BRPI0620655A2 - inibidores de pdf - Google Patents

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BRPI0620655A2
BRPI0620655A2 BRPI0620655-7A BRPI0620655A BRPI0620655A2 BR PI0620655 A2 BRPI0620655 A2 BR PI0620655A2 BR PI0620655 A BRPI0620655 A BR PI0620655A BR PI0620655 A2 BRPI0620655 A2 BR PI0620655A2
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BR
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formula
general procedure
ester
prodrug
pharmaceutically acceptable
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BRPI0620655-7A
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Arkadius Pichota
Jeyaraj Duraiswamy
Zheng Yin
Thomas Hugo Keller
Mark Schreiber
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Novartis Ag
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Publication date
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Abstract

INIBIDORES DE PDF. A presente invenção refere-se a novos compostos que são inibidores de peptidil deformilase (PDF). Os compostos são úteis como antimi-crobianos e antibióticos. Os compostos da invenção mostram inibição setetiva de peptidil deformilase versus outras metaloproteinases tal como MMPs. Métodos de preparação e usos dos compostos são também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE PDF".
CAMPO DA TÉCNICA
A presente invenção refere-se a novos compostos, aos usos desses compostos em várias aplicações médicas, incluindo tratamento de distúrbios condescendentes a tratamento pelos inibidores de peptidil defor- milase, tal como tratamento de infecções bacterianas tal como tuberculose, e a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos.
ANTECEDENTES
Mycóbacteríum tuberculosis, o agente causador da tuberculose (TB), infecta um terço da população mundial, resultando em nove milhões de novos casos de TB ativa e dois milhões de mortes por cada ano (Kremer e outros, Expert Opin. Investig. Drugs, 11(2002), 1033-1049)). TB é atualmen- te tratada com uma combinação de quatro fármacos (isoniazida, rifampin, pirazinamida, etambutol) que impõe um tratamento de 6-9 meses de dura- ção, freqüentemente sob a observação direta de provedor de cuidado de saúde (Davies e outros, Exper. Opin. Investig. Drugs, 12 (2003), 1297-1312).
A principal deficiência deste regime é o tempo de tratamento longo, que torna a obediência do paciente e implementação apropriada um desafio. Mais de dois terços dos pacientes de TB não recebem tratamento para TB completo e apropriado, o que resulta em uma taxa de relapso alta e emergência de resistência a fármaco. Atualmente, cerca de 4% dos casos de TB em todo o mundo são resistentes a múltiplos fármacos (MDR), isto é, resistentes a ambos isoniazida e rifampicina. MDR-TB é difícil de curar, com tempo de tratamento de até 2 anos e uma taxa de falha alta. Novos fárma- cos de TB são urgentemente necessários para encurtar o tempo de trata- mento e tratar TB resistente a multifármaco de uma maneira mais eficaz.
Tratamento de infecção bacteriana em organismos hospedeiros requer um meio eficaz para matar o micróbio enquanto causando o mínimo de prejuízo possível ao hospedeiro. Deste modo, agentes que se direcionam a características únicas a um microorganismo causador da patologia são desejáveis para tratamento. Metaloproteinases são críticas em muitos as- pectos de metabolismo normal. A classe conhecida como metaloproteinase de matriz (MMP) está envolvida em remodelagem de tecido, tal como degra- dação da matriz extracelular. Distúrbios envolvendo metaloproteinases têm estado implicados em várias doenças tal como câncer, artrite e doenças au- to-imunes. Por causa da importância de MMPs em processos fisiológicos normais, seria preferível desenvolver agentes que inibem peptidil deformila- se (PDF) enquanto evitando inibição significante de MMPs.
Alternativamente, inibidores de PDF que também inibem MMPs podem ser de uso onde os benefícios terapêuticos de inibição de PDF supe- rarem o risco de efeitos colaterais de inibição de MMP. Até agora, compos- tos usando ácido hidroxâmico ou N-formil hidroxilamina são quelantes que exibem atividade antibacteriana apreciável e eficácia in vivo, incluindo ativi- dade oral. Derivados de N-formil hidroxilamina são descritos nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/39704 e WO 02/102790. Conforme esperado, inibidores de PDF podem tratar infecções causadas por bactérias resistentes a fármacos atualmente disponíveis. No entanto, resistência a inibidores de PDF tem sido também extensivamente estudada (Clements e outros, Antimi- crob. Agerits Chemother., 45 (2001), 563-570; Margolis e outros, Antimicrob. Agents Chemother., 44 (2000), 1825-1831; e Margolis e outros, Antimicrob. Agents Chemother., 45 (2001) 2432-2435). A freqüência in vitro de mutação para resistência é baixa para Streptococcus pneumoniae e Haemophiius in- fluenzae, os dois patógenos de infecção respiratória principais. Para Staph- ylococcus aureus, uma freqüência de resistência mais alta é observada, mas esses mutantes resistentes parecem menos virulentos in vivo.
Em vista da importância de identificação de novos antibióticos para tratar bactérias resistentes a antibióticos existentes, é desejável desen- volver novos inibidores de PDF para avaliação e uso como agentes antibac- terianos e antimicrobianos. A presente invenção satisfaz esta necessidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula (I) ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 4</formula>
onde
η é 1 ou 2;
X é CH2, S ou CHF;
R1 é -N(OH)CHO ou -C(O)NH(OH)
R2 é aiquila, alquilcicloalquila ou alquilarila ou R2 representa um grupo cicloalquila, onde o carbono adjacente ao grupo carbonila forma parte do anel cicloalquila;
R3 é um substituinte de fórmula (a) ou (b), ou tetrazolila, 2- pirimidinila ou 4-fenilimidazol-2-ila;
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
Y é NH, O, S ou NR4;
A, B, D e E são cada um independentemente selecionados de CH, N ou CR5; ou A e E são CH e B e D são fundidos a e formam parte de um anel arila ou um heterociclo de nitrogênio de 5 ou 6 membros;
R4 é hidroxialquila, aiquila ou heteroalquila;
R5 é haloalquila, heterociclo opcionalmente substituído com um grupo aiquila, halogênio, aiquila, amino, ciano, nitro, arila, alcóxi, haloalcóxi, - C02R7, -S02R8, NHC(0)R9 ou -NHS02R9; ou dois grupos R5 juntos for- mam um oxigênio de 6 membros contendo heterociclo, opcionalmente subs- tituído com um ou mais halogênios e fundido ao anel de 6 membros de subs- tituinte (a);
R6 é amino ou alcóxi;
R7 é H, aiquila, NHR10, NR10R11 ou NH2;
R8 é arila, heterociclo, aiquila ou amino;
R9 é heteroarila ou arila; e R10 e R11 são cada um independentemente um grupo alquila, alquenila, alquinila ou arila.
De preferência n é 1. É também preferido que X seja CH2 ou CHF. De preferência R1 é -N(OH)-CHO. É também preferido que R3 seja um substituinte de fórmula (a). É ainda preferido que R3 seja um substituinte de fórmula (a) e Y seja O ou NH. Com mais preferência R3 é um substituinte de fórmula (a) e R5 é trifluormetila, 4-Me-piperizin-1-ila, flúor, cloro, metóxi, amino, metila, ciano, t-butila, fenila, nitro, trifluormetóxi, -SO2NH2, - SO2(morfolino), -SO2Et, -CO2Me, -CO2Et, -NHC(O)(2-pirazinila) ou - NHSO2Ph, ou dois grupos R5 juntos formam um substituinte (i) ou (ii);
<formula>formula see original document page 5</formula>
De preferência R2 é alquila inferior, alquilcicloalquila inferior ou alquilarila inferior. Com mais preferência R2 é n-propila, π-butila, n-pentila, ciclopentilmetila ou benzila ou R2 é um grupo cicloexila, onde o carbono ad- jacente ao grupo carbonila forma parte do anel cicloexila. Com mais prefe- rência R2 é n-butila.
É preferido que BeD sejam fundidos a um anel fenila ou um anel pirazol.
Alternativamente é preferido que R3 seja um substituinte de fór- mula (b) e R6 é amino ou etóxi.
É preferido que R4 seja heteroalquila, com mais preferência um grupo alquila tendo um substituinte alcóxi. Com mais preferência R4 é hidro- xietila, metoxietila ou metila.
Em uma modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I') ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável:
<formula>formula see original document page 5</formula> onde
R2 é n-propila, n-butila, n-pentila, ciclopentilmetila ou benzila;
X é CH2 ou CHF;
Y é NH, O ou S; e
A, B, D e E são cada um independentemente CH, N ou CR5; onde R5 é conforme definido na reivindicação 10.
De preferência R2 no composto de fórmula (i') é n-butila. É tam- bém preferido que Y no composto de fórmula (I') seja NH ou O.
Em algumas modalidades preferidas, A no composto de fórmula (I) ou (Γ) é N. É também preferido que B e E sejam ambos N.
De preferência X no composto de fórmula (I) ou (Γ) seja CH2. Alternativamente de preferência X no composto de fórmula (I) ou (i') é CHF.
Em outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêu- tica compreendendo um composto de fórmula (I) ou (i') conforme acima defi- nido, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em combinação com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente acei- tável.
Em ainda outro aspecto, a invenção provê um método para tra- tamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio condescendente a tra- tamento por inibidores de peptidil deformilase compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele uma quantidade de inibição de peptidil deformilase eficaz de um composto de fórmula (I) ou (I') conforme acima de- finido, um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outro aspecto, a invenção provê o uso de uma quanti- dade de inibição de peptidil deformilase eficaz de um composto de fórmula (I) ou (I') conforme acima definido, um seu sal, éster ou pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio condescendente a tratamento por inibidores de peptidil deformilase.
Em outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêu- tica para tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio condes- cendente a tratamento por inibidores de peptidil deformilase compreendendo um composto de fórmula (I) ou (I') conforme acima definido, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em combinação com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De preferência, a doença ou distúrbio é uma infecção bacteria- na. Com mais preferência, a infecção bacteriana é infecção micobacteriana. Com mais preferência ainda, a infecção micobacteriana é causada por My- cobacterium tuberculosis. Com mais preferência, a infecção micobacteriana é causada por uma forma resistência a multifármaco de Mycobacterium tu- berculosis.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições
A menos que de outro modo declarado, os termos que seguem conforme usado no relatório têm os significados que seguem.
O termo "grupo alifático" refere-se a grupos alifáticos saturados ou insaturados, tal como alquila, alquenila ou alquinila, cicloalquila ou alquila substituída incluindo grupos de cadeia reta, cadeia ramificada e cíclicos ten- do de 1-10 átomos de carbono.
O termo "alquila" ou "alq" conforme aqui usado refere-se a um grupo alifático de cadeia reta ou ramificada de 1-10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" refere-se a C1-6 alquila. De preferência, grupos alquila são C1-7 alquila, particularmente C1-4 alquila. Exemplos de "alquila" ou "alq" incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, i-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, neopentila, n-hexila, n-heptila, ciclopropila, especialmente n-butila.
O termo "cicloalcano" ou "cicloalquila" refere-se a um anel satu- rado ou parcialmente saturado (não-aromático) compreendendo de prefe- rência 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Os grupos "cicloalcano" ou "cicloalquila" contêm de preferência de a partir de 3 a 7 átomos de carbono no anel.
Qualquer grupo alquila conforme acima definido pode ser substi- tuído com um ou mais substituintes, de preferência 1 a 3 substituintes, inclu- indo, mas não limitado a, substituintes tal como halogênio, alcóxi inferior, hidróxi, mercapto, carbóxi, cicloalquila, arila, heteroarila e similar. Exemplos de grupos alquila substituídos incluem, mas não estão limitados a, grupos haloalquila tal como fluormetila, difluormetila, trifluormetila e pentafluoretila ou outros grupos alquila substituídos tal como hidroximetila, 1- ou 2- hidroxietila, metoximetila, 1- ou 2-etoxietila, carboximetila, 1- ou 2- carboxietila e similar.
O termo "arila" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico aromá- tico de 6 a 14 átomos de carbono tendo um anel simples (incluindo, mas não limitado a, grupos tal como fenila) ou anéis condensados múltiplos (inciuin- do, mas não limitado a, grupos tal como naftila ou antrila) e é especialmente fenila.
O termo "carbonilamina" conforme aqui usado refere-se a um grupo -NHC(O)- onde a porção amino do grupo é ligada à porção ari- la/heteroarila e a porção arila/heteroarila do grupo é ligada azaciclo C4-7 al- cano, tiazaciclo C4-7 alcano ou imidazaciclo C4-7 alcano.
O termo "heteroariia" ou "HetAr" refere-se a um heterociclo aro- mático monocíclico de 4 a 7 membros ou biciclo que é composto de 4 a 7 membros, heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 membros e um anel benzeno fundido. A heteroarila tem pelo menos um heteroátomo, de prefe- rência pelo menos dois heteroátomos, incluindo, mas não limitado a, hetero- átomos tal como N1OeS, dentro do anel. Uma porção heteroarila preferida é um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroá- tomos de nitrogênio no anel. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, N-óxido de piridazinila, piperidinila, benzo- dioxolanila, morfolino, triazina, tiazolila ou tetrazolila.
Um grupo arila ou heteroarila pode ser não-substituído ou substi- tuído por um ou mais substituintes incluindo, mas não limitado a, C1-7 alquila, particularmente C1-4 alquila tal como metila, hidróxi, alcóxi, acila, acilóxi, SCN, ciano, nitro, tioalcóxi, fenila, heteroalquilarila, alquilsulfonila, halogênio e formila.
O termo "heteroalquila" refere-se a C1-8 alquila saturada ou insa- turada conforme acima definido, e especialmente C1-4 heteroalquila que con- tém um ou mais heteroátomos, como parte das cadeias principais, ramifica- das ou cíclicas no grupo. Heteroátomos podem ser independentemente se- lecionados do grupo consistindo em -NR- onde R é hidrogênio ou alquila, - S-, -O- e -P-; de preferência -NR- onde R é hidrogênio ou alquila e/ou -O-.
Grupos heteroalquila podem ser ligados ao restante da molécula ou em um heteroátomo (se uma valência estiver disponível) ou em um átomo de car- bono. Exemplos de grupos heteroalquila incluem, mas não estão limitados a, grupos tal como -O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, - CH2-CH(CH3)-S-CH3 e -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-.
O grupo heteroalquila pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais substituintes, de preferência um a três substituintes, inclu- indo, mas não limitado a, alquila, halogênio, alcóxi, hidroxila, mercapto, car- bóxi e especialmente fenila. 0(s) heteroátomo(s) bem como os átomos de carbono do grupo podem ser substituídos. O(s) heteroátomo(s) podem tam- bém estar em forma oxidada.
O termo "alcóxi" conforme aqui usado refere-se a uma Cmo al- quila ou alquenila ligada a um átomo de oxigênio. Alcóxi é de preferência Ci- 7 alcóxi, com mais preferência C1-4 alcóxi. Exemplos de grupos alcóxi inclu- em, mas não estão limitados a, grupos tal como metóxi, etóxi, n-butóxi, terc- butóxi e alilóxi.
O termo "acila" conforme aqui usado refere-se ao grupo -C(O)R onde R é alquila, especialmente C1-7 alquila tal como metila. Exemplos de grupos acila incluem, mas não estão limitados a, acetila, propanoíla e buta- noíla.
O termo "acilóxi" conforme usado aqui refere-se ao grupo - OC(O)R, onde R é hidrogênio, alquila, especialmente C1-7 alquila tal como metila ou etila, ou fenila ou alquila substituída conforme acima definido.
O termo "halogênio" ou "halo" conforme aqui usado refere-se a cloro, bromo, flúor, iodo e especialmente flúor ou cloro.
O termo "tioalcóxi" conforme aqui usado significa um grupo -SR onde R é um grupo alquila conforme acima definido, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e similar. O termo "heteroalquilarila" conforme aqui usado significa um grupo heteroaiquila, por exemplo, -O-CH2-SubStituido com um grupo arila, especialmente fenila. O grupo fenila em si pode ser também substituído com um ou mais substituintes tal como halogênio, especialmente flúor e cloro, e alcóxi tal como metóxi.
O termo "alquilsulfonila" conforme aqui usado significa um grupo -SO2R onde R é alquila, especialmente C1-7 alquila, tal como metil sulfonila.
O termo "alquilcicloalquila" conforme aqui usado significa -R- cicloalquila onde R é um grupo alquila conforme acima definido. Exemplos incluem ciclopentilmetila.
O termo "alquilarila" conforme aqui usado significa -R-arila onde R é um grupo alquila conforme acima definido. Exemplos incluem benzila.
"Grupo de proteção" refere-se a um grupo químico que exibe as características que seguem:
1) reage seletivamente com a funcionalidade desejada em bom rendimento para dar um substrato protegido que é estável às reações proje- tadas para as quais proteção é desejada; 2) é seletivamente removível do substrato protegido para dar a funcionalidade desejada; e 3) é removível em bom rendimento por reagentes compatíveis com os outro(s) grupo(s) funcio- nal(ais) presente(s) ou gerado(s) em tais reações projetadas. Exemplos de grupos de proteção adequados podem ser encontrados em Greene e outros, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2- Ed., John Wiley & Sons, Inc., Nova York (1991). Grupos de proteção amino preferidos incluem, mas não estão limitados a, benziloxicarbonila (CBz), t-butil-oxicarbonila (Boc), t- butildimetilsilila (TBDMS), 9-fluorenilmetil-oxicarbonila (Fmoc) ou grupos de proteção fotolábeis adequados tal como 6-nitroveratrilóxi carbonila (Nvoc), nitropiperonila, pirenilmetoxicarbonila, nitrobenzila, dimetil dimetoxibenzila, 5- bromo-7-nitroindolina e similar. Grupos de proteção hidróxi preferidos inclu- em Fmoc, TBDMS, grupos de proteção fotolábeis (tal como nitroveratril oxi- metil éter (Nvom)). Mom (metóxi metil éter) e Mem (metóxi etóxi metil éter). Grupos de proteção particularmente preferidos incluem NPEOC (4- nitrofenetiloxicarbonila) e NPEOM (4-nitrofenetilóxi-metiloxicarbonila). Será compreendido que os compostos de fórmula (I) podem e- xistir na forma de isômeros ópticos, racematos ou diastereisômeros, por e- xemplo, isômeros ópticos na configuração R- ou S-. Deve ser compreendido que a presente invenção compreende todos os enantiômeros e suas mistu- ras. Consideração similar se aplica em relação a materiais de partida exibin- do átomos de carbono assimétricos conforme mencionado.
Os compostos da invenção podem existir na forma de sais cris- talinos sólidos. De preferência os sais cristalinos são sais de metal, de prefe- rência de metais divalentes, embora para alguns compostos seja possível formar sólidos cristalinos usando contra-íons monovalentes, tal como Na. O contra-íon é de preferência Mg, Ca ou Zn.
Os compostos da invenção podem tipicamente estar na forma de um hidrato ou uma mistura de solvato/hidrato. Tipicamente, o sal cristalino da invenção contém cerca de 2 a 8 águas de hidratação, mais tipicamente cerca de 2 a 6 águas de hidratação e mais tipicamente ainda cerca de 2 a 4 águas de hidratação. Deste modo, o sal cristalino da invenção tipicamente compreende mais de 2% de água, mais tipicamente cerca de 4 a 12% de água e mais tipicamente ainda cerca de 8 a 9% de água. Solvatos podem ser de um ou mais solventes orgânicos, tal como alcoóis de alquila inferior, tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol ou suas misturas.
Os compostos da invenção, por exemplo, os compostos de fór- mula (I), podem existir em forma livre ou em forma de sal, por exemplo, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal fisiologicamente e farmaceutica- mente aceitável que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem e não dá efeitos toxicológicos indesejados. Tais sais incluem:
(1) sais de adição ácidos, formados com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar; ou formados com ácidos orgânicos tal com ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicó- lico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido má- lico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ben- zóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trime- tilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similar; ou
(2) sais formados quando um próton ácido presente no compos- to de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coorde- nado com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietano- lamina, trometamina, N-metilglucamina e similar.
Um composto da invenção, por exemplo, os compostos de fór- mula (I), pode agir como um pró-fármaco. "Pró-fármaco" significa qualquer composto que libera um fármaco de origem ativo de acordo com a fórmula (I) in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró- fármacos de um composto de fórmula (I) são preparados através da modifi- cação de grupos funcionais presentes no composto de fórmula (I) de manei- ra tal que as modificações podem ser clivadas in vivo para liberar o compos- to de origem. Pró-fármacos incluem compostos de fórmula (I) onde um grupo hidróxi, amino ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino ou sulfidrila livre, respectiva- mente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, éste- res (por exemplo, derivados de acetato, formato e benzoatos), carbamatos (por exemplo, Ν,Ν-dimetilamino-carbonila) de grupos hidróxi-funcionais em compostos de fórmula (I) e similar.
Derivados funcionais de compostos de fórmula (I) incluem, por exemplo, cloreto ácido, anidrido ácido ou um éster ativado. Compostos da Invenção
Os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento ou prevenção de distúrbios infecciosos causados por uma varie- dade de organismos bacterianos/eucarióticos. Os compostos da presente invenção são especialmente úteis para tratamento de pacientes infectados com Mycobacterium tuberculosis, incluindo cepas que são resistentes a mul- tifármacos. Outras doenças menos conhecidas e freqüentemente negligen- ciadas podem ser também tratadas com os compostos da presente inven- ção. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, Mycobacterium avium (freqüentemente uma infecção secundária em pacientes com AIDS); Myeo- baeterium uleerans (Buruli u/cer). Doenças parasíticas causadas por protis- tas eucarióticos tal como Plasmodium falciparum (malária), Plasmodium vi- vax (malária), Trypanosoma brucei (doença do sono), Trypanosoma cruzi (Doença de Chagas), Leishmania donovani (KaIazer) e Leishmania major (Leishmaniose) e outras doenças que podem ser tratadas usando os com- postos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção têm propriedades PK óti- mas e são particularmente adequados para tratamento crônico. Ainda, os compostos têm uma inibição reduzida ou eliminada de CYP450 e MMP, bem como uma liberação reduzida de aminas aromáticas in vivo, uma caracterís- tica importante em evitar metemoglobinemia.
