BRPI0620532A2 - compostos e métodos para modular a atividade de trombopoietina - Google Patents

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BRPI0620532A2
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Lin Zhi
Jackline E Dalgard
Richard J Penuliar
Matthew H Mcneill
Jyun-Hung Chen
Catalina Cuervo
Robert Higuchi
Yongkai Li
Oliver Long
Oeveren Cornelis Arjan Van
Dean P Phillips
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Ligand Pharm Inc
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Abstract

COMPOSTOS E MéTODOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA. São aqui descritas compostos hetero-cíclicos contendo amida, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos para modular a atividade de um receptor de trombopoietina usando os compostos, métodos para identificar compostos como moduladores de receptores de trombopoietina, e métodos para tratar doenças administrando os compostos a um paciente necessitado.

Description

"COMPOSTOS E MÉTODOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA"
A presente invenção se relaciona a compostos e métodos nos campos da química e dos medicamentos. Mais especificamente, a presente invenção se relaciona a compostos que modulam um ou mais atividades de trombopoietina e/ou se ligam a receptores de trombopoietina, e a métodos para fazer e usar tal composto.
Antecedentes da Invenção
A trombopoietina (TPO), também chamada de ligante de c-Mpl, ligante de rnpl, megapoietina, e fator de desenvolvimento e crescimento de megacariócitos, é uma glicoproteína que tem demonstrado estar envolvida na produção de plaquetas. Veja-se por exemplo, Wendling, F., et al. , Biotherapy 10(4) : 269-77 (1998); Kuter D.J. et al. , The Oncologist, 1:98- 106(1996); Metcalf, Nature 369:519-520 (1994), todas as quais estão aqui incorporadas como referência na sua totalidade. A TPO tem sido clonada e sua seqüência de amino-ácido e a codificação da seqüência de cDNA têm sido descritas. Veja-se por exemplo, a patente US 5,766,581; Kuter, D.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91:11104-11 108 (1994); de Sauvage F.V., et al. , Nature, 369:533- 538 (1994); Lok, S. et al. , Nature 369:565-568 (1994); Wending, F. et al., Nature, 369,: 571-574 (1994), todas as quais estão aqui incorporadas como referência na sua totalidade.
Em certas instâncias, a atividade de TPO resulta da ligação de TPO ao receptor de TPO (também chamado de MPL) . 0 receptor de TPO tem sido clonado e sua seqüência de amino ácido foi descrita. Veja-se por exemplo, Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89:5640-5644 (1992), que está aqui incorporada como referência em sua totalidade.
Em certas instâncias, os moduladores de TPO podem ser úteis para tratar uma variedade de condições de hematopoiéticas, incluindo, mas não se limitando a, trombocitopenia. Veja-se por exemplo, Baser et al. , Blood 89:3118- 3128 (1997); Fanucchi et al. , New Engl. J. Med. 336:404-409 (1997), ambos aqui incorporados como referência na sua totalidade. Por exemplo, pacientes sofrendo de certas quimioterapias, incluindo mas não se limitando a quimioterapia e/ou terapia de radiação para o tratamento de câncer, podem ter níveis de plaquetas reduzidos. Em certas instâncias, tratar tais pacientes com um modulador seletivo de TPO aumenta os níveis de plaquetas. Em certas instâncias, os moduladores seletivos de TPO estimulam a produção de células gliais, o que pode resultar em reparo das células danificadas dos nervos.
Objetivos da Invenção
Em certas formas de forma de incorporação, a presente invenção provê uma combinação da Fórmula I, II, III, IV, V3 ou VI, ou um sal, és ter, amida, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável relacionada, em que:
<formula>formula see original document page 3</formula>
R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR1 NO2, CN, NR14R15,uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14 um bio-isóstero de ácido carboxílico;
cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1- C6 opcionalmente substituída;
R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-CS, e halo- hetero-alquila C1-C6;
R6 é selecionado de uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila substituída ou um hetero-arila substituída, ou R6 é selecionado de (CH2)mR18, C(O)NHR18, C = CR18, CR3=CR4R18, e CR3=R18;
R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico;
cada R8 e cada R9 é selecionado independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído;
R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída;
R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído;
R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6;
R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6;
R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C5, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6;
R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3- C8 opcionalmente substituído;
R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, onde quando R18 contém um hetero-ciclo não-aromático ou carbociclo, a posição de ligação pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático ou no sistema de anel aromático;
R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3:, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída;
D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
L é NH ou nulo;
Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo;
W é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N ou CR5;
Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída;
Z é selecionado de: nulo;
um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático opcionalmente substituído, e
um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila de C6- ClO opcionalmente substituída;
m é 0, 1, 2, ou 3; e
η é 0 ou 1;
cada grupo opcionalmente substituído é substituído ou não-substituído com um ou mais grupos independentemente ou selecionados de alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero-halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, hetero-arila, hetero-ciclo não-aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C- carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, tri-halometanosulfonila, =0, =S, amino, e derivados protegidos de grupos amino;
Sendo provido que se Y e <formula>formula see original document page 6</formula> orientado em compostos das Fórmulas I ou II para formar um di- hidropirazolileno, então:
(i) D não é naftila se X for N e W é NH; (ii) D não é fenila se X for CH, W é NH, Z é fenila, e R10 ou R11 é - (CH2) 0-6OH;
(iii)
<formula>formula see original document page 7</formula>
não é pirazolila ou 5-hidróxi- pirazolila opcionalmente substituída; e
(iv) U não é NH;
provido mais adiante que seXéNeWéNH, então D não é fenila; e
provido adicionalmente que seXéNeWéNHem compostos das Fórmulas III ou VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
Em certas formas de incorporação, a presente invenção provê um composto da Fórmula I, II, ou III conforme descrito acima:
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal, éster, amida, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável relacionada, em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico;
cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída;
R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1- C6 opcionalmente substituída;
R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6;
R6 é selecionado de uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, C(O)NHR18, C=CR18, CR3=CR4R18, e CR3=R18;
R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico;
cada R8 e cada R9 são selecionados independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18 e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído;
R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída;
R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído;
R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6;
R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6;
R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6;
R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído;
R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo não-aromático ou carbociclo, em que quando R18 contém um hetero-ciclo não-aromático ou carbociclo, a posição de ligação pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático ou no sistema de anel aromático;
R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituído;
D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
L é NH ou nulo;
Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com iam hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo;
W é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo;
X é N ou CR5;
Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hétero-arila opcionalmente substituída;
Zé selecionado de:
nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma substituído; e
um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída;
m é 0, 1, 2, ou 3; e η é 0 ou 1;
cada grupo opcionalmente substituído é não- substituído ou substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero- halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, hetero-arila, hetero-ciclo não-aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, 0- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, NTamido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, tri- halometanosulfonila, =0, =S, amino, e derivados protegidos de grupos amino;
sendo provido que se Y é R orientado em compostos das Fórmulas I ou II para formar um di- hidropirazolileno, então:
(i) D não é naftila se X for N e W é NH;
(ii) D não é fenila se X for CH, W é NH, Zé fenila, e R10 ou R11 é - (CH2) 0-6OH; R11-D-R10
(iii)'não é pirazolila ou 5-hidróxi- pirazolila opcionalmente substituída; e
(iv) U não é NH; provido mais adiante que seXéNeWéNH, então
D não é fenila; e provido mais adiante que seXéNeWéNHemuin composto da Fórmula III, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
Em certas formas de incorporação, a presente invenção prove um composto da Fórmula I, II, ou III conforme descrito acima; ou um sal, éster, amida, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é selecionado de um halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde A, B e C são cada um independentemente selecionados de 0, S, e NR20;
cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e hetero-halo-alquila C1-C4;
R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e uma hetero- alquila C1-C4 opcionalmente substituída;
R5 é selecionado de hidrogênio, OR14, alquila Cl- C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e halo-hetero- alquila C1-C4;
R6 é selecionado de alquila C1-C10, halo-alquila C1-C10, uma hetero-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, C(O)NHR18, C = CR18, CR3=CR4R18, e CR3=R18;
R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e onde A, Β, e C são cada um independentemente selecionados de O, S, e N;
cada R8 e cada R9 é selecionado independentemente de hidrogênio, OR, NR16R17, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila Cl-C4 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído;
R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída;
R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído;
R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e halo- hetero-alquila C1-C4;
R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4;
R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e hetero-halo-alquila C1-C4;
R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e hetero-alquila C1-C4;
R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila Cl-C4 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é alquila de C2-C6 e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C4-C7 opcionalmente substituído;
R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e arila;
D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
G é selecionado de O, S, e NR14;
J é selecionado de 0, S, NR14, e CR14R15;
K é O ou S;
Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-
aromático;
U é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N ou CR5; Y é selecionado de:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Z é selecionado de: nulo;
um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático opcionalmente substituído; e
um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e um halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída;
m é 0, 1, 2, ou 3; e η é 0 ou 1;
Sendo provido que se Y é
<formula>formula see original document page 13</formula>
orientado em compostos das Fórmulas I ou II para formar um di- hidropirazolileno, então:
(i) D não é naftila se X for N e W é NH; (ii) D não é fenila se X for CH1 W é NH, Z é fenila, e R10 ou R11 é - (CH2) 0-6OH;
(iii) <formula>formula see original document page 14</formula> não é pirazolila ou 5-hidróxi- pirazolila opcionalmente substituída; e
(iv) U não é NH;
provido mais adiante que se X é N e W é NH, então D não é fenila; e
provido adicionalmente que se X é N e W é NH em compostos da Fórmula III, então R6, R10, e R11 não contem funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
Em certas formas de incorporação, a presente invenção prove um composto da Fórmula IV, V1 ou VI conforme descrito acima:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal, éster, amida, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico;
cada R2 e selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14Rlb, uma alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída;
R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, um halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alguila Cl- C6 opcionalmente substituída;
R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6;
R6 é selecionado de uma alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, (CH2)mR18, C(O)NHR18, C = CR18, CR3=CR4R18, e CR3=R18;
R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico;
cada R8 e cada R9 são selecionados independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído;
R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída;
R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído;
R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6;
R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4;
R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6;
R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e Ri são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído;
R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contêm um ou mais hetero-átomos e é opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, onde quando R18 contém um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, a posição de ligação ou pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático ou no sistema de anel aromático;
R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída;
D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático,
E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
L é NH ou nulo;
Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo;
W é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo;
X é N ou CR5;
Z é selecionado de:
nulo;
um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com um hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático; e
um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída;
m é 0, 1, 2, ou 3; e
n é O ou 1;
cada grupo opcionalmente substituído é não- substituído ou substituído independentemente com um ou mais grupos selecionados de alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero- halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, hetero-arila, hetero-ciclo não-aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, tri- halometanosulfonila, =0, =S, amino, e derivados protegidos de grupos amino;
sendo provido que seXéNeWéNH, então D não é fenila,· e
provido adicionalmente que seXéNeWéNHem compostos da Fórmula VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
Em certas formas de incorporação, a presente invenção provê iam composto da Fórmula IV, V, ou VI ou um sal, éster, amida, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 18</formula>
em que A, Β, e C são cada um independentemente selecionados de O, S, e N;
R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída;
R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que A, B, e C são cada um independentemente selecionados de 0, S, e N.
Em certas formas de incorporação, a presente invenção provê um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI:
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal, és ter, amida, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico;
cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, um opcionalmente substituída alquila C1-C6, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída;
R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída;
R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6;
R6 é selecionado de uma alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila substituída ou uma hetero-arila substituída, ou R6 é selecionado de (CH2)mR18, C(O)NHR18, C = CR18, CR3=CR4R18, e CR3=R18;
R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico;
cada R8 e cada R9 é selecionado independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)HiR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído;
R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído;
R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6;
R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4;
R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila Cl-C6;
R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6;
R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18,- ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído;
R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contém um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, em que quando R18 contém um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, a posição de ligação pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático ou no sistema de anel aromático;
R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída;
D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com vim hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
L é NH ou nulo;
Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático;
U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo;
W é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo;
X é N ou CR5;
Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída;
Z é selecionado de:
nulo;
um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com um hetero-ciclo opcionalmente substituído ou um carbociclo não- aromático;
um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída;
m é 0, 1, 2, ou 3; e
η é 0 ou 1;
sendo provido que, se X for N, W é NH, e Y não é -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola, e Z ou R6 não são um anel não-aromático opcionalmente substituído fundido com um anel aromático opcionalmente substituído; ou se X for N, W é NH, R6 é alcóxi, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída, Y é -N=CR12- orientado para formar uma di- hidropirazola, e Z não é um anel não-aromático opcionalmente substituído fundido com um anel aromático opcionalmente substituído; então D não é uma fenila;
sendo provido que, se X for N, W é NH, e Y é -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola, então D não é uma naftila;
sendo provido que, se U é NH; ou se D e um dos R10 e R11 forma uma 5-hidróxi-pirazola, X é N, e W é NH; ou se E e um dos R10 e R11 forma uma 5-hidróxi-pirazola e X é N, e W é NH; ou se E é fenila, um dos R10 ou R11 é -(CH2)0-GOH, X é C, W é NH, R6 é uma arila opcionalmente substituída ou uma hetero-arila opcionalmente substituída, e Z é nulo, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída; ou se E é fenila, um dos R10 ou R11 é - (CH2) ο-εΟΗ, X é Ν, W é NH, Z é nulo, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero- arila opcionalmente substituída, e R6 é alquila C1-C6, alcóxi Cl- C6, - (CH2) 0-6OR20, uma arila opcionalmente substituída, uma hetero- arila opcionalmente substituída, NR21R22 ou um substituinte de metileno heterocíclico conforme representado pela fórmula VII; ou se D é fenila, um dos R10 ou R11 é - (CH2) 0-6OH, X é C, W é NH, Z é aromático, e R6 é alcóxi, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída; então Y não é -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola;
R20 é selecionado de hidrogênio, uma alquila substituída, uma arila substituída, e uma hetero-arila substituída;
R21 e R22 são cada iam independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, e arila; ou R21 e R22 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 ou 6 membros contendo até um outro hetero-átomo selecionado de oxigênio e nitrogênio;
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que A, B, C, e V são cada um independentemente selecionados de O, S, e NR20. Em certas formas de incorporação, a invenção provê um composto selecionado de:
ácido 3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6-
trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila]amino}-2'- hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 101);
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 2,4-Di-hidróxi-benzóico (Composto 102);
ácido 3-{3-[(5-Cloro-2-hidróxi-3' ,4'- dimetilbifenila-3-íla) hidrazona]-2-oxo-2, 3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 103);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ila)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 104);
ácido 3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino}-4- fluoro-21-hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 105);
2-(3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila]amino}-2 ' - hidróxi-bifenila-3-íla)-2-ácido metilpropiônico (Composto 106);
ácido 3'-{[1-(3,4-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino}-2' - hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 107) ;
ácido 4-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 108) ;
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla) hidrazona] -2-oxo-6-trifluorometila-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 109);
éster de metila de ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'- dimetilbifenila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di- hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 110);
éster de metila de ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3', 5'- dimetilbif enila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 111); ácido 3-{3-[(5-Fluoro-2-hidróxi-3',5'- dimetilbifenila-3-íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 112);
ácido 3-{3-[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1,2-di-hidro-indola-3-ilideno-amino]-2-oxo-2,3-di- hidro-benzo-oxazola-7-íla} benzóico (Composto 113);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-5,3',4'-trimetilbifenila- 3-íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 114);
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 3-Hidróxi-benzóico (Composto 115);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-{1-[2-(4-hidróxifenila)- 2-oxo-etilamino] etilideno} -6-trif luorometila-1)3-di-hidro-indola- 2-ona (Composto 116);
ácido 3-{3-[(5-Fluoro-2-hidróxi-3',5'- dimetilbifenila-3-ίla)hidrazona]-2-oxo-6-trif luorometila-2,3-di- hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 117);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4-dimetilbifenila-1-3- íla)hidrazona] -2-oxo-6-trifluorometila-2, 3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 118);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 119);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 120);
4-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla}ácido butírico (Composto 121);
ácido 2-Cloro-3-(4-{[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo- 6-trif luorometila-1,2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino}-3- hidróxifenila) acrílico (Composto 122);
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1,2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 4-Hidróxibenzóico (Composto 123); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-31,5'-dimetilbifenila-3- íla) hidrazona] -5-nitro-2-oxo-2, 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 124);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 125);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-5,3',5'-trimetilbifenila- 3-íla)hidrazona]-2-OXO-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 126);
N'-{l-[l-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 4-Aminobenzóico (Composto 127);
ácido 3-(7-{N'-[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno]hidrazino}-IH- indola-3-íla) propiônico (Composto 128);
4-{3-[N*-(4-Metilbenzoíla)hidrazinometilideno]-2- oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla}ácido benzóico (Composto 129);
ácido 3-{2-Oxo-6-trifluorometila-3-[4-(3- trifluorometilfenila) -lH-pirrola-2-ilmetilideno] -2, 3-di-hidro- indola-l-íla} benzóico (Composto 130);
3-(7-{Ν1-[1-(3,4-Dimetilfenila)-3-metil-5-oxo- 1, 5-di-hidropirazola-4-ilideno] hidrazino} -lH-indola-3-íla) ácido propiônico (Composto 131);
ácido 3-(3-{[4-(3,4-Dimetilfenila)tiazol-2- ilamino]metilideno}-2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola-l- íla) benzóico (Composto 132);
ácido 3-(3-{[4-(4-Metóxifenila)tiazol-2- ilamino]metileno}-2-oxo-6-trifluorometila-2, 3-di-hidro-indola-l- íla) benzóico (Composto 133);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metileno] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola-l- íla} benzóico (Composto 134);
ácido 3-{3-[(4-(4-Metilfenila)-2- tiazolilamino)metileno] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro- indola-l-íla} benzóico (Composto 135); ácido 3-{3-[(3,4-Dimetilbenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola- 1-íla} benzóico (Composto 13 6);
ácido 3-{3-[(4-Clorobenzoila- hidrazino)metilideno] -2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola- 1-íla} benzóico (Composto 137);
ácido 3-{3-[(4-Metóxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola- 1-íla} benzóico (Composto 138);
ácido 3-{3-[(3,4-Dimetilbenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-6-cloro-2,3-di-hidro-indola-1-ila} benzóico (Composto 139);
1-(3, 4-Dimetilfenila)-3-[1-(2,4-di- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno]-2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 140);
1-(3, 4-Dimetilfenila)-3-[1-(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 141);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(2,4-di-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 142);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(2,4-di- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 143);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(4-hidróxibenzoila- hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 144);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[(2,4-di-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 145);
1-(335-Dimetilfenila)-3-[(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-ΟΧΟ-2,3-di-hidro-indola (Composto 146);
ácido 3-(3-[1-(3,4-Di-hidróxibenzoíla- hidrazino) etilideno]-2-oxo-6-cloro-2, 3-di-hidro-indola-1-íla) benzóico (Composto 147);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 148);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(3,5-di-isopropila-2- hidróxibenzoila-hidrazino)metilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 149); 1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(3,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 150);
1- (3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 151);
ácido 3-(6-Cloro-3-[(2-hidróxi-3,5-di- isopropilabenzoíla-hidrazino)metilideno] -2-oxo-2,3-di-hidro- indola-l-íla) benzóico (Composto 152); 1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(2,5-di- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 153);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3-nitro-4- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 154);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3-aminosulfonila-4- clorobenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 155);
1-(334-Dimetilfenila)-3-[1-(3-amino-4- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 156);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(4-metóxi-2- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 157);
ácido 3-{3-(l-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro-3-indolideno)metilamino-2-hidróxifenila} benzóico (Composto 158) ;
ácido 3-{3-(3-(3,5-Dimetilfenila)-2- hidróxif enila) aminometilideno) -2-oxo-2 , 3-di-hidro-l-indolila} benzóico (Composto 159);
ácido 3-{3-(1-(3,4-Dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro-3-indolideno)metilamino-2-hidróxifenila} benzóico (Composto 160);
ácido 4-{1-(6-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- (3,5-dimetilfenila) -aminocarbonilfenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 161); ácido 4-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 162);
ácido 3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) -fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 163);
ácido 4-{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) -fenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 164);
ácido 3—{3—(1—(1—(3,5-Dimetilfenila)-6- trif luorometila-2-oxo-2 , 3-di-hidro-3-indolideno) etilamino) -2- hidróxifenila} benzóico (Composto 165);
ácido 3 -{3-(1-(1-(3,4-Dimetilfenila)-6- trif luorometila-2-oxo-2 , 3-di-hidro-3-indolideno) etilamino) -2- hidróxifenila} benzóico (Composto 166);
ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3-(5-cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila)hidrazona)indolila} benzóico (Composto 167);
ácido 3-{l-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(1-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilf enila) amino) etilideno) indolila} benzóico (Composto 168);
ácido 3-{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilf enila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 169);
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(6-trifluorometila-2-oxo- 2,3-di-hidro-l- (3 , 5-dimetilf enila) indolilideno)metilaminof enila} butanóico (Composto 170);
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(6-trifluorometila-2-oxo- 2,3-di-hidro-l- (3, 4-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 171);
ácido 3-{3-(7-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-l- (3 , 5-dimetilf enila) -3-indolilideno)metilamino) indolila} propanóico (Composto 172);
ácido 3-{3-(7-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3 , 4-dimetilf enila) -3-indolilideno)metilamino) indolila} propanóico (Composto 173); ácido 4-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3, 5- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 174);
ácido 2-Cloro-3-{3-hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro- 1-{3 , 5-dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 175);
ácido 2-Cloro-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- 2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,4- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 176);
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- 2-OXO-2,3-di-hidro-1-(3,4- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 177);
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- 2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 178);
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro- 1-(3,5-dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 179);
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(4-(2-(3,4-dimetilfenila)-3- oxo-3,4-di-hidro-5-metila) pirazolideno)metilaminof enila} butanóico (Composto 180);
ácido (Z)-4-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3—(3,5— dimetilfenila) -2-hidróxifenila) aminometilideno) pirrolidinila} butanóico (Composto 181);
ácido (E)-4-{1-(2,5-DÍ-OXO-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxifenila) aminometilideno) pirrolidinila} butanóico (Composto 182);
ácido (Z)-3-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxifenila) aminometilideno) pirrolidinila} benzóico (Composto 183);
ácido (E)-3-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilf enila) -2-hidróxifenila) aminometilideno) pirrolidinila} benzóico (Composto 184); ácido 4-{3-(4-Oxo-2-tio-oxo-5-(3-(3,5-
dimetilfenila) -2-hidróxifenila) hidrozona) tiazolidinila} butanóico (Composto 185);
ácido 3-{2-(3-(1-(3.5-Dimetilfenila)-6-cloro-2- oxo-2,3-di-hidro-indolideno)metilamino) fenilamino} benzóico
(Composto 186);
ácido 3-{2-(3-(1-(3,5-Dimetilfenila)-6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- indolideno)metilamino)fenilamino} benzóico (Composto 187);
ácido 3-{2-(4-(2-(3,5-Dimetilfenila)-5-metil-3- oxo-3,4-di-hidropirazolideno)metilamino)fenilamino} benzóico (Composto 188);
ácido (±)-3-metil-5-{2-hidróxi-3-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilamino)fenila} pentanóico (Composto '189);
ácido (±)-3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3- (1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro)indolila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 190);
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-6-metil-2-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 191);
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-6-metil-2-(3-{€- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 192);
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-2-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5-
dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 193);
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-2-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5-
dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 194);
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 195);
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-l-(3 , 5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 196);
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(4-(3-oxo-3,4-di-hidro-5- metil-2- (3 , 4-dimetilf enila) pirazolila) hidrazona) piridinila} benzóico (Composto 197);
ácido 4-{2-(3-oxo-3,4-di-hidro-5-metil-4-(3 - (3,4- dimetilfenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 198);
ácido 3-{2-Amino-5-metil-3-(3-(6-trifluorometila- 2-OXO-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilamino)fenila} benzóico (Composto 199);
ácido 3- {1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3- (3,4-dimetilfenila) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 200);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(3-(3,4- dimetilfenila)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 201);
ácido (3-(5-Fluoro-2-hidróxi-3-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,4- dimetilfenila)indolideno)metilamino)-1-pirazolila) acético (Composto 202);
ácido (3-(5-Fluoro-2-hidróxi-3-(3-(2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3, 5-dimetilfenila) indolideno) meti lamino) -1-pirazolila) acético (Composto 203);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-fenila) etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 204);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-fenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 205); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (4-metila) fenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 206);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3-metila) fenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 207);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metila) fenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 208);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (1-naftila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 209);
ácido 3-{l-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3, 5-dimetilfenila) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 210);
ácido 3-{1-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(5- fluoro-2-hidróxi-3-(3,5- dimetilfenila)fenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 211);
ácido 2-Hidróxi-3-{3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3, 5- dimetilfenila)indolideno)metilamino} benzóico. (Composto 212);
ácido 2-Hidróxi-3-{3-(6-trifluorometila-2-oxo- 2, 3-di-hidro-l- (3, 5-dimetilf enila) indolideno)metilamino} benzóico (Composto 213);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3-metil-l-butenila) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 214);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-heptanilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 215);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (4-metila) fenila)etenilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 216);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3-metila) fenila) etenilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 217); ácido 4-{1-(2-0XO-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metila)fenila)etilfenila)hidrazona)indolila} butanóico (Composto 218);
ácido 2-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- (3 , 5-dimetilfenila)fenila)hidrazona)indolila} acético (Composto 219);
ácido 2-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metila)fenila)etilfenila)hidrazona)indolila} acético (Composto 220);
ácido 4-{4-(2-(3-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3 , 4-dimetilfenila) indolilideno)metilamino) tiazolila} benzóico (Composto 221);
ácido 3-{1-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-5-metil-3- (1-adamantano) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 222);
ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3- (4-hidróxi-5- (3 , 4-dimetilf enila) piridinila) hidrazona) indolila} benzóico (Composto 223);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metila)fenila)- etilfenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 224);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro)fenila)- etilfenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 225);
e um sal, éster, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de quaisquer desses compostos.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê um composto selecionado de:
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3- (2- (1-naftila) -etil) fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 226);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(3,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 227);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-metóxifenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 228); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 229) ;
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 230) ;
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (2- (4-fenila) -etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 231);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-cianofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 232);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-clorofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 233);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 234);
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2- trifluorometilafenila) etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 235);
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2-fluorofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 236);
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 237);
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,5-dimetila- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 238);
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,6-dimetila- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila benzóico (Composto 239);
ácido 3-{2-(5-Fenila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 240);
ácido 3-{2-(5-terto-Butila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z)-(2-hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 241);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 242);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2- (2-fluorofenila)-etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 243);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 244);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(4-fenilafenila)-etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 245);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2- (2-metóxifenila)-etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 246);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 247);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-trifluorometilafenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 248);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2- (2-cianofenila) etil)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 249);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-clorofenila) etil)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 250); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-(2,6-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 251);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-etilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 252);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2 - (2 , 6-diclorofenila) - etil) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 253);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2 , 5-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 254);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-6-trifluoro- metilfenila])etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 255);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 256);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 257);
ácido (±)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (1-indanilmetila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 258);
ácido (±)-3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (1-indanilmetila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 259);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilfenila) etil) -fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 260);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 261);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-fluorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 262); acido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2, 6-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 263);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2, 6-diclorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 264);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metil-6- trifluorometilafenila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 265);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanila)fenila)-hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 266);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 267);
ácido (E)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2, 4-difluorofenila)- etenila)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 268);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-4- (3, 4-dimetilfenila) -2-piridila) hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 269);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-6-metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2- piridila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 270);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3, 4-dimetilf enila) -4-piridila) hidrazona) pirazolila} benzóico (Composto 271);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3, 5-dimetilfenila) -4-piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 272);
ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3-(2-hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)- etil) fenila)hidrazona)indolila}benzóico (Composto 273); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-benzilfenila)hidrazona)-pirazolila} butanóico (Composto 274);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-(3-metilfenila)propila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 275);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-fenilpropila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 276);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-(2-metilfenila)propila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 277);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 278);
ácido(E)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-piridila)etil)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 279);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)-(Z)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 280);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-benzofuranila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 281);
ácido (Z)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-bromo-etenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 282);
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(3-metil-l-butenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 283);
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)—(2— hidróxi-3-(2-ciclopropil-etenila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 284);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-metilbutila)fenila)-hidrazona)pirazolila}butanóico (Composto 285); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-5-fluoro-3- (3 , 5-dimetilfenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 286);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 4-dimetilfenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 287);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 288) ;
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) fenila) -hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 289);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) fenila) -hidrazona) pirazolila} benzóico (Composto 290);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 291);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 4-dimetilfenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 292);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3- (2-metilfenila)propila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 293);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-benzofuranila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 294);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 - (2-fluorofenila) propila) - fenila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 295);
ácido 3-{2-(5-Metila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3- (3 , 4-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 296);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) -fenila) aminometilideno) pirazolila} benzóico (Composto 297); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3, 4-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 298);
ácido 3-{l-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- (3,5-dimetilfenila)-fenila)hidrazona)indolila} propiônico (Composto 299);
ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- benzilfenila)hidrazona)-indolila} benzóico (Composto 300);
ácido 3-{l-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metilfenila)etil)fenila)-hidrazona)indolila} propiônico (Composto 301);
ácido 3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3(Z) -(2- hidróxi-3-(3-(3-metilfenila)propila)- fenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 302);
ácido (±)-3-{l-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3(Z) - (2-hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2- indolilafenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 303);
ácido 4-(2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-metilfenilcarbonila- amino)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 304);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-(2-metilfenila- carbonilamino)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 305);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2-(2- fluorofenila) etil)indolilideno)-hidrazinofenila} benzóico (Composto 306);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2-(2- clorofenila)etil)indolilideno)-hidrazinofenila} benzóico (Composto 307);
ácido 3-{3-Hidróxi-2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 2- (3, 4-dimetilfenila) -pirazolilideno) hidrazino-4-piridila} benzóico (Composto 308);
ácido 4-(2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilf enila) -etil) fenila) hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 309); ácido 3-{3-Hidróxi-2-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)-3-indolilideno-hidrazino)-4-piridila} benzóico (Composto 310);
ácido 3-{1-(2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3-hidróxi-6- metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2-piridila)hidrazona)indolila} benzóico(Composto 311);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-6-metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2- piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico(Composto 312);
ácido 3-{3-Hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)-6-trif luorometila-3-indolilideno-hidrazino)-2- piridila} benzóico(Composto 313);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2-(3,5-dimetilfenila)-4-piridila)hidrazona)pirazolila} butanóico(Composto 314);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-5-fenila-2-benzotienila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 315);
ácido 3-{3-Hidróxi-2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 2-(3,4-dimetilf enila)-4-pirazolideno)hidrazino-5-benzotienila} benzóico(Composto 316);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3-(2,3- dimetóxicarbonilfenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 317);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3,5-di-isopropilafenila)-carbonil- hidrazinometilideno)pirazolila} butanóico(Composto 318);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(3,5-dimetilfenila)fenilã)-aminometilideno)pirazolila} butanóico(Composto 319);
ácido(±)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2,3-di-hidro-1-metil-2-oxo-3- indolila)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico(Composto 320);
ácido 3-{1-(2-oxo-2,3-di-hidro-5-fluoro-3-(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)etil)fenila)-hidrazona)indolila} propiônico(Composto 321); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2, 5-dimetilfenila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico(Composto 322);
ácido (±)-3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2,3-di-hidro-1-metila-2-oxo-3- indolila)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 323);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1,2-di-hidro-1-metil-2-oxo-3- indolilideno)metila)fenila)hidrazona)pirazolila}benzóico (Composto 324);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(5-fluoro-2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 325);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(E)- (2- hidróxi-3-(2-(2,4-difiuorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 326);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-metilfenila)hidrazona)-pirazolila} benzóico (Composto 327);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1,2-di-hidro-1-metil-2-oxo-3- indolilideno)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 328);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(5-fluoro-2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 329);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-difluorofenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 330);
ácido 4-(2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-dimetilfenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 331);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-metilfenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 332); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3(E)-(2-(5-fluoro-2-
metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 333);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(Z) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila}butanóico (Composto 334);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3-
fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 335);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-
fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Cornposto 33 6) ;
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluorofenila)-
etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 337); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-fenila-etenila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 338);
ácido4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-fenila-etinila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 339);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2- (2-metilfenila) etinila) -fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 340);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)-
etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 341); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3-(2- (2-fluorofenila) etinila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 342);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-trifluorometilafenila)- etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 343); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-trifluorometila- fenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 344) ;
ácido 4 - {2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (l-metil-l-indenila-2) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 345);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 3-dimetila-2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 346);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-5-metóxi-3- (2-indenila) -fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 347);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (4, 7-dimetila-2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 348);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (4, 7-difluoro-2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 349) ;
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-OXO-2,3-di-hidro-6- trifluorometila-1-(2-(2-metilfenila)-etila) -3 (Z) - indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 350) ;
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-6- trifluorometila-1- (2-indenila) -3 (Z) -indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 351);
ácido (±)4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(1,2,3,4-tetra-hidro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 352);
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3 , 4-di-hidro) -naftila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 353);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3 (E) - (l-indariilideno) -metilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 354);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- trif luorometilafenila) etenila) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 355);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(6-fluoro-2-trifluoro- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 356);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(6-fluoro-2-
metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 357);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 358);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 359);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 360);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,5-difluorofenila)-
etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 361); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2-trifluoro- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 3 62);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 363);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(1-(1,2,3,4-tetra-hidro)-
naftilideno)metilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 364);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-5- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 3 65);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3,5-dimetila-4- isoxazolila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila) butanóico (Composto 366);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,5-dimetila-4- isoxazolila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 367);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(2(E) - (2-metilfenila) etenila) -3(Z)-indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 368);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2(E) - (2,4-difluorofenila) etenila) -3 (Z) -indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 369);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2- indenila)-3(Z)-indolilideno)metila-aminofenila} benzóico (Composto 370);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 371);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-metilfenila)hidrazona)-pirazolila} butanóico (Composto 372);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-indanilidenometila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 373);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanilmetila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 374);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 375); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 376);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 377);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-6- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 378);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,3-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 379);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,3-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 380);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-4- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 381);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-clorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 382);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2,6-diclorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 383);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3-clorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 384);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,5-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 385);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-cloro-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 386); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-trifluorometila-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 387);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,4-diclorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 388);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-clorometila-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 389);
ácido 3-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2,4- diclorometilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 390);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3, 4-di-hidro) -naftila) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 391);
ácido 4-{2-(5-metil-3-óxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 392);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-metila)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 393);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-metila)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 394);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 395);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-6-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 396);
ácido 4-{2-(5-metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-5-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 397); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-cloro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 398);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 399);
e um sal, éster, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de quaisquer desses compostos.
Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI é um modulâdor seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II7 III, IV, V, ou VI é iam imitador de TPO.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê métodos para modular uma atividade de TPO. Certos métodos incluem contactar uma célula com um ou mais compostos da presente invenção. Tais métodos incluem, mas não se limitam a, contactar TPO e/ou um receptor de TPO com um ou mais compostos da presente invenção.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê um método para identificar um composto que é capaz de modular a atividade de TPO compreendendo: a) contactar uma célula capaz de uma atividade de TPO com um composto da presente invenção; e b) monitorar um efeito na célula. Em certas formas de incorporação, a célula expressa um receptor de TPO.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê métodos para tratar um paciente compreendendo administrar ao paciente um composto da presente invenção. Em certas formas de incorporação, tal paciente sofre de trombocitopenia. Em certas formas de incorporação, um ou mais compostos da presente invenção são administrados a um paciente antes, durante ou depois de quimioterapia, transplante de medula óssea, e/ou terapia de radiação. Em certas formas de incorporação, um ou mais compostos da invenção são administrados a um paciente sofrendo de anemia aplástica, falha da medula óssea, e/ou trombocitopenia idiopática. Em certas formas de incorporação, um ou mais compostos da presente invenção são administrados a iam paciente sofrendo de uma doença do sistema nervoso. Em certas formas de incorporação, um ou mais compostos da presente invenção são administrados a um paciente sofrendo de esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, ou distrofia múltipla. Em certas formas de incorporação, um ou mais compostos da presente invenção são administrados a um paciente com danos dos nervos, incluindo, mas não se limitando a, danos da corda espinhal.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo: i) um carreador, diluente, ou excipiente fisiologicamente aceitável, ou uma combinação relacionada; e ii) um ou mais compostos da presente invenção.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê um modulador seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, a invenção provê um receptor agonista seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, a invenção provê um receptor antagonista seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, a invenção provê um agonista parcial seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, a invenção provê um composto ligante a um receptor seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, a invenção provê um imitador de TPO.
Descrição Detalhada
Será entendido que a descrição geral precedente, e a descrição detalhada a seguir são apenas exemplificativas e explicativas e não são restritivas da invenção reivindicada. Nesta aplicação, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente declarado em contrário. Nesta aplicação, o uso de "ou" significa "e/ou" a menos que declarado em contrário. Além disso, o uso do termo "incluindo", bem como de outras formas, tal como "inclui" e "incluído", não é limitativo.
Os títulos de seção aqui usados são apenas para propósitos organizacionais e não serão interpretados como limitativos da matéria do assunto descrito. Todos os documentos, Ou porções de documentos, citados nesta aplicação incluindo, mas não se limitando a, patentes, pedidos de patentes, artigos, livros, manuais, e tratados são aqui incorporados expressamente como referência na sua totalidade, para qualquer propósito.
Definições A menos que sejam providas definições específicas, as nomenclaturas aqui descritas utilizadas com relação a, e os procedimentos de laboratório e técnicas de, química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal e farmacêutica, são aquelas já conhecidas do estado da arte.
Símbolos químicos padronizados são usados intercambiavelmente com os nomes completos representados por tais símbolos. Assim, por exemplo, entende-se que os termos "hidrogênio" e wH" têm significado idêntico. Podem ser usadas técnicas padronizadas para sínteses químicas, análises químicas, preparações farmacêuticas, formulações, e distribuição e tratamento de pacientes. Podem ser usadas técnicas padronizadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotida, e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Reações e técnicas de purificação podem ser executadas, por exemplo, usando equipamentos de acordo com as especificações do fabricante, ou como comumente realizado no estado da arte, ou como descrito aqui. As técnicas precedentes e procedimentos podem ser executados geralmente de acordo com métodos convencionais conhecidos do estado da arte e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação. Veja- se por exemplo, Sambrook et al. , Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed. , Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Ν. Y. (1989)) que é aqui incorporada como referência na sua totalidade, para qualquer propósito.
Como usados aqui, os seguintes termos são definidos com os seguintes significados, a menos que expressamente declarado em contrário. 1
O termo "composto de ligação seletiva" se refere a um composto que se liga seletivamente a qualquer porção de um ou mais alvos.
O termo "composto de ligação a receptor seletivo de TPO" se refere a um como que se liga seletivamente a qualquer porção de um receptor de TPO.
O termo "se liga seletivamente" se refere à habilidade de um composto de ligação seletiva em se ligar a um receptor alvo com maior afinidade do que ele se liga a um receptor não-alvo. Em certas formas de incorporação, ligação seletiva se refere à ligação a um alvo com uma afinidade que é pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, ou 1.000 vezes maior do que a afinidade com um não-alvo.
O termo "receptor alvo" se refere a um receptor ou uma porção de um receptor capaz de ser ligada através de um composto de ligação seletiva. Em certas formas de incorporação, um receptor alvo é um receptor de TPO.
O termo "modulador" se refere a uma composto que altera uma atividade. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição da magnitude de uma certa atividade comparada à magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas formas de incorporação, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades. Em certas formas de incorporação, um inibidor previne completamente uma ou mais atividades biológicas. Em certas formas de incorporação, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma atividade. Em certas formas de incorporação a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência do modulador.
O termo "modulador seletivo" se refere a um composto que modula seletivamente uma atividade alvo.
O termo "modulador seletivo de TPO" se refere a um composto que modula seletivamente pelo menos uma atividade de TPO. O termo "modulador seletivo de TPO" inclui, mas não é limitado a, "imitador de TPO", que se refere a um composto, a presença de qual resulta em pelo menos uma atividade de TPO. Imitadores de TPO são descritos nas patentes W0_03/103686A1 e W0_01/21180, ambas aqui incorporadas como referência na sua totalidade.
O termo "modula seletivamente" se refere à habilidade de um modulador seletivo em modular uma atividade alvo com uma maior extensão do que modularia uma atividade não-alvo.
O termo "atividade alvo" se refere a uma atividade biológica capaz de ser modulada por um modulador seletivo. Certas atividades alvos exemplificativas incluem, mas não se limitam à, afinidade de ligação, transdução de sinal, atividade enzimática, a diferenciação e/ou proliferação de células do progenitor, geração de plaquetas, e alívio de sintomas de uma doença ou condição.
0 termo "atividade de TPO" se refere a uma atividade biológica que resulta, diretamente ou indiretamente, da presença de TPO. Atividades de TPO exemplificativas incluem, mas não se limitam à, proliferação e/ou diferenciação de células do progenitor para produzir plaquetas; hematopoiese; desenvolvimento e/ou crescimento de células gliais; reparação de células dos nervos; e alívio de trombocitopenia.
0 termo "trombocitopenia" se refere a uma condição em que a concentração de plaquetas no sangue de um paciente está abaixo do que é considerado normal para um paciente saudável. Em certas formas de incorporação, trombocitopenia é uma contagem de plaquetas menos que 450.000, 400.000, 350.000, 300.000, 250.000, 200.000, 150.000, 140.000, 130.000, 120.000, 110.000, 100.000, 75.000, ou 50.000 plaquetas por micro-litro de sangue.
O termo "atividade mediada por receptor" se refere a qualquer atividade biológica que resulta, diretamente ou indiretamente, da ligação de um ligante a um receptor.
O termo "agonista" se refere a um composto, a presença do qual resulta em uma atividade biológica de um receptor que é igual à atividade biológica que é resultado da presença de um ligante que ocorre naturalmente para o receptor.
O termo "agonista parcial" se refere a um composto, a presença do qual resulta em uma atividade biológica de um receptor que é do mesmo tipo que aquela que resulta da presença de um ligante ocorrendo naturalmente para o receptor, mas de uma magnitude mais baixa.
O termo "antagonista" se refere a um composto, a presença do qual resulta em uma diminuição na magnitude de uma atividade biológica de um receptor. Em certas formas de incorporação, a presença de um antagonista resulta em inibição completa de uma atividade biológica de um receptor.
O termo "alquila" se refere a um grupo de hidrocarbonetos alifáticos. Uma alquila pode ser uma "alquila saturada", o que significa que não contém qualquer alqueno ou grupos alquina. Um grupo alquila pode ser uma "alquila não saturada", o que significa que inclui pelo menos um alqueno ou grupo alquina. Uma alquila, saturada ou não saturada, pode ser ramificada ou de cadeia reta. Alquilas podem ser cíclicas ou não- cíclicas. Alquilas cíclicas podem incluir sistemas multi-cíclicos incluindo anéis de alquila fundida. Alquilas podem ser substituídas ou não-substituídas. Alquilas incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, etenila, propenila, butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e similares, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída.
Em certas formas de incorporação, uma alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparece aqui, uma faixa numérica tal como "1 a 20" se refere a cada inteiro na dada 1 faixa; por exemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que um grupo alquila pode incluir apenas 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até, e incluindo, 20 átomos de carbono, embora o termo "alquila" também "inclua exemplos onde nenhuma faixa numérica de átomos de carbono é designada).
O termo "alquila mais baixa" se refere a uma alquila compreendendo 1 a 5 átomos de carbono. O termo "alquila média" se refere a uma alquila que compreendendo 5 a 10 átomos de carbono. Uma alquila pode ser designada como "alquila C1-C4" ou designações semelhantes. Apenas como exemplo, "alquila C1-C4" indica uma alquila tendo um, dois, três, ou quatro átomos de carbono, por exemplo, a alquila é selecionada de metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, etenila, propenila, butenila, etinila, propinila, e butinila.
O termo "alquenila" se refere a um grupo alquila compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
O termo "alquinila" se refere a um grupo alquila que inclui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
O termo "halo-alquila" se refere a uma alquila na qual pelo menos iam átomo de hidrogênio é substituído com um átomo de halogênio. Em certas formas de incorporação nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos iguais uns aos outros. Em certas formas de incorporação, os átomos de halogênio não são todos iguais uns aos outros.
O termo "hetero-alquila" se refere a um grupo compreendendo uma alquila e um ou mais hetero-átomos. Certas hetero-alquilas são acilalquilas, nas quais um ou mais hetero- átomos estão dentro de uma cadeia de alquila. Exemplos de hetero- alquilas incluem, mas não se limitam a, CH3C (=O) CH2-, CH3C (=O) CH2CH2- , CH3CH2C (=O) CH2CH2-, CH3C (=O) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3NHCH2-, e similares.
O termo "alcóxi de cadeia reta" se refere a um grupo compreendendo a fórmula: -(CH2)pO- em que P é qualquer inteiro. Alcóxi de cadeia reta não inclui grupos alcóxi substituídos ou ramificados.
O termo "hetero-alquila-alcóxi de cadeia não- reta" se refere a qualquer hetero-alquila que não é uma hetero- alquila alcóxi de cadeia reta. Assim, por exemplo, hetero-alquilas alcóxi de cadeia não-reta incluem, mas não se limitam a: 2,2- isopropilóxi; 1,2-propilóxi; 1,1-etilóxi; metilamina; etilamina; propilamina; metilpirrolidina; e metilpiperidina.
O termo "olefina" se refere a uma ligação C=C.
O termo "hetero-halo-alquila" se refere a uma hetero-alquila na qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um átomo de halogênio.
O termo "carbociclo" se refere a um grupo compreendendo um anel covalentemente fechado, em que cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Anéis carbocílicos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos de carbono. Carbociclos pode ser opcionalmente substituídos.
O termo "hetero-ciclo" se refere a um grupo compreendendo vim anel covalentemente fechado, em que pelo menos um átomo que forma o anel é um hetero-átomo. Anéis hetero-cíclicos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos. Qualquer número desses átomos podem ser hetero-átomos (isto é, um anel hetero-cíclico pode incluir um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove hetero-átomos). Em anéis hetero-cíclicos compreendendo dois ou mais hetero-átomos, aqueles dois ou mais hetero-átomos podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Hetero-ciclos podem ser opcionalmente substituídos. A ligação a um hetero-ciclo pode ser a um hetero-átomo ou por meio de um átomo de carbono. Por exemplo, a ligação a derivados benzo-fundidos, pode ser por meio de um carbono do anel de benzenóide. Exemplos de hetero-ciclos incluem mas não se limitam aos seguintes:
<figure>figure see original document page 56</figure> Onde D, ?, F, e G representam independentemente um hetero-átomo. Os D, E, F, e G podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
O termo "hetero-átomo" se refere a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio. Os hetero-átomos são independentemente selecionados tipicamente de oxigênio, enxofre, nitrogênio, e fósforo, mas não se limitam a esses átomos. Em formas de incorporação nas quais dois ou mais hetero-átomos estão presentes, os dois ou mais hetero-átomos podem todos ser iguais uns aos outros, ou alguns ou todos os dois ou mais hetero-átomos podem ser diferentes uns dos outros.
O termo "aromático" se refere a um grupo compreendendo um anel covalentemente fechado, tendo um sistema de p-elétrons deslocalizado. Anéis aromáticos podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos. Aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos aromáticos incluem, mas não se limitam a, fenila, naftalenila, fenantrenila, antracenila, tetralinila, fluorenila, indenila, e indanila. Por exemplo, o termo aromático inclui grupos benzenóide, conectados por um dos átomos de carbono formadores de anel, e opcionalmente portando um ou mais substituintes selecionados de uma arila, uma hetero-arila, uma ciclo-alquila, um hetero-ciclo não-aromático, um halo, um hidróxi, um amino, um ciano, um nitro, um alquilamido, uma acila, um alcóxi C1-6, uma alquila C1-6, uma hidróxi-alquila C1-6, uma amino-alquila C1-5, um alquilamino C1-6, uma alquilsulfenila, uma alquilsulfinila, uma alquilsulfonila, uma sulfamoíla, ou uma trifluorometila. Em certas formas de incorporação, um grupo aromático é substituído em uma ou mais para-, meta-, e/ou orto-posições. Exemplos de grupos aromáticos compreendendo substituições incluem, mas não se limitam a, fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 3-hidróxifenila, 4-hidróxifenila, 3- aminofenila, 4-aminofenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3- metóxifenila, 4-metóxifenila, 4-trifluorometóxifenila, 3- cianofenila, 4-cianofenila, dimetilfenila, naftila, hidróxinaftila, hidróximetilfenila, (trifluorometila)fenila, alcóxifenila, 4-morfolina-4-ilfenila, 4-pirrolidina-l-ilfenila, 4- pirazolilfenila, 4-triazolilfenila, e 4-(2-oxopirrolidina-l- íla)fenila.
0 termo "arila" se refere a um grupo aromático em que cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono.
Anéis de arila podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos de carbono. Grupos arila podem ser opcionalmente substituídos.
O termo "hetero-arila" se refere a um grupo aromático em que pelo menos um átomo que forma o anel aromático é um hetero-átomo. Anéis de hetero-arila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos. Grupos hetero-arila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos hetero-arila incluem, mas não se limitam a, grupos hetero-cíclicos C3-8 aromáticos incluindo um átomo de oxigênio ou enxofre ou até quatro átomos de nitrogênio, ou uma combinação de um átomo de oxigênio ou enxofre e até dois átomos de nitrogênio, e seus substituídos bem como derivados benzo- e pirido-fundidos, por exemplo, conectados por meio de um dos átomos de carbono formadores de anel. Em certas formas de incorporação, grupos hetero-arila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, independentemente selecionados de halo, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acila, alcóxi C1-6, alquila C1-6, hidróxi-alquila C1-6, amino-alquila C1-6, alquilamino C1-6, alquilsulfenila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, sulfamoíla, ou trifluorometila. Exemplos de grupos hetero-arila incluem, mas não se limitam a, derivados não-substituídos e mono- ou di- substituídos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrola, piridina, indola, oxazola, benzoxazola, isoxazola, benzisoxazola, tiazola, benzotiazola, isotiazola, imidazola, benzimidazola, pirazola, indazola, tetrazola, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina e pirazina, furazano, 1, 2, 3-oxadiazola, 1,2,3-tiadiazola, 1,2,4-tiadiazola, triazola, benzotriazola, pteridina, fenoxazola, oxadiazola, benzopirazola, quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina, e quinoxalina. Em 35 algumas formas de incorporação, os substituintes são halo, hidróxi, ciano, 0-C1-6-alquila, C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila, e amino-C1-6-alquila. O termo "anel não-aromático" se refere a um grupo compreendendo um anel covalentemente fechado que não tem um sistema de π-elétrons deslocalizado.
0 termo "ciclo-alquila" se refere a um grupo compreendendo um anel não-aromático em que cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Anéis de ciclo-alquila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos de carbono. Ciclo-alquilas podem incluir sistemas multi-cíclicos (por exemplo, sistemas de anel fundidos). Ciclo-alquilas podem ser opcionalmente substituídos. Em certas formas de incorporação, uma ciclo-alquila compreende uma ou mais ligações não-saturadas. Exemplos de ciclo-alquilas incluem, mas não se limitam a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, 1,3- ciclo-hexadieno, 1,4-ciclo-hexadieno, ciclo-heptano, e ciclo- hepteno.
O termo "hetero-ciclo não-aromático" se refere a um grupo compreendendo um anel não-aromático em que um ou mais átomos que formam o anel são um hetero-átomo. Anéis de hetero- cíclicos não-aromáticos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos. Hetero- ciclos não-aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. Em certas formas de incorporação, hetero-ciclos não-aromáticos incluem um ou mais grupos carbonila ou tiocarbonila como, por exemplo, grupos contendo oxo e tio. Exemplos de hetero-ciclos não- aromáticos incluem, mas não se limitam a, lactamos, lactonas, imidas cíclicas, tio-imidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetra- hidrotiopirano, 4H-pirano, tetra-hidropirano, piperidina, 1,3- dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxanp, piperazina, 1,3- oxatiano, 1, 4-oxatiína, 1,4-oxatiano, tetra-hidro-1,4-tiazina, 2H- 1,2-oxazina, maleimida, sucinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, di-oxopiperazina, hidantoína, di-hidro-uracila, morfolina, tri-oxano, hexa-hidro-1,3,5-triazina, tetra- hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-di-oxola, 1,3-di-oxolano, 1,3-ditiola, 1,3- ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, e 1,3-oxatiolano.
O termo "arilalquila" se refere a um grupo compreendendo um grupo arila ligado a um grupo alquila.
O termo "carbociclo-alquila" se refere a um grupo compreendendo um anel de ciclo-alquila carbocíclico. Anéis de carbociclo-alquila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos de carbono. Grupos de carbociclo-alquila podem ser opcionalmente substituídos.
O termo "anel" se refere a qualquer estrutura covalentemente fechada. Os anéis incluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo, arilas e ciclo-alquilas), hetero-ciclos (por exemplo, hetero-arilas e hetero-ciclos não-aromáticos), aromáticos (por exemplo, arilas e hetero-arilas)r e não-aromáticos (por exemplo, ciclo-alquilas e hetero-ciclos não-aromáticos) . Anéis podem ser opcionalmente substituídos. Anéis podem formar parte de um sistema de anéis.
O termo "sistema de anéis" se refere a um único anel ou dois ou mais anéis, onde, se dois' ou mais anéis estão presentes, os dois ou mais anéis são fundidos. 0 termo "fundido" se refere a estruturas nas quais dois ou mais anéis compartilham uma ou mais ligações.
O termo "bio-isóstero de ácido carboxílico" se refere a um grupo que é biologicamente equivalente a um ácido carboxílico. Por exemplo, bio-isósteros de ácido carboxílico incluem, mas não se limitam a, tetrazola, NHSO2R15, OC(S)ISrR10R11, SC(O)NR10R11, tiazolidinadiona, oxazolidinadiona, e l-oxo-2,4- diazolidina-3,5-diona. Em certas formas de incorporação, um bio- isóstero de ácido carboxílico compreende a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que A, B, e C são cada um independentemente selecionados de 0, S, e N.
O termo "espaçador" se refere a um átomo ou grupo de átomos que separam dois ou mais grupos uns dos outros por um número desejado de átomos. Por exemplo, em certas formas de incorporação, pode ser desejável separar dois ou mais grupos por um, dois, três, quatro, cinco, seis, ou mais de seis átomos. Em tais formas de incorporação, qualquer átomo ou grupo de átomos pode ser usado para separar esses grupos pelo número desejado de átomos. Espaçadores são opcionalmente substituídos. Em certas formas de incorporação, um espaçador compreende alquilas, halo- alquilas e/ou hetero-alquilas saturadas ou não saturadas. Em certas formas de incorporação, um espaçador inclui átomos que são parte de um anel.
Somente com a finalidade de ilustração, e sem limitar a definição acima, são providos alguns exemplos de espaçadores. Exemplos de espaçadores de 1 átomo incluem, mas não se limitam a, os seguintes:
<formula>formula see original document page 61</formula>
onde AeB representam grupos que são separados pelo número desejado de átomos. Exemplos de espaçadores de 2 átomos incluem, mas não se limitam a, os seguintes:
<formula>formula see original document page 61</formula>
onde A e B representam grupos que são separados pelo número desejado de átomos.
Exemplos de espaçadores de 3 átomos incluem, mas não se limitam a, os seguintes:
<formula>formula see original document page 61</formula>
onde A e B representam grupos que são separados pelo número desejado de átomos. Como é evidente dos exemplos acima, os átomos que criam a separação desejada podem eles mesmos ser parte de vim grupo. O grupo pode ser, por exemplo, uma alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero-halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalguila, hetero-arila, hetero-ciclo não-aromático, ou alquila substituída, todas as quais são opcionalmente substituídas. Assim o termo "espaçador de 1-5 átomos" se refere a um espaçador que separa dois grupos por 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos e não indica o tamanho total do grupo que constitui o espaçador.
Como usado aqui, o termo "ligado para formar um anel" se refere a exemplos onde dois átomos, que são ligados a um único átomo ou a átomos que estão eles mesmos ultimamente ligados, são, cada um, ligados a um grupo de ligação, de tal modo que a estrutura resultante forma um anel. Aquele anel resultante compreende os dois átomos que são unidos para formar um anel, o átomo (ou átomos) que uniram previamente esses átomos, e o ligante. Por exemplo, se A e B abaixo são "unidos para formar um anel":
<formula>formula see original document page 62</formula>
o anel resultante inclui A, B, C, e um grupo de ligação. A menos que indicado em contrário, aquele grupo de ligação pode ser de qualquer comprimento « pode ser opcionalmente substituído. Recorrendo ao exemplo acima, as estruturas resultantes incluem, mas não se limitam a:
<formula>formula see original document page 62</formula>
e similares.
Em certas formas de incorporação, os dois substituintes que juntos formam um anel não estão imediatamente ligados ao mesmo átomo. Por exemplo, se A e B, abaixo, são ligados para formar um anel:
<formula>formula see original document page 62</formula>
O anel resultante compreende A, B, os dois átomos que já unem A e B e um grupo de ligação. Exemplos de estruturas resultantes incluem, mas não se limitam a: <formula>formula see original document page 63</formula>
e similares.
Em certas formas de incorporação, os átomos que juntos formam um anel estão separados por três ou mais átomos. Por exemplo, se A e B, abaixo, são unidos para formar um anel:
<formula>formula see original document page 63</formula>
O anel resultante compreende A, B, os 3 átomos que já unem A e B, e um grupo de ligação. Exemplos de estruturas resultantes incluem, mas não se limitam a:
<formula>formula see original document page 63</formula>
e similares.
Como usado aqui, o termo "juntos formam um anel" se refere ao exemplo no qual dois substituintes para átomos vizinhos são nulos e a ligação entre os átomos vizinhos se torna uma ligação dupla. Por exemplo, se A e B abaixo "juntos formam um anel":
<formula>formula see original document page 63</formula>
A estrutura resultante é:
<formula>formula see original document page 63</formula>
O termo "nulo" se refere a um grupo estando ausente de uma estrutura. Por exemplo, na estrutura:
<formula>formula see original document page 63</formula>
onde em certos exemplos X é N, se X é N, um -dos R' ou R" é nulo, significando que somente três -grupos estão ligados ao N. O substituinte "R" que aparece por si mesmo e sem um número de designação se refere a um substituinte selecionado de alquila, ciclo-alquila, arila, hetero-arila (ligado por meio de um carbono do anel) e hetero-ciclo não-aromático (ligado através de um carbono do anel).
O termo "O-carbóxi" se refere a um grupo da fórmula RC(=0)0-.
O termo "C-carbóxi" se refere a um grupo da fórmula -C(O)OR.
O termo "acetila" se refere a um grupo da fórmula -C (=0)CH3.
O termo "tri-halometanosulfonila" se refere a um grupo da fórmula X3CS(=0)2- onde X é um halogênio.
O termo "ciano" se refere a um grupo da fórmula -CN.
O termo "isocianato" se refere a um grupo da fórmula -NCO.
O termo "tiocianato" se refere a um grupo da fórmula -CNS.
O termo " isotiocianato" se refere a um grupo da fórmula -NCS.
O termo "sulfonila" se refere a um grupo da fórmula -S(=0)-R.
O termo 11S-sulfonamida" se refere a um grupo da fórmula -S(=0)2NR.
O termo "N-sul fonamida" se refere a um grupo da fórmula RS(=0)2NH-.
O termo "tri-halometanosulfonamida" se refere a um grupo da fórmula X3CS (=0) 2NR-.
O termo "0-carbamila" se refere a um grupo da fórmula -OC(=0)-NR.
O termo "N-carbamila" se refere a um grupo da fórmula ROC(=0)NH-.
O termo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo da fórmula -OC(=S)-NR.
O termo "N-tiocarbamila" se refere a um grupo da fórmula ROC(=S)NH -. O termo "C-amido" se refere a um grupo da fórmula -C(=O)-NR2.
O termo "N-amido" se refere a um grupo da fórmula RC(=0)NH-.
O termo "oxo" se refere a um grupo da fórmula =0.
O termo "di-hidropirazolileno" se refere um di- radical de um anel de di-hidropirazola opcionalmente substituído, em que o anel de di-hidropirazola tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 65</formula>
e onde os dois radicais podem estar em qualquer posição no anel.
O termo "pirazolila" se refere a um radical de um anel de pirazola, em que o anel de pirazola tem a estrutura:
e onde o radical pode estar em qualquer posição no anel.
O termo "éster" se refere a um meio químico com fórmula -(R)n-COOR', onde R e R' são independentemente selecionados de alquila, ciclo-alquila, arila, hetero-arila (ligada através de um carbono do anel) e hetero-ciclo não- aromático (ligado por meio de um carbono do anel), onde n é 0 ou 1.
O termo "amida" se refere a um meio químico com fórmula -(R)n-C(O)NHR' ou -(R)n-NHC(O)R', onde ReR' são independentemente selecionados de alquila, ciclo-alquila, arila, hetero-arila (ligada por meio de um carbono do anel) e hetero- alicíclico (ligado através de um carbono do anel), onde n é 0 ou 1. Em certas formas de incorporação, uma amida pode ser um amino- ácido ou uma peptida.
Os termos "amina", "hidróxi", e "carboxila" incluem tais grupos que foram esterifiçados ou amidifiçados. Procedimentos e grupos específicos usados para alcançar esterif icação e amidif icação são conhecidos por aqueles com habilidades na arte e podem ser prontamente encontrados em fontes de referência tal como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., John Wiley & Sons, Nova lorque, NY, 1999, que está aqui incorporada em sua totalidade.
A menos que indicado em contrário, o termo "opcionalmente substituído" se refere a um grupo no qual nenhum, um, ou mais de um dos átomos de hidrogênio foi substituído com um ou mais grupos individualmente e independentemente selecionados de: alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero-halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, hetero-arila, hetero-ciclo não- aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O- tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, tri-halometanosulfonila, e amino, incluindo grupos amino mono- e di-substituídos, e os derivados protegidos de grupos amino. Tais derivados protetores (e grupos protetores que podem formar tais derivados protetores) são conhecidos por aqueles com habilidades nà arte e podem ser encontrados em referências tais como a de Greene e Wuts, citada acima. Em formas de incorporação nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos, os grupos substituintes podèm juntos formar um anel.
Ao longo da especificação, seus grupos e substituintes podem ser escolhidos por aqueles qualificados no campo para prover meios e compostos estáveis.
O termo "carreador" se refere a vim composto que facilita a incorporação de outro composto nas células ou tecidos. Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um carreador comumente usado para melhorar a incorporação de certos compostos orgânicos nas células ou tecidos.
O termo "agente farmacêutico" se refere a um composto ou composição química capaz de induzir um efeito terapêutico desejado em um paciente. Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreende um agente ativo, que é o agente que induz o efeito terapêutico desejado. Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreende uma pró- droga. Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreende ingredientes inativos tais como carreadores, excipientes, e similares.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" se refere a uma quantidade de um agente farmacêutico suficiente para alcançar um efeito terapêutico desejado.
O termo "pró-droga" se refere a um agente farmacêutico que é convertido a partir de uma forma menos ativa em uma forma correspondente mais ativa in vivo.
O termo "farmaceuticamente aceitável" se. refere a uma formulação de um composto que não ab-roga significativamente a atividade biológica, a atividade farmacológica e/ou outras propriedades do composto quando o composto formulado é administrado a um paciente. Em certas formas de incorporação, uma formulação farmaceuticamente aceitável não causa irritação significativa em um paciente.
O termo "co-administrar" se refere à administração de mais de um agente farmacêutico a um paciente. Em certas formas de incorporação, agentes farmacêuticos co- administrados são administrados juntos em uma única unidade de dosagem. Em certas formas de incorporação, agentes farmacêuticos co-administrados são administrados separadamente. Em certas formas de incorporação, agentes farmacêuticos co-administrados são administrados ao mesmo tempo. Em certas formas de incorporação, agentes farmacêuticos co-administrados são administrados em momentos diferentes.
O termo "paciente" inclui indivíduos humanos e animais.
O termo "substancialmente puro" significa que uma espécie de objeto (por exemplo, um composto) é a espécie predominante presente (isto é, em uma base molar é mais abundante do que qualquer outra espécie individual na composição). Em certas formas de incorporação, uma fração substancialmente purificada é uma composição em que a espécie de objeto compreende pelo menos aproximadamente 50 por cento (em uma base molar) de todas as espécies presentes. Em certas formas de incorporação, uma composição substancialmente pura compreenderá mais do que aproximadamente 80%, 85%, 90%, 95%, ou 99% de todas as espécies presentes na composição. Em certas formas de incorporação, a espécie de objeto é purificada para homogeneidade essencial (espécies contaminantes não podem ser detectadas na composição através de métodos de detecção convencionais) em que a composição consiste essencialmente de uma única espécie.
O termo "seletivo ao tecido" se refere à habilidade de um composto em modular uma atividade biológica em um tecido para um maior ou menos grau do que modularia uma atividade biológica em outro tecido. As atividades biológicas nos diferentes tecidos podem ser iguais ou podem ser diferentes. As atividades biológicas nos diferentes tecidos podem ser mediadas pelo mesmo tipo de receptor alvo. Por exemplo, em certas formas de incorporação, um composto seletivo ao tecido pode modular a atividade biológica mediada por receptor em um tecido e não modular, ou modular em um menor grau, a atividade biológica mediada por receptor em outro tipo de tecido.
O termo "monitorar" se refere a observar um efeito ou ausência de qualquer efeito. Em certas formas de incorporação, monitora-se células depois de contactar essas células com um composto da presente invenção.. Exemplos de efeitos que podem ser monitorados incluem, mas não se limitam a, mudanças no fenótipo de célula, proliferação de célula, atividade do receptor, ou a interação entre um receptor e um composto conhecido pela ligação ao receptor.
O termo "fenótipo de célula" se refere a características físicas ou biológicas. Exemplos de características que constituem fenótipo incluem, mas não se limitam a, tamanho de célula, proliferação de célula, diferenciação de célula, sobrevivência de célula, apoptose (morte de célula), ou a utilização de um nutriente metabólico (por exemplo, ingestão de glicose). Certas mudanças ou a ausência de mudanças são prontamente monitoradas em um fenótipo de célula usando técnicas conhecidas do estado da arte.
O termo "proliferação de célula" se refere à taxa na qual as células se dividem. Em certas formas de incorporação, as células estão in situ em um organismo. Em certas formas de incorporação, as células crescem in vitro em um recipiente. 0 número de células que crescem em um recipiente pode ser quantificado por uma pessoa qualificada na arte (por exemplo, contagem células em uma área definida usando um microscópio ou usando um aparato de laboratório que mede a densidade de células em um meio apropriado). Aqueles qualificados naquela arte podem calcular a proliferação de células determinando o número de células duas ou mais vezes.
O termo "contactar" se refere a trazer dois ou mais materiais em bastante proximidade para que eles possam interagir. Em certas formas de incorporação, a contactação pode ser realizada em um recipiente tal como iam tubo de teste, um prato de petri, ou similares. Em certas formas de incorporação, a contactação podem ser executada na presença de materiais adicionais. Em certas formas de incorporação, a contactação pode ser executada na presença de células. Em certas formas de incorporação, um ou mais de um dos materiais que estão sendo contactados podem estar dentro de uma célula. As células podem estar vivas ou mortas. As células podem ou não estar intactas.
Certos compostos
Certos compostos que modulam uma ou mais atividades de TPO e/ou se ligam a receptores de TPO cumprem um papel na saúde. Em certas formas de incorporação, os compostos da presente invenção são úteis para tratar qualquer variedade de doenças ou condições.
Em certas formas de incorporação, a presente invenção provê moduladores de TPO seletivos. Em certas formas de incorporação, a invenção provê agentes de ligação a receptores de TPO seletivos. Em certas formas de incorporação, a invenção provê métodos de fazer e métodos de usar moduladores seletivos de TPO e/ou agentes de ligação a receptores seletivos de TPO. Em certas formas de incorporação, os moduladores de TPO seletivos são agonistas, agonistas parciais, e/ou antagonistas do receptor de TPO.
Em certas formas de incorporação, a presente invenção se relaciona a compostos da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI: <formula>formula see original document page 70</formula>
ou um sal,ester, amida,ou uma pro-droga farmaceuticamente aceitável.
Em certas formas de incorporação, selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquilâ C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico. Em certas tais formas de incorporação, o bio- isóstero de ácido carboxílico é selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que A, B, e C são cada. um independentemente selecionados de O, S, e N.
Em certas formas de incorporação, cada R2 é
selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14,
NR14R15, uma alquila opcionalmente substituída C1-C6, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída.
Em certas formas de incorporação, selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
Em certas formas de incorporação, R5 é selecionado de um grupo de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila Cl- C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo-hetero- alquila C1-C6.
Em certas formas de incorporação, R6 é selecionado de uma alquila Cl-Cl0 opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-Cl0 opcionalmente substituída, ou uma hetero- alquila Cl-Cl0 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila substituída ou uma hetero-arila substituída, ou R6 é (CH2)mR18 ou C(O)NHR18. Em certas formas de incorporação, R6 é selecionado de uma alquila Cl-Cl0 opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-Cl0 opcionalmente substituída, e uma hetero- alquila Cl-Cl0 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila substituído ou uma hetero-arila substituído, ou R6 é selecionado de (CH2)mR18, C(O)NHR18, C = CR18, CR3=CR4R18, e CR3=R18.
