BRPI0620543A2 - processo para a produção de iohexol - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PRODUçãO DE IOHEXOL. Processo para a produção de iohexol compreende alquilar 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo- isoftalamida usando 2- (2-metoxi-etoxi) -etanol como solvente na presença de uma base, e opcionalmente isolar o iohexol bruto da mistura reagente. Preferivelmente, o agente de alquilação é l-cloro-propano-2,3-diol e a base é um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
Description
"PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE IOHEXOL"
A presente invenção refere-se a um processo para a produção de iohexol, 5- [N-2,3-diidroxipropil)-acetamido] - N, N' -bis(2,3-diidroxipropil)2,4,6-tri-iodo-isoftalamida.
0 iohexol é um dos agentes de contraste de raios-X iodado não iônico muitíssimo freqüentemente usado. A produção de iohexol envolve uma síntese de múltiplas etapas.
A literatura divulgou vários métodos para a síntese do iohexol. Dado que a dose de iohexol que se administra durante um curto período de tempo, pode ser de até, ou ainda mais que 100 g, o uso de solventes com baixa toxicidade na última etapa, é crucial uma vez que se espera que algum solvente residual, mesmo em níveis baixos, sempre permaneça no produto final. De um ponto de vista industrial preferem-se solventes que sejam facilmente obteníveis e tenham baixa toxicidade quando se executa a última etapa do processo. Exige-se uma etapa de purificação e cristalização eficiente e industrialmente viável não apenas para se obter um produto no qual se mantenham as impurezas em níveis mínimos mas também onde o nível de solvente residual também seja muito baixo. 0 uso de 2-metoxi-etanol e de misturas de 2-metoxi- etanol/isopropanol e um solvente escolhido de um mono- alquila de C1-C5 éter de alquileno de C3-C10 glicol são divulgados respectivamente em WO 98/08804 e WO 2005/003080 como solventes de reação nos quais se executa a N-alquilação do átomo de nitrogênio de 5-acetamido- N,N' -bis(2,3-diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo-isoftalamida. De acordo com os procedimentos divulgados na técnica anterior, após reação completa, isola-se o iohexol bruto por remoção do solvente de alto ponto de ebulição tal como metoxi-etanol, usualmente por destilação, seguido por purificação do produto bruto por métodos conhecidos e finalmente, cristalizando de um álcool apropriado tal como descrito em U.S.-6.469.208 e referências aqui citadas, ou de misturas de solventes incluindo os solventes de alto ponto de ebulição e álcoois tal como metanol como divulgado em WO 2005/003080 ou 1-metoxi-2- propanol quer sozinho quer misturado com outros solventes tam como isopropanol conforme reivindicado em U.S.- 6.897.339.
Industrialmente, a remoção de solventes de alto ponto de ebulição é uma operação que consome tempo e energia. Como durante esta etapa de concentração estão envolvidas altas temperaturas, também há um aumento do risco de degradação do produto. Além disso, de um ponto de vista ambiental, as correntes aquosa e orgânica do processo têm de ser descartadas, aumentando consideravelmente os custos. o que se prefere é o uso de um solvente mais conveniente na etapa de reação, que seja facilmente eliminado, e que permita isolar o iohexol de maneira simples, preferivelmente por precipitação da mistura reagente com um não solvente que seja facilmente removível por um tratamento subseqüente. De acordo com o procedimento da presente invenção, isola-se o iohexol bruto por precipitação. As demais etapas de processo, até a cristalização final são essencialmente aquosas, o que é mais desejável tanto do ponto de vista industrial como do ambiental. Uma vantagem adicional é a redução do custo total do processo de produção.
Considerando as necessidades acima, descobrimos surpreendentemente que o 2 -(2-metoxi-etoxi)-etanol satisfaz as exigências esboçadas acima.
Assim, a presente invenção provê um processo para a produção de iohexol compreendendo a alquilação de 5- acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4, 6-tri-iodo- isoftalamida usando 2(2-metoxi-etoxi)-etanol como solvente na presença de uma base, e opcionalmente isolando iohexol bruto da mistura reagente. Quando se usa o 2(2-metoxi-etoxi)-etanol juntamente com um não solvente de ponto de ebulição menor tal como acetona, 4-metil-pentan-2-ona, 2-metil-propan-1-ol, propan-2-ol ou acetato de isopropila na etapa de isolamento, o iohexol bruto pode ser precipitado da mistura reagente. O 2(2-metoxi-etoxi)-etanol pode ser eficientemente removido do sólido por filtração seguido por lavagem do bolo do filtro com o solvente de baixo ponto de ebulição escolhido. Os solventes escolhidos na técnica anterior, tal como 2-metoxi-etanol estruturalmente semelhante, não podem ser usados neste procedimento devido à formação de sólidos gomosos. Portanto, o iohexol é filtrado, lavado com o não solvente para remover o restante do solvente de reação e de outras impurezas da reação. A vantagem adicionada é que o rendimento de iohexol recuperado é quase quantitativo. A partir daí, dissolve-se o bolo do filtro em água e removem-se os sais formados durante a reação através do uso de resinas de troca iônica. Após purificação adicional, se necessária, remove-se a água e o iohexol pode ser cristalizado de etanol usando as condições divulgadas em U.S.-6.469.208.
