl da suspensão foram adicionados a 50 pd de uma solução do composto de teste ou tampão e incubados durante 30 min a 37 °C (pré-incubação), então, o substrato (50 pl) foi adicionado. A incubação foi realizada durante 30 minutos a 37 °C (14C-5-HT, 5 piM) ou durante 10 minutos a 37 °C (14C-PEA, 0.5 piM).
[000315] A reação foi cessada através da adição de 0,2 ml de HCI a 37% ou ácido perclórico. Após centrifugação, os metabólitos deaminados foram extraídos com 3 ml de dietil éter (5-HT) ou tolueno (PEA) e a fase orgânica radioativa foi medida através de espectrometria por cintilação de líquido em uma eficiência de 90%. A quantidade de metabólitos neutros e/ou ácidos formados como um resultado de atividade de MAO foi obtida através de medição da radioatividade do eluato.
[000316] A atividade de MAO na amostra, correspondendo a um percentual de radioatividade comparado com a atividade de controle na ausência do inibidor, foi expressa como nmoles de substrato formado/mg de proteinNmin.
[000317] Os resultados, na medida em que a inibição de MAO-B está em questão, obtidos com alguns compostos os quais são representativos da classe toda de compostos da invenção, são reportados na Tabela 7. Tabela 7
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[000318] Os dados expressos como percentual de inibição de MAO observados na presença de 100 pM de composto demonstraram que os compostos da invenção são inibidores fracos de MAO-B, se comparado com o padrão interno safinamida.
Exemplo 109: Modelo de dor inflamatória crônica por adjuvante completo de Freund
[000319] Monoartrite foi induzida em ratos (peso de 200 g) através de uma injeção intra-plantar na pata traseira esquerda de 100 pl de adjuvante completo de Freund (CFA) contendo Mycobacterium tuberculosis seco e morto pelo calor em uma mistura de óleo de parafina e um agente de emulsificação, monooleato de manídeo. A injeção de CFA produziu uma área de edema localizado e inflamação começando umas poucas horas após injeção, com uma redução progressiva no limiar de retirada mecânica.
[000320] Cada animal foi deixado desenvolver a artrite durante um período de 8-9 dias antes de testagem.
Alodinia Mecânica
[000321] Os limiares de alodinia mecânica foram determinados de acordo com o método de Chaplan e colaboradores (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L. J Neurosci Methods (1994) 53: 55-63). Os ratos foram colocados em caixas plásticas individuais de 24 x 10 x 15 cm sobre um piso de malha de metal e deixados aclimatar durante cerca de 30 minutos antes de testagem. Uma série de fios de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) com rigidez logaritmicamente crescente oscilando de 2,83 a 5,88 expressando Logw de [10 x força em (mg)] indicando a força do fio de von Frey ao qual o animal reage (recolher, lamber ou agitar a pata).
[000322] Os limiares de alodinia mecânica foram medidos antes (pré- fármaco) e a 30, 60, 90,120, 240 e 360 minutos após o tratamento. Um limiar de 24 h também foi medido.
[000323] Os compostos da invenção foram administrados em uma faixa de doses de 0,1 - 100 mg/kg.
Exemplo 110: Modelo de dor neuropática de Bennett em ratos
[000324] Os efeitos sobre a dor neuropática são testados no modelo de lesão crônica por constricção o rato (Bennett,G.J. e Xie,Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 33 (1988) 87-107). Sob anestesia com pentobarbital (Nembutal, 50 mg/kg, i.p.), ligações múltiplas unilaterais são realizadas sobre ratos Sprague-Dawley (140- 160 g) no nervo ciático comum direito. O nervo ciático é exposto através de dissecação às cegas ao nível da ligadura mediana e quatro ligaduras frouxas (5-0 catgut crômico) são colocadas em torno do nervo, tomando cuidado para não interromper a circulação epineural. Após operação, os animais são deixados se recuperar durante uma semana. Os animais desenvolvem uma alodinia gelada a qual é estável durante pelo menos cinco semanas. Alodina gelada é testada sobre uma placa de metal resfriada por um banho de água para uma temperatura constante de 4 °C. Os animais, aleatoriamente atribuídos a grupos de 10 para cada dose e veículo de teste, são observados durante períodos de 2 minutos antes e após aplicação de composto de teste e o número de reações de retirada rápida é contado. Vários pontos de tempo após aplicação são testados. O efeito percentual máximo possível (MPE %) e erro padrão da média (SEM) de cada ponto de tempo é determinado com o valor pré-teste usado como MPE a 100%. Os dados da área sob a curva (AUD) são calculados para o período de observação e expressos como inibição percentual de controle de veículo, conforme mostrado na Tabela 8. A significância é calculada através do t-teste emparelhado sobre os valores de AUD percentuais. Tabela 8
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Exemplo 111: Teste de eletrochoque máximo (MES) em camundongos
[000325] O teste de eletrochoque máximo (MES) é usado comumente na seleção de fármacos anti-epiléticos em modelos com roedor.