Em certas formas de incorporação, R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico. Em certas formas de incorporação, o bio- isóstero carboxílico é selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que A, B, e C são cada um independentemente selecionados de O, S, e N.
Em certas formas de incorporação, cada R8 e cada R9 é independentemente selecionado de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído.
Em certas formas de incorporação, R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
Em certas formas de incorporação, R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14. Em certas formas de incorporação, R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído.
Em certas formas de incorporação, R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo-hetero-alquila C1-C6.
Em certas formas de incorporação, R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e halo- hetero-alquila C1-C4.
Em certas formas de incorporação, R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6.
Em certas formas de incorporação, R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila Cl- C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6.
Em certas formas de incorporação, R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18. Em certas formas de incorporação, um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo. Em certas formas de incorporação, R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído.
Em certas formas de incorporação, R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contém um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, em que quando R18 contém um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, a posição de ligação pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático ou no sistema de anel aromático. Em certas formas de incorporação, R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída.
Em certas formas de incorporação, D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero- ciclo ou carbociclo não-aromático.
Em certas formas de incorporação, E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero- ciclo ou carbociclo não-aromático.
Em certas formas de incorporação, L é NH ou nulo.
Em certas formas de incorporação, Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero- ciclo ou carbociclo não-aromático.
Em certas formas de incorporação, U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo.
Em certas formas de incorporação, W é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo.
Em certas formas de incorporação, X é N ou CR5.
Em certas formas de incorporação, Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída. Em certas formas de incorporação, se Y é <formula>formula see original document page 73</formula> orientado em compostos das Fórmulas I ou II para formar um di- hidropirazolileno, então: (i) D não é naftila se X for N e W é NH, (ii) D não é fenila se X é CH, W é NH, Zé fenila, e R10 ou R11 é- (CH2)0-6ΟΗ, (iii) <formula>formula see original document page 73</formula> não é pirazolila ou 5-hidróxi- pirazolila opcionalmente substituído, e (iv) U não é NH. Em certas formas de incorporação, seXéNeWéNH, então D não é fenila.
Em certas formas de incorporação, Z é selecionado de nulo, um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6- C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático opcionalmente substituído, e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída.
Em certas formas de incorporação, m é 0, 1, ou 2. Em certas formas de incorporação, m é 0, 1, 2, ou 3.
Em certas formas de incorporação n é 0 ou 1.
Em certas formas de incorporação, se X é N e W é NH em compostos das Fórmulas III ou VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
Em formas de incorporação nas quais dois ou mais de um grupo particular estão presentes, as identidades desses dois ou mais grupos particulares são selecionadas independentemente e, assim, pode ser iguais ou diferentes umas das outras. Por exemplo, certos compostos da invenção incluem dois ou mais grupos R14. As identidades desses dois ou mais grupos R14 são, cada uma, selecionadas independentemente. Assim, em certas formas de incorporação, esses grupos R14 são todos iguais uns aos outros; em certas formas de incorporação, esses grupos R14 são todos diferentes uns dos outros; e em certas formas de incorporação, alguns desses grupos R14 são iguais uns aos outros e alguns são diferentes uns dos outros. Esta seleção independente se aplica a qualquer grupo que está presente em um composto mais de uma vez.
Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI é um modulador seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI é um receptor agonista seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI é um receptor antagonista seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI é um receptor agonista parcial seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI é um modulador seletivo de TPO específico ao tecido. Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II, HI, IV, V, ou VI é um composto de ligação a um receptor de TPO seletivo. Em certas formas de incorporação, um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI é um imitador de TPO.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê compostos selecionados de:
ácido 3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6-
trif luorometila-1, 2-di-hidroindola-3-ilidenometila] amino}-2' - hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 101);
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 2,4-Di-hidróxi-benzóico (Composto 102);
ácido 3 -{3-[(5-Cloro-2-hidróxi-3',4- dimetilbifenila-3-íla)hidrazona] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 103);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',51-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 104);
ácido 3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila]amino}-4- fluoro-2'-hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 105);
2-(3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila]amino}-2 ' - hidróxi-bifenila-3-íla)-2-ácido metilpropiônico (Composto 106);
ácido 3'-{[1-(3,4-Dimetilfenila)-2-ΟΧΟ-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino}-2 ' - hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 107);
ácido 4-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 108);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-31,5'-dimetilbifenila-3- íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 109);
éster de metila de ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3', 5'- dimetilbif enila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di- hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 110); éster de metila de ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'- dimetilbif enila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 111);
ácido 3-{3-[(5-Fluoro-2-hidróxi-31,5'- dimetilbif enila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola-l-ila} benzóico (Composto 112);
ácido 3-{3-[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno-amino] -2-oxo-2, 3-di- hidro-benzo-oxazola-7-íla} benzóico (Composto 113);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-5,3',4'-trimetilbifenila- 3-íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-ila) benzóico (Composto 114);
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 3-Hidróxi-benzóico (Composto 115);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-{l-[2-(4-hidróxifenila)- 2-oxo-etilamino] etilideno} -6-trif luorometila-1) 3-di-hidro-indola- 2-ona (Composto 116);
ácido 3-{3-[(5-Fluoro-2-hidróxi-3',51 - dimetilbifenila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di- hidro-indola-l-ila} benzóico (Composto 117) ;
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-1-3- íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla) benzóico (Composto 118);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-3- ila)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-ila) benzóico (Composto 119);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',41-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-ila) benzóico (Composto 120);
4-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla)ácido butírico (Composto 121);
ácido 2-Cloro-3-(4-{[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo- 6-trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino) -3- hidróxifenila) acrílico (Composto 122) ; N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-οχο-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 4-Hidróxibenzóico (Composto 123);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-5-nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 124);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 125);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-5,3',5'-trimetilbifenila- 3-ila)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 126);
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 4-Aminobenzóico (Composto 127);
ácido 3 - (7-{Ν· - [1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno]hidrazino}-IH- indola-3-íla) propiônico (Composto 128) ;
4-{3-[N1 -(4-Metilbenzoíla)hidrazinometilideno]-2- oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla}ácido benzóico (Composto 129);
ácido 3-{2-Oxo-6-trifluorometila-3-[4-(3- trifluorometilfenila)-1H-pirrola-2-ilmetilideno]-2, 3-di-hidro- indola-l-íla} benzóico (Composto 130) ;
3-(7-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenila)-3-metil-5-oxo- 1, 5-di-hidropirazola-4-ilideno] hidrazino} -1H-indola-3-íla) ácido propiônico (Composto 131);
ácido 3-(3-{[4-(3,4-Dimetilfenila)tiazol-2- ilamino]metilideno} -2-oxo-6-trif luorometila-2,3-di-hidro-indola-1- íla) benzóico (Composto 132);
ácido 3-(3-{[4-(4-Metóxifenila)tiazol-2- ilamino]metileno} -2-oxo-6-trif luorometila-2,3-di-hidro-indola-1- íla) benzóico (Composto 133);
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metileno] -2-oxo-6-trifluorometila-2,3-di-hidro-indola-1- íla} benzóico (Composto 134); ácido 3-{3-[(4-(4-Metilfenila)-2- tiazolilamino)metileno]-2-oxo-6-trifluorometila-2,3-di-hidro- indola-l-íla} benzóico (Composto 135);
ácido 3-{3-[(3,4-Dimetilbenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-6-trifluorometila-2,3-di-hidro-indola- 1-ila} benzóico (Composto 13 6) ;
ácido 3-{3-[(4-Clorobenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-6-trifluorometila-2,3-di-hidro-indola- 1-ila} benzóico (Composto 137);
ácido 3-{3-[(4-Metóxibenzoíla- hidrazino) metilideno]-2-oxo-6-trifluorometila-2,3-di-hidro-indola- 1-íla} benzóico (Composto 138) ;
ácido 3-{3-[(3,4-Dimetilbenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-6-cloro-2,3-di-hidro-indola-1-ila} benzóico (Composto 139);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(2,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 140);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-f4-hidróxibenzoila- hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 141);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(2,A-di-hidróxibenzoíla- hidrazinoJmetilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 142);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(2,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 143);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 144);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[(2,4-di-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 145);
1-(335-Dimetilfenila)-3-[(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 146) ; ácido 3-(3-[1-(3,4-Di-hidróxibenzoíla-
hidrazino) etilideno]-2-oxo-6-cloro-2,3-di-hidro-indola-1-íla) benzóico (Composto 147);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 148) ; 1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(3,5-di-isopropila-2- hidróxibenzoíla-hidrazino) metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 149);
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(3,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 150);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 151);
ácido 3-(6-Cloro-3-[(2-hidróxi-3,S-di- isopropilabenzoila-hidrazinoJmetilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro- indola-l-íla) benzóico (Composto 152);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(2,5-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 153);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3-nitro-4- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 154);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3-aminosulfonila-4- clorobenzoíla-hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 155);
1-(334-Dimetilfenila)-3-[1-(3-amino-4- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 156);
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(4-metóxi-2- hidróxibenzoíla-hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 157);
ácido 3-{3-(1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro-3-indolideno)metilamino-2-hidróxifenila} benzóico (Composto 158);
ácido3-{3-(3-(3,5-Dimetilfenila)-2- hidróxifenila) aminometilideno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1-indolila} benzóico (Composto 159);
ácido 3-{3-(1-(3,4-Dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro-3-indolideno)metilamino-2-hidróxifenila) benzóico (Composto 160); ácido 4-{1-(6-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2 (3, 5-dimetilfenila) -aminocarbonilfenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 161);
ácido 4-{l-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2 hidróxi-3- (3, 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 162);
ácido 3-{l-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2 hidróxi-3- (3, 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 163);
ácido 4-{l-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2 hidróxi-3- (3, 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 164);
ácido 3-{3-(1-(1-(3,5-Dimetilfenila)-6 trifluorometila-2-oxo-2, 3-di-hidro-3-indolideno) etilamino) -2- hidróxifenila} benzóico (Composto 165);
ácido 3-{3-(l-(l-(3,4-Dimetilfenila)-6 trifluorometila-2-oxo-2, 3-di-hidro-3-indolideno) etilamino) -2- hidróxifenila} benzóico (Composto 166);
ácido 3- {1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro 3- (5-cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) hidrazona) indolila} benzóico (Composto 167);
ácido 3-{l-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(1-(5 cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilf enila) amino) etilideno) indolila} benzóico (Composto 168);
ácido 3 -{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(5 cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 169);
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(6-trifluorometila-2-oxo 2, 3-di-hidro-l- (3 , 5-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 170);
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(6-trifluorometila-2-oxo 2, 3-di-hidro-l- (3, 4-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 171);
ácido 3 - {3-(7-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di hidro-1- (3, 5-dimetilfenila) -3-indolilideno)metilamino) indolila} propanóico (Composto 172); ácido 3-{3-(7-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3 , 4-dimetilfenila) -3-indolilideno)metilamino) indolila} propanóico (Composto 173);
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3 , 5- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 174);
ácido 2-Cloro-3-{3-hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro- 1-(3,5-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 175);
ácido 2-Cloro-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- 2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,4- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 176);
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4- (6-trifluorometila- 2-ΟΧΟ-2,3-di-hidro-l-(3,4- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 177);
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- 2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 178);
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro- 1-(3,5-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 179);
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(4-(2-(3,4-dimetilfenila)-3- oxo-3,4-di-hidro-5-metila) pirazolideno)metilaminof enila} butanóico (Composto 180);
ácido(Z)-4-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxifenila) aminometilideno) pirrolidinila} butanóico (Composto 181);
ácido (E)-4-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxifenila) aminometilideno) pirrolidinila} butanóico (Composto 182);
ácido (Z)-3—{1—(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilf enila) -2-hidróxifenila) aminometilideno) pirrolidinila} benzóico (Composto 183); ácido (E)-3-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxif enila) aminometilideno) pirrolidinila} benzóico (Composto 184);
ácido 4-{3-(4-Oxo-2-tio-oxo-5-(3-(3,5- dimetilfenila)-2-hidróxifenila)hidrozona) tiazolidinila} butanóico (Composto 185);
ácido 3-{2-(3-(1-(3.5-Dimetilfenila)-6-cloro-2- oxo-2, 3-di-hidro-indolideno)metilamino) fenilamino} benzóico (Composto 186);
ácido 3-{2-(3-(1-(3,5-Dimetilfenila)-6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- indolideno)metilamino)fenilamino} benzóico (Composto 187);
ácido 3-{2-(4-(2-(3,5-Dimetilfenila)-5-metil-3- oxo-3,4-di-hidropirazolideno)metilamino) fenilamino} benzóico (Composto 188);
ácido (±)-3-metil-5-{2-hidróxi-3-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilamino)fenila} pentanóico (Composto 189);
ácido (±)-3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3- (1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-2, 3-di- hidro)indolila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 190);
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-6-metil-2-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 191);
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-6-metil-2-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 192);
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-2-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 193);
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-2-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 194);
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 195);
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 196);
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(4-(3-oxo-3;4-di-hidro-5- metil-2- (3, 4-dimetilfenila)pirazolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 197);
ácido 4-{2-(3-oxo-3,4-di-hidro-5-metil-4-(3-(3,4- dimetilfenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 198);
ácido 3-{2-Amino-5-metil-3-(3-(6-trifluorometila- 2-OXO-2, 3-di-hidro-1- (3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilamino)fenila} benzóico (Composto 199);
ácido 3-(1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3- (3, 4-dimetilfenila) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 200);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(3-(3,4- dimetilfenila)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 201);
ácido (3-(5-Fluoro-2-hidróxi-3-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,4- dimetilfenila)indolideno)metilamino)-1-pirazolila) acético (Composto 202);
ácido (3-(5-Fluoro-2-hidróxi-3-(3-(2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3, 5-dimetilf enila) indolideno)metilamino)-1-pirazolila) acético (Composto 203);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-fenila) etil) fenila) aminometilideno) pirazolila} butanóico (Composto 204); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-fenila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 205);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(4-metila) fenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 206);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-(3-metila) fenila) etil) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 207);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metila) fenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 208);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(1-naftila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 209);
ácido 3 -{1-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3,5-dimetilfenila) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 210);
ácido 3-{1-(5-Nitro-2-òxo-2,3-di-hidro-3-(5- fluoro-2-hidróxi-3-(3,5- dimetilfenila)fenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 211);
ácido 2-Hidróxi-3-{3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino} benzóico (Composto 212);
ácido 2-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2-oxo- 2,3-di-hidro-1-(3,5-dimetilfenila) indolideno) meti lamino}benzóico (Composto 213);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-metil-1-butenila) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico(Composto 214);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-heptanilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 215);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(4-metila)fenila)etenilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 216); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3-metila) fenila) etenilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 217);
ácido 4-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metila)fenila)etilfenila)hidrazona)indolila} butanóico (Composto 218);
ácido 2-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- (3,5-dimetilfenila)fenila)hidrazona)indolila} acético (Composto 219);
ácido 2-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metila)fenila)etilfenila)hidrazona)indolila} acético (Composto 220);
ácido 4-{4-(2-(3-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3, 4-dimetilf enila) indolilideno) me ti lamino) tiazolila} benzóico (Composto 221);
ácido 3- {1-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-5-metil-3- (1-adamantano) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 222);
ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3- (4-hidróxi-5- (3, 4-dimetilfenila)piridinila) hidrazona) indolila} benzóico (Composto 223);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metila)fenila)- etilfenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 224);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro)fenila)- etilfenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 225);
e um sal, éster, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de quaisquer desses compostos.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê um composto selecionado de:
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3- (2- (1-naftila) -etil) fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 226);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(3,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 227); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-metóxifenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 228);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 229);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 230);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (2- (4-fenila) -etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 231) ;
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) — (2 — hidróxi-3-(2-(2-cianofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 232);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-clorofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 233);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 234);
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z)-(2-hidróxi-3-(2-(2- trifluorometilafenila) etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 235) ;
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2-fluorofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 236);
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 237) ;
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z)-(2-hidróxi-3-(2-(2,5-dimetila- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 238);
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,6-dimetila-
fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila benzóico (Composto 239);
ácido 3-{2-(5-Fenila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)-
etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 240); ácido 3-{2-(5-terto-Butila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)-
etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 241);
ácido 3-{2- (5-metil-3-oxo-3,4-di-hi<iro-4 (Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)-
etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 242); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (2- (2-fluorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 243);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-(3, 4-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 244);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (4-fenilafenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 245);
ácid4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metóxifenila)-etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico(Composto 246);
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 247);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-trifluorometilafenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 248);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-cianofenila) etil) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 249); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-clorofenila) etil)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 250);
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilf enila)-etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 251);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-etilfenila)-etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 252);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-diclorofenila)-etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 253);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)-etil) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 254);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-6-trifluoro- metilfenila])etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 255);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 256);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 257);
ácido (±)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1-indanilmetila) fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 258);
ácido (±)-3-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1-indanilmetila) fenila)-hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 259);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila) etil)-fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 260);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 261); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-f luorofenila)-etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 262);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2, 6-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 263);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2, 6-diclorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 264) ;
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metil-6- trifluorometilafenila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 265);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanila)fenila)-hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 266);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 267);
ácido (E)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 268);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-4-(3,4-dimetilfenila)-2-piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 269);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-6-metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2- piridila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 270);
ácido3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2-(3,4-dimetilf enila)-4-piridila)hidrazona) pirazolila} benzóico (Composto 271);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3,5-dimetilfenila)-4-piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 272); ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3-(2-hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)-
etil)fenila)hidrazona)indolila}benzóico (Composto 273); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-benzilfenila)hidrazona)-pirazolila} butanóico (Composto 274);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3- (3-metilfenila)propila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 275);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-fenilpropila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 276);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3- (2-metilfenila)propila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 277);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 278);
ácido (E)-4-{2-(5-metil-3-óxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-piridila) etil) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 279);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- (Z) - etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 280);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-benzofuranila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 281);
ácido (Z)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-bromo-etenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 282);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3-metil-l-butenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 283);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3- (2-ciclopropil-etenila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 284); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-metilbutila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 285);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-5-fluoro-3-(3, 5-dimetilfenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 286);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3, 4-dimetilfenila) fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 287);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 288);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3, 5-dimetilf enila) fenila) -hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 289);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3, 5-dimetilfenila)fenila)-hidrazona) pirazolila} benzóico (Composto 290);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 291);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3, 4-dimetilfenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 292);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-(2-metilfenila)propila)-fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 293);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-benzofuranila) fenila)-hidrazona)pirazolila}benzóico (composto 294);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-(2-fluorofenila)propila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 295);
ácido 3-{2-(5-Metila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(3, 4-dimetilfenila)-fenila)aminometilideno) pirazolila} benzóico (Composto 296) 91
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 297);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) - (2- hidróxi-3- (3 , 4-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 298);
ácido 3-{l-(2-0x0-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- (3,5-dimetilfenila)-fenila)hidrazona)indolila} propiônico (Composto 299);
ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- benzilfenila)hidrazona)-indolila} benzóico (Composto 300);
ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metilfenila)etil)fenila)-hidrazona)indolila} propiônico (Composto 301);
ácido 3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3(Z)-(2- hidróxi-3-(3-(3-metilfenila)propila)- fenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 302);
ácido (±)-3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3(Z) - (2-hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2- indolilafenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 303);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-metilfenilcarbonila- amino)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 304);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-(2-metilfenila- carbonilamino)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 305);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2-(2- luorof enila) etil ) indolilideno) -hidrazinof enila} benzóico (Composto 306);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2-(2- clorofenila)etil)indolilideno)-hidrazinofenila} benzóico (Composto 307) ;
ácido 3-{3-Hidróxi-2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 2- (3 , 4-dimetilf enila) -pirazolilideno) hidrazino-4-piridila} benzóico (Composto 308); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 309);
ácido 3-{3-Hidróxi-2-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)-3-indolilideno-hidrazino)-4-piridila} benzóico (Composto 310);
ácido 3-{l-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(3-hidróxi-6- metil-4- (3 , 4-dimetilfenila) -2-piridila) hidrazona) indolila} benzóico (Composto 311);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-6-metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2- piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 312);
ácido 3-{3-Hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilf enila) -6-trif luorometila-3-indolilideno-hidrazino) -2- piridila} benzóico (Composto 313);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3 , 5-dimetilfenila) -4-piridila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 314);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-5-fenila-2-benzotienila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 315);
ácido 3-{3-Hidróxi-2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 2-(3 , 4-dimetilfenila) -4-pirazolideno) hidrazino-5-benzotienila} benzóico (Composto 316);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3-(2,3- dimetóxicarbonilfenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 317);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3,5-di-isopropilafenila)-carbonil- hidrazinometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 318);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) fenila) -aminometilideno) pirazolila} butanóico (Composto 319);
ácido (±)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-3- indolila)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 320); ácido 3-{l-(2-Oxo-2,3-di-hidro-5-fluoro-3-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilfenila) etil) fenila) -hidrazona) indolila} propiônico (Composto 321);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2 - (2 , 5-dimetilfenila) etil) fenila) hidrazona) pirazolila} benzóico (Composto 322);
ácido (±) -3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2,3-di-hidro-l-metila-2-oxo-3- indolila)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico {Composto 323);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxo-3- indolilideno)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 324) ;
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(5-fluoro-2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 325);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(E) -(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 326);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-metilfenila)hidrazona)-pirazolila} benzóico (Composto 327);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxo-3- indolilideno)metila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 328);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(5-fluoro-2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 329);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-difluorofenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 330);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-dimetilfenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 331); ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-metilfenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 332);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2-
metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 333);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(Z) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 334);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 335);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-
fluorofenila) etenila) fenila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 336);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluorofenila)-
etenila)fenila)hidrazona)pirazolila}. butanóico (Composto 337);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3 (E) - (2-fenila-etenila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 338);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3- (2-fenila-etinila) - fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 339);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilfenila) etinila) -fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 340);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)-
etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 341);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2 - (2-f luorof enila) etinila) - fenila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 342); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-trifluorometilafenila)- etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 343);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2-trifluorometila- fenila) etenila) fenila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 344);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1-metil-l-indenila-2)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 345);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3,3-dimetila-2-indenila) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 346);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-5-metóxi-3-(2-indenila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 347);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(4,7-dimetila-2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico(Composto 348);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(4,7-difluoro-2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico(Composto 349);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-6- trifluorometila-1-(2-(2-metilfenila)-etila)-3(Z)- indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 350);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-6- trifluorometila-1-(2-indenila)-3(Z)-indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 351);
ácido (±)4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(1,2,3,4-tetra-hidro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 352);
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro) -naftila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 353);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(1-indanilideno) -metilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 354); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(5-fluoro-2-
trif luorometilafenila) etenila) f enila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 355);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(6-fluoro-2-trifluoro- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila}butanóico (Composto 356);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(6-fluoro-2-
metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 357);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(4-fluoro-2-
metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 358);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3-fluoro-2-
metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila}butanóico (Composto 359);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2,6-difluorofenila)-
etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 360); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3(E) -(2-(2,5-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 361);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(4-fluoro-2-trifluoro- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 362);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)-
etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 363); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(1-(1,2,3,4-tetra-hidro)-
naftilideno)metilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 364); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-5- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 3 65);
ácido 4 - {2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3,5-dimetila-4- isoxazolila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila) butanóico (Composto 3 66);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,5-dimetila-4- isoxazolila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 367) ;
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2(E) - (2-metilfenila) etenila) -3 (Z) -indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 368);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2(E)- (2 , 4-dif luorofenila) etenila) -3 (Z) -indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 369);
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-όχο-2,3-di-hidro-l-(2- indenila)-3(Z)-indolilideno)metila-aminofenila} benzóico (Composto 370);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 371);
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-metilfenila)hidrazona)-pirazolila} butanóico (Composto 372) ;
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-indanilidenometila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 373);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-indanilmetila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 374);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 375); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 376);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 377);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-6- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 378);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,3-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 379);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,3-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 380);
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-4- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 381);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-clorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 382);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2,6-diclorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 383);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3-clorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 384);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,5-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 385);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-cloro-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 386); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2-trifluorometila-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 387);
ácido 4-{2- (5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2,4-diclorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 388);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2-clorometila-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 389);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2- (2,4- diclorometilfenila) etenila) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 390);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3, 4-di-hidro)-naftila) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 391);
ácido 4-{2-(5-metil-3-óxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 392);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-metila)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 393);
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2- (3,4-di-hidro-7-metila)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 394);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 395);
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-6-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 396);
ácido 4-{2-(5-metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-5-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 397); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-cloro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 398);
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 399);
e iim sal, és ter, amida ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de quaisquer desses compostos. Em certas formas de incorporação, tais combinações são moduladores seletivos de TPO.
Certos compostos da presente invenção podem existir como estéreo-isômeros incluindo isômeros ópticos. É pretendido que a presente descrição inclua todos os estéreo- isômeros e ambas as misturas racêmicas de tais estéreo-isômeros bem como os enantiômeros individuais que podem ser separados de acordo com métodos que são já conhecido na arte ou que podem ser excluídos por esquemas de síntese conhecidos na arte, projetados para obter predominantemente um enantiômero relativo a outro.
Certos Métodos de Síntese
Em certas formas de incorporação, certos compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os seguintes Esquemas. Esquema I
<formula>formula see original document page 102</formula>
O processo do Esquema I é uma seqüência sintética multi-etapas que começa com o acoplamento cruzado catalisado de paládio de um ácido fenilborônico tal como a estrutura 2 e um brometo de arila como a estrutura 1 para formar a estrutura 3 de bi-arila. A desproteção do éter de metila é seguida por nitração e hidrogenação para resultar o amino-ácido de bifenila tal como a estrutura 4. O grupo amino é então diazotizado sob condições padrão e é tratado com a parte de acoplamento apropriada para dar o produto final da estrutura 6. "R" pode estar presente 0, 1, 2, ou 3 vezes e cada R é selecionado independentemente dos grupos na definição "opcionalmente substituído" provida acima. Esquema II
<formula>formula see original document page 103</formula>
sintética multi-etapas que começa com o acoplamento cruzado catalisado de cobre de uma oxindola como estrutura 7 e uma arila ou brometo de alquila para prover uma oxindola N-substituída da estrutura 8. Isto é então seguido por acoplamento da oxindola N- substituída com o sal de diazônio do amino-ácido de bifenila como a estrutura 4 para resultar o produto final da estrutura 9. "R" pode estar presente 0, 1, 2, ou 3 vezes e cada R é selecionado independentemente dos grupos na definição "opcionalmente substituído" provida acima. <formula>formula see original document page 104</formula>
O processo do Esquema III é uma seqüencia sintética muiti-etapas que começa com o acoplamento cruzado catalisado de cobre de uma oxindola como a estrutura 7 e uma arila ou brometo de alquila para prover uma oxindola N-substituída da estrutura 8. Isto é convertido então na estrutura 10 por meio de reação com qualquer dimetilformamida dimetilacetal (ou equivalente) ou tri-etil-ortoformato. Isto é então reagido com uma amina para dar a estrutura 11. "R" pode estar presente 0, 1, 2, ou vezes e cada R é selecionado independentemente dos grupos na definição "opcionalmente substituído" provida acima.
<formula>formula see original document page 104</formula>
O processo do Esquema IV é uma única etapa sintética que une a oxindola arilada 8 do Esquema I e uma pirrola- carboxaldeído 12 adequadamente substituído na presença de base para resultar na estrutura 13. MR" pode estar presente 0, 1, 2, ou vezes e cada R é selecionado independentemente dos grupos na definição "opcionalmente substituído" provida acima.
Esquema V
<formula>formula see original document page 105</formula>
O processo no Esquema V é uma única sintética que reage a estrutura 14 com fosgene, ou equivalente sintético, para obter a estrutura 15. "R" pode estar presente 0, 1, 2, ou 3 vezes e cada R é selecionado independentemente dos grupos na definição "opcionalmente substituído" provida acima.
Esquema VI
<formula>formula see original document page 105</formula>
0 processo do Esquema VI é uma seqüência sintética multi-etapas que começa com a formação de benzotiofeno a partir de tio-éter de arila 16. Isto é então convertido na estrutura 19 por meio de reação com sal de diazônio 18. <formula>formula see original document page 106</formula>
O processo do Esquema VII é uma seqüência sintética multi-etapas que começa com a olefinação de Wittig de um benzaldeido como a estrutura 20 e um brometo de fosfônio como a estrutura 21 para formar a olefina 22. A redução do grupo nitro (e/ou a olefina) resulta a fenilamina tal como a estrutura 23.. 0 grupo amino é então diazotizado sob condições padrão e é tratado com a parte de acoplamento apropriada para obter o produto final da estrutura 24. "R" é selecionado dos grupos na definição "opcionalmente substituído" provida acima. Esquema VIlI
<formula>formula see original document page 107</formula>
O processo do Esquema VIII é uma seqüência sintética multi-etapas que começa com formação de enamina ou éter de enol de uma oxindola N-substituída da estrutura 25 ou seus análogos. Isto é então convertido na estrutura 27 por meio de reação com uma parte de amina. wR" pode estar presente 0, 1, 2, ou vezes e cada R é selecionado independentemente dos grupos na definição "opcionalmente substituído" provida acima. Esquema IX
<formula>formula see original document page 108</formula>
O processo geral do Esquema IX começa com diazotização de compostos de amino 28 sob condições padrão seguida por uma reação de acoplamento com compostos da estrutura 25 para dispor os produtos de hidrazona da estrutura 29. "R" pode estar presente 0, 1, 2, ou 3 vezes e cada R é selecionado independentemente dos grupos na definição "opcionalmente substituído" provida acima.
Aqueles com habilidades na arte reconhecerão que esquemas de síntese análogos podem ser usados para sintetizar compostos semelhantes. Aqueles com habilidades reconhecerão que os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando outros esquemas de síntese. Em certas formas de incorporação, a invenção provê um sal correspondendo a quaisquer compostos aqui providos.
Em certas formas de incorporação, a invenção provê um sal correspondendo a um modulador seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, a invenção provê um sal correspondendo a um agente de ligação a um receptor seletivo de TPO. Em certas formas de incorporação, um sal é obtido reagindo um composto com um ácido, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido nítricô, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido salicílico, e similares. Em certas formas de incorporação, um sal é obtido reagindo um composto com uma base para formar um sal, tal como um sal de amônio, iam sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio, iam sal de metal alcalino-terroso, tal como um sal de cálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas tal como colina, diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidróximetila)metilamina, 4-(2-hidróxi-etila)-morfolina, 1- (2-hidróxi-etila)-pirrolidina, etanolamina e sais com amino-ácidos tais como arginina, lisina, e similares. Em certas formas de incorporação, um sal é obtido reagindo uma forma ácida livre de um modulador seletivo de TPO ou agente seletivo de ligação a TPO com equivalentes de molares múltiplos de uma base, tal como bis-sódio, bis-etanolamina, e similares.
Em certas formas de incorporação, um sal correspondendo a um composto da presente invenção é selecionado de acetato, amônio, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, colinato, clavulanato, citrato, di- hidroclorida, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexil-resorcinato, hidrabanina, hidrobromida, hidroclorida, hidróxinaftoato, iodida, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato) , palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, sub-aceatato, sucinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, tri-etiodida, trometamina, trimetilamônio, e sais de valerato.
Em certas formas de incorporação, um ou mais átomos de carbono de um composto da presente invenção são substituídos com silicone. Veja-se por exemplo, WO 03/037905 Al; Tacke e Zilch, Endeavour, Série Nova, 10, 191-197 (1986); Bains e Tacke, Curr. Opin. Drug Discov. Devei., Jul:6(4):526-43 (2003), todos aqui incorporados como referência na sua totalidade. Em certas formas de incorporação, os compostos da presente invenção compreendendo um ou mais átomos de silicone possuem certas propriedades desejadas, incluindo, mas não se limitando a, maior estabilidade e/ou meia-vida mais longa em um paciente, quando comparados a iam mesmo composto no qual nenhum dos átomos de carbono foram substituídos com um átomo de silicone.
Certos Ensaios
Em certas formas de incorporação, podem ser usados ensaios para determinar o nível de atividade moduladora de TPO dos compostos da presente invenção. Por exemplo, a potência dos compostos da presente invenção como moduladores de TPO seletivos pode ser determinada em um ensaio de luciferase, tal como aqueles descritos em Lamb, et al., Nucleic Acids Research, 23:3283-3289(1995) e/ou Seidel et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 92:3041-3045 (1995) ambos aqui incorporados como referência na sua totalidade.
Ensaios de proliferação e/ou dif erencia-ção in vitro também podem ser usados, tais como aqueles descritos por Bartley et al. , Cell, 77:1117-1124 (1994) e/ou Cwirla, et al. , Science, 276:1696-1699 (1997) ambos aqui incorporados como referência na sua totalidade.
