BRPI0620415A2 - composto e sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis do mesmo, e enantiÈmeros do composto e sais do mesmo, composição farmaceutica, e, uso de um composto opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de gabab, e, métodos para o tratamento de doença, de um distúrbio, e de sìndrome - Google Patents
composto e sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis do mesmo, e enantiÈmeros do composto e sais do mesmo, composição farmaceutica, e, uso de um composto opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de gabab, e, métodos para o tratamento de doença, de um distúrbio, e de sìndrome Download PDFInfo
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Abstract
COMPOSTO E SAIS FARMACEUTICAMENTE E FARMACOLOGICAMENTE ACEITáVEIS DO MESMO, E ENANTIÈMEROS DO COMPOSTO E SAIS DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACeUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OPCIONALMENTE EM COMBINAçãO COM UM AGONISTA DO RECEPTOR DE GABA~ B~, E, MéTODOS PARA O TRATAMENTO DE DOENçA, DE UM DISTúRBIO, E DE SìNDROME. A presente invenção diz respeito aos novos compostos de pirazol tendo um efeito modulador do receptor de GABA~ B~ aloestérico positivo (GBR), aos métodos para a preparação dos ditos compostos e ao seu uso, opcionalmente em combinação com um agonista de GABA~ B~, para a inibição dos relaxamentos do esfincter esofágeo inferior transitório, para o tratamento da doença de refluxo gastro-esofágeo, bem como para o tratamento de distúrbios gastrointestinal funcionais e síndrome do intestino irritável (IBS). Os compostos são representados pela fórmula geral (I) em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, e Y são como definidos na descrição. Por exemplo, R^ 1^ pode ser hidrogenio ou alquila, R^ 2^ pode ser hidrogenio ou alquila, R^ 3^ pode ser alcóxi e Y pode ser um substituinte ligado a um carbonilamino que contem um grupo arila.
Description
"COMPOSTO E SAIS FARMACEUTICAMENTE E FARMACOLOGICAMENIE ACEITÁVEIS DO MESMO, E ENANTIÔMEROS DO COMPOSTO E SAIS DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OPCIONALMENTE EM COMBINAÇÃO COM UM AGONISTA DO RECEPTOR DE GABAb, E, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA, DE UM DISTÚRBIO, E DE SÍNDROME"
Campo da invenção
A presente invenção diz respeito aos novos compostos tendo um efeito modulador do receptor aloestérico positivo GABAb (GBR), aos métodos para a preparação dos ditos compostos e ao uso destes para a inibição de relaxamentos do esfmcter esofágeo inferior transitório, para o tratamento da doença de refluxo gastro-esofágeo, bem como para o tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais e síndrome do intestino irritável (IBS).
Fundamentos da invenção
O esfmcter esofágeo inferior (LES) é propenso a relaxar intermitentemente. Como uma conseqüência, o fluido estomacal pode passar no esôfago visto que a barreira mecânica é temporariamente perdida em tais tempos, um evento anteriormente referido como "refluxo".
A doença de refluxo gastro-esofágeo (GERD) é a doença do trato gastrointestinal superior mais prevalecente. A farmacoterapia atual auxilia na redução da secreção de ácido gástrico, ou na neutralização ácida no esôfago. O mecanismo principal detrás do refluxo foi considerado depender de um esfmcter esofágeo inferior hipotônico. Contudo, pesquisas recentes (por exemplo, Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517 - 535) mostraram que a maioria dos episódios de refluxo ocorrem durante os relaxamentos do esfmcter esofágeo inferior transitório (TLESR), isto é, os relaxamentos não ativados pelo apetite. Também foi mostrado que a secreção de ácido gástrico é usualmente normal em pacientes com GERD. Conseqüentemente, existe uma necessidade quanto uma terapia que reduz a incidência de TLESR e deste modo previne o refluxo.
Os agonistas do receptor de GABAb mostraram inibir TLESR, que é divulgada na WO 98/11885 Al.
AgonistasdoreceptorGABAB
GABA (ácido 4-aminobutanóico) é um neurotransmissor endógeno nos sistemas nervosos central e periférico. Os receptores para GABA foram tradicionalmente divididos em subtipos de receptores GABAa e GABAb. Os receptores GABAb pertencem à superfamília dos receptores ligados à proteína G (GPCRs).
O agonista do receptor de GABAb mais estudado, ácido baclofen (4-amino-3-(p-clorofenil)butanóico; divulgado na CH 449046) é útil como um agente anti-espático. A EP 356128 A2 descreve o uso do agonista do receptor de GABAb, ácido (3-aminopropil)metilfosfínico para o uso na terapia, em particular no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
A EP 463969 Al e a FR 2722192 Al divulgam os derivados do 4-ácido aminobutanóico tendo diferentes substituíntes heterocíclicos no carbono 3 da cadeia de butila. A EP 181833 Al divulga os ácidos 3- aminopropilfosfínicos substituídos tendo alta afinidade em direção ao sítios receptores de GABAb. A EP 399949 Al divulga os derivados do ácido (3- aminopropil)metilfosfínico, que são descritos como agonistas do receptor de GABAb potentes. Ainda outros ácidos (3-aminopropil)metilfosfínico e os ácidos (3-aminopropil)fosfínico foram divulgados na WO 01/41743 Al e na WO 01/42252 Al, respectivamente. As relações de atividade estrutural de vários análogos de ácidos fosfínico com respeito às suas afinidades ao receptor de GABAb são divulgadas em J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312.
Os análogos do ácido sulfínico e suas atividades do receptor de GABAb receptor são descritas em Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3059-3064. Para uma revisão mais geral nos ligandos GABAb, ver Curr. Med. Chem.- Central Nervous System Agents (2001), 1, 27-42. Modulação positiva aloestérica dos receptores de GABAb
2,6-Di-terc-butil-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenol (CGP793 0) e 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropanal (divulgados na US 5.304.685) foram descritos para mostrar a modulação positiva aloestérica da atividade do receptor de GABAb nativo e recombinante (Society for Neuroscience, 30° Annual Meeting, Nova Orleans, La., 4 a 9 de novembro de 2000: Positive allosteric modulation of Native and Recombinant GABAb Receptor Activity, S. Urwyler et ai.; Molecular Pharmacol. (2001), 60,963-971).