[000326] Animais e aparelho: Camundongos CD1 machos pesando 25 g foram usados. O procedimento descrito por White e colaboradores (White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A. e Wolf H. H. Antiepileptic Drugs (1995) 4a ed: 99-110, Raven Press, Ltda., New York) foi seguido. Um gerador eletroconvulsivo Ugo Basile (Modelo ECT UNIT 7801) foi usado para distribuir um estímulo elétrico suficiente para produzir uma resposta extensora tônica do membro traseiro em pelo menos 97% dos animais de controle. O estímulo foi distribuído intra- auralmente através dos eletrodos de fixação em camundongos (0,7 s de um choque de 40 mA, com uma série de pulsos de 80 Hz tendo uma duração de pulso de 0,4 ms). O efeito agudo de compostos administrados intraperitonealmente ou oralmente 15-60 minutos antes de indução com MES foi examinado e comparado com um grupo de controle com veículo. Dez camundongos foram estudados por grupo. Supressão completa do componente extensor tônico do membro traseiro de ataques epiléticos foi tomada como evidência de atividade anti-convulsiva.
[000327] Os compostos da invenção foram administrados i.v., oralmente ou intraperitonealmente em doses de 0,1 - 100 mg/kg.
[000328] Os resultados, obtidos com um composto representativo da classe química toda da invenção, administrado i.v. 5 minutos antes de testagem, comparado com o padrão interno safinamida e reportados na Tabela 9, demonstram que esses compostos são ativos como fármacos anti-convulsivos. Tabela 9
Figure img0054
Exemplo 112: Hiperlocomoção anfetamina e clordiazepóxido-induzida em camundongos
[000329] Nesse modelo, os camundongos são tratados com uma mistura de d-anfetamina mais uma dose anxiolítica da benzodiazepina, clordiazepóxido (Rushton R, Steinberg H. Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment. Nature 1966; 211:1312-3;. R. Arban, G. Maraia, K. Brackenborough, L. Winyard, A. Wilson, P. Gerrard, C. Large,. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine em a rodent model de mania Behavioural Brain Research, 158: 123— 132). O modelo foi reivindicado como imitando alguns aspectos de mania em distúrbio bipolar. De modo importante, a hiperatividade induzida pela mistura de d-anfetamina e clordiazepóxido pôde ser impedida através de prévia administração do estabilizante de humor estabelecido, lítio, bem como outros fármacos estabilizantes de humor (por exemplo, valproato de magnésio e carbamazepina). Portanto, esse modelo tem respaldo e validade prognostica como um modelo de distúrbio bipolar e representa uma ferramenta valiosa para determinar se um composto de teste poderia ser um candidato potencial a fármaco estabilizante de humor.
[000330] Anfetamina (AMP) (2,5 mg/kg) mais cloridrato de clordiazepóxidoxido (CDZ) (3 mg/kg/ip) foram administrados a camundongos machos Albino (25-32 g) em um volume de 10 ml/kg. A atividade locomotora foi registrada usando o Opto-M3 System (Columbus Instruments), o qual é um monitor de atividade com múltiplos canais. O Opto-M3 System tem 10 emissores de infravermelho e a respectiva quantidade de receptores (espaçamento de feixe de 0,5"), presos a um computador PC e calculando a atividade e contagens totais. Assim, o sistema diferencia locomoção dianteira (ambulação) de movimento tal como estereotipóide (contagens totais). Os camundongos foram pré-tratados com o composto de teste (5 mg/kg) e, 10 min depois, com AMP (2,5 mg/kg) ou AMP conjuntamente com CDZ (3 mg/kg). Após mais 30 minutos, os camundongos foram tratados novamente com a mesma dose do composto de teste e foram colocados individualmente nas gaiolas de atividade motora. A atividade locomotora (ambulação e contagem de atividade total) foi avaliada durante 30 min. Cada grupo consistia de 8-10 camundongos.
