JPH0259515A - 鎮痛活性及び抗炎症活性を有し、優れた嗜好性をもち、且つ粘膜に刺激作用のない経口投与用製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は、投与時に水に分散される、鎮痛活性及び抗炎
症活性を有する経口投与用製薬組成物に関する。

（従来の技術とその課題） 非ステロイド抗炎症薬（Ｎ５ＡＤと称される）の如き、
鎮痛活性及び抗炎症活性を有する薬の投与は、口咽頭膜
および両膜に対する刺激作用に伴なわれ、このような作
用は時として相当激しい。

このような薬は溶液または水性分散液として経口投与さ
れると、直ちに灼熱感が認知され、これは口咽頭レベル
及び胃レベルで特に顕著である。

このような作用は、上記の薬が例えばリウマチの慢性症
候群の場合のように長期間にわたって投与されなければ
ならない時に特に望ましくなく、その結果十二指腸潰瘍
その他の胃刺激性状況の存在下の或種の臨床パターンに
於いてＮ５ＡＤの経口使用は避けるように強く勧められ
る。

Ｎ５ＡＤの投与に生じる別の問題は、殆どの場合に迅速
な治療効果が所望されそれ放鳥血漿濃度に早く達するこ
とが必要とされる事実による。

多くの溶液が上記の製品の胃損傷作用を軽減する目的で
提案され試験された。

迅速な生物学的利用能に達する為には、その製品が殆ど
アリール−脂肪族で水難溶性であるので、ナトリウム塩
、リジン塩、アルギン酸塩、アルミニウム塩等の如きそ
れらの可溶性塩の使用が提案され行なわれていた。また
、胃損傷作用を軽減するため、製薬的な耐胃液性（ｇａ
ｓｔｒｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔｌ配合の使用、あるいは
胃粘膜を部分的に保護するためにポリマー物質（例えば
エチルセルロース及び類似製品）による製品の結晶及び
／または顆粒の被覆が提案され実施された。しかしなが
ら、殆どの場合、このような手段は治療的に有効な血漿
レベルを得ることの速度低下または遅れを伴なう。

最後に、上記の活性製品の殆どの経口投与に於いて更に
不都合なことは、それらの不充分な嗜好性である。それ
故、このような薬剤は、またこの理由のため、投与時に
水に分散される顆粒剤及び／または発泡性錠剤の如き経
口使用及び速い作用のための医薬品の調製に適しない。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、鎮痛活性で抗炎症活性の物質が優れた嗜
好性を得、かつ口咽頭粘膜及び胃粘膜に対する刺激作用
を徹底的に軽減し、同時に有効な血漿レベルに迅速に達
するような形態である、投与時に水に分散される経口用
製薬組成物を得た。

本発明の組成物は、活性物質の味を隠し、かつ口咽頭粘
膜及び胃粘膜へのその刺激作用に対する保護作用を与え
ることを可能にする物質により被覆された微細な形態の
活性物質を含むことを特徴とする。

このような組成物は、微細な状態の活性物質が活性物質
の味を隠し、かつ口咽頭粘膜及び胃粘膜へのその刺激作
用に対する保護作用を与え得る物質により被覆されるこ
と、及び製薬組成物を調製する技術に既知の物質を添加
すること、組成物を投与時に水に分散される、顆粒形態
または迅速分散性もしくは発泡性の錠剤形態で得ること
を特徴とする方法により調製される。

（発明の詳細な説明） 本発明の組成物及びそれらの調製方法の特徴及び利点は
、以下の詳細な説明に於いて更に説明される。

本発明の組成物は、鎮痛活性及び抗炎症活性を有する活
性物質、活性物質の味を隠し、かっ口咽頭粘膜及び胃粘
膜を保護するのに適した物質及び製薬組成物を調製する
のに通常使用される賦形剤を含む。

活性物質として、非ステロイド抗炎症薬、特にヲ イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、スプ
ロフェン、インドメタシン、ジクロフェナック、ジフル
ニザル及びそれらの誘導体、並びに同様の特性を有する
全ての活性成分が使用される。