N,N-Diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidino-4,6- diamina foi descrito para mostrar a modulação positiva aloestérica do receptor de GABAb (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322-330).
Para uma revisão recente na modulação aloestérica de GPCRs, ver: Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904. Esquema da invenção
A presente invenção diz respeito a um composto da fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-Ci0,
SO3R , halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R1 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R1 pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1- C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser adicionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R2 representa hidrogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi Cr C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R2 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R3 representa alcóxi C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais dos tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R3 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi CrCio, tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR0R", NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R3 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi CrC10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R3 representa amino, opC10nalmente mono- ou dissubstituído com alquila CrC10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou cicloalquila C3-C10;
Y representa
<formula>formula see original document page 6</formula>
representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; alcóxi C1-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opC10nalmente substituído por um ou mais dos alcóxi CrC10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi CrC10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR C=ONRou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R4 representa arila ou heteroarila, cada um opC10nalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, SO2NR8R9, NR0SO2R*, SO3R', nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser adiC10nalmente substituído por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila CrC10 pode ser adiC10nalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R5 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquimia C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR R , NR COR , CO2R105 nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R5 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R6 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR R , NR COR , CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R6 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-Ci0, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila;
ou R5 e R6 juntos formam um anel que consiste de 3 a 7 átomos selecionados de C, N e O, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R cada um e independentemente representa alquila C1-C10;
R cada um e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que os ditos arila ou heteroarila também podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R9 cada um e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que os ditos arila ou heteroarila também podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R10 cada um e independentemente representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por arila ou heteroarila, em que os ditos arila ou heteroarila também podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que os ditos arila ou heteroarila também podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
em que cada um dos alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila podem ter independentemente um ou mais átomo(s) de carbono substituídos por O, N ou S; em que nenhum dos O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S;
em que cada um dos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e cicloalquila pode ter independentemente um ou mais átomo(s) de carbono substituído(s) por flúor;
bem como os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e farmacológico destes, e os enantiômeros do composto da fórmula (I) e sais destes; com a exceção de:
Acido pirazol-4-carboxílico, 3-benzamido-l,5-difenil-, éster 25 etílico e 2-propenamida, N-(4-acetil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-3-fenil-.
Em uma forma de realização da presente invenção, R1 representa alquila C1-C4, opcionalmente substituído por um arila ou dois grupos heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R1 representa arila, opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1- Cio, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi Ci-C10, SO3R, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R1 representa fenila não-susbtituído.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, representa alquila C1-C4.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R1 e R2 formam um anel que consiste de 5 ou 6 átomos selecionados de C, O eN.
Em uma forma de realização da presente invenção, R representa alcóxi C1-C4, opcionalmente substituído por um ou mais dos tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C1-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Ainda de acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais dos tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C1-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, representa alquila C1-C7, alquenila C2-C7, alquinila C2-C7 ou cicloalquila C3- C7, opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila, amida, sulfonamida, uréia ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser adicionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R4 representa alquila C1-C4, opcionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, representa alquila C1-C4, substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R4 representa arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R5 representa alquila C1-4. Ainda de acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R5 representa metila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R6 representa alquila C1-4. Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R6 representa metila.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R5 e R6 formam um anel que consiste de 5 ou 6 átomos selecionados de C, O e N.
Ainda de acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, Y representa
<formula>formula see original document page 10</formula>
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, Y representa
<formula>formula see original document page 11</formula>
A presente invenção também diz respeito a um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de 3-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin- 2-ilcarbonil)amino]-1-etil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila e 1-etil-3-[(2- fenilbutanoil)amino]-lH-pirazol-4-carboxilato de etila.
Os compostos da fórmula (I) acima são úteis como moduladores do receptor de GABAb aloestérico positivos bem como agonistas.
O peso molecular dos compostos da fórmula (I) acima é no geral dentro da faixa de 300 g/mol a 700 g/mol.
Deve ser entendido que a presente invenção também diz respeito a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I).
Os termos gerais usados na definição da fórmula (I) têm os seguintes significados:
Alquila C1-C10 é um grupo alquila reto ou ramificado, tendo de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, butila secundário, butila terciário, pentila, isopentila, hexila ou heptila. Os grupos alquila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituído por cada heteroátomo. Os exemplos de tais grupos são éter metil-etílico, metil-etilamina e metil-tiometila. O grupo alquila pode formar parte de um anel. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser substituídos por um átomo de flúor.
Alquila C1-C4 é um grupo alquila reto ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, butila secundário ou butila terciário. Os grupos alquila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por cada heteroátomo. Os exemplos de tais grupos são éter metil-etílico, metil-etilamina e metil- tiometila. O grupo alquila pode formar parte de um anel. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser substituídos por um átomo de flúor.
Alquenila C2-C10 é um grupo alquenila reto ou ramificado, tendo de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo vinila, isopropenila e 1- butenila. Os grupos alquenila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por cada heteroátomo. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquenila podem ser substituídos por um átomo de flúor.
Alquinila C2-C10 é um grupo alquinila reto ou ramificado, tendo de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo etinila, 2-propinila e but-2- inila. Os grupos alquinila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por cada heteroátomo. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquinila podem substituído por um átomo de flúor.
Cicloalquila C3-C10 é um alquila cíclico, tendo de 3 a 10 átomos de carbono tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. O cicloalquila também pode ser insaturado. Os grupos cicloalquila podem ter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um tal heteroátomo. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila podem ser substituídos por um átomo de flúor.
Alcóxi Ci-Cio é um alcóxi grupo tendo 1 to 10 átomos de carbono, por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isopropóxi, isobutóxi, butóxi secundário, butóxi ternário, pentóxi, hexóxi ou um grupo heptóxi. O alcóxi pode ser cíclico, parcialmente insaturado ou insaturado, tal como em propenóxi ou ciclopentóxi. O alcóxi pode ser aromático, tal como em benzilóxi ou fenóxi.
Tioalcóxi C1-C10 é um grupo tioalcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo um grupo tiometóxi, tioetóxi, n-tiopropóxi, n- tiobutóxi, tioisopropóxi, tioisobutóxi, tiobutóxi secundário, tiobutóxi terciário, tiopentóxi, tioexóxi ou tioeptóxi. O tioalcóxi pode ser insaturado, tal como em tiopropenóxi ou aromático, tal como em tiobenzilóxi ou tiofenóxi.
