BRPI0620464A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença - Google Patents

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Wayne Brailsford
Linda Gustafsson
Tor Svensson
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENçA. A presente invenção diz respeito a novos derivados de imidazol tendo um efeito modulador do receptor de GABA~ B~ (GBR) alostérico positivo, métodos para a preparação dos ditos compostos e ao seu uso, opcionalmente em combinação com um agonista de GABA~ B~, para a inibição de relaxamentos do esfincter esofágico inferior transitórios, para o tratamento de doença do refluxo gastroesofágico, assim como para o tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais e síndrome do intestino irritável (IBS). Os compostos são representados pela fórmula geral (I) em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e R^ 4^ são definidos na descrição. Por exemplo, R^ 1^ pode ser fenila, R^ 2^ pode ser dimetilamino pirrolidin-1-ila, R^ 3^ pode ser alcóxi e R^ 4^ pode ser alquila, ai arilalquila, ariloxialquila, arilóxi ou heterociclilalquila.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a novos compostos tendo um efeito modulador do receptor de GABAb (GBR) alostérico positivo, métodos para a preparação dos ditos compostos e sèü -uso para a inibição de relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios, para o tratamento de doença do refluxo gastroesofágico, assim como para o tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais e síndrome do intestino irritável (IBS).
Fundamentos da invenção
O esfíncter esofágico inferior (LES) é propenso ao relaxamento intermitente. Como uma conseqüência, o fluido do estômago pode passar no esôfago visto que a barreira mecânica é temporariamente perdida nestas ocasiões, um evento em seguida referido como "refluxo".
Doença do refluxo gastroesofágico (GERD) é a doença do trato gastrointestinal superior mais prevalecente. A farmacoterapia corrente visa reduzir a secreção do ácido gástrico, ou neutralizar o ácido no esôfago. O mecanismo principal por trás do refluxo foi considerado depender de um esfíncter esofágico inferior hipotônico. Entretanto, a pesquisa recente (por exemplo, Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517- 535) mostrou que a maioria dos episódios de refluxo ocorrem durante relaxamentos do esfíncter' esofágico inferior transitórios (TLESR), isto é, relaxamentos não provocados por deglutições. Também foi mostrado que a secreção do ácido gástrico usualmente é normal em pacientes com GERD.
Conseqüentemente, existe uma necessidade para uma terapia que reduz a incidência de TLESR e deste modo impede o refluxo.
Agonistas do receptor de GABAb mostraram inibir TLESR, que é divulgado na WO 98/11885 A1. Agonistas do receptor de GABAb
GABA (ácido 4-aminobutanóico) é um neurotrasmissor endógeno nos sistemas nervosos central e periférico. Receptores para GABA foram tradicionalmente divididos em subtipos de receptor de GABAa e GABAb. Receptores de GABAb pertencem à superfamília de receptores ligados à proteína G (GPCRs).
O agonista do receptor de GABAb mais estudado baclofeno ácido (4-amino-3-(p-clorofenil)butanóico; divulgado em CH 449046) é útil como um agente antiespasmódico. A EP 356128 A2 descreve o uso do agonista do receptor de GABAb ácido (3-aminopropil)metilfosfínico para o uso em terapia, em particular no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
EP 463969 Al e FR 2722192 Al divulgam derivados do ácido 4-aminobutanóico tendo substituintes heterocíclicos diferentes no carbono 3 da cadeia de butila. A EP 181833 Al divulga ácidos 3-aminopropilfosfínicos substituídos tendo afinidades altas com respeito aos sítios de receptor de GABAb. A EP 399949 Al divulga derivados de ácido (3- aminopropil)metilfosfínico, que são descritos como agonistas do receptor de GABAb potentes. Ainda outros ácidos (3-aminopropil)metilfosfínicos e ácidos (3-aminopropil)fosfínicos foram divulgados na WO 01/41743 Al e WO 01/42252 Al, respectivamente. Relações entre estrutura-atividade de vários análogos do ácido fosfínico com respeito a suas afinidades para o receptor de GABAb são debatidas em J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312. Análogos do ácido sulfínico e suas atividades de receptor de GABAb são descritos em Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3059-3064. Para uma revisão mais geral em ligandos de GABAb, ver Curr. Med. Chem.-Central Nervous System Agents (2001), 1, 27-42.
Modulação alostérica positiva de receptores de GABAb
2,6-Di-terc-butil-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenol (CGP7930) e 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropanal (divulgado em US 5,304,685) foram descritos exercer modulação alostérica positiva de atividade de receptor de GABAb nativa e recombinante (Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, New Orleans, La., 4 a 9 de Nov. de 2000: Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAb Receptor Activity, S. Urwyler et al.\ Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963-971).
N,N-Diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidino-4,6- diamina foi descrito exercer modulação alostérica positiva do receptor de GABAb (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322-330).
Para uma revisão recente na modulação alostérica de GPCRs, ver: Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904.
Sumário da invenção
A presente invenção diz respeito a um composto da fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R1 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, SO2R7, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R1 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R2 representa NR5R6;
R representa alcóxi C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais de tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou
um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou
um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa amino, opcionalmente mono- ou dissubstituído com alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou cicloalquila C3-C10;
R4 representa alquila CrCi0; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; alcóxi C1-C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8 C=ONR9 ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R4 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR SO2R , CO2R , SO2R', nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C2- C10, ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R5 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C0; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R5 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R6 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R6 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila;
ou R5 e R6 juntos formam um anel que consiste de 3 a 7 átomos selecionados de C, N e O, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R95 CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R7 cada e independentemente representa alquila C1-C10;
R8 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
em que cada um de alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos no lugar de O, N ou S; em que nenhum do O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S;
em que cada um de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e cicloalquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos por flúor;
assim como sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis destes, e enantiômeros do composto da fórmula (I) e sais destes;
com as exceções de
1-[(2-cloro-6-fluorofenil) metil]-4- [[(fenilamino)carbonil]amino]-2-(l-piperidinil)- éster metílico do ácido 1H- imidazol-5 -carboxílico; e 1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil] -4-[[[(3- metoxipropil)amino]carbonil]amino]-2-(1-piperidinil) éster metílico do ácido 1H-imidazol-5-carboxílico. Em uma forma de realização da presente invenção, R1 representa alquila C1-C4, opcionalmente substituído por um arila ou dois grupos heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R1 representa heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, SO2R, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R1 representa arila, opcionalmente substituído por um ou mais de alquila Cr C10, alquenila C2-Ci0, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, SO2R, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R1 representa fenila não substituído.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R representa alcóxi C1-C4, opcionalmente substituído por um ou mais de tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R3 representa butila terciário.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R3 representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
De acordo com ainda uma outra forma de realização da presente invenção, R3 representa alquila C1-4 substituído por um alcóxi C1-4.
Em uma forma de realização da presente invenção, o dito alcóxi C1-4 é metóxi.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R4 representa alquila C1-C7, alquenila C2-C7, alquinila C2-C7 ou cicloalquila C3- C7, opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, éster do ácido carboxílico, amida do ácido carboxílico, nitrila, SO2NR R , NR8SO2R9, NR8C=ONR9 ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1- C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R4 representa alquila C1-C4, opcionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R4 representa alquila C1-C4, substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila C1- C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R4 representa arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais de alquilaC1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxiC1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila C i-C 10, em que o dito alquilaC1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R4 representa fenila opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1- C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxiC1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila C1- C10, em que o dito alquilaC1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R4 representa fenila e o dito fenila é substituído por um ou mais de alquila C1- C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila C1- C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R5 representa alquila C1-4.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R5 representa metila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R6 representa alquila C1-4.
Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, R6 representa metila.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, R5 e R6 formam um anel que consiste de 5 ou 6 átomos selecionados de C, O e N. Em uma forma de realização da presente invenção, R1 representa arila; R2 representa NR5R6; R3 representa alcóxi C1-C10; ou R
representa alquila C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, R4
representa alquila C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR C=ONR ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R4 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR SO2R , CO2Riu, SO2R', nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila Ci-Ci0, alcóxi Cr Cio ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila Ci-Ci0 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R5 representa alquila C1-C10;
R6 representa alquila C1-C10;
R7 cada e independentemente representa alquila C1-C10;
R8 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10,;
R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
em que cada um de alquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos no lugar de O, N ou S; em que nenhum do O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S;
em que cada um de alquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos por flúor.;
Em uma forma de realização da presente invenção,
R1 representa fenila;
R2 representa NR5R6;
R3 representa alcóxi C1-C10; ou
R3 representa alquila C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10,
R4 representa alquila C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR95 CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R95 SO2R115 NR8SO2R9, NR8C=ONR9 ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou
R4 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi CrCio, tioalcóxi C2-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8O2R, CO2R10, SO2R7, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila Ci-Cio5 alcóxi C1- C10 ou tioalcóxi CrCio5 em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila;
R5 representa metila;
R6 representa metila;
R7 cada e independentemente representa alquila C1-C10;
R cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi CrCio ou tioalcóxi C1-C10;
R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10;
R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10;
em que cada um de alquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos no lugar de O, N ou S; em que nenhum do O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S;
em que cada um de alquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos por flúor.
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito a um composto selecionado de:
4-[(4-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-l-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-1 -fenil-4-[(2-fenilbutanoil)amino]- IH- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-[(metoxiacetil)amino]-l-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-l-fenil-4-[(fenilacetil)amino]-lH-imidazol- 5-carboxilato de terc-butila;
4- {[(benzilóxi)acetil]amino} -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4- [(3,3 -dimetilbutanoil)amino]-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-[(fenoxiacetil)amino]-l-fenil-lH-imidazol- 5-carboxilato de terc-butila;
4-( {[4-(benzilóxi)fenil]acetil} amino)-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(2,3-diidro-l-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(2-tienilacetil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(2,4-dimetoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-l-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4- {[(4-clorofenil)acetil]amino } -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4- [(2-fenoxipropanoil)amino] -1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4- {[(3 -clorofenóxi)acetil] amino} -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(2,5-dicloro-3-tienil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(4-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5- il)carbonil] amino} -2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4- {[5 -(4-clorofenil)-2-metil-3 -furoil] amino} -2-(dimetilamino)- 1 -fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilcarbonil)amino]-2-(dimetilamino)- 1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4- {[(acetilóxi)(fenil)acetil] amino} -2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(3,4-difluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4- {[(3-cloro-1 -benzotien-2-il)carbonil] amino} -2- (dimetilamino)-1 -fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[( 1 -benzotien-2-ilcarbonil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-({[ 1 -(4-clorofenil)ciclopentil] carbonil} amino)-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]amino}-2- (dimetilamino)-1 -fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(4-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4- {[(3-clorofenóxi)acetil]amino}-2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1- dimetiletila;
2-(dimetilamino)-4-[(4-metilbenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-{[(acetilóxi)(fenil)acetil]amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-{[(2,5-dicloro-3-tienil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(4-butoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-({N-[(4-metilfenil)sulfonil]-L- fenilalanil} amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-[(3,4-dimetilbenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-({[1-fenil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(2,4-diclorofenóxi)acetil]amino)-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-1 -fenil-4- {[(1 -fenil-5-propil- lH-pirazol-4- il)carbonil]-amino}-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(5-terc-butil-2-metil-3-furoil)amino]-2-(dimetilamino)-l- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-({[3-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-tienil]carbonil}amino)-2- (dimetil-amino)-1 -fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furoil]amino}-2- (dimetilamino)-1 -fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-({[3-terc-butil-1-(2,4-diclorobenzil)-1H-pirazol-5- il]carbonil} amino)-2-(dimetilamino)-1 -fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-{[(4-metil-2-fenil-l,3-tiazol-5- il)carbonil]amino}-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-{[(6-fenoxipiridin-3-il)carbonil]amino} -1 - fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-({[1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]carbonil} amino)-2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(3,4-difluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4- [(4-bromo-2-clorobenzoil)amino] -2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(4-bromo-2-metilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(4-cloro-2-metilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(2-cloro-4,5-dimetilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; 4-[(2,4-difluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(3-fenilpropanoil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(2-cloro-6-metoxiisonicotinoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 - fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
2-(dimetilamino)-4-[(2,4-dimetilbenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(2-clorobenzoil)amino]-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(2-bromo-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
2-(dimetilamino)-4- {[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]amino}-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2- metóxi-1,1-dimetiletila;
2-(dimetilamino)-4-[(4-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-{[2-(trifluorometil)benzoil]amino}- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(2-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-[(2-metoxibenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-{[(5-metil-3-fenilisoxazol-4- il)carbonil]amino}-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-{[(3-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(benzilóxi)acetil]amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila;
4-{[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]amino}-2-(dimetilamino)- 1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(3,3,3 -trifluoro-2-metóxi-2- fenilpropanoil)-amino]-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-[(4-etoxibenzoil)amino]-1-fenil- 1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1 - fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)- 1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-{[(5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4- il)carbonil]-amino}-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4- {[(2-fenoxipiridin-3-il)carbonil]amino}-1 - fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-({[2-(4-clorofenóxi)piridin-3-il] carbonil}amino)-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4- {[(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-il)carbonil]amino}-2- (dimetil-amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbonil]amino}-2- (dimetil-amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(4-bromo-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)carbonil]amino} - 2-(dimetil-amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbonil]amino}-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[[[2-(2,3-diidro-5-benzofuranil)-4-tiazolil]carbonil]amino]- 2-(dimetilamino)-1-fenil-éster 1,1-dimetiletílico do ácido 1H-imidazol-5 - carboxílico;
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[( {1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il} carbonil)amino]-1H-imidazol-5 -carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-{[(6-fenoxipiridin-3-il)carbonil]amino}-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-{[(4-metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5- il)carbonil] -amino }-1 -fenil-1H-imidazol-5 -carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-({[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4- iljcarbonil}-amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(N-fenilglicil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4- [(N-metil-N-fenilglicil)amino]-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-[(2,3-diidro-1H-indol-1-ilacetil)amino]-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
2-(dimetilamino)-4-[(1H-indol-1 -ilacetil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4- [(1H-benzimidazol-1-ilacetil)amino]-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila;
2-(dimetilamino)-4-{[(2-oxo-2,3 -diidro-1H-indol-1- il)acetil] amino}-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1- dimetiletila;
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-{[(2-tienilamino)carbonil]amino}- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila;
4-{[(benzilamino)carbonil] amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; e
4-({[(4-clorofenil)amino] carbonil} amino)-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila. Os compostos da fórmula (I) acima são úteis como moduladores do receptor de GABAb alostéricos positivos assim como agonistas.
