BRPI0620629A2 - composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a uma formulação quimicamente estável de ácido (E)-7-~j4-(4-fIuorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso oral, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos que foi desenvolvida utilizando as substâncias que se estabilizam contra a formação de produtos de degradação: lactona e produto de oxidação.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA".
Campo da Invenção
A presente invenção a partir do campo da ciência farmacêutica se refere à composição farmacêutica que contém ácido (E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5- diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (em seguida "o agente"), especialmente o sal dè hemicálcio. Antecedente da Invenção
O agente é um inibidor de 3-hidróxi-3-metilglutaril (HMG) CoA reductase conhecido a partir de EP 521471 e formulado em uma composi- ção farmacêutica que pode ser utilizada para (fabricação do medicamento para) tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteínemia e aterosclerose. Uma questão principal associada com o agente de volume ou formulada em uma composição é que é particularmente sensível à degradação. Os produtos de degradação principais formados (como conhecido a partir de US 6548513) é a lactona (N-{4-(4-flúor-fenil)-5-[2-(4-hidróxi-6-oxo-tetraidropiran-2-il)-vinil]-6- isopropil-pirimidin-2-il}-N-metil-metanossulfonamida) e o produto de oxidação (ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimi- din-5-il]-3-hidróxi-5-oxo-hept-6-enóico). Da mesma forma, quando exposto à luz, o agente se submete à degradação em dois produtos cíclicos diastere- oméricos, descritos em US 2005/0187234 A1. As degradações mencionadas do agente sob condições de umidade, acidez, oxigênio e luz é um desafio para a fabricação de uma formulação farmacêutica, estável o suficente para condições de armazenamento ordinárias.
Esta estabilização do agente ou compostos quimicamente simi- lares, especialmente aqueles que pertencem aos inibidores de HMG-CoA reductase, pode ser alcançada controlando-se o pH em uma formulação (por adição de componantes tal como um carbonato ou bicarbonato) e adicionan- do-se à composição um sal inorgânico estabilizante, particularmente fosfato de cálcio tribásico. Antioxidantes, tal como hidroxitolueno butilado pode da mesma forma ser utilizado para impedir a oxidação do agente. Outra opção é estabilizar uma composição farmacêutica que utiliza um açúcar de amino. Composição farmacêutica do agente atualmente comercializado sob o nome Crestor contém 5, 10, 20, ou 40 mg do agente, fosfato de cálcio tribásico como o sal inorgânico estabilizante e os seguintes ingredientes inativos: ce- lulose microcristalina, monoidrato de lactose, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, oxido férrico amarelo, e oxido férrico vermelho.
Descrição da figura
Figura representa a comparação da quantidade do produto de degradação principal (forma de Iactona do agente, como medida por HPLC) que é formado se as composições correspondentes à formulação atualmente comercializada e a composição de acordo com a invenção são submetidas ao programa de estabilidade acelerada (como proposto por diretrizes de I- CH: 40°C e 75% de umidade relativa, armazenada no pacote primário). O eixo y representa a % do produto de degradação formado (lactona), e o eixo χ o tempo em meses.
Descrição da Invenção
Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêu- tica que compreende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado visto que contém menos que 0,05% como medido por HPLC do ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-3-hidróxi-5-oxo-hept-6- enóico.
Em aspecto adicional, a invenção é uma composição farmacêu- tica que compreende o agente, caracterizado pelo fato que contém menos que 0,5% como medido por HPLC de N-{4-(4-flúor-fenil)-5-[2-(4-hidróxi-6- oxo-tetrahidropiran-2-il)-vinil]-6-isopropil-pirimidin-2-il}-N-metil- metanossulfonamida e da mesma forma menos que 0,05% como medido por HPLC do ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il]-3-hidróxi-5-oxo-hept-6-enóico.
