BRPI0510419B1 - Comprimido revestido e método para preparar um comprimido revestido. - Google Patents

Comprimido revestido e método para preparar um comprimido revestido. Download PDF

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Abstract

formulação e método de comprimido revestido a presente invenção refere-se a uma formulação de comprimido revestido que inclui um medicamento tal como o inibidor dpp4, saxaglipitin ou seu sal hci, que é sujeito à ciclização intramolecular, cuja formulação inclui um núcleo de comprimido contendo um ou mais agentes de enchimento, e outros excipientes convencionais, cujo núcleo do comprimido inclui um revestimento no mesmo que pode incluir duas ou mais camadas, cuja, pelo menos uma, camada é uma camada de revestimento de vedação interna que é formada de um ou mais polímeros de revestimento, cuja segunda camada é formada de medicamento que é o inibidor dpp4 e um ou mais polímeros de revestimento, e uma opcional, mas preferível terceira camada protetora externa que é formada de um ou mais polímeros de revestimento. método para formação do comprimido revestido é também provido.

Description

[001] Este pedido reivindica um benefício de prioridade a partir do Pedido Provisório U.S. N° 60/575,319, depositado no dia 28 de maio de 2004, cuja descrição completa está incorporada aqui por referência. [002] A presente invenção refere-se a uma formulação de comprimido revestido que inclui um núcleo de comprimido revestido com um medicamento tal como um inibidor de DPP4, como a saxagliptin, e de um método para a preparação de tal formulação de comprimido revestido.
Antecedentes da Invenção [003] O composto da estrutura
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O nc ou seu sal de HCl, (doravante inibidor DPP4 acima ou saxaglipitin) é um inibidor de dipeptidil peptidase -4 (DPP4) reversível, oralmente ativo, que é um agente terapêutico para o tratamento de diabetes melito Tipo 2, o qual é revelado na Patente U.S. N° 6.395.767.
[004] Após a ingestão de uma refeição, o hormônio insulinotrópico GLP-1 é liberado, o qual, por sua vez, induz a liberação de insulina do pâncreas. Um tanto do GLP-1 é posto em inatividade pelo DPP4 presente no plasma e endotélio capilar intestinal. Desta maneira, se o DPP4 for inibido, mais GLP-1 estará disponível para ativar a liberação de insulina do pâncreas. A vantagem deste mecanismo de liberação de insulina é que a insulina só é secretada em resposta a uma refeição. Portanto, problemas de hipoglicemia, associados com outros fár
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2/22 macos para diabetes, serão menos prováveis com um inibidor DPP4. [005] O inibidor DPP4 acima é um composto lábil que é propenso a uma ciclização intramolecular conforme demonstrado abaixo.
Figure BRPI0510419B1_D0002
Figure BRPI0510419B1_D0003
inibidon DPP4 Amidina cíclica
Formação de Amidina Cíclica (CA) [006] O degradante resultante, amidina cíclica (principalmente amidina cis-cíclica (CA)), não é terapeuticamente ativo e, assim sendo, sua formação não é desejável. Esta reação de ciclização pode ocorrer tanto em estado sólido quanto em estado de solução. A taxa de ciclização intra-molecular é acelerada quando as formulações são submetidas às atividades de processamento comumente usadas tais como granulação por umidade, compactação por rolo ou formação de comprimido. Além disso, os excipientes mais comumente usados, quando misturados com este composto, podem acelerar a taxa de ciclização. Além do mais, o nível de amidina cis-cíclica se eleva quando a relação fármaco para excipiente aumenta, colocando mais desafios para formas de dosagem menos potentes. Devido a essas propriedades da molécula, a fabricação de uma forma de dosagem de comprimido convencional para o inibidor DPP4, que é uma forma de dosagem preferida, não é uma opção viável.
[007] Atualmente, as formulações de cápsulas contendo uma mistura seca do inibidor de DPP4 e os excipientes comumente usados são fabricados em pequena escala e usados para estudos clínicos. Uma grande escala de formulações de cápsulas contendo o inibidor de
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DPP4 também será problemática, uma vez que vai envolver trituração para controlar o tamanho da partícula do inibidor de DPP4 de modo que as cápsulas de potências menores são fabricadas sem problemas de uniformidade de conteúdo.
[008] Além disso, a maior parte dos agentes terapêuticos, como uma entidade simples ou como um produto de combinação para tratamento de diabetes, estão disponíveis numa forma de dosagem de comprimido. Desde que uma forma de dosagem de comprimido que usa o processo de fabricação tradicional não é conveniente para o inibidor de DPP4, sua fabricação com outros agentes terapêuticos como um comprimido de combinação, será ainda mais problemática.
[009] Desta maneira, vê-se claramente que existe a necessidade de formulações farmacêuticas estáveis, contendo medicamentos que são submetidos a ciclização intramolecular que resultam na formação de degradantes tais como amidinas cíclicas que não são terapeuticamente ativas.