上記の製品は、制限された水溶解性を有し、及び／また
は許容し得ない嗜好性を示し、口咽頭粘膜及び胃粘膜に
大きい刺激作用を与える。粘膜の保護物質として、水酸
化アルミニウム、スクラルフェート、その他の誘導体ま
たはアルミニウムグリシネートの如きアルミニウム塩及
びカルシウム塩、活性アクパルジャイト、水酸化アルミ
ニウム−炭酸マグネシウムゲル、ムチン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸
のコポリマー、及びその他の天然及び／または合成のポ
リマー材料が使用される。

上記の物質は、粘膜に対して保護作用を有することの他
に、また活性物質の味を隠すのに役立つ。本発明の組成
物に於いて、それらは活性物質の粒子を被覆し、胃液可
溶性及び／または胃液分散性であってもよく、このよう
な場合、胃レベル（ｇａｓｔｒｉｃ　１ｅｖｅｌｌで活
性物質の迅速な放出を可能にし、あるいはそれらは耐胃
液性（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔｌで腸液可溶
性及び／または腸液分散性であってもよ（、このような
場合腸レベルでのみ活性物質の迅速な放出を可能にする
。

胃液可溶性及び／または胃液分散性の物質の例はゼラチ
ン、アラビアゴム、アクリル酸及びメタｖ クリ、酸の誘導体（エラドラジット、　（Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔｌＥ）、カルボキシメチルセルロース及びその誘導
体、エチルセルロース、ヒドロキシ−プロピル−メチル
−セルロース、種々の分子量をもつポリオキシエチレン
グリコール、ポリビニルアルコール及びメチルセルロー
スである。

耐胃液性で腸液可溶性の物質の例は、セルロースアセト
フタレート、アクリル酸及びメタクリル酸の誘導体（エ
ラドラジットＳ、エラドラジットし）、ポリビニルアセ
トフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セトフタレートである。

本発明の組成物に於いて、活性物質は微細な形態で存在
し、顆粒は１００ミクロン未満の一般的な寸法を有し、
好ましくは１〜２０ミクロンを含む。

如何なる場合にも、活性物質は、所望の血漿濃度の達成
を得るのに適した制限内に含まれる粒度分布をもつべき
である。イブプロフェンの場合には、例えば顆粒の大き
さは１〜２０ｕｍ、好ましくは１〜１０μｍを含む。

活性物質と粘膜の保護物質の重量比はｌＯ：１〜１：１
０を含む。

また本発明の組成物は、賦形剤、分散剤、甘味剤、芳香
化剤の如き、製薬技術に一般に使用される物質を含んで
もよい。それらは例えばマンニトール、ショ糖、８０ポ
リソルベート、レシチン、アスパルテーム（ａｓｐａｒ
ｔａｍｅｌ　、グリシルリジン酸アンモニウム等を含ん
でもよい。

保護物質により活性物質粒子を被覆し、及び／またはそ
れらの味を隠す方法は好適な形態の被覆物質、例えばコ
ロイド形態または湿潤ゲルとしての水酸化アルミニウム
及び超微粉砕状態あるいはゲルとしてのスクラルフェー
ト（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅｌを使用して種々の方法で実
現し得る。

被覆方法は、種々の物質を簡単に機械的に混合し、続い
て５００〜１０００μｍの間に篩分けし、３０〜３５℃
の循環空気中で炉で乾燥し、２００〜７００μｍの間に
最終的に篩分けして顆粒形態の組成物を得ることにより
行ない得る。

別の可能な方法は３０〜４０℃で空気流動床中で保護物
質の溶液及び／または水懸濁液を噴霧する流動床中の被
覆方法からなる。

活性物質を保護物質で被覆するための更に別の方法は、
上記の組成物の乳状懸濁液を調製し、それを空気中で４
５〜５５℃で噴霧乾燥することからなる。

このようにして微粉砕及び／または顆粒の生成物が得ら
れ、これに所望の製薬組成物に必要な賦形剤が添加され
る。

上記の賦形剤は、甘味剤（天然及び／または合成品）、
芳香化剤（天然及び／または合成品）、滑剤及び滑り剤
（ｇｌｉｄｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）並びに公知の技術によ
るその他のアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）物質であ
ってもよい。

