BRPI0620410A2 - composto, e, uso dos compostos - Google Patents

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Yevgeni Besidski
Andrew Griffin
Denis Labrecque
Shawn Johnstone
Paul Jones
Inger Kers
Nyloef Martin
Karin Skogholm
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, E, USO DOS COMPOSTOS. A presente invenção diz respeito aos novos compostos (I) ou sais, solvatos, ou sais de solvato destes, aos processos para prepará-los e aos novos intermediários usados na preparação destes, às composições farmaceuticas que contem os ditos compostos e ao uso dos ditos compostos na terapia.

Description

"COMPOSTO, Ε, USO DOS COMPOSTOS" CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito aos novos compostos, às composições farmacêuticas que contêm os ditos compostos e ao uso dos ditos compostos na terapia. A presente invenção também diz respeito aos processos para a preparação dos ditos compostos e aos novos intermediários usados na preparação destes.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A sensação de dor em mamíferos é devido à ativação dos terminais periféricos de uma população especializada de neurônios sensoriais conhecidos como nociceptores. A capsaicína, o ingrediente ativo em pimentas picantes, produz a ativação sustentada dos nociceptores e também produz um sensação de dor pendente da dose em seres humanos. A clonagem do receptor 1 de valinóide (VRl ou TRPV1) demonstrou que VRl é o alvo molecular para a capsaicína e seus análogos (Caterina, M.J., Schumacher, M.A., et.al. Nature (1997) v.389 p. 816 a 824). Estudos funcionais usando VRl indicaram que este támbém é ativado por calor nóxio, acidificação do tecido e outros mediadores inflamatórios (Tominaga, M., Caterina, MJ. et.al. Neuron (1998) v.21, p. 531 a 543). A expressão do VRl também é regulada após dano do nervo periférico do tipo que leva à dor neuropática. Estas propriedades do VRl o tornam um alvo altamente relevante para a dor e para doenças que envolvem inflamação. Enquanto os agonistas do receptor de VRl podem agir como analgésicos através da destruição do nociceptor, o uso de agonistas, tais como capsaicína e seus análogos, é limitado devido à sua pungência, neurotoxicidade e indução de hipotermia. Ao invés disso, os agentes que bloqueiam a atividade de VRl devem se provar mais úteis. Os antagonistas devem manter as propriedades analgésicas, mas evitar os efeitos colaterais de pungência e neurotoxicidade.
Os compostos com atividade inibidora de VRl são acreditados ser de uso potencial para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios tais como dor, especialmente aquela de origem inflamatória ou traumática tal como artrite, isquemia, câncer, fibromialgia, dor nas costas inferiores e dor pós- operatória (Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan; 304(l):56-62). Além destas dores viscerais tais como dor pélvica crônica, cistite, síndrome do intestino irritável (IBS), pancreatite e outros, bem como dor neuropática tal como ciática, neuropatia diabética, neuropatia de HTV, esclerose múltipla, e outros (Walker et al ibid, Rashid et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar; 304(3):940-8), são estados de dor potenciais que podem ser tratadas com a inibição de VRl. Estes compostos também são acreditados ser potencialmente úteis quanto distúrbios inflamatórios como asma, tosse, doença do intestino inflamatório (EBD) (Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun; 2(3):235-42). Os compostos com atividade bloqueadora de VRl também são úteis para coceiras e doenças de pele como psoríase e para doença de refluxo gastro-esofágea (GERD), êmese, câncer, incontinência urinária e bexiga hiperativa (Yiangou et al BJU Int (2001) Jun; 87(9):774-9, Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118:110-21). Os inibidores de VRl também são de uso potencial para o tratamento e/ou profilaxia dos efeitos da exposição aos ativadores de VRl como capsaicína ou gás lacrimogêneo, ácidos ou calor (Szallasi ibid).
Um outro uso potencial diz respeito ao tratamento da tolerância aos ativadores de VRl.
Os inibidores de VRl também podem ser úteis no tratamento da cistite intersticial e dor relacionada à cistite intersticial.
Os inibidores de VRl também podem ser úteis no tratamento da obesidade e enxaqueca; A W02006/007851 divulga o uso de antagonistas de VRl para o tratamento da obesidade. A WO2004/100865 divulga os compostos que apresentam atividade inibidora no receptor de valinóide 1 (VR1).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção é fornecer os compostos dos ditos tipos de compostos que apresentam atividade inibidora no receptor de valinóide 1 (VR1), compostos os quais apresentam não somente potência melhorada mas combinações otimizadas de potência e outras propriedades desejáveis, em particular solubilidade, junto com boas propriedades metabólicas e farmacocinéticas do medicamento (DMPK).
A presente invenção fornece os compostos da fórmula I
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em que:
R1 é selecionado de nitro, ciano, halo, e acetila; R2 é selecionado de fenila, heteroarila, fenilmetila, e feniloximetila;
onde R2 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q selecionados de alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, halo, haloalcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-7, cicloalquila C3-7, alquinila C1-6, cicloalquilalcóxi C3-7, heterocicloalquilóxi C3-7, e alcóxi Cl-3-alcóxi C1-6, o(s) dito(s) substituinte(s) Q sendo ligados ao(s) anel(éis) aromático(s) e/ou heteroaromático(s) de R;
R3 é H ou F;
R4 é metila, metoxicarbonila ou etila; ou R2 e R4 podem juntos formar um sistema de anéis monocíclico ou bicíclico;
e sais, solvatos ou sais solvatados destes.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R1 é selecionado de nitro, ciano, flúor, cloro, e acetila.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R1 é nitro.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R1 é ciano ou halo.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R1 é ciano, cloro, ou flúor.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R é selecionado de fenila, piridinila, tienila, fenilmetila, e feniloximetila.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2 é fenila substituído com um ou mais substituinte(s) Q com um substituinte Q na posição para com relação ao ponto de ligação.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2 é piridin-3-ila substituído com um ou mais substituinte(s) Q, em que um substituinte Q é um substituinte na posição 6 do anel de piridina.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2 é piridin-2-ila substituído com um ou mais substituinte(s) Q, em que um substituinte Q é um substituinte na posição 5 do anel de piridina.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2 é tien-2-ila substituído com um ou mais substituinte(s) Q, em que um substituinte Q é um substituinte na posição 5 do anel de tiofeno.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2 é fenilmetila.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R é fenoximetila.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que Q é selecionado de (1-metilprop-2-in-1-il)óxi, 1-metilpropilóxi, 2,2,2-trifluoro-etóxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propóxi, 2,2- difluoro-etóxi, 2-fluoro-1-fluorometil-etóxi, 2-fluoroetóxi, 2-metóxi-1-metil- etóxi, 2-metóxi-propóxi, cloro, cloro(difluoro)metila, ciclo-pentilóxi, ciclopropila, ciclopropilmetóxi, etóxi, etinilfenila, flúor, iso-propóxi, isopropila, metóxi, metilpiperidinilóxi, propóxi, tert-butila, trifluorometóxi, e trifluorometila.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2 é substituído com dois substituintes Q, um dos quais é selecionado de 2-fluoro-1-fluorometil-etóxi, 2-fluoroetóxi, ciclopentilóxi, metóxi, 2-fluoro-1-fluorometil-etóxi, 2-metoxipropilóxi, e metilpiperidinilóxi; e outro um dos quais é selecionado de cloro, flúor, e trifluorometila.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R4 é metila.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2 e R4 juntos formam um sistema de anéis monocíclico ou bicíclico.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2eR4 juntos formam um sistema de anéis bicíclicos.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que R2 e R4 juntos formam um grupo cromanila.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que
R1 é selecionado de nitro, ciano, cloro, flúor, e acetila; e
R2 é fenila substituído com um ou mais substituinte(s) Q selecionado(s) de (l-metilprop-2-in-l-il)óxi, 1-metilpropilóxi, 2,2,2-trifluoro- etóxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2-fluoro-l-fluorometil- etóxi, 2-fluoroetóxi, 2-metóxi-l-metil-etóxi, 2-metóxi-propóxi, cloro, cloro(difluoro)metila, ciclopentilóxi, ciclopropila, etóxi, etinilfenila, flúor, isopropila, metilpiperidinilóxi, propóxi, terc-butila, trifluorometóxi, e trifluorometila, com um substituinte Q na posição para com relação ao ponto de ligação. Especificamente, R1 pode ser selecionado de nitro, ciano, e flúor; e R2 fenila pode ser substituído com um ou mais substituinte(s) Q selecionado(s) de (l-metilprop-2-in-l-il)óxi, 1-metilpropilóxi, 2,2,2-trifluoro- etóxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propóxi, 2-fluoroetóxi, 2-metóxi-l-metil-etóxi, cloro, ciclopentilóxi, ciclopropila, etóxi, etinilfenila, flúor, isopropila, metilpiperidinilóxi, propóxi, terc-butila, trifluorometóxi, e trifluorometila, com um substituinte Q na posição para com relação ao ponto de ligação.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da fórmula I em que
R1 é selecionado de nitro, ciano, cloro, e flúor; e
R2 é piridinila ou tienila substituído com um ou mais substituinte(s) Q selecionado(s) de 2,2,2-trifluoro-etóxi, 2,2,3,3-tetrafluoro- propóxi, 2,2-difluoro-etóxi, 2-fluoro-l-fluorometil-etóxi, 2-fluoroetóxi, 2- isopropóxi, cloro, ciclopentilóxi, ciclopropilmetóxi, isopropóxi, terc-butila, e trifluorometila. Especificamente, R pode ser piridinila ou tienila substituído com um ou mais substituinte(s) Q selecionado(s) de 2,2,2-trifluoro-etóxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propóxi, 2,2-difluoro-etóxi, 2-isopropóxi, cloro, ciclopentilóxi, ciclopropilmetóxi, isopropóxi, terc-butila, e trifluorometila.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluoro- metil)fenil] etil} acetamida,
2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4-[2-fluoro-1 - (fluorometil)etóxi] fenil} etil)acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4- [2-fluoro-1 -(fluoro- metil)etóxi] fenil} etil)acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4- [cloro(difluoro)- metil] fenil }etil)acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[ 1 -(4-etinilfenil)etil]- acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [3 -cloro-5 -(tri- fluorometil)piridin-2-il] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1,1,2,2-tetra- fluoroetóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-(2,2-difluoro- etóxi)fenil]etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{1 - [6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[6-(2,2,3,3-tetra- fluoropropóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida,
2-(7-Cloro-benzoimidazol-1 -Íl)-N-[ 1 -(6-isopropóxi-piridin-3- il)-etil] -acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4- [2-fluoro-1 -(fluoro- metil)etóxi] fenil} etil)acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[ 1 -(4-isopropilfenil)- etil] acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[3-fluoro-4-(tri-fluoro- metil)fenil] etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenil] etil} acetamida, 2-(7-ciano- lH-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluoro- metóxi)fenil]etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-(trifluorometil)- fenil]etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {(1S)-1 -[4-(trifluoro- metil)fenil] etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4- [2-fluoro-1 - (fluorometil)etóxi]-2-(trifluorometil)fenil] etil} acetamida,
2-(7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[ 1 -(4-isopropilfenil)- etil] acetamida,
2-(7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1,1,2,2-tetra- fluoroetóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-l H-benzimidazol-l-il)-N-{ l-[4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluorometóxi)- fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[5-(trifluorometil)- piridin-2-il]propil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [5-(trifluorometil)- piridin-2-il]etil} acetamida,
2-(7-nitro-l H-benzimidazol-l-il)-N-{ l-[6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [6-(2,2,3,3 -tetra- fluoropropóxi)piridin-3 -il]etil} acetamida,
(4-terc-butilfenil) {[(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetil]amino} acetato de metila,
N-(( 1S)-1 - {4-[(l -metilprop-2-in-1 -il)óxi]fenil} etil)-2-(7-nitro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-((1S)-1 - {4-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]fenil}etil)-2-(7- nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-( 1 - {2-cloro-4- [2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi] fenil} etil)-2-(7- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-( 1 - {4-[cloro(difluoro)metil]fenil}etil)-2-(7-nitro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-(l-{5 -cloro-6- [2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]piridin-3 - il} etil)-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-( 1 - { 6- [2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]piridin-3 -il} etil)-2-(7- nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- [(1S)-1 -(4- {[(1S)-1 -metilpropil]óxi} fenila)etil]-2-(7-nitro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[(1S)-1 -(4-etoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida,
N-[(1S)-1 -(4-isopropoxifenil)etil]-2-(7-nitro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[(3R)-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[(3R)-8-fluoro-5-metóxi-3,4-diidro-2H-cromen-3-il]-2-(7- nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[ 1 -(4- {[(2S)-2-metoxipropil]óxi}fenila)etil]-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- [ 1 -(4-ciclopropilfenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida,
N-[ 1 -(4-etinilfenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, N-[ 1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol- l-il)acetamida,
N-[(1S)-1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- [ 1 -(4-terc-butilfenil)etil] -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida,
N-[ 1 -(5-isopropoxipiridin-2-il)etil]-2-(7-nitro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[l-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-l-il)acetamida,
N-[ 1 -(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida,
N-[l-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-fluoro-lH-benzimidazol- l-il)acetamida,
N-[ 1 -(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]-2-(7-fluoro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[ 1 -(6-isopropoxipiridin-3-il)etil]-2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- [2-(4-clorofenil)-1 -metiletil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida,