Certos Agentes Farmacêuticos
Em certas formas de incorporação, pelo menos um modulador seletivo de TPO, ou sal, éster, amida, e/ou pró-droga relacionada farmaceuticamente aceitável, tanto sozinho como combinado com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, forma um agente farmacêutico. Técnicas para formulação e administração dos compostos da presente invenção podem ser encontradas por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edição, 1990, que é aqui incorporada como referência em sua totalidade.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção é preparado usando técnicas conhecidas, incluindo, mas não se limitando a, processos de mistura, dissolvição, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsionamento, encapsulamento, acondicionamento ou tabletagem.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção é um líquido (por exemplo, uma suspensão, solução e/ou elixir). Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico líquido compreendendo vim ou mais compostos da presente invenção é preparado usando ingredientes conhecidos na arte, incluindo, mas não se limitando a, água, glicóis, óleos, álcoóis, agentes flavorizantes, preservativos, e agentes de coloração.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção é um sólido (por exemplo, um pó, tablete e/ou cápsula). Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico sólido compreendendo um ou mais compostos da presente invenção é preparado usando ingredientes conhecidos na arte, incluindo, mas não se limitando a, gomas, açúcares, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, ligantes, e agentes desintegrantes.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção é formulado como uma preparação de deposição. Certas preparações de deposição têm ação tipicamente mais longa do que preparações de não-deposição. Em certas formas de incorporação, tais preparações são administradas através de implantação (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou através de injeção intramuscular. Em certas formas de incorporação, as preparações de deposição são preparadas usando materiais poliméricos ou hidrofóbicos satisfatórios (por exemplo uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons, ou como derivados frugalmente solúveis, por exemplo, como um sal frugalmente solúvel.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção inclui um sistema de distribuição. Exemplos de sistemas de distribuição incluem, mas não se limitam a, liposomas e emulsões. Certos sistemas de distribuição são úteis para preparar certos agentes farmacêuticos incluindo aqueles incluindo compostos hidrofóbicos. Em certas formas de incorporação, certos solventes orgânicos como sulfóxido de dimetila são usados.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção compreende uma ou mais moléculas de distribuição específicas ao tecido projetadas para distribuir o agente farmacêutico a tecidos específicos ou tipos de célula. Por exemplo, em certas formas de incorporação, agentes farmacêuticos incluem liposomas recobertos com um anti-corpo específico ao tecido.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção inclui um sistema de co-solvente. Certos sistemas de co- solvente incluem, por exemplo, álcool de benzila, um surfactante não-polar, uma polímero orgânico miscível com água, e uma fase aquosa. Em certas formas de incorporação, tais sistemas de co- solventes são usados para combinações hidrofóbicas. Um exemplo não-limitativo de tal sistema de co-solvente é o sistema de co- solvente VPD que é uma solução de etanol absoluto compreendendo 3% em peso/volume (p/v) de álcool de benzila, 8% em p/v de surfactante não-polar Polisorbato 80®, e 65% em p/v de polietileno glicol 300. As proporções de tais sistemas de co-solvente podem ser variadas consideravelmente sem alterar significativamente sua solubilidade e características de toxicidade. Além disso, a identidade de componentes de co-solvente pôde ser variada: por exemplo, podem ser usados outros surfactantes em vez de Polisorbato 80®; o tamanho da fração de polietileno glicol pode ser variado; outros polímeros bio-compatíveis podem substituir o polietileno glicol, por exemplo, polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou poli-sacaridas podem ser substituídos por dextrose.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção inclui um sistema de liberação contínua. Um exemplo não- limitativo de tal sistema de liberação contínua é uma matriz semi- permeável de polímeros hidrofóbicos sólidos. Em certas formas de incorporação, sistemas de liberação contínua podem, dependendo da sua natureza química, liberar compostos durante um período de horas, dias, semanas ou meses.
Certos compostos usados em um agente farmacêutico da presente invenção podem ser providos como sais farmaceuticamente aceitáveis com counterions farmaceuticamente compatíveis. Sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo mas não se limitando a, ácido clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, sucínico, etc.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção inclui um ingrediente ativo em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Em certas formas de incorporação, a quantidade terapeuticamente efetiva é suficiente para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de uma doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo sendo tratado. A determinação da quantidade terapeuticamente efetiva está bem dentro da capacidade daqueles qualificados na arte.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção é formulado como uma pró-droga. Em certas formas de incorporação, as pró-drogas são úteis porque elas são mais fáceis de administrar do que a forma ativa correspondente. Por exemplo, em certos exemplos, um pró-droga pode ser mais bio-disponível (por exemplo, por administração oral) do que sua forma ativa correspondente. Em certos exemplos, uma pró-droga pode ter melhor solubilidade se comparada à forma ativa correspondente. Em certas formas de incorporação, uma pró-droga é um éster. Em certas formas de incorporação, tais pró-drogas são menos solúveis em água do que a forma ativa correspondente. Em certos exemplos, tais pró-drogas possuem transmissão superior através de membranas de célula, onde a solubilidade em água é prejudicial à mobilidade. Em certas formas de incorporação, o éster em tais pró-drogas é hidrolizado metabolicamente em ácido carboxílico. Em certos exemplos o ácido carboxílico contendo o composto é a forma ativa correspondente. Em certas formas de incorporação, uma pró-droga inclui uma peptida curta (poli-amino-ácido) ligado a um grupo ácido. Em certas formas de incorporação, a peptida é metabolizada para formar a forma ativa correspondente.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção é útil para tratar condições ou doenças em um mamífero, e particularmente em um paciente humano. Rotas de administração satisfatórias incluem, mas não se limitam a, oral, retal, transmucosal, intestinal, enteral, tópica, por supositório, por inalação, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intra-ocular e parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, intramedular, e subcutânea). Em certas formas de incorporação, intratecais farmacêuticos são administrados para alcançar o local ao invés de exposições sistêmicas. Por exemplo, os agentes farmacêuticos podem ser injetados diretamente na área do efeito desejado (por exemplo, na área renal ou cardíaca) .
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da presente invenção é administrado na forma de uma unidade de dosagem (por exemplo, tablete, cápsula, bolus, etc.). Em certas formas de incorporação, tais unidades de dosagem incluem um modulador seletivo de TPO em uma dose de cerca de 1 μg/kg de peso do corpo a aproximadamente 50 mg/kg de peso do corpo. Em certas formas de incorporação, tais unidades de dosagem incluem um modulador seletivo de TPO em uma dose de aproximadamente 2 μg/kg de peso do corpo a cerca de 25 mg/kg de peso do corpo. Em certas formas de incorporação, tais unidades de dosagem incluem um modulador sèletivo de TPO em uma dose de cerca de 10 μg/kg de peso do corpo a aproximadamente 5 mg/kg de peso do corpo. Em certas formas de incorporação, os agentes farmacêuticos são administrados conforme necessário, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, ou quatro ou mais vezes por dia. É reconhecido por aqueles qualificados na arte que a dose, freqüência, e duração da administração em particular depende de vários fatores, incluindo, sem limitações, a atividade biológica desejada, a condição do paciente, e a tolerância ao agente farmacêutico.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreendendo um composto da presente invenção é preparado para administração oral. Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico é formulado combinando um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Certos carreadores habilitam os compostos da invenção a serem formulados como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, borras, suspensões -e similares, para ingestão oral por um paciente. Em certas formas de incorporação, agentes farmacêuticos para uso oral são obtidos misturando um ou mais compostos da presente invenção e um ou mais excipientes sólidos. Excipientes satisfatórios incluem, mas não se limitam a, preenchedores, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações celulosas tais como por exemplo goma de milho, goma de trigo, goma de arroz, goma de batata, gelatina, goma tragacante, metil-celulose,
hidróxipropilmetil-celulose, carboximetil-celulose de sódio, e/ou polivinil pirrolidona (PVP). Em certas formas de incorporação, tal mistura é opcionalmente fundamentada e auxiliares são opcionalmente adicionados. Em certas formas de incorporação, os agentes farmacêuticos são formados para obter tabletes ou núcleos de drágeas. Em certas formas de incorporação, agentes desintegrantes {por exemplo, polivinil pirrolidona de ligação cruzada, ágar, ou ácido algínico ou um sal relacionado, tal como alginato de sódio) é adicionado.
Em certas formas de incorporação, os núcleos de drágeas são providos com coberturas. Em certas formas de incorporação, podem ser usadas soluções de açúcar concentradas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de Iaca, e solventes orgânicos ou misturas de solvente satisfatórios. Podem ser acrescentados corantes ou pigmentos às coberturas de drágeas ou tabletes.
Em certas formas de incorporação, os agentes farmacêuticos para administração oral são cápsulas para empurrar e encaixar feitas de gelatina. Certas cápsulas de empurrar e encaixar compreendem um ou mais compostos da presente invenção em admissão com um ou mais preenchedores tais como lactose, ligantes tais como gomas, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em certas formas de incorporação, os agentes farmacêuticos para administração oral são cápsulas macias, seladas, feitas de gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. Em certas cápsulas macias, um ou mais compostos da presente invenção são dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicol líquido. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados.
Em certas formas de incorporação, os agentes farmacêuticos são preparados para administração bucal. Certos agentes farmacêuticos são tabletes ou pastilhas formuladas de maneira convencional.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico é preparado para administração através de injeção (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, etc.). Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico compreende um carreador e é formulado em solução aquosa, tal como água ou tamponantes fisiologicamente compatíveis tais como a solução de Hanks, a solução de Ringer, ou um tamponante fisiológico salino. Em certas formas de incorporação, outros ingredientes são incluídos (por exemplo, ingredientes que ajudam na solubilidade ou servem como preservativos). Em certas formas de incorporação, suspensões injetáveis são preparadas usando carreadores líquidos, agentes de suspensão apropriados, e similares. Certos agentes farmacêuticos para injeção são apresentados ria forma de dosagem de unidade, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multi-dose. Certos agentes farmacêuticos para injeção são suspensões, soluções- ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes- formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Certos solventes satisfatórios para uso em agentes farmacêuticos para injeção incluem, mas não se limitam a, solventes lipofílicos e óleos graxos, tais como óleo de sésamo, ésteres de ácido graxo sintético, tais como oleato de etila ou triglicérides, e liposomas. Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, tais suspensões também podem conter estabilizadores ou agentes satisfatórios que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico é preparado para administração transmucosal. Em certas formas de incorporação penetrantes apropriados para a barreira a ser penetrada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos no estado da arte.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico é preparado para administração através de inalação.
Certos agentes farmacêuticos para inalação são preparados na forma de um spray aerossol em um pacote pressurizado ou um nebulizador. Certos agentes farmacêuticos incluem um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoro- etano, gás carbônico ou outro gás adequado. Em certas formas de incorporação usando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com uma válvula que distribui uma quantidade medida. Em certas formas de incorporação, cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas. Certas formulações incluem uma mistura de pó de um composto da invenção e uma base de pó satisfatória tal como lactose ou goma.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico é preparado para administração retal, tal como supositórios ou enema de retenção. Certos agentes farmacêuticos incluem ingredientes já conhecidos, tal como manteiga de cacau e/ou outros glicérides.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico é preparado para administração tópica. Certos agentes farmacêuticos compreendem bases hidratantes suaves, tais como ungüentos ou cremes. Bases de ungüento satisfatórias exemplificativas incluem, mas não se limitam a, petrolato, petrolato mais silicones voláteis, lanolina e água em emulsões de óleo tal como Eucerina®, disponível pela Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Bases de creme satisfatórias exemplificativas incluem, mas não se limitam a, creme Nívea®, disponível pela Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), creme frio (USP), creme Purpose®, disponível pela Johnson & Johnson (New Brunswick, Nova Jersey) , ungüento hidrófilo (USP) e Lubriderm®, disponível pela Pfizer (Morris Plains, Nova Jersey).
Em certas formas de incorporação, a formulação, rota de administração e dosagem para um agente farmacêutico da presente invenção pode ser escolhida devido à condição de um paciente em particular. (Veja-se por exemplo, Fingi et al., 1975, em "The Pharmacological Basis of Therapeutics", cap. 1 pág. 1, que é aqui incorporado como referência em sua totalidade) . Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico é administrado como uma única dose. Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico é administrado como uma série de duas ou mais doses administradas durante um ou mais dias.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico da presente invenção é administrado a um paciente entre aproximadamente 0,1% e 500%, 5% e 200%, 10% e 100%, 15% e 85%, 25% e 75%, ou 40% e 60% de um dosagem humana estabelecida. Onde nenhuma dosagem humana estiver estabelecida, uma dosagem humana satisfatória pode ser deduzido dos valores de ED50 ou ID50, ou outros valores apropriados derivados de estudos in vitro ou in vivo.
Em certas formas de incorporação, um regime de dosagem diário para vim paciente inclui uma dose oral entre 0,1 mg e 2.000 mg, 5 mg e 1.500 mg, 10 mg e 1.000 mg, 20 mg e 500 mg, 30 mg e 200 mg, ou 40 mg e 100 mg de um composto da presente invenção. Em certas formas de incorporação, " um regime de dosagem diário é administrado como uma única dose diária. Em certas formas de incorporação, um regime de dosagem diário é administrado como duas, três, quatro, ou mais de quatro doses.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico da presente invenção é administrado através de infusão intravenosa contínua. Em certas formas de incorporação, 0,1 mg a 500 mg de uma composição da presente invenção é administrada por dia.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico da invenção é administrado por um período de terapia contínua. Por exemplo, um agente farmacêutico da presente invenção pode ser administrado durante um período de dias, semanas, meses, ou anos.
A quantidade de dosagem, intervalo entre doses, e duração do tratamento podem ser ajustados para alcançar um efeito desejado. Em certas formas de incorporação, a quantidade de dosagem e intervalo entre doses são ajustados para manter uma concentração desejada do composto em um paciente. Por exemplo, em Certas Terapias de Combinação
Em certas formas de incorporação, um ou agentes mais farmacêuticos da presente invenção são co-administrados com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Em certas formas de incorporação, um ou mais outros agentes farmacêuticos são projetados para tratar a mesma doença ou condição como um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção. Em certas formas de incorporação, um ou mais outros agentes farmacêuticos são projetados para tratar uma doença diferente ou condição como um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção. Em certas formas de incorporação, um ou mais outros agentes farmacêuticos são projetados para tratar um efeito indesejado de um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção. Em certas formas de incorporação, um ou agentes mais farmacêuticos da presente invenção são co-administrados com outro agente farmacêutico para tratar um efeito indesejado daquele outro agente farmacêutico. Em certas formas de incorporação, um ou agentes mais farmacêuticos da presente invenção e um ou mais outros agentes farmacêuticos são administrados ao mesmo tempo. Em certas formás de incorporação, um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção e um ou mais outros agentes farmacêuticos são administrados em momentos diferentes. Em certas formas de incorporação, um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados juntos em uma única formulação. Em certas formas de incorporação, um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados separadamente.
Exemplos de agentes farmacêuticos que podem ser co-administrados com um agente farmacêutico da presente invenção incluem, mas não se limitam a, tratamentos anti-câncer, incluindo, mas não se limitando a, quimioterapia e tratamento por radiação; corticosteróides, incluindo, mas não se limitando a, prednisona; imunoglobulinas, incluindo, mas não se limitando a, imunoglobulina intravenosa (IgIV) ; analgésicos (por exemplo, acetaminofeno) ; agentes anti-inf lamatórios, incluindo, mas não se limitando a, drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (por exemplo, ibuprofeno, inibidores de COX-I, e inibidores de C0X-2); certas formas de incorporação, a quantidade de dosagem e intervalo entre doses são ajustados para prover concentração de plasma de um composto da presente invenção em uma quantidade suficiente para alcançar um efeito desejado. Em certas formas de incorporação a concentração de plasma é mantida acima da concentração efetiva mínima (CEM). Em certas formas de incorporação, os agentes farmacêuticos da presente invenção são administrados com um regime de dosagem projetado para manter uma concentração acima da CEM durante 10-90% do tempo, entre 30-90% do tempo, ou entre 50-90% do tempo.
Em certas formas de incorporação nas quais um agente farmacêutico é administrado localmente, o regime de dosagem é ajustado para alcançar uma concentração local desejada de um composto da presente invenção.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico pode ser apresentado em um pacote ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem de unidade contendo o ingrediente ativo. O pacote pode por exemplo compreender uma folha plástica ou de metal, tal como um pacote bolha. O pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado de instruções para administração. O pacote ou dispensador também pode ser acompanhado com um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso, ou venda de farmacêuticos, tal aviso refletindo a aprovação da agência da forma da droga para administração humana ou veterinária. Por exemplo, tal aviso pode ser uma etiqueta aprovada pela Administração Norte-Americana para Drogas e Alimentos (U.S. Food and Drug Administration) para prescrição de drogas, ou o inserto do produto aprovado. Composições compreendendo um composto da invenção formulado em iam carreador farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.
Em certas formas de incorporação, um agente farmacêutico está na forma de pó para constituição com um veículo satisfatório, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso. salicilatos; antibióticos; anti-virais; agentes anti-fungais; agentes anti-diabéticos (por exemplo, biguanidas, inibidores de glucosidase, insulinas, sulfonilureas, e tiazolidenodionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormônios (por exemplo, esteróides anabólicos, androgênio, estrogênio, calcitonina, progestina, somatostano, e hormônios tiróides); imuno-moduladores; relaxantes musculares; anti-histamínicos; agentes de osteoporose (por exemplo, bifosfonatos, calcitonina, e estrogênios); prostaglandinas, agentes anti-neoplásticos; agentes psicoterápicos; sedativos; produtos de veneno de carvalho ou veneno de sumaco; anti-corpos; e vacinas.
Certas Indicações
Em certas formas de incorporação, a invenção provê métodos para tratar um paciente compreendendo a administração de um ou mais compostos da presente invenção. Em certas formas de incorporação, tal paciente sofre de trombocitopenia. Em certas formas de incorporação, a trombocitopenia é o resultado de quimioterapia e/ou tratamento por radiação. Em certas formas de incorporação, a trombocitopenia resulta de falha da medula óssea que é o resultado de transplante de medula óssea e/ou anemia aplástica. Em certas formas de incorporação a trombocitopenia é idiopática. Em certas formas de: incorporação, um ou mais compostos da presente invenção são administrados a um paciente em conjunto com a coleta de células do progenitor de sangue periférico e/ou em conjunto com aferese de plaqueta. Tal administração pode ser feita antes, durante e/ou depois de tal coleta.
Em certas formas de incorporação, um ou mais compostos da presente invenção são administrados a um paciente que sofre de uma condição que afeta o sistema nervoso, incluindo, mas não se limitando a, doenças que afetam o sistema nervoso e danos ao sistema nervoso. Tais doenças incluem, mas não se limitam a, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, e distrofia múltipla. Os danos ao sistema nervoso incluem, mas não se limitam a, dano da corda espinhal ou dano de nervos periféricos, incluindo, mas não se limitando a, danos que são o resultado de um trauma ou derrame. Em certas formas de incorporação, um ou mais compostos da presente invenção são usados para promover o desenvolvimento e/ou crescimento de células gliais. Tais células gliais podem reparar as células dos nervos. Em certas formas de incorporação, os compostos da presente invenção são usados para tratar desordens psicológicas, incluindo, mas não se limitando a, desordens cognitivas.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos, incluindo experiências e resultados alcançados, são providos apenas para propósitos ilustrativos e não serão interpretados como limitativos da presente invenção. Onde as estruturas químicas descrevem átomos tendo uma valência não indicada, deve ser entendido que a valência é satisfeita com iam ou mais átomos de hidrogênio.
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 122</formula>
ácido 3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3 (Z) -ilidenometila]amino}-2 1 - hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 101) ;
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 13,05 (S, 1H) , 11,35 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,12 (t, J=I,6 Hz, 1H) , 7,97 (d, J=7, 9 Hz, 1H) , 7,95 (ddd, J=I1I1 1,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,81-7,78 (m, 2H) , 7,60 (t, J=I ,1 Hz, 1H) , 7,44 (dq, J=7,9, 0,9 Hz, 1H) , 7,14 (t, J=I, 8 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,11 (m, 2H) , 7,07 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6,94 (q, J=0,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 6H) . Exemplo 2
<formula>formula see original document page 123</formula>
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1,2-di-hidro-indola-3(2)-ilideno]etil}hidrazida ácido 2,4-Di-hidróxi-benzóico (Composto 102);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,41 (s, 6H).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 123</formula>
ácido 3-{3-[(5-Cloro-2-hidróxi-3',4'- dimetilbif enila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 103);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 12,95 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,08 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,74 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,33 (td, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8, 0, 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (td, J=7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,94 (dm, J=7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Exemplo 4
<formula>formula see original document page 124</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola-l-íla}benzóico (Composto 104) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6), 13,29 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,08 (t, J=I,8 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J=7,7, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J=I1I1 1,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,74 (t, J=7 ,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (td, J= 7, 6, 1,3 Hz, 1H), 7,22 (td, J=7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,06 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,94 (dd, J=7,7 1,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 6H).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 124</formula>
ácido 3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1,2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino}-4- fluoro-2'-hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 105);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 11,34 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,08 (d, J=13,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J=8,4, 4,4, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dq, J=7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=10,6, 8,4 Hz, 1H) , 7,13 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,12 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,06 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H) , 6,94 (m, 1H), 2,36 (s, 6H). Exemplo 6
<formula>formula see original document page 125</formula>
2-(3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino} -2 ' - hidróxi-bifenila-3-íla)-2-ácido metilpropiônico (Composto 106) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 (s, 1H) , 11,36 (d, J=13,3 Hz, 1H),9,32 (s, 1H) , 9,08 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 7,97 (d, J=I, 9 Hz, 1H),7,76 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,45- 7,42 (m, 3H),7,35 (m, 1H) , 7,12 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,11 (m, 2H),7,02 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H) , 6,95 (q, J=0,8 Hz, 1H),2,37(s 6H),1,52 (s, 6H) .
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 125</formula>
ácido 3 ' -{[1-(3,4-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino}-2 ' - hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 107) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13, 03 (s, 1H) , 11,31 (d, J= 13,7 Hz, 1H),9,38(s,1H),9,06 (d, J=13,7 Hz, 1H) , 8,09 (t, J=I,5 Hz, 1H),7,91-7,95 (m, 2H),7,77 (m, 2H) , 7,58 (t, J=7,3 Hz), 7,41 (dd,J=7,8, 1,0 Hz, 1H),7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J=2,0 Hz,1H),7,19 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,11 (t, J=7,8 Hz, 1H),7,04(dd,J=7,8,1,5 Hz,1H),6,90(d, J=I,5 Hz, 1H) , 2,29(s,3H) 2,28(s,3H). Exemplo 8
<formula>formula see original document page 126</formula>
ácido 4-{3-[(2-Hidróxi-3',51-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 108);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 13,18 (s, 1H) , 13,05 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,75 (m, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,69 (dd, J=1, 8, 1,6 Hz, 1H) , 7,32 (td, J=7,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,23 (td, J=I1S1 0,7 Hz, 1H),7,15 (s, 2H) , 7,06 (t, J=1, 8 Hz, 10 1H) , 7,03 (m, 1H),7,00 (s,1H) , 6,94 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H) , 2,33 (s, 6H).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 126</formula>
ácido 3-{3-t(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla) hidrazona] -2-oxo-6-trifluorometila-2 , 3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 109);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13,30 (s, 1H) , 13,20 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,11 (t, J=1,8 Hz,1H),8,07 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,86 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,2 20 Hz, 1H) , 7,77 (t, J=7,8 Hz, 1H) , 7,74 (-dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,56 (dq, J= 7,9, 0,7 Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,09 (t, J=7,8 Hz, 1H),7,08 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,99 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 6H). <formula>formula see original document page 127</formula>
éster de metila de ácido 3-{3-[ (2-Hidróxi-3'., 5' - dimetilbifenila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di- hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 110) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) 3 8,15 (dd, J=2,1, 1,6 Hz, 1H) , 8,10 (ddd, J=7,9, 1,6, 1,1 Hz, 1H) , 7,94 (d, J=7, 9 Hz, 1H) , 7,90 (ddd, J=7,9, 2,1, 1,1 Hz, 1H) , 7,80 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,57 (dq, J=7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 7,00 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 2,33 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 127</formula>
éster de metila de ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'- dimetilbifenila-3-ila) hidrazona] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 111);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,04 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,12 (m, 1H) , 8,06 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,87 (ddd, J= 7,8, 2,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,77 (t, J=7,8 Hz, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,69 (dd, J= 7, 8, 1,6 Hz, 1H) , 7,31 (td, J=7,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,22 (td, J=7, 6, 0,9 Hz, 1H) 3 7,15 (m, 2H) , 7,06 (t, J=7,8 Hz, 1H) , 7,00 (m, 1Η), 6,95 (m, 1Η), 6,94 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1Η)3 3,90 (s, 3Η), 2,33 (s, 6Η).
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 128</formula>
ácido 3-{3-[(5-Fluoro-2-hidróxi-3',5'- dimetilbifenila-3-íla) hidrazona] -2-οχο-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 112);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,04 (ddd, J=7,8, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 7, 6 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,94 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6, 75 (dd, J=9,5, 3,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 6H).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 128</formula>
ácido 3-{3-[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno-amino] -2-oxo-2 , 3-di- hidro-benzo-oxazola-7-íla} benzóico (Composto 113);
Como descrito no Esquema V, a uma mistura bifásica de ácido 3'-{N'-[1-(3,5-Dimetila-fenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] -hidrazino}-2'- hidróxi-bifenila-3-carboxílico (153 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (6 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado em 1:1 / 2,0 M de hidróxido de sódio aquoso (6 mL) foi adicionado trifosgene (83 mg, 0,28 mmol, 3,0 equiv) à TA (temperatura ambiente) . A mistura foi mexida por 4 h e então acidificada com 6 M de HCl. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa extraída duas vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com água e uma vez com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (gradiente: 9:1 de hexanos/EtOAc para 3:2 de hexanos/EtOAc para 59,9:40:0,1 de hexanos/EtOAc/HOAc), então triturado com metanol para dispor o Composto 113. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H) , 8,45 (dd, J=2,0, 1,5 Hz, 1H) , 8,09 (ddd, J=7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1H) , 8,05 (ddd, J=8,3, 1,5, 1,0 Hz, 1H) , 7,86 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,73 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,36 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,21 (s, 3H) , 6,86 (d, J=I,6 Hz, 1H), 2,38 (s, 6H).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 129</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-5,3',4'-trimetilbifenila- 3-íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 114);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 13,28 (s, 1H) , 13,03 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,08 (dd, J=I,5, 1,0 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J=7,8, 1,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,83 (ddd, J=7,9, 2,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,75 (m, 2H) , 7,51 (d, J=2,1 Hz, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,23 (m, 3H) , 6,94 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J=2,l, 0,7 Hz, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 15
<formula>formula see original document page 130</formula>
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 3-Hidróxi-benzóico (Composto 115);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H MMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11,76 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,02 (dt, J=5,2, 3,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=1,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,36 (s, 6H).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 130</formula>
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-{1-[2-(4-hidróxifenila) - 2-oxo-etilamino] etilideno}-6-trifluorometila-1) 3-di-hidro-indola- 2-ona (Composto 116);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) d 8,54 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8, 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,41 (s, 6 H). Exemplo 17
<formula>formula see original document page 131</formula>
ácido 3-{3-[(5-Fluoro-2-hidróxi-3',5' dimetilbif enila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di- hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 117) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500MHz, DMSO - d6) δ 13,28 (s, 1H) , 13,09 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 8,09 (d, J=2 Hz, 1H) , 8,07 (m, 1H) , 8,0 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,77 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,58 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J=9,4, 3,1 Hz, 1H) , 7,19 (s, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,82 (dd, J=9,5 Hz, 1H) , 2,33 (s, 6H) .
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 131</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-1-3- íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 118);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 13,28 (s, 1H) , 13,18 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,11 (t, J=I,7 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,94 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,78 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,73 (m, 1H) , 7,57 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (dd, 20 J= 13, 9, 4,9 Hz, 2H) , 7,09 (m, 1H) , 6,99 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H) , 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Exemplo 19
<formula>formula see original document page 132</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 119);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 13,28 (s, 1H) , 13,04 (s, 1H), 9,09 (s, 1H) , 8,08 (m, 1H) , 8,04 (dt, J=7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,83 (ddd, J= 8, 0, 2,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,74 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 7,68 (dd, J= 7, 8, 1,5 Hz, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7,23 (m, 3H) , 7,06 (t, J=7, 9 Hz, 1H) , 6,94 (dt, J=5,9, 3,9 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 132</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 120);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (s, 1H) , 11,15 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,88 (dd, J=13,18 Hz, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,81 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H) , 7,33 (s, 1H), 7,24 (m, 2H) , 7,09 (m, 3H), 6,93 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 21
<formula>formula see original document page 133</formula>
4-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola-l-íla}ácido butírico (Composto 121);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 13,02 (s, lH), 12,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,63 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 2H), 7,33 (td, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,03 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 3,85 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,33 (m, 8H), 1,88 (t, J=6,8 Hz, 2H).
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 133</formula>
ácido 2-Cloro-3-(4-{[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo- 6-trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila]amino} -3- hidróxifenila) acrílico (Composto 122);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11,20 (d, J=14,2 Hz, 1 H), 10,6 (br s, 1 H), 9,06 (d, J=12,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8, 8 Hz, 1 H), 7,63 (s, 2 H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,45-7,29 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 2,37 (s, 6 H). Exemplo 23
<formula>formula see original document page 134</formula>
N' -{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1,2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 4-Hidróxibenzóico (Composto 123);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 12,04 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,82 (dt, J=6,0, 4,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,2 Hz,1H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,91 (s,1H), 6,85 (d, J=8,3 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,36 (s, 6H).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 134</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla) hidrazona]-5-nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 124);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H) , 13,11 (s, 1H), 9,29 (s, 1H) , 8,52 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,78 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=O,9 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,01 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H). Exemplo 25
<formula>formula see original document page 135</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3' , 5 '-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 125);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 13,2 (s, lH) , 11,17 (d, J= 13,7 Hz, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,89 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 8,04 (t, J=I,8 Hz, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,71 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 7,10 (m, 2H), 7,06 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H), 6,94 (m, 2H) , 2,32 (s, 6H).
Exemplo 26
<formula>formula see original document page 135</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-5,3',5'-trimetilbifenila- 3-íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 126);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) δ 8,10 (m, 2H) , 7,75 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 7,86 (m, 2H) , 7,54 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,26 (ddd, J=7,8, 7,3, 1,0 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J=7,3, 7,3 Hz, 1H) , 7,10 (s, 2H) , 6,99 (s, 1H) , 6,93 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 6,74 (d, J=2,0 Hz, lH) , 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). Exemplo 27
<formula>formula see original document page 136</formula>
N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido 4-Aminobenzóico (Composto 127) ;
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,35 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,60 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,84 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,36 (s, 6H).
Exentplo 28
<formula>formula see original document page 136</formula>
ácido 3-(7-{N'-[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] hidrazino} -IH- indola-3-íla) propiônico (Composto 128) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 13,48 (s, 1H) , 12,11 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 8,39 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,56 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,39 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H) , 7,11 (m, 1H) , 7,05 (t, J=I ,7 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 2,98 (t, J=I,32 Hz, 2H), 2,63 (t, J=7,8Hz, 2H), 2,37 (s, 6H) . Exemplo 29
<formula>formula see original document page 137</formula>
4-{3-[Ν1 -(4-Metilbenzoíla)hidrazinometilideno]-2- oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla}ácido benzóico (Composto 129);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 13,8 (s, 1 Η) , 8,17 (d, J= 8,3 Hz, 2 Η) , 7,82 (d, J=7,8 Hz, 2 Η) , 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1 Η) , 7,70 (J=8,3 Hz, 2 Η) , 7,46 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1 Η) , 7,43 (d, J= 8,3 Hz, 2 Η) , 7,28 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1 Η) , 7,00 (d, J=7,8 Hz, 1 Η), 2,40 (s, 3 H).
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 137</formula>
ácido 3-{2-Oxo-6-trifluorometila-3-[4-(3- trif luorometilfenila) -lH-pirrola-2-ilmetilideno] -2, 3-di-hidro- indola-l-íla} benzóico (Composto 130) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IV. 1H NMR (500 MHz, Acetona-d6) δ 13,70 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,2 (d, J=7,8Hz, 1H) , 7,91 (m, 5H) , 7,82 (m, 5H) , 7,59 (s, 1H) , 7,47 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,74 (m, 1H) . <formula>formula see original document page 138</formula>
3-(7-{Ν'-[1-(3,4-Dimetilfenila)-3-metil-5-oxo- 1, 5-di-hidropirazola-4-ilideno] hidrazino} -1H-indola-3-íla) ácido propiônico (Composto 131);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 12,10 (s, 1H) , 10,62 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,67 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J-6, 8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,09 (t, J=7,8 Hz, 1H) , 2,97 (t, J=7,4 Hz, 1H) , 2,62 (t, J=7,8Hz, 1H) , 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 138</formula>
ácido 3-(3-{[4-(3,4-Dimetilfenila)tiazol-2- ilamino]metilideno} - 2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola-l- ila) benzóico (Composto 132);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) δ 8,98 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,16 (d, J=7,8 Hz, lH) , 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,79 (m, 2H) , 7,74 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,47 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) . Exemplo 33
<formula>formula see original document page 139</formula>
acido 3-(3-{[4-(4-Metóxifenila)tiazol-2- ilamino] metileno}-2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola-l- ila) benzóico (Composto 133);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) δ 8,98 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,16 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H) , 8,00 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,96 (d, J=9,3 Hz, 2H) , 7,88 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H).
Exemplo 34
<formula>formula see original document page 139</formula>
ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metileno] -2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola-l- ila} benzóico (Composto 134);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 11,35 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 9,10 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 8,00 (m, 2H) , 7,99 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,68 (t, J=7,6 Hz, 1H) , 7,46 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 7,14 (s, 2H) , 7,08 (t, J=7, 9 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,99 (m, 2H), 2,32 (s, 6H). Exemplo 35
<formula>formula see original document page 140</formula>
ácido 3-{3-[(4-(4-Metilfenila)-2- tiazolilamino)metileno]-2-oxo-6-trifluorometila-2,3-di-hidro- indola-1-íla} benzóico (Composto 135);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,25 (s, 2H), 11,81 (d, J=12,1, 1H), 11,41 (d, J=13, 0, 1H), 8,96 (d, J=12,l, 1H), 8,59 (d, J=13,0, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,11-8,00 (m, 5H), 7,93 (d, J=8,2, 2H), 7,84 (d, J=8,2, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,81-7,72 (m, 3H) , 7,67 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (dq, J=7,9, 0,7, 1H), 7,27 (d, J=8,1, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 140</formula>
ácido 3-{3-[(3,4-Dimetilbenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-6-trif luorometila-2,3-di-hidro-indola- 1-íla}benzóico(Composto 136);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,24 (br s, 1H), 11,30 (d, J=13, 0, 1H), 10,28 (d, J= 13,0, 1H) , 8,42 (br s, 1H), 8,10-7,96 (m, 2H), 7,82-7,64 (m, 4H), 7,38 (d, J=8,1, 1H), 7,31 (d, J=7,-6, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 2,31 (s, 6H). Exemlo 37
<formula>formula see original document page 141</formula>
ácido 3-{3-[(4-Clorobenzoíla- hidrazino) metilideno] -2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola- 1-íla} benzóico (Composto 137);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 15,42 (s, 1H) , 13,24 (s, 1H), 11,47 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H), 8,10-7,89 (m, 4H), 7,84-7,70 (m, 3H) , 7,65 (d, J=8,4, 2H) , 7,38 (d, J=7,7, 1H) , 7,01 (s, 1 H) .
Exemplo 38
<formula>formula see original document page 141</formula>
ácido 3-{3-[(4-Metóxibenzoíla- hidrazino) metilideno] - 2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola- 1-íla} benzóico (Composto 138);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,32 (s, 1H) , 11,30 (d, J=12,2, 1H) , 10,27 (d, J=12,2, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,11-7,65 (m, 7H) , 7,38 (d, J= 8, 1, 1H) , 7,09 (d, J=8,5, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H). Exemplo 39
<formula>formula see original document page 142</formula>
ácido 3-{3-[(3,4-Dimetilbenzoila- hidrazino)metilideno] -2-oxo-6-cloro-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 139);
Esta composto estava preparada como descrito em Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 13,22 (s, 1H) , 11,20 (br, 2H) , 8,25 (s, 1H), 8,05-7,93 (m, 4H) , 7,88 (m, 1H), 7,78 (m, 1H) , 7,74-7,69 (m, 5H) , 7,68-7,64 (m, 3H) , 7,60 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,32-7,29 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 7,07 (dd, J=8,2, 1,9, 1H) , 6,83 (d, J=I,9, 1H), 6,78 (m, 1H), 2,30 (s, 12H).
