BRPI0620618A2 - sólido revestido para o mascaramento do sabor de pós, processo para preparação e uso do mesmo - Google Patents

Abstract

SóLIDO REVESTIDO PARA O MASCARAMENTO DO SABOR DE PóS, PROCESSO PARA PREPARAçãO E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a novos pós com sabor mascarado para a inalação ou a administração oral, a um processo simples para a sua preparação e a sua aplicação para a aplicação de substâncias biologicamente ativas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SÓLIDO RE- VESTIDO PARA O MASCARAMENTO DO SABOR DE PÓS, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO E USO DO MESMO".

A presente invenção refere-se a novos pós com sabor mascara- do para a inalação ou a administração oral, a um processo simples para a sua preparação e ao seu uso para a aplicação de substâncias biologicamen- te ativas.

Quando compostos ativos de sabor amargo são inalados, em geral, surge sabor ruim durante ou depois da inalação, o que frequentemen- te conduz à baixa aceitação dos inalados por parte de seus usuários. Portan- to, é desejável o mascaramento ou a flavorização de pós inaláveis. A aceita- ção é aumentada, o que, no caso de formulações orais, é provado e tem se tornado completamente estabelecido.

Mesmo se, no caso de formulações de inalação moderna, a do- se eficaz é extraordinariamente alta (» 90% do composto ativo alcança os pulmões), o defeito de sabor não pode ser evitado por meio disto. A percep- ção de sabor humana, em geral, reage a níveis extremamente pequenos de contaminação. Portanto, o mascaramento que não afete o bom nível de ati- vidade de inaladores de pós secos é uma nítida vantagem de marketing comparada com formulações sem mascaramento de sabor.

O mascaramento de sabor de inalados descritos na literatura está restrita à pulverização de aromas, tais como, por exemplo, os documen- tos W02001/26630, W093/17663, JP11-106339.

A encapsulação de corpos relativamente grandes, por exemplo, tabletes, já é conhecido em princípio. Também já é conhecido que microcáp- sulas na faixa de tamanhos maiores do que 200 μιτι podem ser encapsula- das no leito fluidizado, por exemplo, naquele denominado revestidores de Wurster.

Tamanhos de partícula menores podem ser revestidos por en- capsulação por condensação, em cujo caso, no entanto, um material de re- vestimento vaporizável é necessário, (ver: Ebert, Dau, "Beschichten submi- kroner Partikeln durch heterogene Kondensation unter Expansion" [Revesti- mento de partículas submicrônicas por condensação heterogênea com ex- pansão], Relatório Anual DFG 2003).

A encapsulação de pós para liberação controlada é descrita em "Controlled dissolution from wax-coated aerosol particles in canine lungs", J. Appl. Physiol. 84(2), 1998, 717-725.

Além disso, na patente alemã de número 19753794, foram usa- dos revestimentos de pó inalável para aperfeiçoar a qualidade de escoamen- to livre, por exemplo, pós à base de material de invólucro carregados eletros- taticamente.

Os processos convencionais, entretanto, não são utilizáveis para o mascaramento de pós tendo tamanhos de partícula (d50) de cerca de 5 pm, uma vez que eles conduzem a uma camada de revestimento espessa. Por exemplo, no revestimento de tabletes, em geral, são empregados 2 - 10 mg de material de revestimento/cm2, o que corresponde a espessuras de cama- da de 20 - 100 μm. Um processo para encapsulação de pós que devam ser inalados, entretanto, tem somente que constituir camadas de revestimento muito finas, já que, de outra maneira, os diâmetros aerodinâmicos das partí- culas são modificados de maneira grande demais e o pó encapsulado, en- tão, não mais é adequado para inalação. O diâmetro aerodinâmico de uma partícula, nesse caso, é definido como o diâmetro de uma esfera tendo a densidade normalizada de 1 g/cm3, que tem a mesma velocidade terminal que as próprias partículas.

Ao mesmo tempo, as camadas de revestimento finas, contudo, têm que conduzir a um invólucro hermético, que não permita uma liberação até depois de um tempo de 15 - 30 minutos, uma vez que, de outra maneira, o mascaramento de sabor desejado não é assegurado.

Outros métodos de encapsulação desenvolvidos muito recente- mente, tais como, trituração conjunta ou leitos fluidizados centrífugos, exi- bem mascaramento de sabor pobre ou problemas, por exemplo, no caso de materiais higroscópicos (ácido cítrico), que tenham uma tendência a se a- glomerarem, como um resultado do quê os pós encapsulados não mais po- dem ser processados. Portanto, havia uma demanda por um processo para a prepara- ção de pós inaláveis com sabor mascarado por encapsulação, que conduza a uma camada de revestimento fina, mas, também, hermética, e que seja simples e econômico de se realizar.