N- {(1S)-1 -[4-(2-fluoroetóxi)fenil]etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-{(1S)-1- [4-(2-metóxi-1 -metiletóxi)fenil] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-{l-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro- 1H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 -[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]etil}-2-(7-nitro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 - [4-(ciclopentilóxi)-3 -fluorofenil] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-{l-[4-[(l-Metilpiperidin-4-il)óxi]-3-(trifluorometil)fenil]- etil} -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 - [4- {[(2 S)-2-metoxipropil] óxi} -3 -(trifluorometil)fenil] - etil} -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 - [5-(ciclopropilmetóxi)piridin-2-il] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 - [5 -cloro-6-(2-fluoroetóxi)piridin-3 -il] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1-il)acetamida,
N- {1 - [6-(2,2-difluoroetóxi)pirídin-3 -il] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 - [6-(2-fluoroetóxi)piridin-3 -il] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-{l-[6-(ciclopentilóxi)piridina-3-il]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-l-il)acetamida, e
N-{l-metil-2-[3-(trifluorometil)fenóxi]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
N-(( 1S)-1 - {4-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]fenil) etil)-2-(7- nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[6-(2,2,3,3-tetra- fluoropropóxi)piridin-3-il]etil}acetamida,
N-[ 1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol- l-il)acetamida, e
N- [(1S)-1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida
Ainda em uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de 2-(6,7-difluoro- ΙΗ-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluoro- metil)fenil] etil} acetamida,
2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4- [2-fluoro-1 -(fluoro- metil)etóxi] fenil} etil)acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4- [2-fluoro-1 -(fluoro- metil)etóxi] fenil} etil)acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4- [cloro(difluoro)- metil] fenil} etil)acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- [ 1 -(4-etinilfenil)- etil] acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-( 1,1,2,2-tetra- fluoroetóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(2,2-difluoro- etóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4- [2-fluoro-1 -(fluoro- metil)etóxi] fenil} etil)acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[ 1 -(4-isopropilfenil)- etil] acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [3 -fluoro-4-(tri-fluoro- metil)fenil] etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1-[4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluoro- metóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {(1S)-1 - [4-(trifluoro- metil)fenil]etil} acetamida,
2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4- [2-fluoro-1 - (fluorometil)etóxi] -2-(trifluorometil)fenil] etil} acetamida,
2-(7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- [ 1 -(4-isopropilfenil)- etil] acetamida,
2-(7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1,1,2,2-tetra- fluoroetóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{l-[4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1-[4-(trifluorometóxi)- fenil] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida,
(4-terc-butilfenil) {[(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetil]amino} acetato de metila,
N-(( 1S)-1 - {4-[(l -metilprop-2-in-1 -il)óxi] fenil }etil)-2-(7-nitro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-(( 1S)-1 - {4-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi] fenil} etil)-2-(7- nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-( 1 - { 2-cloro-4- [2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi] fenil} etil)-2-(7- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-( 1 - { 4- [cloro(difluoro)metil] fenil} etil)-2-(7-nitro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida,
N- [(1S)-1 -(4- {[(1S)-1 -metilpropil] óxi} fenila)etil]-2-(7-nitro- 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[(1S)-1 -(4-etoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, N-[(1S)-1 -(4-isopropoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[ 1 -(4- {[(2S)-2-metoxipropil]óxi}fenila)etil]-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[ 1 -(4-ciclopropilfenil)etil]-2-(7-nitro- lH-benzimidazol-1 - il)acetamida,
N-[ 1 -(4-etinilfenil)etil]-2-(7-nitro- lH-benzimidazol-1 - il)acetamida,
N-[ 1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro- lH-benzimidazol- l-il)acetamida,
N-[(1S)-1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- [ 1 -(4-terc-butilfenil)etil] -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida,
N- {(1S)-1 - [4-(2-fluoroetóxi)fenil] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-{(1S)-1- [4-(2-metóxi-1 -metiletóxi)fenil]etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-{l-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-l-il)acetamida,
N- {1 - [4-(ciclopentilóxi)-3 -fluorofenil] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 - [4- [(1 -metilpiperidin-4-il)óxi] -3 -(trifluorometil)fenil] - etil} -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida, e
N-{l-[4-{[(2S)-2-Metoxipropil]óxi}-3-(trifluorometil)- fenil] etil} -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
N-{l-[6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-( 1 - { 6- [2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]piridin-3 -il} etil)-2-(7- nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 - [6-(ciclopentilóxi)piridina-3 -il] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida,
N-( 1 - { 5 -cloro-6- [2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]piridin-3 - il} etil)-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [5-(trifluoro- metil)piridin-2-il]propil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [5-(trifluorometil)- piridin-2-il] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [3 -cloro-5 -(tri- fluorometil)piridin-2-il]etil}acetamida,
N-{l-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro- 1H-benzimidazol-1-il)acetamida,
N- {1 -[5-cloro-6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]etil} -2-(7-nitro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
2-(7-Cloro-benzoimidazol-1 -il)-N- [ 1 -(6-isopropóxi-piridin-3 - il)-etil]-acetamida,
N- [ 1 -(6-isopropoxipiridin-3 -il)etil] -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- {1 - [5 -(ciclopropilmetóxi)piridin-2-il] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[ 1 -(5-isopropoxipiridin-2-il)etil]-2-(7-nitro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida,
N-[l -(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]-2-(7-fluoro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- [ 1 -(5 -terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-fluoro-1 H-benzimidazol- 1 -il)acetamida, Ν-[ 1 -(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-ciano- 1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)pirídin-3 -il] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{l-[6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida,
2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [6-(2,2,3,3-tetra- fluoropropóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida,
2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [6-(2,2,3,3 -tetra- fluoropropóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida,
N- {1 - [6-(2,2-difluoroetóxi)piridin-3 -il] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida, e
N-[l-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida.
Ainda uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
N- [ 1 -(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3 -il)etil] -2-(7-ciano-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[ 1 -(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]-2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-l-il)acetamida,
N-[ 1 -(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- [ 1 -(6-terc-butil-2-cloropiridin-3 -il)etil] -2-(7-ciano-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N-[l-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida,
N- [ 1 -(4-terc-butilfenil)etil] -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, e
2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- [(1S)-1 -(4-terc-butil- fenil)etil]acetamida
Estão listados abaixo as definições de vários termos usados no relatório descritivo e reivindicações para descrever a presente invenção.
Para evitar dúvidas deve ser entendido que onde neste relatório descritivo um grupo é qualificado por 'mais acima definido, 'definido mais acima ou 'definido acima' o dito grupo abrange a primeira ocorrência e definição mais ampla bem como cada e todos e outras definições para aquele grupo.
Para evitar dúvidas deve ser entendido que neste relatório descritivo 'C1-3' significa um grupo de carbono tendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono, 'C1-6' significa um grupo de carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e 'C3-7' significa um grupo de carbono tendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono,
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo determinado, o termo "alquila" inclui os grupos alquila de cadeia tanto reta quanto ramificada e pode ser, mas não é limitado a metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, neo- pentila, n-hexila ou i-hexila, t-hexila.
Os termos "amina" ou "amino" se referem aos radicais da fórmula geral -NRR', em que ReR' são independentemente selecionados de hidrogênio ou um radical hidrocarbila.
O termo "aromático" se refere aos radicais hidrocarbila tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, elétrons deslocalizados 4n + 2) e que compreende de 6 até cerca de 14 átomos de carbono.
O termo "arila" usado sozinho ou como sufixo ou prefixo, se refere a um radical de hidrocarboneto tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, elétrons deslocalizados 4n + 2) e que compreende de 5 até cerca de 14 átomos de carbono, em que o radical é localizado em um carbono do anel aromático.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo determinado, o termo "cicloalquila" se refere a um sistema de anéis de hidrocarboneto saturado cíclico opcionalmente substituído.
O termo "cicloalquila C3-7" pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" ou "porção heterocíclica" se referem aos radicais monovalentes e divalentes que contêm anel tendo um ou mais heteroátomos, independentemente selecionados de N, O, P e S, como parte da estrutura do anel e que compreende pelo menos 3 e até cerca de 20 átomos nos anéis preferivelmente 5 e 6 membros dos anéis. As porções heterocíclicas podem ser saturadas ou insaturadas, as quais contêm uma ou mais ligações duplas, e as porções heterocíclicas podem conter mais do que um anel.
O termo "heterocicloalquilóxi" indica um grupo de hidrocarboneto de 3 a 7 membros, não aromático, parcial ou completamente saturado, que contem um anel e pelo menos um heteroátomo. Os exemplos dos ditos heterociclos incluem, mas não são limitados a pirrolidinilóxi, pirrolidonilóxi, piperidinilóxi, piperazinilóxi, morfolinilóxi, oxazolilóxi, 2- oxazolidonilóxi ou tetraidrofuranilóxi.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo determinado, o termo "heteroarila" se refere a um sistema de anéis aromáticos monocíclico ou bicíclico insaturado opcionalmente substituído que contem pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado de Ν, O ou S. Os exemplos de "heteroarila" podem ser, mas não são limitados a piridila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, benzofurila, indolila, iso-indolila, benzimidazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetrazolila, triazolila ou oxazolila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo determinado, os termos "arilalquila" e "heteroarilalquila" se referem a um substituinte que é ligado por intermédio do grupo alquila a um grupo arila ou heteroarila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo determinado, os termos "halo" e "halogênio" podem ser flúor, iodo, cloro ou bromo.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo determinado, o termo "haloalquila" significa um grupo alquila como definido acima, que é substituído com halo como definido acima. O termo "haloalquila C1-6" pode incluir, mas não é limitado a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila ou bromopropila.
A presente invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos bem como aos sais, solvatos ou sais solvatados destes. Os sais para o uso nas composições farmacêuticas serão os sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da invenção.
Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, por exemplo um ácido inorgânico e orgânico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostos da invenção é um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos para preparar estes sais podem ser encontrados em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18a Edição, Mack Publishing Co.).
Alguns compostos da invenção podem ter centros quirais e/ou centros geométricos isoméricos (isômeros E- e Z-), e deve ser entendido que a invenção abrange todos tais isômeros óticos, diastereoisomércios e geométricos.
A invenção também diz respeito a qualquer e todas formas tautoméricas dos compostos da invenção.
Métodos de Preparação
Alguns compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na PCT/SE2004/000738.
Um outro aspecto da presente invenção fornece os processos para preparar os compostos da fórmula I5 ou sais, solvatos ou sais solvatados destes.
Por toda a seguinte descrição de tais processos deve ser entendido que, onde apropriado, os grupos de proteção adequados serão adicionados, e subseqüentemente removidos, de vários reagentes e intermediários de uma maneira que será prontamente entendida por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Os procedimentos convencionais para usar tais grupos de proteção bem como os exemplos de grupos de proteção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Syntesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, (1999). As referências e descrições de outras reações adequadas são descritas em livros-texto da química orgânica, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry", Março, 4a ed. McGraw Hill (1992) ou, "Organic Syntesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Para os exemplos representativos da química heterocíclica ver por exemplo "Heterociclic Chemistry", J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3a ed. Chapman and Hall (1995), p. 189 a 224 e "Heterocyclic Chemistry", T. L. Gilchrist, 2a ed. Longman Scientific and Technical (1992), p. 248 a 282.
O termo "temperatura ambiente" deve significar, a menos que de outro modo especificado, uma temperatura entre 16 e 25°C.