Os compostos da invenção também têm de preferência segu- rança, toxidez e propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas, por exemplo, uma diminuição ou eliminação de eventos adversos potenciais em humanos com relação a compostos da técnica anterior.
Os valores de IC5o dos compostos de fórmula (I) determinados para peptidil deformilase contendo zinco variam de a partir de cerca de 0,001 μΜ a cerca de 0,2 μΜ. De preferência os valores de IC5o dos compostos de fórmula (I) estão abaixo de 0,2 μΜ, com mais preferência abaixo de 0,1 μΜ, com mais preferência ainda abaixo de 0,05 μΜ e com mais preferência abai- xo de 0,01 μΜ. Os valores de IC5o dos compostos de fórmula (I) determina- dos para peptidil deformilase contendo níquel variam de a partir de cerca de 0,005 μΜ a cerca de 3 μΜ. De preferência os valores de IC50 dos compostos de fórmula (I) estão abaixo de 3 μΜ, com mais preferência abaixo de 2 μΜ, com mais preferência abaixo de 1,5 μΜ, com mais preferência abaixo de 1 μΜ, com mais preferência ainda abaixo de 0,5 μΜ, com mais preferência ainda abaixo de 0,1 μΜ e com mais preferência abaixo de 0,01 μΜ.
Em um aspecto, composições para tratamento ou prevenção de distúrbios infecciosos são providas, compreendendo um composto da inven- ção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco dele, con- forme aqui descrito em combinação com um veículo farmaceuticamente a- ceitável. Em outra modalidade, tais composições incluem ainda outro agente terapêutico.
Em outro aspecto, é provida uma quantidade de dosagem de um composto da invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco dele, conforme aqui descrito em uma quantidade eficaz para o tra- tamento, prevenção ou alívio de um distúrbio, tal como um distúrbio infeccio- so. Esses compostos ou derivados deles podem ser avaliados quanto à ati- vidade contra agentes microbianos diferentes e dosagens apropriadas po- dem ser determinadas usando métodos disponíveis na técnica.
Os compostos da invenção podem ser usados para tratar um indivíduo para tratar, prevenir ou reduzir a severidade de uma infecção. Indi- víduos incluem animais, plantas, produtos de sangue, culturas e superfícies tal como equipamento médico ou de pesquisa, tal como vidro, agulhas, equi- pamento cirúrgico e tubos, e objetos pretendidos para implante temporário ou permanente em um organismo. Animais preferidos incluem mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, gatos, cachorros, vacas, ovelha, porcos, cavalos, suíno, primatas, tal como macacos rhesus, chimpanzés, gorilas e com mais preferência seres humanos. Tratamento de um indivíduo inclui, mas não está limitado a, prevenção, redução ou eliminação dos sintomas clínicos causados por uma infecção de um indivíduo por um microorganismo; prevenção, redução ou eliminação de uma infecção de um indivíduo por um microorganismo; ou prevenção, redução ou eliminação de contaminação de um indivíduo por um microorganismo. O microorganismo envolvido é de pre- ferência um procarionte, com mais preferência uma bactéria ou um protista eucariótico.
Em um aspecto, métodos de tratamento ou prevenção de um distúrbio infeccioso em um indivíduo, tal como um ser humano ou outro su- jeito animal, que são responsivos à inibição de peptidil deformilase são pro- vidos, através da administração ao indivíduo de uma quantidade de inibição de peptidil deformilase de um composto da invenção, um seu sal farmaceuti- camente aceitável ou um pró-fármaco dele. Em uma modalidade, o compos- to ou seu derivado é administrado em uma forma farmaceuticamente aceitá- vel opcionalmente em um veículo farmaceuticamente aceitável. O composto da invenção, seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco dele pode ser administrado sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico. Exemplos de tais agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, β-lactama, quinolona, macrólido, glicopeptídeo e oxazolidinona. Conforme aqui usado, um "distúrbio infeccioso" é qualquer distúrbio caracterizado pela presença de uma infecção microbiana, tal como a presença de bactérias. Tais distúrbios infecciosos incluem, por exemplo, tuberculose e tuberculose resistente a multifármaco, infecções do sistema nervoso central, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, tal como otite média aguda, infecções dos seios cranianos, infecções do olho, infecções da cavidade o- ral, tal como infecções dos dentes, gengivas e mucosa, infecções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções geni- tourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, septicemia, infecções do osso e juntas, infecções da pele e estrutura da pele, endocardi- te bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia, profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, tal como pacientes receben- do quimioterapia para câncer, ou pacientes com transplante de órgão e do- enças crônicas causadas por organismos infecciosos, por exemplo, arterios- cle rose.
Os compostos e composições compreendendo os compostos podem ser administrados por vias tal como topicamente, localmente ou sis- temicamente. Aplicações sistêmicas incluem qualquer método de introdução do composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administração intratecal, epidural, intramuscular, transdermal, intravenosa, intreperitoneal, subcutâ- nea, sublingual, nasal, vaginal, retal ou oral. A dosagem específica de anti- microbiano a ser administrada, bem como a duração de tratamento, pode ser ajustada conforme necessário.
Em outro aspecto da presente invenção, são providos métodos para inibição de peptidil deformilase. Em uma modalidade, o método com- preende administração a um indivíduo com necessidade dele de uma quan- tidade de inibição de peptidil deformilase eficaz de um composto de fórmula (I), um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco dele. Os termos "indivíduo" e "quantidade de inibição de peptidil deformilase eficaz" são conforme acima definido.
Em ainda outro aspecto da invenção, é também provido o uso de um composto da fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco dele na preparação ou um pró-fármaco dele na preparação de um medicamento pára uso no tratamento de doenças mediadas por agentes infecciosos expressando peptidil deformilase biologicamente ativa.
Outros Aspectos
A presente invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem um composto bioativo de fórmula (I), um seu sal farma- ceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco dele, e um veículo farmaceuti- camente aceitável. As composições da invenção incluem aqueles em uma forma adaptada para uso oral, tópico ou parenteral e podem ser usadas para o tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo tal como animais, de preferência mamíferos, com mais preferência seres humanos. As composi- ções farmacêuticas podem ainda incluir outro agente terapêutico conforme descrito abaixo.
Os compostos antibióticos, também aqui referidos como com- postos antimicrobianos, de acordo com a invenção podem ser formulados para administração de qualquer maneira conveniente para uso em medicina humana ou veterinária, em analogia com outros antibióticos. Tais métodos são conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.) e não são descritos em deta- lhes aqui.
A composição pode ser formulada para administração através de qualquer via conhecida na técnica, tal como subdermal, inalação, oral, tópica ou parenteral. As composições podem estar em qualquer forma conhecida na técnica, incluindo, mas não limitado a, comprimidos, cápsulas, wafers, fast meUs (sem wafers), pós, grânulos, pastilhas, cremes ou preparações líquidas, tal como soluções ou suspensões parenterais orais ou estéreis. Os compostos podem ser também administrados em formulações lipossomais, micelares ou microemulsões. Os compostos podem ser também administra- dos como pró-fármacos, onde o pró-fármaco administrado sofre biotransfor- mação no mamífero tratado para uma forma que é biologicamente ativa.
As formulações tópicas da presente invenção podem ser apre- sentadas como, por exemplo, ungüentos, cremes ou loções, soluções, pas- tas, emulsões, plasters, unguentos para o olho e gotas para o olho ou nariz, curativos impregnados, emplastros transdermais, sprays ou aerossóis, e po- dem conter aditivos convencionais apropriados tal como conservantes, sol- ventes para auxiliar na penetração de fármaco e emolientes em unguentos e cremes.
As formulações podem também conter veículos convencionais compatíveis, tal como bases de creme ou unguento e etanol ou alcoóis de oleíla para loções. Tais veículos podem estar presentes, por exemplo, de a partir de cerca de 1% até cerca de 99% da formulação. Por exemplo, eies podem formar até cerca de 80% da formulação.
Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar em forma de apresentação de dose unitária e podem conter excipientes con- vencionais tal como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelati- na, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de formação de comprimido, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polieti- leno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata; ou agen- tes umectantes aceitáveis, tal como Iauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem-conhecidos em prática farmacêutica padrão.
Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exem- pio, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixi- res ou podem estar presentes como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líqui- das podem conter aditivos convencionais, tal como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gel de esterato de alumínio ou gorduras co- mestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, mo- nooleato sorbitano ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos tal como glice- rina, propileno glicol ou álcool de etila; conservantes, por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes aromati- zantes ou de coloração convencionais.
Para administração parenteral, formas fluidas de dosagem unitá- ria são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, água sendo preferida. O composto, dependendo do veículo e da concentração usada, pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo ou outro solvente adequado. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injeção e esterilizado em filtro antes de enchimento em um frasco ou ampola adequado e vedação. Vantajosamente, agentes tal como um conservante anestésico local e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veí- culo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. O pó liofilizado seco é então vedado no frasco e um frasco de água acompanhante para injeção pode ser fornecido para reconstituir o líquido antes do uso. Suspensões pa- renterais são preparadas substancialmente da mesma maneira exceto que o composto é suspenso no veículo ao invés de ser dissolvido e esterilização não pode ser realizada através de filtragem. O composto pode ser esteriliza- do através de exposição a óxido de etileno antes de suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um agente tensoativo ou umectante é incluído na composição para facilitar distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter, por exemplo, de a partir de cerca de 0,1% em peso a cerca de 99% em peso, por exemplo, de a partir de cer- ca de 10-60% em peso, do material ativo, dependendo do método de admi- nistração. Onde as composições compreenderem unidades de dosagem, cada unidade vai conter, por exemplo, de a partir de cerca de 1-1000 mg do ingrediente ativo.
A dosagem do composto da invenção vai variar com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença indicada, bem como outros fatores tal como a idade do paciente, peso do corpo, saúde geral e sexo. Por exemplo, a dosagem conforme empregado para tratamento humano adulto vai variar, por exemplo, de a partir de cerca de 1-3000 mg por dia, por exemplo, 1500 mg por dia, dependendo da via e da freqüência de administração. Tal dosagem corresponde a cerca de 0,015- 50 mg/kg por dia. Adequadamente a dosagem é, por exemplo, de a partir de cerca de 5-20 mg/kg por dia.
Formulações farmacêuticas representativas contendo um com- posto de fórmula(I) são descritas abaixo.
A presente invenção também provê um processo para prepara- ção de um composto da invenção, por exemplo, um composto de fórmula (I), processo que compreende reação de um composto de fórmula (A7):
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R2 é conforme aqui definido, com um composto de fórmula (E5):
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde X é CH2 ou CHF; e A, B, D, E é CH, N ou CR5 conforme aqui definido.
A presente invenção também provê um processo para prepara- ção de um composto da invenção, por exemplo, um composto de fórmula (I), processo que compreende reação de um composto de fórmula (A7):
<formula>formula see original document page 20</formula>
com um dos compostos que seguem:
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde X é CH2 ou CHF;
e A, B, D, E é CH, N ou CR5 conforme aqui definido.
As reações acima podem ser realizadas de acordo com métodos conhecidos na técnica ou conforme revelado nos Exemplos abaixo. A reação pode ser convenientemente realizada na presença de uma base e então se- guida por hidrogenação, de preferência na presença de um catalisador de hidrogenação. Bases adequadas incluem, por exemplo, base Hunig (isto é, diisopropiletilamina) e bases inorgânicas tal como bicarbonato de sódio. O catalisador de hidrogenação, de preferência um catalisador de paládio, por exemplo, paládio sobre negro-de-fumo ou negro de paládio, pode então ser adicionado ao produto resultante, por exemplo, após concentração e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio, por exemplo, por cerca de 16 a cerca de 24 horas. O catalisador de paládio pode ser adicionado de preferência de a partir de cerca de 5% em mol a cerca de 10% em mol do produto concentra- do.
A invenção também compreende outros inibidores de peptidil deformilase que são descritos abaixo.
O composto N-{(R)-2-Ciclopentilmetil-3-oxo-3-[(S)-2-(1H-tetrazol- 5-il)-pirrolidin-1-il]-propil}-N-hidróxi-formamida tendo a fórmula estrutural: e um processo para sua fabricação, processo que compreende reação de ácido (R)-2-[(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (pre- paração é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-5-pirrolidin-2-il-1H- tetrazol H-2 (preparação é descrita no Procedimento Geral H) de acordo com o Procedimento Geral B.
O composto N-hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-tetrazol-5-il)- pirrolidino-1-carbonil]-heptil}-formamida tendo a fórmula estrutural:
e um método para sua fabricação que compreende reação de ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-5-pirrolidin-2-il-1H-tetrazol H-2 (preparação é des- crita no Procedimento Geral H) de acordo com o procedimento geral B.
O composto hidroxiamida do ácido (R)-3-[(S)-2-(1 H- benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-heptanóico tendo a estrutura quí- mica:
e um processo para sua preparação, processo que compreende reação de um composto de fórmula (D1) com um composto de fórmula (E5) de acordo com o Procedimento Geral D.
O composto hidroxiamida do ácido (R)-3-((S)-2-benzooxazol-2-il- pirrolidino-1-carbonil)-heptanóico tendo a estrutura química:
<formula>formula see original document page 22</formula>
e um processo para sua preparação, processo que compreende reação de um composto de fórmula (D1) com um composto de fórmula (F5) de acordo com o Procedimento Geral D.
O composto ácido R)-3-((S)-2-benzooxazol-2-il-pirrolidino-1- carbonil)-heptanóico tendo a estrutura química:
<formula>formula see original document page 22</formula>
composto que é preparado a partir de 4-terc-butil éster do ácido (R)-2-butil- succínico D-1 (conforme descrito em D) e (S)-2-pirrolidin-2-il-benzooxazol F- 5 (preparação conforme descrito no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral D.
O composto metóxi-metil-amida do ácido (R)-3-((S)-2- benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-heptanóico tendo a estrutura química:
<formula>formula see original document page 22</formula>
composto que é preparado a partir de ácido (R)-3-((S)-2-Benzooxazol-2-il- pirrolidino-1-carbonil)-heptanóico (preparação é descrita no Exemplo 61) e Ο,Ν-dimetil-hidroxilamina comercialmente disponível através de tratamento com EDC/HOBt em DMF. O composto amida do ácido (R)-3-[(S)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)- pirrolidino-1-carbonil]-heptanóico tendo a estrutura química:
<formula>formula see original document page 23</formula>
que é preparado através de tratamento com ácido (R)-3-[(S)-2-(1 H- benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-heptanóico (preparação é descrita no exemplo 60) com amônia em metanol.
O composto amida do ácido (R)-3-((S)-2-benzooxazol-2-il- pirrolidino-1-carbonil)-heptanóico tendo a estrutura química:
<formula>formula see original document page 23</formula>
composto que é preparado através do tratamento do ácido (R)-3-((S)-2- benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-heptanóico (preparação é descrita no exemplo 61) com amônia em metanol.
O composto N-hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)- pirrolidino-1-carbonil]-hexil}-formamida tendo a estrutura química:
<formula>formula see original document page 23</formula>
composto que é preparado a partir de ácido (R)-2-[(benzilóxi-formil-amino)- metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e áci- do 5-Fenil-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H-imidazol G-2 (preparação é descrita no Procedimento Geral G) de acordo com o Procedimento Geral B.
O composto N-{(R)-2-ciclopentilmetil-3-oxo-3-[(S)-2-(5-fenil-1H- imidazol-2-il)-pirrolidino-1-il]-propil}-N-hidróxi-formamida tendo a estrutura química:
<formula>formula see original document page 24</formula>
composto que é preparado a partir de ácido (R)-2-[(benzilóxi-formil-amino)- metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-fenil-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H-imidazol G-2 (preparação é descrita no Procedimento Geral G) de acordo com o Procedimento Geral B.
O composto amida do ácido 2-((S)-1-{(R)-2-[(formil-hidróxi- amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-4-carboxílico tendo a estrutura química:
<formula>formula see original document page 24</formula>
composto que é preparado a partir do ácido (R)-2-[(benzilóxi-formil-amino)- metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e a- mida do ácido (S)-2-pirrolidin-2-il-tiazol-4-carboxílico e J-4 (preparação é descrita no Procedimento Geral J) de acordo com o Procedimento Geral C. O composto etil éster do ácido 2-((S)-1-{(R)-2-[(formil-hidróxi-amino)-metil]- hexanoil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-4-carboxílico, que tem a estrutura química: <formula>formula see original document page 25</formula>
composto que é preparado a partir do ácido (R)-2-[(benzilóxi-formil-amino)- metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e etil éster do ácido (S)-2-pirrolidin-2-il-tiazol-4-carboxílico J-4 (preparação é des- crita no Procedimento Geral J) de acordo com o Procedimento Geral C.
Na medida em que a produção de materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos de material de partida são conheci- dos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos no campo ou conforme revelado nos exemplos a seguir.
Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadas neste pedido são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos como se cada patente, pedido de patente ou publi- cação individual fosse então individualmente indicada.
Abreviações
<table>table see original document page 25</column></row><table> MCPBA = ácido meta-cloroperóxi-benzóico
Me = metila
Ph = fenila
MeOH = metanol
MMP = metaloproteinase de matriz
NVOM = nitroveratriloximetil éter
p-TSA = ácido p-toluenossulfônico
rt = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoracético
tBu = t-butila
THF = tetraidrofurano
THP = 2-tetraidropiranila
TsOH ou p-TSA = ácido toluenossulfônico
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
Os compostos da presente invenção podem ser feitos através dos métodos mostrados nos esquemas de reação mostrados abaixo.
Os materiais e partida e reagentes usados na preparação des- ses compostos ou estão disponíveis defornecedores comerciais tal como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Ca- lifornia, USA), Emka-Chemie ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA) ou são preparados através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica seguindo procedimentos mostrados em referências tal como Fieser e Fie- ser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); fíodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplemen- tais (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reaetions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March1S Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, A- Edição) e Laroek1S Comprehensive Organie Transforma- tions (VCH Publishers Inc., 1989). Os esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos através dos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações desses esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a um versado na técnica tendo feito referência a esta descrição. Os materiais de partida e intermediários da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, mas não limitado a, filtragem, destilação, cristalização, cromatografia e simi- lar. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Preparação de Compostos de Fórmula (!)
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados através de métodos bem-conhecidos na técnica de química orgânica. Procedimentos sintéticos representativos para preparação de compostos da presente inven- ção são ilustrados e descritos em detalhes abaixo. Por exemplo, os compos- tos da presente invenção podem ser preparados usando os vários compos- tos de partida, compostos intermediários ou produtos finais conforme descri- to nos Esquemas A-N abaixo.
PROCEDIMENTO GERAL A: Síntese do ácido 2-[(benzilóxi-formil-amino)- metil]-hexanóico (A-7)
<formula>formula see original document page 27</formula>
Etapa 1: Ácido 2-n-butil acrílico(A-2)
A uma solução de ácido alquil malônico A-1 (R2 = n-butila (107,4 mmoles) em etanoí (200 mL) são adicionados piperidina (12,7 mL, 128,8 mmoles, 1,2 equiv.) e 37% de formaldeido aquoso (40,0 mL, 536,9 moles, 5 equiv.). A solucao e aquecida para 80° C tempo durante o qual um precipita do aparece, e entao gradualmente redissolve durante 1 hora. A mistura de reação é agitada a 80° C da noite para o dia, então esfria para temperatu- ra ambiente (rt). Os solventes são removidos sob pressao reduzida e o resi- duo é dissolvido em acetato de etila, lavado sucessivammente com HCI 1M e salmoura, seco em Na2SO4 anidro e filtrado. O filtrado e concentrado para dar o composto do título A-2 como um óleo transparente.
Etapa 2: 4-benzil-3-(2-butil-acriloil)-oxazolidin-2-ona (A-3)
Ácido 2-n-butil acrílico (9,90 g, 77,2 mmoles e 1 equiv.) e dissol- vido em THF seco (260 mL) e esfriado para -789 C sob uma cobertura de nitrogênio. Base de Hunig (17,5 mL, 100,4 mmoles, 1,3 equiv.) e cloreto de pivaloíla (9,5 mL, 77,2 mmoles, 1 equiv.) são adicionat em tal taxa de modo que a temperatura permaneceu abaixo de -60° C. A mistura e agitada a -78° C por 30 minutos, aquecida para rt por 2 horas e e finalmente esfriada de volta para -78° C.
Em um frasco separado, (S)-(-)-4-benzil-2-oxazolidinona (13,49) g, 77,24 mmoles) é dissolvida em THF seco (150 mL) e esfriada para -78° C sob uma cobertura de nitrogênio. n-Butillítio (solução em hexanos a 2,5M, 30,9 mL, 77,2 mmoles, 1 equiv.) é adicionado lentamente a -78°C e a mistu- ra é agitada por 30 minutos em rt. O ânion resultante e lentamente transferi- do através de uma cânula para o recipiente de reação original. A mistura e deixada aquecer para rt e é agitada da noite para o dia em rt. A reacao e extinta com KHCO3 a 1M e os solventes são removidos sob pressao reduzi- da. O resíduo é dividido entre acetato de etila e água. A camada organica e lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar um oleo amarelo que e purificado atraves de cromatografia instantanea (hexano:acetato de etila = 4:1) para dar o composto do titulo A-3 como um solido branco (15,0 g, 52,2 mmoles, 68%).
Etapa 3: 4-benzil-3-[2-(benziloxiamino-metil)-hexanoin-oxazolidin-2-ona (sal do ácido p-toluenossulfônico)
O Composto A-3 (8,25 g, 28,7 mmoles) é misturado com O- benzilidroxilamina (7,07 g, 57,4 mmoles, 2 equiv.) e agitado por 40 horas em rt sob nitrogênio. A mistura é dissolvida em acetato de etila e ácido p- toluenossulfônico (21,84 g, 114,8 mmoles e 4 equiv.) é adicionado para pre- cipitar O-benzilidroxilamina em excesso como um sólido branco. O sólido branco é filtrado e o filtrado é concentrado para dar um óleo amarelo bruto (análise de HPLC indicou um pequeno traço de material de partida). Carre- gamento do óleo amarelo bruto com dietil éter em excesso e esfriamento para 0°C por 30 minutos dão um sólido que é coletado através de filtragem e seco a vácuo para dar o composto do título como um sólido cristalino branco (diastereômero simples).