Em uma modalidade específica, a invenção é uma composição farmacêutica que compreende o agente, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos ingredientes é escolhido a partir do primeiro grupo consistin- do em: amido de milho, celulose microcristalina siliciada, croscarmelose de sódio, e hipromelose e/ou a partir do segundo grupo consistindo em amido de milho, manitol, hidroxipropil celulose e hipromelose.
Especificamente em uma modalidade, a composição farmacêuti- ca de acordo compreenderá celulose microcristalina siliciada, agente, amido de milho em relação em peso 10:3-4:1-2. Mais especificamente, com- preenderá adicionalmente até 5% de pelo menos um lubrificante, que pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em talco e behenato de glice- rila.
Ainda mais especificamente, a composição farmacêutica com- preenderá o agente, celulose microcristalina siliciada, amido de milho, lacto- se, talco, dióxido de silício coloidal, behenato de glicerila e fumarato de este- arila de sódio em relação em peso 10:20-30:10-17:50-60:1-3:0-0,6:0- 2:0-1.
A composição pode ser revesida com película em que o referido revestimento compreende HPMC, HPC, polietileno glicol e talco.
Em outro aspecto, a invenção representa um processo para pre- parar uma composição farmacêutica que compreende o agente com etapas:
a) misturação e avaliação do agente e excipientes, compreendendo celulose microcristalina siliciada e amido de milho para obter a mistura homogênea; e
b) (opcional) granulação da mistura em pó; e c) misturação da mistura em pó (ou grânulos) com lubrificante; e d) compressão de mistura em pó (ou grânu- los) em comprimidos; e e) (opcional) revestimento de comprimidos prepara- dos em etapas anteriores; em aspecto específico em que a relação em peso do agente: celulose microcristalina siliciada: amido de milho é de 10:10 a 40:2 a 20.
Adicionalmente, a invenção é um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende o sal de hemicálcio de ácido (E)- 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico caracterizado pelo fato de que o processo com- preende as seguintes etapas: a) misturar a seco o referido sal de hemicálcio e mistura de excipientes, em que esta mistura compreende lactose, celulose microcristalina siliciada e amido de milho; b) (opcionalmente) misturar nisso excipientes adicionais; c) misturar nisso um lubrificante selecionado a partir de fumarato de estearila de sódio ou behenato de glicerila, especificamente behenato de glicerila; d) prensar a mistura em pó obtida em comprimidos; e) (opcionalmente) revestir os comprimidos preparados nas etapas anteriores, especificamente em quantidades do referido sal de hemicálcio: 5-20% em peso; lactose: 40 - 60% em peso; celulose microcristalina siliciada: 20 - 30% em peso; e amido de milho: 1 a 25% em peso relativo ao peso da composi- ção e (opcionalmente) revestir a película.
A invenção é expressa no uso da composição farmacêutica co- mo descrito acima para tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteínemia e aterosclerose e da mesma forma no uso do agente junto com celulose mi- crocristalina siliciada e amido de milho para fabricação de um medicamento para tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteínemia e aterosclerose.
Em outro aspecto, a invenção é o uso de celulose microcristalina siliciada e amido de milho para estabilização de uma composição farmacêu- tica que compreende sal de hemicálcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6- enóico, especificamente onde a referida celulose microcristalina siliciada e amido de milho estão juntos presentes em uma quantidade de 10 - 70% rela- tivo ao peso da composição farmacêutica.