O peso molecular dos compostos da fórmula (I) acima está geralmente dentro da faixa de 300 g/mol a 700 g/mol.
Deve ser entendido que a presente invenção também diz respeito a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I)·
Os termos gerais usados na definição da fórmula (I) têm os seguintes significados:
alquila C1-C10 é um grupo alquila reto ou ramificado, tendo de lalo átomos de carbono, para o exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, butila secundária, butila terciário, pentila, isopentila, hexila ou heptila. Os grupos alquila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos no lugar de tal um heteroátomo. Exemplos de tais grupos são metil-etiléter, metil-etilamina e metil-tiometila. O grupo alquila pode formar parte de um anel. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser substituídos no lugar de um átomo de flúor.
Alquila C1-C7 é um grupo alquila reto ou ramificado, tendo de 1 a 7 átomos de carbono, para o exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, butila secundária, butila terciário, pentila, isopentila, hexila ou heptila. Os grupos alquila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos no lugar de tal um heteroátomo. Exemplos de tais grupos são metil-etiléter, metil-etilamina e metil-tiometila. O grupo alquila pode formar parte de um anel. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser substituídos no lugar de um átomo de flúor.
Alquila C1-C4 é um grupo alquila reto ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, para o exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, butila secundária ou butila terciário. Os grupos alquila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos no lugar de tal um heteroátomo. Exemplos de tais grupos são metil-etiléter, metil-etilamina e metil-tiometila. O grupo alquila pode formar parte de um anel. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser substituídos no lugar de um átomo de flúor.
Alquenila C2-C10 é um grupo alquenila reto ou ramificado, tendo 2 a 10 átomos de carbono, para o exemplo vinila, isopropenila e 1- butenila. Os grupos alquenila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos no lugar de tal um heteroátomo. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquenila pode ser substituído no lugar de um átomo de flúor.
Alquinila C2-C10 é um grupo alquinila reto ou ramificado, tendo 2 a 10 átomos de carbono, para o exemplo etinila, 2-propinila e but-2- inila. Os grupos alquinila podem conter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos no lugar de tal um heteroátomo. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquinila pode ser substituído no lugar de um átomo de flúor.
Cicloalquila C3-C10 é um alquila cíclico, tendo 3 a 10 átomos de carbono tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. O cicloalquila também pode ser insaturado. O grupos cicloalquila podem ter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S, isto é, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos no lugar de tal um heteroátomo. Um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila pode ser substituído no lugar de um átomo de flúor. Alcóxi C1-Cio é um grupo alcóxi tendo 1 a 10 átomos de carbono, para o exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isopropóxi, isobutóxi, butóxi secundário, butóxi terciário, pentóxi, hexóxi ou um grupo heptóxi. O alcóxi pode ser cíclico, parcialmente insaturado ou insaturado, tal como em propenóxi ou ciclopentóxi. O alcóxi pode ser aromático, tal como em benzilóxi ou fenóxi.
Alcóxi C1-C4 é um grupo alcóxi tendo 1 a 10 átomos de carbono, para o exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, isopropóxi, isobutóxi, butóxi secundário ou butóxi terciário. O alcóxi pode ser cíclico, 10 parcialmente insaturado ou insaturado, tal como em propenóxi ou ciclopentóxi. O alcóxi pode ser aromático, tal como em benzilóxi ou fenóxi.
Tioalcóxi C1-C10 é um grupo tioalcóxi tendo IalO átomos de carbono, para o exemplo tiometóxi, tioetóxi, n-tiopropóxi, n-tiobutóxi, tioisopropóxi, tioisobutóxi, tiobutóxi secundário, tiobutóxi terciário, 15 tiopentóxi, tioexóxi ou grupo tioeptóxi. o tioalcóxi pode ser insaturado, tal como em tiopropenóxi ou aromático, tal como em tiobenzilóxi ou tiofenóxi.
O termo arila é aqui definido como um anel aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono incluindo tanto anéis únicos quanto compostos policíclicos, tais como fenila, benzila ou naftila. Anéis policíclicos são saturados, parcialmente insaturados ou saturados.
O termo heteroarila é aqui definido como um anel aromático tendo 3 a 14 átomos de carbono, incluindo tanto anéis únicos quanto compostos policíclicos em que um ou vários dos átomos do anel é oxigênio, nitrogênio ou enxofre, tais como furanila, tiofenila imidazopiridina, benzimidazolila, piperidinila, furoíla, pirazolila, piridinila, tiazolila, imizazol, diidrobenzofurano, diidrobenzodioxina, tienila, benzotienila ou isoxzolila. Anéis policíclicos são saturados, parcialmente insaturados ou saturados.
Halogênio(s) como usado(s) aqui é(são) selecionado(s) de cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo ceto é definido aqui como um átomo de oxigênio bivalente ligado duplo a um átomo de carbono. Átomos de carbono estão presentes adjacente ao átomo de carbono ao qual o oxigênio bivalente está ligado.
Quando os compostos da fórmula (I) têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, eles podem existir em várias formas estereoquímicas. A presente invenção inclui a mistura de isômeros assim como os estereoisômeros individuais. A presente invenção ainda inclui isômeros geométricos, isômeros rotativos, enantiômeros, racematos e diastereômeros.
Onde aplicável, os compostos da fórmula (I) podem ser usados em forma neutra, por exemplo, como um ácido carboxílico, ou na forma de um sal, preferivelmente um sal farmaceuticamente aceitável tal como o sal de sódio, potássio, amônio, cálcio ou magnésio do composto em questão.
Os compostos da fórmula (I) são úteis como moduladores (receptor de GABAb) de GBR alostéricos positivos. Um modulador alostérico positivo do receptor de GABAb é definido como um composto que faz o receptor de GABAb mais sensível ao GABA e agonistas do receptor de GABAb ligando-se à proteína do receptor de GABAb em um sítio diferente daquele usado pelo ligando endógeno. O modulador de GBR alostérico positivo age sinergicamente com um agonista e aumenta potência e/ou eficácia intrínseca do agonista do receptor de GABAb. Também foi mostrado que moduladores alostéricos positivos agindo no receptor de GABAb podem produzir um efeito agonístico. Portanto, compostos da fórmula (I) podem ser eficazes como agonistas totais ou parciais.
Um outro aspecto da invenção é um composto da fórmula (I) para o uso em terapia.
Como uma conseqüência do receptor de GABAb tornando-se mais sensível a agonistas do receptor de GABAb na administração de um modulador alostérico positivo, uma inibição aumentada de relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios (TLESR) para um agonista de GABAB é observada. Conseqüentemente, a presente invenção é direcionada ao uso de um modulador do receptor de GABAB alostérico positivo de acordo com fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAB, para a preparação de um medicamento para a inibição de relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios (TLESRs).
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAB, para a fabricação de um medicamento para a prevenção de refluxo.
Ainda um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAB, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença do refluxo gastroesofágico (GERD).
O manejo eficaz da regurgitação em crianças seria um importante modo de prevenção, assim como cura de doença pulmonar devido à aspiração de conteúdos gástricos regurgitados, e para o manejo do déficit estatural, inter alia devido à perda excessiva de nutriente ingerido. Assim, um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAB, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença pulmonar.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAB, para a fabricação de um medicamento para a administração da déficit estatural.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAB, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de asma, tal como asma relacionada ao refluxo. Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de laringite ou laringite crônica.
Um outro aspecto da presente invenção é um método para a inibição de relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios (TLESRs), por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada ao paciente em necessidade de tal inibição.
Um outro aspecto da invenção é um método para a prevenção de refluxo, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal prevenção.
Ainda um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de doença do refluxo gastroesofágico (GERD), por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento ou prevenção de regurgitação, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Ainda um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção de regurgitação em crianças, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Ainda um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento, prevenção ou inibição de doença pulmonar, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento. A doença pulmonar a ser tratada pode inter alia ser devido à aspiração de conteúdos gástricos regurgitados.
Ainda um outro aspecto da invenção é um método para a administração de déficit estatural, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção de asma, tal como asma relacionada ao refluxo, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção de laringite ou laringite crônica, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Uma outra forma de realização é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio gastrointestinal funcional (FGD). Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de um distúrbio gastrointestinal funcional, por meio do qual uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente sofrendo da dita condição.
Uma outra forma de realização é o uso de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dispepsia funcional. Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de dispepsia funcional, por meio do qual uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente sofrendo da dita condição.
Dispepsia funcional refere-se à dor ou desconforto centralizado no abdômen superior. O desconforto pode ser caracterizado por ou combinado com estufamento abdominal superior, saciedade precoce, inchaço ou náusea. Etiologicamente, pacientes com dispepsia funcional podem ser divididos em dois grupos:
1- Aqueles com uma anormalidade patofisiológica ou microbiológica identificável de relevância clínica incerta (por exemplo, gastrite por Helicobacter pylori, duodenite histológica, cálculos biliares, hipersensibilidade visceral, dismotilidade gastroduodenal)
2- Pacientes com nenhuma explanação identificável para os sintomas.
Dispepsia funcional pode ser diagnosticada de acordo com o seguinte:
Pelo menos 12 semanas, que não necessitam ser consecutivas dentro dos 12 meses precedentes de
1- Dispepsia persistente ou recorrente (dor ou desconforto centralizado no abdômen superior) e
2- Nenhuma evidência de doença orgânica (incluindo na endoscopia superior) que é provável explicar os sintomas e
3- Nenhuma evidência que a dispepsia é exclusivamente aliviada por defecação ou associada com o início de uma mudança na freqüência ou forma da fezes.