Etapa 4: 4-benzil-3-r2-(benziloxiamino-metin-hexanoil1-oxazolidin-2-ona (A-5) A uma solução de sal de p-TSA (22,9 g, 39,3 mmoles) dissolvida em acetato de etila (400 mL) é adicionado Na2COe a 1M (200 mL, 5 equiv.) e agitado em rt por 30 minutos. As camadas são separadas e a camada aquo- sa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o composto do título como um óleo opaco pálido (15,8 g, 38,6 mmoles, 98%). Etapa 5: N-f2-(4-benzil-2-oxo-oxazolidino-3-carbonil)-hexil1-N-benzilóxi- formamida (A-6)
Uma solução de composto A-5 (5,38 g, 13,1 mmolea, 1 equiv.) em ácido fórmico (7,4 mL, 196,6 mmoles, 15 equiv.) é esfriada para O0 C sob uma cobertura de nitrogênio. Em um frasco separado, ácido fórmico (7,4 mL, 196,6 mmoles, 15 equiv.) é esfriado para O0 C sob uma cobertura de nitro- gênio, e anidrido acético (2,47 mL, 26,2 mmoles, 2 equiv.) é adicionado em gotas. A solução é agitada a O0C por 15 minutos. O anidrido misto resultante é lentamente transferido através de uma seringa para um recipiente de rea- ção original. A mistura é agitada a O0 C por 1 hora, então em rt por 3 horas.
A mistura é concentrada, tomada em diclorometano e lavada sucessivamen- te com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica é seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo opaco que é purifi- cado através de cromatografia instantânea (hexano:acetato de etila = 2:1 então diclorometano:acetona = 9:1) para dar o composto do título como um óleo incolor.
Etapa 6: Ácido 2-[(benzilóxi-formil-amino)-metill-hexanóico (A-7)
O composto A-6 (0,163 g, 0,372 mmol, 1 equiv.) é dissolvido em THF (4,5 mL) e água (1,5 mL) e esfriado para 0°C. Peróxido de hidrogênio (30% em água, 228 μL, 2,23 mmoles, 6 equiv.) é adicionado em gotas se- guido por adição lenta de uma solução de hidróxido de litio (0,019 g, 0,446 mmol, 1,2 equiv.) em água (350 μL). A mistura resultante é agitada a 0°C por 1,5 hora. A mistura de reação básica é extinta com resina Amberlite IR- 120 (H+) para pH 4-5 a 0°C. A resina é filtrada e enxaguada com acetato de etila. A mistura é concentrada para remover THF e então tomada em acetato de etila. A camada aquosa é separada e a camada orgânica seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo opaco que é purifi- cado através de cromatografia instantânea (diclorometano:acetona = 4:1 en- tão acetona:metanol: 99:1) para dar o composto do título A-7 como um óleo incolor.
PROCEDIMENTO GERAL B: Síntese de N-Hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(5- trifluormetil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-hexil}-formamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
Etapa 1: N-Benzilóxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-trifluormetil-1H-enzoimidazol-2-il)- pirrolidino-1-carbonin-hexill-formamida (B-2)
A uma mistura de A-7 (0,110 g, 0,39 mmol) e B-1 (0,135 g, 0,53 mmol) em DCM anidro a 0°C sob argônio DIEA (0,65 ml, 3,94 mmoles) se- guido por HATU (0,225 g, 0,6mmoles) é adicionado. A mistura de reação é agitada da noite para o dia enquanto a temperatura gradualmente aquecia para a temperatura ambiente. O DCM em excesso é primeiro evaporado sob pressão reduzida. O material bruto restante é diluído com acetato de etila e lavado com ácido cítrico a 10% (2x5 ml) e NaHCO3 saturado (2x15 ml). As camadas orgânicas são secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título B-2 (0,175 g, 86%). Etapa 2: N-Hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-trifluormetil-1H-benzoimidazol-2-il)- pirrolidino-1-carbonil]-hexil)-formamida
A uma solução de B-2 (0,175 g, 0,34 mmol) em 10 ml de E- tOH/EtOAc (1:1) é adicionada uma quantidade catalítica de Pd/C a 10% (0,018 g, 0,169 mmol) sob Argônio. Argônio é substituído por hidrogênio a- través de borbulhamento através do solvente. Após agitar sob atmosfera de H2 por 4 horas, a mistura de reação é filtrada em uma almofada de celite. A celite é lavada várias vezes com EtOH e o filtrado combinado é evaporado até secar através de pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar B-3 (0,087 g, 53%).
PROCEDIMENTO GERAL C: Síntese de N-[(R) -2-((S)-2-Benzotiazol-2-il- pirrolidino-1 -carbonil)-hexil]-N-hidróxi-formamida (B-3)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Etapa 1: Ácido (R)-2-{[formil-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-amino]-metil)-hexanóico (C-1)
A uma solução de A-7 (6,36 g, 22,8 mmoles) em EtOH/EtOAc (1:1) é adicionada uma quantidade catalítica de Pd/C a 10% (1,2 g, 0,5 eq.) sob Argônio e Argônio é substituído por Hidrogênio através de borbulhamen- to através do solvente. Após agitação sob atmosfera de H2 por cerca de 3 horas, a mistura de reação é filtrada em uma almofada de celite. A celite é lavada várias vezes com EtOH e o filtrado coletado é evaporado até secar através de pressão reduzida para dar a forma de hidroxamato revertido de A-7. O composto é tomado adicionalmente sem nenhuma purificação adicio- nal. Uma solução do hidroxamato reverso (0,714 g, 3,78 mmoles) em diclo- rometano (12 ml) é esfriada para O°C, então 3,4-diidro-2H-pirano (0,689 ml, 7,56 mmoles) é adicionado seguido por monoidrato do ácido p- toluenossulfônico (0,072 mmol, 0,1 eq.). A mistura de reação é agitada a O°C por 2 horas. Solução de NaCl saturada gelada é adicionado à mistura de reação em agitação. As duas fases são divididas com diclorometano e extra- idas por diclorometano em excesso. As camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4, filtradas e concentradas para dar um óleo marrom-claro. O material bruto é purificado através de cromatografia de coluna líquida para dar 0,752 g, 73% de C1.
Etapa 2: N-[(R)-2-((S)-2-Benzotiazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-hexil]-N- hidróxi-formamida (B-3)
A uma solução de C-1 (0,083g, 0,275mmol) em diclorometano anidro (5ml) e DMF anidro (1 ml) é adicionado DIEA 90,3ml, 1,375mmol) seguido por uma solução de B-1 (54mg, 0,25 mmol) e então a adição de HATU (105mg, 0,275mmol). A mistura de reação é agitada da noite para o dia sob Argônio. Quando do término da reação, o diclorometano em excesso é evaporado através de pressão reduzida, seguido pela adição de água e acetato de etila à mistura de reação. As duas camadas são divididas e ex- trações são novamente realizadas na camada aquosa com mais acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas seqüencialmente com ácido cítrico a 10%, NaHCO3, secas em MgS04, filtradas e concentradas. Purificação com cromatografia instantânea deu o composto protegido (0,094 g, 82%). A remoção do grupo de proteção é realizada agitando o material obtido (0,094 g, 0,2 mmol) em 30% de TFA em diclorometano (8 ml) por cer- ca de 2 horas. Os solventes em excesso são evaporados através de pressão reduzida para dar B-3 bruto. Purificação final com HPLC preparativa dá B-3 (20 mg, 27%).
PROCEDIMENTO GERAL D: Síntese de Hidroxiamida do ácido 3-[2-(1H- benzoimidazol-2-il)-Pirrolidino-1-carbonil]-Heptanóico(D-4)
<formula>formula see original document page 32</formula> Etapa 1: Ácido 3-í2-(1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonill-heptanóico (D2)
Ácido 2-(2-oxo-propil)-hexanóico (D-1, 160 mg, 0,70 mmol) (pre- paração como no Procedimento Geral E) é dissolvido em DMF anidro (5 ml) e agitado sob proteção de argônio em rt. HATU (400 mg, 1,04 mmol, 1,5 eq.) é então adicionado e agitado em rt por cerca de 10 minutos. 2-Pirrolidin-2-il- 1H-benzoimidazol (B-1, 170 mg, 0,90 mmol, 1,3 equiv.) é então adicionado à mistura e agitação é continuada por mais 10 minutos em rt antes de DIEA (1,28 ml, 6,9 mmoles, 10 eq.) ser adicionada através de uma seringa. A mis- tura de reação é agitada por 2 horas em rt e então testada quanto ao término da reação através de TLC é LC-MS. Quando a reação está completa, ácido cítrico (5%, 15 ml) é adicionado com agitação. CH2CI2 é adicionado e a fase separada. A camada aquosa é extraída com CH2Cb (3x) e as camadas or- gânicas combinadas são lavadas com 5% de ácido cítrico, solução de bicar- bonato de sódio saturada, salmoura e secas em Sulfato de Magnésio. Após filtragem o solvente é removido sob pressão reduzida para dar um produto bruto como um óleo marrom que é purificado através de cromatografia de coluna instantânea (MetanohCH2CI2 = 1:9) para dar terc-butil éster do ácido 3-[2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-heptanóico (210 mg, 0,53 mmol, 75%).
terc-Butil éster do ácido 3-[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino- 1-carbonil]-heptanóico (210 mg, 0,53 mmol) é dissolvido em TFA em CH2CI2 (7,5 ml de TFA em 2,5 ml de CH2CI2), a mistura de reação é agitada em rt por 3 horas e então testada quanto ao término da reação através de TLC e LC-MS. Quando a reação é terminada, o solvente é removido sob pressão reduzida para dar um óleo laranja que é purificado através de cromatografia de coluna instantânea (MetanohCH2CI2 = 1:9) para dar o composto do título (D-2) como sólido branco (150 mg, 0,44 mmol, 83%).
Etapa 2 : Benzilóxi-amida do ácido 3-í2-(1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1- carbonill-heptanóico(D-3)
D-2 (150 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.) é dissolvido em DMF anidro (5ml) e agitado sob proteção de argônio em rt. HOBt (89,18 mg, 0,66 mmol, 1,5 equiv.) e EDC (126,52 mg, 0,66 mmol, 1,5 equiv.) são sucessivamente adicionados e agitados em rt por cerca de 5 minutos. Cloridrato de O- benzilidroxilamina (91,30 mg, 0,57 mmol, 1,3 equiv.) é então adicionado sob agitação à mistura e agitação é continuada por mais 10 minutos em rt antes de DIEA (0,41 ml, 2,20 mmoles, 5 equiv.) ser adicionada através de uma seringa. A mistura de reação é agitada da noite para o dia em rt e então tes- tada quanto ao término da reação através de TLC e LC-MS. Quando a rea- ção é completada, ácido cítrico (5%, 15 ml) é adicionado com agitação. CH2CI2 é adicionado e a fase separada. A camada aquosa é extraída com CH2CI2 (3x) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com ácido cítrico (5%), solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secas em Sulfato de Magnésio, filtradas e concentradas para dar um óleo marrom que é purificado mais através de cromatografia de coluna (MetanoL1CH2CI2 = 1:9) para dar o composto do título (D-3) como sólido marrom (89,6 mg, 0,19 mmol, 44%).
Etapa 3: Hidroxiamida do ácido 3-í2-(1 H-benzoimidazol-2-i0-pirrolidino-1 - carbonill-heptanóico (D-4)
D-3 (89,6 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) é dissolvido em etanol e acetato de etila (1:1) sob proteção de argônio em rt e adicionado a uma pasta fluida de Pd/C (10%, 10 mg, 0,10 mmol, 0,5 eq.) em etanol e acetato de etila (1 ml, 1:1) sob Argônio. Gás hidrogênio é borbulhado através da mistura e a mistu- ra de reação é agitada sob atmosfera de hidrogênio por 6 horas e então tes- tada quanto ao término da reação através de TLC e LC-MS. Quando a rea- ção é terminada, a mistura é filtrada através de celite, a celite é lavada com 50 ml de etanol e a solução de etanol é concentrada sob pressão reduzida para um óleo marrom claro que é purificado primeiro através de cromatogra- fia de coluna (MetanoI-CH2CI2 = 2:8) então através de HPLC de fase reversa preparativa para dar o composto do título (D-4) como cristais brancos (44,2 mg, 0,12 mmol, 65%). PROCEDIMENTO GERAL Ε: Síntese de 2-((2S,4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)- 1H-imidazo[4,5-c]piridina (E-5)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Etapa 1: terc-Butil éster do ácido (2S,4R)-2-(3-amino-piridin-4-ilcarbamoil)-4- flúor-pirrolidino-1-carboxílico (E-3)
A uma mistura de E-1 (1,17 g, 5,0 mmoles) e E-2 (0,71 g, 6,5 mmoles) em DMF/DCM anidro (1:1) a O0 C sob argônio DIEA (4,09 ml, 5,0 equiv.) seguido por HATU (2,47 g, 1,2 eq.) é adicionado. A mistura de rea- ção é agitada por mais 4 horas enquanto a temperatura aquece gradualmen- te para temperatura ambiente. LCMS mostra que a reação está completa. DCM em excesso é primeiro evaporado através de pressão reduzida. O ma- terial bruto restante é diluído com acetato de etila e dividido com água. Ex- trações são repetidas duas vezes com mais acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO^ filtradas e concentradas. O bruto é purificado através de cromatografia de coluna e dá o produto deseja- do.
Etapa 2: terc-Butil éster do ácido (2S,4R)-4-flúor-2-(1H-imidazo[4,5- c]piridino-2-il)-pirrolidino-1-carboxílico (E-4)
E-3 (1,3 g, 4,0 mmoles) é dissolvido em 40 mL de ácido acético glacial e refluxado a 60 °C da noite para o dia. O ácido é então evaporado através de pressão reduzida. Purificação do material bruto é realizada atra- vés de flash master para dar E-4 puro (0,693 g, 57%). Etapa 3: 2-((2S.4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)-1H-imidazor4.5-c1piridina (E-5)
Remoção do grupo de proteção terc-butila em E-4 (0,346, 1,13 mmol) é realizada agitando E-4 (346 mg, 1,13 mmol) em uma solução de HCl a 4N em 1,4-dioxana (5 ml). A mistura de reação é agitada por cerca de 30 minutos antes dos solventes em excesso serem evaporado sob pressão reduzida para dar a molécula alvo E-5. PROCEDIMENTO GERAL F: Síntese de 2-Pirrolidin-2-il-oxazol[4,5-b]piridina (F-5)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Etapa 1: Benzil éster do ácido 2-(1-r2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil1-1H- benzoimidazol-2-il}-pirrolidino-1 -carboxílico (F-1)
1-Benzil éster do ácido pirrolidino-1,2-dicarboxílico E-1 (10,0 g, 40 mmoles) é dissolvido em CH2CI2 (40 ml) e esfriado sob gelo. SOCI2 (29,3 ml, 400 mmoles, 10 equiv.) é adicionado lentamente e a mistura é aquecida a 50 °C por 2 horas. Após esfriar para rt o solvente é removido sob pressão reduzida para dar um óleo levemente amarelo. O intermediário oleoso é dis- solvido em THF (25 ml), esfriado para 0°C e solução de amônia (38 ml, 96 mmoles, 2,3 equivalentes) é adicionada. A mistura é agitada em rt por 1 hora e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dividido entre CH2CI2 (150 ml) e água (30 ml). As camadas são separadas e a fase orgâni- ca é lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, concentrada sob pres- são reduzida para dar benzil éter do ácido 2-carbamoil-pirrolidino-1- carboxílico F-1 como um óleo amarelado (12,0 g). Etapa 2: Benzil éster do ácido 2-ciano-pirrolidino-1-carboxílico (F-2)
Benzil éster do ácido 2-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H- benzoimidazol-2-il}-pirrolidino-1-carboxílico F-1 (12,0 g) é dissolvido em piri- dina (30 ml) e esfriado sob gelo. POCI3 (3,6 ml) é adicionado lentamente e a mistura é agitada a O0 C por 1 hora. A piridina é removida sob pressão redu- zida, a mistura bruta é dissolvida em acetato de etila (150 ml) e lavada com solução de HCI a 1N (3 χ 30 ml), concentrada sob pressão reduzida, dissol- vida em acetato de etila (50 ml) novamente, lavada com solução de HCI a 1Ν (50 ml) para remover completamente a piridina. A solução de acetato de etila é seca em MgSCU, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para dar benzil éster do ácido 2-ciano-pirrolidino-1-carboxílico F-2 como um óleo ligei- ramente amarelo (6,1 g, 26,5 mmoles, 66%).
Etapa 3: Benzil éster do ácido 2-etoxicarbonimidoil-pirrolidino-1-carboxílico (F-3)
Uma mistura de EtOH (15 ml) e CH2CI2 (20 ml) é esfriada para 0°C e CH3COCI é adicionado lentamente, seguido por uma solução de ben- zil éster do ácido 2-ciano-pirrolidino-1 -carboxílico F-2 (2,0 g, 8,7 mmoles) em CH2CI2 (20 ml). A reação é agitada em rt por 2 horas e o solvente é removi- do sob pressão reduzida para dar benzil éster do ácido 2-etoxicarbonimidoil- pirrolidino-1 -carboxílico F-3 como um sólido pegajoso. Etapa 4: Benzil éster do ácido 2-oxazolf4.5-blpiridin-2-il-pirrolidino-1- carboxílico (F-4)
Benzil éster do ácido 2-etoxicarbonimidoil-pirrolidino-1- carboxílico F-3 é dissolvido em EtOH (15 ml) e 2-Amino-piridin-3-ol (1,1 g, 9,6 mmoles, 1,1 equivalente) é adicionado. A mistura é aquecida a 959 C por 16 horas, então ela é esfriada para rt e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea para dar o composto do título como óleo opaco pálido (1,2 g, 3,7 mmoles,43%).
Etapa 5: 2-Pirrolidin-2-il-oxazolí4,5-frlpiridina (F-5)
Benzil éster do ácido 2-oxazol[4,5-b]piridin-2-il-pirrolidino-1- carboxílico F-4 (330 mg, 1,0 mmol) é dissolvido em solução de acetato de etila/MeOH (1:1, 15 mL) e adicionado lentamente a Pd/C a 10% (65 mg, 0,2 equivalentes). Gás H2 é borbulhado através da mistura por 6 horas até que LC-MS mostre que a reação está completa. Pd/C é filtrado e o filtrado é con- centrado até secar para dar o composto do título 2-pirrolidin-2-il-oxazol[4,5- b]piridina F-5 como um óleo levemente amarelo (143,6 mg, 0,76 mmol,76%). PROCEDIMENTO GERAL G: Síntese de 5-fenil-2-pirrolidin-2-il-1H-imidazol (G-2)
<formula>formula see original document page 38</formula>
Etapa 1: Benzil éster do ácido 2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidino-1- carboxílico (G-1).
A uma solução de composto F-3 (1,00 g, 3,62 mmoles, 1 equiva- lente) dissolvido em metanol (20 mL) é adicionado acetato de potássio (1,42 g, 14,5 mmoles, 4 equivalentes) e a mistura é aquecida para 78°C sob uma cobertura de argônio. Uma solução de 2-aminoacetofenona (R = Ph) (1,24 g, 7,24 mmoles, 2 equivalentes) em metanol (10 mL) é adicionada em gotas à mistura de reação durante um período de 3 minutos. A mistura de reação é agitada a 78°C por 17 horas e deixada esfriar para rt. A mistura é concen- trada sob pressão reduzida, tomada em diclorometano e lavada sucessiva- mente com NaHC03 saturado. A camada orgânica é seca em MgS04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo marrom.
O resíduo é triturado com éter e filtrado. O filtrado é concentrado para dar um resíduo marrom que é então triturado com acetonitrila gelada e filtrado. O sólido é triturado mais com éter e filtrado. Os filtrados combinados de ambas triturações de éter e acetonitrila são concentrados para dar um sólido marrom que é purificado através de cromatografia instantânea (hexa- no:acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título G-1 como um sólido marrom (0,505 g, 1,45 mmol, 40%).
Referências de literatura: Breslin, H. J., Miskowski1 Τ. A., Kukla, M. J., Leister, W. H., De Winter, H. L., Gautier1 D. A., Somers, Μ. V. F., Pee- ters, D. C. G., Roevens, P. W. M. J. Med. Chem., 2002, 45, 5303-5310.
Etapa 2: 5-fenil-2-pirrolidin-2-il-1H-imidazol (G-2)
O composto G-1 (0,50 g, 1,44 mmol, 1 equivalente) e 10% de paládio sobre carbono (16 mg) em metanol (15 mL) são agitados sob uma cobertura de hidrogênio em rt por 46 horas. A mistura de reação é filtrada através de celite e o filtrado é concentrado para dar um resíduo marrom que é purificado através de cromatografia instantânea (diclorometa- no:metanol:amônia aquosa = 1:9:algumas gotas) para dar o composto do título G-2 como um sólido amarelo (0,2103 g, 0,99 mmol, 98%).
PROCEDIMENTO GERAL H: Síntese de 5-pirrolidin-2-il-1Htetrazol (H-2)
<formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa 1: Benzil éster do ácido 2-(1H-Tetrazol-5-il)-pirrolidino-1-carboxílico (H-1)
A uma solução de composto F-2 (PG = Cbz) (0,377 g, 1,64 mmol, 1 equivalente) em DMF (1,5 mL) são adicionados azida de sódio (0,111 g, 1,71 mmol, 1,04 equivalente) e cloreto de amônio (0,097 g, 1,80 mmol, 1,1 equivalente). A solução é aquecida para 90-95 0C sob uma cober- tura de argônio e agitada por 4 horas. A mistura de reação é vertida em gelo (10 g) e acidificada para pH 2 com HCl a 1M. A mistura de reação ácida ex- traída com diclorometano e ai camadas são separadas. As camadas orgâni- cas combinadas são lavadas sucessivamente com água e salmoura. A ca- mada orgânica é seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o composto do título H-1 como um óleo incolor (0,420 g, 1,54 mmo, 94%).