本発明の組成物は、サッシェ中に分配される顆粒形態で
、あるいは投与時に水に分散可能な経口用の迅速分散性
または発泡性の錠剤として調製される。

それらは水に容易に分散して好ましい臭及び味をもつ乳
状懸濁液を形成する。

上記の組成物は以下の特徴を有する。

それらは小児用及び老人用に於けるそれらの使用を有利
にする好ましい官能特性を有する。

それらは、それ自体−咽頭粘膜及び胃粘膜に対して刺激
作用を有する活性物質を含むが、刺激作用をもたない。

それらは、極めて短時間で高い血液レベルに達する。

非限定的な説明として、本発明の組成物の調製及び使用
に関する実施例を以下に示す。

火ム１」 種々の成分が下記の重量％で含まれる願粒剤組成物を調
製する。

イブプロフェン　　　　　　　　　５．６５％水酸化ア
ルミニウムコロイド　　　５．６５％マンニトール　　
　　　　　　　３９．５０％０％シミ１　　　　　　　
　　　　　：１９．５５Ｘポリソルベート８０　　　　
　　　　０．９０％グリシルリジン酸アンモニウム　　
２８０％（グリカミル（Ｇｌｙｃａｍｉｌｌ　）芳香化
剤　　　　　　　　　　　　５．９０％イブプロフェン
顆粒は１０ｇｍ未満の寸法を有していた。それを乳鉢中
でポリソルベートと混合し、ついでコロイド水酸化アル
ミニウム及びマンニトールを添加し、７１０ｕｍの篩で
篩分けし、生成物を炉中３０〜３５℃の空気循環下で乾
燥した。６００μｍの篩で新たに篩分けした後、残りの
成分を添加し、配合物を注意して混合した。

得られた顆粒剤生成物を用いてサツシェを調製し、夫々
のサツシェは２００ｍｇのイブプロフェンに相当する量
の顆粒を含んでいた。

基腋豆Δ皿１ 顆粒剤製品は水に容易に分散し、好ましい臭をもつ乳状
懸濁液を形成する。

沈降物は認められる程には見られない。生成される沈降
物は、いずれの場合にも再分散し得る。

忠μ」Ｕ炙腿 ａ−嗜好性 水に分散された製品は優れた嗜好性特性を有していた。

活性成分の味は完全に隠されるイブプロフェンの典型的
な口咽頭レベルに対する刺激作用は認められない。

ｂ−血漿レベル 水１００ｍ１に分散された２００ｍｇのイブプロフェン
に相当する量の製品を健康なボランティアに投与し、種
々の時間に於ける血漿レベルを測定した。

時間（分） 得られた結果は、 血漿濃度（ｍｃｇ／ｍ１１ ９．２９１ １６．２１７ １８．５０２ １８．５０２ ９．９５６ ４．０５０ 投与された組成物が投与後 １５分以内で高い血漿レベルを確立し得たことを示す。

比較の目的で、同じ被試験者に市販のイブプロフェンの
２００ｍｇの錠剤を投与した。同様に測定された、得ら
れた血漿レベルを以下に示す。

時間（分）　　　血漿濃度（ｍｃｇ／ｍｌ１３０　　　
　　　２．４８ ６０　　　　　　３．３０ １２０　　　　　　２４．０１ ２４０　　　　　　１４．１７ ３　Ｑ　０　　　　　　４．９４ 得られた結果は、本発明の顆粒剤組成物が１５〜３０分
以内で有効血漿を濃度生じるのに適するが、一方市販の
錠剤は明らかに一層長い時間で同じレベルに達すること
を確かめる。