Métodos de Preparação
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos processos para a preparação do composto da fórmula I de acordo com o Método Geral A ou Método B, em que R1 através de R4, são definidos como na fórmula I, que compreende;
Método A
<formula>formula see original document page 22</formula>
por meio dos quais o composto alvo da fórmula I é obtido à partir do ácido benzimidazolilacético da fórmula II ou sua forma desprotonada, por intermédio da sua conversão em uma forma ativada, isto é, o cloreto de acila através do tratamento com cloreto de oxalila ou o anidrido misturado pelo tratamento com hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio e outro tratamento com uma amina NH2CHR2R4 apropriada. Esta reação pode ser realizada em qualquer maneira conhecida ao técnico habilitado na técnica. A ativação pode ser realizada usando qualquer outro reagente de ativação similar como 1,3-dicicloexilcarbodiimida, cloridreto de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida ou 1,1'- carbonildiimidazol. Os solventes adequados a serem usados para esta reação podem ser os hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e dicloroetano ou compostos aromáticos e heteroaromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, piridina e lutidina ou éteres tais como éter etílico, tetraidrofurano e dioxano ou solventes polares apróticos como acetonitrila e dimetilformamida, ou qualquer misturas destes. Os catalisadores tais como as bases heteroaromáticas como piridina e lutidina ou aminas terciárias como trietilamina, N-metilmorfolina e etil diisopropilamina também podem ser usados. A temperatura pode ser de entre -30 e 50°C e o tempo de reação entre 1 e 30 horas.
Os materiais de partida, os ácidos da fórmula II, podem ser obtidos usando os procedimentos de etapas múltiplas descritos em detalhes nos seguintes exemplos de síntese, começando a partir de benzenos 1,2,3- trissubstituídos e benzenos 1,2,3,4-tetrassubstituídos comercialmente disponíveis apropriados.
Método B
<formula>formula see original document page 23</formula>
por meio dos quais o composto alvo da fórmula Ia é obtido através de um procedimento de duas etapas a partir do ácido benzimidazolilacético da fórmula II ou sua forma desprotonada. A primeira etapa inclui a conversão do ácido II no intermediário III de acordo com o procedimento do Método A, enquanto na segunda etapa o intermediário é convertido no produto final em condições de Mitsunobu usando um álcool R5OH apropriado.
Intermediários
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos selecionados do grupo que consiste de
N-[(1S)-1 -(4-hidroxifenil)etil] -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida,
1 - [6-(2-fluoroetóxi)piridin-3 -il] etanamina,
l-[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina,
1 - [6-(2,2-difluoroetóxi)piridin-3 -il] etanamina, 1 - [6-(2,2,3,3-tetrafluoropropóxi)piridin-3-il]etanamina,
l-[6-(ciclopentilóxi)piridin-3-il] etanamina,
1 -(4- {[(2 S)-2-metoxipropil] óxi} fenila)etanamina,
l-[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etanamina,
1 - [4- [(1 -Metilpiperidin-4-il)óxi] -3 -(trifluorometil)fenil] - etanamina,
l-[4-{[(2S)-2-Metoxipropil]óxi}-3-(trifluorometil)fenil]- etanamina,
Ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético,
[(5-terc-butil-2-tienil)metil]amina,
[ 1 -(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]amina,
6-terc-butil-4-metilnicotinonitrila,
[ 1 -(6-terc-butilpiridin-3 -il)etil] amina,
[ 1 -(6-terc-butil-2-cloropiridin-3 -il)etil] amina,
[1 -(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3-il)etil] amina,
[ 1 -(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil] amina,
6-terc-butil-2-metilnicotinonitrila, e
[1 -(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil] amina.
Uma outra forma de realização diz respeito ao uso destes compostos como intermediários na preparação dos compostos da invenção.
Composição farmacêutica
De acordo com uma forma de realização da presente invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção, ou sais, solvatos ou sais solvatados deste, em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição pode estar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo como um tablete, pílula, xarope, pó, grânulo ou cápsula, para a injeção parenteral (incluindo infusão intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão, ou emulsão estéreis, para a administração tópica por exemplo, como um ungüento, emplastro ou creme ou para a administração retal por exemplo, como um supositório.
No geral, as composições acima podem ser preparadas em uma maneira convencional usando um ou mais excipientes convencionais, diluentes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
As doses diárias adequadas dos compostos da invenção no tratamento de um mamífero, incluindo o ser humano, são aproximadamente de 0,01 a 250 mg/kg em peso corporal na administração peroral e cerca de 0,001 a 250 mg/kg em peso corporal na administração parenteral.
A dose diária típica do ingrediente ativo varia dentro de uma ampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, severidade da doença sendo tratada, a via de administração, a idade, peso e sexo do paciente e o composto particular sendo usado, e pode ser determinada por um médico.
Exemplos de composição farmacêutica
O seguinte ilustra as formas de dosagem farmacêuticas representativas as quais contêm um composto da invenção, ou sais, solvatos ou sais solvatados deste, (daqui por diante, composto X), para o uso preventivo ou terapêutico em mamíferos:
<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>
As composições acima podem ser obtidas através de procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.
Uso Médico
Surpreendentemente, foi descoberto quer os compostos de acordo com a presente invenção são úteis na terapia. Os compostos da invenção, ou sais, solvatos ou sais solvatados destes, bem como seus metabólitos ativos correspondentes, apresentam um alto grau de potência e seletividade para os grupos de receptor de valinóide 1 (VRl) individuais. Portanto, os compostos da presente invenção são esperados ser úteis no tratamento de condições associadas com a ativação excitatória do receptor de valinóide 1 (VR1).
Os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibitório de VRl em mamíferos, incluindo o ser humano.
Os VRl são altamente expressados no sistema nervoso periférico e em outros tecidos. Deste modo, é esperado que os compostos da invenção são bem adequados para o tratamento de distúrbios mediados por VRl.
Os compostos da invenção são esperados ser adequados para o tratamento da dor aguda e crônica, dor neuropática aguda e crônica e dor inflamatória aguda e crônica.
Os exemplos de tais distúrbios podem ser selecionado do grupo que compreende dor nas costas inferiores, dor pós-operatória, dores viscerais como dor pélvica crônica e outros.
Os compostos da invenção também são esperados ser adequados para o tratamento da dor nociceptiva aguda e crônica.
Além disso os distúrbios relevantes podem ser selecionados do grupo que compreende cistite, incluindo cistite intersticial e dor relacionada a esta, neuropatia isquêmica, ciática, diabética, esclerose múltipla, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, dor e outros sinais e sintomas associados com a psoríase, dor e outros sinais e sintomas associados com câncer, êmese, incontinência urinária, bexiga hiperativa e neuropatia de HIV.
Os distúrbios relevantes adicionais podem ser selecionados do grupo que compreende doença de refluxo gastro-esofágea (GERD), síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (EBD) e pancreatite.
Outros distúrbios relevantes são relacionados à doenças respiratórias e pode ser selecionado do grupo que compreende asma, tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica, especificamente doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e enfisema, fibrose pulmonar e doença pulmonar intersticial.
Ainda outros distúrbios relevantes são obesidade e doenças ou distúrbios relacionados com obesidade, ou enxaqueca.
Em uma forma de realização a obesidade ou as doenças ou distúrbios relacionados com a obesidade são selecionadas do seguinte: diabete tipo 1, diabete tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, doença cardiovascular, hipertensão, resistência a insulina, câncer e distúrbios reprodutivos.
O(s) inibidor(es) VRl podem ser administrados por uma via oral ou inalada. A doença respiratória pode ser uma doença crônica ou aguda e pode estar relacionada à(s) infecção(ões) e/ou à exposição à poluição do meio ambiente e/ou irritantes.
Os compostos da invenção também podem ser usados como anti-toxinas para tratar a (sobre-) exposição aos ativadores de VRl como capsaicína, gás lacrimogênio, ácidos ou calor. Com respeito ao calor, existe um uso potencial para os antagonistas de VRl na dor induzida por queimadura (solar), ou dor inflamatória resultante de ferimentos de queimadura.
Os compostos também podem ser usados para o tratamento da tolerância aos ativadores de VRl.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por VRl.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento para o tratamento de distúrbios de dor aguda ou crônica.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos para o uso como um medicamento para o tratamento de dor nociceptiva aguda e crônica.
Ainda em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento para o tratamento de dor neuropática aguda e crônica.
Ainda em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento para o tratamento de dor inflamatória aguda ou crônica.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento para o tratamento de dor nas costas inferiores, dor pós- operatória e dores viscerais como a dor pélvica crônica.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento para o tratamento de cistite, incluindo cistite intersticial e dor relacionada a esta, neuropatia isquêmica, ciática, diabética, esclerose múltipla, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, dor e outros sinais e sintomas associados com psoríase, dor e outros sinais e sintomas associado com câncer, êmese, incontinência urinária, bexiga hiperativa e neuropatia de HIV.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento para o tratamento de doença de refluxo gastro-esofágea (GERD), síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatório (EBD) e pancreatite.
Ainda em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito aos compostos da invenção como anteriormente definidos, para o uso como um medicamento para o tratamento de doença respiratórias selecionadas do grupo que compreende asma, tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar obstrutiva crônica e enfisema, fibrose pulmonar e doença pulmonar intersticial.
Uma forma de realização da invenção diz respeito ao uso do composto da invenção como anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por VRl e para o tratamento de distúrbios de dor aguda ou crônica, dor neuropática aguda e crônica e dor inflamatória aguda ou crônica, e doença respiratórias e qualquer outro distúrbio mencionado acima.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito ao um método de tratamento de distúrbios mediados por VRl e distúrbios de dor aguda ou crônica, dor neuropática aguda e crônica e dor inflamatória aguda ou crônica, e doenças respiratórias, e qualquer outro distúrbio mencionado acima, que compreende administrar a um mamífero, incluindo o ser humano em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção, como anteriormente definido. Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção como anteriormente definido, para o uso no tratamento de distúrbios mediados por VRl e para o tratamento de distúrbios de dor aguda ou crônica, dor neuropática aguda e crônica e dor inflamatória aguda ou crônica, e doenças respiratórias, e qualquer outro distúrbio mencionado acima.
No contexto do presente relatório descritivo, os termos "terapia" e "tratamento" incluem a prevenção e a profilaxia, a menos que de outro modo indicado. Os termos "tratar", "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser adequadamente interpretados.
Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo determinado, os termos "inibidor" e "antagonista" significam um composto que de qualquer maneira, parcial ou completamente, bloqueia o caminho de transdução levando à produção de uma resposta pelo ligando.
O termo "distúrbio", a menos que de outro modo determinado, significa qualquer condição e doença associadas com a atividade do receptor de valinóide.
Uso não-médico
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos da invenção, ou sais, solvatos ou sais solvatados destes, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos dos inibidores da atividade relacionada com VRl em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novos agentes terapêuticos.
Exemplos
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não- limitantes.
Abreviações DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP dimetilaminopiridina
EDC cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
LC cromatografia líquida
MS espectrometria de massa
ret. time tempo de retenção
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
DMF dimetilformamida
TMEDA tetrametiletilenodiamina
EtOAc acetato de etila
Métodos Gerais
Todos os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou descritos na literatura. Os espectros de 1H RMN foram registrados em Brucker a 400 MHz. Os espectros de massa foram registrados usando técnicas de ionização de eletropulverização (LC-MS; LC:Waters 2790, coluna XTerra MS C8 2,5 μm 2,1X30 mm, gradiente de tampão H2O + TFA a 0,1 %:CH3CN + TFA a 0,04 %, MS: micromass ZMD// tampão de acetato de amônio).
Síntese dos intermediários: ácidos lH-benzimidazol-l-il- acético 7-substituídos, de 1) a 5)
1) ácido (7-nitro-lH-benzimidazol-l-il)acético - esta síntese é descrita na W02004/100865.
2) ácido (7-cloro-lH-benzimidazol-l-il)acético - esta síntese é descrita na W02004/100865.
3) ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético <formula>formula see original document page 32</formula>
a) Etanol, aminoetanol, b) 10 % de Pd/C, etanol, acetato de etila c) 1- ácido fórmico, 2- 2N de NH3 etanol, d) TEMPO, NaClO2, NaClO, MeCN, Tampão de fosfato 6,8
A) 2-[(2,3-difluoro-6-nitrofenil)amino]etanol: Uma solução de l,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (5,0 g, 28,2 mmol) e etanolamina (1,72 g, 28,2 mmol) em 100 ml de etanol é agitada durante a noite na temperatura ambiente depois a 70° C por 5 horas. A reação é concentrada até a secura e purificada por cromatografia cintilante em gel de sílica usando um gradiente de 80/20 a 20/80 de heptano/acetato de etila fornecendo um sólido laranja. Rendimento (3,8 g, 62 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,67 (t, J = 5,08 Hz, 1 H) 3,77 - 3,83 (m, 2 H) 3,88 - 3,94 (m, 2 H) 6,51 (ddd, J = 9,77, 8,59, 7,03 Hz, 1 H) 8,02 (ddd, J = 9,77, 5,66, 2,34 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H)
B) 2-[(6-amino-2,3-difluorofenil)amino]etanol: A uma solução de 2-[(2,3-difluoro-6-nitrofenil)amino]etanol (3,8 g, 17,4 mmol) em 70 ml de acetato de etila e 30 ml de etanol é adicionado Pd/C a 10 % (380 mg). A reação é agitada sob 50 PSI de hidrogênio por 3 horas. A pressão é periodicamente ajustada até 50 PSI. A reação é filtrada através de celite, lavada com etanol e concentrada. O material resultante é usado sem outra purificação na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,17 - 3,27 (m, 2 H) 3,68 - 3,78 (m, 2 H) 6,38 (ddd, J = 8,89, 4,69, 2,05 Hz, 1 H) 6,61 - 6,70 (m, 1 H)
C) 2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)etanol: Uma solução de 2-[(6-amino-2,3-difluorofenil)amino]etanol em 100 ml de ácido fórmico é aquecida a 100° C por 2 horas. A reação é concentrada até a secura, retirada em 100 ml de NH3 2 N em etanol e agitada por 2,5 horas. A reação é concentrada e retirada em acetato de etila. O precipitado resultante é coletado através de filtração e lavado com acetato de etila frio. A substância principal é concentrada e purificada através de cromatografia cintilante em gel de sílica usando acetato de etila/heptano. O rendimento combinado é de 3,2 g ou 93 % para duas etapas com base em 3,8 g de 2-[(2,3-difluoro-6-nitro- fenil)amino]etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,06 (dt, J = 4,78, 0,98 Hz, 2 H), 4,39 (t, J = 4,78 Hz, 2 H), 6,92 (ddd, J = 11,03, 8,89, 7,42 Hz, 1 H), 7,12 (ddd, J = 8,89, 3,71, 1,27 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H)
D) Ácido (6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)acético.
2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-l-il)etanol (2,96 g, 15 mmol) é retirado em 75 ml de MeCN e tampão de fosfato de sódio (56 ml, 0,67 M, pH 6,8) e a mistura é aquecida até 42°C. Tempo (165 mg, 1,05 mol) é adicionado seguido pela adição às gotas simultânea de uma solução de NaClO2 (3,38 g, 80 % puro, 30 mmol em 15 ml de água) e uma solução de branqueamento (350 μΐ de NaOCl a 6 % em 7,5 ml de água) por 1,5 hora. após 48 horas, as mesmas quantidades de NaClO2 e branqueadores são adicionados. Após 24 horas adicionais, Tempo (165 mg, 1,05 mol) é adicionado e a reação é agitada por 72 horas. A reação escurecida é deixada resfriar até a temperatura ambiente seguida pela adição às gotas de 30 ml de uma solução saturada de Na2SO3 (exotérmica). A reação torna-se quase incolor. Usando 2 N de NaOH, o pH é elevado até 9,2 e a reação é extraída 4 vezes com acetato de etila. O pH é depois diminuído até 3,8 com 2 N de HCl e a solução deixada no repouso por 48 horas. 1,98 gramas de material cristalino branco é recuperado. A substância principal é reduzida até a metade do volume e deixada no repouso. Outros 260 mg são coletados. (Rendimento combinado de 2,23 g, 70 %)
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,19 (s, 2 H) 7,25 (ddd, J - 11,62, 8,89, 7,62 Hz, 1 Η) 7,49 (ddd, J = 8,94, 3,86, 1,07 Hz, 1 Η) 8,13 - 8,28 (m, 1 Η) 13,38 (s, 1 Η)
4) ácido (7-ciano-lH-benzimidazol-l-il)acético - esta síntese é descrita na W02004/100865, Exemplo 12.
5) ácido (7-acetil-lH-benzimidazol-l-il)acético
A. 1 - [ 1 -(2-hidroxietil)-1 H-benzimidazol-7-il]etanona. Uma solução de 1 -(2-hidroxietil)- lH-benzimidazol-7- carbonitrila (0,29 g, 1,5 mmol) em THF seco (6,2 ml) foi resfriada até -78° C e MeLi (5,8 ml, 9,3 mmol) foi adicionado lentamente. Após a adição, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e mantida por 30 minutos. Então a temperatura foi reduzida até -78° C novamente e água (4 ml) foi lentamente adicionada. Após aquecer, a mistura de reação foi acidificada até o pH 4 e aquecida até 50° C por 30 minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e NaHCOa aquoso. O extrato orgânico foi novamente lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4 e concentrado. A purificação foi realizada em uma coluna de sílica cintilante usando acetato de etila - metanol como eluente.
Rendimento 0,25 g (80 %). Calculado para CnHi2N2O3 m/z: 204,23, encontrado 205,23 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,67 (s, 3 H) 3,51 (q, J = 5,1 Hz, 2 H) 4,41 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) 4,77 (t, J = 5,1 Hz5 1 H) 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H).
B. Composto do título: Ácido (7-acetil-lH-benzimidazol-l- il)acético, foi preparado e isolado como um sal de trietilamônio de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido (7-ciano-lH- benzimidazol-l-il)acético (parte D). Rendimento 116 mg (30 %). Calculado para C11H10N2O3 m/z: 218,21, encontrado 219,16 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 9 Η) 2,56 (s, 3 Η) 2,68 - 2,77 (m, 6 Η) 4,91 (s, 2 Η) 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1 Η) 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η) 7,81 - 7,85 (m, 1 Η) 8,16 (s, 1 Η).
Síntese dos intermediários: aminas, de 6) a 16)
6) N-[( 1S)-1 -(4-hidroxifenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol- 1-il)acetamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com o Método Geral da síntese dos compostos alvo (ver abaixo) do ácido (7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acético e 4-[(lS)-l-aminoetil]fenol. IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,26 (s, 1 H) 8,55 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,10 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,39 (t, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,05 - 7,15 (m, 2 H) 6,64 - 6,75 (m, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 4,71 - 4,83 (m, 1 H) 1,32 (d, J = 6,78 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 341 [M+H]
7) 1 -[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina
A. 6-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotinonitrila
A 6-cloronicotinonitrila (0,30 g, 2,2 mmol) foi adicionada uma mistura de 2,2,2-trifluoroetanol (0,19 ml, 2,6 mmol) e terc-butóxido de potássio (solução IM em THF, 2,5 ml, 2,5 mmol) de 0 a5°C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada (20 ml) seguido pela extração com acetato de etila (2 χ 20 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada no vácuo produzindo 6-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotinonitrila, 0,42 g (96 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 8,76 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,28 (dd, J = 8,53, 2,26 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 5,09 (q, J = 8,95 Hz, 2 H).
Β. A 6-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotinonitrila (0,42 g, 2,1 mmol) em THF (4 ml) brometo de metil magnésio (3M em éter dietílico, 1,4 ml, 4,2 mmol) foi adicionado às gotas a -78°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por de 3 a 5 horas e depois resfriada até -78°C. Metanol (10 ml) foi adicionado seguido pela adição de boroidreto de sódio (0,24 g, 6,3 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água (20 ml), concentrada e extraída com clorofórmio (40 ml). A mistura foi filtrada para facilitar a separação das camadas. A fase orgânica foi separada e extraída com ácido clorídrico (5%, 20 ml). A fase aquosa foi concentrada até a secura no vácuo e co-evaporada duas vezes com acetonitrila até render o produto do título como um sal com ácido clorídrico (0,4 g, 75 %). Este foi convertido na forma neutra de l-[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina através da extração com clorofórmio a partir de uma solução aquosa basificada (pH de 8 a 9). Ή RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ ppm 8,13 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) 4,96 (q, J = 9,29 Hz, 2 H) 4,00 (q, J = 6,53 Hz, 1 H) 1,24 (d, J = 6,53 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 221 [M+H]
8) 1 -[6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de 2 etapas descrito para a síntese de l-[6-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina começando de 6-cloronicotinonitrila e 2- fluoroetanol.
6-(2-fluoroetóxi)nicotinonitrila 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,70 (d, J = 2,51 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J = 8,66, 2,38 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 4,49 - 4,88 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 167 [M+H]
l-[6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,80 (d, J - 8,53 Hz, 1 H) 4,37 - 4,81 (m, 4 H) 3,97 (q, J = 6,53 Hz, 1 H) 1,24 (d, J = 6,53 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 185 [M+H]
9) l-[6-(2,2-difluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de 2 etapas descrito para a síntese de l-[6-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina começando de 6-cloronicotinonitrila e 2,2-difluoroetanol. 6-(2,2-difluoroetóxi)nicotinonitrila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,73 (d, J = 2,51 Hz5 1 H) 8,23 (dd, J - 8,78, 2,51 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,66, 0,63 Hz, 1 H) 6,23 - 6,62 (m, 1 H) 4,58 - 4,74 (m, 2 H)
1-[6-(2,2-difluoroetóxi)piridin-3-il]etanamina: 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,11 (d, J = 2,51 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 6,19 - 6,54 (m, 1 H) 4,46 - 4,60 (m, 2 H) 3,99 (q, J = 6,53 Hz, 1 H) 1,24 (d, J = 6,53 Hz, 3 H)
MS (ESI) m/z: 203 [M+H]
10) 1-[6-(2,2,3,3 -tetrafluoropropóxi)piridin-3 -il] etanamina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de 2 etapas descrito para a síntese de l-[6-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-3-il] etanamina começando de 6-cloronicotinonitrila e 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1 -ol.
6-(2,2,3,3-tetrafluoropropóxi)nicotinonitrila: 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,75 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,26 (dd, J = 8,53, 2,26 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 6,51 - 6,84 (m, 1 H) 4,96 (t, J = 14,18 Hz, 2H)
l-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropóxi)pirídin-3-il]etanamina: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12 (d, J = 2,51 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 H) 6,88 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 6,48 - 6,82 (m, 1 H) 4,82 (t, J = 14,30 Hz, 2 H) 3,99 (q, J = 6,61 Hz, 1 H) 1,24 (d, J = 6,78 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 253 [M+H]
11) l-[6-(ciclopentilóxi)piridin-3-il] etanamina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de 2 etapas descrito para a síntese de l-[6-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-3-il] etanamina começando de 6-cloronicotinonitrila e ciclopentanol.
6-(ciclopentilóxi)nicotinonitrila: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,67 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J = 8,78, 2,26 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 9,29 Hzj 1 Η) 5,37 - 5,48 (m, 1 Η) 1,84 - 2,05 (m, 2 Η) 1,51 - 1,81 (m, 6 Η). MS (ESI) m/z: 189 [Μ+Η]
l-[6-(ciclopentilóxi)piridin-3-il]etanamina: 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 8,06 (d, J = 2,51 Hz, 1 Η) 7,67 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 Η) 6,67 (d, J = 8,53 Hz, 1 Η) 5,27 - 5,36 (m, 1 Η) 3,95 (q, J = 6,53 Hz, 1Η) 1,85 - 2,00 (m, 2 Η) 1,53 - 1,77 (m, 6 Η) 1,23 (d, J = 6,78 Hz, 3 Η). MS (ESI) m/z: 207 [Μ+Η]
12) 1 -[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etanamina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de l-[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3- il]etanamina, etapa B, começando de 4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzo-nitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 6,94 - 7,00 (m, 2 H) 4,70 (q, J = 8,78 Hz, 2 H) 3,95 (q, J = 6,53 Hz, 1 H) 1,21 (d, J = 6,78 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 220 [M+H]
14) l-[4-[(l -metilpiperidin-4-il)óxi] -3 -(trifluorometil)fenil] - etanamina
A. 4-[(l-Metilpiperidin-4-il)óxi]-3-(trifluorometil)benzo- nitrila
Uma mistura de 4-hidróxi-N-metilpiperidina (133 mg, 1,15 mmol) e terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,27 mmol) em tetraidrofurano (2,5 ml) foi agitada sob nitrogênio por 10 minutos. 4-fluoro-3- (trifluorometil)benzonitrila (218 mg, 1,15 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido no vácuo, e o resíduo foi particionado entre uma solução 1 M de NaOH e acetato de etila. A camada orgânica foi secada (Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi purificado através de uma cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: CHCl3/MeOH/NH3 concentrado, 95:5:0,5) produzindo 0,18 g (54% rendimento) do produto puro como um sólido incolor. MS (APCI) m/z 285 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,67 - 1,74 (m, 2 H), 1,89 - 1,95 (m, 2 Η), 2,16 (s, 3 Η), 2,26 - 2,31 (m, 2 Η), 2,44 - 2,48 (m, 2 Η), 4,78 - 4,82 (m, 1 Η), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 Η), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 Η), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η).