O termo arila é aqui definido como um anel aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono incluindo os compostos tanto de anéis únicos quanto os policíclicos, tais como fenila, benzila ou naftila. Os anéis policíclicos são saturados, parcialmente insaturados ou saturados.
O termo heteroarila é aqui definido como um anel aromático tendo de 3 a 14 átomos de carbono, incluindo os compostos tanto de anéis únicos quanto os policíclicos em que um ou vários dos átomos do anel é oxigênio, nitrogênio ou enxofre, tais furanila, tiofenila ou imidazopiridina. Os anéis policíclicos são saturados, parcialmente insaturados ou saturados.
Os halogênio(s) como aqui usados são selecionados de cloro, flúor, bromo ou iodo.
O termo ceto é aqui definido como um átomo de oxigênio divalente duplamente ligado a um átomo de carbono. Os átomos de carbono estão presentes adjacentes ao átomo de carbono a que o oxigênio divalente é ligado.
Quando os compostos da fórmula (I) têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, estes podem existir em vária formas estereoquímicas. A presente invenção inclui a mistura de isômeros bem como os estereoisômeros individuais. A presente invenção também inclui os isômeros geométricos, isômeros rotacionais, enantiômeros, racematos e diastereômeros.
Onde aplicável, os compostos da fórmula (!) podem ser usados na forma neutra, por exemplo, como um ácido carboxílico, ou na forma de um sal, preferivelmente um sal farmaceuticamente aceitável tal como o sal de sódio, potássio, amônio, cálcio ou magnésio do composto em questão.
Os compostos da fórmula (I) são úteis como moduladores de GBR positivos aloestéricos (receptor de GABAb). Um modulador aloestérico positivo do receptor de GABAb é definido como um composto que torna o receptor de GABAb mais sensível aos agonistas de GABA e GABAb do receptor ligando-se a proteína receptora de GABAb a um sítio diferente daquele usado pelo ligando endógeno. Os moduladores de GBR positivos aloestéricos agem sinergisticamente com um agonista e aumenta a potência e/ou eficácia intrínseca do agonista do receptor de GABAb. Também foi apresentado que os moduladores aloestéricos positivos que agem no receptor de GABAb podem produzir um efeito agonístico. Portanto, os compostos da fórmula (I) podem ser eficazes como agonistas completos ou parciais.
Um outro aspecto da invenção é um composto da fórmula (I) para o uso na terapia.
Como uma conseqüência do receptor de GABAb se tornando mais sensível aos agonistas do receptor de GABAb na administração de um modulador aloestérico positivo, uma inibição aumentada dos relaxamentos do esfíncter esofágeo inferior transitório (TLESR) para um agonista de GABAb é observada. Conseqüentemente, a presente invenção é direcionada ao uso de um modulator do receptor de GABAb positivo aloestérico de acordo com a fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a preparação de um medicamento para a inibição dos relaxamentos do esfíncter esofágeo inferior transitório (TLESRs).
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para a prevenção do refluxo.
Ainda um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de refluxo gastro-esofágeo (GERD).
A administração eficaz da regurgitação em crianças seria uma um maneira importante de prevenir, bem como curar doenças pulmonares devido à aspiração de conteúdos gástricos regurgitados, e para o manejo da falência para prosperar, entre outras coisas devido à perda excessiva de nutrientes ingeridos. Deste modo, um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças pulmonares.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um para o manejo da falência para prosperar.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de asma, tal como a asma relacionada com refluxo.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de laringite ou laringite crônica.
Um outro aspecto da presente invenção é um método para a inibição de relaxamentos do esfíncter esofágeo inferior transitório (TLESRs), por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal inibição aumentada.
Um outro aspecto da invenção é um método para a prevenção do refluxo, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal prevenção.
Ainda um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de doença de refluxo gastro-esofágeo (GERD), por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento ou prevenção da regurgitação, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Ainda um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção da regurgitação em crianças, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Ainda um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento, prevenção ou inibição aumentada de doenças pulmonares, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento. As doenças pulmonares a serem tratadas podem ser, entre outras coisas, devido à aspiração de conteúdos gástricos regurgitados. Ainda um outro aspecto da invenção é um método para o manejo da falência para prosperar, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção da asma, tal como a asma relacionada com o refluxo, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção da laringite ou laringite crônica, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Uma outra forma de realização é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio funcional gastrointestinal (FGD). Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de um distúrbio funcional gastrointestinal, por meio do qual uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente que sofre da dita condição.
Uma outra forma de realização é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dispepsia funcional. Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de dispepsia funcional, por meio do qual uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um sujeito que sofre da dita condição.
A dispepsia funcional se refere à dor ou desconforto centrado na parte superior do abdômen. O desconforto pode ser caracterizado por ou combinado com o enchimento da parte superior do abdome, saciedade precoce, inchaço ou náusea. Etiologicamente, os pacientes com dispepsia funcional podem ser divididos em dois grupos:
1 - Aqueles com uma fisiopatológico identificável ou anormalidade microbiológica de relevância clínica incerta (por exemplo, gastrite de Helicobacter pylori, duodenite histológica, cálculo biliar, hipersensibilidade visceral, dismotilitidade gastroduodênica)
2 - Pacientes com sem explicação identificável para os sintomas.
A dispepsia funcional pode ser diagnosticada de acordo com o seguinte:
Pelo menos 12 semanas, que não necessitam ser consecutivas dentro dos 12 meses precedentes de
1 - Dispepsia persistente ou recorrente (dor ou desconforto centrados na parte superior do abdômen) e
2 - Nenhuma evidência de doença orgânica (incluindo na endoscopia da parte superior) que é provavelmente para explicar os sintomas
e
3 - Nenhuma evidência de que a dispepsia é exclusivamente aliviada pela defecação ou associada com o início de uma mudança na forma ou freqüência da evacuação.
A dispepsia funcional pode ser dividida em subconjuntos com base nos padrões dos sintomas distintivos, tais como dispepsia semelhante à úlcera, dispepsia semelhante à dismotilidade e dispepsia não especificada(não específica).