Dispepsia funcional pode ser dividida em subconjuntos com base nos padrões dos sintomas distintos, tais como dispepsia semelhante à úlcera, dispepsia semelhante à dismotilidade e dispepsia indefinida (não específica).
Geralmente a terapia existente de dispepsia funcional é basicamente empírica e direcionada com respeito ao alívio de sintomas proeminentes. As terapias mais comumente usadas ainda incluem antidepressivos.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de acordo com fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de síndrome do intestino irritável (IBS), tal como IBS predominante em constipação, IBS predominante em diarréia ou IBS predominante em movimento intestinal alternado.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção da síndrome do intestino irritável (IBS), por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
IBS é aqui definida como um distúrbio funcional crônico com sintomas específicos que incluem dor abdominal contínua ou recorrente e desconforto acompanhado por função do intestino alterada, freqüentemente com inchaço abdominal e distensão abdominal. Ela é geralmente dividida em 3 subgrupos de acordo com o padrão intestinal predominante: 1 - predominante em diarréia 2- predominante em constipação
3- movimentos intestinais alternados.
Dor ou desconforto abdominal é a característica de IBS e está presente nos três subgrupos. Sintomas de IBS foram categorizados de acordo com os critérios de Roma e subseqüentemente modificados para os critérios de Roma II. Esta conformidade em descrever os sintomas de IBS tem ajudado a obter consenso em designar e avaliar estudos clínicos de IBS.
Os critérios de diagnóstico de Roma II são:
1- Presença de dor ou desconforto abdominal durante pelo menos 12 semanas (não necessariamente de modo consecutivo) pelo ano precedente
2- Dois ou mais dos sintomas seguintes:
a) Alívio com a defecação
b) Início associado com mudança na freqüência das fezes
c) Início associado com mudança na consistência das fezes
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de acordo com fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de distúrbios de CNS, tais como ansiedade.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios de CNS, tais como ansiedade, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de acordo com fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da depressão. Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção da depressão, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAB, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto de acordo com fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAB, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dependência, tal como dependência de álcool ou nicotina.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento ou prevenção de dependência, tal como dependência de álcool, por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Para o propósito desta invenção, o termo "agonista" deve ser entendido como incluindo agonistas completos assim como agonistas parciais, por meio do qual um "agonista parcial" deve ser entendido como um composto capaz de parcialmente, mas não completamente, ativar os receptores de GABAb.
A expressão "TLESR", relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios, é aqui definida de acordo com Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610.
A expressão "refluxo" é definida como fluido do estômago sendo capaz de passar no esôfago, visto que a barreira mecânica é temporariamente perdida nestas ocasiões.
A expressão "GERD", doença do refluxo gastroesofágico, é definida de acordo com van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Baillière's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774.
Os distúrbios gastrointestinais funcionais, tais como dispepsia funcional, podem ser definidos de acordo com Thompson WG, Longstret GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Funcional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl,2), IIl-1181.9-1-1999.
Síndrome do intestino irritável (IBS) pode ser definida de acordo com Thompson WG, Longstret GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. Im: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on: Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl,2), IIl- 1181.9-1-1999.
Uma "combinação" de acordo com a invenção pode estar presente como uma "combinação de fixação" ou como um "kit de combinação de partes".
Uma "combinação de fixação" é definida como uma combinação em que (i) um composto da fórmula (I); e (ii) um agonista do receptor de GABAb estão presentes em uma unidade. Um exemplo de uma "combinação de fixação" é uma composição farmacêutica em que (i) um composto da fórmula (I) e (ii) um agonista do receptor de GABAb estão presentes na mistura. Um outro exemplo de uma "combinação de fixação" é uma composição farmacêutica em que (i) um composto da fórmula (I) e (ii) um agonista do receptor de GABAb; estão presentes em uma unidade sem estar em mistura.
Um "kit de combinação de partes" é definido como uma combinação em que (i) um composto da fórmula (I) e (ii) um agonista do receptor de GABAb estão presentes em mais do que uma unidade. Um exemplo de um "kit de combinação de partes" é uma combinação em que (i) um composto da fórmula (I) e (ii) um agonista do receptor de GABAb estão presentes separadamente. Os componentes do "kit de combinação de partes" podem ser administrados simultânea, seqüencial ou separadamente, isto é, separadamente ou juntos.
O termo "modulador alostérico positivo" é definido como um composto que faz um receptor mais sensível a agonistas do receptor ligando- se à proteína do receptor em um sítio diferente daquele usado pelo ligando endógeno.
O termo "terapia" e o termo "tratamento" também incluem "profilaxia" e/ou prevenção a menos que estabelecido de outro modo. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados conseqüentemente.
Formulações farmacêuticas
O composto da fórmula (I) pode ser formulado sozinho ou em combinação com um agonista do receptor de GABAb.
Para o uso clínico, o composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, está de acordo com a presente invenção adequadamente formulado em formulações farmacêuticas para administração oral. Também retal, parenteral ou qualquer outra via de administração pode ser considerada ao homem habilitado na técnica das formulações. Assim, o composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é formulado com um carreador ou adjuvante farmaceuticamente e farmacologicamente aceitável. O carreador pode estar na forma de um diluente sólido, semi-sólido ou líquido.
Na preparação de formulações farmacêuticas orais de acordo com a invenção, o composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, a ser formulado é misturado com ingredientes sólidos, em pó tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina, ou um outro ingrediente adequado, assim como com agentes desintegrantes e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura depois é processada em grânulos ou comprimida em tabletes.
Cápsulas de gelatina moles podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, com óleo vegetal, gordura, ou outro veículo adequado para as cápsulas de gelatina moles. Cápsulas de gelatina duras podem conter um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, em combinação com ingredientes sólidos em pó tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.
Unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm a(s) substância(s) ativa(s) misturada(s) com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contém um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina, ou outro veículo adequado para a cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um micro enema pronto para o uso; ou (iv) na forma de um formulação de micro enema seca a ser reconstituído em um solvente adequado há pouco antes da administração.
Preparações líquidas para a administração oral podem ser preparadas na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões, contendo um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, e o restante da formulação que consiste de açúcar ou álcoois de açúcar, e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, tais preparações líquidas podem conter agentes de coloração, agentes flavorizantes, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. Preparações líquidas para a administração oral também podem ser preparadas na forma de um pó seco a ser reconstituído com um solvente adequado antes do uso.
Soluções para a administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizantes e/ou ingredientes de armazenamento e são dispersos em doses unitárias na forma de ampolas ou frascos. Soluções para a administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca a ser reconstituída com um solvente adequado extemporaneamente antes do uso.
Em um aspecto da presente invenção, um composto da fórmula (I), opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, pode ser administrado uma vez ou duas vezes diariamente, dependendo da severidade da condição do paciente. Uma dose diária típica dos compostos da fórmula (I) é de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente a ser tratado, mas isto dependerá de vários fatores tais como a via de administração, a idade e peso do paciente assim como da severidade da condição do paciente. Métodos de preparação
Os compostos de acordo com fórmula (I) da presente invenção, em que R15 R2, R3 e R4 são definidos como acima, podem ser
preparados pelo seguinte método geral (Esquema 1; literatura relacionada: Tetrahedron (1982), 38:1435-1441),
(I), usando cloretos de acila (tipicamente 1,0 a 2,0 equivalentes) em solventes orgânicos tais como THF ou semelhantes. A reação é realizada na presença de bases tais como trietilamina e temperaturas de 25 a 50°C ou na presença de diisopropiletilamina sustentado em polímero (PS-DIPEA; 1,5 a 3 equivalentes) na temperatura ambiente a 50°C com agitação durante 4 a 18 horas. Filtração da mistura de reação durante a resina de troca de ânion nucleofílica Isolute-NH2, eluição com THF e evaporação a vácuo produz os produtos desejados como óleos ou sólidos amorfos.
Os aminoimidazóis (II) são preparados de intermediários (III) aquecendo-se o reagente sob condições básicas com um composto de alfa halo carbonila (Esquema 2; literatura: Tetrahedron Lett. (1966), 1885-1889 and Monatshefte fíir Chemie (1976), 107:1413-1421)
<formula>formula see original document page 36</formula> Intermediário (III), em que R2 e um grupo NR5R6 como definido acima, é preparado por substituição do grupo tiometóxi no intermediário (IV) pelo grupo NR5R6 correspondente de acordo com o Esquema 3.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 3
Intermediário (IV) é preparado tratando-se dimetilcianoditioimidocarbonato em etanol com 1 a 2 equivalentes da amina primária e refluxo durante 3 a 5 horas (ver Esquema 4). A mistura de reação é deixada esfriar, evaporada a vácuo e depois os compostos desejados são coletados por filtração direta ou subseqüentemente depois do produto ser separado por precipitação pela adição de água.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 4
EXEMPLOS
Exemplo 1:
Síntese de 4-[(4-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-l- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema 5
O 1H-imidazol-5-carboxilato (29 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em THF (700 μL) em um frasco de 1 ml. 50 mg de diisopropiletilamina sustentada em polímero (3,5 mmol/g) e subseqüentemente cloreto de 4- clorobenzoíla (31 mg, 0,15 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois filtrada em uma coluna Isolute-NH2 (200 mg) lavando completamente com THF (1 mL). O THF foi evaporado a vácuo para produzir o produto (Rendimento: 46 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 5H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 1,18 (s, 9H). MS m/z 441,02 (M+H)+
Exemplo 2:
Síntese de 4-amino-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5- carboxilato de terc-butila (usado como intermediário)
<formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema 6
K2CO3 (7,01 g, 50,75 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N"-ciano-N,N-dimetil-N'-fenilguanidina (7,96 g, 42,29 mmol) em DMF (50 mL). Bromoacetato de terc-butila (9,90 g, 50,75 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi aquecida a 60° C durante 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente antes que NaOH (4,23 g, 105,72 mmol) em água (100 ml) fosse adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 1 hora a goma resultante foi decantada a partir da reação e dissolvida em diclorometano (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e seca em Na2SO4, a mistura foi filtrada e evaporada para fornecer um sólido que foi recristalizado a partir de acetato de etila para fornecer um sólido branco (rendimento: 52,4 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,23 (m, 5H), 5,02 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 1,22 (s, 9H). MS m/z 303,20 (M+H)+
Exemplo 3:
Síntese de metil N"-ciano-N'-fenil-N,N-dimetilguanidina (usado como intermediário)
<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema 7
N-ciano-N'-fenilimidotiocarbamato de metila (0,156 mol) foi adicionado a uma solução recentemente feita de dimetilamina (0,313 mol) em EtOH (600 mL). A suspensão resultante foi submetida ao refluxo durante 19 horas antes que evaporasse à secura. O óleo resultante foi aquecido em acetato de etila para precipitar quando esfriado. O sólido foi lavado com acetato de etila frio e seco sob vácuo e o produto desejado foi obtido. Rendimento 55,0 %.
1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (t, 2H), 7,12 (t,1H), 6,96 (d, 2H), 2,89 (s, 6H)
MS m/z 189,09 (M+H)+ Exemplo 4:
N-ciano-N'-fenilimidotiocarbamato de metila (usado como intermediário)
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 8
Anilina (0,093 mol) foi adicionada a uma solução de dimetilcianoditioimidocarbonato (0,146 mol) dissolvida em 250 mL de etanol (99,9 %). A suspensão foi aquecida durante 3 horas. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e o precipitado resultante foi removido por filtração. O sólido foi lavado com etanol frio e seco sob vácuo para fornecer o produto. Rendimento: 78 %.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,46 - 7,24 (m, 5H), 2,47 (s, 3H)
MS m/z 192,05 (M+H)
Os compostos seguintes foram sintetizados em uma maneira/método análogos aos exemplos descritos acima:
Exemplo 5:
4-amino-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 40</formula>
Rendimento 24,2 %.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,22 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,34 - 3,26 (m, 5H), 2,63 (s, 6H) 1,30 (s, 6H). MS m/z 333,14 (M+H)+ Exemplo 6:
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(2-fenilbutanoil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 41</formula>
Rendimento: 36,4 %.