A invenção é expressa em uma nova composição farmacêutica que tem as seguintes vantagens: a composição inibe a longo prazo (isto é, durante a vida de prateleira de um produto medicinal) a formação dos produ- tos de degradação do agente; a formulação não é alcalina na natureza (me- dida pelo pH de uma dispersão aquosa da formulação, que é 6,2) nem são quaisquer agentes de basificação adicionados para impedir a degradação do agente; a composição farmacêutica permite um processo tecnicamente pos- sível de criar uma formulação com propriedades biofarmacêuticas adequa- das. Desse modo, a falta de ingredientes alcalinos por um lado mini- miza o potencial de absorção em vivo prejudicada do agente devido às mu- danças do pH gastrointestinal e por outro lado tal composição é vantajosa para o paciente porque uma composição alcalina teria efeitos adversos so- bre a mucosa gástrica. O pH da solução aquosa ou dispersão da composi- ção de acordo com a invenção será substancialmente neutro, preferivelmen- te entre 6 e 8, como determinado se um comprimido contendo 40 mg de a- gente for disperso em 40 ml de água e medido por medidor de pH de eletro- do de vidro. As composições podem ser fabricadas por procedimentos tec- nológicos estabelecidos, preferivelmente compressão direta ou granulação úmida seguida por tabletagem e revestimento de película para fabricação da forma de dosagem acabado (por exemplo, comprimido) e ao mesmo tempo demonstram propriedades biofarmacêuticas adequadas tal como dissolução comparável e/ou bioequivalência em Crestor.
A presente invenção combina em uma composição farmacêutica o agente com os ingredientes que estabilizam o agente. Ingredientes são selecionados de acordo com duas propriedades estabilizantes. No primeiro grupo estão os ingredientes que foram constatados inibir a oxidação do a- gente: amido de milho, celulose microcristalina siliciada, croscarmelose sódi- ca, e hipromelose. No segundo grupo estão os ingredientes que foram cons- tatados inibir a formação da forma de Iactona do agente: amido de milho, manitol, hidroxipropil celulose e hipromelose. A formação dos produtos de degradação do agente sob a influência de luz pode da mesma forma ser adi- cionalmente impedida utilizando pigmentos farmaceuticamente aceitáveis ou corantes, por exemplo em uma camada do comprimido.
Preferivelmente, a seleção de ingredientes a partir de grupos e uma proteção de luz resulta em uma composição farmacêutica em que o agente é estabilizado. Em tal formulação, o agente fica estável com respeito à oxidação, formação da Iactona e formação de produtos de degradação, preferivelmente durante um período de anos, mais preferivelmente meses.
Em uma modalidade, a invenção compreende uma composição farmacêutica que compreende o agente, um ou mais ingredientes a partir do primeiro grupo (ingredientes de inibição de oxidação), um ou mais ingredien- tes a partir do segundo grupo (ingredientes de inibição de lactonização) e uma ou mais cargas (da mesma forma conhecida(s) como diluente), agluti- nantes, desintegrantes ou lubrificantes. Adicionalmente, excipientes conven- cionais podem ser adicionados: por exemplo, conservantes, condicionadores de fluxo de sílica, antiaderentes e estabilizadores. Ficará evidenciado que um excipiente particular pode desempenhar papéis diferentes em uma com- posição farmacêutica, por exemplo, como uma carga, um aglutinante e um desintegrante.
Tipicamente, o agente estará presente em uma quantidade em peso dentro da faixa de 1 a 50%, preferivelmente 3 a 30%. Tipicamente, a quantidade combinada de substância estabilizadora selecionada forma o primeiro grupo acima e o segundo grupo acima será até 90%, preferivelmen- te 10 a 70%. As substâncias estabilizadoras acima podem da mesma forma ter uma função de uma carga (diluentes), aglutinante, ou desintegrante. Tipi- camente, uma ou mais cargas adicionais podem estar presentes em quanti- dade até 90% em peso, preferivelmente 30 a 70%. Cargas adicionais ade- quadas incluem, por exemplo, lactose, celulose e seus derivados (por exem- plo, celulose microcristalina, celulose em pó), amidos modificados, polióis, sais inorgânicos, ou quaisquer outras cargas geralmente utilizadas na técni- ca. Tipicamente, um ou mais aglutinantes estarão presentes em uma quanti- dade até 90% em peso, preferivelmente 20 a 70%. Aglutinantes adequados incluem, por exemplo, polivinilpirrolidona, goma acácia, goma tragacanto, goma guar, pectina, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelu- lose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, gelatina e alginato de sódio. Desintegrantes adequados incluem, por exem- plo, croscarmelose sódica, crospovidona, glicolato de amido de sódio, hidro- xipropil metilcelulose e hidroxipropil celulose. Lubrificantes adequados inclu- em, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba, óleos vegetais hidrogenados, óleo mineral, behenato de glicerila, polietileno glicóis e fumarato de estearila de sódio. Em uma modalidade preferida, uma composição conterá de 4 a 11% de agente; de 10 a 50%, preferivelmente na soma em torno de 40% de substâncias estabilizadoras selecionadas a partir do primeiro grupo consis- tindo em amido de milho, celulose microcristalina siliciada, croscarmelose sódica, e hipromelose e o segundo grupo consistindo em amido de milho, manitol, hidroxipropil celulose e hipromelose. As substâncias estabilizadoras serão preferivelmente celulose microcristalina siliciada, amido de milho e glicolato de amido de sódio, preferivelmente na relação em peso de 10 :1-2 : 0-2. A composição pode compreender adicionalmente de 20 a 80%, preferi- velmente em torno de 40 a 60% de carga de lactóse e até 5% de lubrifican- tes, preferivelmente talco, beenato de gilcerila e fumarato de estearila de sódio.