Literatura de referência: Almquist, R. G., Chão, W. R., Jennings- White, C. J. Med. Chem., 1985, 28,1067
Etapa 2: 5-Pirrolidin-2-il-1H-tetrazol (H-2)
Composto H-1 (0,401 g, 1,49 mmol, 1 equivalente) e 10% de paládio sobre carbono (16 mg) em acetato de etila/etanol (1:1, 5 mL) são agitados sob uma cobertura de hidrogênio em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação é filtrada em celite e o filtrado é concentrado para dar o composto do título H-2 como um sólido branco (0,168 g, 1,21 mmol, 81%) que é apenas solúvel na presença de ácido acético. PROCEDIMENTO GERAL J: Síntese de 4-Fenil-2-(S)-pirrolidin-2-il-tiazol (J- 4)
<formula>formula see original document page 40</formula>
Etapa 1: terc-Butil éster do ácido (S)-2-tiocarbamoil-pirrolidino-1-carboxílico (J-1)
E-1 (1,0 g, 4,7 mmoles) é dissolvido em 20 ml de DMR anidro e adicionado a outro frasco de fundo redondo contendo uma pasta fluida de reagente de Lawesson (1,89 g, 4,7 mmoles) em DME anidro (5 ml) sob Ar- gônio em temperatura ambiente. A mistura de reação é refluxada a 80 0C por cerca de 2,5 horas e o término da reação é monitorado através de LCMS. O solvente em excesso é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto obtido é mantido em temperatura baixa longe de luz direta. O material bruto é purificado através de cromatografia de coluna líquida para dar o produto desejado J-1 (50%).
Etapa 2: terc-Butil éster do ácido (S)-2-(4-fenil-tiazol-2-il)-pirrolidino-1- carboxílico (J-3)
Uma mistura de J-1 (1,92 mmol) e bicarbonato de potássio (15,4 mmoles) é agitada vigorosamente em DME anidro (15 ml). Após agitação em temperatura ambiente por 8 minutos J-2 (5,77 mmoles) é adicionado e agita- ção é continuada por 45 minutos. A mistura de reação é esfriada para O0 C e anidrido trifluoracético (0,7 ml, 7,69 mmoles) é adicionado em gotas à mistu- ra de reação e agitação é continuada por mais 1 hora a 0°C. A mistura é deixada lentamente aquecer para temperatura ambiente. O solvente em ex- cesso é evaporado e o resíduo é dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica é coletada e extração é repetida duas vezes mais com a - cetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas através de pressão reduzida. O material bru- to é purificado através de cromatografia de coluna líquida para dar o produto desejado J-3 (62%). Etapa 3: 4-Fenil-2-(S)-pirrolidin-2-il-tiazol (J-4)
A uma solução de J-3 (1,18 mmol) em diclorometano (15 ml) á- cido trifluoracético (4,5 ml) é adicionado em gotas a 0°C. A mistura de rea- ção é agitada por cerca de 2 horas em temperatura baixa, então lentamente aquecida para temperatura ambiente. O solvente em excesso é evaporado através de pressão reduzida e deu o material bruto. O bruto é purificado a- través de cromatografia de coluna líquida para dar o produto desejado J-4 (20%).
PROCEDIMENTO GERAL K: Síntese de (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzotiazol (K-
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa 1: Butil éster do ácido (S)-2-(2,3-diidro-benzotiazol-2-il)-pirrolidino-1- carboxílico (K-3)
Uma mistura de K-1 (0,400 g, 2,0 mmoles) e K-2 (432 uL, 4,0 mmoles) em THF seco é submetida a microondas a 100 0C por 10 min. O solvente é evaporado até secar para dar o produto K-3 (0,612 g). O produto bruto K-3 é tomado adicionalmente sem qualquer purificação.
Etapa 2: (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzotiazol (K-4)
A uma solução de K-3 (0,612 mg, 0,31 mmol) da etapa anterior em tolueno (20 ml) é adicionado MnO2(8 g, 100 mmoles) e a mistura é reflu- xada a 120°C sob argônio da noite para o dia. O MnO2 é filtrado em uma almofada de celite para dar um óleo amarronzado quando da evaporação do solvente. Então resíduo é dissolvido em Acetato de etila (20 ml) e lavado três vezes com solução de HCI a 1N para remover os subprodutos formados du- rante a reação. A fase orgânica coletada do trabalho é evaporada até secar sob vácuo para dar o produto desejado K-4. O material bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel K-4 N-Boc-Protegido (0,214 g, 35%). K-4 N-Boc-protegido (0,109 g) é desprotegido agitando em uma solução de HCI a 4N em 1,4-dioxana (1,5 ml) por 2 horas em rt. O solvente é removido sob pressão reduzida para dar o composto do título K-4 (0,037 g). PROCEDIMENTO GERAL L: Síntese de 2-pirrolidin-2-il-1 H-pirimidina (L-2)
<formula>formula see original document page 42</formula>
Etapa 1: Benzil éster do ácido 2-(1H-pirimidin-2-il)-pirrolidino-1-carboxílico (L-2)
N-(benziloxicarbonil)-L-prolina E-1 (2,00 g, 8,00 mmoles, 1 e- quiv.) é dissolvida em DMF (30 mL) e esfriada para 0°C e agitada sob uma cobertura de argônio. HATU (3,65 g, 9,60 mmoles, 1,2 equivalentes), 1,8- diaminonaftaleno L-1 (1,51 g, 9,60 mmoles, 1,2 equivalente) e DIEA (6,63 mL, 40,0 mmoles, 5 equivalentes) são adicionados à solução a 0°C. A mis- tura de reação é deixada aquecer para rt e agitada por 1 hora. A mistura é concentrada, tomada em diclorometano e lavada sucessivamente com 5% de ácido cítrico e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo marrom que é purificado a- través de cromatografia instantânea (diclorometano:metanol = 49:1) para dar o composto do título L-2 como um sólido marrom (2,93 g, 7,89 mmoles, 98%).
Etapa 2: 2-pirrolidin-2-il-1H-pirimidina (L-2)
O composto L-2 (2,93 g,7,90 mmoles, 1 equivalente) e paládio sobre carbono a 10% (84 mg) em acetato de etila/etanol (1:1, 50 mL) são agitados sob uma cobertura de hidrogênio em rt por 15 horas. A mistura de reação é filtrada em celite e o filtrado é concentrado para dar um resíduo marrom que é purificado através de cromatografia instantânea (hexa- no:acetato de etila = 1:1 então diclorometano:metanol = 9:1) para dar o composto do título H-2 como um sólido amarelo (0,613 g, 2,58 mmoles, 53%). PROCEDIMENTO GERAL Μ: Síntese do ácido 1-[(benzilóxi-formil-amino)- metil]-cicloexanocarboxílico (M-5)
<formula>formula see original document page 43</formula>
Etapa 1: Cicloexilideno-metóxi-metóxi-trimetil-silano (M-2)
Diisopropilamina de lítio (solução a 2M em THF, 35,2 mL, 70,3 mmoles, 2 equivalentes) é diluída em THF (70 mL) e esfriada para -78°C. Metil éster do ácido cicloexanocarboxílico M-1 (5,00 g, 35,2 mmoles, 1 equi- valente) é adicionado em gotas. A solução é agitada a -78°C por 30 minutos seguido pela adição de trimetilclorossilano (8,88 mL, 70,3 mmoles, 2 equiva- lentes). A mistura resultante é agitada a -78°C por 30 minutos, então em rt por 17 horas tempo durante o qual um precipitado branco aparece e fumaça acontece e então fumaça gradualmente cessa em 17 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, tomada em hexano e filtrada. O filtrado é concentrado para dar um óleo laranja que é purificado através de destilação (110°C, 10 mbar) para dar o composto do título M-2 como um óleo transpa- rente (4,673 g, 21,8 mmoles, 62%).
Referências de literatura: (1) lkeda, K., Achiwa, K., Sekiya M., Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4707-4710; (2) Maslak, V., Matovic, R., Saicic, R.N., Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966.
Etapa 2: Formaldéído-O-Benzil-Oxima (M-3)
A uma solução de uma solução aquosa a 36,6% de formaldeído (2,21 mL, 27,0 mmoles, 1 equivalente) em água (15 mL) são adicionados piridina (6,50 mL, 81,0 mmoles, 3 equivalentes) e cloridrato de O- benzilidroxilamina (4,31 g, 27,0 mmoles, 1 equivalente). A mistura é aqueci- da para 70°C por 1 hora e deixada esfriar para rt. A mistura é acidificada com HCI a 3N (15 mL) e extraída com éter. As camadas orgânicas são com- binadas, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas para dar um óleo incolor que é purificado através de cromatografia instantânea (hexa- no:acetato de etila = 4:1) para dar o composto do título M-3 como um óleo incolor (3,00 g, 22,2 mmoles, 82%). Etapa 3: Metil éster do ácido 1-(benziloxiamino-metil)-cicloexanocarboxílico (M-4)
A uma solução de composto M-3 (0,636 g, 4,70 mmoles, 1 equi- valente) dissolvido em diclorometano (15 ml) é adicionado composto M-2 (1,00 g, 4,70 mmoles, 1 equivalente), esfriado para 0°C e agitado sob uma cobertura de argônio. Triflato de trimetilsilila (0,085 mL, 0,47 mmol, 0,1 equi- valente) é adicionado em gotas a 0°C. A mistura de reação é deixada aque- cer para rt e agitada por 5 horas. A mistura é lavada com carbonato de po- tássio a 10% (50 mL), seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo amarelo que é purificado através de cromatografia instantânea (hexano:acetato de etila = 9:1) para dar o composto do título M-4 como um óleo transparente (0,961 g, 3,46 mmoles, 74%).
Referência de literatura: Maslak, V., Matovic, R., Saicic, R.N., Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966.
Etapa 3: Ácido 1-f(benzilóxi-formil-amino)-metin-cicloexanocarboxílico (M-5)
Composto M-5 (0,166 g, 0,60 mmol, 1 equivalente) é dissolvido em THF (6 mL) e hidróxido de Iítio (solução a 3N em água, 2 mL, 10 equiva- lentes) é adicionado em gotas sob uma cobertura de argônio e a mistura é agitada em rt por 5 horas. A mistura de reação é aquecida para 50 e C e agi- tada por 50 horas. Água (10 mL) é adicionada à mistura e extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica combinada é seca em MgSO4 anidro, filtra- da e concentrada para dar um óleo rosa que é purificado através de croma- tografia instantânea (hexano:acetato de etila = 1:1) para dar o ácido livre (á- cido 1 -(benziloxiamino-metil)-cicloexanocarboxílico) como um sólido branco (0,134 g, 0,51 mmoles, 85%).
Uma solução do ácido livre (ácido l-(benziloxiamino-metil)- cicloexanocarboxílico (0,133 g, 0,504 mmol, 1 equivalente) em diclorometa- no (3 mL) é esfriada para 0°C sob uma cobertura de argônio. Em um frasco separado, ácido fórmico (0,19 mL, 5,04 mmoles, 10 equivalentes) é esfriado para 0°C sob uma cobertura de argônio e anidrido acético (0,1 mL, 1,01 mmol, 2 equivalentes) é adicionado em gotas. A solução é agitada a 0°C por 15 minutos. O anidrido misto resultante é lentamente transferido através de seringa para o recipiente de reação original. A mistura é agitada a 0°C por 30 minutos, então deixada aquecer para rt. Água (10 mL) é adicionada à mistura e a camada aquosa extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada é seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para dar um só- lido amarelo que é purificado através de cromatografia instantânea (hexa- no:acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título M-5 como um sólido branco (0,133 g, 0,46 mmol, 90%).
PROCEDIMENTO GERAL N: Síntese de 1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)- etil]-2-pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol (N-3)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Etapa 1: Benzil éster do ácido 2-(1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H- benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carboxílico (N-2)
Benzil éster do ácido 2-(1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1- carboxílico E-4 (4,0 mmoles) é dissolvido em acetonitrila (15 ml), (2-Bromo- etóxi)-terc-butil-dimetil-silano (1,91 g, 8,0 mmoles, 2 equivalentes) e CS2SO3 (3,9 g, 12,0 mmoles, 3 equivalentes) são adicionados e a reação é aquecida para 60°C da noite para o dia. Após esfriar para rt a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Os resíduos são dissolvidos em acetato de etila (100 ml) e lavados com salmoura (30 ml). O produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea (hexano:acetato de etila = 70:30) para dar o composto do título N-2 como pasta levemente amarela (1,3 g, 2,7 mmoles, 67,8%).
Etapa 2: 1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etin-2-pirrolidin-2-il-1H-benzoimida- zol (N-3)
Benzil éster do ácido 2-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H- benzoimidazol-2-il}-pirrolidino-1-carboxílico N-2 (1,3 g, 2,7 mmoles) é dissol- vido em acetato de etila/MeOH (1:1, 15 mL) e adicionado lentamente a Pd/C a 10% (130 mg, 0,1 equivalente). Através da mistura é borbulhado gás H2 por 1 hora até que LC-MS mostre que a reação está completa. Pd/C é filtra- do e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título 1-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-2-pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol como óleo levemente amarelo (818 mg, 2,4 mmoles, 88,9%).
EXEMPLOS
Exemplo 1 N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil1-hexil)-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedi- mento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,30H), 7,86-7,84 (d, 0,45H), 7,77 (s, 0,25H), 7,65-7,40 (m, 2H), 7,30-7,12 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,42 (d, 0,33H), 5,28-5,15 (m, 0,67H), 3,93-3,78 (m, 1,33H), 3,80-3,50 (m, 1,70H), 3,47-3,35 (m, 0,95H), 3,15-3,00 (m, 0,71H), 2,88-2,74 (m, 0,31H), 2,55-1,90 (m, 4H), 1,65-1,05 (m, 6H), 0,93-0,90 (m, 1,15H), 0,84-0,80 (m, 1,85H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 163,4, 159,9, 159,7, 123,5, 115,2, 57,6, 56,8, 53,4, 53,3, 51,2, 47,7, 44,3, 43,1, 43,0, 34,4, 32,4, 30,9, 30,2,25,8,23,8,23,3,14,2.
ES-MS: calc. para Ci9H26N4O3 (358,44); encontrado (pos.): 359,7 [M+H]; encontrado (neg.): 357,4 [M-H]. Exemplo 2
N-l(R)-2-r(S)-2-(1H-Benzoimidazol-2-in-pirrolidino-1-carbonin-heptil)-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-heptanóico A-7 (R2=n-pentila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol E- 5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 7,87 (s, 0.64H), 7,84 (s, 0,36H), 7,70-7,90 (m, 0,68H), 7,51-7,49 (m, 1,60H), 7,25-7,18 (m, 1.72H), 5,50-5,30 (m, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 3,90-3,87 (m, 1,84H), 3,74-3,65 (m, 2,08H), 3,47-3,42 (m, 1,07H), 2,40-2,10 (m, 2,61 H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,95- 1,75 (m, 0,39H), 1,70-1,05 (m, 8H), 1,05-0,85 (m, 1,13H), 0,85-0,70 (m, 1,87H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): ~l75,5,175,1, 164,0, 163,4, 159,9, 159,7, 157,0, 125,9, 124,2, 124,0, 123,5, 115,7, 57,6, 56,7, 53,3, 47,7, 43,0, 34,4, 34,2, 33,1, 33,0, 32,3, 31,5, 31,1, 27,6, 25,8, 23,4, 23,3, 14,3.
ES-MS: calc. para C20H28N4O3 (372,47); encontrado (pos.): 374,0 [M+H]; encontrado (neg.): 371,6 [M-H].
Exemplo 3
N-((R)-3-f(S)-2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-ill-2-benzil-3-oxo-propil>- N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 47</formula> O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-fenil-propiônico A-7 (R2=benzila, prepara- ção é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E;
PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,15H), 7,96 (s, 0,33H), 7,85 (s, 0,52H), 7,70-7,45 (m, 1,95H), 7,35-7,15 (m, 5,39H), 7,10- 6,80 (m, 1,66H), 5,47 (s, 1,75H), 5,15-5,30 (m, 0,25H), 4,34 (t, 0,62H), 4,00 (d, 0,34H), 3,90-3,80 (m, 0,63H), 3,80-3,65(m, 0,39H), 3,65-3,35 (m, 2,63H), 3,20-3,00 (m, 0,40H), 3,00-2,58 (m, 2.04H), 2,30-2,20 (m, 0,52H), 2,20-2,05 (m, 0,59H), 2,04-1,88 (m, 0,85H), 1,85-1,68 (m, 0,51 H), 1,65-1,45 (m, 1,10H), 0,35-0,20 (m, 0,39H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,2, 174,8, 174,3, 164,1, 163,5, 160,0, 159,8, 156,1, 155,8, 155,3, 139,6, 139,3, 130,2, 130,0, 129,8, 129,5, 129,3, 128,2, 128,1, 127,6, 127,5, 124,1, 123,9, 123,6, 57,1, 56,3, 54,8, 53,7, 47,3, 47,1, 46,9, 38,8, 38,3, 33,7, 33,4, 23,2, 23,1.
ES-MS: Cale. para C22H24N4O3 (392,46); encontrado (pos.): 394,0 [M+1]; encontrado (neg.): 391,4 [M-1]. Exemplo 4
N-((R)3-[(S)-2-(1H-Benzoimidãzol-2-il)-pirrolidin-1-il1-2-ciclopentilmetil-3-oxo- propil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico (R2=ciclopentilmetila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)- 2-Pirrolidin-2-il-1 H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimen- to Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B. 1H-RMN (MeOH-Cl4, rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,17H), 8,20 (s, 0.08H), 7,83 (0,59H), 7,75 (s, 0,16H), 7,63-7,47 (m, 2H), 7,30-7,16 (m, 2H), 5,41 (d, J = 6,5, 0,35H), 5,26-5,18 (m, 0,65H), 3,95-3,82 (m, 1,49H), 3,80- 3,58 (m, 1.75H), 3,49-3,35 (m, 0,85H), 3,17-3,08 (m, 0,23H), 2,93-2,85 (m, 0.18H), 2,69-2,60 (m, 0,20H), 2,53-2,40 (m, 0,38H), 2,40-2,15 (m, 2.35H), 2,13-1,97 (m, 1,06H), 1,94-1,28 (m, 9,46H), 1,25-0,92 (m, 2,11H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 176,3, 175,7, 175,2, 174,9, 163,9, 163,4, 159,9, 159,7, 156,8, 156,1, 139,2, 124,2, 123,9, 123,5, 115,7, 57,6,56,7, 53,4, 47,9, 43,9, 43,3, 42,5, 42,4, 38,8, 38,2, 37,6, 37,2, 34,6, 34,4, 34,3, 33,9, 33,8, 32,2, 26,3, 26,1, 25,9, 23,3, 23,2.
ES-MS: calc. para C21H28N4O3 (384,48); encontrado (pos.): 385,7 [M+H]; encontrado (neg.): 383,3 [M-H], 497,5 [M+CF3C02].
Exemplo 5
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-pentil}-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-pentanóico A-7 (R2=propila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol E- 5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,16H), 8,20 (s, 0,07H), 7,87 (0,18H), 7,84 (s, 0,39H), 7,77 (s, 0,17H), 7,65-7,47 (m, 1,77H), 7,29-7,16 (m, 1,91H), 5,43 (d, J = 7,6, 0,36H), 5,25-5,17 (m, 0,61 H), 3,96- 3,80 (m, 1,42H), 3,78-3,59 (m, 1,75H), 3,49-3,39 (m, 0,84H), 3,15-3,06 (m, 0,26H), 2,97-2,85 (m, 0,24H), 2,80 (s, 1,13H), 2,72-2,62 (m, 0,22H), 2,53- 1,98 (m, 3,65H), 1,94-1,66 (m, 0,39H), 1,64-1,21 (m, 4,05H), 0,97-0,82 (m, 3,OH).
13C-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 176,3, 175,7, 175,2, 164,0, 163,4, 159,9, 159,7, 157,1, 156,1, 155,7, 139,2, 124,2, 123,9, 123,5, 115,7, 57,6, 56,7, 56,9, 53,2, 47,7, 42,8, 38,9, 34,8, 34,2, 33,2, 32,5, 25,8, 21,3, 21,2,14,6,14,4.
ES-MS: calc. para C18H24N4O3 (344,18); encontrado (pos.):
346,1 [M+H]; encontrado (neg.): 343,5 [M-H], 457,7 [M+CF3CO2].
Exemplo 6
N-{(R)-2-[(2S,4R)-2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-flúor-pirrolidino-1-carbonil]- hexil}-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2-((2S,4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,24 (s, 0.27H), 8,11 (s, 0,21 H), 7,83 (0,41 H), 7,66 (s, 0,11H), 7,63 (s, 0,13H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 5,54-5,47 (m, 0,63H), 5,44-5,37 (s amplo, 0,50H), 5,29 (t, J = 8,5, 0,87H), 4,40-3,98 (m, 1.81H), 3,82-3,64 (m, 1,09H), 3,54-3,44 (m, 0,44H), 3,42-3,40 (m, 0,25H), 3,39-3,35 (m, 0,28H), 3,35-3,32 (m, 0,12H), 3,22-3,13 (m, 0,46H), 3,11-3,03 (m, 0,31 H), 3,00-2,85 (m, 0,41 H), 2,81-2,67 (m, 0,90H), 2,62-2,52 (m, 0.42H), 2,52-2,36 (m, 0,63H), 1,56-1,28 (m, 3,07H), 1,25-1,08 (m, 2,91 H), 0,95-0,87 (m, 0,78H), 0,80-0,71 (m, 2,23H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,1, 165,0, 163,0, 160,5, 158,6, 156,2, 139,0, 124,4, 122,9, 116,6, 115,0, 55,9, 54,4, 43,5, 42,2, 31,0, 30,0,23,7, 14,8, 13,6. ES-MS: calc. para C19H25FN4O3 (376,19); encontrado (pos.): 377,7 [M+H]; encontrado (neg.): 375,6 [M-H].