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 9,44 (s, 1H), 7,43 - 7,19 (m, 10H), 2,62 (s, 6H), 2,25 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),1,54 (m,1H),1,18(s,9H), 0,93 (t, 3H). MS m/z 449,14 (M+H)+
Exemplo 7:
2-(dimetilamino)-4-[(metoxiacetil)amino]-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 41</formula>
Rendimento: 19,4 %.
1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,97 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 1,25 (s, 9H). MS m/z 375,06 (M+H)+
Exemplo 8: 2-(dimetilamino)-1 -fenil-4-[(fenilacetil)amino]-1 H-imidazol- 5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 42</formula>
Rendimento: 51,8 %. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ. 9,38 (s, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 12H), 2,65 (s, 6H), 1,16 (s, 9H). MS m/z 422,0 (M+H)+ Exemplo 9:
4-{[(benzilóxi)acetil]amino } -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 42</formula>
Rendimento: 6,7 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,22 (s, 1H),7,43 - 7,21 (m, 12H), 4,65 (s, 2H), 2,68 (s, 6H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 422,0 (M+H)+
Exemplo 10:
2-(dimetilamino)-4-[(3,3 -dimetilbutanoil)amino] -1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
Rendimento: 49,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,34 (s, 1Η), 7,39 (m, 3Η), 7,22 (m, 2Η), 2,68 (s, 6Η), 2,60 (s, 2Η), 1,20 (s, 9Η), 1,11 (s, 9Η). MS m/z 401,4 (M+H)+
Exemplo 11:
2-(dimetilamino)-4-[(fenoxiacetil)amino]-1-fenil-1H-imidazol- 5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 43</formula>
Rendimento: 52,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,30 - 7,22 (m, 4H), 7,01 (m, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,60 (s, 2H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 437,3 (M+H)+
Exemplo 12:
4-({[4-(benzilóxi)fenil]acetil}amino)-2-(dimetilamino)-1 - fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 43</formula>
Rendimento: 52,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 7,42 - 7,20 (m, 14H), 6,93 (d, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,65 (s, 6H), 1,18 (s, 9H). MS m/z 527,0 (M+H)+ Exemplo 13:
4-[(2,3-diidro-1 -benzofuran-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 44</formula>
Rendimento: 36,4 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,42 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,22 (m, 1H), 3,61 (d, 2H), 2,63 (s, 6H), 1,21 (s, 9H). MS m/z 449,2 (M+H)+
Exemplo 14:
2-(dimetilamino)-1 -fenil-4- [(2-tienilacetil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 44</formula>
Rendimento: 32,6 %. 1H RMN(400 MHzj CDCl3)δ 9,39 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,24 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 2,67 (s, 6H),1,18 (s,9H). MS m/z 427,1 (M+H)+ Exemplo 15:
4-[(2,4-dimetoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 45</formula>
Rendimento: 32,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,45 (s, 1Η), 8,35 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,74 (s, 6H), 1,18 (s, 9H). MS m/z 467,1 (M+H)+
Exemplo 16:
4- {[(4-clorofenil)acetil] amino} -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 45</formula>
Rendimento: 24,1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,40 (s, 1H), 7,42 - 7,20 (m,11H),2,64(s, 6H),1,18(s,9H). MS m/z 455,96 (M+H)+ Exemplo 17:
2-(dimetilamino)-4-[(2-fenoxipropanoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 45</formula>
Rendimento: 23,5 %.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,36 (s, 1H),7,39(m,3H),7,30-7,19(m,4H),7,05-6,92(m,3H),4,80(m,1H), 2,68 (s, 6Η), 1,67 (d, 3H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 451,09 (M+H)+
Exemplo 18:
4-{[(3-clorofenóxi)acetil]amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 46</formula>
Rendimento: 54,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,42 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,65 (m, 2H), 2,68 (s, 6H), 1,19 (s, 9H). MS m/z 471,0 (M+H)+
Exemplo 19:
4-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 46</formula>
Rendimento: 48,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,43 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 3H), 4,81 (m, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 2,68 (s, 6H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 465,2 (M+H)+
Exemplo 20:
4- {[(2,5-dicloro-3-tienil)carbonil]amino)-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 47</formula>
Rendimento: 47,1 %. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 10,12 (s, 1H),7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,27 - 7,20(m,3H),2,68(s,6H),1,16(s,9H). MS m/z 482,8 (M+H)+
Exemplo 21:
il)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
Rendimento: 2,7 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 3H), 7,29 - 7,24 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,72 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). MS m/z 511,9 (M+H)+
Exemplo 22:
4-{[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furoil]amino}-2-(dimetilamino)- 1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 47</formula>
4-{[(4-cloro-1,3-dimetil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- <formula>formula see original document page 48</formula>
Rendimento: 11,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,01 (s, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 7,48 - 7,18 (m, 7H), 6,88 - 6,75 (m, 1H), 2,80 - 2,63 (m, 9H), 1,20 - 1,10 (m, 9H). MS m/z 522,8 (M+H)+
Exemplo 23:
4-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilcarbonil)amino]-2-(dimetilamino)- 1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 48</formula>
Rendimento: 40,5 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,64 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 3H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 2,63 (s, 6H), 1,17 (s, 9H). MS m/z 449,1 (M+H)+
Exemplo 24:
4-{[(acetilóxi)(fenil)acetil]amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 48</formula> Rendimento: 69,5 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,46 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 6H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 1,13 (s, 9H). MS m/z 479,2 (M+H)+ Exemplo 25:
4-[(3,4-difluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil- IH- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 49</formula>
Rendimento: 68,3 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,26 - 7,17 (m, 3H) 2,70 (s, 6H), 1,13 (s, 9H). MS m/z 443,2 (M+H)+
Exemplo 26:
4-{[(3 -cloro-1 -benzotien-2-il)carbonil] amino} -2- (dimetilamino)-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
Rendimento: 15,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,65 (s, 1H),7,85 (m, 1H),7,79 (m, 1H), 7,48-7,35(m, 5H),7,29-7,21(m,2H), 2,70(s, 6H), 1,16(s, 9H). MS m/z 497,0(M+H)+
Exemplo 27:
4-[(1-benzotien-2-ilcarbonil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 50</formula>
Rendimento: 7,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 10,42 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,44 - 7,35 (m, 5H), 7,29 - 7,24 (m, 2H) 2,72 (s, 6H), 1,19 (s, 9H). MS m/z 463,0 (M+H)+ Exemplo 28:
4-({[1-(4-clorofenil)ciclopentil] carbonil} amino)-2- (dimetilamino)-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 50</formula>
Rendimento: 28,5 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,77 - 1,48 (m, 4H), 1,06 (s, 9H). MS m/z 509,20 (M+H)+
Exemplo 29:
4-{[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]amino}-2- (dimetilamino)-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 50</formula>
Rendimento: 24,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,50 (s, 1Η), 7,45 (d, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 2,65 (s, 6H), 1,68 (s, 6H), 1,19 (s, 9H). MS m/z 483,17 (M+H)+
Exemplo 30:
4-[(4-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 51</formula>
Rendimento: 11,1%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,22 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 5H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 1,20 (s, 6H). MS m/z 471,0 (M+H)+
Exemplo 31:
4-{[(3-clorofenóxi)acetil]amino)-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 51</formula>
Rendimento: 65,0 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,26 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 3H), 7,32 - 7,16 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,34 - 3,16 (m, 5H), 2,68 (s, 6H), 1,22 (s, 6H). MS m/z 500,8 (M+H)+
Exemplo 32:
4-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1- dimetiletila <formula>formula see original document page 52</formula>
Rendimento: 16,1 %. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 10,36 (s, 1Η), 7,43 - 7,38 (m, 3H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 3H), 4,87 - 4,77 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 1,20 (s, 6H). MS m/z 494,9 (M+H)+
Exemplo 33:
2-(dimetilamino)-4-[(4-metilbenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila
<formula>formula see original document page 52</formula>
Rendimento: 42,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,30 - 7,20 (m, 4H), 3,22 (s, 2H), 3,28 (s,3H),2,70(s,6H),2,38(s,3H),1,20(s,6H). MS m/z 451,2 (M+H)+
Exemplo 34:
4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil- IH- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 52</formula>
Rendimento: 48,7 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,18 (s, 1Η), 8,04 (s, 1Η), 7,75 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 3H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 1,20 (s, 6H). MS m/z 506,3 (M+H)+
Exemplo 35:
4- {[(acetilóxi)(fenil)acetil]amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 53</formula>
Rendimento: 74,5 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,32 (s, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,30 (m, 6H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 5H), 2,66 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,20 (s, 6H). MS m/z 509,0 (M+H)+
Exemplo 36:
4-{[(2,5-dicloro-3-tienil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 53</formula>
Rendimento: 13,0 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,96 (s, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,20 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 1,20 (s, 6H). MS m/z 512,3 (M+H)+
Exemplo 37:
4-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila Rendimento: 29,1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 9,88 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 2,66 (s, 6H), 1,15 (s, 9H). MS m/z 459,0 (M+H)+ Exemplo 38:
4- [(3 -cloro-4-fluorobenzoil)amino] -2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 54</formula>
Rendimento: 13,2 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,35 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 3H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 2,73 (s, 6H), 1,16 (s, 9H). MS m/z 459,0 (M+H)+
Exemplo 39:
4-[(4-butoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 54</formula>
Rendimento: 12,1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,26 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,00 (t, 2Η), 2,72 (s, 6Η), 1,81-1,73 (m, 2Η), 1,53 - 1,43 (m, 2Η), 1,18 (s, 9Η), 0,96 (t, 3Η). MS m/z 479,0 (Μ+Η)+
Exemplo 40:
2-(dimetilamino)-4-({N-[(4-metilfenil)sulfonil]-L-fenilalanil} amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Rendimento: 19,5 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,30 - 7,09 (m, 9H), 5,96 (s, 1H), 2,66 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 1,17 (s, 9H). MS m/z 603,8 (M+H)+
Exemplo 41:
2-(dimetilamino)-4-[(3,4-dimetilbenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 55</formula>
Rendimento: 10 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,19 (s, 9H). MS m/z 435,1 (M+H)+
Exemplo 42:
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-({[1-fenil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-il]carbonil} amino)-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 56</formula>
Rendimento: 10 %. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ. 10,02 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52 - 7,35 (m, 7H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 2,70 (s, 6H), 1,17 (s, 9H). MS m/z 540,8 (M+H)+
Exemplo 43:
4- {[(2,4-diclorofenóxi)acetil]amino} -2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 56</formula>
1H), 7,44 - 7,35 (m, 4H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,69 (s, 6H), 1,17 (s, 9H). MS m/z 506,8 (M+H)+
Exemplo 44:
2-(dimetilamino)-1 -fenil-4-{[(1-fenil-5-propil- 1H-pirazol-4- il)carbonil]amino}-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 56</formula>
Rendimento: 23,5 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1Η), 8,02 (s, 1Η), 7,52 - 7,36 (m, 8Η), 7,30 - 7,22 (m, 2Η), 3,00 (t, 2Η), 2,72 (s, 6Η), 2,67 - 2,53 (m, 2Η), 1,19 (s, 9Η), 0,82 (t, 3Η). MS m/z 514,9 (M+H)+
Exemplo 45:
4-[(5-terc-butil-2-metil-3-furoil)amino]-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 57</formula>
Rendimento: 35,7 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 - 9,71 (m, 1H), 7,44 - 7,20 (m, 5H), 6,19 - 6,10 (m, 1H), 2,75 - 2,56 (m, 9H), 1,30 - 1,12 (m, 18H). MS m/z 467,0 (M+H)+
Exemplo 46:
4-({[3-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-tienil]carbonil} amino)-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 57</formula>
Rendimento: 71,1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,68 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 3,60 - 3,49 (m, 1H), 2,70 (s, 6H), 1,34 (d, 6H), 1,14 (s, 9H). MS m/z 554,6 (M+H)+
Exemplo 47:
4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furoil]amino}-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 58</formula>
Rendimento: 55,2 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 7,48 - 7,20 (m, 7H), 7,02 - 6,91 (m, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 6H), 1,23 - 1,11 (m, 9H). MS m/z 576,6 (M+H)+
Exemplo 48:
4-({[3-terc-butil-1-(2,4-diclorobenzil)-1H-pirazol-5- il]carbonil} amino)-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 58</formula>
Rendimento: 7,4 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,67 (s,1H),6,28 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 612,6 (M+H)+
Exemplo 49:
2-(dimetilamino)-4-{[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5- il)carbonil] amino}-1 -fenil-1H-imidazol-5 -carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 59</formula>
Rendimento: 6,0%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 3H), 7,50 - 7,40 (m, 6H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,76 (s, 6H), 1,21 (s, 9H). MS m/z 503,9 (M+H)+
Exemplo 50:
2-(dimetilamino)-4-{[(6-fenoxipiridin-3-il)carbonil]amino}-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 59</formula>
Rendimento: 24,2 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,49 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 5H), 7,33 - 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 2,73 (s, 6H), 1,17 (s, 9H). MS m/z 499,9 (M+H)+
Exemplo 51:
4-({[1-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]carbonil} amino)-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 59</formula>