Em uma modalidade preferida, as relações em peso de agente para celulose microcristalina siliciada, amido de milho, lactose, talco, dióxido de silício coloidal, behenato de glicerila e fumarato de estearila de sódio se- rão de 10 : 10-40 : 2-20 : 30-70 : 1-10 : 0-0,6 : 0-3 : 0-2. Mais preferivelmen- te, as relações acima serão de 10 : 20-30 : 10-17 : 50-60 : 1-3 : 0-0,6 : 0-2 : 0-1.
A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada utilizando técnicas padrão e processos de fabricação geralmente conhecidos na técnica, por exemplo, misturando-se a seco os componentes. Os compo- nentes da mistura antes da misturação, ou a própria mistura, podem ser passados através de uma peneira de malha. Convenientemente, um lubrifi- cante, pode da mesma forma ser adicionado à mistura e a misturação pros- seguida até que uma mistura homogênea seja obtida. A mistura é, em se- guida, prensada em comprimidos. Alternativamente, uma técnica de granu- lação úmida pode ser empregada.
Composições farmacêuticas que compreendem sal de hemicál- cio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico e ingredientes a partir do pri- meiro grupo e segundo grupo supracitados são preparadas misturando-se a seco o agente e todos os excipientes (ingredientes inativos) menos Iubrifi- cante em um misturador de cone duplo. Em seguida, um lubrificante, em uma modalidade de behenato de glicerila, e em outra modalidade fumarato de estearila de sódio é adicionado à mistura e misturado durante um período curto de tempo, tal como necessário substancialmente homogeneizar a mis- tura, por exemplo, até 5 minutos. A mistura é, em seguida, prensada com- primida em comprimidos e revestida por película com uma composição de revestimento convencional consistindo em polímero de formação de película tal como hipromelose ou hidroxipropil celulose, amaciante de película tais como polietileno glicol, pigmentos, talco.
Uma composição típica de acordo com a invenção compreende-ra (em peso)
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Um revestimento de comprimido pode, em seguida, ser aplicado, por exemplo, revestindo-se por spray, com uma formulação de revestimento de película com base em água-etanol. As combinações de ingrediente de revestimento estão facilmente disponíveis. Em uma modalidade da invenção, revestimentos contendo pigmentos ou corantes reduzem a taxa de formação de produtos de fotodegradação do agente.
Parte experimental
O agente de volume é submetido às condições de estresse, tal como temperatura elevada (40°C e acima), umidade elevada (75% ou umi- dade relativa mais alta, condições de placa aberta), atmosfera de oxigênio ou soluções com pH diferente. Uma análise de HPLC, capaz de resolver o agente e seus produtos de degradação é, em seguida, empregada para quantificar a quantidade (determinada como uma porcentagem em massa relativa ao agente) de produtos de degradação nas amostras estressadas. Resolução cromatográfica boa pode ser alcançada em uma coluna de fase reversa C18 com tampão de fosfato ácido e um gradiente crescente de ace- tonitrila e tetrahidrofurano. Produtos de degradação são quantificados utili- zando a detecção de UV em 242 nm. O limite relacionado dos produtos de degradação foi fixado em 0,05%. A % relacionada para análise de HPLC é em geral o % da área.