Exemplo 7 N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-flúor-pirrolidino-1-carbonin-heptil}- N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-heptanóico A-7 (R2=n-pentila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2-((2S,4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,22 (s, 0,41 H), 7,78 (s, 0.59H), 7,70-7,45 (m, 2H), 7,35-7,12 (m, 2H), 5,55-5,44 (m, 1.15H), 5,44- 5,32 (m, 0,67H), 5,32-5,23 (m, 1,18H), 1,68-1,05 (m, 8H), 0,95-0,82 (m, 1H), 0,82-0,65 (m, 2H).
ES-MS: calc. para C20H2TFN4O3 (390,46); encontrado (pos.): 391,7 [M+H]; encontrado (neg.): 389,5 [M-H].
Exemplo 8
N-{(R)-3-[(2S,4R)-2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-flúor-pirrolidin-1-il]-2- ciclopentilmetil-3-oxo-propil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 51</formula> O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (R2=ciclopentilmetila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2- ((2S,4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,23 (s, 0,30H), 8,17 (s, 0,06H), 7,83 (0,42H), 7,63 (s, 0.22H), 7,59-7,48 (m, 1,93H), 7,28-7,17 (m, 1,97H), 5,54-5,45 (m, 0,62H), 5,43-5,37 (s amplo, 0,51 H), 5,31 (t, J = 8,5, 8,3, 0,88H), 4,38-4,15 (m, 1,0H), 4,15-3,94 (m, 0,79H), 3,87-3,68 (m, 1.13H), 3,49-3,32 (m, 1.29H), 3,25-3,13 (m, 0,58H), 3,13-3,04 (m, 0,34H), 3,00-2,84 (m, 0,39H), 2,84-2,58 (m, 1.30H), 2,58-2,43 (m, 0,54H), 2,43-2,37 (m, 0,13H), 1,87-1,14 (m, 9,50H), 1,11-0,81 (m, 1,91H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,2, 163,0, 160,4, 155,9, 124,4, 122,8, 115,1, 55,8, 54,3, 50,0, 43,0, 41,7, 39,3, 38,1, 34,0, 32,6, 27,3, 26,0,24,7.
ES-MS: calc. para C2IH27FN4O3 (402,21); encontrado (pos.): 403,4 [M+H]; encontrado (neg.): 401,3 [M-H].
Exemplo 9
N-Hidróxi-N-((R)-2-f(S)-2-(3H-imidazor4.5-clpiridin-2-il)-pirrolidino-1-carbonil1- hexiD-formamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-3H-imidazo[4,5- c]piridina E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,89 (s, 0,14H), 8,84 (s, 0,11 Η), 8,79 (s, 0,61 Η), 8,31-8,25 (d, 0,94Η), 8,24-8,2 (d, 0,17Η), 7,86-7,8 (m, 0.56Η), 7,76 (s, 0,15H), 7,74-7,70 (m, 0,17H), 7,69-7,65 (m, 0,13H), 7,59-7,55 (d, 0.64H), 5,49-5,45 (m, 0,29H), 5,28-5,2 (m, 0,71 H), 4,68-4,6 (dd, J= 0,04, 0,58H), 8,7-8,6 (m, 1,3H), 3,81-3,63 (m, 1,67H), 3,5-3,4 (m, 0,9H), 3,78-3,7 (m, 0,43H), 2,91-2,83 (m, 0,26H), 2,73-2,65 (m, 0,18H), 2,35-2,51 (m, 1,3H), 2,37-2,25 (m, 0,9), 2,26-2,06 (m, 1,7), 1,64-1,5 (m, 1,2H), 1,52-1,4 (m, 1,1H), 1,42-1,2 (m, 4,8H), 0,96-0,9 (m, 1,1H), 0,9-0,78 (2H).
ES-MS: calc. para Ci8H25N5O3 (359,4); encontrado (pos.): 360,6 [M+H]. Exemplo 10
N-((R)-2-Ciclopentilmetil-3-RS)-2-(3H-imidazoí4.5-c1piridino-2-il)-pirrolidin-1- ill-3-oxo-propil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (R2 = ciclopentil- metila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2- il-3H-imidazo[4,5-c]piridina E-5 (preparação é descrita no Procedimento Ge- ral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,38-8,19 (m, 1,57H), 7,83 (s, 0,74H), 7,74 (s, 0,49H), 7,65 (s amplo, 0,86H), 5,30-5,22 (m, 1,0H), 3,98- 3,83 (m, 2,05H), 3,83-3,58 (m, 2,63H), 3,53-3,41 (m, 1,09H), 3,34 (s, 1,28H), 3,17-3,07 (m, 0,41 H), 2,45-2,00 (m, 5,07H), 1,89-1,72 (m, 2.92H), 1,68-1,23 (m, 0.75H), 1,23-0,90 (m, 2,87H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,3, 164,0, 159,7, 56,8, 53,5, 42,4, 38,8, 37,3, 33,9, 33,7, 32,3, 26,3, 26,1, 25,9, 23,4. Exemplo 11
N-((R)-2-Ciclopentilmetil-3-[(2S,4R)-4-flúor-2-(3H-imidazor4.5,c]piridin-2-il)- pirrolidin-1-in-3-oxo-propil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido (R)-2- [(benzÍlóxi4ormil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (R2=ciclopentilmetila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2- ((2S,4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,88 (s, 0.08H), 8,85 (s, 0,71 H), 8,32 (d, J=5,9, 0,71 H), 8,30-8,23 (m, 0,54H), 8,15 (s, 0,74H), 7,82 (s, 0,36H), 7,76-7,63 (m, 1,10H), 5,55 (s amplo, 0,62H), 5,42 (s amplo, 0,54H), 5,34 (t, J =9,1, 8,5, 0,85H), 4,40-4,19 (m, 1,04H), 4,19-3,97 (m, 0,89H), 3,90- 3,78 (m, 0,46H), 3,78-3,66 (m, 0,69H), 3,54-3,38 (m, 0,98H), 3,26-3,16 (m, 0,51 H), 3,16-3,06 (m, 0.36H), 2,84-2,67 (m, 0,45H), 2,57-2,44 (m, 0,55H), 1,92-1,70 (m, 1,52H), 1,70-1,24 (m, 7.46H), 1,24-1,15 (m, 0.27H), 1,15-1,00 (m, 1,02H), 1,00-0,83 (m, 0,80H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,5, 175,3, 165,5, 164,0, 161,2, 159,6, 159,4, 140,5, 140,4, 138,1, 112,4, 111,0, 94,3, 94,0, 92,5, 92,3, 57,0, 55,2, 42,4, 38,9, 38,6, 37,4, 33,9, 26,0.
ES-MS: calc. para C20H2SFN5O3 (403,20); encontrado (pos.): 404,8 [M+H]; encontrado (neg.): 402,4 [M-H].
Exemplo 12
N-((R)-2-f(2S,4R)-4-Flúor-2-(3H-imidazo[4,5-clpiridin-2-il)-pirrolidino-1- carbonil1-hexil)-N-hidróxi-formamida <formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2-((2S,4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)-3H- imidazo[4,5-c]piridina E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,86 (s, 0,77H), 8,32 (d, J = 5,88, 0,721-1), 8,32-8,28 (m, 0,14), 8,28-8,24 (m, 0,41 H), 8,19 (s, 0,80H), 7,82 (s, 0,37H), 7,80-7,70 (d, J = 6,1, 0,13H), 7,70-7,56 (m, 1,02H), 5,66-5,50 (m, 0,59H), 5,41 (bs, 0,47H), 5,36-5,20 (m, 0,83H), 4,50-3,94 (m, 1,79H), 3,90- 3,66 (m, 1.13H), 3,66-3,44 (m, 0,55H), 3,44-3,34 (m, 0,53H), 3,24-3,14 (m, 0,46), 3,14-3,04 (m, 0,32H), 3,04-2,84 (m, 0,41 H), 2,84-2,66 (m, 0,86H), 2,64-2,52 (m, 0,49H), 2,52-2,36 (m, 0,49H), 1,60-1,04 (m, 6.84H), 1,0-0,84 (m, 0,83H), 0,84-0,70 (m, 2,16H).
ES-MS: calc. para Ci8H24FN5O3 (377,42); encontrado (pos.): 378,9 [M+H].
Exemplo 13
N-((R)-2-[(S)-2-(6,7-Diidro-1H-5,8-dioxa-1,3-diaza-ciclopentar[b]naftalen-2-il)- pirrolidino-1-carbonil1-hexil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 55</formula> O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-6,7-diidro-1H-5,8- dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[b]naftaleno E-5 (preparação é descrita no Proce- dimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,14H), 8,23 (s, 0,14H), 7,89 (s, 0,23H), 7,83 (s, 0,39H), 7,77 (s, 0,15H), 7,04 (s, 0,30H), 6,97 (s, 0.37H), 6,93 (s, 0,98H), 5,34 (d, J=7,5, 0,41 H), 5,19-5,11 (m, 0,59H), 3,92-3,79 (m, 1,41H), 3,77-3,55 (m, 1,87H), 3,48-3,38 (m, 0,88H), 3,25-3,17 (m, 0,45H), 3,12-3,02 (m, 0,22H), 2,67-2,59 (m, 0,23H), 2,44-2,10 (m, 2,67H), 2,10-1,96 (m, 1,08H), 1,89-1,77 (m, 0,42H), 1,63-1,16 (m, 6,74H), 0,97-0,79 (m, 3,33H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 176,2, 175,6, 175,1, 164,0, 163,4, 159,9, 159,7, 156,5, 155,6, 155,1, 142,9, 142,8, 142,5, 102,5, 65,5, 56,7, 53,3, 42,9, 32,2, 30,9, 30,2, 30,1, 25,8, 24,0, 23,9, 23,8, 14,2, 14,2.
ES-MS: calc. para C2IH2SN4O5 (416,21); encontrado (pos.): 417,0 [M+H]; encontrado (neg.): 415,5 [M-H].
Exemplo 14
N-((R)-2-r(S)-2-(7-Cloro-5-trifluormetil-1H-benzoimidazol-2-in-pirrolidino-1- carbonil1-hexil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 7-Cloro-2-(S)-pirrolidin-2-il-5- trifluormetil-1H-benzoimidazol E-5 ( preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B. 1H-RMN (MeOH-Cl4, rotâmeros): δ 8,54 (s, 0.03H), 8,28 (s, 0,22H), 7,89-7,71 (m, 1,59H), 7,57-7,47 (m, 0,80H), 7,42 (s, 0,06H), 7,32 (s, 0,06H), 5,46-5,39 (d, 0,23H), 5,25-5,17 (m, 0.77H), 3,97-3,75 (m, 2,03H), 3,75-3,55 (m, 1,71 H), 3,49-3,33 (m, 1,11H), 3,14-3,08 (m, 0,40H), 2,47-1,88 (m, 4.52H), 1,65-1,18 (m, 7,15H), 1,01-0,77 (m, 3,29H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,1, 164,0, 161,0, 159,7, 159,7, 126,5, 126,2, 119,8, 56,8, 53,3, 43,1, 43,0, 32,6, 31,0, 30,1, 25,9, 24,0,23,8,14,2.
ES-MS: calc. para C2OH24CIF3N4O3 (460,15); encontrado (pos.): 461,2 [M+H]; encontrado (neg.): 459,6 [M-H].
Exemplo 15
N-Hidróxi-N-{(R)-2-((S)-2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-in- pirrolidino-1-carbonil}-hexil)-formamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(S)-pirrolidin- 2-il-1H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,35 (s, 0,86H), 8,22 (s, 0,14H), 7,85-7,70 (m, 0,65H), 7,50-7,35 (m, 0,84H), 7,13-6,90 (m, 1,52H), 5,40-5,30 (m, 0.40H), 5,20-5,08 (m, 0,60H), 3,90-3,79 (m, 1,77H), 3,79-3,60 (m, 2,39H), 3,50-3,38 (m, 1,20H), 3,25-3,07 (m, 5,67H), 2,90-2,68 (m, 3,63H), 2,48-2,17 (m, 3,42H), 2,10-1,98 (m, 1.41H), 1,90-1,73 (m, 0,54H), 1,60-1,18 (m, 6H), 0,98-0,86 (m, 1,24H), 0,86-0,72 (m, 1,76H). 13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,8, 175,1, 168,5, 164,0, 163,3, 160,0, 159,7, 156,9, 148,3, 116,9, 116,8, 116,5, 116,4, 103,5, 55,4, 55,3, 44,4, 43,0, 32,3, 30,9, 30,2, 25,8, 23,8, 14,3, 14,2.
ES-MS: calc. para C24HaeN6O3 (456,59); encontrado (pos.): 457,6 [M+H]; encontrado (neg.): 455,5 [M-H]. Exemplo 16
N-((R)-2-[(S)-2-(5-Flúor-1H-Benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonin-hexil)- N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-Flúor-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,18H), 8,10 (s, 0,17H), 7,90-7,70 (m, 0,65H), 7,53-7,32 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,98- 6,90 (m, 1H), 5,45-5,30 (m, 0,34H), 5,20-5,07 (m, 0,66H), 3,90-3,78 (m, 1,46H), 3,78-3,53 (m, 1,86H), 3,50-3,35 (m, 0.87H), 3,15-3,00 (m, 0,29H), 2,95-2,80 (m, 0,23H), 2,57-1,78 (m, 4,29H), 1,68-1,10 (m, 6H), 1,00-0,75 (m,3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,1, 162,1, 158,7, 112,4, 110,8, 110,5, 57,5, 56,1, 53,3, 51,9, 47,4, 43,6, 32,3, 30,9, 30,2, 27,1, 25,8, 23,8,23,3,16,1,14,9,13,6.
ES-MS: calc. para Ci9H25FN4O3 (376,43); encontrado (pos.): 377,8 [M+H]; encontrado (neg.): 375,2 [M-H], 489,2 [M+CF3C02]. Exemplo 17 N-(R)-2-[(S)-2-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-hexil)- N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-Cloro-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=Boc) de acordo com o Procedimento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,23 (s, 0,30H), 8,17 (s, 0.06H), 7,83 (0.42H), 7,63 (s, 0,22H), 7,59-7,48 (m, 1,93H), 7,28-7,17 (m, 1,97H), 5,54-5,45 (m, 0,62H), 5,43-5,37 (s amplo, 0,51H), 5,31 (t, J = 8,5, 8,3, 0.88H), 4,38-4,15 (m, 1,0H), 4,15-3,94 (m, 0,79H), 3,87-3,68 (m, 1,13H), 3,49-3,32 (m, 1,29H), 3,25-3,13 (m, 0,58H), 3,13-3,04 (m, 0,34H), 3,00-2,84 (m, 0,39H), 2,84-2,58 (m, 1,30H), 2,58-2,43 (m, 0,54H), 2,43-2,37 (m, 0,13H), 1,87-1,14 (m, 9,50H), 1,11-0,81 (m, 1,91 H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,2, 163,0, 160,4, 155,9, 124,4, 122,8, 115,1, 55,8, 54,3, 50,0, 43,0, 41,7, 39,3, 38,1, 34,0, 32,6, 27,3, 26,0, 24,7.
ES-MS: calc. para C19H25CIN4O3 (392,16); encontrado (pos.): 394,0 [M+H]; encontrado (neg.): 391,3 [M-H]; 505,5 [M+CF3CO2].
Exemplo 18
N-{(R)-2-[(S)-2-(5,6-Difluor-1H-Benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]- hexi})-N-hidróxi-formamida <formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=nbutila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5,6-Difluor-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 7,88-7,78 (m, 0,46H), 7,70 (s, 0,13H), 7,52-7,30 (m, 1.41H), 5,48 (s, 0,27H), 5,40-5,35 (m, 0,21 H), 5,28- 5,08 (m, 0,52H), 3,92-3,77 (m, 1,57H), 3,77-3,60 (m, 1,73H), 3,57-3,35 (m, 0,93H), 3,20-3,04 (m, 0,38H), 2,90-2,78 (m, 0,22H), 2,70-2,58 (m, 0,16H), 2,50-1,95 (m, 4H), 1,65-1,10 (m, 6H), 0,95-0,72 (m, 3H).
ES-MS: calc. para C19H24F2N4O3 (394,42); encontrado (pos.): 395,5 [M+H]; encontrado (neg.): 393,5 [M-H].
Exemplo 19
N-Hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1- carbonil]-hexil}-formamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-Metóxi-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,17H), 7,89 (s, 0,17H), 7,84 (s, 0,36H), 7,78 (s, 0,17H), 7,51-7,35 (m, 1H), 7,09-7,0 (m, 0,79H), 6,93-6,8 (m, 1H), 5,45-5,38 (m, 0,4H), 3,94-3,85 (m, 1,24H), 3,86- 3,79 (m, 3,3H), 3,8-3,6 (m, 2H), 3,53-3,4 (m, 0,88H), 3,29-3,2 (m, 0,45H), 3,16-3,05 (m, 0,23H), 2,94-2,85 (m, 0,22H), 2,69-2,6 (m, 0.22H), 2,51-2,15 (m, 2,8H), 2,14-2,0 (m, 1H), 1,95 (m, 0,03H), 1,92-1,78 (m, 0.44H), 1,67-1,15 (m, 7H), 0,97-0,88 (m, 1,6H), 0,86-0,75 (m, 1,9H).
ES-MS: calc. para C20H28N4O4 (388,47); encontrado (pos.): 389,7[M+H].
Exemplo 20
Metil éster do ácido 2-((S)-1-((R)-2-f(formil-hidróxi-amino)-metin-hexanoil>- pirrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e Metil éster do ácido (S)-2-pirrolidin-2-il- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,29-8,2 (m, 0,8H), 7,99-7,9 (m, 0,7H), 7,85-7,8 (m, 0,2H), 7,76 (s, 0,1 H), 7,61-7,52 (m, 0,6H), 5,45-5,4 (m, 0,2H), 5,32-5,25 (m, 0,4H), 5,22-5,15 (m, 0,7H), 4,57-4,55 (m, 0,2H), 3,91 (s, 2,8H), 3,82-3,6 (m, 1H), 3,51-3,4 (m, 0,6H), 3,2-3,02 (m, 0,2H), (s, 0,1 H), 2,93-2,8 (m, 0,4H), 2,8 (s, 0,12H), 3,63-3,5 (m, 0.77H), 2,31-2,2 (m, 0,7Η), 2,27-2,05 (m, 1,4Η), 1,98 (s, 0,3Η), 1,74-1,15 (m, 5,2Η), 0,99-0,9 (m, 0,8Η), 0,94-0,8 (m, 1,4).
ES-MS: calc. para C2IH2SN4O5 (416,48); encontrado (pos.): 417,5 [Μ+Η].
Exemplo 21 N-((R)-2-[(S)-2-(5-Cloro-6-flúor-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]- hexill-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-Cloro-6-flúor-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=Boc) de acordo com o Procedimento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,45 (s, 0,17H), 8,27 (s, 0.18H), 7,83-7,8 (m, 0,51H), 7,77 (s, 0,16H), 7,61-7,55 (m, 0,45H), 7,35-7,3 (m, 0,52H), 5,4-5,35 (m, 0,31 H), 5,24-5,15 (m, 0,69H), 3,89-3,8 (m, 1,4H), 3,77-3,6 (m, 1,9H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,27-3,2 (m, 0,66H), 3,14-3,05 (m, 0,42H), 3,0 (s, 0,07H), 2,9-2,85 (m, 0.24H), 2,49-2,4 (m, 0.42H), 2,39-2,2 (m, 1,8H), 2,19-2,0 (m, 1,9H), 1,62-1,5 (m, 1H), 1,49-1,4 (m, 1H), 1,4-1,2 (m, 4,7H), 0,97-0,9 (m, 1H), 0,87-0,8 (m, 1,7H).
ES-MS: calc. para Ci9H24CIFN4O3 (410,88); encontrado (pos.): 411,5[M+H].
Exemplo 22 N-{(R)-2-[(S)-2-(5-Amino-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-hexil)- N-hidróxi-formamida <formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-amino-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=X) de acordo com o Procedimento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4> rotâmeros): δ 8,00-7,64 (m, 0.85H), 7,34-7,2 (m, 0,77H), 6,85 (s, 7,12H), 6,80-6,65 (m, 0,95H), 5,40-5,30 (m, 0.42H), 5,24-5,05 (m, 0,58H), 3,97-3,77 (m, 1,34H), 3,77-3,54 (m, 1,86H), 3,54-3,33 (m, 0,93H), 3,15-3,0 (m, 0,39H), 3,0-2,84 (m, 0,30H), 2,67-2,54 (m, 0.35H), 2,47-2,10 (m, 2,75H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,67-1,17 (m, 7.28H), 0,97-0,85 (m, 1,29H), 0,85-0,70 (m, 1,57H).
ES-MS: calc. para C19H27N5O3 (373,46); encontrado (pos.): 374,7 [M+H], Exemplo 23
N-Hidróxi-N-((R)-2-[(S)-2-(5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1- carbonin-hexil)-formamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benziióxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-Metil-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,03 (s, 0.19H), 7,87 (s, 0,40H), 7,83 (s, 0,17H), 7,70-7,60 (d, J = 8,19, 0,18H), 7,46-7,30 (m, 1,18H), 7,29 (s, 0,74H), 7,26-7,16 (m, 0,34H), 7,16-6,94 (m, 1,05H), 5,46-5,30 (m, 0,39H), 5,26-5,12 (m, 0,61H), 3,96-3,78 (m, 1.45H), 3,78-3,55 (m, 2,08H), 3,50-3,36 (m, 0,91 H), 3,28-3,15 (m, 0,70H), 2,42 (s, 3,44H), 2,40-2,14 (m, 2,72H), 2,14-1,95 (m, 1,4H), 1,65-1,48 (m, 1,39H), 1,48-1,10 (m, 7.43H), 0,95-0,85 (m, 1,52H), 0,85-0,75 (m, 1,98H). ES-MS: calc. para C20H28N4O3 (372,47); encontrado (pos.): 373,6 [M+H].