[0010] A Patente U.S. N° 6.395.767 para Robl et al. (doravante
Robl et al.) revela inibidores de dipeptidil peptidase IV com base em pirrolidina condensada com ciclopropila (inibidores de DPP4) que incluem compostos tendo a estrutura
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J J J
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O CN
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CN
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o sal farmaceuticamente aceitável pode ser o sal de cloridrato ou o sal de ácido trifluoroacético.
[0011] Robl et al. revela que os inibidores de DPP4, incluindo aqueles estabelecidos acima, podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós.
Descrição Resumida da Invenção [0012] De acordo com a presente invenção é fornecido um comprimido revestido o qual pode incluir um medicamento que é submetido a ciclização intramolecular, mas é surpreendentemente estável sob condições normais de armazenamento, isto é, a 30°C e 60% de umidade relativa.
[0013] O comprimido revestido, da invenção, inclui um núcleo de comprimido (também referido como núcleo, núcleo de comprimido, placebo, comprimido com núcleo de placebo, composição de núcleo de comprimido ou composição de núcleo) e
a) uma camada de cobertura revestida sobre o núcleo, cuja camada de revestimento é um revestimento de vedação interna formado de, pelo menos, um polímero de revestimento;
b) uma segunda camada de revestimento, aplicada sobre o revestimento de vedação interna formado de um medicamento e de, pelo menos, um polímero de revestimento que, de preferência, é o mesmo polímero de revestimento do revestimento de vedação interna: e, opcionalmente,
c) uma camada de revestimento protetor externo, aplicada sobre a segunda camada de revestimento formada de, pelo menos, um polímero de revestimento, o qual é preferivelmente o mesmo polí
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5/22 mero de revestimento na segunda camada de revestimento e na camada de vedação interna, mas não precisa necessariamente incluir as mesmas quantidades de tal polímero.
[0014] O medicamento será de preferência o inibidor de DPP4 da estrutura
NC ou um sal do mesmo, farmaceuticamente aceitável, tal como o sal de HCl, também conhecido como Composto A.
[0015] Em uma modalidade preferida, o comprimido revestido da invenção, incluirá um núcleo de comprimido que é formado de um ou mais agentes de volume ou cargas, opcionalmente, um ou mais aglutinantes, opcionalmente, um ou mais desintegradores e, opcionalmente, um ou mais lubrificantes para formação de comprimidos,
a) uma camada de revestimento de vedação interna que inclui, pelo menos um polímero de revestimento, o qual preferivelmente é um polímero com base em álcool de polivinila (PVA);
b) uma segunda camada de revestimento disposta sobre a camada de revestimento de vedação a) que inclui pelo menos um medicamento e pelo menos um polímero de revestimento que é preferivelmente um polímero com base em PVA, e preferivelmente o mesmo que o polímero de revestimento da camada de revestimento de vedação interna.
[0016] As camadas de revestimento acima são aplicadas ao núcleo do comprimido, preferivelmente através de revestimento por aspersão, sobre o núcleo do comprimido.
[0017] Em uma modalidade preferida da invenção, uma terceira camada de revestimento externa ou protetora revestirá uma segunda camada de revestimento (contendo o medicamento) e funcionará co
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6/22 mo uma camada protetora. A terceira camada, ou camada de revestimento protetora pode preferivelmente incluir componentes similares como na segunda camada de revestimento exceto que não incluirá um medicamento, mas pode opcionalmente incluir um ou mais corantes, e pode não necessariamente incluir as mesmas quantidades de tais componentes. Opcionalmente, uma quarta camada (que inclui componentes similares aos da terceira camada) contém corantes e um polímero de revestimento também pode ser aplicado para diferenciar comprimidos de várias potências. A primeira, a segunda, a terceira e a quarta camada de revestimento podem ser formadas pelos mesmos ou por diferentes polímeros de revestimento .
[0018] Descobriu-se que os comprimidos revestidos da invenção, apresentam uma estabilidade química superior em comparação aos comprimidos tradicionais fabricados usando granulação seca ou técnicas de granulação por umidade.
[0019] A abordagem de revestimento também facilitará a preparação de uma combinação de formulação de um medicamento problemático com outro fármaco usando o outro comprimido de fármaco como comprimido de partida (em vez do núcleo ou placebo de comprimido mencionado acima) e aplicando o revestimento de vedação interna e o segundo revestimento contendo o medicamento problemático e o polímero de revestimento e, opcionalmente, mas preferivelmente, um revestimento protetor externo sobre o outro comprimido de fármaco.
[0020] Os comprimidos revestidos da invenção podem ser preparados preferivelmente usando camadas de revestimento inteiras. Revestimento de base fluida e revestimento por aspersão também podem ser usados.