Rendimento: 50,0%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s, 1Η), 8,06 (s, 1Η), 7,50 (d, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 5H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,73 (s, 6H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 575,99 (M+H)+
Exemplo 52:
4- [(3,4-difluorobenzoil)amino] -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 60</formula>
Rendimento: 68,3 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m,2H), 6,18 (m,1H), 2,64 (s, 6H), 1,13 (s, 9H). MS m/z 443,2,2 (M+H)+
Exemplo 53:
4-[(4-bromo-2-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 60</formula>
Rendimento: 20,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (s, 6H), 2,59 (s, 6H), 3,21 (s, 6H), 7,57 - 7,33 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 9,74 (s, 1H). MS m/z 550,9 (M+H)+
Exemplo 54:
4-[(4-bromo-2-metilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila <formula>formula see original document page 61</formula>
Rendimento: 3,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 1,20 (s, 6Η), 2,59 (s, 3Η), 2,71 (s, 6Η), 3,09 (s, 3Η), 3,18 (s, 2H), 7,26 - 7,52 (m, 8H). MS m/z 530,4 (M+H)+
Exemplo 55:
4-[(4-cloro-2-metilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila
<formula>formula see original document page 61</formula>
Rendimento: 8,2 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 7,18 - 7,46 (m, 7H), 7,51 (d, 1H), 9,62 (s, 1H). MS m/z 485,99 (M+H)+ Exemplo 56:
4-[(2-cloro-4,5-dimetilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila
<formula>formula see original document page 61</formula>
Rendimento: 6,7 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (s, 6Η), 2,23 (s, 6Η), 2,68 (s, 6Η), 2,69 (s, 3Η), 3,21 (s, 2Η), 7,16 (s, 1Η), 7,27 - 7,50 (m, 6Η), 9,70 (s, 1Η). MS m/z 500,02 (M+H)+
Exemplo 57:
4-[(2,4-difluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Rendimento: 45,0 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (s, 6H), 2,69 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 6,82 - 6,92 (m, 1H), 6,95 - 7,01 (m, 1H), 7,24 - 7,44 (m, 5H), 8,10 - 8,20 (m, 1H), 10,27 (m, 1H). MS m/z 473,5 (M+H)+
Exemplo 58:
4-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Rendimento: 36,7 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (s, 6H), 2,64 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 7,10 - 7,17 (m, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 2H), 7,35 - 7,44 (m, 5H), 7,65 (s, 1H), 9,74 (s, 1H). MS m/z 489,95 (M+H)+
Exemplo 59:
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(3-fenilpropanoil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila
<formula>formula see original document page 63</formula>
Rendimento: 97,8 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,29 - 7,22 (m,6), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 5H), 3,09 - 3,03 (m, 3H), 2,65 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). MS m/z 465,0 (M+H)+
Exemplo 60:
4-[(2-cloro-6-metoxiisonicotinoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila
<formula>formula see original document page 63</formula>
Rendimento: 41,4 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 4H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 1,20 (s, 6H). MS m/z 501,8 (M+H)+ Exemplo 61:
2-(dimetilamino)-4-[(2,4-dimetilbenzoil)amino]-l-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1 -dimetiletila <formula>formula see original document page 64</formula>
Rendimento: 26 %. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ. 1,18 (s, 6Η), 2,31 (s, 3Η), 2,53 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 6,99 - 7,06 (m, 2H), 7,26 - 7,44 (m, 5H), 7,49 (d, 1H), 9,61 (s, 1H). MS m/z 465,57 (M+H)+
Exemplo 62:
4-[(2-clorobenzoil)amino]-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 64</formula>
Rendimento: 18%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (s, 9H), 1,70 (s, 4H), 3,11 (s, 4H), 7,22 - 7,43 (m, 9H), 7,66 (s, 1H), 9,90 (s, 1H). MS m/z 467,98 (M+H)+
Exemplo 63:
4-[(2-bromo-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila <formula>formula see original document page 65</formula>
Rendimento: 18 %. 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCl3) δ. 1,25 (s, 6Η), 2,62 (s, 6Η), 3,13 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 7,03 - 7,16 (m, 1H), 7,24 - 7,68 (7H), 9,66 (s, 1H). MS m/z 534,01 (M+H)+
Exemplo 64:
2-(dimetilamino)-4- {[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil] amino }-1-fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Rendimento: 19 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (s, 6H), 2,61 (s, 6H), 3,00 - 3,39 (m, 5H), 7,19 - 7,76 (m, 8H), 9,62 (s, 1H). MS m/z 523,51 (M+H)+
Exemplo 65:
2-(dimetilamino)-4-[(4-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]-1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Rendimento: 28 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 6H), 2,74 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,62 - 6,84 (m, 2H), 7,23 - 7,47 (m, 5Η), 8,26 - 8,41 (m, 1Η), 11,43 (s, 1Η). MS m/z 485,54 (M+H)+
Exemplo 66:
4-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Rendimento: 19 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 6H), 2,74 (s, 6H), 3,21 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,97 - 7,00 (m, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 1H), 7,26 - 7,46 (m, 5H), 8,27 (d, 1H), 11,44 (s, 1H). MS m/z 501,99 (M+H)+
Exemplo 67:
2-(dimetilamino)-1 -fenil-4-{[2-(trifluorometil)benzoil]amino}- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 66</formula>
1H), 7,93 - 7,61 (m, 2H), 7,60 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 2,68 (s, 6H), 1,12 (s, 9H). MS m/z 475,0 (M+H)+
Exemplo 68:
Rendimento: 31,9 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,64 (s, 4-[(2-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 67</formula>
Rendimento: 64,5 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,85 (s,
1Η), 7,68 (m, 1Η), 7,43 - 7,20 (m, 8H), 2,68 (s, 6H), 1,14 (s, 9H). MS m/z 440,9 (M+H)+
Exemplo 69:
2-(dimetilamino)-4- [(2-metoxibenzoil)amino]-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 67</formula>
Rendimento: 55,4 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,52 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,71 (s, 6H), 1,07 (s, 9H). MS m/z 437,3 (M+H)+ Exemplo 70:
2-(dimetilamino)-4- {[(5-metil-3-fenilisoxazol-4- il)carbonil]amino}-1 -fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
Rendimento: 58,9 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 7,45 - 7,30 (m, 6H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 1,02 (s, 9H). MS m/z 488,1 (M+H)+ Exemplo 71: 4- {[(3 -cloro-2-tienil)carbonil] amino } -2-(dimetilamino)-1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 68</formula>
Rendimento: 4,1 %. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 5H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,68 (s, 6H), 1,15 (s, 9H). MS m/z 447,0 (M+H)+
Exemplo 72:
4- {[(benzilóxi)acetil] amino} -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila
<formula>formula see original document page 68</formula>
Rendimento: 11,1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,23 (s, 1H), 7,48 - 7,23 (m, 10H), 4,68 (s, 2H), 4,25 - 4,10 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 1,22 (s, 6H). MS m/z 480,9 (M+H)+ Exemplo 73:
4-{[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]amino}-2-(dimetilamino)- 1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 68</formula> Rendimento: 11,2 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,71 - 7,16 (m, 7H), 3,49 - 3,36 (m,3H),2,82 - 2,12(m, 6H),1,15 (s, 9H). MS m/z 519,06 (M+H)+
Exemplo 74:
2-(dimetilamino)-1 -fenil-4-[(3,3,3-trifluoro-2-metóxi-2- fenilpropanoil)-amino]-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 69</formula>
Rendimento: 18,7 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,28 (s, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 7,25 - 7,20 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 1,18 (s, 9H). MS m/z 519,18 (M+H)+
2-(dimetilamino)-4-[(4-etoxibenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
Rendimento: 9,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,88 (s, 1H), 7,68 - 7,40 (m, 2H), 7,12 - 6,76 (m, 5H), 6,62 - 6,34 (m, 2H), 3,84 - 3,52 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,20 - 0,62 (m, 12H). MS m/z 451,0 (M+H)+
Exemplo 75:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Exemplo 76:
4-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1 - fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 70</formula>
Rendimento: 43,9 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s, 1H), 8,50 - 8,39 (m, 1H), 8,10 - 7,90 (m, 1H), 7,42 - 7,20 (m, 6H), 2,80 - 2,10 (m, 6H), 1,19 (s, 9H). MS m/z 442,0 (M+H)+
Exemplo 77:
4- {[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil] amino } -2-(dimetilamino)- 1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato dê terc-butila
<formula>formula see original document page 70</formula>
Rendimento: 6,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 7,46 - 7,18 (m, 5H), 2,69 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,88 - 1,40 (m, 8H). MS m/z 456,1 (M+H)+
Exemplo 78:
2-(dimetilamino)-4- {[(5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4- il)carbonil]-amino} -1 -fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 70</formula>
Rendimento: 43,4 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,47 (s, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,50 - 7,20 (m, 8H), 2,72 (s, 6H), 2,90 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). MS m/z 488,0 (M+H)+ Exemplo 79:
2-(dimetilamino)-4- {[(2-fenoxipiridin-3 -il)carbonil] amino } -1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 71</formula>
Rendimento: 33,1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,42 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 11H), 2,71 (s, 6H), 1,05 (s, 9H). MS m/z 499,9 (M+H)+ Exemplo 80:
4-({[2-(4-clorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)-2- (dimetilamino)-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 71</formula>
Rendimento: 42,0 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,42 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,42 - 7,13 (m, 10H), 2,71 (s, 6H), 1,05 (s, 9H). MS m/z 533,8 (M+H)+ Exemplo 81:
4-{[(1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-il)carbonil]amino}-2- (dimetilamino)-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 71</formula>
Rendimento: 28,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,50 (s, 1Η), 7,42 - 7,22 (m, 5Η), 6,62 (s, 1Η), 2,70 (s, 6Η), 2,45 (s, 3Η), 1,70 (s, 9Η), 1,22 (s, 9Η). MS m/z 467,1 (M+H)+
Exemplo 82:
4- {[(3 -terc-butil-1 -metil-1H-pirazol-5 -il)carbonil] amino } -2- (dimetil-amino)-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 72</formula>
Rendimento: 28,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,72 (s, 6H), 1,32 (s, 9H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 467,1 (M+H)+
Exemplo 83:
4-{[(4-bromo-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)carbonil] amino }- 2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 72</formula>
Rendimento: 67,2 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,00 (s, 1H), 7,46 - 7,17 (m, 5H), 4,48 (q, 2H), 2,70 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,16 (s, 9H). MS m/z 516,7 (M+H)+
Exemplo 84:
4- {[(5-cloro-1 -metil-1H-pirazol-4-il)carbonil] amino} -2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 73</formula>
Rendimento: 30,6%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,01 (s, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,45 - 7,19 (m, 5H), 3,90 - 3,78 (m, 3H), 2,74 - 2,55 (m, 6H), 1,28 - 1,10 (m, 9H). MS m/z 445,0 (M+H)+
Exemplo 85:
4-[[[2-(2,3 -diidro-5-benzofuranil)-4-tiazolil] carbonil] amino] - 2-(dimetilamino)-l-fenil éster 1,1-dimetiletílico do ácido lH-imidazol-5- carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Rendimento: 39,8%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 - 7,23 (m, 5H), 6,80 (d, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,72 (s, 6H), 1,25 (s, 9H). MS m/z 531,8 (M+H)+
Exemplo 86:
2-(dimetilamino)-1 -fenil-4-[( {1 - [4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il}carbonil)amino]-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 74</formula>
Rendimento: 13,5 %. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ 9,62 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 5H), 6,73 (d, 1H), 4,88 (d, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,72 (s, 9H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,22 (s, 9H). MS m/z 559,8 (M+H)+
Exemplo 87:
2-(dimetilamino)-4- {[(6-fenoxipiridin-3-il)carbonil]amino}-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 74</formula>
Rendimento: 24,2 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,50 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,48 - 7,22 (m, 8H), 7,19 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 2,73 (s, 6H), 1,16 (s, 9H). MS m/z 499,9 (M+H)+ Exemplo 88:
2-(dimetilamino)-4- {[(4-metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5- il)carbonil]-amino}-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila <formula>formula see original document page 75</formula>
Rendimento: 17,9 %. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) d 10,14 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,48- 7,26 (m, 5H), 2,90 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 1,20 (s, 9H). MS m/z 505,8 (M+H)+
Exemplo 89:
2-(dimetilamino)-4-({[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4- il]-carbonil} amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 75</formula>
Rendimento: 2,9 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 10,09 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,50- 7,35 (m, 7H), 7,02 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,76 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). MS m/z 516,8 (M+H)+
Exemplo 90:
2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(N-fenilglicil)amino]- 1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 75</formula>
Esquema 9 O 1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato (1 equivalente (eq), 0,33 mmol) e trietilamina (2 eq, 0,66 mmol) foram dissolvidos em DCM (5mL) e acetato de bromoacetila (1,5 eq, 0,49 mmol) foi adicionado às gotas. A solução foi agitada durante 3 horas na temperatura ambiente. Depois, a reação foi extinta com K2CO3 (aquoso (aq)) (1 M, 25 mL) e extraída com iPr2O. As camadas orgânicas foram misturadas, secas em Mg2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi usado diretamente sem qualquer outra purificação na próxima etapa. O 4-[(bromoacetil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila (1 eq) e anilina (2,5 eq) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e aquecidos a 100° C durante 1 hora. A solução foi evaporada e K2C03(aq) (1 M, 25 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi subseqüentemente extraída várias vezes com i-Pr2O. As fases orgânicas foram misturadas, secas em MgS04, filtradas e evaporadas. Conseqüentemente o resíduo foi purificado por HPLC preparatório, que forneceu o produto desejado.