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 142</formula>
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(2,4-di- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 140);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 11,76 (s, 1H) , 11,43 (s, 1H) , 10,73 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 7,73 (d, J=8,6, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,32 (d, J=8, 1, 1H) , 7,21 (d, J=2,0, 1H) , 7,14 (dd, J=8,l, 2,0, 1H) , 7,07-6,99 (m, 2H) , 6,79 (m, 1H) , 6,38 (dd, J=8,6, 2,4, 1H) , 6,34 (d, J=2,4, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) . Exemplo 41
<formula>formula see original document page 143</formula>
1- (3, 4-Dimetilfenila)-3-[1-(4-hidróxibenzoila- hidrazino)etilideno]-2-OXO-2,3-di-hidro-indola (Composto 141);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (3 00 MHz, DMS0-d6) 11,44 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,8, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (d, J= 8,2, 1H), 7,21 (d, J=2,0, 1H), 7,14 (dd, J=8,2, 2,0, 1H), 7,07- 6,99 (m, 2H), 6,88 (d, J=8,8, 2H), 6,79 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 143</formula>
1- (3, 4-Dimetilfenila)-3-[(2,4-di-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-ΟΧΟ-2, 3-di-hidro-indola (Composto 142);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (3 00 MHz, DMSO-d6) 12,04 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,64 (d, J=Il,5, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,58 (d, J=10,4, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,42 (d, J=Il,5, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,23 (d, J=I, 6, 1H), 7,18-6,96 (m, 7H), 6,79-6,71 (m, 2H), 6,40-6,31 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Exemplo 43
<formula>formula see original document page 144</formula>
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(2,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 143);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 11,77 (s, 1H), 11,44 (s, 1H) , 10,73 (s, 1H) , 10,26 (s, 1H) , 7,73 (d, J=8,8, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,09-7,01 (m, 5H) , 6,82 (m, 1H) , 6,38 (dd, J=8,8, 2,3, 1H) , 6,34 (d, J=2,3, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,35 (s, 6H).
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 144</formula>
1-(3 , 5-Dimetilfenila)-3-[1-(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 144);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,45 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H) , 7,81 (d, J=8,8, 2H) , 7,51 (m, 1H) , 7,09-6,97 (m, 5H) , 6,88 (d, J=8,8, 2H) , 6,82 (m, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 2,35 (s, 6H) . Exemplo 45
<formula>formula see original document page 145</formula>
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[(2,4-di-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 145) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 11,98 (m,. 2H) , 11,02 (s, 2H) , 10,28 (s, 1H) , 10,26 (s, 1H) , 9,65 (d, J=Il,6, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,77-7,70 (m, 2H) , 7,56-7,50 (m, 2H) , 7,42 (d, J=Il,6, 1H) , 7,08-6,96 (m, 10H), 6,83-6,72 (m, 2H) , 6,40-6,31 (m, 4H) , 2,35 (s, 6H), 2,33 (s, 6H) .
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 145</formula>
1-(335-Dimetilfenila)-3-[(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 146) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,00 (s, 2H) , 10,20 (s, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 9,65 (m, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,84-7,74 (m, 5H) , 7,54 (m, 1H) , 7,40 (d, J=10,3, 1H) , 7,10-6,95 (m, 10H) , 6,91-6,84 (m, 4H) , 6,78 (m, 1H) , 3,18 (s, 1H) , 3,16 (s, 1H) , 2,35 (s, 6H) , 2,33 (s, 6H). Exemplo 47
<formula>formula see original document page 146</formula>
ácido 3-(3-[1-(3,4-Di-hidróxibenzoíla- hidrazino) etilideno] -2-oxo-6-cloro-2,3-di-hidro-indola-1-íla) benzóico (Composto 147);
Este composto foi preparado conforme descrito no
Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,55 (s, 1H) , 8,02 (dt, J=1, 6, 1,5, 1H) , 7,98 (t, J=I,5, 1H) , 7,78-7,65 (m, 4H) , 7,53 (d, J= 8,2, 1H), 7,30 (d, J=8,2, 1H), 7,10 (dd, J=8,2, 2,0, 1H) , 6,84 (d, J=2,0, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 146</formula>
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 148) ,
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10,99 (s, 2H), 10,19 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,64 (d, J=12,0, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83-7,74 (m,5H), 7,54 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,31 (d, J=8,0, 1H), 7,29 (d, J=8, 0, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,10 (dd, J=8,0, 2,0, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 3H), 6,89-6,84 (m, 4H), 6,77 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 20 2,27 (s, 3H). Exemplo 49
<formula>formula see original document page 147</formula>
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(3,5-di-isopropila-2- hidróxibenzoíla-hidrazino)metilideno] -2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 149);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,29 (s, 1H) , 12,22 (s, 1H) , 11,52 (s, 2H) , 9,71 (d, J=IO,6, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,68-7,58 (m, 2H) , 7,54-7,48 (m, 2H) , 7,34-7,23 (m, 5H) , 7,19-7,16 (m, 2H) , 7,13-6,96 (m, 5H) , 6,78 (m, 1H) , 6,74 (m, 1H) , 10 3,27 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,23 (d, J=6,8, 6H) , 1,23 (d, J=6,8, 6H) , 1,20 (d, J=6,8, 6H), 1,20 (d, J=6,8, 6H).
Exemplo 50
<formula>formula see original document page 147</formula>
1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(3,4-di- 15 hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 150);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,47 (s, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,35 (d, J=I,5, 1H) , 7,30 (dd, J=8,3, 1,5, 1H) , 7,10-7,01 (m, 5H), 6,86-6,80 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). <formula>formula see original document page 148</formula>
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 151);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,47 (br s, 1H) , 10,68 (br s, 1H) , 9,70 (br s, 1H) , 9,31 (br s, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,36- 7,27 (m, 3H) , 7,21 (s, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,06-6,99 (m, 2H) , 6,83 (m, 1H) , 6,79 (m, 1H), 2,47 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) .
<formula>formula see original document page 148</formula>
ácido 3-(6-Cloro-3-[(2-hidróxi-3,5-di- isopropilabenzoila-hidrazino)metilideno] -2-oxo-2,3-di-hidro- indola-l-íla) benzóico (Composto 152);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,22 (s, 2H), 12,25 (s, 1H) , 12,16 (s, 1H) , 11,58 (s, 2H) , 8,32-8,25 (m, 2H) , 8,06-7,94 (m, 5H) , 7,81-7,55 (m, 9H) , 7,33-7,24 (m, 2H) , 7,20-7,04 (m, 2H) , 6,83 (d, J=1,6, 1H) , 6,79 (d, J=1,6, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 1,23 (d, J=6,3, 6H) , 1,22 (d, J=6,3, 6H) , 1,20 (d, J=6,8, 6H), 1,19 (d, J=6,8, 6H). Exenqplo 53
<formula>formula see original document page 149</formula>
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(2,5-di- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno]-2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 153);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,49 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (d, J=8,0, 1H), 7,23 (d, J=3, 0, 1H), 7,21 (d, J=2,0, 1H), 7,14 (dd, J=8,0, 2,0, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,89 (dd, J=8,8, 3,0, 1H), 6,83 (d, J= 8, 8, 1H), 6,79 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Exemplo 54
<formula>formula see original document page 149</formula>
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3-nitro-4- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 154);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,30 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,3, 1H), 7,98 (dd, J=8,7, 2,3, 1H) 7,42 (ddd, J=7,7, 1,2, 0,5, 1H), 7,29 (d, J=7,9, 1H), 7,16 (d, J=8,7, 1H), 7,16 (d, J=2, 1, 1H), 7,10 (dd, J=7,9, 2,1, 1H), 6,96 (td, J=7,7, 1,2, 1H), 6,90 (td, J=7,7, 1,2, 1H), 6,76 (ddd, J=7,7, 1,2, -0,5, 1H), 5,05 (br s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 55
<formula>formula see original document page 150</formula>
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3-aminosulfonila-4- clorobenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 155);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,48 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2, 1H), 8,13 (dd, J=8,3, 2,2, 1H), 7,86 (d, J=8,3, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J=8,0, 1H), 7,22 (d, J=2,2, 1H), 7,15 (dd, J=8,0, 2,2, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Exemplo 56
<formula>formula see original document page 150</formula>
1-(334-Dimetilfenila)-3-[1-(3-amino-4- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 156);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 7,54-7,42 (m, 3H) , 7,31 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,88 (br s, 1H), 6,78 (m, 1H) , 4,61 (brs, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 57
<formula>formula see original document page 151</formula>
1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(4-metóxi-2- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 157);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSC-d6) 11,91 (s, 1H) , 11,44 (s, 1H) , 10,83 (s, 1H) , 7,83 (d, J=8,8, 1H) , 7,51 <m, 1H) , 7,32 (d, J= 8, 0, 1H) , 7,21 (d, J=I,9, 1H) , 7,14 (dd, J=8,0, 1,9, 1H) , 7,06- 7,00 (m, 2H), 6,79 (m, 1H) , 6,57 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 6,51 (d, J=2,4, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) .
Exemplo 58
<formula>formula see original document page 151</formula>
ácido 3-{3-(1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro-3-indolideno)metilamino-2-hidróxifenila} benzóico (Composto 158);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,16 (d, J=13,0, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,84 (d, J=13,0, 1H) , 8,12 (t, J=I,7, 1H) , 7,94 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2, 1H) , 7,81-7,72 (m, 3H) , 7,60 (t, J=7,7, 1H) , 7,13-7,05 (m, 6H) , 7,01 (dd, J=7,7, 1,5, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 2,35 (s, 6H). Exemplo 59
<formula>formula see original document page 152</formula>
ácido 3-{3-(3-(3,5-Dimetilfenila)-2- hidróxifenila) aminometilideno) -2-oxo-2, 3-di-hidro-l-indolila} benzóico (Composto 159);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,20 (d, J=13,l, 1H), 9,17 (br s, 1H), 8,95 (d, J=13,l, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,7, 1H), 7,76-1,66 (m, 4H), 7,14 (s, 2H), 7,07 (t, J=I1I1 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,7, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 2,32 (s, 6H).
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 152</formula>
ácido 3-{3-(1-(3,4-Dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro-3-indolideno)metilamino-2-hidróxi fenila} benzóico (Composto 160);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,03 (s, 1H), 11,14 (d, J=13, 0, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,83 (d, J=13,0, 1H), 8,11 (t, J=I,.7, 1H), 7,94 (ddd, J=I1I1 1,7, 1,1, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,73 (dd, J=I, 8, 1,5, 1H), 7,59 (t, J=7,7, 1H), 7,32 (d, J=8,0, 1H), 7,25 (d, J=2, 1, 1H), 7,18 (dd, J=8,0, 2,1, 1H), 7,10 (t, J=7,8, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 7,00 (dd, J=7,8, 1,5, 1H), 6,81 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Exemplo 61
<formula>formula see original document page 153</formula>
ácido 4-{1-(6-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- (3 , 5-dimetilfenila) -aminocarbonilfenila)aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 161);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 12,11 (s, 1H) , 12,00 (d, J= 12,8, 1H) , 10,32 (s, 1H) , 8,67 (d, J=12,8, 1H) , 7,84 (d, J=8,2, 1H) , 7,80 (dd, J= 7,9, 1,5, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,60 (dd, J=9,3, 2,6, 1H) , 7,35 (s, 2H) , 7,23 (m, 1H) , 7,01 (dd, J=8,5, 4,3, 1H) , 6,91 (ddd, J= 9, 5, 8,5, 2,6, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 3,77 (t, J=7,3, 2H), 2,29 (s, 6H) , 2,26 (t, J=7,3, 2H) , 1,80 (qn, J=7,3, 3H).
Exemplo 62
<formula>formula see original document page 153</formula>
ácido 4-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 162);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,25 (d, J=12,9, 1H) , 10,68 (s, 1H) , 8,65 (d, J=12,9, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,60 (d, J=8,0, 1H) , 7,57 (dd, J=7,9, 1,3, 1H), 7,16 (d, J=I,8, 1H) , 7,11 (m, 2H) , 7,02 (dd, J=7, 9, 7,7, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 7,00 (dd, J=8,0, 1,8, 1H) , 6,94 (dd, J=7, 7, 1,3, IH)', 3,94 (t, J=7,2, 2H) , 2,43 (t, J=7,2, 2H), 2,35 (m, 6H), 2,01 (qn, J=7,2, 2H) . Exemplo 63
<formula>formula see original document page 154</formula>
ácido 3-{1-{6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3-(3,5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 163);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,25 (s, 1H) , 11,17 (d, J= 13,3, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,94 (d, J=13,3, 1H) , 8,03-7,99 (m, 2H) , 7,80 (m, 1H) , 7,80 (d, J=8,l, 1H) , 7,72 (t, J=7,8, 1H) , 7,70 (d, J= 7,8, 1H) , 7,16 (dd, J=8, 13 1,9, 1H) , 7,14 (s, 2H) , 7,06 (t, J= 7, 8, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,97 (dd, J=7,8, 1,2, 1H) , 6,88 (d, J=1,9, 1H), 2,32 (s, 6H).
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 154</formula>
ácido 4-{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 164);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,30 (d, J=12,8, 1H) , 10,69 (s, 1H) , 8,69 (d, J=12,8, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,58 (dd, J=8,2, 1,4, 1H) , 7,45 (dd, J=9,3, 2,6, 1H) , 7,11 (m, 2H) , 7,07- 7,01 (m, 3H) , 6,94 (dd, J=I1I1 1,5, 1H) , 6,86 (ddd, J=9,7, 8,2, 2,6, 1H) , 3,92 (t, J=7,2, 2H) , 2,41 (t, J=7,2, 2H) , 2,35 (m, 6H) , 2,00 (qn, J=7,2, 2H). Exemplo 65
<formula>formula see original document page 155</formula>
ácido 3-{3-(l-(l-(3,5-Dimetilfenila)-6- trifluorometila-2-oxo-2 , 3-di-hidro-3-indolideno) etilamino) -2- hidróxifenila} benzóico (Composto 165) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,86 (s, 1H) , 8,31 (t, J=I, 5, 1H) , 8,06 (d, J=7,8, 1H) , 7,77 (d, J=7,8, 1H) , 7,53 (t, J=7, 8, 1H) , 7,46 (d, J= 8,1, 1H) , 7,33 (dq, J=8,l, 0,9, 1H) , 7,30 (dd, J=I1T1 1,3, 1H) , 7,13 (dd, J=I1I1 1,3, 1H) , 7,06 (s, 2H) , 7,02 (t, J=I1I1 1H) , 6,99-6,97 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,37 (s, 6H) .
Exemplo 66
<formula>formula see original document page 155</formula>
ácido 3-{3-(1-(1-(3,4-Dimetilfenila)-6- trif luorometila-2-oxo-2 , 3-di-hidro-3-indolideno) etilamino) -2- hidróxifenila} benzóico (Composto 166) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,91 (s, 1H) , 8,32 (br s, 1H) , 8,06 (d, J=7, 8, 1H) , 7,76 (d, J=7,8, 1H) , 7,54 (t, J=7,8, 1H) , 7,48 (d, J= 8,1, 1H) , 7,35-7,28 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 7,16- 7,10 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 7,04 (t, J=7,6, 1H) , 2,49 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). <formula>formula see original document page 156</formula>
ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3- (5-cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila)hidrazona) indolila} benzóico (Composto 167);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,30 (s, 1H) , 13,03 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,11 (dd, J=2,l, 1,7, 1H) , 8,08 (ddd, J=7,8, 1,7, 1,2, 1H) , 7,99 (d, J=8,0, 1H) , 7,85 (ddd, J=7,8, 2,1, 1,2, 1H) , 7,77 (t, J= 7,8, 1H) , 7,56 (d, J=2,5, 1H) , 7,54 (dq, J=8,0, 10 0,8, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,92 (d, J=2,5, 1H) , 2,97 (m, 1H) , 1,81- 1,67 (m, 5H), 1,44-1,31 (m, 4H), 1,25 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 156</formula>
ácido 3-{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(1- (5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilf enila) amino) etilideno) indolila} benzóico (Composto 168);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,93 (s, 1H) , 8,00-7,97 (m, 2H) , 7,72-7,66 (m, 2H) , 7,34 (dd, J=10,1, 1,8, 1H) , 7,23 (d, J= 2, 5, 1H) , 7,12 (d, J=2,5, 1H) , 6,91-6,84 (m, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 20 2,49 (s, 3H) , 1,82-1,67 (m, 5H) , 1,43-1,32 (m, 4H) , 1,29-1,20 (m, 1H). Exemplo 69
<formula>formula see original document page 157</formula>
ácido 3-{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilf enila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 169);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,09 (d, J=13,2, 1H) , 9,38 (br s, 1H), 8,91 (d, J=13,2, 1H) , 8,02 (t, J=I,8, 1H) , 7,99 (ddd, J=7, 8, 1,8, 1,2, 1H) , 7,77 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,2, 1H) , 7,70 (t, J=7, 8, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,66 (d, J=2,3, 1H) , 6,90 (d, J=2,3, 1H) , 6,90-6,87 (m, 2H), 2,95 (m, 1H) , 1,81-1,66 (m, 5H), 1,44-1,22 (m, 5H).
Exemplo 70
<formula>formula see original document page 157</formula>
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(6-trifluorometila-2-oxo- 2,3-di-hidro-1- (3,5-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 170);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,27 (d, J=13,6, 1H), 9,01 (d, J= 13, 6, 1H) , 7,94 (d, J=8,1, 1H) , 7,60 (d, J=7,6, 1H), 7,41 (d, J= 8, 1,1H), 7,12 (s, 1H), 7,10 (s, 2H) , 6,94 (t, J=7,6, 1H),6,93 (s, 1H), 6,88 (d, J=7,6,1H) , 2,65 (t, J=7,4, 2H),2,37 (s,6H), 2,23 (t, J=7,4, 2H), 1,77 (qn, J=7,4, 2H). Exemplo 71
<formula>formula see original document page 158</formula>
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(6-trifluorometila-2-oxo- 2, 3-di-hidro-1-(3, 4-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} butanóico(Composto 171);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,72 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,6, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,22 (d, J=1 ,7, 1H), 7,15 (dd, J=8,0, 1,7, 1H), 6,97-6,89 (m, 3H), 2,70 (t, J=7,2, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,33 (t, J=7,2, 2H), 1,87 (qn, J=7,2, 2H).
Exemplo 72
<formula>formula see original document page 158</formula>
ácido 3-{3-(7-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1-(3, 5-dimetilfenila)-3-indolilideno)metilamino)indolila} propanóico (Composto 172);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,10 (s, 1H), 11,32 (m, 1H), 10,94 (d, J= 12, 8, 1H), 8,92 (d, J=12,8, 1H) 7,95 (d, J=7,8, 1H), 7,43 (d, J=7, 8, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (d, J=7,8, 1H), 7,19 (d, J=2,4, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,12 (m, 2H) , 7,09 (t, J=7,8, 1H), 6,94 (m, 1H), 2,94 (t, J=7,6, 2H), 2,61 (t, J=7,6, 2H), 2,37 (s, 6H). Exemplo 73
<formula>formula see original document page 159</formula>
ácido 3-{3-(7-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3, 4-dimetilfenila) -3-indolilideno)metilamino) indolila} propanóico (Composto 173);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,09 (s, 1H), 11,33 (d, J=2,2, 1H), 10,92 (d, J=12,8, 1H), 8,91 (d, J=12,8, 1H), 7,94 (d, J= 8, 0, 1H), 7,43 (d, J=8,0, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,0, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,22 (dd, J=8,0, 2,0, 1H), 7,19 (d, J=2,2, 10 1H), 7,09 (t, J= 8, 0, 1H), 6,92 (d, J=I,6, 1H), 2,94 (t, J=7,7, 2H), 2,60 (t, J=7,7, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 74
<formula>formula see original document page 159</formula>
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3, 5- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 174);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 12,07 (s, 1H), 11,08 (d, J= 13, 0, 1H), 8,77 (d, J=13, 0, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,54 (d, J=7,8, 1H), 7,10-7,02 (m, 5H), 6,91 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,23 (m, 2H), 1,77 (m, 2H). Exemplo 75
<formula>formula see original document page 160</formula>
ácido 2-Cloro-3-{3-hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro- 1- (3, 5-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 175);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,48 (br s, 1H), 11,06 (d, J= 12, 6, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,84 (d, J=12,6, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 3H), 7,41 (d, J=7,4, 1H), 7,10-7,05 (m, 5H), 6, 84 (m, 1H), 2,36 (s, 6H).
Exemplo 76
<formula>formula see original document page 160</formula>
ácido 2-Cloro-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- 2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,4- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 176) ;
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,53 (s, 1H), 11,22 (d, J=13,2, 1H), 10,72 (s, 1H), 9,08 (d, J=13,2, 1H), 7,95 (d, J=7,8, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,5, 1H), 7,75 (d, J=I,8, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 1,8, 1H), 7,36 (d, J=8,0, 1H), 7,28 (d, J=2, 1, 1H), 7,21 (dd, J=8,0, 2,1, 1H), 6,92 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Exentplo 77
<formula>formula see original document page 161</formula>
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- 2-OXO-2,3-di-hidro-l-(3,4- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 177);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) 11,42 (d, J=12,9, 1H) , 9,53 (s, 1H) , 8,93 (d, J=12,9, 1H) , 7,87 (d, J=8,l, 1H) , 7,73 (d, J= 8, 1, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,36 (d, J=8,l, 1H) , 7,32 (d, J=2, 1, 1H) , 7,25 (dd, J=8,l, 2,1, 1H) , 7,22 (d, J=I,7, 1H) , 7,11 (dd, J= 8, 1, 1,7, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 2,59 (q, J=7,4, 2H) , 2,36 (s, 6H), 1,19 (t, J=7,4, 3H).
Exemplo 78
<formula>formula see original document page 161</formula>
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- 2-ΟΧΟ-2,3-di-hidro-l-(3 , 5- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 178) ;
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) 11,42 (d, J=12,8, 1H) , 9,54 (s, 1H) , 8,94 (d, J=12,8, 1H) , 7,87 (d, J=8,0, 1H), 7,74 (d, J=8, 5, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,38 (dq, J=8,0, 0,9, 1H) , 7,22 <d, J=I,7, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 7,13 <m, 1H) , 7,11 (dd, J=8,5, 1,7, 1H) , 7,08 (S, 1Η) , 2,59 (q, J=7,4, 2Η) , 2,40 (m, 6Η) , 1,19 (t, J=7,4, 3H) .
Exemplo 79
<formula>formula see original document page 162</formula>
ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro- 1-(3,5-dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila}propenóico (Composto 179);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) 11,24 (d, J=12,3, 1H) , 9,40 (br s, 1H) , 8,71 (d, J=12,3, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,67 (d, J=8,4, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,21 (d, J=I, 8, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7,1 1-7,02 (m, 4H) , 6,90 (m, 1H) , 2,60 (q, J=7,4, 2H) , 2,39 (s, 6H) , 1, 19 (t, J= 7,4, 3H) .
Exemplo 80
<formula>formula see original document page 162</formula>
ácido 4-{2-Hidróxi-3-(4-(2-(3,4-dimetilfenila)-3- oxo-3 , 4-di-hidro-5-metila)pirazolideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 180);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) 8,46 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,49 (d, J= 8,3, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,14 (d, J=8,3, 1H) , 7,01- 6,88 (m, 2H) , 6,92 (t, J=7,3, 1H) , 2,70 (t, J=7,3, 2H) , 2,35 (t, J=7,3, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1,87 (qn, J=7,3, 2H). Exemplo 81
<formula>formula see original document page 163</formula>
acido (Z)-4-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxifenila) aminometilideno)pirrolidinila} butanóico (Composto 181);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10,08 (d, J=12,8, 1H), 7,30 (dt, J=12, 8, 0,8, 1H), 7,06 (s, 3H), 7,03 (dd, J=7,8, 1,8, 1H), 6,95 (t, J-1, 8, 1H), 6,89 (dd, J=7,8, 1,8, 1H), 3,64 (t, J=6,8, 2H), 3,35 (d, J=0, 8, 2H), 2,40 (t, J=7,4, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,97 (m, 2H).
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 163</formula>
acido (E)-4-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxifenila) aminometilideno)pirrolidinila} butanóico (Composto 182);
Este composto foi preparado, conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7,91 (dt, J=13,8, 1,5, 1H), 7,13 (dd, J=7, 8, 1,6, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,99 (t, J=7,8, 1H), 6,90 (dd, J=7,8, 1,6, 1H), 6,81 (d, J=13,8, 1H), 3,64 (t, J=6, 7, 2H), 3,23 (d, J=I,5, 2H), 2,39 (t, J=7,3, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,96 (m, 2H). Exemplo 83
<formula>formula see original document page 164</formula>
ácido (Z)-3-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilf enila) -2-hidróxif enila) aminometilideno) pirrolidinila} benzóico (Composto 183);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, acetona-d6) 10,28 (d, J=12,8, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,04 (ddd, J=7,9, 1,7, 1,2, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (dt, J=12,8, 1,1, 1H), 7,72 (ddd, J=7,9, 2,1, 1,2, 1H), 7,63 (t, J=7,9, 1H), 7,34 (dd, J=7,8, 1,5, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,98 (t, J=7,8, 1H) , 6,86 (dd, J=7,8, 1,5, 1H), 3,54 (d, J=1,1, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Exemplo 84
<formula>formula see original document page 164</formula>
ácido (E)-3-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3, 5- dimetilf enila) -2-hidróxif enila) aminometilideno) pirrolidinila} benzóico (Composto 184);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, acetona-d6) 8,12 (m, 1H) , 8,04 (dt, J=7, 8, 1,5, 1H), 7,98 (dt, J=13,6, 1,8, 1H) , 7,84 (d, J=13,6, 1H), 7,69 (ddd, J=7,8, 2,0, 1,5, 1H), 7,63 (t, J=7,8, 1H), 7,33 (dd, J=7,8, 1,6, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,01 (t, J=7,8, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,92 (dd, J=7,8, 1,6, 1H), 3,57 {d, J=1,8, 2H), 2,34 (m, 6H). Exemplo 85
<formula>formula see original document page 165</formula>
ácido 4-{3-(4-Oxo-2-tio-oxo-5-(3 - (3,5- dimetilfenila)-2-hidróxifenila)hidrozona)tiazolidinila} butanóico (Composto 185);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema I. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) 8,51 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,02-6,89 (m, 3H), 4,21 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Exemplo 86
<formula>formula see original document page 165</formula>
ácido 3-{2-(3-(1-(3.5-Dimetilfenila)-6-cloro-2- oxo-2, 3-di-hidro-indolideno)metilamino) fenilamino} benzóico (Composto 186);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10,96 (d, J=13,0, 1H), 8,90 (d, J=13,0, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,2, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,24 (t, J=7,8, 1H), 7,13 (td, J=I, 6, 1,2, 1H), 7,10 (dd, J=8,2, 2,0, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,68 (d, J=2,0, 1H), 2,32 (s, 6H). Exemplo 87
<formula>formula see original document page 166</formula>
ácido 3-{2-(3-(1-(3,5-Dimetilfenila)-6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- indolideno)metilamino)fenilamino} benzóico (Composto 187);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,13 (d, J=13,2, 1H) , 9,07 (d, J=13,2, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,95 (d, J=8,0, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,42 (dd, J=8, 0, 1,0, 1H) , 7,34 (td, J=7,5, 1,1, 1H) , 7,32- 7,26 (m, 3H) , 7,25 (t, J=7,6, 1H) , 7,17 (td, J=7,5, 1,1, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 7,00 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (d, J=I,0, 1H) , 2,33 (s, 6H) .
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 166</formula>
ácido 3-{2-(4-(2-(3,5-Dimetilfenila)-5-metil-3- oxo-3 , 4-di-hidropirazolideno)metilamino) fenilamino} benzóico (Composto 188);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,50 (d, J=12,0, 1H) , 8,66 (d, J=12,0, 1H), 8,08 (s, 1H) , 7,86 (m, 1H), 7,67 (d, J=2,0, 1H) , 7,62 (dd, J=8,3, 2,0, 1H) , 7,38-7,33 (m, 2H) , 7,32-7,29 (m, 2H) , 7,30 (t, J=I1I1 1H) , 7,23 (td, J=7,6, 1,3, 1H) , 7,10 (d, J=8,3, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) . Exemplo 89
<formula>formula see original document page 167</formula>
ácido (±)-3-metil-5-{2-hidróxi-3-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilamino)fenila} pentanóico (Composto 189);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,29 (d, J=13,4, 1H) , 9,01 (d, J=13,4, 1H) , 7,94 (d, J=8,0, 1H) , 7,58 (dd, J=8,0, 1,5, 1H) , 7,41 (dq, J= 8, 0, 0,7, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 6,95- 6,91 (m, 2H) , 6,89 (dd, J=7,7, 1,5, 1H) , 2,71-2,58 (m, 2H) , 2,37 (s, 6H) , 2,31 (dd, J= 15,0, 5,5, 1H) , 2,04 (dd, J=15,0, 8,5, 1H) , 1,87 (m, 1H), 1,56 (m, 1H) , 1,42 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,6, 3H) .
Exemplo 90
<formula>formula see original document page 167</formula>
ácido (±)-3-{l-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3- (1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro)indolila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 190);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 13,20 (s, 1H) , 7,93 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,1, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,58 (t, J=7,8, 1H) , 7,35 (m, 1H),7,30 (dd, J=7,8, 1,8, 1H) , 7,23 (td, J=7,7, 1,2, 1H) , 7,14- 7,08 (m, 4H) , 7,00 (s, 2H) , 6,89 (t, J=7,7, 1H) , 6,67 (d, J=7,8, 1H), 6,63 (d, J=2,0, 1H), 6,31 (m, 1H) , 2,33 (s, 6H) . 189); <formula>formula see original document page 168</formula>
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-6-metil-2-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 191);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8,52 (s, 1H), 8,16 (m, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,96 (m, 1H) , 7,60-7,52 (m, 2H) , 7,59 (t, J=7,8, 1H), 7,20-7,16 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,37 (s, 6H).
<formula>formula see original document page 168</formula>
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-6-metil-2-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 192);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIIT. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 9,06 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,99 (d, J=7,8, 1H) , 7,93 (d, J=7,8, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,56 (t, J-7, 8, 1H) , 7,48 (d, J=7,8, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7,11 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,37 (s, 6H). Exemplo 93
<formula>formula see original document page 169</formula>
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-2-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 193);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 9,13 (d, J=12,9, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,24 (m, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,03-7,99 (m, 2H) , 7,84 (m, 1H) , 7,65 (t, J=7,7, 1H) , 7,50 (dq, J=7,9, 0,6, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 10 7,12 (m, 2H), 6,95 (q, J=0,85 1H), 2,37 (s, 6H).
Exemplo 94
<formula>formula see original document page 169</formula>
ácido 3-{4-(3-Hidróxi-2-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 194);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,22 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,21 (m, 1H) , 8,16 (d, J=7,7, 1H) , 8,04 (d, J=7,8, 1H) , 8,01 (d, J=I1I1 1H) , 7,80 (d, J= 5,4, 1H) , 7,68 (t, J=I1T1 1H) , 7,60 (dq, J=7, 8, 0,7, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 6,98 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). Exemplo 95
<formula>formula see original document page 170</formula>
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 195);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,10 (d, J=13,8, 1H) , 8,95 (d, J= 13,8, 1H), 8,39 (t, J=1,7, 1H) , 8,35 (d, J=I,3, 1H) , 8,10 (d, J=1,3, 1H), 7,98 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2, 1H) , 7,88 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2, 1H), 7,86 (d, J=7,9, 1H), 7,53 (t, J=7,7, 1H) , 7,43 (dq, J=7,9, 0,9, 1H) , 7,12 (m, 1H), 7,10 (m, 2H) , 6,94 (m, 1H), 2,37 (s, 6H).
Exemplo 96
<formula>formula see original document page 170</formula>
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 196);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 12,91 (s, 1H) , 8,39 (t, J=1,7, 1H) , 8,17 (d, J=1,4, 1H) , 8,06 (d, J=1,4, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,53 (t, J=7,7, 1H), 7,18- 7,15 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 2,37 (s, 6H). Exemplo 97
<formula>formula see original document page 171</formula>
ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(4-(3-oxo-3,4-di-hidro-5- metil-2-(3,4-dimetilfenila)pirazolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 197);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 13,43 (s, lH), 12,99 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 8,40 (t, J=I, 6, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,63 (dd, J=8,l, 1,9, 1H), 7,55 (t, J=7,7, 1H), 7,21 (d, J=8,l, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Exemplo 98
<formula>formula see original document page 171</formula>
ácido 4-{2-(3-oxo-3,4-di-hidro-5-metil-4-(3-(3,4- dimetilf enila) f enila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 198);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema L1H NMR (300 MHz, CDCl3) 13,45 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47- 7,31 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (d, J=I1I1 1H), 3,84 (t, J=6,8, 2H), 2,42 (t, J= 6,8, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,07 (qn, J=6,8, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Exemplo 99
<formula>formula see original document page 172</formula>
ácido 3-{2-Amino-5-metil-3-(3-(6-trifluorometila- 2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilamino)fenila} benzóico (Composto 199);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 10,91 (d, J=13,l, 1H), 8,94 (d, J= 13,1, 1H), 7,98-7,93 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,62 (t, J=7, 6, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,93 (d, J=I,4, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,38 (br s, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,33 (s, 3H).
Exemplo 100
<formula>formula see original document page 172</formula>
ácido 3-{l-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3- (3, 4-dimetilfenila) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 200);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,23 (s, 1H), 10,85 (d, J= 12, 8, 1H), 8,96 (d, J=12,8, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,51-7,39 (m, 4H), 7,26 (d, J=7,8, 1H), 6,94-6,86 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). <formula>formula see original document page 173</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(3-(3,4- dimetilfenila)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 201);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 8,52 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,49-7,43 (m, 2H) , 7,41-7,30 (m, 2H) , 7,23-7,09 (m, 2H), 3,80 (t, J=6,8, 2H) , 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (qn, J=6,8, 2H).