[0021] Além disso, de acordo com a presente invenção, um método é fornecido para o preparo de comprimidos revestidos da invenção, que inclui as etapas de
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a) fornecimento de um núcleo de comprimido;
b) revestimento do comprimido com uma formulação de camada de vedação interna que inclui, pelo menos, um polímero de revestimento;
c) secagem do comprimido revestido para formar uma camada de vedação na mesma;
d) revestimento de comprimido assim revestido com a formulação de uma segunda camada de revestimento que inclui medicamento e, pelo menos, um polímero de revestimento;
e) secagem de comprimido assim revestido para formar uma segunda camada de revestimento (contendo medicamento) na mesma;
f) opcionalmente, porém preferivelmente, revestimento de comprimido assim revestido com uma formulação de camada de revestimento protetor externo que inclui, pelo menos, um polímero de revestimento; e
g) opcionalmente, revestimento de comprimido assim revestido com uma quarta camada de revestimento protetor externo que inclui, pelo menos, um polímero de revestimento e corante, e
h) secagem de comprimido assim revestido para formar o comprimido revestido da invenção.
[0022] Em uma modalidade preferida do método da invenção a formulação da camada de revestimento interno, a formulação da segunda camada de revestimento e a(s) formulação(ões) da(s) camada(s) protetora(s) externa(s) cada uma será aplicada como uma suspensão do polímero de revestimento em um solvente de revestimento.
[0023] As terceira e quarta camadas de revestimento protetor não necessitam incluir um medicamento (embora possa, se desejar), e podem ser formadas pelos outros componentes da primeira e/ou da segunda camada de revestimento. A segunda camada de revestimento
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8/22 pode ser formada pelos componentes da primeira camada de revestimento e/ou terceira e/ou quarta camada de revestimento, mas não necessariamente com as mesmas quantidades de tais componentes. [0024] Ao preparar o comprimido revestido da invenção, suspensões de revestimento que incluem polímero de revestimento em água são preparadas. Outros solventes de revestimento que podem ser empregados incluem etanol, metanol, e álcool de isopropila, de preferência com água. Comprimidos que são placebos (não contêm medicamento) e formam núcleos de comprimidos são revestidos com a suspensão de revestimento de vedação interna e são secados. A segunda suspensão da camada de revestimento, que contém medicamento e o polímero de revestimento, é aplicada sobre os comprimidos assim revestidos que são então secados.
[0025] Quando for para incluir uma camada protetora externa no comprimido revestido da invenção, uma suspensão de revestimento é preparada, como no caso da suspensão do revestimento de vedação interna, mas sem medicamento. A suspensão de revestimento será então revestida nos comprimidos previamente revestidos conforme descrito para o revestimento de vedação interna e para o segundo revestimento para formar uma camada de revestimento protetor na mesma.
[0026] Os comprimidos revestidos da invenção são úteis no tratamento de mamíferos como humanos, cães e gatos para diabetes Tipo
II.
Descrição Detalhada da Invenção [0027] O núcleo ou placebo empregado no comprimido revestido da invenção incluirá excipientes farmacêuticos convencionais para permitir a formação de um núcleo de comprimido sólido farmaceuticamente aceitável. O núcleo do comprimido pode ser na forma de um comprimido, conta, continha ou pílula, sendo todos mencionados cole
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9/22 tivamente como núcleo do comprimido.
[0028] O comprimido revestido da invenção conterá um medicamento, tal como o inibidor de DPP4 acima, saxaglipitin, em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0.1 a cerca de 70% em peso e, preferivelmente, a partir de cerca de 1 a cerca de 50% em peso do núcleo do comprimido.
[0029] O núcleo do comprimido empregado no comprimido revestido da invenção preferivelmente conterá
a) pelo menos um agente de volume ou carga;
b) opcionalmente, pelo menos, aglutinante;
c) opcionalmente, pelo menos, um desintegrador; e
d) preferivelmente, mas opcionalmente, pelo menos, um lubrificante.
em que
a) o agente aglutinante ou carga está presente em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 1 a cerca de 95% em peso, preferivelmente a partir de cerca de 10 a cerca de 85% em peso;
b) o aglutinador está presente em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0 a cerca de 20% em peso, preferivelmente a partir de cerca de 1 a cerca de 10% em peso;
c) o desintegrador está presente em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0 a cerca de 20% em peso e, preferivelmente, a partir de cerca de 0,25 a cerca de 10% em peso; e
d) o lubrificante está presente em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0 a cerca de 5% em peso, preferivelmente, a partir de cerca de 0,2 a cerca de 2% em peso, todos os % em peso acima com base no peso do núcleo do comprimido.
[0030] É preferível que os agentes aglutinadores sejam celulose microcristalina e monoidrato de lactose;
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10/22 o desintegrador é sódio de croscarmelose; e o lubrificante é estearato de magnésio.