Β. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de l-[6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3- il]etanamina, etapa B, começando de 4-[(l-metilpiperidin-4-il)óxi]-3- (trifluorometil)benzonitrila. Rendimento 49 mg, 62 % (óleo) após cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: CHCl3/MeOH/NH3 concentrado, 80:20:1). MS (APCI) m/z 303 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,64 - 1,72 (m, 2 H), 1,86 - 1,92 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,21 - 2,27 (m, 2 H), 2,47 - 2,55 (m, parcialmente sobreposto com picos de DMSO, 2 H), 3,97 - 4,02 (m, 1 H), 4,55 - 4,60 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
15) l-[4-{[(2S)-2-metoxipropil]óxi}-3-(trifluorometil)fenil] etanamina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de l-[4-[(l-metilpiperidin-4-il)óxi]-3- (trifluorometil)fenil]etanamina, parte AeB, começando de 4-fluoro-3- (trifluorometil)benzonitrila e (S)-(+)-2-metoxipropanol. Rendimento 39 mg, 30% (óleo) após a cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: CHCl3/MeOH/NH3 concentrado, 92:8:0,5). MS (APCI) m/z 278 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 3,32 (s, sobreposto com pico de água, 3 H), 3,62 - 3,68 (m, 1 H), 3,98 - 4,08 (m, 3 H), 7,18 (d, J - 8,5 Hz, 1 H), 7,55 - 7,58 (m, 1 H), 7,60 - 7,61 (m, 1 H).
16) 1 -(4- {[(2S)-2-metoxipropil]óxi} fenila)etanamina
A. [l-(4-hidroxifenil)etil]carbamato de terc-butila
A l-(4-hidroxifenil)etanamina (0,96 g, 7,0 mmol) em THF (20 ml) trietilamina (2,9 ml, 21 mmol) foi adicionado seguido pela adição de dicarbonato de di-terc-butila (1,8 g, 8,4 mmol) em THF (20 ml) durante 5 minutos. A mistura resultante foi agitada por 15 horas, os voláteis foram removidos sob a pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de heptanos : acetato de etila de 9:1 a 1:1 produzindo 1,1 g de [l-(4-hidroxifenil)etil]carbamato de terc-butila (64 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-(I6) δ ppm 9,18 (s, 1 H) 7,18 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,03 - 7,11 (m, J = 8,41 Hz, 2 H) 6,63 - 6,72 (m, 2 H) 4,45 - 4,56 (m, 1 H) 1,35 (s, 9 H) 1,25 (d, J - 7,03 Hz, 3 H)
MS (ESI) m/z: 238 [M+H]
B. [l-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]óxi}fenila)etil]carbamato de terc-butila
A [l-(4-hidroxifenil)etil]carbamato de terc-butila (0,31 g, 1,3 mmol) em THF (10 ml) (s)-(+)-2-metoxipropanol (0,14 g, 1,5 mmol), trifenilfosfina (0,36 g, 1,4 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (0,27 ml, 1,4 mmol) foram adicionados; a mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 21 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica usando heptanos : acetato de etila 4:1 produzindo 0,29 g de [l-(4-{[(2S)-2- metoxipropil]óxi} fenila)-etil]carbamato de terc-butila (74 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dó) δ ppm 7,29 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) 7,15 - 7,21 (m, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,84 - 6,89 (m, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,50 - 4,60 (m, 1 H) 3,84 - 3,93 (m, 2H) 3,59 - 3,68 (m, 1 H) 3,30 (s, 3 H) 1,35 (s, 9 H) 1,26 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,15 (d, J = 6,53 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 310 [M+H]
C. l-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]óxi}fenila)etanamina
[l-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]óxi}fenila)etil]carbamato de terc- butila (0,29 g, 0,94 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (18 ml) por 25 minutos, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica usando diclorometano : metanol : trietilamina 98:1:1 fornecendo o composto do título em rendimento de 0,12 g (59 %). 1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm 8,14 (s, 2 H) 7,34 - 7,41 (m, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 2 H) 4,35 (q, J = 6,78 Hz, 1 H) 3,93 (d, J = 5,02 Hz, 2 H) 3,60 - 3,70 (m, 1 H) 3,30 (s, 3 H) 2,96 (q, J = 7,11 Hz, 1 H) 1,45 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 1,16 (d, J = 6,27 Hz, 3 H)
Sínteses dos intermediários: aminas, de 19) a 20)
19) [(5-terc-butil-2-tienil)etil]amina.
(Copiar as fórmulas da página 33)
l-(5-terc-butil-2-tienil)etanona(410 mg, 2,2 mmol) e Ti(OiPr)4 (128 mg, 4,5 mmol) são agitados durante a noite em 2 N de NH3 em etanol (5,5 ml, 11 mmol). A esta pasta é adicionado NaBH4 (124 mg, 3,3 mmol) e a agitação é continuada por outras 24 horas. A reação é depois diluída com NH4OH e agitada por 1 hora. A mistura é filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. Água e acetato de etila são adicionados e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila e as orgânicas combinadas foram lavadas com 1 N de HCl. A fase aquosa é separada e lavada com acetato de etila, tornada básica com 1 N de NaOH então extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são depois secadas em MgSO4, filtradas e concentradas.
Rendimento de 171 mg, 42 %.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,37 (s, 9 H), 1,47 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 4,29 (q, J = 6,64, 1 H), 6,64 (d, J = 3,52 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 3,52, 0,59 Hz, 1 H).
20. [ 1 -(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]amina
<formula>formula see original document page 41</formula> l-(5-terc-butilpiridin-2-il)etanona (2,2 mmol) e Ti(OiPr)4 (128 mg, 4,5 mmol) são agitada durantes a noite em 2 N de NH3 em etanol (5,5 ml, 11 mmol). A esta pasta é adicionado NaBH4 (124 mg, 3,3 mmol) e a agitação é continuada por outras 24 horas. A reação é depois diluída com NH4OH e agitada por 1 hora. A mistura é filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. Agua e acetato de etila são adicionadas e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila e as orgânicas combinadas são lavadas com 1 N de HCl. A fase aquosa é separada e lavada com acetato de etila, tornada básica com 1 N de NaOH e depois extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são depois secadas em MgSO4, filtradas e concentradas.
Sínteses dos intermediários: nicotinonitrilas, 21) a 24)
<formula>formula see original document page 42</formula>
a) (CH3)3CO3H, AgNO3, H2SO3 (NH4)S2O4
21) 6-terc-butilnicotinonitrila
Ácido piválico (144 mol, 5 eq) e AgNO3 (3,76 mmol, 0,13 eq) são adicionados a uma suspensão de 3-cianopiridina (29 mmol, 1 eq) em 40 ml de H2O. A mistura é agitada por 20 minutos após ser adicionado 60 ml de uma solução de H2SO4 a 10%. A reação é agitada por outros 20 minutos e depois aquecida até 70°C. Uma solução aquosa de (NH4)2S2Os (8,6 mmol, 1,3 eq) é adicionada às gotas durante 30 minutos e o aquecimento é continuado por 2 horas ou até o término por TLC. Após resinar no gelo, 2 N de NaOH é adicionado e a reação é extraída 3 vezes com acetato de etila, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação é realizada em gel de sílica com acetato de etila/hexanos.
22) 6-terc-butil-2-cloronicotinonitrila
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 6-terc-butilnicotinonitrila começando de 2-cloronicotinonitrila (3,91 g, 28 mmol), ácido piválico (14,4 g, 141 mmol), AgNO3 (0,622 g, 3,66 mmol), (NH4)2S2O8 (8,36 g, 36,6 mmol) e 50 ml de H2SO4 a 10%. Purificado por cromatografia de fase normal usando 100 de heptano a 95/5 heptano/acetato de etila. (Rendimento: 42 %, 2,3 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 7,36 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,20 Hz, 1 H).
23) 6-terc-butil-2-metoxinicotinonitrila
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 6-terc-butilnicotinonitrila começando de 2-metoxinicotinonitriIa (8,02 g, 5,98 mmol), ácido piválico (3,05 g, 39,9 mmol), AgNO3 (0,13 g, 0,78 mmol), (NH4)2S2O8 (1,78 g, 7,78 mmol) e 6 ml 10% H2SO4. Purificado por cromatografia de fase normal usando de 95/5 a 90/10 heptano/acetato de etila. (Rendimento: 80 mg, 7 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (s, 9 H), 4,04 (s, 3 H), 6,97 (d, J = 7,81 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 7,81 Hz, 2 H).
O Intermediário 23 também foi preparado submetendo o intermediário 22 à microondas (100 mg, 0,5 mmol) na presença de K2CO3 (140 mg, 1,02 mmol) em 1,5 ml de MeOH a 160°C por 30 minutos.
(Rendimento: 68 mg, 72 %)
24) 6-terc-butil-4-metilnicotinonitrila
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 6-terc-butilnicotinonitrila começando de 4-metilnicotinonitrila (0,5 g, 4,23 mmol), ácido piválico (2,2 g, 21,1 mmol), AgNO3 (0,09 g, 0,55 mmol), (NH4)2S2O8 (1,25 g, 5,5 mmol) e 7,5 ml de H2SO4 a 10 %. Purificado por cromatografia de fase normal usando 95/5 a 90/10 heptano/acetato de etila. (Rendimento: 578 mg, 78 %). 1H RMN (400 MHzj CDCl3) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 2,53 (s, 3 H), 7,28 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
Sínteses dos intermediários: aminas, de 25) a 28)
<formula>formula see original document page 44</formula>
b) 1,4 M de MeMgBr 75/25 de tolueno/THF, NaBH4
25) [ 1 -(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]amina
Uma solução de MeMgBr 1,4 M de 75/25 de tolueno/THF (8,9 ml, 12,48 mmol) é adicionada às gotas durante 5 minutos a uma solução resinada de 6-terc-butilnicotinonitrila (intermediário 21) (1 g, 6,24 mmol) em 15 ml de THF. A reação é agitada por 6 horas e resfriada com um banho de gelo seco. MeOH é depois adicionado às gotas seguido pela adição incrementai de NaBH4 (0,59 g, 15,9 mmol). A reação é agitada durante a noite, água e CH2Cl2 são depois adicionadas e a pasta resultante é filtrada através de celite e lavada com CH2Cl2. A reação é concentrada para remover os orgânicos e extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são extraídas com 1 H de HCl. A camada aquosa é basificada com 28% de NH4OH e extraída 3 vezes com acetato de etila. As· camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas. (Rendimento: 488 mg, 49%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 1,40 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 4,15 (q, J = 6,60 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 8,20, 2,34 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 2,34 Hz, 1 H). 26) [l-(6-terc-butil-2-cloropiridin-3-il)etil]amina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de [l-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]-amina começando de 6-terc-butil-2-cloronicotinonitrila (intermediário 22) (2,0 g, 10,3 mmol), MeMgBr (18 ml, 25,7 mmol) e NaBH4 (970 mg, 25,7 mmol). O material resultante foi usado bruto na seguinte etapa de ligação. (Rendimento: 1,76 g, 79 %) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 1,39 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 4,47 (q, J = 6,64 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,01 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,01 Hz, 1 H).
27) [l-(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3-il)etil]amina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de [l-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]-amina começando de 6-terc-butil-2-metoxinicotinonitrila (intermediário 23) (66 mg, 0,347 mmol), MeMgBr 1,4 M de 75/25 de tolueno/THF (743 μΐ, 1,04 mmol) e NaBH4 (32,8 mg, 0,87 mmol. O material isolado do trabalho foi usado sem outra purificação na preparação.
28) [l-(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]amina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de [l-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]aminas começando de 6-terc-butil-4-metilnicotinonitrila (intermediário 24) (250 mg, 1,43 mmol), MeMgBr 1,4 M 75/25 tolueno/THF (2,55 ml, 3,58 mmol) e NaBH4 (135 mg, 3,58 mmol). Purificado por cromatografia de fase normal com 15 to 20 % MeOHZCH2Cl2. (Rendimento 55 mg, 20 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,34 (s, 9 H) 1,42 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 4,34 (q, J = 6,64 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 8,60 (s, 1 H).