Rendimento: 18,5 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,3 - 9,1 (d, 2H)% 7,37 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (dd, 2H), 6,68 (m, 2H), 4,8 - 3,8 (amplo s, 2H), 2,68 (s, 6H), 1,15 (s, 9H).
Os compostos seguintes (exemplos 91 a 93) foram sintetizados em uma maneira/método análogos como descrito para o exemplo 90:
Exemplo 91:
2-(dimetilamino)-4-[(N-metil-N-fenilglicil)amino]-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 76</formula>
Rendimento: 3,4 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,3 - 9,9 (bs, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 5H), 6,77 (m, 2H), 4,4 - 3,6 (amplo s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 1,08 (s, 9H). Exemplo 92:
4-[(2,3-diidro-1 H-indol-1 -ilacetil)amino]-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 77</formula>
Rendimento: 12,1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,5 - 10,1 (bs, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,10 - 3,70 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,09 (s, 9H).
Exemplo 93:
2-(dimetilamino)-4-[(1H-indol-1-ilacetil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 77</formula>
Rendimento: 6,6 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,32 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,20 (m, 6H), 7,07 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,80 - 4,80 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), 1,09 (s, 9H). Exemplo 94:
4-[( 1 H-benzimidazol-1 -ilacetil)amino]-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila <formula>formula see original document page 78</formula>
4- [(bromoacetil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila (35 mg, 1 eq), sintetizado em uma maneira/método análogos como descrito para o exemplo 90), benzimidazol (2,5 eq) e K2CO3 (22 mg, 2 eq) foram dissolvidos em DMF (5 mL). A reação foi agitada durante lha 75°C. O solvente foi separado por evaporação e ao resíduo foi adicionado K2CO3 (aq) (1 M, 50 mL) e extraído com éter. As fases orgânicas foram misturadas, secas (MgSO4-H2O), filtradas e evaporadas. Conseqüentemente o material bruto foi purificado por HPLC preparatório, que forneceu o produto puro desejado. Rendimento: 41 %. 1H- RMN δ (CDCl3): 1,29 (s, 6H), 2,68 (s, 6H), 3,27 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 5,3 - 5,9 (s, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,50 (s, 1H).
Exemplo 95:
2-(dimetilamino)-4- {[(2-oxo-2,3 -diidro-1H-indol-1 - il)acetil]amino}-1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1- dimetiletila
<formula>formula see original document page 78</formula>
4- [(bromoacetil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila (35 mg, 1 eq, sintetizado em uma maneira/método análogos como descrito para o exemplo 90), 2- indolinona (26 mg, 2,5 eq) e K2CO3 (22 mg, 2 eq) foram dissolvidos em DMF (5 mL). A reação foi agitada durante lha 75° C. O solvente foi separado por evaporação e ao resíduo foi adicionado K2C03(aq) (1 M, 50 mL) e extraído com éter. As fases orgânicas foram misturadas, secas (MgSO4-H2O), filtradas e evaporadas. Conseqüentemente o material bruto foi purificado por HPLC preparatório, que forneceu produto puro. Rendimento: 12 %. 1H-RMN δ (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (s, 6H), 2,66 (s, 6H), 3,25 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,62 (s. 2H), 4,9 - 5,3 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 9,3 - 9,7 (s, 1H).
Exemplo 96:
Síntese de 2-(dimetilamino)-l-fenil-4-{[(2-tienilamino)- carbonil]amino}-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 79</formula>
Esquema 7
O amina (0,05 mmol) e isocianato (0,06 mmol) foram dissolvidos em diclorometano seco (2 mL) e agitados durante a noite na temperatura ambiente. Água (2 mL) e diclorometano adicionais (1 mL) foram adicionados. As camadas orgânicas foram separadas usando um separador de fase. O solvente orgânico foi removido e o material bruto foi purificado usando cromatografia de desempenho alto usando MeCN:NH40Ac-tampão gradiente 5:95 a 95:5 % como um eluente para fornecer o produto desejado.
Rendimento 43 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 (s, 9H), 2,73 (s, 1H), 6,58 - 6,62 (m, 1H), 6,80 - 6,87 (m, 2H), 7,28 - 7,47 (m, 5H), 8,55 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). MS m/z 428,54 (M+H)+ Os compostos seguintes (exemplo 97 a 98) foram sintetizados em uma maneira/método análogos como descrito para o exemplo 96:
Exemplo 97:
4- {[(benzilamino)carbonil] amino } -2-(dimetilamino)-1 -fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 80</formula>
Rendimento: 27 %. 1H RMN (400 MHzj CDCl3) δ 1,26 (s, 9H), 2,56 (s, 6H), 4,55 - 4,61 (m, 2H), 7,20 - 7,45 (m, 10H), 8,40 (s, 1H), 9,15 (s, 1H). MS m/z 436,54 (M+H)+
Exemplo 98:
4-( {[(4-clorofenil)amino]carbonil} amino)-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 80</formula>
Rendimento: 43 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ. 1,28 (s, 9H), 2,75 (s, 6H), 7,20 - 7,57 (m, 9H), 8,52 (s, 1H), 11,22 (s, 1H). MS m/z 456,95 (M+H)+
Análise
A análise de LC-MS foi realizada usando um sistema MUX- LTC ESP+ de sonda Micromass 8, a pureza sendo determinada por detecção UV de comprimento de onda único (254 nm). A cromatografia foi realizada em uma coluna XterraTM MS C8 3,5 um, 4,6 x30 mm, 8 em paralelo. O fluxo de 15 ml/min foi dividido nas 8 colunas para fornecer uma taxa de fluxo de 1,9 ml/min. O gradiente de cromatografia de 10 minutos foi como segue: Fase Móvel A: 95 % de ACN + 5 % de NH4OAc 0,010 M Fase Móvel B: 5 % de ACN + 95 % de NH4OAc 0,010 M 10 min 0,0 min 0 % de A 8,0 min 100% de A 9.0 min 100% de A 9.1 min 0 % de A A análise de RMN foi realizada a 400 MHz.
Avaliação biológica
Efeitos do modulador do receptor de GABAb alostérico positivo em um ensaio funcional in vitro.
O efeito de GABA e baclofeno na liberação de cálcio intracelular em células CHO que expressam o heterodímero do receptor de GABAB(ia,2) foi estudado na presença ou ausência do modulador alostérico positivo. O modulador alostérico positivo de acordo com a invenção aumentou tanto a potência quanto a eficácia de GABA.
A potência dos compostos isto é, a capacidade dos compostos para reduzir a EC50 de GABA foi revelada pela concentração necessária para reduzir EC50 de GABA em 50 %. Estas potências foram similares à potência relatada para CGP7930 (pode ser adquirida da Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BSll 8TA, UK) de Urwyler et al CGP7930 aumenta a potência de GABA de EC5O àe cerca de 170 a 180 nM a EC50 de cerca de 35 a 50 nM.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
Materiais
Meio de cultura celular Nut mix F-12 (Ham), meio de soro reduzido OPTI-MEM I, Soro bovino fetal (FBS), solução de penicilina/estreptomicina (PEST), geneticina, HEPES ácido (4-(2-hidroxietil)- 1-piperazinoetanossulfônico (tampão), solução 1 M), Solução Salina Balanceada de Hank (HBSS) e zeocina foram da Life technologies (Paisley, Scotland); Polietilenoimina, probenicid, baclofeno e ácido γ-aminobutírico (GABA) foram da Sigma (St Louis, USA); Fluo-3 AM foi da Molecular Probes (Oregon, USA). Ácido 4-amino-n-[2,3-3H]butírico ([3H]GABA) foi da Amersham Pharmacia Biotech (Uppsala, Sweden).
Geração de linhagens de célula que expressam o receptor de GABAb
GABAsR1a e GABAbR2 foram clonados a partir de cDNA cerebral humano e subclonados em pCI-Neo (Promega) e pALTER-1 (Promega), respectivamente. Um vetor de expressão de proteína de fusão de GABAbR1a-Gαqi5 foi construído usando o plasmídeo de cDNA de pCI-Neo- GABAeR1a e pLEC1-Gαqi5 (Molecular Devices, CA). De modo a tornar a toxina da coqueluche Gαqi5 insensível, Cys356 foi mutado para Gly usando metodologia de PCR padrão com os iniciadores 5'- GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3' (dianteiro) e 5'-GCGGCCG CTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3' (reverso). O cDNA de Gαqi5mut foi ligado nos sítios BamHI e NotI de pcDNA3,0 (Invitrogen). A seqüência de codificação R1a de GABAb foi amplificada por PCR a partir de pCI-Neo- GABA^BR1a usando os iniciadores, 5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC- 3' (dianteiro) e 5 -GGATCCCTT AT AAAGC AAATGCACTCGA-3' (reverso) e subclonada no sítio BamHI de pcDNA3,0-Gαqi5mut.