[0031] Os núcleos de comprimidos presentes nos comprimidos revestidos desta invenção podem ser preparados por uma variedade de processos e ordem de adição de excipientes. A utilidade destas formulações não está limitada a uma forma de dosagem ou processos de fabricação específicos. Os núcleos de dosagem podem ser fabricados em granulação por umidade, granulação a seco, mistura direta ou qualquer outro processo farmaceuticamente aceitável.
[0032] De acordo com a presente invenção, um método preferido é fornecido para preparar os núcleos de comprimidos empregados nos comprimidos revestidos da invenção, os quais incluem as etapas de combinação de um ou mais excipientes tais como agente de volume, opcionalmente aglutinante e opcionalmente desintegrador. De preferência será adicionado à mistura um lubrificante para facilitar a formação do comprimido.
[0033] Os agentes de volume ou agentes de enchimento estarão presentes nas composições dos núcleos da invenção em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 1 a cerca de 95% em peso e, preferivelmente, a partir de cerca de 10 a cerca de 85% em peso da composição. Exemplos de agentes de volume ou agentes de enchimento, apropriados para o uso neste particular incluem, mas não estão limitados a derivados de celulose tais como celulose microcristalina ou celulose de madeira celulose, lactose, sacarose, amido, amido prégelatinizado, dextrose, manitol, frutose, xilitol, sorbitol, amido de milho, amido de milho modificado, sais inorgânicos tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, dextrina/dextrates, maltodextrina, açúcares compressíveis, e outros agentes aglutinantes ou agentes de enchimento e/ou misturas de dois ou mais dos mesmos, preferivelmente celulose microcristalina.
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11/22 [0034] O aglutinante estará opcionalmente presente nas composições farmacêuticas da invenção em uma quantidade dentro da faixa a partir de 1 cerca de 0 a cerca de 20% em peso, preferivelmente a partir de cerca de 10% em peso da composição do núcleo. Exemplos de aglutinadores apropriados para o uso neste particular incluem, mas não estão limitados a, celulose de hidroxipropila, amido de milho, amido pre-gelatinado, amido modificado, pirrolidona de polivinila (PVP) (o peso molecular variando a partir de cerca de 5.000 a cerca de 1.000.000, preferivelmente cerca de 40.000), metilcelulose de hidroxipropila (HPMC), lactose, goma arábica, celulose de etila, acetato de celulose, bem como aglutinante de cera tal como cera de carnaúba, parafina, espermacete, polietilenos ou cera microcristalina, bem como outros agentes aglutinantes convencionais e/ou misturas por dois ou mais dos mesmos, preferivelmente celulose de hidroxipropila.
[0035] O desintegrante estará opcionalmente presente na composição farmacêutica da invenção em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0 a cerca de 20% em peso, preferivelmente a partir de cerca de 0,25 a cerca de 10% em peso da composição do núcleo. Exemplos de desintegrantes apropriados para uso neste particular incluem, mas não estão limitados a sódio de croscarmelose, crospovidona, amido, amido de batata, amido pregelatinado, amido de milho, glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, celulose de hidroxipropila baixa substituída ou outro desintegrante conhecido, preferivelmente sódio de croscarmelose.
[0036] O lubrificante estará otimamente presente na composição farmacêutica da invenção em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0.1 a cerca de 5% em peso, preferivelmente a partir de cerca de 0,2 a cerca de 2% em peso da composição do núcleo. Exemplos de lubrificantes de fabricação de comprimidos apropriados para uso neste particular incluem, mas não estão limitados a estearato de
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12/22 magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba, ácido esteárico, ácido palmítico, fumarato de estearila de sódio ou óleos e gorduras vegetais hidrogenadas, ou outros lubrificantes de fabricação de comprimidos conhecidos, e/ou misturas de dois ou mais dos mesmos, preferivelmente estearato de magnésio.
[0037] A formulação da camada de revestimento de vedação interna (também referida como primeira camada de revestimento) incluirá até 95% de polímero com base no peso da camada de revestimento de vedação interna e pode ser preparada conforme descrito aqui anteriormente. A formulação conterá pelo menos um polímero de camada de revestimento e um solvente de revestimento conforme descrito acima, o qual é preferivelmente água, que é usado para processamento e removido através de secagem. O polímero da camada de revestimento pode ser metilcelulose de hidroxipropila, álcool de polivinila (PVA), celulose de etila, polímeros metacrílicos ou celulose de hidroxipropila, preferivelmente PVA. A camada de revestimento pode também opcionalmente incluir um plastificador tal como triacetina, ftalato de dietila, sebacato de tributila ou polietileno glicol (PEG), preferivelmente PEG; e um antiaderente ou agente de deslizamento como talco, sílica vaporizada ou estearato de magnésio, agente de opacificação como dióxido de titânio. A camada de revestimento pode também incluir óxido de ferro com base em corantes. O material de revestimento está comercialmente disponível sob a marca registrada Opadry® HP ou Opadry® II branco.