A terapia de dispepsia funcional existente no presente é amplamente empírica e direcionada ao alívio dos sintomas proeminentes. As terapias mais comumente usadas ainda incluem os anti-depressivos.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da síndrome do intestino irritável (IBS), tal como IBS de constipação predominante, IBS de diarréia predominante ou IBS de movimento intestinal alternante predominante.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção da síndrome do intestino irritável (IBS), por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
IBS é aqui definido como um distúrbio funcional crônico com sintomas específicos que incluem dor e desconforto abdominais contínuos ou recorrentes acompanhado pela função intestinal alterada, freqüentemente com inchaço abdominal e distensão abdominal. É no geral dividido em 3 subgrupos de acordo com o padrão intestinal predominante:
1- diarréia predominante
2- constipação predominante
3- movimento intestinal alternante.
A dor ou desconforto abdominais é a marca registrada da IBS e está presente nos três subgrupos.
Os sintomas da IBS foram categorizados de acordo com os critérios de Roma e subseqüentemente modificados para os critérios de Roma II. Esta conformidade em descrever os sintomas da IBS auxiliaram a obter um consenso na designação e avaliação dos estudos de IBS clínicos. Os critérios de diagnósticos de Roma II são:
I-A presença de dor ou desconforto abdominais for pelo menos 12 semanas (não necessariamente de modo consecutivo) do ano anterior
2 - Dois ou mais dos seguintes sintomas:
a) Alívio com a defecação
b) Imcio associado com mudança na freqüência na defecação
c)Início associado com mudança na consistência da defecação
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de acordo com fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de distúrbios do CNS, tal como ansiedade.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios do CNS, tal como ansiedade, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de acordo com fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da depressão.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção da depressão, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de acordo com fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dependência, tal como dependência ao álcool ou nicotina.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção da dependência, tal como dependência ao álcool, por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Para o propósito desta invenção, o termo "agonista" deve ser entendido como incluindo os agonistas completos bem como os agonistas parciais, por meio do qual um "agonista parcial" deve ser entendido como um composto capaz de ativar parcialmente, mas não completamente, os receptores de GABAb.
A frase "TLESR", relaxamentos do esfíncter esofágeo inferior transitório, é aqui definida de acordo com Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; transient lower esophageal sphincter relaxations. Gastroenterology 109, pp. 601-610.
A frase "refluxo" é definida como o fluido do estômago sendo capaz de passar no esôfago, visto que a barreira mecânica é temporariamente perdida em tais vezes.
A frase "GERD", doença de refluxo gastro-esofágeo, é definida de acordo com van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux desease. Baillière's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774.
Os distúrbios funcionais gastrointestinais, tais como dispepsia funcional, podem ser definidos de acordo com Thompson WG, Longstret GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disturbs and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 e Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG e Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999.
A síndrome do intestino irritável (EBS) pode ser definida de acordo com Thompson WG, Longstret GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disturbs and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 e Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG e Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), IIl- 1181.9-1-1999.
Uma "combinação" de acordo com a invenção pode estar presente como uma "combinação fixa" ou como um "kit de combinação de partes".
Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação em que (i) um composto da fórmula (I); e (ii) um agonista do receptor de GABAb estão presentes em uma unidade. Um exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica em que (i) um composto da fórmula (I) e (ii) um agonista do receptor de GABAb estão presentes na mistura. Um outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica em que (i) um composto da fórmula (I) e (ii) irai agonista do receptor de GABAb; estão presentes em uma unidade sem sendo na mistura.
Um "kit de combinação de partes" é definido como uma combinação em que (i) um composto da fórmula (I) e (ii) um agonista do receptor de GABAb estão presentes em mais do que uma unidade. Um exemplo de um "kit de combinação de partes" é uma combinação em que (i) um composto da fórmula (I) e (ii) um agonista do receptor de GABAb estão presente separadamente. Os componentes do "kit de combinação de partes" podem ser administrados de modo simultâneo, seqüencial ou separado, isto é, separadamente ou juntos.
O termo "modulador aloestérico positivo" é definido como um composto que torna um receptor mais sensível aos agonistas do receptor ligando-se à proteína receptora em um sítio diferente daquele usado pelo ligando endógeno.
O termo "terapia" e o termo "tratamento" também incluem a "profílaxia" e/ou prevenção a menos que de outro modo indicado. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser adequadamente interpretados.
Formulações farmacêuticas
O composto da fórmula (I) pode ser formulado sozinho ou em combinação com um agonista do receptor de GABAb.
Para o uso clínico, o composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é de acordo com a presente invenção adequadamente formulado em formulações farmacêuticas para a administração oral. Também a retal, parenteral ou qualquer outra via administração podem ser consideradas por aquele habilitado na técnica das formulações. Deste modo, o composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é formulado com um carreador ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico e farmacológico. O carreador pode estar na forma de um diluente sólido, semi- sólido ou líquido.
Na preparação de formulações farmacêuticas orais de acordo com a invenção, o composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, a ser formulado é misturado com ingredientes empoados sólidos tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina, ou um outro ingrediente adequado, bem como com agentes de desintegração e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura é depois processada em grânulos ou comprimida em tabletes.
Cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas com as cápsulas que contêm uma mistura de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, com óleo vegetal, gordura, ou outro veículo adequado para as cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina dura podem conter um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, em combinação com ingredientes sólidos empoados tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.
As unidades de dosagem para a administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm a(s) substância(s) ativa(s) misturada(s) com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de um cápsula de gelatina retal que contem um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina, ou outro veículo adequado para as cápsulas de gelatina retais; (iii) na forma de um micro enema pronto; ou (iv) na forma de uma formulação seca de micro enema a ser reconstituída em um solvente adequado antes da administração.
As preparações líquidas para a administração podem ser preparadas na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões, as quais contêm um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, e o restante da formulação que consiste de açúcar ou álcoois de açúcares, e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, as tais preparações líquidas podem conter os agentes de coloração, agentes de sabor, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes de engrossamento. As preparações líquidas para a administração oral também podem ser preparadas na forma de um pó seco a ser reconstituído com um solvente adequado antes do uso.
As soluções para a administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções também podem conter ingredientes de estabilização e/ou ingredientes de tamponamento e são dispensados em doses únicas na forma de ampolas ou frascos. As soluções para a administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca a ser reconstituída com um solvente adequado extratemporaneamente antes do uso.