[000331] Análise estatística: os dados foram avaliados através de uma análise de variância (ANOVA) seguido, quando apropriado, por comparação individual com o controle usando um teste de Dunnett.
[000332] Administração de anfetamina-clordiazepóxido induziu a um aumento significativo na atividade locomotora.
[000333] O efeito do composto cloridrato de 2-[[2-(3-Butóxi-fenil)-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida, representativo de toda a classe química da presente invenção, foi avaliado como sua capacidade de prevenção do aumento anfetamina-clordiazepóxido- induzido na atividade locomotora, conforme mostrado na Fig. 1. Fig.1 • Atividade cumulativa total • Contagens de atividade total (média ± SEM) • Composto de teste • veículo • após 30 minutos • vs. veículo
Exemplo 113: Lesão cognitiva no método de esquizofrenia
[000334] Composto de teste:
[000335] Lesão cognitiva é freqüentemente associada à esquizofrenia e se tornou reconhecida como um elemento central do distúrbio, com efeitos sobre a recuperação do paciente e re-integração na sociedade.
[000336] Interesse particular tem recentemente atraído um modelo farmacológico de disfunções cognitivas em esquizofrenia, o qual é baseado sobre os efeitos de antagonistas do receptor de NMDA de glutamato, tais como fenciclidina (PCP) e cetamina (Javitt e colaboradores, 1991) os quais conferem atenção e aumento de "impulsividade" e perseverança "compulsiva" em camundongos que realizam uma tarefa complexa (Greco e colaboradores, 2005).
Materiais e Métodos
[000337] Animais'. Camundongos machos DBN2N (Charles River, Itália) foram usados. Os camundongos pesavam 25-30 g no início dos experimentos e foram alojados sob condições com temperatura controlada (21 °C) com um ciclo de claro de 12 horas/escuro de 12 horas (luz ligada das 7:00 da manhã - 7:00 da noite. Ração (Rieper, Itália) estava disponível ad libitum.Os animais tinham duas horas de acesso à água ao final de cada dia de testagem.
[000338] O aparelho de tarefa com tempo de reação serial com cinco escolhas: O aparelho de teste consistia de quatro câmaras de 21,6 x 17,8 x 12,7 cm (Med Associates Inc. EUA), conforme previamente descrito [Greco, 2005 #26], Estímulo e registro de respostas foram gerenciados por um SmartCtrl™ Package 8 ln/16 Out (Med Associates Inc. EUA) com interface adicional pela MED-PC para Windows (Med Associates Inc. EUA). O programa para operar a tarefa 5-CSRT foi escrito por encomenda.
[000339] Procedimentos Comportamentais: habituar ao reforçador líquido e colocação do nariz nos orifícios. Os camundongos foram manipulados durante uma semana e seu peso corporal registrado. Eles foram, então, privados de água permitindo aos mesmos acesso de 2 horas à água a cada anoitecer até que o peso corporal estivesse estabilizado (8 dias). Então, nos próximos dois dias, os camundongos foram habituados em suas gaiolas ao reforçador (solução de sacarose a 10%) usada depois nos procedimentos operativos. Nos dois dias seguintes, os camundongos foram habituados às caixas operativas. Durante esse estágio, solução de sacarose a 10% estava disponível em uma pequena bacia colocada abaixo do orifício receptáculo da caixa. Primeiro, os camundongos tinham de aprender que a cada 5 segundos a recompensa de líquido estava disponível em um pequeno copo no orifício do receptáculo. Durante esse período, as entradas com a cabeça foram registradas. Durante o próximo período, os camundongos foram treinados para colocar seus narizes nos orifícios iluminados. Imediatamente após uma colocação do nariz no receptáculo de água, um LED na parte de trás de um dos orifícios era acendido. Uma colocação do nariz no orifício acesso extinguia o estímulo luminoso e o gotejador de líquido proporcionava uma recompensa de líquido de 0,01 ml_ no orifício do receptáculo. Qualquer resposta em um dos outros quatro orifícios não tinha conseqüência e não foi registrada. O estímulo luminoso foi apresentado em todos os cinco orifícios na ordem aleatória. Um camundongo era trocado para a tarefa 5-CSRT após ter completado pelo menos 50 experimentos de colocação de nariz recompensada em uma sessão de 30 minutos.