[0038] A segunda formulação de camada de revestimento será preferivelmente de composição similar a da primeira formulação de camada de revestimento embora inclua medicamento, preferivelmente o inibidor de DPP4, em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0,5 a cerca de 70%, preferivelmente a partir de cerca de 30 a cerca de 50%, em peso, com base no peso da segunda camada de
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13/22 revestimento.
[0039] A terceira camada de revestimento protetor será de preferência de composição similar a da primeira camada de revestimento.
[0040] A quarta camada de revestimento, quando estiver presente, será preferivelmente de composição similar a da terceira camada de revestimento protetor externo e incluirá um corante conforme desejado, tal como dentro da faixa a partir de cerca de 0,5 a cerca de 5,0%, em peso, com base no peso da quarta camada de revestimento.
[0041] A camada de revestimento de vedação interna será preferivelmente formada de polímero de camada de revestimento em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 10 a cerca de 95%, preferivelmente a partir de cerca de 20 a cerca de 90%, em peso, da camada de revestimento de vedação interna, opcionalmente um plastificador numa quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 10 a cerca de 30%, preferivelmente a partir de cerca de 15 a cerca de 20% em peso da camada de revestimento, e antiaderente ou agente de deslizamento em uma quantidade dentro da faixa de cerca 15 a cerca de 30%, preferivelmente a partir de cerca de 10 a cerca de 15% em peso da camada de revestimento de vedação interna.
[0042] A segunda camada de revestimento será preferivelmente formada de polímero de camada de revestimento em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 30 a cerca de 99,5%, preferivelmente a partir de cerca de 40 a cerca de 60% em peso da segunda camada de revestimento, e medicamento em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0,25% a cerca de 70%, preferivelmente a partir de cerca de 20 a cerca de 50% em peso da segunda camada de revestimento.
[0043] O polímero da camada de revestimento na segunda camada de revestimento será de pelo menos cerca de 5 mg com um núcleo de comprimido de 200 mg, e o medicamento será pelo menos de cerca
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14/22 de 0,5 mg.
[0044] A terceira camada de revestimento protetor externo será preferivelmente de composição similar a da primeira camada de revestimento.
[0045] A camada de revestimento de vedação interna estará presente em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 1 a cerca de 5%, preferivelmente a partir de cerca de 1 a cerca de 3% em peso do comprimido revestido acabado; a segunda camada de revestimento (contendo medicamento) estará presente em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0,25 a cerca de 70%, preferivelmente a partir de cerca de 1 a cerca de 50% em peso do comprimido revestido acabado, dependendo da potencia; e a terceira camada de revestimento protetor externo e a quarta camada, quando presente, cada uma estará presente em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 1 a cerca de 10%, preferivelmente a partir de cerca de 1 a cerca de 5% em peso do comprimido revestido acabado.
[0046] Formulações de comprimido revestido de acordo com a invenção são apresentadas abaixo.
Material Placebo do Comprimido Faixa Possível %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg Faixa Preferida %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg
Agente de Preparo de Massa 2 a 95%/4 a 190 mg 10 a 85%/20 a 170 mg
Lactose 0 a 95%/0 a 190 mg 20 a 75%/40 a 150 mg
Celulose microcristalina 0 a 95%/0 a 190 mg 20 a 75%/40 a 150 mg
Disintegrante 0 a 20%/0 a 40 mg 0,25 a 10%/0,5 a 20 mg
Sódio de croscarmelose 0 a 20%/0 a 40 mg 2 a 10%/4 a 20 mg
Lubrificante 0,1 a 5%/0,2 a 10 mg 0,2 a 2%/0,4 a 4 mg
Estearato de Magnésio 0,1 a 5%/0,2 a 10 mg 0,2 a 2%/0,4 a 4 mg
Primeira Camada de Revestimento de Vedação Interna %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg
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Primeira Camada de Revestimento de Vedação Interna %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg
Polímero de revestimento e plastificador e agentes de deslizamento opcionais 0,5 a 50%/1 a 100 mg 1 a 3%/2 a 6 mg
Segunda Camada de Revestimento %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg
Inibidor de DPP4 (sal de base livre ou HCl) 0,1 a 70%/0,2 a 140 mg 1 a 50%/2 a 100 mg
Polímero de revestimento, e plastificador e agentes de deslizamento opcionais 1 a 70%/2 a 140 mg 1 a 50%/2 a 100 mg
Terceira Camada de Revestimento Protetor Externo %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg %/mg em peso de comprimido de núcleo de placebo de 200 mg
Polímero de revestimento e plastificador opcional e agentes de deslizamento e cor 0,5 a 50%/1 a 100 mg 1 a 5%/2 a 10 mg
[0047] O Exemplo de trabalho a seguir representa uma modalidade preferida da invenção.