De modo a otimizar a seqüência de consenso Kozak de GABAbR2, a mutagênese in situ foi realizada usando o kit Altered Sites Mutagenesis de acordo com a instrução do fabricante (Promega) com o seguinte iniciador, 5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3'. O GABAbR2 otimizado depois foi restrito de pALTER-1 com Xho I + Kpn I e subclonado no vetor de expressão mamífero pcDNA3,1(-)/Zeo (Invitrogen) para produzir a construção final, pcDNA3,1(-)/Zeo-GABABR2. Para a geração de linhagens de célula estáveis, células CHO- Kl foram cultivadas em meio Nut mix F-12 (Ham) suplementado com 10 % de FBS, 100 U/ml de Penicilina e 100 μg/ml de Estreptomicina a 37° C em uma incubadora de CO2 umedecida. As células foram separadas com 1 mM de EDTA em PBS e 1 milhão de células foram semeadas em placas de petri de 100 mm. Depois de 24 horas o meio de cultura foi substituído com OptiMEM e incubado durante 1 hora em uma incubadora de CO2.
Para a geração de uma linhagem de célula que expressa o heterodímero GABAbR 1 a/GAB ABR2, DNA plasmídico de GABAsRla (4 μg) DNA plasmídico de GABAbR2 (4 μg) e lipofectamina (24 μI) foram misturados em 5 ml de OptiMEM e incubados durante 45 minutos na temperatura ambiente. As células foram expostas ao meio de transfecção durante 5 horas, que depois foi substituído com meio de cultura. As células foram cultivadas durante um adicional de 10 dias antes que agentes de seleção (300 μg/ml de higromicina e 400 μg/ml de geneticina) fossem adicionados. Vinte e quatro dias depois da transfecção, triagem de célula única em placas de 96 reservatórios por citometria de fluxo foi realizada usando um FACS Vantage SE (Becton Dickinson, Palo Alto, CA). Depois da expansão, a resposta funcional do receptor de GABAb foi testada usando o ensaio FLIPR descrito abaixo. O clone com a resposta funcional mais alta foi coletado, expandido e depois subclonado por triagem de célula única. A linhagem de célula clonal com a resposta de pico mais alta no FLIPR foi usada no presente estudo.
Para a geração de uma linhagem de célula estável que expressa a proteína de fusão de GABAbRI a-Gaqi5 e GABAbR2, DNA plasmídico de GABAbRI a-Gaqismut (8 μ8) DNA plasmídico de GABAbR2 (8 μ§) e lipofectamina (24 μΐ) foram misturados em 5 ml de OptiMEM e incubados durante 45 minutos na temperatura ambiente. As células foram expostas ao meio de transfecção durante 5 horas, que depois foi substituído com meio de cultura. Depois de quarenta e oito horas, as células foram separadas e semeadas em placas de 6 reservatórios (2000 células/reservatório) e cultivadas em meio de cultura suplementado com geneticina (400 μ§/ml) e zeocina (250 μ£/ml). Depois de 4 dias, células de colônias únicas foram coletadas e transferidas para uma placa de 24 reservatórios. Depois de 10 dias, os clones celulares foram semeados em frascos T-25 e cultivados durante um adicional de 16 dias antes que eles fossem testados quanto à resposta funcional mediada por receptor de GABAb. Os clones que mostraram a resposta de pico mais alta foram coletados e subclonados semeando-se as células em placas de 6 reservatórios (1000 células/reservatório) e repetindo-se as etapas descritas acima. A linhagem de célula clonal que forneceu a resposta de pico mais alta no FLIPR foi usada no presente estudo.
Medição de liberação dependente de receptor de GABAb de cálcio intracelular no FLIPR
A medição da liberação dependente de receptor de GABAb de cálcio intracelular no leitor de placa de formação de imagem por fluorescência (FLIPR) foi realizada como descrito por Coward et ai. Anal. Biochem. (1999) 270, 242-248, com algumas modificações. Células CHO transfectadas foram cultivadas em Nut Mix F-12 (HAM) com Glutamax-I e suplementadas com 10 %, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina, 250 μg/ml de zeocina e 400 μg/ml de geneticina. Vinte e quatro horas antes do experimento as células (35.000 células/reservatório) foram semeadas em placas revestidas com poli-D-lisina de 96 reservatórios de parede preta (Becton Dickinson, Bedford, UK) em meio de cultura sem agentes de seleção. O meio de cultura celular foi aspirado e 100 μl de solução de carga Fluo-3 (4 μΜ de Fluo-3, 2,5 mM de probenecid e 20 mM de Hepes em Nut Mix F-12 (Ham)) foi adicionada. Depois da incubação durante 1 hora a 37° C em uma incubadora de CO2 a 5 %, a solução de corante foi aspirada e as células foram lavadas 2 vezes com 150 μΐ de solução de lavagem (2,5 mM de probenecid e 20 mM de Hepes em HBSS) seguido pela adição de 150 μΐ de solução de lavagem. As células depois foram avaliadas em um leitor de placa de formação de imagem por fluorescência (Molecular Devices Corp., CA, USA). Compostos de teste foram diluídos a concentrações de 50 μΜ em HBSS contendo 20 mM de Hepes e 5 % de DMSO e adicionados em um volume de 50 μl. A fluorescência foi experimentada a cada segundo durante 60 s (10 s antes e 50 s depois da adição do composto de teste) antes que GABA (50 μl 7,6 nM a 150 μΜ) fosse adicionado e a amostragem continuou de seis em seis segundos durante 120 segundos adicionais.
GTPyS
Ensaios de ligação de [35J-GTPyS foram realizados a 30° C durante 45 min em tampão de membrana (100 mM de NaCl, 5 mM, 1 mM de EDTA, 50 mM de HEPES, pH 7,4) contendo 0,025 ng/μl de proteína de membrana (preparada a partir das linhagens de célula descritas acima) com 0,01 % de albumina sérica bovina (livre de ácido graxo), 10 μΜ de GDP, 100 μΜ de DTT e 0,53 nM de [35S]-GTPyS (Amersham-Pharmacia Biotech) em um volume final de 200 μΐ. A ligação não específica foi determinada na presença de 20 μΜ de GTPyS. A reação foi iniciada pela adição de GABA na concentração entre 1 mM e 0,1 nM na presença ou ausência da concentração necessária de PAM. A reação foi terminada pela adição de tampão de lavagem gelado (50 mM de Tris-HCl, 5 mM de MgCl2, 50 mM de NaCl, pH 7,4) seguido por filtração rápida sob vácuo através de filtros de fibra de vidro Printed Filtermat A (Wallac) (0,05 % de PEI tratado) usando um Micro 96 Harvester (Skatron Instruments). Os filtros foram secos durante 30 min a 50° C, depois uma almofada cintilante de parafina foi fundida nos filtros e a radioatividade limite foi determinada usando um contador de cintilação 1450 Microbeta Trilux (Wallac).
Cálculos
Curvas de resposta de dose de GABA na presença e ausência de compostos de teste foram construídas usando a equação logística de 4 parâmetros, y = ymax + ((ymin-ymax)/1 +(x/C)D), onde C = EC50 e D = fator de inclinação.
A potência de PAM em ensaios GTPγS foi determinada plotando-se a EC50 log para GABA contra a concentração log do modulador alostérico positivo na presença do qual a medição foi realizada.
Geralmente, a potência dos compostos da fórmula (I) varia de
EC50S entre 30 μΜ e 0,001 μΜ. Exemplos de valores de EC5Q individuais:
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Efeito dos compostos em modelo de IBS (distensão colorretal)
Distensão colorretal (CRD)
Para CRD, um balão de polietileno de 3 cm com um cateter de conexão (preparado para uso interno) é inserido no cólon distai, 2 cm da base do balão ao ânus, durante anestesia de isoflurano leve (Forene®, Abbott Scandinavia AB, Sweden). O cateter é fixado à base da cauda com fita. Ao mesmo tempo, um cateter intravenoso (Neoflon®, Becton Dickinson AB, Sweden) é inserido em uma veia da cauda para administração de compostos. Posteriormente, os ratos são colocados em gaiolas Bollman e deixados recuperar da sedação durante pelo menos 15 min antes de iniciar os experimentos.
Durante o procedimento de CRD, os balões são conectados a transdutores de pressão (P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec, Veenendal, The Neterlands). Um barostato customizado (AstraZeneca, Mõlndal, Sweden) é usado para controlar a inflação de ar e pressão intrabalão. Um software de computador customizado (PharmLab on-line 4.0.1) funcionando em um PC padrão é usado para controlar o barostato e para realizar a coleta e armazenamento de dados. O paradigma da distensão gerado pelo barostato é obtido gerando-se padrões de pulso em um canal de saída análogo. O uso de paradigmas de CRD consistiu de distensões fásicas repetidas, 12 vezes em 80 mmHg, com uma duração de pulso de 30 s em intervalos de 5 min.
Respostas para CRD são avaliadas por registro e quantificação de mudanças fásicas na pressão intrabalão durante os pulsos de distensão. Oscilações de pressão durante a inflação isobárica do balão intracolônico refletem contrações do músculo abdominal associadas ao procedimento de distensão e, portanto, são consideradas uma avaliação válida da resposta visceromotora (VMR) associada à presença de dor de origem visceral.
Coleta e análise de dados
Os sinais de pressão de balão são experimentados a 50 Hz e depois submetidos à filtragem digital. Um filtro passa-alta a 1 Hz é usado para separar as mudanças de pressão induzidas por contração da pressão de variação lenta gerada pelo barostato. Uma resistência no fluxo de ar entre o gerador de pressão e o transdutor de pressão aumentam mais as variações de pressão induzidas por contrações abdominais do animal. Além disso, um filtro de rejeição de faixa a 49 a 51 Hz é usado para remover a interferência de freqüência de linha. Um software de computador customizado (PharmLab off- Iine 4.0.1) é usado para quantificar as mudanças fásicas dos sinais de pressão de balão. O valor retificado médio (ARV) dos sinais de pressão de balão é calculado para o período de 30 s antes do pulso (atividade de base) e durante a duração do pulso (como uma medida do VMR para distensão). Quando da realização da análise dos pulsos, o primeiro e último segundo de cada pulse são excluídos visto que eles refletem sinais de artefato produzidos pelo barostato durante a inflação e deflação do balão e não originam-se do animal.
Resultados O efeito dos moduladores alostéricos positivos é examinado no VMR para CRD isobárico em ratos. Um paradigma que consiste de 12 distensões a 80 mmHg é usado. Os compostos são administrados em uma dose de 1 a 50 μmol/kg e respostas de VMR para CRD comparado ao controle de veículo.