[000340] A tarefa com tempo de reação serial com cinco escolhas. O início da sessão foi sinalizado através de iluminação da luz do alojamento e a distribuição de uma recompensa de líquido de 0,01 ml_. A colocação do nariz no orifício do receptáculo começou o primeiro experimento. Após um retardo fixado (o intervalo inter-experimento, ITI), o LED na parte traseira de um dos orifícios ficou ligado durante um curto período. O estímulo com o LED foi apresentado o mesmo número de vezes em cada orifício durante uma sessão completa, com a ordem de apresentação aleatoriamente determinada pelo computador. Enquanto a luz estava ligada e durante um curto período depois (a manutenção limitada), as respostas no orifício que estava iluminado (resposta correta) resultaram na recompensa de líquido. As respostas nos orifícios que não tinham sido iluminados (respostas incorretas) ou falha em responder dentro da manutenção limitada (omissões) fez com que as luzes do alojamento se tornassem desligadas durante um curto período (contagem). As respostas nos orifícios enquanto a luz do alojamento estava desligada iniciaram o intervalo. Após a distribuição da recompensa de líquido ou ao final do intervalo, os camundongos começaram o próximo experimento colocando seu nariz no orifício do receptáculo. As respostas feitas nos orifícios após uma resposta correta (respostas persistentes) ou após o final do intervalo antes de colocação do nariz no orifício do receptáculo, resultou em um período de intervalo. As respostas nos orifícios durante o ITI (respostas antecipadas) também resultaram em um período de intervalo. Após as respostas antecipadas, uma colocação do nariz no orifício do receptáculo reiniciou o presente experimento. Cada sessão diária consistia de 100 experimentos ou 30 min de testagem, qualquer um que terminasse mais cedo, após o que todas as luzes foram desligadas e outras respostas não tinham efeito. Na primeira sessão do esquema de teste, o estímulo e manutenção limitada, cada um durante 1 minuto e, dependendo do desempenho individual, eles foram progressivamente reduzidos para 1 seg. A duração do estímulo foi reduzida na seguinte seqüência: 60, 30, 10, 5, 2.5, 2, 1,5 e 1 seg (linha de base). O ITI e intervalo duraram 2 segundos durante a primeira sessão e o ITI foi elevado para 5 seg nas sessões subseqüentes; o intervalo não foi alterado. No decorrer do período de treinamento e experimentos, cada camundongo tinha uma sessão por dia na tarefa 5-CSRT.
[000341] Fármacos e esquemas de tratamento. O composto de teste foi dissolvido em água e foi administrado intraperitonealmente (IP) na dose de 10 mg/kg. Cinco minutos após tratamento, os camundongos foram injetados com veículo (solução salina) ou PCP (1,5 mg/kg) e 10 min depois eles iniciaram a sessão de teste. Em cada experimento, as várias combinações do composto de teste com veículo ou PCP foram administradas de acordo com um design Latino-quadrado. Pelo menos 48 h foram deixadas entre os dias de testagem do fármaco. Durante esses dias intervenientes, os camundongos foram testados na tarefa de 5-CSRT para re-estabelecer o desempenho de linha de base e verificar quaisquer efeitos residuais dos fármacos.
[000342] Análise estatística'. As principais variáveis dependentes selecionadas para análise foram: (a) o percentual de respostas corretas (total de respostas corretas/total de corretas + total de respostas incorretas x 100); (b) percentual de omissões (total de omissões/ total de respostas corretas + total de respostas incorretas + total de omissões x 100); (c) o número de respostas antecipadas nos orifícios durante o ITI; (d) o número de respostas persistentes nos orifícios após uma resposta correta. Respostas corretas e omissões, como percentuais, foram transformadas de acordo com a fórmula 2arcsin(SQRT (%X/100)), para normalizar as distribuições de acordo com o modelo ANOVA (Winer, 1971).
[000343] Os efeitos do composto de teste (n = 12) sobre os déficits PCP-induzidos na tarefa 5-CSRT foram analisados independentemente por um ANOVA individual 2x2 ANOVA com fatores de Fármaco (composto de teste) e PCP. subseqüentemente, as médias do grupo de tratamento foram comparadas usando um teste post-hoc de Tukey- Kramer. O software estatístico (SAS Institute Inc., EUA) foi operado em um computador Micro VAX 3500 (Digital, EUA).