Exemplo [0048] Uma batelada de 500 g de comprimidos revestidos DPP4 a
2,5 mg tendo a seguinte composição foi preparada como descrito abaixo:
Núcleo do Comprimido Peso (mg) % em peso de comprimido de núcleo de placebo a 200 mg
Monoidrato de lactose NF 99 mg (49,5%)
Celulose microcristalina NF 90 mg (45%)
Croscarmelose de sódio NF 10 mg (5%)
Estearato de magnésio NF 1 mg (0,5%)
Total 200 mg (100,0%)
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Núcleo do Comprimido Peso (mg) % em peso de comprimido de núcleo de placebo a 200 mg
Camada de Revestimento de Vedação Interna 4 mg (2%)
Opadry® HP que contém os seguintes ingredientes
Álcool polivinílico a 40%
PEG a 20%
Talco a 15%
Dióxido de titânio a 25%
Camada Média
Inibidor DPP4, Saxaglipitin 2.5 mg (1,25%)
Opadry® HP 20 mg (10%)
Camada Protetora Externa
Opadry® HP 4 mg (2%)
[0049] Os núcleos do comprimido de 500 g foram preparados como segue:
[0050] O monoidrato de lactose, a croscarmelose de sódio e celulose microcristalina foram misturadas em um misturador planetário. A mistura foi então lubrificada ao misturar com estearato de magnésio pré-peneirado usando um misturador Turbula. A mistura lubrificada foi comprimida usando uma prensa de estação única ou usando uma prensa rotativa em comprimidos de placebo de 200 mg.
Camada de Revestimento de Vedação Interna [0051] A suspensão de revestimento de vedação interna foi preparada como segue:
[0052] HCl a 0,1 N (cerca de 226,7 g) em um recipiente de metal foi continuamente agitado com um misturador relâmpago. 40 g de pó Opadry® HP foram adicionados rapidamente em um vórtex. Após a adição do pó estar completa, a mistura foi continuada em uma velocidade baixa até que uma mistura uniforme fosse visualmente evidente. O pH da suspensão resultante foi medido e o pH foi ajustado em 2
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17/22 usando HCl ou NaOH concentrado.
[0053] Um revestidor Glatt foi ajustado de acordo com os seguintes parâmetros:
Parâmetro de Revestidor Glatt
Taxa da bomba 3,5-5 ml/min
Velocidade da bandeja 20 rpm
Pressão do ar 1,5 bar
Temperatura do ar de entrada 50°C
Temperatura do ar de exaustão Cerca de 38°C
Fluxo de ar 80 m3/hora
Distância da pistola até a camada (16,51 cm) 6,5 polegadas
Tamanho do bico 0,8 mm
[0054] Os núcleos do comprimido foram preaquecidos em uma bandeja de revestimento por cerca de 10 a 15 minutos. 30 comprimidos aquecidos foram pesados. A secagem dos comprimidos foi continuada até que a umidade fosse retirada do comprimido e o peso do comprimido se tornasse constante. O peso final de 30 comprimidos foi designado como A.
[0055] Os 30 comprimidos foram revestidos com a suspensão de revestimento de vedação interna como preparada acima empregando o revestidor Glatt.
[0056] Os 30 comprimidos foram pesados a cada 10 minutos (e o peso registrado) até que o comprimido atingisse o peso almejado (Equação 1). Os comprimidos revestidos foram secos por aquecimento até que o peso do comprimido se tornasse constante. O peso final dos comprimidos revestidos foi designado como B.
Equação 1:
Peso almejado = A x 1,02 = B
Camada de Revestimento (Fármaco) Média [0057] A suspensão da camada de revestimento média contendo fármaco foi preparada como segue:
[0058] 12,5 g do inibidor DPP4 (base livre) foram adicionados a
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1.000 ml de HCl al Nem um recipiente de metal. O pH foi medido e ajustado para 2. O HCl foi continuamente agitado e 100 g de Opadry® HP foram rapidamente adicionados ao vórtex. A mistura foi então agitada em baixa velocidade até que uma mistura uniforme estivesse visualmente evidente. O pH da suspensão foi mantido em 2 usando HCl concentrado ou HCl a 1 N como necessário.
[0059] Os núcleos dos comprimidos revestidos de vedação preparados acima foram revestidos com a suspensão de revestimento contendo o inibidor DPP4 preparado acima empregando o revestidor Glatt. Os 30 comprimidos revestidos de vedação foram pesados, inicialmente a cada 30 minutos, depois a cada 15 minutos e o peso registrado até que o peso almejado fosse atingido (Equação 2). Os comprimidos assim revestidos foram secos por aquecimento até que o peso do comprimido se tornasse constante. O peso final dos 30 comprimidos foi designado como C.