Uma vantagem adicional inesperada que o uso de 2(2- metoxi-etoxi)-etanol concede ao processo é que ele é surpreendentemente muito eficiente como solvente de reação para a produção de iohexol. Algumas das vantagens são: pode-se executar a reação em elevada concentração; pode-se executar a reação em temperaturas menores reduzindo assim a decomposição e a formação de subprodutos; necessita-se menos solvente e, portanto reduzem-se significativamente as correntes residuais. O 2(2-metoxi-etoxi)-etanol é um excelente solvente para 5- acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4, 6-tri-iodo- isoftalamida basificado, atingindo-se a dissolução após uma a duas horas de agitação nas condições doravante descritas. Este é um importante melhoramento da técnica anterior porque o método da presente invenção reduz o tempo de contato do 5-acetamido-N,N'-bis (2,3- diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo-isoftalamida com a base em temperaturas elevadas antes da adição do agente de alquilação, reduzindo assim a formação potencial de impurezas. Tipicamente, na técnica anterior (vide os exemplos descritos em WO 2005/003080), agita-se o 5- acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo- isoftalamida a 45°C de um dia para outro. Esta fase inicial prolongada da reação implica em tempos de processamento mais longos. O processo da presente invenção requer tempos muito mais curtos e o ponto final típico para reação completa no qual a reação é temperada leva menos que 24 horas. Isto resulta numa redução de impurezas resultantes de reações de O-alquilação e de outras impureza de processos misturadas.
No processo da presente invenção, o 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo-isoftalamida reage com um agente de alquilação, que preferivelmente é 3- cloro-propano-1,2-diol, em 2 - (2-metoxi-etoxi)-etanol (o solvente de reação) preferivelmente numa concentração de 25% a 40% (w/w) em relação ao solvente, apropriadamente em 25°C a 33°C por pref erivelmente 18 a 24 horas. Daí, suspende-se o 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)- 2, 4, 6-tri-iodo-isoftalamida em 2 -(2-metoxi-etoxi)-etanol e uma base, que preferivelmente é uma solução aquosa concentrada de um hidróxido de metal alcalino, mais preferivelmente hidróxido de sódio, apropriadamente numa temperatura de 40 a 60°C, pref erivelmente de 50 a 55°C, que se adiciona para causar a dissolução. A concentração da base, por exemplo, solução de hidróxido de sódio, está preferivelmente entre 59 e 73% peso/volume de água, mais preferivelmente entre 65 e 67%. Tipicamente atinge-se a dissolução após cerca de uma a duas horas de agitação em temperatura entre 40 e 60°C. Preferivelmente após resfriar até uma temperatura de 25 a 35°C adiciona-se o agente de alquilação, por exemplo 3-cloro-propano-1,2- diol, e permite-se que a reação prossiga, apropriadamente numa temperatura de 25 a 35°C, preferivelmente de 2 9 a 31°C até se atingir o nível desejado de conversão. Após reação completa ajusta-se tipicamente o pH da mistura para um valor.abaixo de 7, preferivelmente 5 a 6 pela adição de um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou ácido acético, e preferivelmente se reduz o conteúdo de água para abaixo de 1% (w/w) por destilação a vácuo ou azeotrópica de uma pequena porção do solvente. Preferivelmente, separa-se o restante do solvente do iohexol por precipitação do produto como um sólido do seguinte modo: adiciona-se a mistura num não solvente aquecido, por exemplo acetona, numa temperatura de 45 a 60°C, preferivelmente de 52 a 56°C. O iohexol precipita dando uma boa dispersão dos sólidos na mistura. Resfria- se a suspensão, pref erivelmente por não menos que uma hora até uma temperatura de 0 a 25°C, preferivelmente até uma temperatura de 0 a 50C e tipicamente agitada por não menos que de meia até uma hora com o objetivo de maximizar o rendimento. Os sólidos são separados por filtração e lavados com o não solvente, que pode estar previamente resfriado antes desta lavagem.
Outra importante vantagem da presente invenção é que o não solvente pode ser recuperado do líquido-mãe, uma vez que ele é separado do 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol de ponto de ebulição maior por destilação simples, e reutilizado no processo, diminuindo assim o impacto ambiental por redução do volume de efluente orgânico e reduzindo os custos industriais.