<formula>formula see original document page 173</formula>
ácido (3-(5-Fluoro-2-hidróxi-3-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,4- dimetilfenila)indolideno)metilamino)-1-pirazolila) acético (Composto 202);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 13,26 (s, 1H) , 11,35 (s, 1H) , 11,26 (d, J=13, 0, 1H) , 9,06 (d, J=13,0, 1H) , 7,97 (d, J=2,4, 1H) , 7,93 (d, J=7, 9, 1H) , 7,71 (dd, J=IO,3, 2,8, 1H) , 7,46 (dq, J=7,9, 0,9, 1H) , 7,42 (dd, J=9,5, 2,8, 1H), 7,36 (d, J=8,0, 1H) , 7,29 (d, J=2,1, 1H) , 7,22 (dd, J=8,0, 2,1, 1H) , 7,03 (d, J=2,4, 1H) , 6,94 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) . Exemplo 103
<formula>formula see original document page 174</formula>
ácido (3-(5-Fluoro-2-hidróxi-3-(3-(2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3, 5-dimetilfenila) indolideno)metilamino) -1-pirazolila) acético (Composto 203);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,26 (s, 1H) , 11,30 (s, 1H), 11,13 (d, J=12,7, 1H), 8,83 (d, J=12,7, 1H), 7,96 (d, J=2,4, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,66 (dd, J=10,4, 2,8, 1H) , 7,35 (dd, J=9,6, 2,8, 1H) , 7,11-7,07 (m, 5H) , 7,01 (d, J=2,4, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 5,14 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).
Exemplo 104
<formula>formula see original document page 174</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-fenila) etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 204);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (3 00 MHz, metanol-d4) s,47 (s, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,28-7,14 (m, 5H) , 6,94-6,85 (m, 2H) , 3,81 (t, J=6,7, 2H) , 3,02-2,84 (m, 4H) , 2,32 (t, J=7,6, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H). Exemplo 105
<formula>formula see original document page 175</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-fenila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 205);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 7,54 (m, 1H) , 7,28-7,12 (m, 5H),6,92-6,84 (m,2H),3,79(t, J=6,8, 2H) , 3,00-2,84 <m, 4H),2,34(t,J=7,4, 2H),2,26(s,3H),2,01(m, 2H) .
Exemplo 106
<formula>formula see original document page 175</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(4-metila)fenila) etil) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 206);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 7,53 (m, 1H) , 7,11-7,03 (m, 4H) , 6,91-6,86 (m, 2H) , 3,79 (t, J=6,6, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,34 (t5 J=7,3, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,01 (m, 2H). Exemplo 107
<formula>formula see original document page 176</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3-metila) fenila)etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 207);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 7,53 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,04-6,87 (m, 5H) , 3,79 (t, J=6,6, 2H) , 2,98-2,82 (m, 4H) , 2,34 (t, J-I,3, 2H) , 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H) .
Exemplo 108
<formula>formula see original document page 176</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metila) fenila) etil) fenila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 208);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 7,54 (m, 1H) , 7,16-7,04 (m, 4H) , 6,93-6,84 (m, 2H) , 3,80 (t, J=6,7, 2H) , 2,90 (m, 4H) , 2,34 (t, J=I,3, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H) . Exemplo 109
<formula>formula see original document page 177</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(1-naftila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 209);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 8,17 (d, J=7,9, 1H), 7,86 (d, J= 7, 9, 1H), 7,71 (d, J=7,9, 1H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 3,80 (t, J=6,6, 2H), 3,37 (dd, J=9,2, 6,5, 2H) , 3,09 (dd, J=9,2, 6,5, 2H) , 2,35 (t, J=7,3, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (m, 2H).
Exemplo 110
<formula>formula see original document page 177</formula>
ácido 3-{1-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3-(3,5-dimetilfenila) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 210);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,28 (s, 1H), 11,26 (d, J=13,4, 1H) , 9,29 (d, J=13,4, 1H) , 9,26 (s, 1H), 8,82 (d, J=2,4, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 8,02 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 7,82 (ddd, J= 8,1, 2,1, 1,3, 1H), 7,79 (m, 1H) , 7,75 (t, J=8,l, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,09 (t, J= 7,7,1H), 7,06 (d, J=8,8, 1H), 7,01 (dd, J=I1I1 1,5, 1H), 7,01 (m, 1H), 2,33 (s, 6H). Exemplo 111
<formula>formula see original document page 178</formula>
ácido 3-{l-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(5- fluoro-2-hidróxi-3-(3,5- dimetilfenila)fenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 211);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (3 00 MHz, acetona-d6) 11,43 (d, J=13,3, 1H) , 9,15 (d, J= 13,3, 1H) , 8,67 (d, J=2,3, 1H) , 8,24 (t, J=I, 7, 1H) , 8,15 (m, 1H) , 8,08 (dd, J=8,8, 2,3, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,78 (t, J=7,8, 1H) , 7,66 (dd, J=IO,0, 2,9, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7,14 (d, J=8,8, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,78 (dd, J=9,2, 2,9, 1H), 2,34 (s, 6H).
Exemplo 112
<formula>formula see original document page 178</formula>
ácido 2-Hidróxi-3-{3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino} benzóico (Composto 212);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 11,02 (d, J=12,8, 1H) , 8.84 (d, J= 12,8, 1H) , 7,96 (dd, J=8,l, 1,5, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,52 (dd, J=8,1, 1,5, 1H) , 7,10-7,06 (m, 5H), 7,04 (t, J=8,l, 1H) , 6.85 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 113
<formula>formula see original document page 179</formula>
ácido 2-Hidróxi-3-{3-(6-trifluorometila-2-oxo- 2,3-di-hidro-1-(3,5-dimetilfenila)indolideno)metilamino} benzóico (Composto 213);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11,18 (d, J=12,9, 1H), 9,07 (d, J=12, 9, 1H), 8,00 (dd, J=8,0, 1,4, 1H) , 7,93 (d, J=7,8, 1H), 7,57 (dd, J= 8, 0, 1,4, 1H), 7,44 (dq, J=7,8, 0,9, 1H), 7,36 (d, J=8,l, 1H) , 7,28 (d, J=2,l, 1H), 7,21 (dd, J=8,l, 2,1, 1H), 7,06 (t, J=8,0, 1H), 6,92 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 114
<formula>formula see original document page 179</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-metil-1-butenila) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 214);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 8,49 (s, 1H), 7,49 (d, J= 7, 6, 1H), 7,02-6,90 (m, 2H), 6,30 (d, J=11,1, 1H), 5,65 (dd, J=Il,1, 10,3, 1H) , 3,80 (t, J=6,7, 2H) , 2,66 (m, 1H), 2,31 (t, J=7,5, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,7, 6H). Exeinplo 115
<formula>formula see original document page 180</formula>
ácido 4-{2-(5-meti1-3-οxο-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-heptanilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 215);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 7,53 (dd, J=7,6, 1,5, 1H , 6,97 (dd, J-1, 6, 1,5, 1H), 6,91 (t, J=7,6, 1H), 3,79 (t, J=6,7, 2H), 2,65 (t, J=7,7, 2H), 2,34 (t, J=7,3, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 8H), 0,90 (t, J=68, 3H).
Exemplo 116
<formula>formula see original document page 180</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2- (4-metila) fenila) etenilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 216);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (3 00 MHz, metanol-d4) 7,60 (d, J=7,9, 1H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,21-7,08 (m, 3H), 7,01 (t, J=7,9, 1H), 3,79 (t, J=6, 6, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,34 (t, J=7,3, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,01 (m, 2H). Exemplo 117
<formula>formula see original document page 181</formula>
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3-metila) f enila) etenilf enila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 217);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (3 00 MHz, metanol-d4) 7,59 (d, J=7,8, 1H), 7,09-6,95 (m, 4H), 6,88 (d, J=7,8, 1H), 6,79 (t, J=7,8, 1H), 6,73 (d, J=12,2, 1H), 6,59 (d, J=12,2, 1H), 3,79 (t, J=6,7, 2H), 2,34 (t, J=7,3, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 118
<formula>formula see original document page 181</formula>
ácido 4-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metila)fenila)etilfenila)hidrazona)indolila} butanóico (Composto 218);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 13,04 (s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 7,61 (dd, J= 7,7, 0,7, 1H), 7,51 (dd, J=I1I1 1,6, 1H), 7,33 (td, J=7,7, 1,2, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J=I1I, 1H), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,91 (t, J=I, 7, 1H), 6,83 (dd, J=I1I, 1,5, 1H), 3,84 (t, J= 7, 1, 2H) , 2,89-2,79 (m, 4H), 2,32 (t, J=7,l, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (qn, J=7,1, 2H). Exemplo 119
<formula>formula see original document page 182</formula>
ácido 2-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- (3,5-dimetilfenila)fenila)hidrazona)indolila} acético (Composto 219) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) 7,66 (dd, J=7,7, 1,6, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,27 (td, J=7,7, 1,1, 1H), 7,14-7,10 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 6,99 (t, J=7,7, 1H), 6,95 (d, J=7,7, 1H), 6,89 (dd, J=7,7, 1,6, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).
Exemplo 120
<formula>formula see original document page 182</formula>
ácido 2- {1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metila)fenila)etilfenila)hidrazona)indolila} acético (Composto 220) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,95 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,62 (dd, J= 7, 6, 1,0, 1H), 7,53 (dd, J=7,7, 1,6, 1H), 7,30 (td, J= 7, 6, 1,2, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 5H), 6,91 (t, J=7,7, 1H), 6,84 (dd, J=l,l, 1,6, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,89-2,79 (m, 4H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 121
<formula>formula see original document page 183</formula>
ácido 4-{4-(2-(3-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3 , 4-dimetilfenila) indolilideno) me ti lamino) tiazolila} benzóico (Composto 221) ;
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 12,99 (s, 2H), 11,83 (d, J= 12,2,1H), 11,39 (d, J=12,2, 1H), 8,95 (d, J=12,2, 1H) , 8,56 (d, J=12,2,1H), 8,32 (d, J=7,8 1H), 8,16 (d, J=8,5, 2H), 8,08 (d, J= 8,5, 2H), 8,08 (m, 1H), 8,03 (d, J=8,5, 2H) , 8,02 (d, J=8,5, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,8, 1H), 7,44 (dq, J= 7,8, 0,9, 1H), 7,37 (d, J=7,9, 1H), 7,36. (d, J=7,9, 1H), 7,30 (d, J=2, 1, 1H), 7,24 (d, J=2,1, 1H), 7,23 (dd, J=7,9, 2,1, 1H), 7,18 (dd, J=7,9, 2,1, 1H) , 6,91 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Exemplo 122
<formula>formula see original document page 183</formula>
ácido 3-{1-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-5-metil-3- (1-adamantano) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 222);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema III. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,28 (s, 1H) , 11,22 (d, J=13,7, 1H) , 9,19 (d, J= 13,7, 1H) , 8,81 (d, J=2,4, 1H) , 8,40 (s, 1H), 8,09-8,04 (m, 2H) , 8,01 (dd, J=8,8, 2,4, 1H) , 7,83-7,73 (m, 2H), 7,50 (d, J=I,5, 1H) , 7,07 (d, J=8,8, 1H) , 6,79 (d, J=1,5, 1Η), 2,33 (s, 3Η), 2,09-2,06 (m, 6Η), 2,05-2,02 (m, 3Η), 1,75-1,72 (m, 6Η).
Exemplo 123
<formula>formula see original document page 184</formula>
ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3-(4-hidróxi-5-(3, 4-dimetilfenila) piridinila) hidrazona) indolila} benzóico (Composto 223);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema I. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) 8,25 (s, 1H), 8,11 (dt, J=7,7, 1,6, 1H), 8,07 (t, J=1,6, 1H), 7,90 (d, J=7,8, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,66 (t, J=I1I, 1H) , 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,8, 1H), 7,08 (br s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 124
<formula>formula see original document page 184</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metila)fenila)- etilfenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 224);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 8,47 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 4H), 6,93-6,86 (m, 2H), 3,81 (t, J=6,8, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,32 (t, J=7,4, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (m, 2H). Exemplo 125
<formula>formula see original document page 185</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro)fenila)- etilfenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 225);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) 8,47 (s, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,23-7,14 (m, 2H), 7,07-6,97 (m, 2H) , 6,90-6,85 (m, 2H), 3,81 (t, J=6, S, 2H) , 2,96 (m, 4H) , 2,32 (t, J=7,3, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H).
Exemplo 126
<formula>formula see original document page 185</formula>
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (2 - (1-naf tila) -etil) fenila) aminometilideno) pirazolila} butanóico (Composto 226);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,48 (s, 1H) , 8,17 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=I ,4 Hz, 1H) , 7,71 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 7,55-7,28 (m, 5H) , 6,91-6,88 (m, 2H) , 3,82 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 3,37 (dd, J=9,3, 6,4 Hz, 2H) , 3,10 (dd, J=9,3, 6,4 Hz, 2H) , 2,33 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,01 (m, 2H). Exemplo 127
<formula>formula see original document page 186</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(3,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 227);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,47 (br s, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 3H), 3,80 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,32 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,00 (m, 2H).
Exemplo 128
<formula>formula see original document page 186</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-metóxifenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 228);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,47 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,24-7,04 (m, 3H), 6,94-6,78 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 2,89 (s, 4H), 2,36-2,24 (m, 5H), 2,01 (m, 2H). Exemplo 129
<formula>formula see original document page 187</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 229);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,47-7,30 (m, 1H) , 7,07-6,85 (m, 6H) , 3,82 (m, 2H) , 2,98-2,88 (m, 4H) , 2,30-2,20 (m, 8H), 2,00 (m, 2H).
Exemplo 130
<formula>formula see original document page 187</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 230);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,45 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,56-7,32 (m, 4H) , 7,16 (m, 1H) , 6,91 (s, 2H) , 3,81 (t, J=6,5 Hz, 2H) , 3,12-2,93 (m, 4H) , 2,29 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,25 (m, 3H), 2,00 (m, 2H). Exemplo 131
<formula>formula see original document page 188</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3- (2- (4-fenila) -etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 231);
Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,59-7,56 (m, 3H), 7,51 (d, J=7, 8 Hz, 2H), 7,46-7,37 (m, 4H) , 7,33-7,26 (m, 4H), 6,95-6,91 (m, 2H), 3,81 (t, J=6,5 Hz,2H), 3,04-2,92 (m,4H), 2,32 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (m,2H).
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-cianofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 232);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,45 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7, 5 Hz, 1H), 7,48-7,32 (m, 3H), 6,92-6,81 (m, 2H), 3,80 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Este composto foi preparado como descrito no
Exemplo 132 Exemplo 133
<formula>formula see original document page 189</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-clorofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 233);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,47 (s, 1H) , 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,24-7,14 (m, 3H) , 6,93-6,85 (m, 2H), 3,81 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,08-2,94 (m, 4H), 2,32 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H) , 2, 00 (m, 2H).
Exemplo 134
<formula>formula see original document page 189</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 234);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,48 (s, 1H), 7,45 (m, 1H) , 6,98-6,87 (m, 5H) , 3,81 (t, J=6,9 Hz, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 2,32 (t, J=7,1 Hz, 2H) , 2,29 (s, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) . Exemplo 135
<formula>formula see original document page 190</formula>
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2- trif luorometilafenila) etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 235);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8,81 (s, 1H) , 8,66 (dd, J=2,2, 1,5 Hz, 1H) , 8,24 (ddd, J=8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H) , 7,84 (ddd, J=7,7, 1,5, 1,1 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J=8,0,1,6 Hz,1H),7,70 (m, 1H) , 7,66-7,59 (m, 3H) , 7,44 (m, 1H),7,03(dd, J=7,7,1,6 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J=8,0, 7,7 Hz, 1H), 3,05-2,93 (m,4H) .
Exemplo 136
<formula>formula see original document page 190</formula>
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z)-(2-hidróxi-3-(2-(2-fluorofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 236);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 9,84 (s, 1H),8,79 (s,1H) , 8,65 (dd,J=2,2,1,6 Hz,1H),8,23 (ddd, J=8,2, 2,2,1,1Hz,1H) , 7,84 (ddd,J= 7,8,1,6, 1,1Hz,1H),7,75 (m, 1H),7,62 (dd,J=8,2, 7,8 Hz, 1H),7,33 (m,1H),7,25 (m,1H),7,18-7,09 (m,2H),7,01 (dd J=7,8,1,5 Hz,1H),6,93(t,J=7,8 Hz,1H),3,-00-2,85 (m,4H). Exenqplo 137
<formula>formula see original document page 191</formula>
ácido 3- {2- (5-Trif luorometila-3-OX-O-3 , 4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 237) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 9,80 (s, 1H) , 8,80 (m, 1H) , 8,65 (dd, J=2,2, 1,5 Hz, 1H) , 8,23 (ddd, J=8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H) , 7,84 (ddd, J= 7, 8, 1,5, 1,1 Hz, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,63 (dd, J=8,2, 7,8 Hz, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,17-7,05 (m, 4H) , 6,96 (t, J=7,8 Hz, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) .
Exemplo 138
<formula>formula see original document page 191</formula>
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,5-dimetila- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 238);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.65 (dd, J=2,2, 1,6 Hz, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,23 (ddd, J=8,l, 2,2, 1,0 Hz, 1H) , 7,92 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,0 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J=8,l, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H) , 7,00-6,86 (m, 5H) , 2, 93 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H). Exemplo 139
<formula>formula see original document page 192</formula>
ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,6-dimetila- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila benzóico (Composto 239);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,66 (dd, J=2,l, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H) , 8,25 (ddd, J=8,l, 2,1, 1,0 Hz, 1H) , 7,92 (ddd, J= 7,7, 1,6, 1,0 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J=8,l, 7,7 Hz, 1H) , 7,48 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 5H), 2,95 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 140
<formula>formula see original document page 192</formula>
ácido 3-{2-(5-Fenila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 240);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (3 00 MHz, DMSO) 8,79 (dd, J=2,l, 1, 6 Hz, 1H) , 8,69 (br s, 1H), 8,36 (ddd, J=8,2, 2,1, 1,1 Hz, 1H) , 7,94-7,89 (m, 2H) , 7,78 (ddd, J=7, 8, 1,6, 1,1 Hz, 1H) , 7,67-7,51 (m, 5H) , 7,08- 7,00 (m, 3H), 6,96-6,88 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 2,25 (s,6H). Exemplo 141
<formula>formula see original document page 193</formula>
ácido 3-{2-(5-terto-Butila-3-oxo-3,4-di-hidro- 4(Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 241);
Este composto foi preparado conforme descrito no 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,65 (dd, J=2,1, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,50 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,99-6,84 (m, 5H), 2,95-2,80 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Exemplo 142
<formula>formula see original document page 193</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 242);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 11,86 (d, J=13,6 Hz, 1H), 9,50 (br s, 1H), 8,71 (d, J=13,6 Hz, 1H), 8,66 (dd, J=2,1, 1,6 Hz, 1H), 8,26 (ddd, J=8,1, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,53 {dd, J=8,2, 7,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16-7,07 (m/ 3H), 6,98 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Exenqplo 143
<formula>formula see original document page 194</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluorofenila)-etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 243);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,53 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,07-6,97 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,95 (s, 4H), 2,34 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 144
<formula>formula see original document page 194</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-dimetilfenila)-etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 244);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,54 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,83-6,79 (m, 3H) , 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,34 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 145
<formula>formula see original document page 194</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (4-fenilafenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 245);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,61-7,49 (m, 5H), 7,41 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,33-7,26 (m, 3H), 6,96-6,87 (m, 2H), 3,80 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,02-2,94 (m, 4H), 2,33 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 146
<formula>formula see original document page 195</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metóxifenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 246);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,51 (m, 1H), 7,19-7,04 (m, 2H), 6,93-6,78 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,88 (s, 4H), 2,34 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 147
<formula>formula see original document page 195</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 247);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,52 (m, 1H), 7,22-6,83 (m, 5H), 3,79 (t, J= 6, 7 Hz, 2H), 2,92 (s, 4H), 2,34 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,26-2,22 (m, 6H), 2,01 (qn, J=7,0 Hz, 2H). Exemplo 148
<formula>formula see original document page 196</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-trifluorometilafenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 248);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,65 (d, J=7, 6 Hz, 1H), 7,58- 7,47 (m, 2H) , 7,44-7,32 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,35 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 149
<formula>formula see original document page 196</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-cianofenila) etil) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 249);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 9,60 (s, 1H) , 7,78 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,64 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 7,53-7,47 (m, 2H) , 7,41 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 6,95-6,84 (m, 2H), 3,69 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 2,26 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 1,86 (m, 2H) . Exemplo 150
<formula>formula see original document page 197</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-{2- hidróxi-3- (2- (2-clorofenila) etil) -fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 250);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 3H), 6,92-6,83 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,08-2,92 (m, 4H), 2,34 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 151
<formula>formula see original document page 197</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2, 6-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 251);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,54 {d, J=7,6 Hz, 1H), 6,97- 6,85 (m, 5H), 3,79 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,34 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 152
<formula>formula see original document page 197</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-etilfenila)-etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 252);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,54 (m, 1H), 7,19-7,06 (m, 4H), 6,93-6,86 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 4H), 2,66 (g, J= 7, 5 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Exemplo 153
<formula>formula see original document page 198</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-diclorof enila) -etil) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 253);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13,60 (s, 1H), 12,07 (s, IH):, 9,43 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,69 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,25 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,85 (m, 2H).
Exemplo 154
<formula>formula see original document page 198</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)-etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 254);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,54 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2Η), 6,92-6,85 (m, 3Η), 3,79 (t, J=6,7 Hz, 2Η), 2,93-2,80 (m, 4Η), 2,34 (t, J=7,4 Hz, 2Η), 2,26 (s, 3Η), 2,24 (s, 3Η) , 2,22 (s, 3Η), 2,01 (m, 2Η).
Exemplo 155
<formula>formula see original document page 199</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-6-trifluoro-
metilfenila])etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 255);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,47-7,31 (m, 2H) , 6,96-6,87 (m, 2H) , 3,80 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H), 2,34 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,01 (m, 2H).
Exemplo 156
<formula>formula see original document page 199</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 256);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (3 00 MHz, CD3OD) 7,55 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,06 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J= 7, 9 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H) , 3,80 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,35 (dd, J= 15,3, 8,2 Hz, 2H), 3,02 (dd, J=15,3, 7,6 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H). <formula>formula see original document page 200</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 257);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHzj DMSO) 12,11 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,52-7,45 (m, 3H) , 7,36 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H)9 7,19 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 3,89 (s, 2H) , 3,70 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 2,26 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,87 (m, 2H).
ácido (±)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (1-indanilmetila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 258);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,58 (dd, J=7,7, 1,1 Hz, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 3H) , 6,98-6,91 (m, 2H) , 3,79 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 3,51 (m, 1H) , 3,19 (dd, J=13,8, 6,1 Hz, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H) , 2,72 (dd, J=13,8, 9,4 Hz, 1H) , 2,34 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (m, 1H) , 2,01 (m, 2H), 1,78 (m, 1H). Exemplo 159
<formula>formula see original document page 201</formula>
ácido (±)-3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1-indanilmetila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 259);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,58 (dd, J=I,9, 1,5 Hz, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,12 (m, 1H) , 7,83 (ddd, J=7,8, 1,5, 1,0 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J= 7, 6, 1,7 Hz, 1H) , 7,48 (t, J=7,8 Hz, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H) , 7,00-6,93 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,21 (dd, J= 14, 0, 5,8 Hz, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2,74 (dd, J=14,0, 9,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,80 (m, 1H) .
Exemplo 160
<formula>formula see original document page 201</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)etil)-fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 260);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,78 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,56 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,56 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 3H), 7,02 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 6,97 (t, J=7, 5 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,76 (m, 2H). Exemplo 161
<formula>formula see original document page 202</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 261);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,75 (br s, 1H), 13,15 (br s, 1H) , 9,66 (br s, 1H) , 8,55 (dd, J=2,2, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J=8,2, 2,2, 1,0 Hz, 1H) , 7,79 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 8,2, 7,8 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J=7,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,16-7,10 (m, 2H) , 7,01 (t, J=7,4 Hz, 1H) , 6,99-6,93 (m, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 2,88 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (d, J=I,7 Hz, 3H).
Exemplo 162
<formula>formula see original document page 202</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-f luorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 262);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,75 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 8,55 (t, J=I, 7 Hz, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,59 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,17-7,11 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H), 2,34 (s, 3H) . Exemplo 163
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2, 6-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 263);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. H NMR (500 MHz, DMSO) 13,79 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 8,56 (t, J=I,7 Hz, 1H) , 8,20 (ddd, J=7,9, 1,7, 1,1 Hz, 1H) , 7,79 (ddd, J= 7, 9, 1,7, 1,1 Hz, 1H) , 7,60 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 5H), 2,83 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 6H).
Exemplo 164
<formula>formula see original document page 203</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2 - (2 , 6-diclorof enila) - etil) fenila) hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 264);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 9,59 (br s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,20 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,64-7,54 (m, 2H) , 7,48-7,43 (m, 2H) , 7,28 (dd, J=8,4, 7,5 Hz, 1H) , 7,00-6,86 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 165
<formula>formula see original document page 204</formula>
ácido 3-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metil-6- trifluorometilafenila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 265);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 9,58 (br s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,21 (d, J-1,6 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H) , 7,64-7,50 (m, 5H), 7,02-6,88 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) .
Exemplo 166
<formula>formula see original document page 204</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanila)fenila)-hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 266);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,78 (br s, 1H) , 9,67 (br s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,20 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H) , 7,60 (t, J=7, 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 7,28-7,12 (m, 5H) , 6,98 (t, J=7, 6 Hz, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 3,29 (dd, J=15,6, 7,9 Hz, 2H) , 2,98 (dd, J=15,6, 8,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 167
<formula>formula see original document page 205</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 267);
Este composto foi preparado conforme descrito no
Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,57 (s, 1H) , 8,21 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,60 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (t, J=7,4 Hz, 1H) , 7,20 (t, J=I, 4 Hz, 1H) , 7,13 (t, J=7,6 Hz, 1H) , 3,91 (s, 10, 2H) , 2,36 (s, 3H) .
Exemplo 168
<formula>formula see original document page 205</formula>
ácido (E) -4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 268);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8,48 (br s, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,57-7,43 (m, 3H) , 7,25 (d, J=15,8 Hz, 1H) , 7,03-6,95 (m, 3H) , 3,81 (t, J= 6, 5 Hz, 2H) , 2,27 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H). Exemplo 169
<formula>formula see original document page 206</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-4- (3 , 4-dimetilfenila) -2-piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 269);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8,62 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H) , 7,61 (m, 1H) , 7,58-7,53 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Exemplo 170
<formula>formula see original document page 206</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-6-metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2- piridila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 270);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7,66 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,49 (d, J= 7, 1 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=7,l Hz, 1H) , 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,01 (m, 2H).
Exemplo 171
<formula>formula see original document page 206</formula> ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3 , 4-dimetilfenila) -4-piridila) hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 271);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8,62 (s, 1H) , 8,23-8,12 (m, 2H) , 7,97 (m, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 7,60-7,51 (m, 3H) , 7,41 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 207</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3 , 5-dimetilf enila) -4-piridila) hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 272);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8,52 (t, J=I, 6 Hz, 1H) , 8,17 (d, J= 6,3 Hz, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 7,87 (d, J=6,3 Hz, 1H) , 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,49 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,31 (s, 1H) , 2,44 (s, 6H), 2,38 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 207</formula>
ácido 3- {1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3-(2-hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)indolila}benzóico (Composto 273);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,20 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,11 (dd, J=2,0, 1,6 Hz, 1H) , 8,08 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,92 (d, J=8, 0 Hz, 1H) , 7,86 (ddd, J=7,8, 2,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,77 (t, J=7, 8 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,55 (dq, J=8,0, 0,6 Hz, 1?), 7,22 (m, 1?), 7,15-7,07 (m, 3?), 7,06 (m, 1?), 6,95 (t, J= 7,8 Hz, 1?), 6,91 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1?), 2,88 (m, 2?), 2,82 (m, 2?), 2,28 (s, 3?).
Exemplo 174
<formula>formula see original document page 208</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-benzilfenila)hidrazona)-pirazolila} butanóico (Composto 274);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,30- 7,26 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,92 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,69 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,24 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (m, 2H).
Exemplo 175
<formula>formula see original document page 208</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3-(3-metilfenila) propila) -feniIa) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 275);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 9,43 (s, 1H), 7,47 (d, J=7, 4 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,03-6,90 (m, 5H), 3,69 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (m, 4H). Exemplo 176
<formula>formula see original document page 209</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3-fenilpropila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 276);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 9,44 (s, 1H) , 7,47 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 7,28 (t, J=I, 4 Hz, 2H) , 7,21 (m, 2H) , 7,17 (tt, J=7,4, 1,4 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J=7,4, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,4 Hz, 1H) , 3,69 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,25 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,86 (t, J=7,4 Hz, 4H).
Exemplo 177
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3- (2-metilfenila)propila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 277);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,59 (s, 1H) , 12,09 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 7,48 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,15-7,04 (m, 4H) , 6,98 (dd, J-1, 8, 1,2 Hz, 1H) , 6,93 (t, J=7,8 Hz, 1H) , 3,69 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 2,72 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 2,60 (t, J=8,l Hz, 2H) , 2,25 (t, J=I ,2 Hz, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 1,86 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H). Exemplo 178
<formula>formula see original document page 210</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 278);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, DMS0) 7,48 (m, 1H), 7,34 (td, J=8,5, 6,9 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J=10, 2, 9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (tdd, J=8, 5, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 6,94-6,84 (m, 2H), 3,69 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,95-2,80 (m, 4H), 2,25 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,86 (m, 2H).
Exemplo 179
<formula>formula see original document page 210</formula>
ácido (E)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-piridila)etil)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 279);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8,56 (br s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,55 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,38-7,28 (m, 2H), 6,98 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,80 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,08 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H). Exemplo 180
<formula>formula see original document page 211</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) - (2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- (Z) - etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 280);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,48 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7,09- 6,95 (m, 3H) , 6,88 (d, J=12,l Hz, 1H) , 6,70 (d, J=12,l Hz, 1H) , 6,55 (t, J= 7, 8 Hz, 1H) , 6,44 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 3,79 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 2,34 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,01 (m, 2H) .
Exemplo 181
<formula>formula see original document page 211</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-benzofuranila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 281);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII.. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 7,71 (d,. J=7,4 Hz, 1H) , 7,69- 7,62 (m, 3H) , 7,48 (s, 1H) , 7,34 (t, J=7,4 Hz, 1H) , 7,27 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H) , 3,71 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,26 (t, J=7,l Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,87 (m, 2H). Exemplo 182
<formula>formula see original document page 212</formula>
ácido (Z)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-bromo-etenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 282);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,71-7,59 (m, 2H), 7,48 (d, J= 7, 9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=13, 8 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,09- 6,95 (m, 3H), 6,71 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,79 (t, J=6,6 Hz, 4H), 2,34 (t, J=7,3 Hz, 4H), 2,26 (s, 6H), 2,01 (m, 4H).
Exemplo 183
<formula>formula see original document page 212</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3-metil-1-butenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 283);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,60 (dd, J=7,3, 1,6 Hz, 1H) , 7,00-6,90 (m, 2H) , 6,30 (d, J=1 1,3 Hz, 1H) , 5,65 (dd, J=11,3, 10,4 Hz, 1H), 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,34 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Exemplo 184
<formula>formula see original document page 212</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (2-ciclopropil-etenila) -fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 284);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,59 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J-1,8 Hz, 1H) , 6,95 (t, J=7, 8 Hz, 1H) , 6,33 (d, J=Il, 0 Hz, 1H) , 5,21 (t, J=Il,0 Hz, 1H) , 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 2,33 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,71 (m, 1H) , 0,81 (m, 2H), 0,48 (m, 2H).
Exemplo 185
<formula>formula see original document page 213</formula>
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3-metilbutila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 285);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,51 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J= 7, 6 Hz, 1H) , 6,91 (t, J=7, 6 Hz, 1H) , 3,78 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 2,66 (t, J=7, 9 Hz, 2H) , 2,32 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,01 (m, 2H) , 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 6H) .
Exemplo 186
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-5-fluoro-3- (3 , 5-dimetilfenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 286);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema I. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,38 (dd, J=9,4, 3,1 Hz, 1H) , 7,13 (s, 2Η), 7,04 (s, 1Η), 6,78 (dd, J=9,2, 3,1 Hz, 1Η), 3,78 (t, J=6,1 Hz, 2Η) , 2,36 (s, 6Η) , 2,33 (t, J=7,3 Hz, 2Η) , 2,27 (s, 3Η) , 2,00 (m, 2Η).
Exemplo 187
<formula>formula see original document page 214</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 4-dimetilfenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 287);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema I. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,66 (m, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 10 7,23-7,20 (m, 2H) , 7,08-6,99 (m, 2H) , 3,78 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,00 (m, 2H) .
Exemplo 188
<formula>formula see original document page 214</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 288);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,47 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,96 (d, J-2, 0 Hz, 1H) , 3,78 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 2,93 (m, 1H) , 2,34 (t, J=7, 1 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,91-1,72 (m, 5H) , 1,58-1,27 (m, 5H). Exemplo 189
<formula>formula see original document page 215</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3,5-dimetilf enila) fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 289);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema I. 1H NMR (500 MHz, Acetona-d6) 10,58 (br s, 1H) , 8,28 (br s, 1H) , 7,70 (dd, J=I1S1 1,9 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,08 (t, J=7,6 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J=7, 6, 1,9 Hz, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 3,78 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,38 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,34 (m, 6H) , 2,23 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H).
Exemplo 190
<formula>formula see original document page 215</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) f enila) -hidrazona) pirazolila} benzóico (Composto 290) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema I. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,75 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,56 (t, J=I,8 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J=8,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J= 8, 0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=5,5, 4,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J= 8, 0 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 6H). Exemplo 191
<formula>formula see original document page 216</formula>
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilf enila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 291);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8,53 (m, 1H), 8,19 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J=I, 1 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H) , 7,48 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,2 Hz, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,84-1,67 (m, 6H), 1,46-1,20 (m, 4H).
Exemplo 192
<formula>formula see original document page 216</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3, 4-dimetilfenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 292);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema I. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,60 (s, 1H), 8,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7, 8 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,10-7,02 (m; 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Exemplo 193
<formula>formula see original document page 216</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 - (2-metilf enila) propila) -f enila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 293);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13,75 (s, 1H), 9,61 (s, 1H) , 8,55 (t, J=I,6 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H) , 7,78 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,59 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,16-7,03 (m, 5H), 6,97 (t, J=7,9 Hz, 1H), 2,75 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J=I, 8 Hz, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 1,80 (m, 2H).
<formula>formula see original document page 217</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-benzofuranila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 294);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,57 (t, J=I, 7 Hz, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,70 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H) , 7,65 (d, J=I,9 Hz, 1H) , 7,61 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,36 (td, J=7,5, 1,2 Hz, 1H) , 7,29 (td, J=7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 217</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3- (2-fluorofenila)propila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 295) ; Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz,DMSO) 13,74(s,1H),9,61(s,1H) , 8,55 (t J=I, 6 Hz, 1H),8,20(m,1H) , 7,78(m,1H),7,59 (t,J=7,9 Hz,.1H),7,54 (m, 1H),7,31(m,1H) , 7,24(m,1H),7,16-7,11 (m, 2H),7,02(m, 1H) , 6,97 (t, J=7,7 Hz, 1H),2,72(t,J=7,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,7 Hz,2H),2,34(s,3H), 1,85(m,2H).