Equação 2:
Peso almejado =
B + 30 x (2,925 (equivalente a 2,5 mg de base livre) + 20 mg) = B + 687,75 mg = C [0060] A quantidade de fármaco revestido sobre os comprimidos foi determinada usando HPLC, sonda de fibra ótica, ou NIR ou outros meios adequados. O revestimento foi parado quando a quantidade almejada de fármaco foi depositada.
Camada de Revestimento Protetora Externa [0061] Os comprimidos assim revestidos foram então revestidos com uma suspensão de Opadry® HP como usado na formação do revestimento de vedação interna. Os 30 comprimidos foram pesados a cada 10 minutos e o peso registrado até que o peso do comprimido atingisse o peso almejado (Equação 3). Os comprimidos foram secos por aquecimento até que o peso do comprimido se tornasse constante. [0062] O peso final dos 30 comprimidos foi designado como D. Equação 3:
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Peso almejado = C + 30 x 4 mg = C + 120 mg = D [0063] Os comprimidos assim revestidos foram transferidos para um recipiente adequado.
[0064] Os comprimidos da invenção assim preparados tinham estabilidade superior a formulações de comprimido convencionais (em que o fármaco estava no núcleo) e formulações de cápsula.
[0065] Os comprimidos revestidos de potência de 2,5 mg acima da invenção foram armazenados em várias condições de armazenamento até e incluindo 41 semanas e dados de estabilidade relacionados à presença do degradante amidina cíclica (principalmente amidina ciscíclica (Cis-CA)) foram coletados. Como mostrado na Tabela 1 determinada abaixo, nenhum cis-CA foi detectado em uma condição de armazenamento RH de 25°C/60%. Os níveis de cis-CA foram 0,22% e 0,32% em condições de armazenagem de RH de 30°C/60% e RH 40°C/75%, respectivamente. Esses níveis são significantemente menores do que aqueles observados nas formulações de cápsula de potência de 5 mg e 20 mg mostrados na Tabela 2.
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Tabela 1
Dados de estabilidade de vinte e seis semanas sobre os comprimidos de potência de 2,5 mg revestidos com Opadry® HP, base livre como material de partida, e as três camadas de revestimento. Para a avaliação de estabilidade, os comprimidos são embalados em garrafas de HDPE.
Condições de Armazenamento 2 semanas para todas as condições fechadas 4 semanas para todas as condições fechadas, 1 semana para duas condições abertas 8 semanas para todas as condições fechadas 5 semanas para todas as condições abertas 12 semanas para todas as condições fechadas 26 semanas para todas as condições fechadas 41 semanas para todas as condições fechadas
Amidas % Cis- CA % Trans- CA % Amidas % Cis- CA % Trans- CA % Amidas % Cis- CA % Trans- CA % Amidas % Cis- CA % Trans- CA % Amidas % Cis- CA % Trans- CA % Amidas % Cis- CA % Trans- CA %
5°C fechado 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
25°C/60% de RH - fechado 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,03 0 0
30°C/60% de RH - fechado 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,22 0 0,03 0,17 0
40°C/75% de RH - fechado 0 0 0 0 0,05 0 0 0,09 0 0 0,20 0,05 0 0,32 0 0,03 0,90 0
20/22
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Continuação...
50°C - fechado 0 0,17 0 0 0,33 0,15 0 0,52 0,12 0 0,75 0,15 0 1,00 0 0 1,62 0
30°C/60% de RH - aberto NA NA NA 0 0 0 0 0,20 0,06 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
40°C/75% de RH aberto NA NA NA 0 0,68 0,15 0 3,22 0,42 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
NA denota dados não disponíveis
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Tabela 2
Dados de estabilidade para formulações em cápsula (sal de benzoato de DPP4 a 4,8%, lactose anidra a 50.2%, lactose aquosa a 40%, croscarmelose de sódio a 2%, e fumarato de estearila de sódio a 3%, pesos de preenchimento para cápsulas de 5 mg e 20 mg são 150 mg e 350 mg, respectivamente).