A partir daí, o iohexol bruto pode ser ainda purificado pelos métodos descritos em técnica anterior, por exemplo em U.S.-6.469.208.
Esclarece-se melhor o processo da invenção através da descrição dos exemplos não limitativos a seguir.
Exemplo 1
Adicionou-se 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)- 2,4,6 -1 ri - iodo - isof talamida (200 g; 0,27 mol) em 2 - (2 - metoxi-etoxi)-etanol (300 mL) e se aqueceu a 44-46°C. Nesta temperatura adicionou-se uma solução anteriormente preparada de hidróxido de sódio (15,0 g) em água (18,3 35 mL) e aqueceu-se a mistura a 50-52°C até dissolução. Resfriou-se a solução a 29-31°C e se adicionou 1-cloro- propano-2,3-diol (37,2 g) na solução. Ajustou-se a temperatura em 29-31°C e agitou-se até reação completa (21 h) . Executou-se a extinção pela adição de ácido clorídrico concentrado até um pH entre 4 e 5. Destilou-se a vácuo, parte do solvente até um valor de conteúdo de água por Karl-Fischer de 0,04% w/w na mistura reagente. Lentamente se adicionou a solução em acetona (1600 mL) previamente aquecida a 55°C. A suspensão foi resfriada até uma temperatura entre 0°C e 5°C, filtrada em nitrogênio e o sólido suspenso em acetona (800 mL) a 0°C, filtrado em nitrogênio, lavado com acetona (200 mL) e seco a 60°C. Obteve-se 23 6,6 g de iohexol bruto com um conteúdo de 2 -(2-metoxi-etoxi)-etanol de 2547 ppm.
Exemplo 2
Adicionou-se 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)- 2,4,6-tri-iodo-isoftalamida (100 g) em 2-(2-metoxi- etoxi) -etanol (125 mL) e se aqueceu a 44-46°C. Nesta temperatura adicionou-se uma solução anteriormente preparada de hidróxido de sódio (7,48 g) em água (9,12 mL) e aqueceu-se a mistura a 50-52°C até dissolução. Foram usados 25 mL de 2 -(2-metoxi-etoxi)-etanol para lavar o equipamento usado para preparar a solução de hidróxido de sódio e adicionar na mistura reagente. Após cerca de uma hora a 52 °C a mistura reagente foi aquecida a 60°C e mantida nesta temperatura por 20 minutos após os quais se observou a dissolução. Resfriou-se a solução a 29-31°C e se adicionou 1-cloro-propano-2,3-diol (18,8 g) na mistura reagente. Ajustou-se a temperatura em 29-31°C e agitou-se até reação completa (21 h). Executou-se a extinção pela adição de 1,72 mL de ácido clorídrico concentrado. Destilou-se a vácuo, parte do solvente até um valor de conteúdo de água por Karl-Fischer de 0,04% w/w na mistura reagente.
Lentamente se adicionou a solução em 800 mL de acetona recuperada previamente aquecida a 560C. A suspensão foi resfriada até uma temperatura entre 0°C e 5°C, agitada durante 1 hora nesta temperatura, filtrada em nitrogênio e o sólido suspenso em acetona recuperada (400 mL) a 0°C, filtrado em nitrogênio, lavado com acetona (100 mL) e seco a 60°C. Obteve-se 113,4 g de iohexol bruto com um conteúdo de 2 -(2-metoxi-etoxi)-etanol de 3569 ppm.
Exemplo 3
Converteu-se 100 g de 5-acetamido-N,N'-bis (2,3- diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo-isoftalamida em iohexol nas condições experimentais descritas no Exemplo 2. Após conversão completa a reação foi extinta pela adição de 0,8 mL de ácido acético glacial.
Metade da mistura reagente foi aquecida a 60 a 70°C e 12 mL de solvente foram destilados a vácuo. O conteúdo de água após a destilação foi de 0,16% (w/w). A solução aquecida de iohexol em 2 -(2-metoxi-etoxi)-etanol foi lentamente adicionada a 400 mL de acetona previamente aquecida até uma temperatura entre 50°C e 55°C sob agitação durante 30 minutos na mesma temperatura. A suspensão foi resfriada até uma temperatura entre 0°C e 5°C, filtrada em nitrogênio e o sólido suspenso em acetona (200 mL) após o que foi armazenado de um dia para outro em temperatura ambiente. A suspensão foi resfriada até uma temperatura entre 0°C e 5°C, agitada durante 30 minutos nesta temperatura. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona (124 mL) e secos a 60°C.
Obteve-se 56,16 g de iohexol bruto com um conteúdo de 2- (2-metoxi-etoxi)-etanol de 6215 ppm.