衷胤旦遣 種々の成分が下記の重量％で含まれる顆粒剤組成物を調
製する。

イブプロフェン　　　　　　　　　５．３３％水酸化ア
ルミニウム湿潤ゲル　　１０．６６％（１−ムールーレ
イス（Ａｒｍｏｕｒ−Ｒｅｈｅｉｓｌ　）マンニトール
　　　　　　　　　３７．３３％ショ糖　　　　　　　
　　　　３７．３３％ポリソルベート８Ｑ　　　　　　
　　Ｏ，５３％レシチン　　　　　　　　　　　　０．
２６％クリシルリジン　酸アンモニウム（クリカミル）
　　　　　　　　　　１．８６％クエン酸　　　　　　
　　　　　　３．２６％芳香化物質　　　　　　　　　
　　３．４４％イブプロピレンを乳鉢中でポリソルベー
ト及びレシチンと混合する。水酸化アルミニウム湿潤ゲ
ル及びマンニトールを添加する。

７１０ｕｍで篩分けした後、生成物を炉中３０〜３５℃
の空気循環下で乾燥しその他の成分を添加し、配合物を
３００ミクロンで篩分けする。

顆粒剤生成物から、サッシェを調製し、夫々のサッシェ
は２００ｍｇまたは４００ｍｇのイブプロフェンに相当
する量の顆粒剤生成物を含む。

！五五ユ 下記の物質（重量％）を含む顆粒剤組成物を調製する。

イブプロフェン　　　　　　　　　　４．０％スクラル
フェート　　　　　　　　　　４．０％マンニトール　
　　　　　　　　　４０．０％ショ糖　　　　　　　　
　　　　４０．０％ジオクチルスルホスクシネートＮａ
　　　Ｏ，２％消泡剤（ワラカー（ＷａｃｋｅｒｌＶＰ
１１４４）　　０．２％アスパルテーム　　　　　　　
　　　３，０％クエン酸　　　　　　　　　　　　　３
．０％芳香化賦形剤　　　　　　　　　　　５．６％イ
ブプロフェンをミキサー中導入し、ナトリウムジオクチ
ルスルホスクシネートの１０％溶液で湿潤し、スクラル
フェート１ｓｕｃｒａｌｆａｔｅｌゲルの２０％の懸濁
液を添加し、容量を水でｌｏｏｍｌとする。消泡剤を添
加した後、得られた乳状懸濁液をブチ（Ｂｕｃｈｉ）噴
霧乾燥中で５０℃の空気中で乾燥する。乾燥した易流動
性の均質な生成物が得られる。ついで残りの成分を添・
加し、顆粒剤生成物のサツシェを調製し、夫々のサツシ
ェは２００ｍｇまたは４００ｍｇのイブプロフェンに相
当する量の顆粒剤生成物を含む。

１皿五Ａ 下記の成分を含む発泡性の錠剤の形態の製品を調製する
。

イブプロフェン　　　　　　　　　２００ｍｇナトＩＪ
Ｏ人ジオクチルスル本スクシネート　　　　　　　　　
　　　　　　　２０ｍｇレシチン　　　　　　　　　　
　　　　５ｍｇ水酸化アルミニウム　　　　　　　　５
０ｍｇ消泡剤（ワラか−ＶｐＨ４４）　　　　　　　５
　ｍｇ無水酒石酸　　　　　　　　　　　７００ｍｇ重
炭酸ナト、リウム　　　　　　　　９５０ｍｇポリオキ
シエチレングリコール　　　２０ｍｇアスパルテーム　
　　　　　　　　　５０ｍｇ芳香化賦形剤　　　　　　
　　　　１５５ｍｇイブプロフェン、ナトリウムジオク
チルスルホスクシネート、レシチン及び消泡剤を混合装
置中で一緒に混合する。水酸化アルミニウムゲルを添加
する。更に混合した後、均質混合物を７１０μｍの篩に
より篩分けする。顆粒剤生成物を炉中３０〜３５℃て空
気中で乾燥する。乾燥した顆粒に残りの成分を添加し、
生成物を均質になるまで２０分間更に混合する。顆粒剤
生成物を、４０％以下の相対湿度で室内で操作する２０
ｍｍの直径の打貫道を用いて既知の技術によりプレスす
る。