Condições Cápsulas de 5 mg Cápsulas de 20 mg
2 semanas 4 semanas 13 semanas 26 semanas 2 semanas 4 semanas 13 semanas 26 semanas
Cis-CA% Cis-CA% Cis-CA% Cis-CA% Cis-CA% Cis-CA% Cis-CA% Cis-CA%
25°C/60% de RH - fechado 0,11 0,13 0,20 0,31 0,08 0,05 0,14 0,26
40°C/75% de RH - fechado 0,23 0,35 0,61 0,95 0,22 0,26 0,46 0,62
50°C - fechado NA 0,73 1,72 NA NA 0,43 1,19 NA
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Claims (13)

1. Comprimido revestido, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo de comprimido e:
a) uma camada de revestimento de vedação interna revestida sobre o núcleo do comprimido;
b) uma segunda camada de revestimento compreendendo um medicamento revestido sobre o revestimento de vedação interna do núcleo do comprimido; e
c) opcionalmente, uma camada de revestimento protetora externa revestida sobre a segunda camada de revestimento do núcleo do comprimido, em que o medicamento na referida segunda camada é saxaglipitina (inibidor de DPP4) O NC ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita camada de revestimento de vedação interna compreende uma formulação de polímero de revestimento compreendendo um polímero à base de PVA, a dita segunda camada de revestimento compreende um medicamento, que é saxaglipitin, e uma formulação de polímero de revestimento compreendendo um polímero à base de PVA, e a dita outra camada de revestimento protetora compreende uma formulação de camada de revestimento compreendendo um polímero à base de PVA, em que a dita segunda camada de revestimento é compreendida de 0,1 a 70% em peso de medicamento e de 30 a 99,5% em peso de polímero de revestimento com base no peso da segunda camada de revestimento, e em que o polímero à base de PVA é compreendido de álcool polivinílico.
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2/5
2. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação do polímero de revestimento na segunda camada de revestimento é de pelo menos de 2 mg com um núcleo de comprimido de 200 mg e o medicamento é de pelo menos 0,2 mg.
3. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda inclui uma terceira camada de revestimento protetora externa disposta sobre a dita segunda camada de revestimento.
4. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a dita segunda camada de revestimento compreende um polímero à base de PVA.
5. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que cada uma dentre a camada de revestimento de vedação interna e a camada protetora externa compreende um polímero à base de PVA.
6. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o polímero à base de PVA na segunda camada de revestimento é substancialmente o mesmo que o polímero à base de PVA nas outras camadas de revestimento.
7. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na segunda camada de revestimento o medicamento está presente em uma quantidade dentro da faixa de 0,2 a 140 mg e o polímero de revestimento está presente em uma quantidade dentro da faixa de 2 a 140 mg, e em cada uma dentre a camada de revestimento de vedação interna e, opcionalmente, a camada de revestimento protetora externa o polímero de revestimento está presente em uma quantidade dentro da faixa de 1 a 100 mg.
8. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo do comprimido é compreendi
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3/5 do de um ou mais agentes de enchimento, opcionalmente um ou mais aglutinantes, opcionalmente um ou mais desintegrantes e opcionalmente um ou mais lubrificantes para formação de comprimidos.
9. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o núcleo do comprimido é compreendido de celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio.
10. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte composição:
Material Placebo do Comprimido Faixa % em peso de comprimido com 200 mg de placebo Lactose 20 a 75%/40 a 150 mg Celulose Microcristalina 20 a 75%/40 a 150 mg Croscarmelose de Sódio 2 a 10%/4 a 20 mg Estearato de Magnésio 0,2 a 2%/0,4 a 4 mg
Primeira Camada de Revestimento de Vedação Interna % em peso de comprimido de placebo a 200 mg Polímero de revestimento e plastificante e agentes de deslizamento 1 a 3%/2 a 6 mg
Segunda Camada de Revestimento % em peso de comprimido de placebo a 200 mg Inibidor DPP4 (base livre ou sal de HCl) 0,25 a 70%/0,5 a 140 mg Polímero de revestimento, e plastificante e agentes de deslizamento opcionais 1 a 50%/2 a 100 mg
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Terceira Camada de Revestimento Protetora Externa % em peso de comprimido de placebo a 200 mg Polímero de revestimento, e plasticizante, agentes de deslizamento e cor opcionais. 1 a 5%/2 a 10 mg
11. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, para uma potência de 5 mg, a segunda camada de revestimento é compreendida de um revestimento com base em 5 mg de medicamento e 5 mg de polímero e para uma potência de 2,5 mg, a camada de revestimento é compreendida de revestimento com base em 2,5 mg de medicamento e 20 mg de polímero.
12. Método para preparar um comprimido revestido, caracterizado pelo fato de que compreende:
a) prover um núcleo de comprimido;
b) revestir o comprimido com uma formulação de camada de revestimento de vedação interna que inclui pelo menos um polímero de revestimento;
c) secar o comprimido revestido para formar um revestimento de vedação interna no mesmo;
d) revestir o comprimido assim revestido com uma segunda formulação de camada de revestimento que inclui o medicamento, que é saxaglipitina, e pelo menos um polímero de revestimento;
e) secar o comprimido assim revestido para formar uma segunda camada de revestimento (contendo medicamento) no mesmo; e
f) opcionalmente revestir o comprimido assim revestido com uma terceira formulação de camada de revestimento protetora externa; e
g) secar o comprimido assim revestido para formar o comprimido revestido da invenção.
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5/5
13. Comprimido revestido como definido na reivindicação
12, caracterizado pelo fato de que as camadas de revestimento são aplicadas como uma suspensão do polímero de revestimento.
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