[000344] Conforme mostrado na Tabela 10, PCP causou um efeito profundo sobre o desempenho de atenção de camundongos DBN2N conforme mostrado por uma resposta persistente e antecipadas aumentada. Um composto representativo de nossa invenção, administrado a 10 mg/kg i.p., pode reverter o aumento PCP-induzido nas respostas antecipadas e persistente. Esses resultados sustentam o uso desse tipo de compostos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos. Tabela 10
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Exemplo 114: Teste de sensibilização comportamental cocaína- induzida
[000345] Vício em drogas é um comportamento patológico caracterizado por busca e ingestão compulsiva de drogas. Um modelo com animais dessas alterações comportamentais é o aumento de longa duração na atividade locomotora induzida pela administração repetida de drogas psico-estimulantes em roedores (Robinson T. E. e Berridge K.C. Brain Res. Brain Res. Rev. (1993) 18, 247-91) conhecido como sensibilização comportamental droga-induzida. O efeito dos compostos de teste foi avaliado em um modelo de sensibilização comportamental cocaína-induzida em ratos.
[000346] Aparelho de atividade locomotora: Ratos machos Wistar pesando 200-250 g quando de chegada foram usados. A atividade locomotora foi medida em dezesseis gaiolas de pendurar de arame de metal idênticas, medindo 36 cm (C) x 25 cm (L) x 20 cm (A). Cada gaiola continha dois conjuntos de fotocélulas emissoras-detectoras de infravermelho posicionadas ao longo do eixo longo 1 cm acima do piso da grade e 8 cm da frente e parte de trás da gaiola. Ruído de interferência foi proporcionado através de um gerador de ruído branco. O movimento dentro das gaiolas produziu interrupções na fotocélula, as quais foram automaticamente registradas por um computador IBM- compatível.
[000347] Procedimento de sensibilização e tratamento: Os animais foram habituados às câmaras de atividade locomotora durante 2-3 dias consecutivos antes do experimento. Os ratos receberam 5 injeções i.p. diariamente de cocaína (15 mg/kg) ou solução salina e o composto de teste (0,1-100 mg/kg) ou seu veículo e a atividade locomotora foi registrada durante 3 horas. Dez dias após a última injeção de cocaína ou solução salina (dia 15), os animais foram estimulados com 15 mg/kg de cocaína na ausência do composto de teste e a atividade locomotora foi novamente monitorada durante 3 horas.
[000348] Pelo quinto dia de tratamento com cocaína, os animais pré- tratados i.p. com veículo mostraram uma resposta locomotora aumentada (20% maior, então, o primeiro dia, p < 0,05). Dez dias após a última injeção de cocaína ou solução salina, os animais foram estimulados com 15 mg/kg de cocaína na ausência do composto de teste e a atividade locomotora foi novamente monitorada durante 3 h. Espera-se que os ratos previamente tratados com cocaína e que não tinham recebido o composto de teste mostrem uma resposta de atividade locomotora aumentada à cocaína (30% maior, então, primeiro dia, p < 0,05). Se os ratos que tinham sido pré-tratados com o composto de teste durante o tratamento de 5 dias com cocaína não mostram um aumento na atividade locomotora, o composto de teste é considerado como tendo um efeito na prevenção de vício em drogas psico- estimulantes. (Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E. Neuron (1998) 21: 467-476; Robinson T. E., Berridge K. C. Brain Res Brain Res Rev (1993) 18: 247-291).
[000349] Análise estatística: Os dados (número total de surtos em 3 horas) foram analisados usando um ANOVA com duas vias com medições repetidas sobre um fator, incluindo os quatro grupos experimentais (isto é, soluçãoNeículo, solução salinNcomposto de teste, cocaínaNeículo e cocaínNcomposto teste) e dois pontos de teste (dia 1 e dia 5) seguido por uma análise de efeitos simples. Um segundo ANOVA com duas vias com medições repetidas sobre um fator foi usado para comparar o dia 1 e o dia do estímulo seguido por um teste post hoc de Newman-Keuls.