Exemplo 24
N-Hidróxi-N-{2-[2-(5-Trifluormetil-1H-Benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1- carbonin-hexil}-fórmamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2-(S)-Pirrolidin-2-il-5-trifluormetil-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=Boc) de acordo com o Procedimento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,20H), 7,90-7,60 (m, 2.40H), 7,60-7,40 (m, 0,93H), 5,55-5,40 (m, 0,37H), 5,30-5,13 (m, 0,63H), 3,90-3,55 (m, 3,31 H), 3,55-3,33 (m, 0,93H), 3,17-3,0 (m, 0,29H), 3,0-2,85 (m, 0,23H), 2,80 ( (s, 2.70H), 2,73-2,55 (m, 0,18H), 2,55-2,42 (m, 0,28H), 2,42- 2,33 (m, 0,98H), 2,33-2,23 (m, 0,89H), 2,23-2,13 (m, 0,93H), 2,13-2,0 (m, 1,27H), 1,70-1,03 (m, 7,90H), 1,0-0,83 (m, 1.31H), 0,83-0,70 (m, 1,89H).
ES-MS: calc. para C20H25F3N4O3 (426,44); encontrado (pos.): 427,6 [Μ+Η].
Exemplo 25
[2-((S)-1-((R)-24(formil-hidróxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidin-2-il)-1H- benzoimidazol-5-il]-amida do ácido pirazino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e ((S)-2-pirrolidin-2-il-3H-benzoimidazol- 5-il)-amida do ácido pirazino-2-carboxílico E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 9,34 (s, 1,19H), 8,81 (s, 1,21H), 8,74 (s, 1,241-1), 8,34-8,14 (m, 1.22H), 7,84 (s, 0,53H), 7,80-7,70 (m, 0,30H), 7,70-7,60 (m, 0,18H), 7,60-7,40 (m, 1.87H), 5,54-5,34 (m, 0,35H), 5,34-5,10 (m, 0,65H), 4,0-3,80 (m, 1,58H), 3,80-3,55 (m, 2.17H), 3,55-3,36 (m, 0,93H), 3,17-3,04 (m, 0,31 H), 2,98-2,84 (m, 0,20H), 2,76-2,60 (m, 0,21 H), 2,54-1,94 (m, 4,63H), 1,70-1,10 (m, 7,74H), 1,0-0,64 (m, 3,63H).
ES-MS: calc. para C24H29N7O4 (479,54); encontrado (pos.):
480,5 [M+H].
Exemplo 26
N-[2-((S)-1-{(R)-2-[(Formil-hidróxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidin-2-il)-3H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida <formula>formula see original document page 66</formula>
0 composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e N-((S)-2-Pirrolidin-2-il-3H- benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonamida E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,36 (s, 0,17H), 7,82 (s, 0,43H), 7,76-7,60 (m, 1,94H), 7,46-7,14 (m, 3,49H), 7,04-6,80 (m, 0,91 H), 5,48-5,30 (m, 0,30H), 5,24-5,0 (m, 0,70H), 3,96-3,74 (m, 1,66H), 3,74-3,52 (m, 1,86H), 3,52-3,34 (m, 0,99H), 3,17-3,04 (m, 0,31 H), 2,98-2,84 (m, 0,20H), 2,76-2,60 (m, 0,21 H), 2,50-1,94 (m, 4,13H), 1,94-1,66 (m, 0,49H), 1,66-1,06 (m, 6,87H), 1,0-0,84 (m, 1,09H), 0,84-0,64 (m, 1,90H).
ES-MS: calc. para C25H3IN5O5S (513,62); encontrado (pos.): 514,3 [M+H].
Exemplo 27
N-((R)-2-[(S)-2-(2.2-difluor-5H-[1,3]dioxol[4',5':4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-il)- pirrolidino-1-carbonil-hexil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 2,2-Difluor-6-(S)-pirrolidin-2-il-5H-[1 ,dioxol[4',5',:4,5]- benzo[1,2-d]imidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E, PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,15H), 7,93-7,80 (m, 0,50 H), 7,77 (s, 0.17H), 7,50-7,34 (m, 0,45H), 7,31 (s, 1.04H), 5,44-5,30 (m, 0,31 H), 5,26-5,03 (m, 0,68H), 3,96-3,74 (m, 1,721-1), 3,74-3,54 (m, 1,80H), 3,50-3,33 (m, 0,94H), 2,50-2,13 (m, 3,03H), 2,13-2,03 (m, 0.96H), 1,66-1,50 (m, 1,38H), 1,50-1,34 (m, 1,24H), 1,34-1,14 (m, 5,56H), 1,0-0,86 (m, 1,21H), 0,86-0,73 (m, 1,88H).
ES-MS: calc. para C20H24F2N4O5 (438,43); encontrado (pos.): 439,6 [M+H].
Exemplo 28
N-Hidróxi-N-f(R)-2-((S)-2-r6-(morfolino-4-sulfonil)-1H-benzoimidazol-2-in- pirrolidino-1-carbonil)-hexil)-formamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 6-(Morfolino-4-sulfonil)-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E, PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,21 H), 7,95 (s, 0,68H), 7,83 (S, 0,49), 7,75-7,50 (m, 2,13H), 5,64-5,34 (m, 0,25H), 5,30-5,10 (m, 0,75H), 3,90 (t, J = 6,63, 1,51H), 3,80-3,60 (m, 5,72H), 3,55-3,34 (m, 0,83H), 3,16-3,03 (m, 0,31 H), 3,00-2,84 (m, 3.83H), 2,50-2,24 (m, 1,80H), 2,24-2,00 (m, 1,87H), 1,66-1,50 (m, 1,17H), 1,50-1,35 (m, 1,12H), 1,35-1,10 (m,4.93H), 1,00-0,85 (m, 0.77H), 0,854-0,70 (m, 2,17H). ES-MS: calc. para C23H3SN5O6S (507,61); encontrado (pos.): 508,6 [M+H].
Exemplo 29
N4(R)-2-[(S)-2-(1,7-Diidro-imidazo[4,5-f]indazol-6-il)-pirrolidino-1-carbonin- hexil}-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-6-Pirrolidin-2-il-1,7-diidro-imidazo[4,5-f]indazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E, PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,18-8,02 (m, 0,84H), 7,98- 7,80 (m, 1,37H), 7,65-7,40 (m, 0,79H), 5,50-5,38 9m, 0,36H), 5,28-5,10 (m, 0.64H), 3,95-3,60 (m, 4,76H), 3,55-3,38 (m, 1.24H), 2,50-2,00 (m, 3,58H), 2,00-1,80 (m, 0.42H), 1,68-1,18 (m, 6H), 1,00-0,80 (m, 3H).
ES-MS: calc. para C2OH2SN6O3 (398,47); encontrado (pos.): 399,1 [M+H]; encontrado (neg.): 397,4 [M-H], 511,4 [M+CF3C02].
Exemplo 30
N-Hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(9H-purin-8-il)-pirrolidino-1-carbonil]-hexil}- formamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico Α-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-8-Pirrolidin-2-il-9H-purina E-5 (preparação é descri- ta no Procedimento Geral E, PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 9,00-8,95 (m, 0,19H), 8,95- 8,70 (m, 1,96H), 8,28 (s, 0,23H), 7,89-7,78 (m, 0,62H), 5,50-5,38 (m, 0,18H), 5,30-5,10 (m, 0,82H), 3,95-3,78 (m, 1,39H), 3,78-3,50 (m, 1,87H), 3,50-3,35 (m, 0,74H), 3,18-3,05 (m, 0,26H), 2,90-2,78 (m, 0,16H), 2,60-1,80 (m, 4,58H), 1,70-1,15 (m, 6H), 1,00-0,70 (m, 3H). Exemplo 31
N-l(R)-2-[(S)-2-(6-Ciano-1H-benzoimidazol-2-il)-pirroÍidino-1-carbonil]-hexil)- N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título é preparado a partir do ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-3H-benzoimidazol-5-carbonitrila E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E, PG=Boc) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 7,90-7,45 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 3,76-3,64 (m, 3H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,75-2,58 (m, 4H), 1,45-1,20 (m, 6H), 0,98-0,72 (m, 3H).
ES-MS: Cale. para C20H2SN5O3 (383,45); encontrado (pos.): 384,5 [M+H]; encontrado (neg.): 382,4 [M-H], 496,2 [M+CF3C02]. Exemplo 32
N-Hidróxi-N-((R)-2-((S)-2-f1-(2-metóxi-etin-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidino- 1-carbonil)-hexil)-formamida <formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 1-(2-Metóxi-etil)-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol N-3 (preparação é descrita no Procedimento Geral N, PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 11,4-11,2 (amplo,0,5H), 8,29 (s, 0,090H), 8,12 (s, 0,10H), 7,83-7,60 (m, 1,90H), 7,30-7,24 (m, 4,20H), 5,59 (d, 0,92H), 4,40-4,20 (m, 2.25H), 4,00-3,55 (m, 6,38H), 3,50-3,30 (m, 1,04H), 3,26 (s, 0.72H), 3,22 (s, 2,97H), 2,55-2,30 (m, 2,37H), 2,15-2,05 (m, 1,11H), 2,00-1,80 (m, 2,36H), 1,60-1,40 (m, 1,14H), 1,45-1,10 (m, 6,53H), 0,90-0,80 (m, 2,95H), 1,80-1,65 (m, 0,72H).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 200,68, 174,39, 161,62, 155,84, 155,56, 140,60, 134,69, 123,79, 123,38, 122,94, 122,43, 119,01, 109,47, 70,83, 70,70, 70,14, 59,27, 59,06, 59,01, 54,68, 52,70, 50,46, 48,60, 46,89, 44,41, 43,85, 33,42, 31,82, 28,89, 28,70, 25,17, 22,94, 22,63, 21,82, 13,90, 13,78.
ESI-MS: calc. para C22H32N404 (416,52); encontrado (pos.): 417,2 [M+H]. encontrado (neg.): 415,5 [M-H].
Exemplo 33
N-Hidróxi-N-((R)-2-((S)-2-[1-(2-hidróxi-etil)-1H-benzoimidazol-2-in-pirrolidino- 1 -carbonil}-hexil)-formamida
<formula>formula see original document page 70</formula> O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 2-((S)-2-Pirrolidin-2-il-benzoimidazol-1-il)-etanol N-3 (preparação é descrita no Procedimento Geral N, PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (CDCI3l rotâmeros): δ 10,48 (s, 0,50H), 8,22 (s, 0,97H), 7,70-7,60 (m, 1,03H), 7,30-7,05 (m, 3H), 6,86 (s. 0,55H), 5,68 (d, 0,68H), 5,55-5,30 (m, 0,27H), 5,90-5,75 (amplo,0,13H), 4,40-4,15 (m, 1,88H), 4,15- 3,50 (m, 5.47H), 3,42-3,25 (m, 0,80H), 3,18-3,05 (m, 0,18H), 3,04-2,87 (m, 0,11H), 2,77-2,62 (m, 0,62H), 2,42-2,20 (m, 1.42H), 2,10-1,75 (m, 2,63H), 1,64-1,05 (m, 5,91 H), 0,90-0,74 (m, 2,84H).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 173,94, 172,56, 162,07, 161,72, 156,62, 156,25, 155,92, 142,75, 140,76, 134,67, 134,31, 123,79, 123,35, 122,76, 122,69, 122,29, 122,14, 119,46, 119,20, 109,84, 109,43, 109,26, 61,94, 61,84, 59,64, 55,13, 53,71, 51,10, 49,79, 47,94, 47,30, 47,24, 46,64, 46,33, 43,21, 41,62, 33,15, 31,98, 31,38, 29,86, 29,16, 28,99, 28,67, 25,02, 22,81,22,73,22,62,21,54,13,89.
ESI-MS: calc. para C21H30N404 (402,50); encontrado (pos.): 403,3 [M+H]. encontrado (neg.): 401,5[M-H].
Exemplo 34
N-((R)-2-Ciclopentilmetil-3-[(S)-2-( 1 H-nafto[2,3-d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1 -il]- 3-oxo-propil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-nafto[2,3- d]imidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (DMSO-d4, rotâmeros): δ 9,07 (s, 0.25H), 8,92-8,66 (m, 4,09 H), 8,70 (s, 0,51 H), 8,60 (s, 0,14H), 8,20-8,00 (m, 1,97H), 6,22-6,14 (m, 0,28H), 5,98 (s amplo, 0,72H), 4,91-4,76 (m, 1,58H), 4,64-4,47 (m, 1,69H), 4,47-4,28 (m, 1,75H), 3,13-2,94 (m, 1.58H), 2,94-2,65 (m, 2,1 OH), 2,65-2,46 (m, 2,63H), 2,46-2,10 (m, 6,68H), 2,09-2,00 (m, 0.73H), 1,95-1,62 (m, 2,56H), 1,46-1,32 (m, 1,03H), 1,26-1,00 (m, 2,06H).
13C-RMN (DMSO-d4, rotâmeros): δ 172,0, 157,3, 143,8, 135,0, 129,8, 128,0, 127,3, 123,5, 122,8, 114,6, 106,4, 54,9, 51,7, 48,6, 46,9, 46,3, 36,9, 32,6, 32,3, 30,9, 24,8, 24,4.
ES-MS: calc. para C25H30N4O3 (434,23); encontrado (pos.): 436,0 [M+H]; encontrado (neg.): 433,4 [M-H].
Exemplo 35 N-Hidróxi-N-{(R)-2-f(S)-2-(1H-nafto[2,3-d]imidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]- pentil}-ormamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-pentanóico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-nafto[2,3-d]imidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-Cl4, rotâmeros): δ 8,29 (s, 0,21 H), 8,15 (s, 0,17H), 8,08-7,83 (m, 4.28H), 7,81-7,72 (m, 0,19H), 7,42-7,27 (m, 1,86H), 5,51-5,43 (m, 0,35H), 5,23-5,21 (m, 0,65H), 4,00-3,82 (m, 1,46H), 3,82-3,60 (m, 2,02H), 3,51-3,38 (m, 0,83H), 3,18-3,09 (m, 0,23H), 2,99-2,84 (m, 0,29Η), 2,76-2,65 (m, 0,19Η), 2,58-2,00 (m, 3,67Η), 1,98-1,76 (m, 0.52Η), 1,67-1,23 (m, 4,12Η), 0,99-0,84 (m, 3Η).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 131,9, 129,7, 128,2, 125,7, 125,6,124,1,49,9,47,0.
ES-MS: calc. para C22H26N4O3 (394,20); encontrado (pos.): 395,9 [M+H]; encontrado (neg.): 393,6 [M-H].
Exemplo 36
N-Hidróxi-N-((R)-2-[(S)-2-(1H-nafto[2,3-d]imidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]- hexi}-formamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metilj-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-nafto[2,3-d]imidazol E-5 (prepa- ração é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Pro- cedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,20 (s, 0.19H), 8,03 (s, 0,32H), 7,90 (s, 1,62H), 7,89-7,82 (m, 1,92H), 7,75 (s, 0,49H), 7,68 (s, 0,15H), 7,34-7,25 (m, 1,93H), 5,39 (d, J = 7,8, 0,29H), 5,25-5,05 (m, 0,71 H), 3,89-3,75 (m, 1,52H), 3,72-3,52 (m, 1,73H), 3,45-3,29 (m, 0,73H), 3,10-2,97 (m, 0,19H), 2,89-2,75 (m, 0,34H), 2,67-2,53 (m, 0,15H), 2,51-2,30 (m, 1,28H), 2,29-2,00 (m, 2,39H), 1,99-1,87 (m, 0,32H)1,87-1,77 (m, 0,30H), 1,76-1,68 (m, 0,24H), 1,6-1,47 (m, 1,05H), 1,45-1,31 (m, 1,28H), 1,29-1,11 (m, 5H), 0,87-0,81 (m, 1,15H), 0,77-0,70 (m, 1,98H).
ES-MS: calc. para C23H28N4O3 (408,50); encontrado (pos.): 409,9 [M+H]. Exemplo 37
N-Hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-naftor[2,3-d]imidazol-2-il)-pirrolidino-1-carboninil]- heptil}-formamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-heptanóico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-nafto[2,3-d]imidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,00-7,65 (m, 4H), 7,35-7,17 (m, 2H), 5,40-5,30 (m, 0,32H), 5,24-5,08 (m, 0,68H), 3,88-3,75 (m, 1,82H), 3,70-3,50 (m, 2.13H), 3,45-3,27 (m, 1,05H), 2,45-2,28 (m, 1,39H), 2,28-1,90 (m,2,61H), 1,56-0,98 (m,8H), 0,90-0,60 (m,3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 173,9, 162,6, 162,0, 161,5, 160,2, 158,3, 137,6, 130,6, 127,5, 123,7, 116,2, 110,5, 102,2, 56,4, 55,5, 51,9, 47,8, 47,0, 46,5, 41,6, 31,7, 31,4, 29,7, 26,2, 24,6, 22,3, 22,1, 13,0, 12,9,
ES-MS: calc. para C24H30N4O3 (422,53); encontrado (pos.): 423,6 [M+H]; encontrado (neg.): 421,6[M-H], 535,6[M+CF3C02].
Exemplo 3
N-{(R)-2-Benzil-3-[(S)-2-(1H-nafto[2,3-d]imidazol-2-il)-pirrolidino-1-il]-3-oxo- propil)-N-hidróxi- formamida <formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-fenil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-nafto[2,3-d]imidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmero): δ 8,18 (m, 1H), 7,97-7,68 (m, 3,38H), 7,35-7,00 (m, 6,01 H), 7,00-6,78 (m, 1,60H), 5,25-5,18 (m, 1H), 4,35- 4,20 (m, 0,53H), 3,98-3,88 (d, 0,33H), 3,85-3,60 (m, 1,30H), 3,60-3,22 (m, 2,83H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,30-1,00 (m, 2H).
ES-MS: calc. para C26H26N4O3 (442,52); encontrado (pos.): 444,1 [M+1]; encontrado (neg.): 442,3 [M-1], 556,1 [M+CF3CO2].
Exemplo 39 N-[(R)-2-((S)-2-Benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-hexin-N-hidróxi- formamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B. 1H-RMN (MeOH-Ci4, rotâmeros): δ 8,25 (s, 0,24H), 0,78 (s, 0,76H), 7,65-7,55 (m, 1.02H), 7,55-7,47 (m, 0,86H), 7,40-7,25 (m, 2,13H), 5,30-5,15 (m, 1H), 3,95-3,78 (m, 2,15H), 3,78-3,60 (m, 1,89H), 3,50-3,37 (m, 0,96H), 2,55-2,30 (m, 1,11H), 2,30-1,95 (m, 2,90H), 1,70-1,18 (m, 6H), 1,00- 0,80 (m, 3H).
13C-RMN (MeOH-Cl4, rotâmeros): δ 175,3, 175,1, 168,2, 163,0, 160,7, 158,7, 151,8, 141,9, 127,2, 127,1, 126,6, 126,5, 125,6, 125,0, 124,9, 121,3, 119,7, 112,5, 112,4, 110,8, 57,2, 55,8, 53,4, 47,3, 43,5, 42,3, 31,8, 31,2, 30,5, 30,1, 25,7, 23,9, 15,0, 13,8,
ES-MS: calc. para Ci9H25N3O4 (359,43); encontrado (pos.): 360,8 [M+H].
Exemplo 40
N-[(R)-2-((S)-2-Bênzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-heptil]-N-hidróxi- formamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-heptanóico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,32H), 7,83 (s, 0,68H), 7,67-7,55 (m, 1,02H), 7,55-7,42 (m, 0,87H), 7,42-7,25 (m, 2.11H), 5,50-5,40 (m, 0,19H), 5,28-5,17 (m, 0,81 H), 3,97-3,82 (m, 2,16H), 3,82-3,60 (m, 1.87H), 3,50-3,35 (m, 0,97H), 2,54-2,34 (m, 1,14H), 2,34-2,00 (m, 2,86H), 1,70-1,15 (m, 8H), 0,97-0,80 (m, 3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,1, 168,2, 160,7, 158,7, 42,1, 127,2, 126,6, 126,5, 125,5, 125,0, 124,9, 121,3, 119,7, 112,5, 110,8, 107,5, 57,2, 55,8, 47,31, 43,6, 42,3, 33,1, 31,8, 27,5, 25,7, 23,6, 15,0, 13,7,
ES-MS: calc. para C20H27N3O4 (373,46); encontrado (pos.): 375,0 [M+H]; encontrado (neg.): 373,0 [M-H].
Exemplo 41
N-[(R)-3-((S)-2-Benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-il)-2-benzil-3-oxo-propil]-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-fenil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,18 (s, 0,22H), 7,78-7,68 (d, 0,78H), 7,67-7,37 (m, 1,98H), 7,35-7,15 (m, 3,92H), 7,15-6,95 (m, 3,09H), 5,39 (s, 0,38H), 5,18-5,08 (m, 0,62H), 4,28-4,17 (d, 0,42H), 3,80-3,55 (m, 1,71H), 3,55-3,35 (m, 1,75H), 3,35-3,26 (m, 1,12H), 2,87-2,70 (m, 0,94H), 2,70-2,55 (m, 0,96H), 2,10-1,95 (m, 2.10H), 1,80-1,60 (m, 1,26H), 1,55-1,35 (m, 0,74H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 174,1, 167,8, 163,8, 159,8, 151,9, 141,9, 139,7, 130,2, 130,1, 129,9, 129,8, 129,6, 129,5, 128,2, 127,7, 127,6, 126,9, 126,4, 126,1, 126,0, 125,8, 120,9, 120,6, 112,1, 111,9, 56,6, 56,3, 53,4, 47,3, 46,3, 45,2, 38,3, 37,4, 37,0, 32,2, 31,5, 25,5, 23,2.
ES-MS: calc. para C22H23N3O4 (393,45); encontrado (pos.): 395,1 [M+H].