Constatou-se, agora, de maneira surpreendente, que esse obje- to é alcançado por um processo compreendendo a distribuição de um sólido pulverulento tendo um diâmetro de partículas médio, dso, de 1 a 40 μm, de preferência, de 2 a 10 μm, especialmente de preferência, de aproximada- mente 4 a 6 μm, em uma solução de um agente de revestimento hidrofóbico em um solvente, que não dissolva o sólido pulverulento, e, então, diminuin- do-se a temperatura da mistura resultante, para se precipitar o sólido reves- tido e, se apropriado, isolando-se o sólido revestido. Nesse caso, a fração do agente de revestimento pode ser variada. A faixa preferida é considerada como sendo de 50 a 99% em peso (com base na soma de sólido pulverulen- to com agente de revestimento), tal que, para as faixas de tamanhos de par- tículas individuais, sejam obtidas espessuras do agente de revestimento de 1 a menos do que 20 μm, de preferência, de 1 a 5 μm, e, especialmente de preferência, de 1 8 3μπι.

O processo de acordo com a invenção é adequado, em princí- pio, para todos os tipos de sólidos pulverulentos. De preferência, esses são compostos ativos, isto é, substâncias a partir do grupo de agentes para cura, alívio ou prevenção de distúrbios em seres humanos ou animais, tais como, por exemplo, terapêutica de acidose, analépticos/anti-hipoxamáticos, anal- gésicos/antirreumáticos, anti-helmínticos, antialérgicos, antienêmicos, antiar- rítmicos, antibióticos/anti-infecciosos, antidementivos, antidiabéticos, antído- tos, antieméticos/agentes antivertigem, antiepilépticos, anti-hemorrágicos, anti-hipertônicos, anti-hipoglicêmicos, anti-hipotônicos, anticoagulantes, an- timicóticos, agentes antiparasíticos, antiprotozóicos, antiflogísticos, antitussí- genos/expectorantes, agentes para arterioesclerose, bronquiolíticos/antias- máticos, colagogas e remédios para o duto biliar, colinérgicos, corticoides, dermáticos, diuréticos, estimulantes da circulação do sangue, agentes para retirada/agentes para o tratamento de doenças de vício, inibidores de enzi- mas, preparações para deficiência de enzima e proteínas de transporte, fi- brinolíticos, remédios geriátricos, agentes antigota, remédios ginecológicos, hepáticos, hipnóticos/sedativos, imunomoduladores, agentes cardíacos, a- gentes coronarianos, laxantes, agentes para diminuição de lipídeos, anesté- sicos locais/terapêuticos neurais, remédios para o tratogastrointestinal, a- gentes para enxaqueca, relaxantes musculares, oftálmicos, agentes para osteoporose/reguladores do metabolismo de cálcio, agentes otológicos, psi- cofármacos, agentes rinológicos/agentes para sinusite, revigorantes/tônicos, terapêuticos para tireoide, hormônios sexuais e seus inibidores, agentes es- pasmolíticos/anticolinérgicos, inibidores da agregação de trombócitos, agen- tes para tuberculose, agentes para imunomodulação naturais, urológicos, terapêuticos para venenos, vitaminas, agentes citostáticos, outros agentes antineoplásicos e agentes protetores.

Exemplos que podem ser mencionados neste contexto são bol- din, quinolonas, ciprofloxacina, felodipina, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetopro- feno, macrolidas, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, norfloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, paclitaxel, praziquantel, sulfonamidas e tetraciclinas.

O material de revestimento é um material repelente de água hi- drofóbico. Hidrofóbico, no contexto desta invenção, é também tomado a sig- nificar materiais que sejam insolúveis ou solúveis em água somente com restrições. O material de revestimento tem que ser virtualmente insolúvel em água em uma temperatura de 25°C, em pH 6 a 7,5, ou pelo menos < 1.000 mg/Kg solúvel. Tais materiais hidrofóbicos podem ser:

- Ceras tendo uma faixa de fusão de 30 - 180°C, tais como parafinas, ceras naturais, ceras de abelhas, cera de carnaúba, hidrocarbone- tos saturados da fórmula geral CnH2n+2, ceras sintéticas, ceras de Fischer- Tropsch, estearinas, estearato de macrogol, e tipos de cera modificados quimicamente, polímeros de vinila, ceras de ésteres de montana e ácidos graxos de ceras de montana.

- Resinas: resinas de hidrocarbonetos de origem petroquími- ca, polímeros de hidrocarbonetos de C9-Cio aromáticos insaturados com e sem fenol, hidrocarbonetos de C9-C10 aromáticos alifaticamente modificados tendo um componente alifático insaturado, resinas de indeno-cumarona, po- límeros de hidrocarbonetos aromáticos insaturados carboquímicos, resina de indeno-cumarona modificada com fenol, copolímero de hidrocarbonetos de C9-C10 insaturados carboquímicos com fenol.