夫々２００ｍｇのイブプロフェンに相当する量の生成物
を含む錠剤がこうして得られる。

Ｘム廻ｊ 活性物質としてイブプロフェンのＳ−鏡像異性体を含み
下記の量（重量％）の成分が存在する顆粒剤組成物を調
製する。

Ｓ−イブプロフェン　　　　　　　　５．３３％水酸化
アルミニウム湿潤　　　　　　１（１，６６％マンニト
ール　　　　　　　　　　３７．３３％ショ糖　　　　
　　　　　　　　３７．３３％ポリソルベート８０　　
　　　　　　　０．５３％レシチン　　　　　　　　　
　　　　　０．２６％クリシルリジン　酸アンモニウム
（クルカミル）　　　　　　　　　　　　１．８６％ク
エン酸　　　　　　　　　　　　　　３．２６％芳香化
賦形剤　　　　　　　　　　　３．４４％純粋なＳ−イ
ブプロフェンを鏡像異性体を乳鉢中でポリソルベート及
びレシチンと混合する。

水酸化アルミニウム湿潤ゲル及びマンニトールを添加し
、混合物を７１０μｍの篩で篩分けし、生成物を炉中で
３０〜３５℃の空気中で乾燥し、残りの成分を添加し、
ついで配合物を３００μｍの篩で篩分けする。配合物を
混合し、顆粒剤生成物のサツシェを調製し、夫々のサツ
シェは１００．２００または４００ｍｇのＳ−イブプロ
フェンに相当する量の顆粒剤生成物を含む。

１胤五亙 下記の成分（重量％）を含む顆粒剤組成物を調製する。

ナプロキセン　　　　　　　　　　５．０％スクラルフ
ェー　ｈ　（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）　　　　５．０％
マンニトール　　　　　　　　　　４０．０％ショ糖　
　　　　　　　　　　　４０．０％ナトリウムジオクチ
ルスル本スクシネート　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２　％消泡剤（ワラカーＶＰ１１４４）　　　　
　　０．２％アスパルテーム　　　　　　　　　　３．
０％クエン酸　　　　　　　　　　　　　　３．０％芳
香化賦形剤　　　　　　　　　　　５．６％微細に粉砕
したナプロキセンをミキサー中に入れ、ナトリウムジオ
クチルスルホスクシネートの１０％の水溶液と混合し、
スクラルフェートゲルの２０％の懸濁液を添加し、水を
添加して約１００ｍ１とする。消泡剤を添加した後、得
られた乳状懸濁液をブチ噴霧乾燥中で５０℃の空気中で
乾燥する。乾燥した易流動性の均質な生成物が得られる
。

残りの成分を添加し、顆粒剤生成物のサッシェ（ｓａｃ
ｈｅｔ）を調製し、夫々のサッシェは２００ｍｇ及び４
００ｍｇのナプロキセンに相当する量の顆粒剤生成物を
含む。

１立１１ 下記の成分からなる組成物を用いて発泡性の錠剤を調製
する。

ジクロフェナック　　　　　　　　１００ｍｇラウリル
硫酸ナトリウム　　　　　　２０ｍｇレシチン　　　　
　　　　　　　　　　５ｍｇ水酸化アルミニウムゲル　
　　　　　５０ｍｇ消泡剤（ワラカーＶＰ１１４４）　
　　　　　　　５　ｍｇ無水酒石酸　　　　　　　　　
　　８００ｍｇ重炭酸ナトリウム　　　　　　　　９５
０ｍｇポリオキシエチレングリコール６０００　２０ｍ
ｇアスパルテーム　　　　　　　　　　５０ｍｇ芳香化
賦形剤　　　　　　　　　　１５５ｍｇジクロフェナッ
クを混合装置中でラウリル硫酸ナトリウム、レシチン及
び、消泡剤と混合する。