Exemplo 4
O conteúdo de água de uma solução de iohexol bruto correspondente a 25 g de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3- diidroxipropil) -2,4,6-tri-iodo-isoftalamida (anteriormente convertido em iohexol bruto nas condições descritas no Exemplo 2, sendo que se usou o solvente numa razão de 3 mL por grama de 5-acetamido-N,N'-bis (2,3- diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo-isoftalamida inicial) foi reduzido a não mais que 0,4% por destilação azeotrópica.
Depois, adicionou-se a mistura reagente em 2-metil- propan-l-ol (200 mL) previamente aquecido a 75°C. A suspensão obtida foi resfriada até temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com 2- metil-propan-l-ol (75 mL) e secos a 60°C. Obteve-se 23,45 g de iohexol bruto com um conteúdo de 2 -(2-metoxi-etoxi)- etanol de 2675 ppm.
Exemplo 5
Uma solução de iohexol bruto (15% w/w) em água, contendo 88,26 g de iohexol foi seqüencialmente passada através de um conjunto de resinas de troca-iônica ácidas e básicas para remover os sais e outras impurezas de processo.
Removeu-se a água por destilação e substituiu-se o solvente por etanol. 0 conteúdo de água foi ainda reduzido por destilação azeotrópica e o iohexol foi então cristalizado de etanol (354 mL) a 75°C com um conteúdo de água baixo de 1% w/w na mistura de cristalização. O iohexol assim obtido foi lavado com etanol (268 mL) a 75°C, agitado por 2 horas nesta temperatura, a suspensão foi resfriada até abaixo de 5°C, filtrada e lavada com etanol absoluto. Após secagem a 60°C obteve-se 62,38 g de iohexol com pureza por HPLC de 99,2% em área com 0,4% de impurezas de O-alquilação. O conteúdo, por HPLC, de impureza desconhecida única máxima presente no produto final é de 0,03% e o conteúdo de 2 -(2-metoxi-etoxi)- etanol é de 77 ppm.
Exemplo 6
Uma solução de iohexol bruto (11% w/w) em água, contendo 35,75 g de iohexol (anteriormente separado da mistura reagente por precipitação com propan-2-ol e seco nas condições do Exemplo 2) foi seqüencialmente passada através de um conjunto de resinas de troca-iônica ácidas e básicas para remover os sais e outras impurezas de processo. Isolou-se o iohexol nas condições experimentais descritas no Exemplo 5. Removeu-se a água por destilação e substituiu-se o solvente por etanol. O conteúdo de água foi ainda reduzido por destilação azeotrópica e o iohexol foi finalmente cristalizado de etanol (200 mL) a 75°C com um conteúdo de água baixo de 1% w/w na mistura de cristalização. O iohexol assim obtido foi lavado com etanol (185 mL) a 75°C e agitado por 4 horas nesta temperatura, a suspensão foi resfriada até abaixo de 50C, filtrada e lavada com etanol absoluto (50 mL) . Após secagem a 60°C obteve-se 22,37 g de iohexol com pureza por HPLC de 99,6% em área com 0,22% de impurezas de 0- alquilação. 0 conteúdo, por HPLC, de impureza desconhecida única máxima presente no produto final é de 0,03% e o conteúdo de 2 - (2-metoxi-etoxi)-etanol é de 51 ppm.
Claims (17)
1. Processo para a produção de iohexol, caracterizado pelo fato de compreender alquilar 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo-isoftalamida usando -2 -(2-metoxi-etoxi)-etanol como solvente na presença de uma base, e opcionalmente isolar o iohexol bruto da mistura reagente.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o agente de alquilação ser 1- cloro-propano-2,3-diol.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o solvente ser usado numa razão de 1 mL a 3 mL por grama de 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo- isoftalamida.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de a base ser um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de a solução aquosa da base ser adicionada na suspensão de 5- acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4,6-tri-iodo- isoftalamida no solvente.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de a concentração da base ser de 59 a 73%, expressa como peso por volume.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de a quantidade da base adicionada ser de 71 mg a 78,5 mg por grama de 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-diidroxipropil)-2,4,6- tri-iodo-isoftalamida.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de ajustar a temperatura da mistura reagente de 40 a 60°C e agitar até atingir dissolução.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de a reação de alquilação ser executada a 25°C a 35°C.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de o pH da mistura reagente após completar a reação ser ajustado para de 5 a 7 com um ácido.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o ácido ser ácido clorídrico ou ácido acético.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de o conteúdo de água ser ajustado para abaixo de 1% por destilação a vácuo ou azeotrópica.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de compreender ainda o isolamento de iohexol bruto por precipitação com um não solvente.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o dito não solvente compreender acetona, 2-metil-propan-1-ol, ou propan-2-ol.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de a mistura reagente ser adicionada ao não solvente numa temperatura de 50°C a 75°C.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de o iohexol bruto ser separado do solvente por filtração e lavagem com o não solvente.
17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de compreender ainda recuperar o não solvente por destilação e reutilizá-lo no processo.
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