Exemplo 115: Irritação aguda da bexiga por ácido acético em ratos
[000350] Experimentos foram realizados usando ratos Sprague Dawley fêmeas adultos (170-200 g). um cateter (PE-50) foi inserido via uma incisão abdominal na linha mediana na bexiga através do domo da bexiga e, então, pressão intravesical foi medida para monitorar a atividade da bexiga durante infusão contínua de ácido acético a 0,15%. Infusão intravesical contínua de ácido acético irrita a bexiga e reduz os intervalos inter-contração (ICI) em ratos anestesiados. ICIs, a pressão de contração máxima e limiares de pressão que induzem à contração por reflexo da bexiga foram medidos uma vez e após infusão intravesical de ácido acético em ratos tratados com compostos da invenção.
Exemplo 116: Irritação intermediária da bexiga através de ciclofosfamida (CYP) em ratos
[000351] Experimentos foram realizados usando ratos Sprague Dawley fêmeas adultos conscientes e anestesiados (170-200 g). Cistite química foi induzida por CYP, a qual é metabolizada em acroleína, um irritante eliminado na urina. CYP (150 mg/kg/i.p.) foi administrada um dia antes do experimento. Pré-tratamento com CYP causa irritação na bexiga e cada micção freqüente com um ICI de cerca de 150-200 segundos entre as micções.
[000352] Compostos ativos aumentam o ICI em ratos conscientes e anestesiados usados nesse modelo experimental.
Exemplo 117: Teste de enxaqueca em ratos
[000353] Animais e cirurgia: Ratos macho Wistar (250-350 g) foram anestesiados com pentobarbital de sódio (50 mg/kg i.p.) dissolvido em solução salina.
[000354] Uma cânula foi inserida na traquéia e artéria femoral para ventilação artificial (55 pancadas/min) e para medição da pressão sangüínea média (MBP), respectivamente. Uma cânula foi inserida na veia femoral para a administração intravenosa de agentes de teste.
[000355] A temperatura corporal foi mantida a 37-38 °C através de controle automático de uma almofada de aquecimento. Os animais foram colocados em uma rede esterotáxica e uma incisão longitudinal foi feita no escalpo. Um orifício foi perfurado no crânio e um eletrodo bipolar de aço inoxidável (Plastic One MS 306) foi inserido no ramo oftálmico esquerdo do gânglio trigeminal (3,8 mm dorsal ao bregma, 2,5 mm lateral da linha mediana e 9,5 mm abaixo da superfície dorsal) e preso com cimento dental. Colocação correta do eletrodo foi confirmada por uma breve estimulação elétrica, a qual causa movimento da mandíbula em virtude de ativação da fibra trigeminal. Após remoção do cérebro, a posição correta do eletrodo na fibra foi visualmente verificada ao final de cada experimento.
[000356] Um segundo orifício foi perfurado ipsilateral ao eletrodo (1,5 mm rostral ao bregma e 1,5 mm lateral da sutura sagital) e uma sonda com agulha (diâmetro da ponta de 0,8 mm) de um fluxímetro de Doppler a laser foi fixada apontando com sua ponta para um ramo da artéria cerebral mediana (MCA) e a alteração do Fluxo de Sangue Cerebral (CBF) registrada on-line pelo sistema PeriFlux 4001 Laser Doppler.
[000357] Defeitos da leitura do Doppler de laser durante estimulação elétrica do gânglio trigeminal em virtude de movimentos musculares foram impedidos por um bolo de injeção i.v. do bloqueador neuromuscular brometo de pancurônio (0,6 mg/kg i.v.).
[000358] Anestesia e bloqueio neuromuscular foram mantidos durante todo o experimento com uma infusão de pentobarbital de sódio e pancurônio (12,5 mg/kg/h + 2,4 mg/kg/h, respectivamente).
[000359] Protocolo experimental: ao final da cirurgia, uma pausa de trinta minutos foi tomada de forma a estabilizar os parâmetros medidos.
[000360] CBF em repouso foi aumentado através de estimulação elétrica com pulso retangular de 0,5 ms de comprimento, 1-10 Hz, 0,5- 1 mA durante períodos de 30 s. Após duas estimulações pré-fármaco em média, veículo ou fármacos foram administrados.