水酸化アルミニウムゲルを添加する。

混合後、均質な生成物を７１０μｍの篩で篩分けする。

顆粒剤生成物を炉中３０〜３５℃の空気中で乾燥する。

残りの成分を乾燥顆粒に添加し、混合物を均質になるま
で更に２０分間混合する。

２０ｍｍの直径の打貫讃を用い４０％未満の相対湿度で
室内で操作する既知の技術に従って顆粒剤生成物をプレ
スする。

夫々１００ｍｇのジクロフェナックに相当する量の生成
物を含む錠剤かず！Ｉられる。

上記の錠剤は、少量の水中に入れられると迅速に発泡し
乳状懸濁液が得られ、これは口咽頭粘膜を刺激せず、し
かも優れた嗜好性を有する。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性物質の味を隠し且つ口咽頭粘膜及び胃粘膜に
   与える活性物質の刺激作用に対する保護作用を与えるの
   に適した物質により被覆された微細形態の活性物質を含
   むことを特徴とする、投与時に水中に分散される鎮痛活
   性及び抗炎症活性を有する経口用製薬組成物。
2. （２）上記の活性物質が抗炎症性非ステロイド薬である
   ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
3. （３）上記の活性物質がイブプロフェン、ナプロキセン
   、ケトプロフェン、スプロフェン、インドメタシン、ジ
   クロフェナック、ジフルニザルまたはこれらの物質のい
   ずれかの誘導体からなる群から選ばれることを特徴とす
   る請求項２記載の組成物。
4. （４）上記の活性物質の顆粒の寸法が１００μｍ未満で
   あり好ましくは１〜２０μｍからなることを特徴とする
   請求項１記載の組成物。
5. （５）粘膜の保護作用を有する上記の物質が水酸化アル
   ミニウム、スクラルフェート、その他の誘導体またはア
   ルミニウムグリシネートの如きアルミニウム塩もしくは
   カルシウム塩、活性アタパルジャイト、水酸化アルミニ
   ウム−炭酸マグネシウムゲル、ムチン、ヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロース、アクリル酸とメタクリル酸との
   コポリマーからなる群から選ばれることを特徴とする請
   求項１記載の組成物。
6. （６）上記の活性物質と上記の保護物質との重量比が１
   ０：１〜１：１０であることを特徴とする請求項１記載
   の組成物。
7. （７）上記の活性物質及び上記の保護物質の他に賦形剤
   、分散剤、甘味剤及び芳香化剤の如き製薬組成物の調製
   に普通使用される物質を含むことを特徴とする請求項１
   記載の組成物。
8. （８）マンニトール、ショ糖、ポリソルベート８０、ア
   スパルテーム、レシチン、グリシルリジン酸アンモニウ
   ムを含むことを特徴とする請求項７記載の組成物。
9. （９）サッシェに包装される顆粒形態で調製されること
   を特徴とする、請求項１記載の組成物。
10. （１０）投与時に経口使用のため水に分散される迅速分
    散性錠剤または発泡性錠剤として調製されることを特徴
    とする請求項１記載の組成物。
11. （１１）１００μｍ未満の粒度をもつ微細形態の活性物
    質が、活性物質の味を隠し且つ口咽頭粘膜及び胃粘膜に
    活性物質により生じる刺激作用に対する保護作用を与え
    るのに適した物質により被覆されること、 製薬組成物の調製技術に既知の物質が添加されること、 得られる組成物が顆粒形態にされるか、あるいは投与時
    に経口使用のため水に分散される迅速分散性錠剤または
    発泡性錠剤とされること を特徴とする、鎮痛活性及び抗炎症活性を有する経口用
    製薬組成物の調製方法。
12. （１２）被覆処理に使用される上記の物質がコロイド形
    態もしくは湿潤ゲル形態の水酸化アルミニウム、超微粉
    砕形態もしくはゲル形態のスクラルフェート、ムチン、
    ヒドロキシプロピルセ ルロース、アクリル酸コポリマー及びメタクリル酸コポ
    リマーからなる群から選ばれることを特徴とする請求項
    １１記載の方法。
13. （１３）上記の被覆処理が諸成分を機械的に混合し、続
    いて５００〜１０００μｍの間で篩分けし、３０〜３５
    ℃で乾燥し、ついで２００〜７００μｍの間で最終的に
    篩分けすることにより行なわれることを特徴とする、請
    求項１１記載の方法。
14. （１４）上記の被覆処理が被覆物質の水懸濁液を空気流
    動床に供給して３０〜４０℃で空気流動床中で行なわれ
    ることを特徴とする請求項１１記載の方法。
15. （１５）上記の被覆方法が組成物の乳状懸濁液を４５〜
    ５５℃で空気中で噴霧乾燥することにより行なわれるこ
    とを特徴とする請求項１１記載の方法。