Em um aspecto da presente invenção, um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, pode ser administrado uma vez ou duas vezes ao dia, dependendo da gravidade da condição do paciente. Uma dose diária típica dos compostos da fórmula (I) é de 0,1 a 100 mg por kg em peso corporal do paciente a ser tratado, mas isto dependerá de vários fatores tais como a via de administração, a idade e o peso do paciente bem como a gravidade da condição do paciente. Métodos de preparação
Os compostos de acordo com a fórmula (I) da presente invenção, quando Y - -NH-Z-R4 e em que R1, R2, R3 e R4 são definidos como acima, Z é -SO2- , -C(S)- ou -C(O)-, podem ser preparadas pelos seguintes métodos gerais: <formula>formula see original document page 26</formula>
em que os aminopirazóis (II) são eficazmente convertidos em (Ia), usando eletrófilos tais como cloretos de acila, cloretos de sulfonila, cloretos carbamoíla, isocianatos ou isotiocianatos (tipicamente de 1,0 a 2,0 equivalentes) em solventes orgânicas tais como THF ou outros. A reação é realizada na presença de bases tais como trietilamina e temperaturas de 25 a 50°C ou na presença de polímero sustentado por polímero (PS-DIPEA; de 1,5 a 3 equivalentes) na temperatura ambiente a 50°C com agitação durante 4 a 18 horas. A filtração da mistura de reação na resina de troca aniônica nucleofílica de NH2 isoluto, eluição com THF e a evaporação no vácuo produziu os produtos desejados como óleos ou sólidos amorfos.
Para os compostos de acordo com fórmula (I) da presente invenção quando Y
<formula>formula see original document page 26</formula>
a preparação é feita de acordo com os métodos familiares à pessoa habilitada na técnica.
Os aminopirazóis (II) são preparados a partir dos intermediários (III) aquecendo-se o reagente com hidrazinas ou substituídas ou hidrazinas por si seguido pela alquilação dos pirazóis deste modo gerados com haletos de alquila na presença de uma base tal como hidreto de sódio. Nestas reações, ambos os regioisômeros que estão sendo produzidos podem ser separados por cromatografia (como indicado no Esquema 2; Literatura: Australian J. Chem. 1985, 38, 221 - 230; Helvetica Chimica Acta 1959, 42, 349 - 359). Os intermediários (III) podem ser preparados pela reação de (IV) com etanol sob condições de reação de Mitsunobu padrão (Literatura: D.L. Huges in Organic Reactions, Vol 42, p. 335 - 656, 1992.).
<formula>formula see original document page 27</formula>
Esquema 2
Os intermediários (IV) são acessíveis através de procedimentos da literatura padrão. Por exemplo, as cetonitrilas podem ser convertidas aos intermediários (IV) por intermédio da reação com dietil cianidato de fósforo e ácidos carboxílico como descrito por Shiori (J. Org. Chem. 1978, 43, 3631 - 3632), ou por intermédio da reação com cloretos ácidos como descrito por Rappoport (J. Org. Chem. 1982, 47, 1397 - 1408) (ver, Esquema 3).
<formula>formula see original document page 27</formula>
esquema 3
EXEMPLOS
Exemplo 1:
Síntese de 3-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)-amino]-1 -etil-lH- pirazol-4-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 28</formula>
O lH-pirazol-4-carboxilato (0,03 mmol) foi dissolvido em 2 ml de THF seco. Depois, PS-DIEA (25 mg, 0,09 mmol) seguido pelo cloreto ácido (0.07 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um uma coluna de troca de íons de NH2 isoluto e o solvente foi evaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia cintilante usando 30 % de EtOAc:heptano como um eluente para fornecer o produto desejado. Rendimento: 37,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,27 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,18 - 7,08 (m), 7,00 - 6,86 (m), 4,86 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,40 - 4,15 (m), 1,53 (t, 3H), 1,38 (t, 3H).
MS m/z 346,12 (M+H)+.
Exemplo 2:
Síntese de 3-amino-l-etil-lH-pirazol-4-carboxilato de etila (usado como intermediário)
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução de 3-amino-lH-pirazol-4-carboxilato de etila (0,96 mmol; comercialmente disponível de ACROS) em MeCN foi adicionado hidreto de sódio (60 %, 46 mg) na temperatura ambiente. Após 30 minutos de agitação, uma solução de iodeto de etila (0,96 mmol) em MeCN foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura 20 ambiente por 48 horas. Depois, a reação foi interrompida pela adição de água, seguido por diclorometano. As fases foram separadas usando um separador de fase. A fase orgânica foi coletada, secada em MgSO4, o solvente foi evaporado e a mistura bruta foi purificada por cromatografia cintilante usando 30 % de EtOAciheptano como um eluente para fornecer uma mistura de regioisômeros que foram diretamente usados nas etapas de síntese seguintes sem qualquer separação adicional. Rendimento: 68,2 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,28 - 4,17 (m), 4,10 - 3,91 (m), 3,37 - 3,18 (m), 1,92 (s, 1H), 1,48-1,18 (m). MS m/z 184,15 (M+H)+.
O seguinte exemplo foi sintetizado de acordo com os exemplos descritos acima.
Exemplo 3:
1 -etil-3-[(2-fenilbutanoil)amino]-lH-pirazol-4-carboxilato de etila
Rendimento: 33,4%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 7,43 - 7,20 (m), 4,28 - 4,07 (m), 3,44 (s, 1H), 2,36 - 2,16 (m), 1,98 - 1,75 (m), 1,47 (t, 3H), 1,29 (t, 3H) 0,93 (t, 3H).
MS m/z 330,27 (M+H)+.
Análise
As análises de LC-MS foram realizadas usando um sistema Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+, a pureza sendo determinada por detecção de UV de comprimento de onda único (254 nm). A cromatografia foi realizada em uma coluna XterraTM MS C8 3,5um, 4,6 χ 30 mm, 8 em paralelo. O fluxo de 15 ml/min foi dividido nas 8 colunas para fornecer uma taxa de fluxo de 1,9 ml/min. O gradiente de cromatografia de 10 minutos foi como segue:
Fase Móvel A: ACN a 95 % + 0,010 M de NH4OAc a 5 % Fase Móvel Β: ACN a 5 % + 0,010 M de NH4OAc a 95%
10 min O,O min 0% A
8,0 min 100% A
9,0 min 100% A
9,1 min 0% A
A análise de RMN foi realizada a 400 MHz.