Quando sal de hemicálcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6- enóico em volume é exposto às condições de estresse, o composto se de- grada quimicamente, mostrando sua instabilidade como demonstrado pelos
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Os resultados da exposição às mesmas condições de estresse de uma mistura de agente e excipientes geralmente empregados tais como lactose, carboximetilcelulose sódica reticulada ou PVP reticulada são subs- tancialmente similares aos resultados do agente de volume submetido às condições de estresse.
Entretanto, expondo misturas de agente e os ingredientes dos primeiro e segundo grupos acima mencionados, as quantidades de lactona formadas são substancialmente mais baixas do que como com o agente so- zinho, mostrando sua propriedade de estabilização.
Quando uma mistura binária (w 1:1) do agente e quaisquer dos ingredientes do primeiro grupo é armazenada sob oxigênio a 60°C durante 14 dias, nenhum produto de oxidação é formado comparado a 0,71% forma- do na exposição do agente de volume.
Dois exemplos de funcionamento das formulações estáveis são apresentados, seguidos por dois exemplos de referência (primeiro com exci- pientes de comprimido geralmente empregados e segundo incluindo um ex- cipiente de alcalização).
Exemplo de Funcionamento 1
A seguinte composição farmacêutica é uma nova composição, preparada pelo processo como descrito acima, utilizando ingredientes de
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O pH da formulação é 6,2. A quantidade de Iactona é apenas de 0,50% após 14 dias a 40°C e 75% de umidade relativa (placa aberta). O produto de oxidação não é formado.
A quantidade de lactona não aumenta acima de 0,25% depois de 6 meses a 40°C em pacote impermeável. A quantidade do produto de oxidação depois de 6 meses a 40°C em pacote impermeável é de apenas 0,05% ou abaixo. Comparativamente, as quantidades de lactona e produto de oxidação em uma composição farmacêutica do agente tal como aquela atualmente comercializada (Figura) é de 0,51% e 0,38%, respectivamente.
O revestimento da película do comprimido (2,5% de revestimen- to em peso do comprimido revestido) consistindo em hipromelose, hidroxi- propil celulose, polietileno glicol, pigmentos e talco não tiveram nenhum efei- to significativo sobre a formação de Iactona ou produto de oxidação. Exemplo de Funcionamento 2
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Os comprimidos são revestidos com película (2,5% de revesti- mento em peso do comprimido revestido) consistindo em hipromelose, hi- droxipropil celulose, polietileno glicol, pigmentos e talco.
O pH da formulação é 6,3. A quantidade de Iactona é apenas de 0,35% - 0,43% após 14 dias a 40°C e 75% de umidade relativa (placa aber- ta). O produto de oxidação não é formado. Exemplo de Referência 1
O seguinte é uma composição que compreende o agente e exci- pientes geralmente empregados como sugerido por um produtor de Iactose - DMV. Comprimidos são preparados de acordo com mesmo processo como nos exemplos de funcionamento acima. A quantidade de produtos de degra-
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A quantidade de Iactona é de 2,32% após 14 dias a 40°C e 75% de umidade relativa (placa aberta). Exemplo de Referência 2
A seguinte é uma composição que compreende o agente e exci- pientes geralmente empregados como ensinado por livros didáticos nesta categoria: Formas de dosagem farmacêutica: Tablets vol. 1 (Herbert, Lie- berman, Lachman1 e Schwartz; Mareei Dekker, New York e Basel; segunda edição, 1989. A esta composição um agente de alcalização foi adicionado. Comprimidos são preparados de acordo com o mesmo processo como nos exemplos de funcionamento acima.