[000361] Compostos ativos reduzem o aumento no fluxo sangüíneo induzido por estimulação trigeminal.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I:
Figure img0056
em que: (a) J é um grupo A-[(CH2)n-0]r- na posição para com relação à cadeia de etilamino, em que: n é 1; e ré 1; A é fenila substituída por um grupo fluor; W é metóxi; R é hidrogénio; R° é hidrogénio; R1 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila; ciclopropilmetila; benzila ou heterociclil metila, em que o grupo heterociclila é selecionado de furanila, tetrahidrofuranila e piridinila opcionalmente substituída por um grupo metóxi; R2 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila; ou fenila; R3 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é hidrogênio; (Ci-C4)alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de amino, dimetilamino e pirrolidinila, em que o grupo pirrolidinila é substituído por um grupo metila; ou R3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel de pirrolidinila ou morfolinila; ou (b) J é hidrogênio; W é um grupo A-[(CH2)n-0]r-, em que: n é 1; e ré 1; A é (Ci-C4)alquila ou fenila substituída por um grupo fluor; R é hidrogênio; R° é hidrogênio; R1 éfuranilmetil; ou tetrahidrofuranilmetil; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; ou (C1-C4) alquila; e R4 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado de dimetilamino se for 0 caso, quer como um único enantiômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, grupo (b), caracterizado pelo fato de que: J é hidrogênio; W é um grupo A-[(CH2)n-O]r- em que: n é 1; ré 1; A é (Ci-C4)alquila; R é hidrogênio; R° é hidrogênio; R1 é furanilmetila; ou tetrahidrofuranilmetila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; ou (Ci-C4)alquila; e R4 é (Ci-C4)alquila; se for 0 caso, quer como um enantiômero simples ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- isobutilamino]-N-metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N,N-dirnetil-acetamida; 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-N,N- dimetil-2-fenil-acetamida; 2-[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etilamino]-1- (morfolin-4-il)-2-fenil-etanona; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-1 -(pirrolidin-1 -il)-etanona; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- (ciclopropilmetil)amino]-N-etil-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida; 2-[[2-[3-(3-Fluoro-benzilóxi)-fenil]-etil]-(furan-2- ilmetil)amino]-N-(2-amino-2-metil-propil)-acetamida; 2-[[2-(3-Butóxi-fenil)-etil]-(furan-2-ilmetil)amino]-N-metil- acetamida; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(furan-3- ilmetil)amino]-N-metil-acetamida ; 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]- benzilamino]-N-etil-acetamida; e 2-[[2-[4-(3-Fluoro-benzilóxi)-3-metóxi-fenil]-etil]-(6-metóxi- piridin-3-ilmetil)amino]-N-metil-acetamida; se for o caso caso, quer como um único enantiômero ou mistura dos mesmos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é 2-[[2-(3-Butóxi-fenil)-etil]-(tetrahidrofuran-3- ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é um enantiômero simples tendo um [OC]D = -10°, c = 0,1, MeOH (20 °C) ou o enantiômero simples tendo [OC]D = +10°, c = 0,1, MeOH (20 °C) ou uma mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o cloridrato.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é cloridrato de 2-[[2-(3-butoxi-fenil)-etil]- (tetrahidrofurano-3-ilmetil)amino]-N,N-dimetil-acetamida.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
9. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento ativo como modulador de canal de cálcio e/ou sódio contra distúrbios causados por disfunções nos canais de cálcio e/ou sódio ativados por voltagem, tais como dor neuropática, dor crônica, dor aguda, dor de cabeça, condições neurológicas, disfunções cognitiva e psiquiátricas tais como distúrbios bipolares, psicóticos, ansiedade, vícios, processos inflamatórios que afetam qualquer sistema do corpo, distúrbios do trato gastrintestinal, distúrbios do trato genito-urinário, doenças oftálmicas, doenças no fígado, distúrbios cardiovasculares e distúrbios neurodegenerativos.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de dor neurpática, dor crênica e/ou dor aguda.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de dores de cabeça, tais como enxaqueca.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de condições neurológicas tais como epilepsia.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos e/ou psiquiátricos.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de distúrbios causados por disfunções dos canais de cálcio e/ou sódio voltagem-estimulados tais como processos inflamatórios que afetam quaisquer sistemas do corpo, os distúrbios do trato gastrintestinal, os distúrbios do trato genito- urinário, as doenças oftálmicas, as doenças hepáticas, os distúrbios cardiovasculares e/ou neurodegenerativos.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que é como analgésico, anti-convulsivo, anti-mania e/ou anti-esquizofrenia.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15 de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é cloridrato.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 como ingrediente ativo junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que contém ainda outro agente terapêutico.
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