Avaliação Biológica
Efeitos do modulator do receptor de GABAr positivo aloestérico em um ensaio funcional in vitro.
O efeito de GABA e baclofen na liberação intracelular de cálcio nas células de CHO que expressam o heterodímero do receptor de GABAB(ia,2) foi estudado na presença ou ausência do modulador aloestérico positivo. O modulador aloestérico positivo de acordo com a invenção aumentou tanto a potência quanto a eficácia de GABA.
A potência dos compostos isto é, a capacidade dos compostos de reduzir a EC5O do GABA foi revelada pela concentração necessária para reduzir a EC50 do GABA em 50 %. Estas potências foram similares às potências relatadas à CGP7930 (podem ser adquiridas da Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BSll 8TA, UK) por Urwyler et al. CGP7930 aumentam a potência de GABA da EC50 de cerca de 170 a 180 nM para a EC5O de cerca de 35 a 50 nM.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
Materiais
Meio de cultura celular Nut mix F-12 (Ham), OPTI-MEM I meio de soro reduzido, Soro bovino fetal (FBS), solução de penicilina/estreptomicina (PEST), geneticina, HEPES ácido (4-(2-hidroxietil)- 1-piperazinoetanosulfônico (tampão), solução 1 M), Solução Salina Balanceada de Hank (HBSS) e zeocina foram da Life technologies (Paisley, Escócia); Polietilenoimina, probenicida, baclofen e ácido γ-aminobutírico (GABA) foram da Sigma (St Louis, EUA); Fluo-3 AM foi da Molecular Probes (Oregon, EUA). Ácido 4-amino-n-[2,3-3H]butírico ([3H]GABA) foi da Amersham Pharmacia Biotech (Uppsala, Suécia). Geração de linhas celulares que expressam o receptor de GABAb
GABAfiRla e GABAbR2 foram clonados do cDNA do cérebro humano e subclonados em pCI-Neo (Promega) e pALTER-1 (Promega), respectivamente. Um vetor de expressão de proteína de fusão de GABA8Rla- Gaqi5 foi formado usando o cDNA pCI-Neo-GABABRla plasmídeo e pLECl- Gaqi5 (Molecular Devices, CA). De modo a fazer a toxina pertussis insensitiva Gaqi5, o Cys356 foi mutado para Gly usando a metodologia de PCR padrão com os iniciadores 5'-GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3' (direto) e 5'-GCGGCCG CTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3' (reverso). O CDNA Gaqi5mut foi ligado nos locais de BamHI e NotI de pcDNA3,0 (Invitrogen). A seqüência codificada GABAb Rla foi amplificada por PCR a partir de pCI- Neo-GABA8Rla usando os iniciadores, 5'- GGATCCCCGGGG AGCCGGGCCC-3' (direto) e 5'- GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3' (reverso) e subclonado no sítio BamHI do pcDNA3,0-Gaqi5mut.
De modo a otimizar a seqüência de consenso Kozak de GABAbR2, a mutagênese in situ foi realizada usando o kit de Mutagênese de Sítios Alterados de acordo com a instrução do fabricante (Promega) com o seguinte iniciador, 5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3'. O GABAbR2 otimizado foi depois limitado de pALTER-1 com Xho I + Kpn I e subclonado no vetor de expressão de mamífero pcDNA3,l(-)/Zeo (Invitrogen) para produzir a construção final, pcDNA3,1 (-)/Zeo-GABAbR2.
Para a geração de linhagens de célula estáveis, as células CHO-Kl foram cultivadas em meio de mistura Nut F-12 (Ham) suplementado com 10 % de FBS, 100 U/ml de Penicilina e 100 μg/ml de Estreptomicina a 37° C em um incubador de CO2 umidificado. As células foram descoladas com 1 mM de EDTA em PBS e 1 milhão de células foram semeadas em placas de Petri de 100 mm. Depois de 24 horas o meio de cultura foi substituído com OptiMEM e incubado por 1 hora em um incubador de CO2.
Para a geração de uma linhagem de célula que expresse o heterodímero GABAbRI a/GABABR2, o DNA plasmídico de GABA8Rla (4 μg), o DNA plasmídico de GABAbR2 (4 μg) e lipofectamina (24 μΐ) foram misturados em 5 ml de OptiMEM e incubados por 45 minutos na temperatura ambiente. As células foram expostas ao meio de transfecção por 5 horas, que depois foi substituído com meio de cultura. As células foram cultivadas por um adicional de 10 dias antes que os agentes de seleção (300 μ g/ml de higromicina e 400 μg/ml de geneticina) fossem adicionados. Vinte e quatro dias depois da transfecção, a classificação de célula única em placas de 96 reservatórios pela citometria de fluxo foi realizada usando um FACS Vantage SE (Becton Dickinson, Palo Alto, CA). Depois da expansão, a resposta funcional de receptor GABAb foi testada usando o ensaio FLIPR descrito abaixo. O clone com a resposta funcional mais alta foi coletada, expandida e depois subclonada pela classificação de célula única. A linhagem de célula clonal com a resposta de pico mais alta no FLIPR foi usada no presente estudo.
Para a geração de uma linhagem de célula estável que expressasse a proteína de fusão GABAbRI a-Gaqi5 e GABAbR2, o DNA plasmídico de GABAbRI a-Gaqj5mut (8 μg), o DNA plasmídico de GABAbR2 (8 μg) e lipofectamina (24 μΐ) foram misturados em 5 ml de OptiMEM e incubados por 45 minutos na temperatura ambiente. As células foram expostas ao meio de transfecção por 5 horas, que depois foi substituído com meio de cultura. Depois de quarenta e oito horas, as células foram descoladas e semeadas em placas de 6 reservatórios (2000 células/reservatório) e cultivadas em meio de cultura suplementado com geneticina (400 μg/ml) e zeocina (250 μg/ml). Depois de 4 dias, as células de colônias únicas foram coletadas e transferidas a uma placa de 24 reservatórios. Depois de 10 dias, os clones de célula foram semeados em frascos T-25 e cultivados por mais 16 dias antes que eles fossem testados quanto à resposta funcional mediada pelo receptor de GABAb. Os clones que mostraram a resposta de pico mais alta foram coletados e subclonados semeando-se as células em placas de 6 reservatórios (1000 células/reservatório) e repetindo as etapas descritas acima. A linhagem de célula clonal que deu a resposta de pico mais alta no FLIPR foi usada no presente estudo.