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A composição mostra que o agente é estável na presença do agente de alcalização. A quantidade de Iactona é de 0,07% após 1 mês a 40°C e 75% de umidade relativa, placa aberta. A boa estabilidade da amos- tra acredita-se ser devido à sua alcalinidade (pH = 9,9)
Exemplo de Referência 3
Em paralelo, a estabilidade do produto atualmente comercializa- do foi avaliada. A quantidade de Iactona aumentou de 0,10% para 0,35% após 1 mês a 40°C e 75% de umidade relativa, e de 0,10% para 0,40% após 10 dias a 60°C exposta ao oxigênio. A quantidade do produto de oxidação permanece o mesmo 0,3% sob as primeiras condições e aumentou para 0,4% sob o segundo.
Claims (34)
1. Composição farmacêutica compreendendo ácido (E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5- diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizada pelo fato de conter menos que 0,05% como medido por HPLC do ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]- -3-hidróxi-5-oxo-hept-6-enóico.
2. Composição farmacêutica compreendendo ácido (E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5- diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizada pelo fato de conter menos que 0,05% como medido por HPLC de N-{4-(4-flúor-fenil)-5-[2-(4-hidróxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)-vinil]-6-isopropil- pirimidin-2-il}-N-metil-metanossulfonamida e menos que 0,05% como medido por HPLC do ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il]-3-hidróxi-5-oxo-hept-6-enóico.
3. Composição farmacêutica compreendendo ácido (E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5- diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizada pelo fato de que pelo menos um dos seguintes ingredientes adi- cionais é escolhido a partir de um grupo consistindo em: amido de milho, celulose microcristalina siliciada, croscarmelose de sódio, e hipromelose.
4. Composição farmacêutica compreendendo ácido (E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5- diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo onde pelo menos um dos seguintes ingredientes adicionais é escolhido a partir de um grupo que consiste em amido de milho, manitol, hidropropil celulose e hipromelose.
5. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei- vindicações anteriores compreendendo celulose microcristalina siliciada e amido de milho.
6. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei- vindicações anteriores compreendendo celulose microcristalina siliciada, á cido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5- il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, amido de milho em relação em peso 10:3-4:1-2.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação an- terior compreendendo até 5% de pelo menos um lubrificante.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação an- terior, em que o lubrificante é selecionado a partir do grupo consistindo em talco e behenato de glicerila.
9. Composição farmacêutica compreendendo o ácido (E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5- diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celu- lose microcristalina siliciada, amido de milho, lactose, talco, dióxido de silício coloidal, behenato de glicerila e fumarato de estearila de sódio em relação em peso 10 : 20-30 : 10-17 : 50-60 : 1-3 : 0-0,6 : 0-2 : 0-1.
10. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que um sal farmaceuticamente aceitável de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin- -5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico é o sal de hemicálcio.
11. Composição farmacêutica compreendendo um sal de hemi- cálcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico; lactose; celulose microcrista- lina siliciada e amido de milho.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação anterior, em que o referido sal de hemicálcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)- -6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept- -6-enóico está presente em quantidade de 5 - 20% em peso; lactose em quantidade de 40 - 60% em peso; celulose microcristalina siliciada em quan- tidade de 20 - 30% em peso; e amido de milho em quantidade de 1 a 25% e opcionalmente glicolato de amido de sódio em quantidade de 0 - 5% em pe- so.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12, compreendendo além disso pelo menos um deslizante selecionado a partir de talco ou dióxido de silício coloidal.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação anterior, em que o referido deslizante está presente na quantidade total de 0,5 a 5% em peso.
15. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das reivindicações 11 a 14, compreendendo além disso pelo menos um lubrifi- cante selecionado a partir de fumarato de estearila de sódio ou behenato de glicerila.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação anterior, em que o referido lubrificante está presente na quantidade total de 0,1 a 3% em peso.
17. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das reivindicações 11 a 16, que é revestida por um revestimento de película.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação anterior, em que o referido revestimento compreende HPMC, HPC, polietile- no glicol e talco.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, em que o pH da solução aquosa ou dispersão da referida composição será substancialmente neutro.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, em que o pH da solução aquosa ou dispersão da referida composição estará entre 6 e 8, como medido se um comprimido contendo 40 mg do agente for disperso em 40 ml de água e medido por medidor de pH de eletrodo de vidro.
21. Processo para preparar uma composição farmacêutica com- preendendo ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuti- camente aceitável caracterizado pelo fato de que o processo compreende as seguintes etapas: a) misturação e avaliação do ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6- enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável e excipientes, compreenden- do celulose microcristalina siliciada e amido de milho para obter a mistura homogênea; b) opcionalmente, granulação da mistura em pó; c) misturação da mistura em pó ou grânulos com lubrificante; d) compressão de mistura em pó ou grânulos em comprimidos; e) opcionalmente revestimento de comprimidos preparados em etapas anteriores.
22. Processo, de acordo com a reivindicação anterior, em que a relação em peso de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável : celulose microcristalina siliciada : ami- do de milho é de 10 : 10 a 40 : 2 a 20.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, em que o lubrificante na etapa c) é selecionado de behenato de glicerila ou fumarato de estarila de sódio e é adicionado à mistura na etapa c) e misturado.
24. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 21 a -23, em que um sal farmaceuticamente aceitável de ácido (E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5- diidroxiept-6-enóico é o sal de hemicálcio.
25. Processo para preparar uma composição farmacêutica com- preendendo o sal de hemicálcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico ca- racterizado pelo fato de que o processo compreende as seguintes etapas: a) misturar a seco o referido sal de hemicálcio de ácido (E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)- -3,5-diidroxiept-6-enóico e mistura de excipientes, em que esta mistura com- preende lactose, celulose microcristalina siliciada e amido de milho; b) opcionalmente, misturar nisso excipientes adicionais; c) misturar nisso um lubrificante selecionado a partir de fumarato de estearila de sódio ou behenato de glicerila; d) prensar a mistura em pó obtida em comprimidos; e) opcionalmente, revestir os comprimidos preparados nas eta-
26. Processo, de acordo com a reivindicação anterior, em que as quantidades em peso para o peso das composições finais são: sal de hemicálcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico: 5- -20% em peso; lactose: 40 - 60%; celulose microcristalina siliciada: 20 - 30%; e amido de milho: 1 a 25%.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que o lubrificante é behenato de glicerila.
28. Uso de celulose microcristalina siliciada e amido de milho para estabilização de uma composição farmacêutica compreendendo o sal de hemicálcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico.
29. Uso, de acordo com a reivindicação anterior, em que a refe- rida celulose microcristalina siliciada e amido de milho estão juntos presen- tes em uma quantidade de 10 - 70% relativo ao peso da composição farma- cêutica.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, em que o pH da solução aquosa ou dispersão da referida composição estará entre 6 e 8, como medido se um comprimido contendo 40 mg de agente for disperso em -40 ml de água e medido por medidor de pH de eletrodo de vidro.
31. Uso da composição farmacêutica como definida em quais- quer das reivindicações 1 a 20 para tratar hipercolesterolemia, hiperlipido- proteínemia e aterosclerose.
32. Uso de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável juntamente com celulose microcristalina siliciada e amido de milho para fabricação de um medicamento para tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteínemia e aterosclerose.
33. Uso, de acordo com a reivindicação anterior, onde as rela- ções em peso de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico ou um sal farmaceuticamente aceitável : celulose microcristalina siliciada : ami- do de milho são de 10 : 10 - 40 : 2 - 20.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, em que o pH da solução aquosa ou dispersão da referida composição estará entre 6 e 8, como medido se um comprimido contendo 40 mg de agente for disperso em -40 ml de água e medido por medidor de pH de eletrodo de vidro.
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