Exemplo 196
<formula>formula see original document page 218</formula>
ácido 3-{2-(5-Metila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(3,4-dimetilfenila)- enila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 296);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 11,77 (m, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,73(m,1H),8,64 (m,1H),8,25(ddd J=8,1,2,2, 1,0 Hz, 1H) , 7,76 (m,1H ,7,70 (ddd,J=7,7,1,6,1,0 Hz,1H),7,52(dd,J=8,l, 15 7,7 Hz,1H),7,34 (m,1H),7,26 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=7,8 Hz,1H),7,10-7,05 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s,3H).
Exemplo 197
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(3,5-dimetilfenila)-fenila)aminometilideno) pirazolila} benzóico (Composto 297);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 11,78 (s, 1H),8,74 (br s, 1H),8,65 (m,1H),8,24(m,1H),7,76(m,1H),7,70(m,1H),7,52 (t, J= 7, 9 Hz, 1Η), 7,16 (s, 2Η), 7,10-7,05 (m, 2Η), 7,01 (s, 1Η), 2, 33 (S, 9Η).
Exemplo 198
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- 5 hidróxi-3- (3 , 4-dimetilf enila) -f enila) aminometilideno) pirazolila} butanóico (Composto 298);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,53 (s, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,33 (d, J=I,6 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J=I1I1 1,6 Hz, 1H) , 7,21 (d, 10' J=I,1 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 3,64 (t, J=S1I Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H) , 1,82 (m, 2H) .
Exemplo 199
ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- 15 (3,5-dimetilfenila)-fenila)hidrazona)indolila} propiônico
(Composto 299);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema II. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7,63 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,27 (td, J=I1I1 1,2 Hz, 1H) , 7,12-7,08 (m, 4H) , 20 7,00 (m, 1H) , 6,98 (t, J=7,7 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J=I ,7, 1,6 Hz, 1H) , 4,10 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,71 (t, J=I,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H) . Exemplo 200
<formula>formula see original document page 220</formula>
ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- benzilfenila)hidrazona)-indolila} benzóico (Composto 300);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,01 (s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 8,07 (dd, J=2, 0, 1,7 Hz, 1H), 8,05 (ddd, J=7,8, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J=7,8, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (td, J= 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,1 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,20 (td, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,18 (tt, J=7,l, 1,5 Hz, 1H), 6,94- 6,90 (m, 2H), 6,75 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H).
Exemplo 201
<formula>formula see original document page 220</formula>
ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metilfenila)etil)fenila)-hidrazona)indolila} propiônico (Composto 301);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7,61 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8, 0, 1,4 Hz, 1H), 7,29 (td, J=7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,17-7,03 (m, 6H), 6,86 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=7,5, 1,4 Hz, 1H), 4,13 (t, J=7, 3 Hz, 2H), 2,90 (s, 4H), 2,71 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H). Exemplo 202
<formula>formula see original document page 221</formula>
ácido 3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3(Z) -(2- hidróxi-3-(3-(3-metilfenila)propila)- fenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 302);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 11,13 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 9,17 (br s, 1H) , 8,89 (d, J=13,4 Hzi 1H) , 8,03-8,00 (m, 2H) , 7,79 (m, 1H) , 7,78 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,72 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J=7, 9, 1,5 Hz, 1H) , 7,15 (t, J=I, S Hz, 1H) , 7,14 (dd, J=8,l, 2,0 Hz, 1H) , 7,02-6,96 (m, 3H) , 6,93 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J= 7,9, 1,5 Hz, 1H) , 6,86 (d, J=2, 0 Hz, 1H) , 2,67 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,83 (m, 2H).
Exemplo 203
<formula>formula see original document page 221</formula>
ácido (±)-3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3(Z) - (2-hidróxi-3-(1,2-di-hidro-1-metil-2- indolilafenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 303);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 11,14 (d, J=13,2 Hz, 1H), 9,78 (br s, 1H), 8,94 (d, J=13,2 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,72 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8, 1, 1,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 3H), 7,03 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2, 0 Hz, 1H), 6,76-6,70 (m, 2H), 4,65 (dd, J=Il,2, 8,7 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=15,6, 8,7 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=15, 6, 11,2 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 204
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-metilfenilcarbonila- amino)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 304);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,57 (br s, 1H) , 12,12 (br s, 1H), 10,50 (s, 1H) , 10,27 (br s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,37-7,32 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 3,70 (t, J= 6,7 Hz, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,26 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 2,21 (s, 3H), 1,87 (m, 2H).
Exemplo 205
<formula>formula see original document page 222</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-(2-metilfenila- carbonilamino)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 305);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 10,30 (br s, 1H) , 7,65 (d, J=7, 3 Hz, 1H) , 7,48-7,40 (m, 3H) , 7,36-7,32 (m, 2H) , 3,69 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,26 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,86 (m, 2H). Exemplo 206
<formula>formula see original document page 223</formula>
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(2- (2-fluorofenila) etil) indolilideno) -hidrazinofenila} benzóico (Composto 306);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,03 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,12 (t, J=1, 7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,l, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H) , 7,15-7,07 (m, 5H), 6,98 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=7,2, 6,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Exemplo 207
<formula>formula see original document page 223</formula>
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(2-(2- clorofenila)etil)indolilideno)-hidrazinofenila} benzóico (Composto 307);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,03 (s, 1H) , 12,97 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,12 (t, J=1, 6 Hz, 1H) , 7,94 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,79 (ddd, J=I1I1 1,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H) , 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 {m, 1H), 7,29 (td, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,13- 7,06 (m, 3H), 6,98 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 4,05 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,10 (t, J=7,3 Hz, 2H).
Exemplo 208
<formula>formula see original document page 224</formula>
ácido 3-{3-Hidróxi-2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 2- (3, 4-dimetilfenila) -pirazolilideno)hidrazino-4-piridila} benzóico (Composto 308) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,53 (t, J=I,6 Hz, 1H), 8,20- 8,15 (m, 2H), 8,04 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,1 Hz, 1H), 7,71-7,64 (m, 3H), 7,61 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Exemplo 209
<formula>formula see original document page 224</formula>
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 309);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,75 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,10 (d, J=8, 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 3H), 7,02 (d, J=7, 6 Hz, 1H), 6,97 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,86- 2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 210
<formula>formula see original document page 225</formula>
ácido 3-{3-Hidróxi-2-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila) -3-indolilideno-hidrazino) -4-piridila} benzóico (Composto 310);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,02 (br s, 1H) , 9,68 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H) , 8,25 (br s, 1H) , 8,16 (br s, 1H) , 7,96 (d, J=7,l Hz, 1H) , 7,76 (d, J=7,l Hz, 1H) , 7,61 (t, J=7,7 Hz, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,35 (td, J=7,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,21 (td, J=I,6, 0,7 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 3H) , 6,89 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 2,37 (s, 6H).
Exemplo 211
<formula>formula see original document page 225</formula>
ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(3-hidróxi-6- metil-4- (3 , 4-dimetilfenila) -2-piridila)hidrazona) indolila} benzóico (Composto 311);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII . 1H NMR (500 MHz, DMSO) 12,93 (s, 1H) , 8,07 (t, J=I, 7 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H) , 7,81-7,74 (m, 2H) , 7,74-7,60 (m, 3H), 7,42 (s, 1H) , 7,35 (t, J=I,S Hz, 1H) , 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H) , 7,2-0 (d, J=I ,9 Hz, 1H) , 6,92 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H). Exemplo 212
<formula>formula see original document page 226</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-6-metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2- piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 312);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,50 (dd, J=2,l, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (ddd, J= 8, 1, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,62 (dd, J=8,1, 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=I, 8 Hz, 1H) , 2,63 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 6H).
Exemplo 213
<formula>formula see original document page 226</formula>
ácido 3-{3-Hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila) -6-trifluorometila-3-indolilideno-hidrazino) -2- piridila} benzóico (Composto 313);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema IX. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,25 (s, 1H), 8,42 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J=6, 1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,93 (d, J-6,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 7, 8 Hz, 1H) , 7,61 (dq, J=7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 2,37 (s, 6H). <formula>formula see original document page 227</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3 , 5-dimetilfenila) -4-piridila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 314);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7,89 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,36 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (m, 2H) .
<formula>formula see original document page 227</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-5-fenila-2-benzotienila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 315);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VI. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 12,13 (s, 1H) , 11,25 (s, 1H) , 8,04 (d, J=I,8 Hz, 1H) , 7,89 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,70 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,51 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 7,40 (TT, J=7,6, 1,0 Hz, 1H) , 3,85 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 2,31-2,23 (m, 5H), 1,92 (m, 2H) . Exemplo 216
<formula>formula see original document page 228</formula>
ácido 3-{3-Hidróxi-2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 2-(3,4-dimetilfenila)-4-pirazolideno) hidrazino-5-benzotienila} benzóico (Composto 316);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VI. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8,29 (t, J=I, 6 Hz, 1H) , 8,18 (d, J=I, 7 Hz, 1H) , 8,01 (ddd, J=7,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H) , 7,97 (ddd, J= 7, 8, 1,6, 0,9 Hz, 1H) , 7,96 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J=I,7 Hz, 1H) , 7,64 (t, J=7,8 Hz, 1H) , 7, 62 (dd, J= 8,3, 1,7 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 217
<formula>formula see original document page 228</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3-(2,3- dimetóxicarbonilfenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 317);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema I. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 12,13 (s, lH) , 7,99 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (t, J=7,6 Hz, 1H) , 7,58-7,55 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (t, J= 7, 0 Hz, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 2,26 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,18 (s, 3H), 1,86 (qn, J=7,0 Hz, 2H). Exemplo 218
<formula>formula see original document page 229</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3,5-di-isopropilafenila)-carbonil- hidrazinometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 318);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7,77 (br s, 1H) , 7,30-7,23 (m, 2H) , 3,84 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,34 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H) , 1,28 (d, J=7,0 Hz, 6H) , 1,23 (d, J=6,7 Hz, 6H).
Exemplo 219
<formula>formula see original document page 229</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilfenila) fenila) -aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 319);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8,52 (br s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,1 1-7,09 (m, 2H) , 7,06-7,01 (m, 3H) , 3,79 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 2,36 (s, 6H) , 2,29 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,99 (m, 2H). Exemplo 220
<formula>formula see original document page 230</formula>
ácido (±)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2,3-di-hidro-1-metil-2-oxo-3- indolila)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 320);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,64 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J=7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J=8,0, 7,6 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,62 (dd, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 3,79 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,51 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,81 (d, J=14,4 Hz, 1H), 2,33 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 221
<formula>formula see original document page 230</formula>
ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-5-fluoro-3-(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)etil)fenila)-hidrazona)indolila} propiônico (Composto 321);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,10 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,08 (t, J=1, 8 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (t, J=I1I Hz, 1H), 7,61 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,88 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 222
<formula>formula see original document page 231</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 322);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,77 (s, 1H) , 9,62 (s, 1H) , 8,56 (m, 1H) , 8,21 (m, 1H) , 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,63-7,53 (m, 2H), 7,08-6,88 (m, 5H), 2,87 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2, 24 (s, 3H).
Exemplo 223
ácido (±)-3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2,3-di-hidro-l-metila-2-oxo-3- indolila)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 323);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,59 (dd, J=2,l, 1,6 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J=8,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H) , 7,82 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,0 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J= 8, 1, 1,4 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J=8,2, 7,7 Hz, 1H) , 7,32 (td, J= 7, 6, 1,2 Hz, 1H) , 7,00-6,93 (m, 2H) , 6,83-6,79 (m, 2H) , 6,60 (dd, J=7, 6, 1,4 Hz, 1H) , 3,51 (d, J=14,4 Hz,1H) , 3,20 (s, 3H), 2,80 (d, J=14,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H) . Exemplo 224
<formula>formula see original document page 232</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxo-3- indolilideno)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 324) ;
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,65 (br s, 1H) , 13,16 (br s, 1H) , 10,54 (s, 1H) , 8,53 (dd, J=2,l, 1,6 Hz, 1H) , 8,20 (ddd, J= 8,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H) , 7,84-7,76 (m, 3H), 7,59 (dd, J=8,2, 7,9 Hz, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,40 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,34 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,07 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 6,93 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Exemplo 225
<formula>formula see original document page 232</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(5-flúoro-2-metiIfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 325);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,77 (s, 1H) , 13,15 (s, 1H) , 9,66 (s, 1H), 8,55 (dd, J=2,l, 1,6 Hz, 1H) , 8,20 (ddd, J=8,2, 2,1, 2-0 1,0 Hz, 1H) , 7,79 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,1 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J=8,2, 7,8 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J=8,2, 6,1 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J=10,3, 2,8 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,92 (ddd, J=8,6, 8,2, 2,8 Hz, 1H) , 2,90 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,35 <s, 3H), 2,25 (s, 3H). Exemplo 226
<formula>formula see original document page 233</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(E)-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 326);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 7,85 (m, 1H), 7,62-7,45 (m, 3H), 7,36-7,14 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 3,69 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,25 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,86 (m, 2H).
Exemplo 227
<formula>formula see original document page 233</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-metilfenila)hidrazona)-pirazolila} benzóico (Composto 327);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,61 (dd, J=2,1, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J=8,l, 2,1, 1,0 Hz, 1H) , 7,84 (ddd, J=7,7, 1,5, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H) , 7,52 (dd, J=8,1, 7,7 Hz, 1H) , 6,97 (m, 1H), 6,88 (t, J=7,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 228
<formula>formula see original document page 233</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxo-3- indolilideno)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 328);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,54 (s, 1H), 10,41 (br s, 1H), 8,42 (br, 1H), 7,76 (s, 1H),7,74 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,33 (t, J=7, 8 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 (t, J= 7, 8 Hz, 1H), 3,69 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,26 (t, J=7,l Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,87 (m, 2H).
Exemplo 229
<formula>formula see original document page 234</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(5-fluoro-2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 329);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,53 (m, 1H), 7,09 (dd, J=8,4, 6,1 Hz, 1H), 6,93-6,84 (m, 3H), 6,78 (td, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,79 (t, J= 6, 7 Hz, 2H), 2,96-2,82 (m, 4H), 2,35 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 230
<formula>formula see original document page 234</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-difluorofenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 330); Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,53 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H), 6,91-6,76 (m, 4H), 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,03-2,92 (m, 4H) , 2,34 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 231
<formula>formula see original document page 235</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-dimetilfenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 331);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 232
<formula>formula see original document page 235</formula>
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-metilfenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 332);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exenqplo 233
<formula>formula see original document page 235</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 333);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,49- 7,29 (m, 4H) , 7,18 (dd, J=8,3, 6,2 Hz, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,89 (td, J=8,3, 2,3 Hz, 1H) , 3,79 (t, J=6,6 Hz, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,34 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Exemplo 234
<formula>formula see original document page 236</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(Z) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 334);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 235
<formula>formula see original document page 236</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3(E) -(2-(3- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 335);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII. Exemplo 236
<formula>formula see original document page 237</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 336);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 237
<formula>formula see original document page 237</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2-fluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 337);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 238
<formula>formula see original document page 237</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-fenila-etenila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 338);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII. Exemplo 239
<formula>formula see original document page 238</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-fenila-etinila)-fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 339);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 240
<formula>formula see original document page 238</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila) etinila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico {Composto 340);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 241
<formula>formula see original document page 238</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 341);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII. Exemplo 242
<formula>formula see original document page 239</formula>
ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-fluorofenila) etinila) -fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 342);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 243
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-trifluorometilafenila)-etinila)fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 343);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 244
<formula>formula see original document page 239</formula>
acido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-trifluorometila- fenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 344);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII. Exemplo 245
<formula>formula see original document page 240</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (l-metil-l-indenila-2) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 345);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 246
<formula>formula see original document page 240</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 3-dimetila-2-indenila) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 346);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 247
<formula>formula see original document page 240</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-5-metóxi-3- (2-indenila) -fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 347);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII. <formula>formula see original document page 241</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (4, 7-dimetila-2-indenila) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 348);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
<formula>formula see original document page 241</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (4, 7-difluoro-2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 349);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
<formula>formula see original document page 241</formula>
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-6- trifluorometila-1-(2-(2-metilfenila)-etila)-3(Z) - indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 350) ; Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VIII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,05 (s, 1H), 11,29 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,95 (d, J=13,4 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H} , 7,95 (dd, J= 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 5H), 7,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,06 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H).
Exemplo 251
<formula>formula see original document page 242</formula>
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-6- trifluorometila-1-(2-indenila)-3 (Z)-indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 351);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VIII.
Exemplo 252
<formula>formula see original document page 242</formula>
ácido (±)4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(1,2,3,4-tetra-hidro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 352);
Este composto foi preparado como descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, CD3OD)7,57 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 5H), 7,00 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,79 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,05-2,80 (m, 4H), 2,34 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,10-1,91 (m, 2H). Exemplo 253
<formula>formula see original document page 243</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3- (2- (3 , 4-di-hidro) -naftila) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 353);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 254
<formula>formula see original document page 243</formula>
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3 (E) - (1-indanilideno) -metilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 354);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 255
<formula>formula see original document page 243</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- trifluorometilaf enila) etenila) f enila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 355); Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 256
<formula>formula see original document page 244</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(6-fluoro-2-trifluoro- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 356);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 257
<formula>formula see original document page 244</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(6-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 357);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 258
<formula>formula see original document page 244</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 358);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 259
<formula>formula see original document page 245</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(3-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 359);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 260
<formula>formula see original document page 245</formula>
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 360);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII. <formula>formula see original document page 246</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,5-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 361);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
<formula>formula see original document page 246</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2-trifluoro- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 362);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
<formula>formula see original document page 246</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 363); Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 264
<formula>formula see original document page 247</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(1-(1,2,3,4-tetra-hidro)- naftilideno)metilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 364);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 265
<formula>formula see original document page 247</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-5- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 365);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 266
<formula>formula see original document page 247</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3,5-dimetila-4-
isoxazolila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila) butanóico (Composto 3 66);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 267
<formula>formula see original document page 248</formula>
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,5-dimetila-4- isoxazolila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 367);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 268
<formula>formula see original document page 248</formula>
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2(3-di-hidro-1-(2(E) - (2-metilfenila) etenila)-3 (Z) -indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 3 68);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VIII. Exemplo 269
<formula>formula see original document page 249</formula>
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2(E) - (2 , 4-dif luorofenila) etenila) -3 (Z) -indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 369);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VIII.
Exemplo 270
<formula>formula see original document page 249</formula>
ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2- indenila)-3(Z)-indolilideno)metila-aminofenila} benzóico (Composto 370) ;
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VIII.
Exemplo 271
<formula>formula see original document page 249</formula> ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 371);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,72 (s, 1H) , 13,13 (br s, 1H) , 10,23 (s, 1H) , 8,54 (dd, J=2,l, 1,6 Hz, 1H) , 8,21 (ddd, J=8,0, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,0, 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7, 9, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=10,6, 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=15,9 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J= 15,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J=8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7, 9 Hz, 1H) , 7,04 (td, J=8,4, 2,8 Hz, 1H) , 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Exemplo 272
<formula>formula see original document page 250</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-metilfenila)hidrazona)-pirazolila} butanóico (Composto 372);
Este composto foi preparado conforme descrito no Esquema VII. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 13,57 (br s, 1H) , 12,11 (br s, 1H) , 9,45 (br s, 1H) , 7,46 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,89 (t, J=7, 8 Hz, 1H) , 3,69 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 2,25 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,86 (m, 2H).
Exemplo 273
<formula>formula see original document page 250</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanilidenometila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 373);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 274
<formula>formula see original document page 251</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanilmetila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 374);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 275
<formula>formula see original document page 251</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 375);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 276
<formula>formula see original document page 251</formula> ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3(E) -(2-(2,6-difluorofenila)-
etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 376);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 277
<formula>formula see original document page 252</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2-
metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico
(Composto 377);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 278
<formula>formula see original document page 252</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2-
hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-6-
metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico
(Composto 378);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII. Exemplo 279
<formula>formula see original document page 253</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,3-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 379);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 280
<formula>formula see original document page 253</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,3-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 380);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 281
<formula>formula see original document page 253</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-4- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 381); Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
<formula>formula see original document page 254</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-clorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 382);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
<formula>formula see original document page 254</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2,6-diclorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 383);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
<formula>formula see original document page 254</formula> ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(3-clorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 384);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 285
<formula>formula see original document page 255</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2,5-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 385);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 286
<formula>formula see original document page 255</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2-cloro-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 386);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII. Exemplo 287
<formula>formula see original document page 256</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2-trifluorometila-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico
(Composto 387);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 288
<formula>formula see original document page 256</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,4-diclorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 388);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 289
<formula>formula see original document page 256</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-clorometila-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 389); Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 290
<formula>formula see original document page 257</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,4-
diclorometilf enila) etenila) f enila) hidrazona) pirazolila} benzóico (Composto 390);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 291
<formula>formula see original document page 257</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3 , 4-di-hidro) -naftila) fenila) hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 391);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 292
<formula>formula see original document page 257</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-fluoro)-
naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} -butanórco (Composto 392); Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 293
<formula>formula see original document page 258</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-metila)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 393);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 294
<formula>formula see original document page 258</formula>
ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-metila)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 394);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 295
<formula>formula see original document page 258</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 395); Este composto descrito no Esquema VII.
Exemplo 296
<formula>formula see original document page 259</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-6-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 396);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 297
<formula>formula see original document page 259</formula>
ácido 4-{2-(5-metila-3-òxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-5-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 397);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 298
<formula>formula see original document page 259</formula>
ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-cloro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 398); Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.
Exemplo 299
<formula>formula see original document page 260</formula>
ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 399);
Este composto pode ser preparado conforme descrito no Esquema VII.

Claims (40)

1. "COMPOSTOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem iam composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI: <formula>formula see original document page 261</formula> ou um sal, éster, amida, ou uma pro-droga farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR,14 NO2, CN, NR14R15 uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 é selecionado independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R6 é selecionado de uma alquila Cl-Cl0 opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-Cl0 opcionalmente substituída, e uma hetero-alguila Cl-ClO opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila substituída ou uma hetero-arila substituída, ou R6 é selecionado de (CH2)mR18, C(O)NHR18, C = CR18, CR3=CR4R18, e CR3=R18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; cada R8 e cada R9 é selecionado independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada iam independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contém um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, em que quando R18 contém um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, a posição de ligação ou pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático ou no sistema de anel aromático; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída; D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, ~e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; L é NH ou nulo; Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N ou CR5; Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída; Z é selecionado de: nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático, e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; m é 0, 1, 2, ou 3; e η é 0 ou 1; cada grupo opcionalmente substituído é não- substituído ou substituído independentemente com um ou mais grupos selecionados de alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero- halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, hetero-arila, hetero-ciclo não-aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, 0- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, tri- halometanosulfonila, =0, =S, amino, e derivados protegidos de grupos amino; sendo provido que se Y e <formula>formula see original document page 264</formula> orientado em compostos das Fórmulas I ou II para formar um di- hidropirazolileno, então: (i) D não é naftila se X for N e W é NH; (ii) D não é fenila se X é CH, W é NH, Z é fenila, e R10 ou R11 é - (CH2) o-eOH; (iii) <formula>formula see original document page 264</formula> não é pirazolila ou 5-hidróxi- pirazolila opcionalmente substituída; e (iv) U não é NH; provido mais adiante que seXéNeWéNH, então D não é fenila; e provido adicionalmente que seXéNeWéNH em compostos das Fórmulas III ou VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
2. "COMPOSTOS PARA MODULAR. A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem um composto da Fórmula I, II, ou III: <formula>formula see original document page 265</formula> ou um sal, éster, amida, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1- C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R6 é selecionado de uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, (CH2)mR18, C(O)NHR18, C = CR18, CR3=CR4R18, e CR3=R18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; cada R8 e cada R9 é selecionado independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R10 é selecionado de hidrogênio, hal-ogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contém um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, em que quando R18 contém um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, a posição de ligação ou pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático ou no sistema de anel aromático; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída; D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; L é NH ou nulo; Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N OU CR5; Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída; Z é selecionado de: nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático; e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; m é 0, 1, 2, ou 3; e η é 0 ou 1; cada grupo opcionalmente substituído é não- substituído ou substituído independentemente com vim ou mais grupos selecionados de alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero- halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, hetero-arila, hetero-ciclo não-aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, tri- halometanosulfonila, =0, =S, amino, e derivados protegidos de grupos amino; sendo provido que se Y <formula>formula see original document page 268</formula> é orientado em compostos das Fórmulas I ou II para formar um di- hidropirazolileno, então: (i) D não é naftila se X for N e W é NH; (ii) D não é fenila se X é CH, W é NH, Z é fenila, e R10 ou R11 é -(CH2)0-SOH; (iii) <formula>formula see original document page 268</formula> não é pirazolila ou 5-hidróxi- pirazolila opcionalmente substituída; e (iv) U não é NH; provido mais adiante que se X é N e W é NH, então D não é fenila; e provido adicionalmente que seXéNeWéNHem compostos das Fórmulas III ou VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
3. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que: R1 é selecionado de um halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, alquila C-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 269</formula> em que A, Β, e C são cada um independentemente selecionados de 0, S, e NR20; cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e hetero-halo- alquila C1-C4; R3 e R4 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e uma hetero- alquila C1-C4 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, OR14, alquila C1- C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e halo-hetero- alquila C1-C4; R6 é selecionado de alquila C1-C10, halo-alquila C1-C10, uma hetero-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, C(O)NHR18, C = R18, CR3=CR4R18, e CR3=R18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e iam bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 269</formula> em que A, BeC são cada um independentemente selecionados de 0, S, e N; cada R8 e cada R9 é selecionado independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituí-do; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e halo- hetero-alquila C1-C4; é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e hetero-halo-alquila Cl-C4; R1 é selecionado de hidrogênio, SO2R , alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e hetero-alquila C1-C4; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é alquila C2-C6 e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C4-C7 opcionalmente substituído; é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e arila; G é selecionado de 0, S, e NR14; J é selecionado de O, S, NR14, e CR14R15; K é 0 ou S; Y é selecionado de: <formula>formula see original document page 270</formula>
4. "COMPOSTOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETXNA", caracterizados pelo fato de compreenderem um composto da Fórmula IV, V, ou VI: <formula>formula see original document page 270</formula> ou um sal, és ter, amida, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R6 é selecionado de uma alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, (CH2)mR18, C(O)NHR18, C=R18, CR3=CR4R18, e CR3=R18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; cada R8 e cada R9 é selecionado independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila opcionalmente substituída Cl-Ce, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)OlR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um opcionalmente substituído anel de C3-C8; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contém um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com iam hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, em que quando R18 contiver um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, a posição de ligação pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático ou no sistema de anel aromático; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída; D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; L é NH ou nulo; Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N ou CR5; Z é selecionado de: nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila opcionalmente substituída C1-C6, cada uma opcionalmente fundida com hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático; e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; m é 0, 1, 2, ou 3; e η é O ou 1; cada grupo opcionalmente . substituído é não- substituído ou substituído independentemente com um ou mais grupos selecionados de alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero- halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, hetero-arila, hetero-ciclo não-aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, tri- halometanosulfonila, =0, =S, amino, e derivados protegidos de grupos amino; sendo provido que seXéNeWéNH, então D não é fenila; e provido mais adiante que seXéNeWéNHem compostos das Fórmulas VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido -carboxílico.
5. "COMPOSTOS" de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14i NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 274</formula> em que A, B, e C são cada um independentemente selecionados de O, S, e N; e R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 274</formula> em que A, B, e C são cada um independentemente selecionados de O, S, e N.
6. "COMPOSTOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI: <formula>formula see original document page 275</formula> ou lima pró-droga ou um farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e independentemente de um bio-isóstero de ácido carboxílico; cada R2 é selecionado independentemente de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R6 é selecionado de uma alquila Cl-C10 opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-C10 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl-C10 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila substituída ou uma hetero-arila substituída, ou R6 é selecionado de (CH2)mR18, C(O)NHR18, C=R18, CR3=CR4R18, e CR3=R18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; cada R8 e cada R9 é selecionado independentemente de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contém um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, em que quando R18 contém um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático, a posição de ligação pode estar no hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático ou no sistema de anel aromático; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída; D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; L é NH ou nulo; Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo. ou carbociclo não- aromático; U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N ou CR5; Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída; Z é selecionado de: nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila opcionalmente substituída C6-C10 e uma hetero-arila opcionalmente substituída C1-C8, cada uma opcionalmente fundida com hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático ; e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; m é 0, 1, 2, ou 3; e η é O ou 1; sendo provido que, se X for N, W é NH, e Y não é -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola, e Z ou R6 não são um anel não-aromático opcionalmente substituído fundido com um anel aromático opcionalmente substituído; ou se X for N, W é NH, R6 é alcóxi, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída, Y é -N=CR12- orientado para formar uma di- hidropirazola, e Z não é um anel não-aromático opcionalmente substituído fundido com um anel aromático opcionalmente substituído; então D não é fenila; sendo provido que, seXéN, WéNH, eYé -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola, então D não é naftila; sendo provido que, se U é NH; ou se D e um dos R10 e R11 forma uma 5-hidróxi-pirazola, X é N, e W é NH; ou se E e um dos R10 e R11 forma uma 5-hidróxi-pirazola e X é N, W é NH; ou se E é fenila, um dos R10 ou R11 é - (CH2) 0.6OH, XéC, WéNH, R6 é uma arila opcionalmente substituída ou uma hetero-arila opcionalmente substituída, e Z é nulo, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída; ou se E é fenila, vim dos R10 ou R11 é - (CH2) ο-δΟΗ, X é Ν, W é NH, Z é nulo, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero- arila opcionalmente substituída, e R6 é alquila C1-C6, alcóxi Cl- C6, uma arila opcionalmente substituída, uma hetero-arila opcionalmente substituída, NR21R22 ou um substituinte de metileno heterocíclico conforme representado pela fórmula VII; ou se D é fenila, um dos R10 ou R11 é -(CH2)0-SOH, X é C, W é NH, Z é aromático, e R5 é alcóxi, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída; então Y não é -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola; R20 é selecionado de hidrogênio, uma alquila substituído, uma arila substituída, e uma hetero-arila substituída; R21 e R22 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, e arila; ou R21 e R22 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 ou 6 membros contendo até um outro hetero-átomo selecionado de oxigênio e nitrogênio; <formula>formula see original document page 279</formula> em que A, B, C, e V são cada um independentemente selecionados de O, S, e NR20.
7. "COMPOSTOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem um composto da Fórmula I, II, III, IV, V ou VI: . <formula>formula see original document page 279</formula> em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente -substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R6 é selecionado de uma alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, ou uma hetero-alquila Cl-ClO opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com um arila substituída ou uma hetero-arila substituída, ou R6 é (CH2)mR18 ou C (O)NHR18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; R8 e R9 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar hetero-ciclo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila Cl-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6 ; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila de CrC6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída; D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático ; L é NH ou nulo; Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; U é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N ou CR5; Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída; Z é selecionado de: nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila opcionalmente substituída C1-C8, cada uma opcionalmente fundida com um hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático; e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; m é 0, 1, ou 2; e n é O ou 1; cada grupo opcionalmente substituído é não- substituído ou substituído independentemente com um ou mais grupos selecionados de alquila, hetero-alquila, halo-alquila, hetero- halo-alquila, ciclo-alquila, arila, arilalquila, hetero-arila, hetero-ciclo não-aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, tri- halometanosulfonila, =0, =S, amino, e derivados protegidos de grupos amino; sendo provido que se Y e <formula>formula see original document page 283</formula> orientado em compostos das Fórmulas I ou II para formar um di- hidropirazolileno, então: (i) D não é naftila se X for N e W é NH; (ii) D não é fenila se X é CH, W é NH, Z é fenila, e R10 ou R11 é -(CH2)0-6OH; <formula>formula see original document page 283</formula> (iii) não é pirazolila ou 5-hidróxi- pirazolila opcionalmente substituída; e (iv) U não é NH; provido mais adiante que seXéNeWéNH, então D não é fenila; e provido adicionalmente que seXéNeWéNHem compostos das Fórmulas III ou VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
8. "COMPOSTOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem um composto da Fórmula I, II, ou III: <formula>formula see original document page 283</formula> em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1- C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1- C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R6 é selecionado de uma alquila; C1-C10 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e C(O)NHR18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; R8 e R9 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18 e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um opcionalmente substituído anel de C3-C8; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila de C,-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R18 é selecionado de uma sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída; D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo' ou carbociclo não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; L é NH ou nulo; Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; U é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N OU CR5; Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída; Z é selecionado de: nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila opcionalmente substituída C6-C10 e uma hetero-arila opcionalmente substituída C1-C8, cada uma opcionalmente fundida com um hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático; e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; m é 0, 1, ou 2; e n é 0 ou 1; sendo provido que se Y e <formula>formula see original document page 286</formula> orientado em compostos das Fórmulas I ou II para formar um di- hidropirazolileno, então: (i) D não é naftila se X for N e W é NH; (ii) D não é fenila se X é CH, W é NH, Z é fenila, e R10 ou R11 é - (CH2) 0-6OH; (iii) <formula>formula see original document page 286</formula> não é pirazolila ou 5-hidróxi- pirazolila opcionalmente substituída; e (iv) U não é NH; provido mais adiante que seXéNeWéNH, então D não é fenila; e provido adicionalmente que seXéNeWéNHem compostos das Fórmulas III ou VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
9. "COMPOSTOS" # de acordo com a reivindicação 2 caracterizados pelo fato de que: R1 é selecionado de um halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 287</formula> em que A, B, e C são cada iam independentemente selecionados de O, S, e NR20; R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e hetero-halo-alquila C1-C4; R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e uma hetero- alquila C1-C4 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, OR14, alquila C1- C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e halo-hetero- alquila C1-C4; R6 é selecionado de alquila C1-C10, halo-alquila C1-C10, uma hetero-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e C (O)NHR18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 287</formula> em que A, B, e C são cada um independentemente selecionados de O, S, e N; R8 e R9 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, OR16, NR16R17, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel opcionalmente substituído C3-C8; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, halo- hetero-alquila C1-C4; R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero-alquila C1-C4, e hetero-halo-alquila C1-C4; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, e hetero-alquila C1-C4; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, uma hetero-alquila C1-C4 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é alquila C2-C5 e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C4-C7 opcionalmente substituído; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e arila; G é selecionado de 0, S, e NR14; J é selecionado de 0, S, NR14, e CR14R15;
10. "COMPOSTOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem um composto da Fórmula IV, V, ou VI: K é 0 ou S; L é NH ou nulo; e Y é selecionado de: <formula>formula see original document page 288</formula> ou um sal, és ter, amida, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 é selecionado independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R6 é selecionado de úma alquila Cl-C10 opcionalmente substituída, uma halo-alquila Cl-C10 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila Cl-C10 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e C(O)NHR18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; R8 e R9 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contêm um ou mais hetero-átomos e é opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída; D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbocicl-o não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático ; L é NH' ou nulo; Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; U é selecionado de O, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de 05 NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N ou CR5; Z é selecionado de: nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático; e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila Cl-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; m é 0, 1, ou 2; e n é 0 ou 1; sendo provido que se X é N e W é NH, então D não é fenila; e provido mais adiante que seXéNeWéNHem compostos das Fórmulas VI, então R6, R10, e R11 não contêm funcionalidade carboxílica, de amido, de éster, ou de sulfurato ou um bio-isóstero de ácido carboxílico.
11. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 292</formula> em que A, B, e C são cada um independentemente selecionados de O, s, e N; e R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico selecionado de tetrazola, NHSO2R19, OC(S)NR14R15, SC(O)NR14R15, e <formula>formula see original document page 292</formula> em que A, B, e C são cada um independentemente selecionados de O, S, e N.
12. "COMPOSTOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem um composto da Fórmula I, II, III, IV, V, ou VI: <formula>formula see original document page 292</formula> em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NO2, CN, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e um bio-isóstero de ácido carboxílico; R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e Lima hetero-alquila Cl- C6 opcionalmente substituída; R3 e R4 é selecionado independentemente de hidrogênio, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo- alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1- C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R6 é selecionado de uma alquila C1-C10 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C10 opcionalmente substituída, ou uma hetero-alquila de C1-C10 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com um arila substituída ou um hetero-arila substituída, ou R6 é (CH2)mR18 ou C(O)NHR18; R7 é selecionado de CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 e iim bio-isóstero de ácido carboxílico; R8 e R9 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, OR16, NR16R17, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, (CH2)mR18, e nulo; ou R8 e R9 tomados juntos formam uma olefina opcionalmente substituída; ou R8 e R9 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R10 é selecionado de hidrogênio, halogênio, oxo, OR16, NR16R17, SR16, uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado de hidrogênio, halogênio, OR14, NR14R15, e SR14; ou R11 e R4 são unidos para formar um hetero-ciclo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e halo- hetero-alquila C1-C6; R13 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, hetero- alquila C1-C4, e halo-hetero-alquila C1-C4; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila Cl-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo-alquila C1-C6; R15 é selecionado de hidrogênio, SO2R19, alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hetero-alquila C1-C6, e hetero-halo- alquila C1-C6; R16 e R17 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, uma alquila opcionalmente substituída C1-C6, uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e (CH2)mR18; ou um dos R16 e R17 é uma alquila C2-C6 opcionalmente substituída e o outro dos R16 e R17 é nulo; ou R16 e R17 são unidos para formar um anel C3-C8 opcionalmente substituído; R18 é selecionado de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído que opcionalmente contém um ou mais hetero-átomos e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não-aromático; R19 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C3, halo-alquila C1-C3, e uma arila opcionalmente substituída; D é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; E é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo ou carbociclo não- aromático; L é NH ou nulo; Q é um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais hetero-átomos, e opcionalmente fundido com um hetero-ciclo de não-aromático ou carbociclo; U é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo; W é selecionado de 0, NR4, CR3R4, CO, e nulo; X é N ou CR5; Y é um espaçador de 1-4 átomos compreendendo um ou mais grupos selecionados de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma fenila opcionalmente substituída, e uma hetero-arila opcionalmente substituída; Z é selecionado de: nulo; um espaçador de 2-5 átomos selecionado de uma arila C6-C10 opcionalmente substituída e uma hetero-arila C1-C8 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com hetero-ciclo opcionalmente substituído ou carbociclo não- aromático; e um espaçador de 1-5 átomos selecionado de uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída, uma hetero-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, e uma halo-alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cada uma opcionalmente fundida com uma arila C6-C10 opcionalmente substituída; m é 0, 1, ou 2; e η é 0 ou 1; sendo provido que, se X é N, W é NH, e Y não é -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola, e Z ou R6 não são um anel não-aromático opcionalmente substituído fundido com um anel aromático opcionalmente substituído; ou se X for N, W é NH, R6 é alcóxi, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída, Y é -N=CR12- orientado para formar uma di- hidropirazola, e Z não é um anel não-aromático opcionalmente substituído fundido com um anel aromático opcionalmente substituído; então D não é fenila; sendo provido que, se X for N, W é NH, e Y é -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola, então D não é naftila; sendo provido que, se U é NH; ou se D e um dos R10 e R11 forma uma 5-hi-dróxi-pirazola, X é N, e W é NH; ou se E e um dos R10 e R11 forma uma 5-hidróxi-pirazola e X é N, W é NH; ou se E é fenila, um dos R10 ou R11 é -(CH2)0-SOH, X é C, W é NH, R6 é uma arila opcionalmente substituída ou uma hetero-arila opcionalmente substituída, e Z é nulo, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída; ou se E é fenila, um dos R10 ou R11 é - (CH2) ο-εΟΗ, X é Ν, W é NH, Z é nulo, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero- arila opcionalmente substituída, e R6 é alquila C1-C6, alcóxi Cl- C6, - (CH2) ο-eOR20, uma arila opcionalmente substituída, uma hetero- arila opcionalmente substituída, NR21R22 ou um substituinte de metileno heterocíclico conforme representado pela fórmula VII; ou se D é fenila, um dos R10 ou R11 é -(CH2)0-6OH, X é C, W é NH, Z é aromático, e R6 é alcóxi, uma alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, ou uma hetero-arila opcionalmente substituída; então Y não é -N=CR12- orientado para formar uma di-hidropirazola; R20 é selecionado de hidrogênio, uma alquila substituída, uma arila substituída, e uma hetero-arila substituída; R21 e R22 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, e arila; ou R21 e R22 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 ou 6 membros contendo até um outro hetero-átomo selecionado de oxigênio e nitrogênio; em que A, B, C, e V são cada um independentemente selecionados de O, S, e NR20.
13. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que o composto é o da Fórmula I.
14. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que o composto é o da Fórmula II.
15. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que o composto é o da Fórmula III.
16. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que o composto é o da Fórmula IV.
17. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que o composto é o da Fórmula V.
18. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que o composto é o da Fórmula VI.
19. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o composto é selecionado de: ácido 3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino}-2 ' - hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 101) ; N1-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno]etil}hidrazida ácido -2,4-Di-hidróxi-benzóico (Composto 102); ácido 3 — {3-[(5-Cloro-2-hidróxi-3',4'- dimetilbif enila-3-ila) hidrazona] -2-.oxo-2 , 3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 103); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 104) ; ácido 31 -{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila]amino}-4- fluoro-2'-hidróxi-bifenila-3-carboxilico (Composto 105); -2-(3'-{[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila]amino}-2 ' - hidróxi-bifenila-3-íla)-2-ácido metilpropiônico (Composto 106); ácido 3'-{[1-(3,4-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino}-2 ' - hidróxi-bifenila-3-carboxílico (Composto 107); ácido 4-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto -108); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 109); éster de metila de ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3' , 5 '- dimetilbifenila-3-íla) hidrazona]-2-oxo-6-trif luorometila-2,3-di- hidro-indola-1-íla}benzóico(Composto 110); éster de metila de ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'- dimetilbifenila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 111); ácido 3-{3-t(5-Fluoro-2-hidróxi-3',5'- dimetilbifenila-3-ila)hidrazona] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola-l-ila} benzóico (Composto 112); ácido 3-(3-tl-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno-amino] -2-oxo-2 , 3-di- hidro-benzo-oxazola-7-íla} benzóico (Composto 113); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-5,31,4'-trimetilbifenila- -3-íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-ila) benzóico (Composto 114); N' - {1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido -3-Hidróxi-benzóico (Composto 115); -1-(3,5-Dimetilfenila)-3-{1-[2-(4-hidróxifenila)- -2-oxo-etilamino] etilideno}-6-trifluorometila-1) 3-di-hidro-indola- -2-ona (Composto 116); ácido 3-{3-[(5-Fluoro-2-hidróxi-3',5'- dimetilbif enila-3-íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di- hidro-indola-l-ila} benzóico (Composto 117) ; ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4 *-dimetilbifenila-1-3- íla) hidrazona] -2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 118); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto -119); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',4'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-l-íla} benzóico (Composto 120); -4-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola-l-íla}ácido butírico (Composto 121); ácido 2-Cloro-3-(4-{[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo- -6-trif luorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilidenometila] amino} -3- hidróxifenila) acrílico (Composto 122); N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1,2-di-hidro-indola-3-ilideno]etil}hidrazida ácido -4-Hidróxibenzóico (Composto 123); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',51-dimetilbifenila-3- íla)hidrazona]-5-nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 124); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 125); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-5,3',51-trimetilbifenila- -3-íla)hidrazona]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla} benzóico (Composto 126); N'-{1-[1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1,2-di-hidro-indola-3-ilideno] etil}hidrazida ácido -4-Aminobenzóico (Composto 127); ácido 3-(7-{N'-[1-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-6- trifluorometila-1, 2-di-hidro-indola-3-ilideno]hidrazino}-1H- indola-3-íla) propiônico (Composto 128) ; -4-{3-[N1-(4-Metilbenzoíla)hidrazinometilideno]-2- oxo-2,3-di-hidro-indola-1-íla}ácido benzóico (Composto 129;) ácido 3-{2-oxo-6-trifluorometila-3-[4-(3- trifluorometilfenila)-1H-pirrola-2-ilmetilideno]-2,3-di-hidro- indola-1-íla} benzóico (Composto 130); -3-(7-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenila)-3-metil-5-oxo- -1, 5-di-hidropirazola-4-ilideno]hidrazino}-1H-indola-3-íla) ácido propiônico (Composto 131); ácido 3-(3-{[4-(3,4-Dimetilfenila)tiazol-2- ilamino]metilideno}-2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola-1- íla) benzóico (Composto 132); ácido 3-(3-{[4-(4-Metóxifenila)tiazol-2- ilamino]metileno}-2-oxo-6-trif luorometila-2 , 3-di-hidro-indola-1- íla) benzóico (Composto 133); ácido 3-{3-[(2-Hidróxi-3',5'-dimetilbifenila-3- ilamino)metileno]-2-oxo-6-trifluorometila-2, 3-di-hidro-indola-1- íla} benzóico (Composto 134); ácido 3-{3-[{4-(4-Metilfenila)-2- tiazolilamino)metileno] -2-oxo-6-trifluorometila-2 , 3-di-hidro- indola-l-íla} benzóico (Composto 135); ácido 3-{3-[(3,4-Dimetilbenzoíla- hidrazino)metilideno] -2-oxo-6-trifluorometila-2, 3-di-hidro-indola- -1-íla} benzóico (Composto 136); ácido 3-{3-[(4-Clorobenzoíla- hidrazino)metilideno] -2-oxo-6-trif luorometila-2, 3-di-hidro-indola- -1-ila} benzóico (Composto 137); ácido 3-{3- [ (4-Metóxibenzoíla- hidrazino) metilideno] -2-oxo-6-trifluorometila-2,3-di-hidro-indola- -1-ila} benzóico (Composto 138); ácido 3-{3-[(3,4-Dimetilbenzoíla- hidrazino)metilideno] -2-oxo-6-cloro-2,3-di-hidro-indola-l-ila} benzóico (Composto 139); -1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(2,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino)etilideno] -2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 140); -1-(3 , 4-Dimetilfenila)-3-[1-(4-hidróxibenzoila- hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 141); -1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(2,4-di-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-ΟΧΟ-2,3-di-hidro-indola (Composto 142); -1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(2,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino)etili-deno] -2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 143); -1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 144); -1-(3, 5-Dimetilfenila)-3-[(2,4-di-hidróxibenzoila- hidrazino)metilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 145); -1-(335-Dimetilfenila)-3-[(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-OXO-2,3-di-hidro-indola (Composto 146); ácido 3-(3-[1-(3,4-Di-hidróxibenzoila- hidrazino) etilideno] -2-oxo-6-cloro-2 ,3-di-hidro-indola-l-ila) benzóico (Composto 147); -1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(4-hidróxibenzoíla- hidrazino)metilideno]-2-OXO-2,3-di-hidro-indola (Composto 148); -1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[(3,5-di-isopropila-2- hidróxibenzoíla-hidrazino)metilideno] -2-oxo-2,3-di-hidro-indola (Composto 149); -1-(3,5-Dimetilfenila)-3-[1-(3,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 150); -1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3,4-di- hidróxibenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 151); ácido3-(6-Cloro-3-[(2-hidróxi-3,5-di- isopropilabenzoíla-hidrazino)metilideno] -2-oxo-2,3-di-hidro- indola-l-ila) benzóico (Composto 152); -1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(2,5-di- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 153); -1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-(3-nitro-4- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 154); -1-(3,4-Dimetilfenila)-3-[1-('3-aminosulfonila-4- clorobenzoíla-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 155); -1-(334-Dimetilfenila)-3-[1-(3-amino-4- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2, 3-di-hidro-indola (Composto 156); -1-(3 , 4-Dimetilfenila)-3-[1-(4-metóxi-2- hidróxibenzoila-hidrazino) etilideno] -2-oxo-2 , 3-di-hidro-indola (Composto 157); ácido 3-{3-(l-(3,5-Dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro-3-indolideno)met ilamino-2-hidróxi fenila} benzóico (Composto -158); ácido 3-{3-(3-(3,5-Dimetilfenila)-2- hidróxif enila) aminometilideno) -2-oxo-2, 3-di-hidro-l-indolila} benzóico (Composto 159); ácido 3- {3-(1-(3,4-Dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro-3-indolideno)metilamino-2-hidróxifenila} benzóico (Composto -160) ; ácido 4-{1-(6-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- (3,5-dimetilfenila) -aminocarbonilfenila)aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 161); ácido 4-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3,5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 162); ácido 3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3, 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 163); ácido 4-{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno) indolila} butanóico (Composto 164); ácido 3-{3-(1-(1-(3,5-Dimetilfenila)-6- trifluorometila-2-oxo-2 , 3-di-hidro-3-indolideno) etilamino) -2- hidróxifenila} benzóico (Composto 165); ácido 3-{3-(1-(1-(3,4-Dimetilfenila)-6- trif luorometila-2-oxo-2, 3-di-hidro-3-indolideno) etilamino) -2- hidróxifenila} benzóico (Composto 166); ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- - 3- (5-cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) hidrazona) indolila} benzóico (Composto 167) ; ácido 3-{l-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(1-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) amino) etilideno) indolila} benzóico (Composto 168); ácido 3-{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 169); ácido 4-{2-Hidróxi-3-(6-trifluorometila-2-oxo- - 2,3-di-hidro-l- (3 , 5-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 170); ácido 4-{2-Hidróxi-3-(6-trifluorometila-2-oxo- - 2,3-di-hidro-l- (3 , 4-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 171) ; ácido ( 3-{3-(7-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3 , 5-dimetilfenila) -3-indolilideno)metilamino) indolila} propanóico (Composto 172); ácido 3- {3-(7-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3 , 4-dimetilfenila) -3-indolilideno)metilamino) indolila} propanóico (Composto 173); ácido 4-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3, 5- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 174); ácido 2-Cloro-3-{3-hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro- -1- (3 , 5-dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 175); ácido 2—Cloro—3 — {3-hidróxi-4-(6—trif luorometila- -2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,4- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 176) ; ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- -2-ΟΧΟ-2,3-di-hidro-l-(3,4- dimetilfenila) indolilideno)metilaminofenila} propenóico -(Composto 177); ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(6-trifluorometila- -2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 178); ácido 2-etilo-3-{3-hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro- -1-(3,5-dimetilfenila)indolilideno)metilaminofenila} propenóico (Composto 179); ácido 4-{2-Hidróxi-3-(4-(2-(3,4-dimetilfenila)-3- oxo-3, 4-di-hidro-5-metila) pirazolideno)metilaminofenila} butanóico (Composto 180); ácido (Z)-4-{l-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxif enila) aminometilideno)pirrolidinila} butanóico (Composto 181); ácido (E)-4-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3-(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxif enila) aminometilideno) pirrolidinila} butanóico (Composto 182); ácido (Z)-3-{l-(2,5-Di-oxo-3-(3 -(3,5- dimetilfenila) -2-hidróxif enila) aminometilideno)pirrolidinila} benzóico (Composto 183); ácido (Ε)-3-{1-(2,5-Di-oxo-3-(3 - (3,5- dimetilfenila) -2-hidróxifenila) aminometilideno)pirrolidinila} benzóico (Composto 184); ácido 4-{3-(4-Oxo-2-tio-oxo-5-(3 - (3,5- dimetilfenila) -2-hidróxifenila) hidrozona) tiazolidinila} butanóico (Composto 185); ácido 3-{2-(3-(1-(3.5-Dimetilfenila)-6-cloro-2- oxo-2, 3-di-hidro-indolideno)metilamino) fenilamino} benzóico (Composto 186); ácido 3-{2-(3-(1-(3,5-Dimetilfenila)-6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- indolideno)metilamino)fenilamino} benzóico (Composto 187); ácido 3-{2-(4-(2-(3,5-Dimetilfenila)-5-metil-3- oxo-3,4-di-hidropirazolideno)metilamino)fenilamino} benzóico (Composto 188); ácido (±)-3-metil-5-{2-hidróxi-3-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilamino)fenila} pentanóico (Composto 189); ácido (±)-3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3- (1-(3,5-dimetilfenila)-2-oxo-2,3-di- hidro)indolila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 190); ácido 3-{4-(3-Hidróxi-6-metil-2-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 191); ácido 3-{4-(3-Hidróxi-6-metil-2-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 192); ácido 3-{4-(3-Hidróxi-2-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 193); ácido 3 - {4-(3-Hidróxi-2-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 194); ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino)piridinila} benzóico (Composto 195); ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(3-(6-trifluorometila-2- oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila) indolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 196); ácido 3-{5-(4-Hidróxi-3-(4-(3-oxo-3,4-di-hidro-5- metil-2-(3,4-dimetilfenila)pirazolila)hidrazona)piridinila} benzóico (Composto 197); ácido 4-{2-(3-oxo-3,4-di-hidro-5-metil-4-(3-(3,4- dimetilfenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 198); ácido 3-{2-Amino-5-metil-3-(3-(6-trifluorometila- 2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)indolilideno)metilamino)fenila} benzóico (Composto 199); ácidon 3-{1-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(3- (3,4-dimetilf enila) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 200); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(3-(3,4- dimetilfenila)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 201); ácido(3-(5-Fluoro-2-hidróxi-3-(3-(6- trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,4- dimetilfenila)indolideno)metilamino)-1-pirazolila) acético (Composto 202); ácido(3-(5-Fluoro-2-hidróxi-3-(3-(2-oxo-2,3-di- hidro-1-(3,5-dimetilfenila) indolideno)metilamino)-1-pirazolila) acético (Composto 203); ácido4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-fenila)etil)fenila)aminometilideno) pirazolila} butanóico(Composto 204); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-fenila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 205); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (4-metila) fenila) etil) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 206); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3-metila) fenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 207); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metila) fenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 208); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(1-naftila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 209); ácido 3-{1-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-3-(3,5-dimetilfenila) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico(Composto 210) ; ácido 3-{1-(5-Nitro-2-òxo-2,3-di-hidro-3-(5- fluoro-2-hidróxi-3-(3,5- dimetilfenila)fenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto -211); ácido 2-Hidróxi-3-{3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3,5- dimetilfenila)indolideno)metilamino} benzóico (Composto 212); ácido 2-Hidróxi-3-{3-(6-trifluorometila-2-oxo- -2,3-di-hidro-1-(3,5-dimetilfenila)indolideno)metilamino} benzóico (Composto 213); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3-metil-l-butenila) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 214); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-{2- hidróxi-3-heptanilfenila)hidrazona)pirazolila} butanói-co (Composto 215); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (4-metila) fenila)etenilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 216); ácido 4-{2- (5-metil-3-oxo-3, 4-di-hidro-4- (2- hidróxi-3- (2- (3-metila) fenila) etenilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 217) ; ácido 4-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metila)fenila)etilfenila)hidrazona)indolila} butanóico (Composto 218); ácido 2-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- (3 , 5-dimetilfenila)fenila)hidrazona)indolila} acético (Composto 219); ácido 2-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metila)fenila)etilfenila)hidrazona)indolila} acético (Composto 220); ácido 4-{4-(2-(3-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di- hidro-1- (3 , 4-dimetilfenila) indolilideno)metilamino) tiazolila} benzóico (Composto 221); ácido 3-{1-(5-Nitro-2-oxo-2,3-di-hidro-3-(2- hidróxi-5-metil-3- (1-adamantano) fenila) aminometilideno) indolila} benzóico (Composto 222); ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- 3- (4-hidróxi-5- (3 , 4-dimetilf enila) piridini la) hidrazona) indolila} benzóico (Composto 223); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metila)fenila)- etilfenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 224); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro)fenila)- etilfenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 225); e um sal, éster, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de quaisquer desses compostos.
20. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o composto é selecionado de: ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2- (1-naftila) -etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 226); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(3,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 227); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-metóxifenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 228); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 229); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 230); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(4-fenila) -etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 231); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2-cianofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 232); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-clorofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 233); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 234); ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro-4 (Z)-(2-hidróxi-3-(2-(2- trif luorometilafenila) etil) fenila) aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 235); ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro-4 (Z)-(2-hidróxi-3-(2-(2-fluorofenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 236); ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro-4 (Z)-(2-hidróxi-3-(2-(2-metil- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 237); ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro-4 (Z)-(2-hidróxi-3-(2-(2,5-dimetila- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 238); ácido 3-{2-(5-Trifluorometila-3-oxo-3,4-di-hidro- -4 (Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,6-dimetila- fenila)etil)fenila)aminometilideno)pirazolila benzóico (Composto 239); ácido 3-{2-(5-Fenila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 240); ácido 3-{2-(5-terto-Butila-3-oxo-3,4-di-hidro- -4 (Z) -(2-hidróxi-3-(2-(2,5-dimetilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 241); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)- etil)fenila)aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 242); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (2- (2-fluorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 243); ácido 4 - {2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (3 , 4-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 244); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (4-fenilafenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 245); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metóxifenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 246); ácido 4-{2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 247); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-trifluorometilafenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 248); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-cianofenila) etil) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 249); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-clorofenila) etil) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 250); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2 , 6-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 251); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-etilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 252); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2 , 6-diclorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 253); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2, 5-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 254); ácido 4 - {2 - (5-metil-3-oxo-2 , 3-di-hidro-4- (2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-6-trifluoro- metilfenila])etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 255); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 256); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 257); ácido (±)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (1-indanilmetila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 258); ácido (±) -3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (1-indanilmetila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 259); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilfenila) etil) -fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 260); ácido 3- {2- (5-metil-3-oxo-2,3-di-hi-dro-4- (2- hidróxi-3-(2-(2-fluoro-3-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 261); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-fluorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 262); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2 , 6-dimetilfenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 263); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2 , 6-diclorofenila) -etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 264); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metil-6- trifluorometilafenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 265); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-indanila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 266) ; ácido 3 - {2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-indenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 267); ácido (E) - 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 268) ; ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-4- (3 , 4-dimetilfenila) -2-piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 269); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-6-metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2- piridila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 270); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3 , 4-dimetilfenila) -4-piridila) hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 271); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2- (3 , 5-dimetilfenila) -4-piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 272); ácido 3-{1-(6-Trifluorometila-2-oxo-2,3-di-hidro- -3-(2-hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)indolila}benzóico (Composto 273); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-benzilfenila)hidrazona)-pirazolila} butanóico (Composto -274); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3 - (3 - (3 -metil fenila) propila) - fenila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 275); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3-fenilpropila) - fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 276); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3 - (2-metilfenila)propila) - fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 277); ácido4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 278); ácido (E)-4-{2-(5-metil-3-óxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2- (2-piridila) etil) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 279); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- (Z) - etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 280); ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-benzofuranila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 281); ácido (Z)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-bromo-etenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 282); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(3-metil-1-butenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 283); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3- (2-ciclopropil-etenila)-fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 284); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3-metilbutila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 285); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-5-f luoro-3- (3 , 5-dimetilfenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 286); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 4-dimetilfenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 287); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 288) ; ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) fenila) -hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 289); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (3 , 5-dimetilf enila) fenila) -hidrazona) pirazolila} benzóico (Composto 290) ; ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-ciclo-hexilfenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 291); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-C2- hidróxi-3- (3 , 4-dimetilfenila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 292); ácido 4 - {2 - (5-metil-3-oxo-2,3-di-hidr-o-4- (2- hidróxi-3- (3- (2-metilfenila)propila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 293); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-benzofuranila) fenila) -hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 294); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi- 3 - (3 - (2 - f luorof enila) propila) - fenila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 295); ácido 3-{2-(5-Metila-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3 , 4-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 296); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3, 5-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno)pirazolila} benzóico (Composto 297); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4(Z) -(2- hidróxi-3- (3, 4-dimetilfenila) -fenila) aminometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 298); ácido 3-{1-(2-0x0-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- (3, 5-dimetilfenila)-fenila)hidrazona)indolila) propiônico (Composto 299); ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3- benzilfenila)hidrazona)-indolila} benzóico (Composto 300); ácido 3-(1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(2-hidróxi-3-(2- (2-metilfenila)etil)fenila)-hidrazona)indolila} propiônico (Composto 301); ácido 3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3(Z) — (2 — hidróxi-3-(3-(3-metilfenila)propila)- fenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 302); ácido (±)-3-{1-(6-Cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-3(Z)- (2-hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2- indolilafenila)aminometilideno)indolila} benzóico (Composto 303); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-metilfenilcarbonila- amino)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 304); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-4-(5- cloro-2-hidróxi-3-(2-metilfenila- carbonilamino)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 305); ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2-(2- fluorofenila) etil) indolilideno) -hidrazinofenila} benzóico (Composto 306); ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(2-(2- clorofenila) etil) indolilideno) -hidrazinofenila} benzóico (Composto 307); ácido 3-{3-Hidróxi-2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 2- (3, 4-dimetilfenila) -pirazolilideno)hidrazino-4-piridila} benzóico (Composto 308); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-metilfenila)-etil) fenila) hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 309); ácido 3-{3-Hidróxi-2-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(3,5- dimetilfenila)-3-indolilideno-hidrazino)-4-piridila} benzóico (Composto 310); ácido 3-{1-(2-Oxo-2,3-di-hidro-3-(3-hidróxi-6- metil-4-(3 , 4-dimetilf enila)-2-piridila) hidrazona) indolila} benzóico (Composto 311); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-6-metil-4-(3,4-dimetilfenila)-2- piridila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 312); ácido 3-{3-Hidróxi-4-(2-oxo-2,3-di-hidro-l-(3, 5- dimetilfenila)-6-trifluorometila-3-indolilideno-hidrazino)-2- piridila} benzóico (Composto 313); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-2-(3 , 5-dimetilfenila)-4-piridila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 314); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3- hidróxi-5-fenila-2-benzotienila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 315) ; ácido 3-{3-Hidróxi-2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 2-(3 , 4-dimetilf enila)-4-pirazolideno) hidrazino-5-benzotienila} benzóico (Composto 316); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(3—(2,3— dimetóxicarbonilfenila)fenila)-hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 317); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3,5-di-isopropilafenila)-carbonil- hidrazinometilideno)pirazolila} butanóico (Composto 318) ; ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(Z)-(2- hidróxi-3-(3 , 5-dimetilf enila) fenila)-aminometilideno) pirazolila} butanóico (Composto 319); ácido (+)-4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2,3-di-hidro-1-metil-2-oxo-3- indolila)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 320) ; ácido 3-{l-(2-Oxo-2,3-di-hidro-5-fluoro-3-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilfenila) etil) fenila) -hidrazona) indolila} propiônico (Composto 321); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2 , 5-dimetilfenila) etil) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 322); ácido (±) -3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2,3-di-hidro-l-metila-2-oxo-3- indolila)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 323); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxo-3- indolilideno)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 324); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(5-fluoro-2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico {Composto 325); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4(E) -(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 326); ácido 3-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-metilfenila)hidrazona)-pirazolila} benzóico (Composto 327); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1,2-di-hidro-l-metil-2-oxo-3- indolilideno)metila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 328); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(5-fluoro-2-metilfenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 329); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-difluorofenila)- etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 330); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-dimetilfenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 331); ácido4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2-metilfenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 332); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila}butanóico (Composto 333); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(Z)-(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 334); ácido4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(3- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 335); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2- (4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 336); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2-fluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 337); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3 (E) - (2-fenila-etenila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 338); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-fenila-etinila) - fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 339); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2- (2-metilfenila) etinila) -fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 340); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,6-dimetilfenila)- etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 341); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-fluorofenila) etinila)-fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 342); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2-trifluorometilafenila)- etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 343); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-trifluorometila- fenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 344); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(1-metil-1-indenila-2) fenila) -hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 345); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(3, 3-dimetila-2-indenila) fenila) hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 346); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-5-metóxi-3-(2-indenila) -fenila)hidrazona)pirazolila} -1 butanóico (Composto 347); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(4,7-dimetila-2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 348); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(4,7-difluoro-2-indenila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 349); ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-6- trifluorometila-1-(2-(2-metilfenila)-etila)-3(Z)- indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 350); ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-6- trifluorometila-1-(2-indenila)-3(Z)-indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 351); ácido (±)4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(1,2,3,4-tetra-hidro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 352); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-(3, 4-di-hidro)-naftila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 353); ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3 (E)-(1-indanilideno)-metilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 354); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- trifluorometilafenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 355); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(6-fluoro-2-trifluoro- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 356); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(6-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 357); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 358); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 359); ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 360); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,5-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 361); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2-trifluoro- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 362); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(2,4-difluorofenila)- etinila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 363); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(1-(1,2,3,4-tetra-hidro)- naftilideno)metilfenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto -364) ; ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-5- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 365); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3,5-dimetila-4- isoxazolila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila) butanóico (Composto 366); ácido 4-{2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,5-dimetila-4- isoxazolila)etil)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 367); ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(2(E) - (2-metilfenila) etenila)-3 (Z)-indolilideno)metilaminofenila} benzóico (Composto 3 68); ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(2(E)- (2,4-dif luorofenila) etenila)-3(Z)-indolilideno)metilaminofenila} benzóico(Composto 369); ácido 3-{2-Hidróxi-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1-(2- indenila)-3(Z)-indolilideno)metila-aminofenila} benzóico (Composto 370); ácido3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(5-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 371); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-metilfenila)hidrazona)-pirazolila} butanóico (Composto 372); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-indanilidenometila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 373); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3- (2-indanilmetila) fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 374); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2,4-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 375); ácido 3-{2- (5-metil-3-oxo-2 , 3-di-hidro-4- (2- hidróxi-3(E) -(2-(2,6-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 376); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(4-fluoro-2- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 377); ácido 3-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-6- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 378); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,3-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 379); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,3-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 380); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-fluoro-4- metilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 381); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-clorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 382); ácido 4-{2-(5-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2,6-diclorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 383); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(3-clorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 384); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,5-difluorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 385); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-cloro-4- fluorofenila) etenila) fenila) hidrazona) pirazolila} butanóico (Composto 386); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-trifluorometila-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 387); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2,4-diclorofenila)- etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 388); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E) -(2-(2-clorometila-4- fluorofenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 389); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3(E)-(2-(2,4- diclorometilfenila)etenila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 390); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro)-naftila) fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 391); ácido4-{2-(5-metil-3-óxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 392); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-metila)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 393); ácido 4-(2-(5-Metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-metila)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 394); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 395); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-6-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 396); ácido 4-{2-(5-metila-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-5-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 397); ácido 4-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-8-cloro) - naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} butanóico (Composto 398); ácido 3-{2-(5-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-4-(2- hidróxi-3-(2-(3,4-di-hidro-7-fluoro)- naftila)fenila)hidrazona)pirazolila} benzóico (Composto 399); e um sal, éster, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável de quaisquer desses compostos.
21. "COMPOSTOS", de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo fato de que os compostos são um modulador seletivo de TPO.
22. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação -21, caracterizados pelo fato de que o composto é que um imitador de TPO.
23. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação -21, caracterizados pelo fato de que o composto é um receptor agonista seletivo de TPO.
24. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação -21, caracterizados pelo fato de que o composto é um receptor seletivo agonista parcial de TPO.
25. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação -21, caracterizados pelo fato de que o composto é um TPO receptor seletivo antagonista.
26. "COMPOSTOS", de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo fato de que são um composto de ligação a um receptor seletivo de TPO.
27. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação -26, caracterizados pelo fato de que o composto é um modulador especifico ao tecido.
28. "MÉTODOS PARA. MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de que são para modular uma atividade de TPO em uma célula compreendendo contactar uma célula com um composto de qualquer uma das reivindicações anteriores.
29. "MÉTODOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem um método para identificar um composto que modula uma atividade de TPO, compreendendo contactar uma célula que expressa um receptor de TPO com um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 27; e monitorar um efeito do composto na célula.
30. "MÉTODOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem um método para tratar um paciente, compreendendo administrar ao paciente um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 27.
31. "MÉTODOS", de acordo com a reivindicação 30, caracterizados pelo fato de que o paciente sofre de uma forma de trombocitopenia.
32. "MÉTODOS", de acordo com a reivindicação 31, caracterizados pelo fato de que a trombocitopenia é resultado de radiação ou quimioterapia.
33. "MÉTODOS", de acordo com a reivindicação 30, caracterizados pelo fato de compreenderem adicionalmente a coleta -1 de células do paciente.
34. "MÉTODOS", de acordo com a reivindicação 30, caracterizados pelo fato de que o tratamento é profilático.
35. "MÉTODOS", de acordo com a reivindicação 30, caracterizados pelo fato de que o paciente sofre de uma condição que afeta o sistema nervoso.
36. "MÉTODOS", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de que o paciente sofre de uma doença selecionada de esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, e distrofia múltipla.
37. "MÉTODOS", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de que o paciente sofre de dano ao sistema nervoso.
38. "MÉTODOS", de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo fato de que o paciente sofre de dano à corda espinhal.
39. "COMPOSTOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE TROMBOPOIETINA", caracterizados pelo fato de compreenderem uma composição farmacêutica compreendendo um carreador, diluente, ou excipiente fisiologicamente aceitável; e um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 27.
40. "COMPOSTOS", de acordo com a reivindicação -39, caracterizados pelo fato de que a composição farmacêutica é usada para tratar uma condição selecionada de trombocitopenia e uma condição que afeta o sistema nervoso.
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