Medição da liberação dependente do receptor de GABAb de cálcio intracelular no FLIPR
A medição da liberação dependente do receptor de GABAb de cálcio intracelular na leitora de placa de formação de imagem por fluorescência (FLIPR) foi realizada como descrito por Coward et al. Anal. Biochem. (1999) 270, 242-248, com algumas modificações. As células CHO transfectadas foram cultivadas em Mistura Nut F-12 (HAM) com Glutamax-I e suplementado com 10 %, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina, 250 μg/ml de zeocina e 400 μg/ml de geneticina. Vinte quatro horas antes do experimento as células (35.000 células/reservatório) foram semeadas em placas de 96 reservatórios de parede preta revestidas de poli-D- lisina (Becton Dickinson, Bedford, UK) em meio de cultura sem agentes de seleção. O meio de cultura de célula foi aspirado e 100 μl de solução de carga Fluo-3 (4 μΜ de Fluo-3, 2,5 mM de probenicida e 20 mM de Hepes em Mistura Nut Mix F-12 (Ham)) foi adicionado. Depois da incubação por 1 hora a 37° C em um incubador de CO2 a 5 %, a solução de corante foi aspirada e as células foram lavadas 2 vezes com 150 μl de solução de lavagem (2,5 mM de probenicida e 20 mM de Hepes em HBSS) seguido pela adição de 150 μl de solução de lavagem. As células foram depois ensaiadas em uma leitora de placa de formação de imagem de fluorescência (Molecular Devices Corp., CA, USA). Os compostos de teste foram diluídos a concentrações de 50 μΜ em HBSS contendo 20 mM de Hepes e 5 % de DMSO e adicionado em um volume de 50 μl. A fluorescência foi amostrada a cada segundo por 60 s (10 s antes e 50 s depois da adição de composto de teste) antes que GABA (50 μl, 7,6 nM a 150 μΜ) fosse adicionado e a amostragem continuou a cada sessenta segundos por 120 segundos adicionais.
GTPyS
Os ensaios de ligação de [S]-GTPyS foram realizados a 30° C por 45 min em tampão de membrana (100 mM de NaCl, 5 mM, 1 mM de EDTA, 50 mM de HEPES, pH 7,4) que contém 0,025 μg/μl de proteína de membrana (preparadas a partir das linhagens de célula descritas acima) com 0,01 % de albumina sérica bovina (isenta de ácido graxo), 10 μΜ de GDP, 100 μΜ de DTT e 0,53 nM de [35S]-GTPyS (Amersham-Pharmacia Biotech) em um volume final de 200 μl. A ligação não específica foi determinada na presença de 20 μΜ de GTPyS. A reação foi iniciada pela adição de GABA na concentração entre 1 mM e 0,1 nM na presença ou ausência da concentração requerida de PAM. A reação foi terminada pela adição de tampão de lavagem gelado (50 mM de Tris-HCl, 5 mM de MgCl2, 50 mM de NaCl, pH 7,4) seguido pela filtração rápida sob vácuo através de filtros de fibra de vidro Printed Filtermat A (Wallac) (tratado com 0,05 % de PEI) usando uma Colheitadeira Micro 96 (Skatron Instruments). Os filtros foram secados por 30 min a 50° C, depois uma almofada cintilante de parafina foi fundida nos filtros e a radioatividade ligada foi determinada usando um contador de cintilação 1450 Microbeta Trilux (Wallac).
Cálculos
As curvas de dose-resposta de GABA na presença e ausência de compostos de teste foram construídos usando a equação logística de 4 parâmetros, y = ymax + ((ymin - ymax)/l + (x/C)D), onde C = EC50 e D = fator de inclinação.
A potência de PAM nos ensaios de GTPyS foi determinada plotando-se o Iog EC5O para GABA contra a concentração Iog do modulador aloestérico positivo na presença do qual a medição foi realizada.
No geral, a potência dos compostos da fórmula (I) varia de EC50S entre 20 μΜ e 0,001 μΜ.
Efeito dos compostos em modelo de IBS (distensão colorretal) Distensão Colorretal (CRD)
Para CRD, um balão de 3 cm de polietileno com um cateter conector (feito em casa) é inserido no cólon distai, 2 cm da base do balão ao ânus, durante anestesia de isoflurano leve (Forene®, Abbott Escandinávia AB, Suécia). O cateter é fixado à base da cauda com fita. Ao mesmo tempo, um cateter intravenoso (Neoflon®, Becton Dickinson AB, Suécia) é inserido em uma veia da cauda para a administração dos compostos. Depois disso, os ratos são colocados em gaiolas Bollman e deixados recuperar da sedação por pelo menos 15 min antes de começar os experimentos.
Durante o procedimento de CRD, os balões são conectados a transdutores de pressão (P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec, Veenendal, Países Baixos). Um barostato feito de encomenda (AstraZeneca, Mõlndal, Suécia) é usado para controlar a inflação de ar e a pressão intra- balão. Um software de computador feito de encomenda (PharmLab on-line 4.0.1) rodando em um PC padrão é usado para controlar o barostato e para realizar a coleta e armazenagem de dados. O padrão de distensão gerado pelo barostato são obtidos gerando-se padrões de pulso em um canal de saída analógico. O uso de padrões de CRD consistiu de distensões fásicas repetidas, 12 vezes a 80 mmHg, com uma duração de pulso de 30 s a 5 min de intervalos.
As respostas à CRD são avaliadas registrando-se e quantificação das mudanças fásicas na pressão intra-balão durante os pulsos de distensão. As oscilações de pressão durante a inflação isobárica do balão intracolônico refletem as contrações musculares associadas com o procedimento de distensão e, portanto, são consideradas uma avaliação válida da resposta visceromotora (VMR) associada com a presença de dor de origem visceral.