Sínteses dos intermediários: aminas, de 29) a 32)
<formula>formula see original document page 45</formula> a) HATU, DIPEA, NH3(g), DMF b) cloreto cianúrico c) (CH3)3CO3H, AgNO3, H2SO3 (NH4)S2O4 d) 1. 4 M de MeMgBr 75/25 de tolueno/THF, NaBH4
29) 2-metilnicotinamida
A uma solução do ácido 2-metilnicotínico (0,537 mg, 3,9 mmol) em 20 ml de DMF a O°C foi adicionado HATU (1,56 g, 4,1 mmol) seguido pela adição às gotas de DIPEA (0,72 ml, 4,1 mmol). NH3(g) foi depois borbulhado na solução por 15 minutos. A reação foi deixada agitar durante a noite. A pasta resultante foi filtrada e lavada com DMF gelado e descartada. A substância principal foi concentrada e purificada por cromatografia de fase normal usando CH2Cl2/7 N de NH3 em MeOH: 93/7 como eluente. Rendeu um sólido branco (405 mg, 76 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 1,36 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,32 - 4,40 (m, 1 H), 7,15 - 7,19 (m, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,20 Hz, 1 H)
30) 2-metil-nicotinonitrila
Ácido cianúrico (418 mg, 2,2 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão de 2-metil-nicotinamida (intermediário 29) (613 mg, 4,5 mmol) em 2,5 ml de DMF resfriado no gelo. A reação foi agitada por 2,5 horas e depois vertida no gelo. A reação foi extraída com acetato de etila até a camada orgânica não conter mais o produto. As camadas orgânicas combinadas, foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. Purificadas em cromatografia de fase normal com acetato de etila/heptano com gradiente de 0 a 50 e depois 50/50 de EA/heptano. Rendimento (216 mg, 41 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,78 (s, 3 H), 7,25 (dd, J = 7,71, 4,98 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,81, 1,56 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H)
31) 6-terc-butil-2-metilnicotinonitrila
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 6-terc-butilnicotinonitrila começando de 2-metil-nicotinonitrila (intermediário 30) (216 mg, 1,7 mmol), ácido piválico (868 mg, 8,5 mmol), AgNO3 (38,5 mg, 0,23 mmol), (NH4)2S2O8 (504 mg, 2,2 mmol) e 3,75 ml 10 % de H2SO4. A purificação por cromatografia de fase normal com 100 % de heptano a 90/10 de Heptano/EA rendeu 240 mg de uma mistura de piridinas tanto mono quando di-t-butiladas. O material usado bruto na preparação de [l-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]amina (intermediário 32) abaixo.
32) [1-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3 -il)etil] amina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 6-terc-butilnicotinonitrila começando de 6-terc-butil-2-metilnicotinonitrila (intermediário 31) (100 mg, 0,57 mmol), usado bruto da descrição acima apresentada; MeMgBr 1,4 M de 75/25 tolueno/THF (1,4 ml, 1,4 mmol) e NaBH4 (55 mg, 1,4 mmol). Purificado por cromatografia de fase normal com 20 % de MeOH/CH2Cl2. (Rendimento 31,5 mg, 29%). 1H de RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 1,36 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,32 - 4,40 (m, 1 H), 7,15 - 7,19 (m, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,20 Hz, 1 H).
Síntese dos compostos alvo
Método Geral 1.
A N-[(1S)-1 -(4-hidroxifenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol- l-il)acetamida (0,25 g, 0,73 mmol) em THF (10 ml) um álcool apropriado comercialmente disponível (0,88 mmol) e trifenil-fosfina (0,21 g, 0,80 mmol) foram adicionados seguido pela adição de azodicarboxilato de diisopropila (160 ml, 0,80 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas e os voláteis foram removidos. O produto bruto foi purificado usando HPLC de fase preparativa reversa.
Método Geral 2.
A uma solução de um ácido (lH-benzimidazol-l-il)acético 7- substituído, preparada como descrito acima (0,14 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,28 mmol) e uma amina apropriada (comercialmente disponível ou descrita na literatura ou descrita acima, 0,15 mmol) em acetonitrila (1 ml) hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N' ,N'-tetrametilurônio (80 mg, 0,21 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por de 0,5 a 3 horas. A mistura foi extinta com metanol e os voláteis foram removidos no vácuo.
Nos exemplos de 7 a 51, o material bruto foi purificado por HPLC preparativo em uma coluna XTerra C8 (19 χ 300 mm) usando um gradiente de acetato de amônio aquoso 0,1 M em acetonitrila como um eluente.
Nos exemplos de 52 a 76, o material bruto foi purificado por HPLC preparativo em uma coluna Phenomenex, Synersi 4 μ. Polar RP (ou Gemini 5 μ08) usando um gradiente de 0,05 % de ácido trifluoroacético aquoso e acetonitrila como um eluente (ou bicarbonato de amônio aquoso 10 mM e acetonitrila dependendo das melhores condições de pH para a separação).
Os compostos na Tabela 1 abaixo foram sintetizados de acordo com Método Geral 1
Tabela 1
<table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>
Os compostos na Tabela 2 abaixo foram sintetizados de acordo com o Método Geral 2
Tabela 2
<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table>
Exemplo 72: N-[l-(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3-il)etil]-2-(7- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 2-metilnicotinamida, começando de [l-(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3-il)etil]amina (intermediário 27) (85 mg, 0,48 mmol), ácido 7-cianobenzimidazol-l-acético (96 mg 0,48 mmol) HATU (173 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (209 μΐ, 1,20 mmol). O produto foi recuperado através de filtração seguido de precipitação induzida pela adição de água. (Rendimento de 27 mg, 46 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,27 (s, 9 H), 1,32 (d, J = 6,84 Hz, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 5,02 (t, J = 7,03 Hz3 1 H), 5,25 (d, J = 4,69 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,31 - 7,37 (m, 1 H), 7,62 (dd, J = 7,62, 0,39 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 7,71, 1,07 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,20, 0,98 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,78 - 8,83 (m, J = 7,81 Hz, 1 H). MS [MH+] calc. 392,2086 encontrado 392,3.
Exemplo 73: N-[1-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]-2-(6,7- difluoro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 2-metilnicotinamida, começando de [l-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]amina (intermediário 32) (31,5 mg, 0,16 mmol), ácido 6,7-diflurobenzimidazol-l-acético (35 mg 0,16 mmol) HATU (38 mg, 0,18 mmol) e DIPEA (71 μΐ, 0,41 mmol). Água foi adicionada e a reação foi concentrada. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água, e extraída 3 vezes mais com acetato de etila. O produto foi depois purificado através de cromatografia cintilante em gel de sílica com acetona/hexanos (Rendimento de 25 mg, 40 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD-D4) δ ppm 1,32 (s, 9 H), 1,47 (d, J - 7,03 Hz, 3 H), 2,53 - 2,57 (m, 3 H), 5,04 - 5,15 (m, 2 H), 5,15 - 5,22 (m, 1 H), 7,16 (ddd, J = 11,43, 8,79, 7,52 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,89, 3,61 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H) MS [MH+] calc. 387.1996 encontrado 387,3.
Exemplo 74: N-[1-(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]-2-(7- ciano-1H-benzimidazol-1-il)acetamida.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 2-metilnicotinamida, começando de [1-(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]amina (intermediário 28) (52 mg, 0,27 mmol), ácido 7-cianobenzimidazol-1-acético (54,4 mg, 0,27 mmol), HATU (108 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (117 μl, 2,5 mmol). Agua é adicionada e a reação é concentrada e depois purificada através de cromatografia de fase reversa. (Rendimento de 31,3 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,27 (s, 9 H), 1,42 (d, J = 7,03 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,03 - 5,12 (m, 1 H), 5,13 - 5,27 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,11, 7,71 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 7,62, 0,78 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,01, 0,98 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,88 (d, J = 7,81 Hz, 1 H). MS [MH+] calc. 376.2137 encontrado 376,3.
Exemplo 75: N-[l-(6-terc-butil-2-cloropiridin-3-il)etil]-2-(7- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 2-metilnicotinamida, começando de [l-(6-terc-butil-2-cloropiridin-3-il)etil]amina (intermediário 26) (100 mg, 0,47 mmol), ácido 7-cianobenzimidazol-l-acético (0,42 mmol), HATU (191 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (182 μΐ, 1,41 mmol). O produto foi recuperado através de filtração seguido da precipitação induzida pela adição de água.
Rendimento de 111 mg, 67 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,27 (s, 9 H), 1,38 (d, J = 7,03 Hz, 3 H), 5,05 - 5,13 (m, 1 H), 5,21 - 5,32 (m, 2 H), 7,34 (dd, J = 8,01, 7,62 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,01 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 7,62, 0,98 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,01 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,01, 0,98 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 9,06 (d, J = 7,23 Hz, 1 H). MS [MH+] calc. 396.1591 encontrado 396,3.
Exemplo 76: N-[l-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de 2-metilnicotinamida, começando de [l-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]amina (intermediário 25) (93 mg, 0,52 mmol), ácido 7-cianobenzimidazol-l-acético (100 mg, 0,5 mmol), HATU (198 mg, 0,52 mmol) e DIPEA (226 μl, 1,3 mmol). Agua é adicionada e a reação é concentrada e depois purificada através de cromatografia de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,26 (s, 9 H), 1,39 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 4,87 - 4,97 (m, 1 Η), 5,12 - 5,27 (m, 2 Η), 7,32 (dd, J = 8,01, 7,62 Hz, 1 Η), 7,35 (d, J = 8,20 Hz, 1 Η), 7,66 (dd, J = 8,30, 2,25 Hz, 1 Η), 7,69 (dd, J = 7,52, 0,88 Hz, 1 Η), 7,99 (dd, J = 8,20, 0,98 Hz, 1 Η), 8,32 (s, 1 Η), 8,45 (d, J = 2,54 Hz, 1 Η), 8,85 (d, J = 7,42 Hz, 1 Η). MS [ΜΗ+] calc. 362.1981 encontrado 362,3.
Farmacologia
1. Ensaio de triagem de hVRl FLEPR (Leitor de Placa de Imagem Fluorométrica)
Células de CHO transfectadas, que expressam estavelmente hVRl (15.000 células/reservatório) são cultivadas em um meio de 50 μΐ em um a placa 384 preta de fundo transparente (Greiner) e desenvolvidas em uma incubadora umidificada (37° C, 2 % CO2), de 24 a 30 horas antes da experiência.
Subseqüentemente, o meio é removido da placa de células pela inversão e 2 μΜ de Fluo-4 são adicionados usando um multi-gotas (Labsistems). A seguir dos 40 minutos da incubação do corante no escuro a 37° C e 2 % de CO2, o corante extracelular presente é lavado usando um EMBLA (Scatron), deixando as células em 40 μΐ de tampão de ensaio (IX HBSS, IOmMde D-Glicose, 1 mM de CaCl2 10 mM de HEPES, 10 X 7,5 % de NaHCO3 e 2,5 mM de Probenecid).
Ensaio de FLIPR - protocolo de determinação de IC50
Para as determinações de IC50 a fluorescência é lida usando um filtro de FLIPR 1 (de 520 a 545 nM). Um registro da linha de referência celular é captado por 30 segundos, seguido por uma adição de 20 μl de 10, as concentrações de hemi-log tituladas do composto de teste, produzindo concentração celular variando de 3 μΜ a 0,1 nM. Os dados são coletados a cada 2 segundos por um adicional de 5 minutos antes da adição de uma solução agonista de VRl: solução de capsaicína de 20 a 50 nM pelo pipetador FLIPR. O FLIPR continua a coletar dados por um adicional de 4 minutos. Os compostos tendo propriedades antagonísticas contra o hVRl inibirão o aumento no cálcio intracelular em resposta à adição de capsaicina. Isto consequentemente levando a uma redução no sinal de fluorescência e fornecendo uma leitura de fluorescência reduzida, comparada com controles de tampão sem nenhum composto. Os dados são exportados pelo programa FLIPR como uma soma de fluorescência calculada sob a curva na adição de capsaicina. A inibição máxima, a inclinação de Hill e os dados de IC5o para cada composto são gerados.
2. Ensaio de triagem por FLIPR (Leitora de Placa de Imagem Fluorimétrica) de hVRl com HEK T-REX hVRl.
As células indutíveis por HEK T-REX hVRl são cultivadas em meio DMEM suplementado (10 % de FBS, 2 mM de Glutamina, 5 μg/ml de Blasticidina & 350 μg/ml de Zeocina). As células HEK são plaqueadas em 384 placas revestidas de polilisina pretas (Costar) a 10000 células/ reservatório/50 μΐ por 24 horas ou 5.500 células/reservatório 48 horas em uma incubadora umidificada (5 % de CO2 e 37°C) em meio DMEM sem agente de seleção. As células HEK T-Rex hVRl são induzidas com 0,1 μg/ml de Tetraciclina 16 horas antes do experimento.