-Polimetacrilatos e seus copolímeros.

-Polilactídeos e copolímeros de glicolídeo de polilactídeos.

-Quitosana, produtos naturais a partir de substâncias naturais contendo quitina e suas modificações químicas.

- Compostos de poliéter insolúveis em água, polissulfona de poliéter.

-Derivados de celulose quimicamente modificados, seus ace- tatos, succinatos, sulfonatos tendo propriedades insolúveis em água confor- me descrito acima.

Exemplos de tais agentes de revestimento hidrofóbicos são cera de carnaúba de Baerlocher GmbH, e também ceras de Sasol Wax GmbH, por exemplo, os tipos 5203, 4110, 6202, 6805, C80 e C100, resinas e novo- laca das companhias RUTGERS Chemicals AG e Ashland-Sudchemie- Kernfest GmbH, Eudragite, em particular os tipos E E100 e EPO, de Degus- sa Rohm, quitosana de Cognis, acetato - succinato de hidroxipropilmetilcelu- lose (AQCOAT) de Shin-Etsu AQOAT.

Solventes adequados para a realização do processo da inven- ção são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos ou alifáticos, que sejam líquidos à temperatura ambiente, em particular alcanos lineares ou cíclicos, que podem, se apropriado, ser ramificados. Igualmente adequados são sol- ventes orgânicos, em particular, um selecionado a partir do grupo dos álco- ois de cadeia curta tendo 1 a 10 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, dos glicóis de cadeia curta, tais como, por e- xemplo, etileno glicol, 1,2-propileno glicol, das cetonas de cadeia curta tendo 3 a 10 átomos de carbono, tais como, por exemplo, acetona, 2-butanona, dos ácidos carboxílicos, tal como, por exemplo, ácido acético, dos éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou metil t-butil éter, acetato de etila ou formiato de metila, das aminas heterocíclicas, tais como, por exemplo, piridinas, das formamidas, tal como, por exemplo, dimetil for- mamida, ou, então, N-metil-pirrolidona ou sulfóxido de dimetila. Solventes especialmente preferidos são n-heptano e metil ciclo-hexano. Os solventes mencionados acima podem, em cada caso, ser usados isoladamente ou em uma mistura.

Depois da preparação de uma mistura de sólido pulverulento, solvente e agente de revestimento, o sólido revestido é formado por diminui- ção da temperatura (precipitação a frio). Tipicamente, a preparação da mis- tura se dá em uma temperatura de 50°C, de preferência, de 40 a 100°C.

Para realizar a precipitação a frio, na segunda etapa, convencio- nalmente, o resfriamento é efetuado para uma temperatura de 20°C, de pre- ferência, de 0 a 40°C.

A concentração do agente de revestimento no solvente é, con- vencionalmente, de cerca de 5 a 25%, dependendo da solubilidade, também acima ou abaixo. Soluções saturadas devem ser empregadas. A fração do sólido pulverulento da mistura é, em geral, de 1 a 90%, de preferência, de 5 a 20%.

As partículas de sólido revestidas, preparadas pelo processo de acordo com a invenção, de maneira surpreendente, têm somente uma ca- mada de revestimento muito fina, de modo que o tamanho de partícula e, especialmente, o diâmetro aerodinâmico, são muito pouco alterados. Entre- tanto, essas partículas sólidas revestidas exibem mascaramento de sabor bem-sucedido. As partículas sólidas revestidas pelo processo de acordo com a invenção são, portanto, idealmente adequadas para uso em inaladores de pó seco e em formas de dosagem orais, que também exijam mascaramento de sabor eficiente ao se morder ou mastigar.

O pequeno tamanho de partícula, além disso, no caso da forma de dosagem oral, impede que as cápsulas sejam abertas ao morder, quando da mastigação. Isso é particularmente vantajoso em aplicações como a mas- tigação de tabletes e, também, no caso de medicamentos para animais e crianças. Uma vantagem adicional em aplicação oral é a sensação bucal aperfeiçoada, uma vez que partículas pequenas não são percebidas como partículas.

A invenção será ilustrada pelos exemplos nas partes que se se- guem, mas, sem ser por eles restrita.

Exemplos

Exemplo 1 (Praziquantel com WAX C80)

2,8 g de Praziquantel triturado, tendo um tamanho de partícula de < 10 μm (distribuição de tamanho de partícula depois da encapsulação: d90 = 9,0 μm; d10 =1,5 μm, sólido disperso em Myritol, 120" de ultrassom, Malvern Master Sizer, lente 100 mm), foram agitados a 70°C em uma solu- ção de 22,2 g de Wax C80 (comercialmente disponível a partir de Sasol Wax GmbH) em 200 g de heptano. Subseqüentemente, a temperatura da mistura resultante foi esfriada para 20°C, em uma taxa de 10 K/h, com agitação, u- sando-se um disco Mizer de 57 mm de diâmetro a 500 rpm, e as cápsulas formadas foram isoladas por secagem por atomização, em um secador por atomização de laboratório Buechy, usando-se um bocal pneumático de 0,5 mm de diâmetro, com uma temperatura de ar de entrada de 140°C e uma temperatura de ar de saída de 80°C.