Claims (41)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula geral <formula>formula see original document page 89</formula> em que R1 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R1 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, SO2R , halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R1 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R2 representa NR5R6; R3 representa alcóxi C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais de tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa amino, opcionalmente mono- ou dissubstituído com alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou cicloalquila C3-C10; R4 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; alcóxi C1-C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8C=ONR9 ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R4 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R5 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R95 NR8COR95 CO2R105 nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R5 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R95 NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R6 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2-C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R6 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R5 e R6 juntos formam um anel que consiste de 3 a 7 átomos selecionados de C, N e O, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R7 cada e independentemente representa alquila C1-C10; R8 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; em que cada um de alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos no lugar de O, N ou S; em que nenhum do O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S; em que cada um de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e cicloalquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos por flúor; assim como sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis destes, e enantiômeros do composto da fórmula (I) e sais destes; com as exceções de -1 -[(2-cloro-6-fluorofenil) metil]-4- [[(fenilamino)carbonil]amino]-2-(1-piperidinil) éster metílico do ácido 1H- imidazol-5-carboxílico, e 1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4-[[[(3- metoxipropil)amino]carbonil]amino]-2-(1-piperidinil) éster metílico do ácido 1H-imidazol-5-carboxílico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila C1-C4, opcionalmente substituído por um arila ou dois grupos heteroarila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-Cio, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, SO2R7, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa arila, opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, SO2R , halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila não substituído.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R representa alcóxi C1-C4, opcionalmente substituído por um ou mais de tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R representa butila terciário.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R3 representa alquila Cm substituído por um alcóxi Cm-
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito alcóxi C1-4 é metóxi.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R4 representa alquila C1-C7, alquenila C2-C7, alquinila C2-C7 ou cicloalquila C3-C7, opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1- C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, éster do ácido carboxílico, amida do ácido carboxílico, nitrila, SO2NR8R9, NR8SO2R9, NR C=ONR9 ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1- C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 representa alquila CrC4, opcionalmente substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila CrCi0, em que o dito alquila CrCi0 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R4 representa alquila CrC4, substituído por um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila CrCi0, em que o dito alquila CrCi0 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R4 representa arila ou heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 representa fenila opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C i-C io, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 representa fenila e o dito fenila é substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R105 nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s) ou alquila C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R5 representa alquila Cm.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R5 representa metila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R6 representa alquila Cm-
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R6 representa metila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 formam um anel que consiste de 5 ou 6 átomos selecionados de C, O e N.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa arila; R2 representa NR5R6; R representa alcóxi C1-C10; ou R representa alquila C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, R4 representa alquila C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R4 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila CrCi0, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR SO2R , CO2R , SO2R', nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1- C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R5 representa alquila C1-C10; R6 representa alquila C1-C10; R7 cada e independentemente representa alquila C1-C10; R cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10; R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; em que cada um de alquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos no lugar de O, N ou S; em que nenhum do O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S; em que cada um de alquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos por flúor.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa fertila; R2 representa NR5R6; R3 representa alcóxi C1-C10; ou R representa alquila C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, R4 representa alquila C1-C10; opcionalmente substituído por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR9, CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR C=ONR ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R4 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila Ci-Ci0, alcóxi Cr C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R5 representa metila; R6 representa metila; R7 cada e independentemente representa alquila C1-C10; R8 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10,; R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; em que cada um de alquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos no lugar de O, N ou S; em que nenhum do O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S; em que cada um de alquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos por flúor.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de -4- [(4-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(2-fenilbutanoil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-[(metoxiacetil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-1 -fenil-4-[(fenilacetil)amino]-1H-imidazol- -5-carboxilato de terc-butila; -4- {[(benzilóxi)acetil] amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-[(3,3 -dimetilbutanoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-[(fenoxiacetil)amino]-1-fenil-1 H-imidazol- -5-carboxilato de terc-butila; -4-({[4-(benzilóxi)fenil]acetil}amino)-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(2-tienilacetil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(2,4-dimetoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(4-clorofenil)acetil]amino }-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-[(2-fenoxipropanoil)amino]-l-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(3-clorofenóxi)acetil] amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-[(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-1 -fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4- {[(2,5 -dicloro-3 -tienil)carbonil] amino } -2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-{[(4-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)carbonil] amino} -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-{[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furoil]amino}-2-(dimetilamino)- 1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilcarbonil)amino]-2-(dimetilamino)- 1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-{[(acetilóxi)(fenil)acetil] amino } -2-(dimetilamino)-1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-[(3,4-difluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-{[(3-cloro-1-benzotien-2-il)carbonil]amino } -2- (dimetilamino)-1 -fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-[( 1 -benzotien-2-ilcarbonil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-( {[ 1 -(4-clorofenil)ciclopentil]carbonil} amino)-2- (dimetilamino)-l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-{[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]amino}-2- (dimetilamino)-1 -fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4- [(4-clorobenzoil)amino] -2-(dimetilamino)-1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila; 4- {[(3 -clorofenóxi)acetil] amino} -2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-l,l-dimetiletila; 4-[(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)amino]-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1- dimetiletila; -2-(dimetilamino)-4-[(4-metilbenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-{[(acetilóxi)(fenil)acetil]amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-{[(2,5-dicloro-3-tienil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(3-cloro-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(4-butoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-({N-[(4-metilfenil)sulfonil]-L- fenilalanil} amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-[(3,4-dimetilbenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-1-fenil-4-({[ 1-fenil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(2,4-diclorofenóxi)acetil] amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-1-fenil-4-{[(1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4- il)carbonil]-amino}-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(5-terc-butil-2-metil-3-furoil)amino]-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-({[3-cloro-4-(isopropilsulfonil)-2-tienil]carbonil} amino)-2- (dimetil-amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furoil]amino}-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-({[3-terc-butil-1-(2,4-diclorobenzil)-1H-pirazol-5- il]carbonil} amino)-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-{[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5- il)carbonil]amino}-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-{[(6-fenoxipiridin-3-il)carbonil] amino}-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-({[1-(4-clorofenil)-5 -(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]carbonil}amino)-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(3,4-difluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(4-bromo-2-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(4-bromo-2-metilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1 -dimetiletila; -4-[(4-cloro-2-metilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(2-cloro-4,5-dimetilbenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(2,4-difluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(3-fenilpropanoil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(2-cloro-6-metoxiisonicotinoil)amino]-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -2-(dimetilamino)-4-[(2,4-dimetilbenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(2-clorobenzoil)amino]-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(2-bromo-4-fluorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -2-(dimetilamino)-4-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil] amino}-1-fenií-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -2-(dimetilamino)-4-[(4-fluoro-2-metoxibenzoil)amino]-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil- -1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -2-(dimetilamino)-1 -fenil-4- {[2-(trifluorometil)benzoil]amino} - -1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[(2-clorobenzoil)amino]-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-[(2-metoxibenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-{[(5-metil-3-fenilisoxazol-4- il)carbonil]amino}-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(3 -cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(benzilóxi)acetil]amino }-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; -4-{[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]amino}-2-(dimetilamino)- -1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(3,3,3-trifluoro-2-metóxi-2- fenilpropanoil)-amino]-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-[(4-etoxibenzoil)amino]-1-fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(2-cloropiridin-3 -il)carbonil] amino}-2-(dimetilamino)-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil] amino}-2-(dimetilamino)- -1-fenil-1-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-{[(5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4- il)carbonil]-amino}-1 -fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4- {[(2-fenoxipiridin-3 -il)carbonil] amino} -1 - fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-({[2-(4-clorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)-2- (dimetilamino)-l-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(1-terc-butil-3 -metil-1H-pirazol-5 -il)carbonil] amino}-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(3 -terc-butil-1 -metil-1H-pirazol-5-il)carbonil] amino} -2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-{[(4-bromo-1 -etil-3-metil- 1H-pirazol-5-il)carbonil]amino}- -2-(dimetil-amino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4- {[(5-cloro-1 -metil-1H-pirazol-4-il)carbonil] amino}-2- (dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -4-[[[2-(2,3-diidro-5-benzofuranil)-4-tiazolil]carbonil]amino]- -2-(dimetilamino)-1-fenil- éster 1,1-dimetiletílico do ácido 1H-imidazol-5- carboxílico; -2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[({1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]piperidin-4-il}carbonil)amino]-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-{[(6-fenoxipiridin-3-il)carbonil] amino}-1- fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; -2-(dimetilamino)-4-{[(4-metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5- il)carbonil]-amino}-1-fenil- H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 2-(dimetilamino)-4-({[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4- il]carbonil}-amino)-1-fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 2-(dimetilamino)-1-fenil-4-[(N-fenilglicil)amino]-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 2-(dimetilamino)-4-[(N-metil-N-fenilglicil)amino]-1-fenil-IH- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4- [(2,3 -diidro-1 H-indol-1 -ilacetil)amino]-2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 2-(dimetilamino)-4-(1H-indol-1-ilacetil)amino] -1 -fenil-1H- imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4- [(1 H-benzimidazol-1 -ilacetil)amino] -2-(dimetilamino)-1 - fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; 2-(dimetilamino)-4-{[(2-oxo-2,3 -diidro-1 H-indol-1 -il)acetil] amino}-1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila; 2-(dimetilamino)-1 -fenil-4-{[(2-tienilamino)carbonil]amino}- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; 4-{[(benzilamino)carbonil]amino}-2-(dimetilamino)-1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; e 4-({[(4-clorofenil)amino] carbonil}amino)-2-(dimetilamino)-1 - fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
27. Uso de um composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 106</formula> em que R1 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- Cio; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R1 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, SO2R , halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R1 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R2 representa NR5R6; R3 representa alcóxi C1-C10, opcionalmente substituído por um ou mais de tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R1 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, ceto, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R3 representa amino, opcionalmente mono- ou dissubstituído com alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou cicloalquila C3-C10; R4 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; alcóxi C1-C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR R, NR8COR95 CO2R10, COR10, nitrila, SO2NR8R9, SO2R11, NR8SO2R9, NR8 C=ONR9 ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R4 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C0-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, SO2NR8R9, NR8SO2R9, CO2R10, SO2R7, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila, em que qualquer grupo arila ou heteroarila usado na definição de R4 pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1- C10 ou tioalcóxi C1-C10, em que o dito alquila C1-C10 pode ser substituído ainda por um ou dois grupos arila ou heteroarila; R5 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R95 NR8COR95 CO2R105 nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R5 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- Cio, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR95 CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R6 representa alquila C1-C10; alquenila C2-C10; alquinila C2- C10; ou cicloalquila C3-C10, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alcóxi C1-C10, cicloalquila C3-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R6 representa arila ou heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; ou R5 e R6 juntos formam um anel que consiste de 3 a 7 átomos selecionados de C, N e O, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais de alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, tioalcóxi C1-C10, halogênio(s), hidróxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, CO2R10, nitrila ou um ou dois grupos arila ou heteroarila; R7 cada e independentemente representa alquila C1-C10; R8 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R9 cada e independentemente representa hidrogênio, alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R10 cada e independentemente representa alquila C1-C10, opcionalmente substituído por arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; R11 representa alquila C1-C10, arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila opcionalmente pode ser substituído ainda por um ou mais de halogênio(s), alquila C1-C10, alcóxi C1-C10 ou tioalcóxi C1-C10; em que cada um de alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos no lugar de O, N ou S; em que nenhum do O, N ou S está em uma posição adjacente a qualquer outro O, N ou S; em que cada um de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi e cicloalquila independentemente pode ter um ou mais átomos de carbono substituídos por flúor; assim como sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis destes, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença do refluxo gastroesofágico (GERD).
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença do refluxo gastroesofágico (GERD).
29. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 ou 27, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a prevenção de refluxo.
30. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 ou 27, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a inibição de relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios (TLESRs).
31. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 ou 27, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio gastrointestinal funcional.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio gastrointestinal funcional é dispepsia funcional.
33. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 22 ou 27, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS).
34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a dita IBS é IBS predominante em constipação.
35. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a dita IBS é IBS predominante em diarréia.
36. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a dita IBS é IBS predominante em movimento intestinal alternado.
37. Método para o tratamento de uma doença sendo doença do refluxo gastroesofágico (GERD), caracterizado pelo fato de ser por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 ou 27, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
38. Método para o tratamento de uma doença sendo distúrbio gastrointestinal funcional, caracterizado pelo fato de ser por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 ou 27, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
39. Método para o tratamento de uma doença sendo síndrome do intestino irritável (IBS), caracterizado pelo fato de ser por meio do qual uma quantidade farmaceuticamente e farmacologicamente eficaz de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 ou 27, opcionalmente em combinação com um agonista do receptor de GABAb, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.
40. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: -4-amino-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de terc-butila; metil N"-ciano-N'-fenil-N,N-dimetilguanidina; N-ciano-N'-fenilimidotiocarbamato de metila; e -4-amino-2-(dimetilamino)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de 2-metóxi-1,1-dimetiletila.
41. Uso de um composto como definido na reivindicação 40, caracterizado pelo fato de ser no processo para a fabricação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24.
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