Exemplo 42
N-[(R)-3-((S)-2-Benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-il)-2-ciclopentilmetil-3-oxo- propill-N-hidróxi-formamida <formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedi- mento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,19 (s, 0.24H), 7,74 (s, 0,58H), 7,69 (s, 0,07H), 7,65-7,58 (m, 0.17H), 7,55-7,47 (m, 0,94H), 7,45- 7,38 (m, 0,84H), 7,35-7,22 (m, 1.97H), 5,40-5,30 (m, 0.15H), 5,18-5,11 (m, 0,85H), 3,87-3,71 (m, 1,76H), 3,71-3,47 (m, 1,56H), 3,42-3,32 (m, 0,78H), 3,27-3,21 (m, 1.17H), 3,12-2,99 (m, 0,36H), 2,44-2,26 (m, 1,13H), 2,18-1,90 (m, 2,96H), 1,86-1,49 (m, 2,09H), 1,49-1,24 (m, 6,16H), 1,14-0,89 (m, 2,12H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,2, 168,1, 159,6, 151,8, 142,0, 126,4, 125,8, 120,5, 111,6, 99,5, 56,5, 53,8, 42,5, 38,8, 37,4, 34,2, 33,7,31,8,26,2,25,7.
ES-MS: caíc. para C2 HWN4O3 (385,20); encontrado (pos.): 386,5[M+H]; encontrado (neg.):384,4[M-H],769,7[2M].
Exemplo 43
N-r(R)-2-((S)-2-Benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-pentil1-N-hidróxi- formamida
<formula>formula see original document page 78</formula> O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-pentanóico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,19 (s, 0.24H), 7,76-7,67 (m, 0.68H), 7,67-7,58 (m, 0,16H), 7,58-7,50 (m, 0,89H), 7,49-7,43 (m, 0,76H), 7,37-7,24 (m, 1,84H), 5,40-5,35 (m, 0,19H), 5,16-5,10 (m, 0,81 H), 3,86-3,71 (m, 1,66H), 3,71-3,48 (m, 1,53H), 3,42-3,31 (m, 0,84H), 3,25 (s, 1,47H), 3,12-2,94 (m, 0,40H), 2,42-2,24 (m, 1,13H), 2,17-1,91 (m, 2.70H), 1,56-1,18 (m, 3,87H), 0,90-0,80 (m, 2,79H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 159,7, 151,8, 141,9, 126,3, 125,8, 120,5, 111,6, 56,5, 53,3, 42,8, 33,5, 31,8, 25,7,21,1, 14,5.
ES-MS: calc. para C18H23N3O4 (345,17); encontrado (pos.): 346,8 [M+H]; encontrado (neg.): 344,6 [M-H]. Exemplo 44
N-((,R)-2-[(S)-2-(5-Etanossulfonil-benzooxazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]- hexil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 5-Etanossulfonil-2-(S)-pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedi- mento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,38H), 8,10 (s, 0,62H), 7,98-7,80 (m, 1,20H), 7,80-7,70 (m, 1,80H), 5,30-5,10 (m, 1H), 3,94- 3,80 (m, 2,19Η), 3,80-3,63 (m, 2,27Η), 3,50-3,37 (m, 1,27Η), 3,15-3,00 (m, 1,27Η), 2,55-2,30 (m, 1,13Η), 2,28-2,02 (m, 2,87Η), 1,67-1,23 (m, 6Η), 1,23- 1,14 (m, 3Η), 0,97-0,82 (m, 3Η).
ES-MS: calc. para C21H29N3O6S (451,55); encontrado (pos.): 452,8 [M+H]; encontrado (neg.): 450,7 [M-H].
Exemplo 45
N-((R)-2-[(S)-2-(5-terc-Butil-benzooxazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-hexil)-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 5-terc-Butil-2-(S)-pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (prepa- ração é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,28 (s, 0.27H), 7,83 (s, 0,79H), 7,62 (1H), 7,55-7,50 (m, 0,32H), 7,44 (s, 2,21 H), 5,30-5,15 (m, 1,05H), 3,95-3,85 (m, 2,28H), 3,70-3,65 (m, 1,83H), 3,50-3,40 (m, 0,98H), 2,50-2,34 (m, 1,40H), 2,30-2,05 (m, 3,87H), 1,65-1,43 (m, 2.87H), 1,43-1,25 (m, 17,89H), 0,94-0,83 (m, 4,00H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,01, 168,33, 164,01, 159,70, 149,84, 149,54, 141,85, 124,73, 124,06, 117,44, 116,85, 110,81, 110,81, 56,54, 53,37, 42,90, 35,77, 32,14, 31,81, 31,12, 30,07, 25,69, 23,88, 14,39.
ESI-MS: calc. para C23H33N3O4 (415,25); encontrado (pos.): 416,4 [M+H]; encontrado (neg.): 414,6[M-H]. Exemplo 46
N-((R)-2-r(S)-2-(6-Cloro-benzooxazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonin-hexil)-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 6-Cloro-2-(S)-pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (prepara- ção é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Ge- ral C.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 9,94 (s, 0.13H), 9,40-8,98 (am- plo,0,49H), 8,26 (0,17H), 8,12 (s, 0,12H), 7,86-7,71 (m, 0,71 H), 7,54-7,42 (m, 0.95H), 7,42-7,32 (m, 0,50H), 7,32-7,15 (m, 1,10H), 5,30-5,18 (m, 0.72H), 5,18-5,15 (d, J = 7,68, 0,25H), 3,94-3,53 (m, 3,31 H), 3,39-3,23 (m, 0,64H), 3,21-3,10 (m, 0,52H), 3,00-2,82 (m, 0,29H), 2,55-1,94 (m, 3,88H), 1,94-1,05 (m, 7.67H), 0,90-0,65 (m, 3.14H).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 175,68, 172,37, 167,17, 166,30, 161,75, 161,44, 156,89, 156,62, 150,74, 139,96, 130,71, 130,39, 126,30, 125,83, 125,17, 124,93, 121,02, 120,56, 120,44, 119,91, 111,89, 111,49, 111,26, 111,20, 55,57, 55,16, 54,80, 51,27, 47,69, 47,12, 46,45, 46,42, 44,04, 43,28, 41,01, 31,37, 30,68, 30,54, 30,01, 29,91, 29,26, 28,89, 28,80, 24,74, 22,80, 22,76, 22,72, 13,96, 13,85.
ESI-MS: calc. para C19H24CIN30 (393,14); encontrado (pos.): 394,8 [M+H]. Exemplo 47
N-((R)-2-[(S)-2-(5,6-Difluor-benzooxazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]-hexil}-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 5,6-Difluor-2-(S)-pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (prepa- ração é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 10,15-9,53 (amplo,0,46H), 9,15 (amplo,0,10H), 8,33 (s, 0,12H), 8,18 (s, 0,06H), 7,75 (s, 0,97H), 7,64-7,53 (m, 0,08H), 7,53-7,38 (m, 0,90H), 7,38-7,25 (m, 0,76H), 5,38-5,30 (m, 0,80H), 5,30-5,22 (m, 0,15H), 3,97-3,62 (m, 3,21 H), 3,48-3,32 (m, 0.77H), 3,32-3,19 (m, 0,23H), 2,62-2,30(m, 1,28H), 2,29-1,98 (m, 3,01 H), 1,93-1,80 (amplo,0,1H), 1,70-1,52 (m, 1,20H), 1,54-1,27 (m, 4,95H), 0,97-0,83 (t, J = 6,8Hz).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 172,42, 168,32, 168,29, 161,55, 157,38, 156,94, 149,92, 149,77, 147,47, 147,42, 147,31, 147,27, 145,58, 145,57, 145,46, 145,45, 136,67, 136,56, 107,56, 107,46, 107,35, 99,88, 99,79, 99,65, 99,56, 55,27, 55,09, 54,77, 51,61, 47,63, 47,35, 47,06, 46,42, 43,10, 40,90, 30,71, 30,63, 30,54, 30,00, 29,96, 29,14, 29,85, 29,14, 28,85, 28,74, 24,68, 22,78, 22,74, 22,70, 22,67, 13,92, 13,80.
ESI-MS: calc. para C19H23F2N304 (395,17); encontrado (pos.): 396,5 [M+H]. encontrado (neg.): 394,8[M-H]. Exemplo 48
N-Hidróxi-N-((R)-2-r(S)-2-(5-fenil-benzooxazol-2-iO-pirrolidino-1-carbonin- hexilHormamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 5-Fenil-2-(S)-pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (prepara- ção é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Ge- ral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 8,33 (s, 0,18H), 8,21 (s, 0,26H), 8,04 (s,0.14H), 7,85-7,78 (m, 1,22H), 7,65-7,30 (m, 6,53H), 5,32-5,22 (m, 0,53H), 5,26 (d, J = 7,5, 0,47H), 4,00-3,65 (m, 3,38H), 3,48-3,34 (m, 0,52H), 3,27-3,18 (m, 0,35H), 3,06-2,92 (m, 0,37H), 2,64-2,01 (m, 4,26H), 2,00-1,20 (m,8,38H), 0,94-0,82 (m, 2,89).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 172,3, 167,1, 161,8, 161,3, 156,1, 150,1, 141,6, 139,8, 138,3, 129,0, 128,9, 128,8, 127,7, 127,5, 127,2, 125,9, 124,7, 124,5, 118,6, 118,5, 117,7, 111,2, 110,6, 55,7, 54,9, 50,8, 48,0, 47,2, 46,4, 44,1, 41,2, 32,2, 31,5, 30,8, 30,6, 30,1, 29,9, 29,3, 28,9, 28,9, 24,8, 22,8, 22,3.
ES-MS: calc. para C25H29N304 (435,22); encontrado (pos.): 436,7 [M+H]; encontrado (neg.): 434,5, Exemplo 49
N-Hidróxi-N-[(R)-2-((S)-2-oxazoir4.5-b1piridin-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-hexi]- formamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-oxazol[4,5-b]piridina F-5 (prepara- ção é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Ge- ral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 8,61-8,48 (m, 0,83H), 8,35 (d, J = 13,0, 0,24H), 7,90-7,71 (m, 1,01H), 7,40-7,27 (m, 0,43H), 4,97-4,71 (m, 1H), 4,12-3,55 (m, 3,15H), 3,51-3,40 (m, 0,61 H), 3,25-3,10 (m, 0,23H), 2,62-1,98 (m, 3,86H), 1,20-1,94 (m, 14,19H), 0,94-0,82 (m, 2,40).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 173,8, 172,5, 169,9, 169,8, 163,5, 161,4, 156,2, 147,1, 146,6, 146,4, 120,6, 120,2, 119,9, 118,8, 118,4, 118,3, 55,4, 55,0, 54,8, 52,3, .50,7, 47,5, 47,1, 42,6, 41,1, 30,7, 30,6, 30,3, 29,9, 29,7, 29,6, 29,0, 28,9, 24,7, 24,4, 22,8, 22,7.
ES-MS: calc. para C18H24N4O4 (360,18); encontrado (pos.): 361,2 [M+H]; encontrado (neg.): 359,2,
Exemplo 50 N-Hidróxi-N-[(R)-2-((S)-2-nafto[2,3-d]oxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-hexil]- formamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-nafto[2,3-d]oxazol F-5 (preparação _ é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,54-8,46 (m, 0,19H), 8,32- 8,23 (m, 0,36H), 8,10-7,91 (m, 4,57H), 7,85 (s, 0,82H), 7,79 (s, 0,17H), 7,54- 7,42 (m, 1,85H), 7,14 (s, 0,21 H), 5,31-5,22 (m, 1,0H), 3,98-3,85 (m, 2,01H), 3,85-3,61 (m, 2,56H), 3,52-3,41 (m, 1,07H), 2,56-2,39 (m, 1,36H), 2,31-2,00 (m, 4.29H), 1,68-1,27 (m, 8,63H), 1,00-0,82 (m, 4,27H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,1, 170,5, 164,0, 159,7, 150,7, 141,9, 133,1, 132,9, 129,5, 129,0, 126,7, 126,0, 117,8, 107,5, 56,7, 53,4,42,9,31,7,31,1,30,1,25,8,23,9,14,4,14,2.
ES-MS: calc. para C23H27N3O4 (409,20); encontrado (pos.): 411,0 [M+H]; encontrado (neg.): 408,6 [M-H].
Exemplo 51
N-Hidróxi-N-[(R)-2-((S)-2-nafto[2,3-d]oxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-heptil]- formamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-nafto[2,3-d]oxazol F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,40 (s, 0,34H), 8,28 (s, 0,66H), 8,08-7,92 (m, 3.24H), 7,92-7,87 (m, 0,61 H), 7,53-7,40 (m, 1,60H), 7,28-7,18 (m, 0,56H), 5,48 (s, 0,45H), 5,30-5,20 (m, 0,55H), 3,97-3,83 (m, 1,80H), 3,82-3,65 (m, 2,20H), 3,52-3,40 (m, 1,02H), 2,55-2,35 (m, 1H), 2,35- 2,07 (m, 3Η), 1,68-1,17 (m, 8Η), 0,97-0,75 (m, 3Η).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,1, 170,5, 159,7, 150,7, 141,9, 133,1, 132,9, 129,5, 129,0, 126,7, 126,0, 117,9, 107,5, 56,7, 53,4, 42,9, 33,0, 31,7, 31,4, 27,5, 25,8, 23,6, 23,4, 14,4.
ES-MS: calc. para C24H29N3O4 (423,52); encontrado (pos.):425,0 [M+H]; encontrado (neg.): 422,6 [M-H], 536,6 [Mh-CF3CO2].
Exemplo 52
N-r(R)-2-Benzil-3-((S)-2-naftor2.3-d1oxazol-2-il-pirrolidino-1-il1-3-oxo-propil1- N-hidróxi-formamida
[(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-fenil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-nafto[2,3-d]oxazol F-5 (pre- paração é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,55 (s, 0,34H), 8,20-8,05 (m, 0,66H), 8,05-7,90 (m, 1,52H), 7,90-7,78 (m, 1,60H), 7,70-7,62 (m, 0,71 H), 7,62-7,55 (m, 0,73H), 7,55-7,40 (m, 1,03H), 7,40-7,10 (m, 5.04H), 7,06-6,95 (m, 0,37H), 5,48 (s, 0,71H), 5,27-5,15 (m, 0,29H), 3,32-3,17 (m, 5H), 2,20- 1,75 (m,6H).
13C-RMN (MeOH-d4> rotâmeros): δ 150,2, 139,5, 133,4, 132,9, 130,9, 130,2, 129,9, 129,6, 129,1, 128,8, 128,4, 127,8, 126,7, 126,0, 125,6, 124,9, 117,9, 111,8, 107,8, 105,6, 56,5, 54,8, 53,1, 47,4, 45,1, 37,9, 31,5,25,6.
ES-MS: calc. para C26H25N3O4 (443,51); encontrado (pos.): 444,8 [M+H]; encontrado (neg.): 442,6 [M-H], 556,6 [M+CF3CO2]. Exemplo 53
N-[(R)-2-Ciclopentilmetil-3-((S)-2-nafto[2,3-d]oxazol-2-il-pirrolidino-1-il)-3-oxo- propin-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-nafto[2,3-d]oxazol F- (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Proce- dimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,54-8,49 (m, 0,15H), 8,31- 8,25 (m, 0,24H), 8,21-8,13 (m, 0,12H), 8,10-8,03 (m, 0,83H), 8,01-7,91 (m, 2,27H), 7,84 (s, 0,59H), 7,79-7,75 (m, 0,07H), 7,74-7,70 (m, 0,06H), 7,67- 7,63 (m, 0,17H), 7,60-7,54 (m, 0,18H), 7,54-7,43 (m, 1,60H), 7,34-7,20 (m, 0,38H), 7,17-7,11 (m, 0,17H), 5,47-5,44 (m, 0,30H), 5,32-5,24 (m, 0,70H), 4,00-3,87 (m, 1,42H), 3,82-3,62 (m, 1,65H), 3,52-3,41 (m, 0,77H), 3,41-3,31 (m, 1,16η), 2,55-2,37 (m, 0,94H), 2,34-2,04 (m, 3,06H), 1,98-1,48 (m, 7,91 H), 1,46-1,32 (m,1,03H), 1,26-1,00 (m, 2,06H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,5, 175,2, 170,5, 159,7, 150,7, 144,7, 141,9, 133,1, 132,9,129,5,129,0, 126,7, 125,9, 117,9, 107,5, 56,7, 54,8, 53,8, 42,5, 38,8, 37,9, 37,9, 37,5, 34,2, 33,7, 31,7, 26,3, 26,2, 25,8.
ES-MS: calc. para C25h29n3o4 (435,22); encontrado (pos.): 437,0 [M+H]; encontrado (neg.): 434,5 [M-H].
Exemplo 54 N-Hidróxi-N-[(R)-2-((S)-2-nafto[2,3-d]oxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-pentil]- formamida <formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-pentanóico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-nafto[2,3-d]oxazol F-5 (prepara- ção é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Ge- ral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,54-8,46 (m, 0.19H), 8,30- 8,25 (m, 0,31 H), 8,22-8,16 (m, 0,18H), 8,12-7,91 (m, 4,49H), 7,84 (s, 0,80H), 7,69-7,62 (m, 0.22H), 7,62-7,53 (m, 0,22H), 7,53-7,44 (m, 2,33H), 7,32-7,20 (m, 0,51 H), 7,14 (s, 0,21 H), 5,30-5,22 (m, 1,0H), 4,00-3,83 (m, 1,99H), 3,83- 3,62 (m, 2,52H), 3,54-3,49 (m, 1,08H), 2,56-2,38 (m, 1,38H), 2,31-2,00 (m, 4,32H), 1,69-1,32 (m, 5,62H), 1,01-0,91 (m, 4,14H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,1, 170,5, 159,7, 150,7, 141,9, 133,1, 132,9, 129,5, 129,0, 126,7, 126,0, 117,8, 107,5, 56,7, 54,8, 53,4, 42,8, 33,8, 33,5, 31,8, 25,8, 21,1, 14,5.
ES-MS: calc. para C22H25N3O4 (395,18); encontrado (pos.): 396,7 [M+H]; encontrado (neg.): 394,7 [M-H].
Exemplo 55
N-[(R)-2-((S)-2-Benzotiazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-hexin-N-hidróxi- formamida O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzotiazol K-4 (preparação é des- crita no Procedimento Geral K) de acordo com o Procedimento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,24H), 8,04-7,96 (m, 0,29), 7,96-7,80 (m, 2,30H), 7,76 (s, 0,11H), 7,44-7,24 (m, 0,96H), 5,76-5,64 (m, 0,03), 5,64-5,50 (m, 0.11H), 5,50-5,34 (m, 0.86H), 4,10-3,94 (m, 0,09H), 3,94-3,70 (m, 3,32H), 3,70-3,54 (m, 0.33H), 3,54-3,34 (m, 0.80H), 3,20-3,08 (m, 0,31 H), 3,08-2,97 (m, 0,07), 2,97-2,80 (m, 0,06H), 2,60-2,46 (m, 0,16H), 2,46-2,30 (m, 1,06H), 2,30-1,90 (m, 3,42H), 1,76-1,57 (m, 0,98H), 1,57-1,14 (m, 5,97H), 1,0-0,82 (m, 3,27H).
ES-MS: calc. para Ci9H25N3O3S (375,49); encontrado (pos.): 376,4 [M+H].
Exemplo 56
N-r(R)-3-((S)-2-Benzotiazol-2-il-pirrolidino-1-il)-2-ciclopentilmetil-3-oxo- propill-N-hidróxi-formamida
[(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzotiazol K-4 (preparação é descrita no Procedimento Geral K) de acordo com o Procedi- mento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,53 (s, 0,02H), 8,28 (s, 0.25H), 8,02-7,82 (m, 2,40H), 7,75 (s, 0,07H), 7,56-7,34 (m, 1,88H), 5,59- 5,53 (m, 0,17H), 5,49-5,42 (m, 0,83H), 3,95-3,81 (m, 1,80H), 3,81-3,58 (m, 1.57H), 3,52-3,40 (m, 0,76H), 3,20-3,10 (m, 0,29H), 3,07-2,84 (m, 0,25H), 2,67 (s, 0,02H), 2,60-2,47 (m, 0,17H), 2,47-2,32 (m, 0.97H), 2,30-1,98 (3,05Η), 1,98-1,45 (m, 8,26Η), 1,45-1,01 (m, 3,53Η), 0,92-0,80 (m, 0,02Η).
13C-RMN .(MeOH-Cl4, rotâmeros): δ 175,7, 175,6, 164,0, 159,6, 154,2, 135,8, 127,7, 127,4, 126,4, 123,8, 123,5, 122,9, 60,9, 60,8, 42,4, 38,8, 37,6, 34,2, 33,6, 33,5, 33,3, 16,3, 26,1, 25,4.
ES-MS: calc. para C2IH27N3O3S (401,18); encontrado (pos.): 402,8 [M+H]; encontrado (neg.): 400,4 [M-H].
Exemplo 57
N-{(R)-2-Ciclopentilmetil-3-oxo-3-[(S)-2-(1H-tetrazol-5-il)-pirrolidino-1-il]- propil)-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-5-Pirrolidin-2-il-1H-tetrazol H-2 (preparação é descrita no Procedimento Geral H) de acordo com o Procedi- mento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,28H), 8,04-7,98 (m, 0,11H), 7,82 (s, 0,62H), 7,77 (s, 0,09H), 5,42-5,30 (m, 1,0H), 3,92-3,75 (m, 2,06H), 3,75-3,66 (m, 1,13H), 3,66-3,52 (m, 0,87H), 3,50-3,32 (m, 0,88H), 3,14-2,98 (m, 0,41 H), 2,52-2,18 (m, 2,28H), 2,18-1,92 (m, 2,35H), 1,92-1,73 (m, 1,45H), 1,73-1,43 (m, 7,90H), 1,41-1,25 (m, 1,29H), 1,23-0,85 (m, 2,57H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 174,1, 173,7, 163,6, 159,3, 158,3, 157,3, 138,5, 51,8, 50,4, 46,9, 45,8, 41,6, 40,3, 30,6, 24,7, 24,3, 23,5, 23,0.
ES-MS: calc. para Ci5H24N6O3 (336,19); encontrado (pos.): 25 337,6 [M+H]; encontrado (neg.): 335,4 [M-H].