Os tamanhos de partícula do Praziquantel encapsulado estão na faixa de aproximadamente de 2 - 9 μm (d10 e d90, ver acima). Os testes de sabor mostram que o sabor amargo, depois da aplicação da formulação à língua, não é observado mesmo depois de um período de 10 minutos. Mes- mo mastigando-se a formulação durante uma pluralidade de minutos, não se conduziu à liberação do sabor.

Exemplos 2a a d (Ciprofloxacina com cera de carnaúba)

Aqui, também é agitado o composto ativo triturado em uma solu- ção de cera e a temperatura é diminuída, de modo que a cera se separe por precipitação. O isolamento decorreu novamente por secagem por atomiza- ção.

O teor em composto ativo foi variado entre 5 e 20%: Ciprofloxacina triturado, tendo um tamanho de partícula de 0,5 a 9 μm (dio e d9o em distribuição Q3) foi agitada em uma solução de cera de carnaúba (comercialmente disponível a partir de Baerlocher GmbH) nas pro- porções (com base no agente de revestimento), a 60°C. Subseqüentemente, a temperatura da mistura resultante foi resfriada para 20°C, em uma taxa de resfriamento de 10 K/h, com agitação constante usando-se um agitador de 60 mm de diâmetro, a 450 rpm, e as cápsulas formadas foram isoladas por secagem por atomização, em um secador por atomização de laboratório Bu- echy, de uma maneira similar ao Exemplo 1.

2a: 342 g de metil ciclo-hexano, 38 g de cera de carnaúba, 2 g de ciprofloxacina

2b: 100 g de metil ciclo-hexano, 28 g de cera de carnaúba, 7 g de ciprofloxacina

2c: 303 g de heptano, 30 g de cera de carnaúba, 1,6 g de ci- profloxacina

2d: 152 g de heptano, 15 g de cera de carnaúba, 3,8 g de ci- profloxacina

Uma imagem de REM das cápsulas obtidas no Exemplo 2a é apresentada como figura 1. O mascaramento de sabor bem-sucedido foi es- tabelecido como se segue: o material revestido foi colocado por sobre a Iin- gua e removido por lavagem depois de aproximadamente 10 minutos. O sa- bor fortemente amargo do composto ativo não foi observado. Para compara- ção, composto ativo puro foi também testado: o sabor amargo ocorreu muito rapidamente e o teste de sabor teve que ser terminado prematuramente.

Exemplo 3 (não de acordo com a invenção)

Usando-se processos conhecidos, coacervatos de praziquantel, com os agentes de encapsulamento familiares gelatina e CMC, foram produ- zidos e curados. No entanto, esses não tiveram liberação mais rápida em água do que o composto ativo não revestido, e não se pôde conseguir qual- quer mascaramento de sabor.

Claims (10)

1. Sólido revestido, caracterizado pelo fato de que compreende um sólido pulverulento tendo um diâmetro de partícula de 1 a 40 um, de pre- ferência, de 2 a 10 um, e, especialmente de preferência, de 4 a 6 um, e um revestimento de um material de revestimento hidrofóbico tendo uma fração de 50 a 99% em peso (com base na soma de sólido pulverulento com agen- te de revestimento).

2. Sólido revestido, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que as espessuras de camada do agente de revestimento são desde 1 a menos do que 20 um, de preferência, de desde de 1 a 5 um, e, especialmente de preferência, de desde 1 a 3 um.

3. Sólido revestido, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o sólido pulverulento é um composto ativo.

4. Processo para preparação de sólidos revestidos, como defini- dos nas reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende a distribuição de um sólido pulverulento tendo um diâmetro de partícula médio, d50, de 1 a 40 µm, em uma solução de um agente de revestimento hidrofóbi- co em um solvente, que não dissolva o sólido pulverulento e, então, diminui- ção da temperatura da mistura resultante, para precipitar o sólido revestido e, se apropriado, isolamento do sólido revestido.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que o sólido pulverulento é um composto ativo.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracteriza- do pelo fato de que o agente de revestimento hidrofóbico é uma cera tendo um ponto de fusão de 30 - 100°C, de preferência, de 50 - 70°C.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que o solvente é heptano ou metil-ciclo- hexano.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que a preparação da mistura se dá em cerca de 60°C, e a mistura é subseqüentemente resfriada para cerca de 20°C.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que o isolamento do sólido revestido se dá por secagem por atomização.

10. Uso de um sólido revestido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é pó para inalação ou como forma de dosagem oral.