Subseqüentemente, o meio é removido da placa de célula pela inversão e 2 μΜ de Fluo-4 é adicionado usando um multigotejador (Labsystems). A seguir dos 30 a 40 minutos de incubação do corante no escuro a 37°C e 2 % de CO2, o corante extracelular presente é retirado por lavagem usando um MicroplateWasher Skatron Embla 384, deixando as células em 25 μl de tampão de ensaio (IX HBSS sem Ca++/Mg++/bicarbonato de sódio, 1 mM de CaCl2 & 5 mM de D-Glicose).
Ensaio de FLIPR - Protocolo de determinação de IC5o
Para as determinações de IC5o a fluorescência é lida usando filtro FLIPR 1 (em 520 a 545 nM). Um registro de linha de referência celular é tomado por 10 segundos, seguido pela adição de 12,5 μΐ de compostos de teste, 10 pontos de diluição concentração3 vezes, produzindo concentração celular variando de 22,5 μΜ a 0,1 nM. Os dados são coletados a cada 2 segundos por um adicional de 5 minutos antes da adição de uma solução agonista de VRl: 20 nM (ou 50 nM) de solução de capsaicina são adicionados pelo pipetador FLIPR. O FLIPR continua a coletar dados por um adicional de 4 minutos. Os compostos tendo propriedades agonistas contra o hVRl inibirá o aumento no cálcio intracelular em resposta à adição de capsaicina. Isto consequentemente levando a uma redução no sinal de fluorescência e fornecendo uma leitura de fluorescência reduzida, comparada com controles de tampão sem nenhum composto. Os dados são exportados pelo programa FLIPR como uma soma de fluorescência calculada sob a curva na adição de capsaicina. A inibição máxima, inclinação de Hill e dados de IC50 para cada composto são geradas.
3. DRGs foram dissecadas a partir de ratos Sprague Dawley adultos (100 a 300 g), e colocadas em gelo em meio de Leibovitz L15. Os gânglios foram tratados com enzima com Gollagenase 80 U/ml + Dispase 34 U/ml dissolvidos em DMEM + 5 % de soro, durante a noite a 37° C. No dia seguinte, as células foram trituradas com pipetas de Pasteur polidas em fogo, e semeadas no centro de placas de célula Nunc de diâmetro de 58 mm revestidas com Poli-D Lisina (1 mg/ml). As DRGs foram cultivadas em um meio definido sem soro bovino fetal, contendo MEM de Dulbecco / NUT MIX F-12 (1:1) sem L-glutamina mas com piridoxina, 6 mg/ml de D(+)- Glicose, 100 μg/ml de apo-transferrina, 1 mg/ml de BSA, 20 μ§/ηι1 de insulina, 2 mM de L-glutamina, 50 IU/ml de Penicilina, 50 μg/ml de Estreptomicina e 0,01 μg/ml de NGF-7S.
Quando as células foram cultivadas por 2 dias até 4 semanas, os experimentos foram feitos. As células foram escolhidas com base no tamanho e presença de neurites. As células pequenas com processos longos foram usadas para registro (mais provável serem neurônios C, com Receptores de VRl nativos).
As células foram registradas com clampe de contato de clampeamento de coltagem inteiro convencional, usando as seguintes soluções (isentas de íon cálcio):
A solução extracelular compreendeu (em mM): NaCl 137, KCl 5, MgCl2 * H2O 1,2, HEPES 10, Glicose 10, EGTA 5, Sacarose 50, pH a 7,4 com NaOH.
A solução intracelular compreendeu K-gliconato 140, NaCl 3, MgCl2 * H2O 1,2, HEPES 10, EGTA 1, pH a 7,2 com KOH. Quando as células foram penetradas com sucção, um jato de capsaicína (500 nM) foi usado para determinar se a célula expressou o Receptor de VRl. Se não, uma nova célula foi escolhida. Se sim, então os compostos foram adicionados em doses crescentes antes do pulso de capsaicína (500 nM), para determinar um valor de IC5O-
Lista de abreviações
VRl receptor de valinóide 1
IBS síndrome do intestino irritável
IBD doença do intestino inflamatório
GERD doença de refluxo gastro-esofágea
DRG Ganglion da Raiz Dorsal
BSA Albumina de Soro Bovino
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazino-1 -etanossulfônico
EGTA ácido glicol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetra-acético
DMEM Meio de Eagle modificado por Dulbeccos
Resultados
Os valores IC50 típicos como medidos nos ensaios descritos acima são de 150 nM ou menos. Em um aspecto da invenção o IC50 é abaixo de 10nM Tabela 3. Resultados de espécimes do hVRl FLIPR
<table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table>
Testes Biológicos
Experimentos In vivo
As propriedades farmacológicas in vivo de alguns dos compostos de acordo com a presente invenção foram determinados usando dois modelos inflamatórios sensíveis a NSAID, o modelo da Carragenana e o modelo do adjuvante completo de Freund (FCA).
No primeiro, a Carragenana-Iambda (polissacarídeo derivado de alga, tipo IV, 100 μΐ, da Sigma-Aldrich), dissolvida em uma solução salina a 0,9 % estéril a uma concentração de 1 %, no FCA anterior (25 μΐ, da Sigma- Aldrich, (1 ml de FCA contem 1 mg de Mycobacterium tuberculosis mortos por calor e secados, 0,85 ml de óleo mineral e 0,15 ml de monooleato de manida, ef. Nagakura et al. no Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003; 306(2): 490-497)) são injetados no espaço subcutâneo sob a superfície plantar (intra-plantar; i.pl.) da pata traseira esquerda do rato. Isto cria uma resposta inflamatória, com edema, vermelhidão e hiperalgesia acompanhante. A hiperalgesia ao calor (e mecânica) é totalmente desenvolvida em 3 horas para a carragenana, e permanece estável por 6 horas, enquanto que a FCA é totalmente desenvolvida em 24 horas e permanece estável por semanas. De modo avaliar o grau de hiperalgesia, o teste do calor plantar foi escolhido, visto que é um ponto final robusto, compatível e reprodutível (com base no método de Hargreaves de avaliar a nocicepção, cf. Pain, 1988; 32(1): 77-88). Os ratos são colocados em caixas de acrílico individuais em uma superfície de vidro, que é mantida a 30°C, e uma fonte de calor (taxa de aumento de calor: -1,1° C/s) é focalizado na superfície plantar da pata afetada. O tempo do início do calor até que o animal retira a para é registrado. Uma diminuição na Latência de Retirada da Pata (PWL) relativo aos animais ingênuos indica um estado hiperalgésico.
O grau de reversão da hiperalgesia é medido pela capacidade dos compostos para retornar PWL aos níveis normais.
A N-[(1S)-1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro- 1H- benzimidazol-1 -il)acetamida do Exemplo 52, o enantiômero mais ativo de 2- (7-nitro-benzoimidazol-1 -il)-N- {1 -[6-(2,2,3,3-tetrafluoro-propóxi)-piridin-3- il]-etil}-acetamida do Exemplo 10, e N-{(S)-l-[4-(2-fluoro-l-fluorometil- etóxi)-fenil]-etil}-2-(7-nitro-benzoimidazol-l-il)-acetamida do Exemplo 2 foram oralmente administrados (o enantiômero mais ativo de 2-(7-nitro- benzoimidazol-l-il)-N-{l-[6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-3-il]-etil}- acetamida do Exemplo 7 foi dado pela injeção subcutânea) durante a fase estabelecida de inflamação e testada no seu respectivo Tmax. Os ditos enantiômeros mais ativos foram obtidos pela preparação dos compostos dos intermediários que foram resolvidos enzimaticamente e ligados aos ácidos para produzir compostos alvo tendo -90 % de enantiopureza. O último foi adicionalmente purificado por meio da cromatografia quiral. O PWL de cada animal é medido duas vezes, e a média dos dois é tirada como a resposta. As respostas de todos os animais sem um dado grupo são depois calculados em média, e o Desvio Padrão e o Erro Padrão da Média (SEM) são calculados para cada grupo. Os dados são expressados como média ± SEM. A significância estatística é avaliada com um teste T para comparação entre grupos ingênuos e tratados, e ANOVA de via única seguida pelas comparações múltiplas de teste Holm-Sidak versus grupo de controle (veículo) quanto a eficácia do medicamento. O nível de significância estatística é ajustado a ρ < 0,05. GraphPad Prism® versão 4 é usado para a análise de regressão não linear (usando o modelo de equação sigmoidal variável na inclinação) de dados brutos para calcular a ED50, EC50, EC80 e E-max.
Antes de qualquer manipulação, os ratos (150 a 175 g, Charles River, St. Constant, Canadá) foram alojados em grupos de 7 a 9 em um ambiente controlado em temperatura (22 ± 1,5° C, 30 a 80 % de umidade, 12 h de ciclo de luz/escuro) e foram aclimatizados na instalação animal por pelo menos um dia antes do uso. Todos os protocolos experimentais são aprovados pelo AstraZeneca Animal Care Committee. Os experimentos são realizados durante a fase leve do ciclo, os ambientes são iluminados a 300 Iux de intensidade. Os animais têm alimento e água ad libitum.
A eficácia in vivo e a potência dos compostos testados na dor nociceptiva são resumidos na Tabela 5 abaixo. Os compostos testados são potentes e eficazes na reversão da hiperalgesia ao calor tanto induzida pela carragenina quanto pelo FCA.
Tabela 5. Eficácia e Potência dos compostos testados na carragenina e modelos de FCA in vivo
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Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 68</formula> em que: R1 é selecionado de nitro, ciano, halo, e acetila; R2 é selecionado de fenila, heteroarila, fenilmetila, e feniloximetila; onde R2 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q selecionado de alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, halo, haloalcóxi C1-6, cicloalcóxi C3-7, cicloalquila C3-7, alquinila C1-6, cicloalquilalcóxi C3-7, heterocicloalquilóxi C3-7, e alcóxi Cl-3-alcóxi C1-6, o(s) dito(s) substituinte(s) Q sendo ligados ao(s) anel(is) aromático(s) e/ou heteroaromático(s) de R ; R3 é H ou F; R4 é metila, metoxicarbonila ou etila; e sais, solvatos ou sais solvatados do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de nitro, ciano, flúor, cloro, e acetila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de fenila, piridinila, tienila, fenilmetila, e feniloximetila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila substituída com um ou mais substituinte(s) Q com um substituinte Q na posição para em relação ao ponto de ligação.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é piridin-3-ila substituída com um ou mais substituinte(s) Q, em que um substituinte Q é um substituinte na posição 6 do anel de piridina.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R é piridin-2-ila substituída com um ou mais substituinte(s) Q, em que um substituinte Q é um substituinte na posição 5 do anel de piridina.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R é tien-2-ila substituída com um ou mais substituinte(s) Q, em que um substituinte Q é um substituinte na posição 5 do anel de tiofeno.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado de (l-metilprop-2-in-l- il)óxi, 1-metilpropilóxi, 2,2,2-trifluoro-etóxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propóxi, 2,2- difluoro-etóxi, 2-fluoro-l-fluorometil-etóxi, 2-fluoroetóxi, 2-metóxi-l-metil- etóxi, 2-metóxi-propóxi, cloro, cloro(difluoro)metila, ciclo-pentilóxi, ciclopropila, ciclopropilmetóxi, etóxi, etinilfenila, flúor, isopropóxi, isopropila, metóxi, metilpiperazinila, metilpiperidinilóxi, propóxi, terc-butila, trifluorometóxi, e trifluorometila.
9. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato onde R é substituído com dois substituintes Q, um dos quais é selecionado de 2-fluoro-l-fluorometil-etóxi, 2-fluoroetóxi, ciclopentilóxi, metóxi, 2-fluoro-l-fluorometil-etóxi, 2-metoxipropilóxi, metilpiperazinila, e metilpiperidinilóxi; e outro dos quais é selecionado de cloro, flúor, e trifluorometila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de nitro, ciano, cloro, flúor, e acetila; e R2 é fenila substituído com um ou mais substituinte(s) Q selecionado(s) de (l-metilprop-2-in-l-il)óxi, 1-metilpropilóxi, 2,2,2-trifluoro- etóxi, 2,2,3,3-tetrafluoro-propóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2-fluoro-l-fluorometil- etóxi, 2-fluoroetóxi, 2-metóxi-l-metil-etóxi, 2-metóxi-propóxi, cloro, cloro(difluoro)metila, ciclopentilóxi, ciclopropila, etóxi, etinilfenila, flúor, isopropila, metilpiperazinila, metilpiperidinilóxi, propóxi, terc-butila, trifluorometóxi, e trifluorometila, com um substituinte Q na posição para com relação ao ponto de ligação.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de nitro, ciano, cloro, e flúor; e R é piridinila ou tienila substituída com um ou mais substituinte(s) Q selecionado(s) de 2,2,2-trifluoro-etóxi, 2,2,3,3-tetrafluoro- propóxi, 2,2-difluoro-etóxi, 2-fluoro-l-fluorometil-etóxi, 2-fluoroetóxi, 2- isopropóxi, cloro, ciclopentilóxi, ciclopropilmetóxi, isopropóxi, terc-butila, e trifluorometila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de - 2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol-1-il)-N-{1-[4-(trifluoro- metil)fenil] etil} acetamida, - 2-(7-acetil-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4-[2-fluoro-1 -(fluoro- metil)etóxi] fenil} etil)acetamida, - 2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4-[2-fluoro-1 -(fluoro- metil)etóxi] fenil} etil)acetamida, - 2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4-[cloro(difluoro)- metil] fenil }etil)acetamida, - 2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- [ 1 -(4-etinilfenil)etil]- acetamida, - 2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[3 -cloro-5-(tri- fluorometil)piridin-2-il]etil} acetamida, -2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-( 1,1,2,2-tetra- fluoroetóxi)fenil] etil} acetamida, -2-(7-cloro-l H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(2,2-difluoro- etóxi)fenil] etil} acetamida, -2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1-il)-N-{l-[4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida, -2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-3-il]etil}acetamida, -2-(7-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[6-(2,2,3,3 -tetra- -fluoropropóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida, -2-(7-cloro-benzoimidazol-1 -il)-N-[l -(6-isopropóxi-piridin-3- il)-etil]-acetamida, -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-( 1 - {4-[2-fluoro-1 -(fluoro- metil)etóxi]fenil} etil)acetamida, -2-(7-ciano-l H-benzimidazol-l-il)-N-[l-(4-isopropilfenil)- etil] acetamida, -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[3-fluoro-4-(tri-fluoro- metil)fenil] etil} acetamida, -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [4-(2,2,2-trifluoro- -etóxi)fenil]etil} acetamida, -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1-[4-(trifluoro- metóxi)fenil] etil} acetamida, -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida, -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {(1S)-1 -[4-(trifluoro- metil)fenil] etil} acetamida, -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-[2-fluoro-1 - (fluorometil)etóxi]-2-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida, -2-(7-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N-[ 1 -(4-isopropilfenil)- etil]acetamida, -2-(7-fluoro- ΙΗ-benzimidazol-1 -il)-N- {l-[4-(trifluorometil)- fenil] etil} acetamida, -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1-[4-(1,1,2,2-tetra- -fluoroetóxi)fenil] etil} acetamida, -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-l-il)-N-{l-[4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenil]etil} acetamida, -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluorometóxi)- fenil] etil} acetamida, -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[4-(trifluorometil)- -fenil] etil} acetamida, -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[5 -(trifluoro- metil)piridin-2-il]propil} acetamida, -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[5-(trifluorometil)- -piridin-2-il] etil} acetamida, -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida, -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 -[6-(2,2,3,3-tetra- fluoropropóxi)piridin-3 -il] etil} acetamida, (4-terc-butilfenil) {[(6,7-difluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)- acetiljamino} acetato de metila, N-((lS)-l-{4-[(l -metilprop-2-in-1 -il)óxi] fenil} etil)-2-(7-nitro- -1H-benzimidazol-l-il)acetamida, N-(( 1S)-1 - {4-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi] fenil} etil)-2-(7- -nitro-1 H-benzimidazol-1-il)acetamida, N-( 1 - { 2-cloro-4-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi] fenil} etil)-2-(7- ciano-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida, N-( 1 - {4-[cloro(difluoro)metil]fenil} etil)-2-(7-nitro- IH- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-(1 - {5-cloro-6-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]piridin-3- il} etil)-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida, N-( 1 - { 6-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]piridin-3 -il> etil)-2-(7- nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida, N- [(1S)-1 -(4- {[(1S)-1 -metilpropiljóxi} fenila)etil]-2-(7-nitro- - 1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida, N-[(1S)-1 -(4-etoxifenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, N-[( 1S)-1-(4-isopropoxifenil)etil]-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-l-il)acetamida, N- [ 1 -(4- {[(2 S)-2-metoxipropil] óxi} fenila)etil] -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-[ 1 -(4-ciclopropilfenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, N-[ 1 -(4-etinilfenil)etil]-2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, N-[ 1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6 J-difluoro- lH-benzimidazol- l-il)acetamida, N-[(1S) 1 -(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro- IH- benzimidazol-1-il)acetamida, N-[ 1 -(4-terc-butilfenil)etil] -2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, N-[ 1 -(5-isopropoxipiridin-2-il)etil]-2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-[l-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida, N- [ 1 -(5 -terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-ciano-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, N-[l-(5-terc-butil-2-tienil)etil]-2-(7-fluoro-l H-benzimidazol- l-il)acetamida, N-[l-(5-terc-butilpiridin-2-il)etil]-2-(7-fluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-[l-(6-isopropoxipiridin-3-il)etil]-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-l-il)acetamida, N- [2-(4-clorofenil)-1 -metiletil] -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 - il)acetamida, N- {(1S)-1 - [4-(2-fluoroetóxi)fenil] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida, N- {(1S)-1 -[4-(2-metóxi-l -metiletóxi)fenil]etil}-2-(7-nitro- IH- benzimidazol-1-il)acetamida, N- {1 - [3 -cloro-5 -(trifluorometil)piridin-2-il] etil} -2-(7-nitro- -1H-benzimidazol-1 -il)acetamida, N- {1 - [4-(2,2-difluoroetóxi)fenil] etil} -2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-{1-[4-(ciclopentilóxi)-3-fluorofenil]etil}-2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida, N- {1 - [4- [(1 -metilpiperidin-4-il)óxi] -3 -(trifluorometil)fenil] - etil} -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida, N- {1 - [4- {[(2 S)-2-Metoxipropil] óxi} -3 -(trifluorometil)- fenil]etil} -2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida, N-{l-[5-(ciclopropilmetóxi)piridin-2-il]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-{l-[5-cloro-6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1-il)acetamida, N-{ 1 -[6-(2,2-difluoroetóxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-{l-[6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-{l-[6-(ciclopentilóxi)piridina-3-il]etil}-2-(7-nitro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida, N- {1 -metil-2- [3 -(trifluorometil)fenóxi] etil}-2-(7-nitro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-[ 1 -(6-terc-butil-2-metoxipiridin-3 -il)etil] -2-(7-ciano-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-[l-(6-terc-butil-2-metilpiridin-3-il)etil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida, N-[ 1 -(6-terc-butil-4-metilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano- IH- benzimidazol-l-il)acetamida, N-[l-(6-terc-butil-2-cloropiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-lH- benzimidazol-l-il)acetamida, e N-[l-(6-terc-butilpiridin-3-il)etil]-2-(7-ciano-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de N-(( 1S)-1 - {4-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etóxi]fenil}etil)-2-(7- nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamida, - 2-(7-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il)-N- {1 - [6-(2,2,3,3 -tetra- fluoropropóxi)piridin-3-il]etil}acetamida, N-[l-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-lH-benzimidazol- l-il)acetamida, e, N- [(1S)-1 -(4-terc-butilfenil)etil] -2-(6,7-difluoro-1H- benzimidazol-1 -il)acetamida.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é N-[l(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é N-[(lS)-l-(4-terc-butilfenil)etil]-2-(6,7-difluoro-lH- benzimidazol-1 -il)acetamida.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia.
18. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por VRl e/ou para o tratamento de distúrbios de dor aguda e/ou crônica tais como dor neuropática aguda ou crônica, dor nociceptiva aguda e crônica e dor inflamatória aguda ou crônica; e/ou doenças respiratórias; artrite; osteoartrite; artrite reumatóide; fibromialgia; dor nas costas inferiores; dor pós-operatória; dores viscerais como dor pélvica crônica; cistite; síndrome do intestino irritável (IBS); pancreatite; neuropatia isquêmica, ciática, diabética, esclerose múltipla, cistite intersticial e/ou dor relacionada à cistite intersticial; neuropatia de HIV; asma; tosse; doença pulmonar obstrutiva crônica, especificamente doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e enfisema; fibrose pulmonar e doença pulmonar intersticial; e/ou doença do intestino inflamatório (IBD); doença de refluxo gastro-esofágea (GERD); dor e outros sinais e sintomas associados com psoríase; dor induzida por queimaduras e/ou dor inflamatória resultante de feridas por queimaduras; dor e outros sinais e sintomas associados com câncer; obesidade e/ou enxaqueca; êmese; incontinência urinária; e/ou bexiga hiperativa, incluindo sinais e/ou sintomas relacionados às ditas doenças.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
TW200736227A (en) * 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
TWI433839B (zh) * 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
JP2011500808A (ja) * 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
US8362012B2 (en) 2008-04-18 2013-01-29 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
US9273080B2 (en) 2010-06-15 2016-03-01 Merek Patent Gmbh Metal complexes
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
CA2963772A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Heterocyclic compounds as dctpp1 modulators
JO3719B1 (ar) 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139
JP2018052817A (ja) * 2015-01-21 2018-04-05 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途
WO2018026371A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders
US20220089550A1 (en) * 2019-01-08 2022-03-24 Neomed Institute - Institut Neomed Crystalline forms of (s)-2-(7-cyano-1h-benzimidazol-1 yl)-n-{1-[4-(1-cyano-1-methylethyl)phenyl]ethyl}acetamide
PE20221341A1 (es) 2019-09-16 2022-09-13 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazin-3(2h)-ona fusionados con azol
JP7697974B2 (ja) 2020-05-08 2025-06-24 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ１３９アゴニストの置換ベンゾトリアジノン代謝物
KR20240006568A (ko) 2021-05-10 2024-01-15 알제큐어 파마 에이비 신규한 제형 및 용도
GB202217159D0 (en) 2022-11-16 2022-12-28 AlzeCure Pharma AB New use

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1186504A (en) 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
IT1036004B (it) 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
BE793718A (fr) 1972-01-07 1973-07-05 Merck & Co Inc Aminobenzimidazoles
US4136189A (en) * 1975-09-16 1979-01-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. 2-(5-nitro-furfurylidene)-amino-benzimidoles and fungicidal compositions containing the same
DE3347290A1 (de) 1983-12-28 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4738981A (en) 1984-11-13 1988-04-19 Warner-Lambert Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
JPH06759B2 (ja) 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
HUP9900625A3 (en) 1995-12-28 2003-04-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the compounds
GB9713484D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Smithkline Beecham Plc Neuroprotective vanilloid compounds
JP2000095767A (ja) 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
GEP20053476B (en) 1999-08-12 2005-03-25 Upjohn Co 3(5)-Amino-Pyrazole Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Antitumor Agents
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
JP2003532728A (ja) 2000-05-05 2003-11-05 コー セラピューティックス， インコーポレイテッド ヘテロ二環式スルホンアミドおよび血小板ａｄｐレセプターインヒビターとしてのそれらの使用
AU2001259707A1 (en) 2000-06-14 2001-12-24 Warner Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002016311A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
ITTO20010110A1 (it) 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE0101387D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
TWI239942B (en) 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
KR20090019894A (ko) 2001-06-11 2009-02-25 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형 당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
WO2003014064A1 (en) 2001-07-31 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
PE20030417A1 (es) 2001-09-13 2003-08-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AU2002364549B2 (en) 2001-12-10 2007-11-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0130550D0 (en) 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2003068749A1 (en) 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
NZ552282A (en) 2002-06-20 2008-07-31 Biovitrum Ab Publ New compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
GB0221157D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Novel treatment
AU2003270199A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US7582761B2 (en) 2002-10-17 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ATE539077T1 (de) * 2003-09-03 2012-01-15 Pfizer Benzimidazolonverbindungen mit agonistischer wirkung am 5-ht4 rezeptor
WO2005095327A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. アニリン誘導体
SE0402284D0 (sv) 2004-09-21 2004-09-21 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides
TW200736227A (en) * 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
WO2008000643A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives, method for the production thereof, their use as fxr agonists and pharmaceutical preparations containing the same
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290

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