Coleta e Análise de Dados
Os sinais de pressão do balão são amostrados a 50 Hz e depois disso submetidas à filtração digital. Um filtro de passagem alta a 1 Hz é usado para separar as mudanças de pressão induzidas pela contração da pressão variável lenta gerada pelo barostato. Uma resistência no fluxo de ar entre o gerador de pressão e o transdutor de pressão realça ainda as variações de pressão induzidas pelas contrações abdominais do animal. Além disso, um filtro de interrupção de faixa de 49 a 51 Hz é usado para remover a interferência de freqüência de linha. Um software de computador feito de encomenda (PharmLab off-line 4.0.1) é usado para quantificar as mudanças fásicas dos sinais de pressão do balão. O valor retificado médio (ARV) dos sinais de pressão do balão é calculado quanto ao período de 30 s antes do pulso (atividade de linha de partida) e quanto à duração do pulso (como uma medida do VMR para distensão). Quando da realização da análise de pulsos, o primeiro e o último segundos de cada pulso são excluídos visto que eles refletem sinais de artefato produzidos pelo barostato durante a inflação e deflação do balão e não se originam do animal.
Resultados
O efeito do modulador aloestérico positivo é examinado no VMR para CRD isobárica em ratos. Um padrão que consiste de 12 distensões a 80 ramHg é usado. Os compostos são administrados em uma dose de 1 a 50 umol/kg e as respostas de VMR para CRD comparadas com o controle de veículo.
Claims (34)
1. Composto e sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis do mesmo, e enantiômeros do composto e sais do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 37</formula> em que R1 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-Ci0, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, SO3R , halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R1 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R1 pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi Cp C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser adicionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R representa hidrogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1- C10, cicloalquila C3-Ci0, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R3 representa alcóxi C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais dos tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R95 NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa amino, opcionalmente mono- ou dissubstituído com alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou cicloalquila C3-C10; Y representa <formula>formula see original document page 38</formula> R4 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; alcóxi C1-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R95 NR8C=ONR9 ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R4 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, SO2NR8R9, NR8 SO2R9, SO3R7, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que os ditos grupos arila ou heteroarila usados na definição de R4 podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser adicionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R5 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R5 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R6 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R105 nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R6 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R95 NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R5 e R6 juntos formam um anel que consiste de 3 a 7 átomos selecionados de C, N e O, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi CrCi0, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R7 cada e independentemente representa alquila C1-C10; R8 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; em que cada um dos alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila podem ter independentemente um ou mais átomo(s) de carbono substituído(s) por O, N ou S; em que nenhum dos O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S; em que cada um dos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e cicloalquila podem ter independentemente um ou mais átomo(s) de carbono substituídos por flúor; com a exceção de: -3-benzamido-l,5-difenil-etil éster do ácido pirazol-4- carboxílico, e N-(4-acetil-5 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-3 -fenil-2-propenamida.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila Ci-C4, opC10nalmente substituído por um grupo arila ou dois grupos heteroarila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa arila, opC10nalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3- C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C105 SO3R , halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila não-substituído.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R representa alquila C1-C4.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 formam um anel que consiste de 5 ou 6 átomos seleC10nados de C, O e N.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que, R representa alcóxi C1-C4, opC10nalmente substituído por um ou mais dos tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Rj representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais dos tioalcóxi C1-Cio, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR R , NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 representa alquila C1-C7, alquenila C2-C7, alquinila C2-C7 ou cicloalquila C3-C7, opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR0R", NR0COR", CO2R10, nitrila, amida, sulfonamida, uréia ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi CrCio ou tioalcóxi CrCi0, em que o dito alquila CrCi0 pode ser adicionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R4 representa alquila C1-C4, opcionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4 representa alquila C1-C4, substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 representa arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2- C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R5 representa alquila C1-4.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R representa metila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R6 representa alquila C1.4.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R6 representa metila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 formam um anel que consiste de 5 ou 6 átomos selecionados de C, O e N.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y representa:
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y representa:
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: -3-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)amino]-1-etil-1H- pirazol-4-carboxilato de etila e l-etil-3-[(2-fenilbutanoil)amino]-1H-pirazol- -4-carboxilato de etila.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
22. Composto e sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis do mesmo, e enantiômeros do composto e sais do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 44</formula> em que R1 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, SO3R, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R1 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R1 pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi Cr C 10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser adicionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R representa hidrogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi Cr C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R2 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R3 representa alcóxi C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais dos tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R93 NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alqumila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C0, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa amino, opcionalmente mono- ou dissubstituído com alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou cicloalquila C3-C10; Y representa <formula>formula see original document page 45</formula> R4 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; alcóxi C1-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R115 NR8SO2R9, NR8 C=ONR9 ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R4 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, SO2NR8R9, NR8 SO2R , SO3R7, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser adicionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R5 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R5 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R6 representa hidrogênio, alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R6 representa arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R5 e R6 juntos formam um anel que consiste de 3 a 7 átomos selecionados de C, N e O, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais dos alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R7 cada e independentemente representa alquila Ci-Ci0; R8 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dos halogênio(s), alquila Ci-Ci0, alcóxi CrCi0 ou tioalcóxi Ci-Ci0; R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R11 representa alquila CrCi0, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dos halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; em que cada um dos alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila podem ter independentemente um ou mais átomo(s) de carbono substituído(s) por O, N ou S; em que nenhum dos O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S; e em que cada um dos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e cicloalquila podem ter independentemente um ou mais átomo(s) de carbono substituído(s) por flúor; para uso em terapia.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou reivindicação 22, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABA0, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de refluxo gastro-esofágeo (GERD).
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou reivindicação 22, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção de refluxo.
25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou reivindicação 22, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a inibição de relaxamentos do esfíncter esofágeo inferior transitórios (TLESRs).
26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou reivindicação 22, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio gastrointestinal funcional.
27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio gastrointestinal funcional é a dispepsia funcional.
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou reivindicação 22, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS).
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o dito IBS é IBS de constipação predominante.
30. Uso de acordo com a reivindicação 28 caracterizado pelo fato de que o dito IBS é IBS de diarréia predominante.
31. Uso de acordo com a reivindicação 28 caracterizado pelo fato de que o dito IBS é IBS de movimento intestinal alternante predominante.
32. Método para o tratamento de doença de refluxo gastro- esofágeo (GERD), caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico e farmacológico de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou reivindicação -22, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
33. Método para o tratamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico ou farmacológico de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou reivindicação 22, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
34. Método para o tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS), caracterizado pelo fato de que por meio do qual uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico ou farmacológico de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou reivindicação 22, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
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