Exemplo 58
N-Hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-tetrazol-5-il)-pirrolidino-1-carbonil]-heptil}- formula
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-5-Pirrolidin-2-il-1 H-tetrazol H-2 (preparação é des- crita no Procedimento Geral H) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,33H), 7,83 (s, 0,67H), 5,46 (s, 0,34H), 5,38-5,25 (m, 0,66H), 3,88-3,75 (m, 1,92H), 3,75- 3,65 (m, 1,08H), 3,58-3,35 (m, 0,86H), 3,25-3,14 (m, 0,73H), 3,10-2,98 (m, 0,42H), 2,40-2,18 (m, 2H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,65-1,09 (m, 8H), 0,92-0,73 (m,3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,0, 165,0, 163,0, 160,7, 158,8, 53,3, 47,1, 43,5, 42,2, 33,0, 32,0, 31,2, 27,5, 25,7, 23,4, 22,2, 14,9, 13,7.
ES-MS: calc. para Ci4H24N6O3 (324,39); encontrado (pos.): 325,8 [M+H]; encontrado (neg.): 323,6 [M-H], 437,7 [M+CF3CO2].
Exemplo 59
Hidroxiamida do ácido (R)-3-r(S)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1- carbonin-heptanóico
O composto do título é preparado a partir de terc-Butil éster do ácido (R)-2-butil-succínico D-1 e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E) de acordo com o Procedi- mento Geral D.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 7,50-7,40 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 2H), 5,50 (s, 0,11H), 5,28-5,15 (m, 0,89H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,40-2,00 (m, 6H), 1,50-1,10 (m, 6H), 0,95-0,74 (m, 3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 176,7, 171,1, 157,3, 124,3, 122,7, 116,5, 114,9, 57,5, 56,0, 36,0, 32,5, 23,8, 14,9, 13,7.
ES-MS: calc. para C19H26N4O3 (358,44); encontrado (pos.): 359,8 [M+H]; encontrado (neg.): 357,2 [M-H], 471,5 [M+CF3CO2].
Exemplo 60
Hidroxiamida do ácido (R)-3-((S)-2-benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carboniO- heptanóico
O composto do título é preparado a partir de terc-Butil éster do ácido (R)-2-butíl-succínico D-1 e (S)-2-Pirrolidin-2-il-benzooxazol F-5 (prepa- ração é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral D.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 7,68-7,57 (m, 1,03H), 7,57- 7,45 (m, 0,90H), 7,42-7,27 (m, 2.07H), 5,55 (s, 0,84H), 5,30-5,16 (m, 1.16H), 4,05-3,80 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,50-2,05 (m, 6H), 1,65-1,20 (m, 6H), 1,00-0,80 (m,3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): 176,5, 170,9, 168,4, 151,8, 141,9, 126,3, 125,7, 120,4, 111,6, 56,4, 54,8, 41,1, 36,3, 33,6, 31,9, 30,1, 25,7,23,9,14,4.
ES-MS: calc. para Ci9H25N3O4 (359,43); encontrado (pos.) 360,8 [M+H]; encontrado (neg.): 358,6 [M-H], 472,3 [M+CF3C02]. Exemplo 61 Ácido (R)-3-f(S)-2-(1 H-benzoimidazol-2-iD-pirrolidino-1 -carbonill-heptanóico
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título é preparado a partir de terc-Butil éster do ácido (R)-2-butil-succínico D-1 (conforme descrito em D) e (S)-2-Pirrolidin-2- il-1 H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E) de acordo com o Procedimento Geral D.
1H-RMN (MeOH-d4l rotâmeros): δ 7,80-7,65 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 2H), 5,30-5,18 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,96-3,80 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,35-2,14 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,45-1,15 (m, 6H), 0,96-0,77 (m, 3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 177,3, 176,1, 157,3, 139,1, 124,6, 124,5, 124,3, 122,8, 116,5, 114,7, 57,4, 55,9, 41,6, 40,2, 37,2, 33,1, 32,4, 30,1, 25,9,24,6, 23,8, 14,9, 13,6.
ES-MS: Cale. para Ci9H25N3O3 (343,43); encontrado (pos.): 344,7 [M+H]; encontrado (neg.): 342,6 [M-H], 456,6 [M+CF3C02].
Exemplo 62
Ácido (R)-3-((S)-2-benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonin-heptanóico
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título é preparado a partir de terc-Butil éster do ácido (R)-2-Butil-succínico D-1 (conforme descrito em D) e (S)-2-Pirrolidin-2- il-benzooxazol F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de a- cordo com o Procedimento Geral D. 1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 7,72-7,58 (m, 1,02H), 7,58- 7,45 (m, 0,91 H), 7,40-7,20 (m, 2,07H), 5,47 (s, 0,09H), 5,40-5,35 (d, 0,09H), 5,28-5,15 (m, 0,82H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,18-3,00 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 0,91 H), 2,50-2,30 (m, 2,07H), 2,30-2,00 (m, 3,02H), 1,68- 1,19 (m, 6H), 0,95-0,80 (m, 3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 177,0, 175,9, 168,5, 151,8, 142,0, 126,3, 125,7, 120,5, 111,6, 55,4, 40,8, 37,5, 33,5, 31,9, 30,0, 25,8, 23,9, 14,4.
ES-MS: calc. para C2i H2QN3O4 (387,48); encontrado (pos.): 345,9 [M+H]; encontrado (neg.): 343,6 [M-H], 457,4 [Mh-CF3CO2].
Exemplo 63 Metóxi-metil-amida do ácido (R)-3-((S)-2-benzooxazol-2-il-pirrolidino-1- carbonil)-heptanóico
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-3-((S)-2- benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-heptanóico (preparação é descrita no exemplo 61) e O1N-Dimetil-Ndroxilamina comercialmente disponível através de tratamento com EDC/HOBt em DMF.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 7,60-7,52 (m, 1,02H), 7,52- 7,40 (m, 0,89H), 7,37-7,20 (m, 2,09H), 5,48 (s, 0,33H), 5,25-5,10 (m, 0.67H), 4,05-3,92 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,75-3,58 (m, 3H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,30-2,00 (m,3H), 1,68-1,54 (m, 0,98H), 1,54-1,20 (m, 5,02H), 1,00-0,80 (m, 3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 177,3, 168,5, 151,8, 142,0, 126,3, 125,7, 120,4, 111,6, 61,7, 56,4, 40,4, 35,9, 33,6, 31,9, 30,1, 25,8, 23,9, 14,4. 388,9 [Μ+Η].
Exemplo 64
Amida do ácido (R)-3-[(SV2-(1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1-carbonin- heptanóico
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título é preparado através de tratamento do Áci- do (R)-3-[(S)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1 -carbonil]-heptanóico (preparação é descrita no exemplo 60) com amônia em metanol.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 7,67-7,50 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 5,50-5,40 (m, 0,21 H), 5,27-5,15 (m, 0,79H), 4,03-3,95 (m, 1,02H), 3,95-3,78 (m, 1,06H), 3,68-3,57 (m, 0,44H), 3,15-3,00 (m, 1,12H), 3,00-2,85 (m, 0,28H), 2,65-2,06 (m, 7,37H), 1,48-1,10 (m, 6H), 0,92-0,75 (m, 3H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 176,9, 163,7, 156,8, 150,5, 135,7, 126,4, 124,8, 116,1, 114,5, 56,8, 55,4, 41,7, 38,3, 33,0, 32,5, 31,5, 30,0, 14,9.
ES-MS: calc. para C19H2BN4O2 (342,44); encontrado (pos.):
343,9 [M+H]; encontrado (neg.): 341,4 [M-H], 455,5 [M-I-CF3CO2].
Exemplo 65
Amida do ácido (R)-3-((S)-2-benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carboniD- heptanóico
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título é preparado através de tratamento do Áci- do (R)-3-((S)-2-benzooxazol-2-il-pirrolidino-1 -carbonil)-heptanóico (prepara- ção é descrita no exemplo 61) com amônia em metanol.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 7,65-7,55 (m, 1,05H), 7,55- 7,45 (m, 0,91 H), 7,40-7,24 (m, 2,03H), 5,30-5,12 (m, 1H), 4,02-3,90 (m, 1,10H), 3,90-3,80 (m, 1,19H), 3,20-3,03 (m, 1,22H), 2,62-2,48 (m, 1,21 H), 2,48-2,25 (m, 2,55H), 2,25-2,02 (m, 3,74H), 1,60-1,18 (m, 6H), 0,95-0,75 (m, 3H).
13C-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 176,8, 168,5, 142,0, 127,1, 126,6, 126,5, 125,4, 124,9, 121,3, 119,7, 112,4, 110,8, 57,2, 55,7, 41,7, 40,4, 38,7, 33,5, 31,9, 25,8, 23,9, 15,0, 13,8,
ES-MS: calc. para C19H25N3O3 (343,43); encontrado (pos.): 344,8 [M+H]. Exemplo 66
N-Hidróxi-N-((R)-2-[(S)-2-(1H-perimidin-2-il)-pirrolidino-1-carbonil1-hexiJ)- formamida
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-pirimidina L-3 (preparação é descrita no Procedimento Geral L) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,53 (s, 0,24H), 8,27 (s, 0,20H), 7,87 (s, 0,13H), 7,82 (s, 0,57H), 7,15-6,96 (m, 4,71 H), 6,43 (s amplo, 2,31 H), 4,49-4,38 (m, 0,99H), 3,90-3,80 (t, J=13,4, 8,1, 1.51H), 3,80-3,65 (m, 1,56H), 3,49-3,40 (m, 0,94H), 2,36-1,90 (m, 4,65H), 1,71-1,23 (m, 5,86H), 0,95-0,84 (m, 2,84H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,0, 160,6, 159,9, 159,7, 158,7, 140,0, 137,0, 130,0, 128,4, 123,5, 120,9, 62,1, 60,6, 43,6, 42,3, 31,5, 30,2, 24,0, 22,7, 14,9, 13,7.
ES-MS: calc. para C23H28N4O3 (408,22); encontrado (pos.): 409,9 [M+H]; encontrado (neg.): 407,5 [M-H], 521,5 [M+CF3CO2].
Exemplo 67 N-{(R)-2-Ciclopentilmetil-3-oxo-3-[(S)-2-(1H-pirimidin-2-il)-pirrolidin-1-il]- propil}-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-pirimidina L-3 (preparação é descrita no Procedimento Geral L) de acordo com o Procedi- mento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,19H), 8,21 (s, 0,27H), 7,87 (s, 0,11H), 7,82 (s, 0,60H), 7,17-6,97 (m, 3,88H), 6,53 (d, J=7,1, 0,48H), 6,45-6,38 (m, 1,48H), 4,66-4,57 (m, 0.22H), 4,47-4,39 (m, 0.78H), 4,02-3,95 (m, 0,16H), 3,92-3,55 (m, 3,22H), 3,51-3,40 (m, 0,78H), 3,17-3,08 (m, 0,31 H), 2,34-1,86 (m, 5,64H), 1,84-1,45 (m, 6,68H), 1,43-1,28 (m, 0,87H), 1,25-1,02 (m, 2,05H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,1, 160,6, 159,8, 158,6, 142,0, 137,0, 130,0, 128,4, 123,4, 121,0, 119,4, 109,6, 108,2, 61,9, 60,4, 43,1, 41,8, 39,3, 38,0, 34,4, 31,4, 27,6, 26,3, 25,8, 25,0.
ES-MS: calc. para C25H30N4O3 (434,23); encontrado (pos.): 436,0 [M+H]; encontrado (neg.): 433,1 [M-H], 547,6 [M+CF3C02].
Exemplo 68 N-Hidróxi-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-fenil-1H-imida2ol-2-il)-pirrolidino-1-carbonil]- hexil}-formamida <formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 5-Fenil-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H-imidazol G-2 (prepara- ção é descrita no Procedimento Geral G) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,28 (s, 0,16H), 7,84 (s, 0,42H), 7,78 (s, 0,21 H), 7,63 (d, J=7,4, 2,08H), 7,40-7,29 (m, 2.45H), 7,29- 7,18 (m, 1,67H), 5,30-5,24 (m, 0,41H), 5,15-5,08 (m, 0.59H), 3,93-3,78 (m, 1,35H), 3,78-3,65 (m, 1,32H), 3,65-3,53 (m, 0,70H), 3,48-3,35 (m, 0,75H), 3,25-3,14 (m, 0,50H), 3,14-3,02 (m, 0.27H), 2,93-2,82 (m, 0,22H), 2,67-2,57 (m, 0,24H), 2,45-2,32 (m, 0.47H), 2,32-2,10 (m, 2.26H), 2,10-1,93 (m, 0,45H), 1,93-1,80 (m, 0,45H), 1,66-1,17 (m, 6,47H), 0,96-0,87 (m, 1,36H), 0,87-0,79 (m, 1,82H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 160,7, 158,8, 130,5, 128,9, 126,7, 125,1, 55,5, 50,4, 47,3, 43,8, 32,6, 30,9, 30,2, 14,8, 13,6, 13,0.
ES-MS: calc. para C2IH28N4O3 (384,22); encontrado (pos.): 385,6 [M+H]; encontrado (neg.): 383,2 [M-H], 497,3 [M+CF3CO2].
Exemplo 69
N-((R)-2-Ciclopentilmetil-3-oxo-3-r(S)-2-(5-fenil-1H-imidazol-2-in-pirrolidino-1- il]-propill-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 98</formula> O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-Fenil-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H-imidazol G-2 (preparação é descrita no Procedimento Geral G) de acordo com o Pro- cedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,16H), 8,22 (s, 0,30H), 7,83 (s, 0,39H), 7,77 (s, 0,15H), 7,74-7,60 (m, 2,17H), 7,47 (s, 0,04H), 7,39-7,28 (m, 2.92H), 7,28-7,20 (m, 0,95H), 5,30-5,25 (m, 0,35H), 5,19-5,08 (m, 0,65H), 3,95-3,79 (m, 1,45H), 3,79-3,67 (m, 0,95H), 3,67-3,51 (m, 0,74H), 3,50-3,39 (m, 0,67H), 3,16-3,06 (m, 0.22H), 2,91-2,82 (m, 0,161-1), 2,67-2,56 (m, 0,20H), 2,49-2,10 (m, 2,77H), 2,00-1,95 (m, 1,14H), 1,94-1,30 (m, 9.73H), 1,24-0,96 (m, 2,12H).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,2, 167,3, 165,3, 164,9, 164,6, 162,6, 160,6, 158,6, 150,9, 137,8, 133,4, 130,6, 130,5, 128,9, 125,4, 125,1, 118,5, 116,6, 56,8, 55,3, 43,1, 41,8, 39,4, 32,1, 27,4, 26,1, 24,9.
ES-MS: calc. para C23H30N4O3 (410,23); encontrado (pos.): 412,0 [M+H]; encontrado (neg.): 409,6 [M-H], 523,8 [M+CF3CO2].
Exemplo 70
N-ll-ríS^-flH-Benzoimidazol^-in-pirrolidino-l-carbonill-cicloexilmetill-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido 1-[(benzilóxi- formil-amino)-metil]-cicloexanocarboxílico M-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral M) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol E-5 (prepa- ração é descrita no Procedimento Geral E) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,39 (s, 0,62H), 7,92 (s, 0,40H), 7,48 (s amplo, 1,80H), 7,22-7,14 (m, 2,24H), 5,31 (s amplo, 1,0H), 4,28-4,14 (m, 1,11 Η), 4,07-3,97 (m, 0,68Η), 3,90-3,70 (m, 2.76Η), 2,37-1,95 (m, 7,10Η), 1,67-1,23 (m, 9,58Η).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 174,9, 168,1, 164,9, 157,8, 124,3, 122,7, 60,1, 58,6, 36,0, 32,3, 31,3, 28,1, 26,8, 25,2, 23,9, 22,8, 5,2.
ES-MS: calc. para C20H26N4O3 (370,20); encontrado (pos.): 371,9 [M+H]; encontrado (neg.): 369,2 [M-H].
Exemplo 71
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-piperidino-1-carbonin-hexil}-N- hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 5 (S)-2-Piperidin-2-il-1H-benzoimidazol E-5 (prepara- ção é descrita no Procedimento Geral E) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,1-8,0 (m, 0,42H), 7,98-7,84 (m, 0,53H), 7,6-7,44 (bs, 1,83H), 7,30-7,10 (m, 2,20H), 6,1-6,01 (d, J = 3,76, 0.46H), 5,80-5,72 (d, J = 4,64, 0.24H), 5,72-5,62 (d, J = 3,64, 0,29H), 4,75- 4,55 (m, 0,70H), 7,34-7,25 (m, 1,93H), 5,39 (d, J = 7,8, 0,29H), 5,25-5,05 (m, 0,71 H), 3,70-3,40 (m, 1,30H), 3,40-3,30 (m, 1,30H), 3,23-3,03 (m, 0,84H), 2,75-2,60 (m, 0,89H), 2,60-2,30 (m, 0,78H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,80-1,44 (m, 6,36H), 1,44-1,25 (m, 5,84H), 1,00-0,8 (m, 3,39H).
ES-MS: calc. para C20H2SN4O3 (372,47); encontrado (pos.): 373,9 [M+H].
Exemplo 72
N-{(R)-2-r(R)-4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazolidino-3-carbonil]-hexil}-N- hidróxi-formamida O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benziióxi-formil-amino)-metil]-hexanóicò A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e (R)-2-Tiazolidin-4-il-1H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,52(s, 0,07H), 8,21 (m, 0,23H), 7,9-7,8(m, 0,88H), (s, 1,8H), (m, 2,2H), 5,89 (m, 0.72H), 5,66 (m, 0,55H), (m, H), (dd, J=0,04, 0,38H), 3,84-3,7 (m, 1,2H), 3,67-3,45 (m, 3,2H), 3,14-3,1 (m,0,49H), 1,79-1,25 (m, 8H), 0,97-0,75 (m, 3,6H).
ES-MS: calc. para C18H24N403S (376,5); encontrado (pos.): 377,1 [M+H].
Exemplo 73
Amida do ácido 2-((S)-1-((R)-2-r(formil-hidróxi-amino)-metin-hexanoil)- pirrolidin-2-ilVtiazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e Amida do ácido (S)-2-pirrolidin-2-il-tiazol-4-carboxílico J-4 (preparação é descrita no Procedimento Geral J) de acordo com o Pro- cedimento Geral C. 1H-RMN (MeOH-Cl4, rotâmeros): δ 8,30-8,15 (m, 0.40H), 8,15-8,0 (m, 0,80H), 7,90-7,75 (m, 0.52H), 7,73 (s, 0,08H), 5,70-5,60 (m, 0,06H), 5,60-5,46 (m, 0,17H), 5,46-5,25 (m, 0,78H), 4,0-3,90 (m, 0,18H), 3,90-3,52 (m, 3.10H), 3,52-3,30 (m, 0.69H), 3,20-3,00 (m, 0.38H), 2,60-2,40 (m, 0,16H), 2,40-2,20 (m, 1.68H), 2,20-1,90 (m, 2.14H), 1,76-1,40 (m, 2,32H), 1,40-1,15 (m, 4,25H), 1,0-0,80 (m, 3H).
ES-MS: calc. para Ci6H24N4O4S (368,46); encontrado (pos.): 369,20 [M+H]. Exemplo 74
Etil éster do ácido 2-((S)-1-í(R)-2-r(formil-hidróxi-amino)-metin-hexanoil)- pirrolidin-2-il)-tiazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzi!óxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e Etil éster do ácido (S)-2-pirrolidin-2-il-tiazol-4- carboxílico J-4 (preparação é descrita no Procedimento Geral J) de acordo com o Procedimento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 1,1H), 7,84 (s, 0,52H), 5,44-5,26 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7, 2.36H), 3,90-3,60 (m, 3.46H), 3,54-3,34 (m, 0,83H), 3,20-3,00 (m, 0,36), 2,40-2,20 (m, 2,32H), 2,20-2,04 (m, 2.44H), 1,74-1,42 (m, 2.84H), 1,42-1,26 (m, 8,10H), 1,0-0,74 (m, 3,56H).
ES-MS: calc. para C18H27N3O5S (397,50); encontrado (pos.): 398,6 [M+H]. Exemplo 75
N-l(R)-2-[(R)-2-(1H-Benzoimidazol-2-in-pirrolidino-1-carbonin-hexil}-N- hidróxi-formamida <formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título é preparado como uma mistura de N-{(R)- 2-[(S)-2-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1 -carbonil]-hexil}-N-hidróxi- formamida (preparação é descrita no exemplo 1) e isolado através de purifi- cação através de HPLC preparativa.
1H-RMN (MeOH-d4l rotâmeros): δ 8,64-8,6 (m, 0.04H), 8,35 (s, 0,23H), 8,33-8,25 (m, 0,16H), 8,01-7,95 (m, 0,07H), 7,81 (s, 0,25H), 7,72 (s, 0,26H), 7,64-7,6 (m, 0,06H), 7,61-7,45 (m, 1,7H), 7,51-7,45 (m, 0,07H), 7,29- 7,15 (m, 1,8H), 5,58-5,5 (m, 0,29H), 5,44-5,5 (m, 0.12H), 5,43-5,35 (m, 0,27H), 5,35-5,25 (m, 0,33H), 4,12-4,0 (m, 0,32H), 3,98-3,8 (m, 1H), 3,62-3,8 (m, 1,5H), 3,62-3,5 (m, 0,23H), 3,5-3,46 (m, 0,18H), 3,44-3,4 (m, 0,18H), 3,4- 3,36 (m, 0,15H), 3,25-3,15 (m, 0,44H), 3,16-3,1 (m, 0,07H), 3,07-2,95 (m, 0,5H), 2,85 (s, 0,2H), 2,80 (s, 0,6H), 2,61-2,45 (m, 0.47H), 2,45-2,31 (m, 0,6H), 2,29-1,95 (m, 3H), 1,73-1,55 (m, 0,76H), 1,55-1,43 (m, 0.65H), 1,45- 1,19 (m, 4H), 1,25-1,05 (m, 1,4H), 0,99-0,85 (m, 1,88H), 0,82-0,6 (m, 1,14H), 0,45-0,29 (m, 1,4H).
ES-MS: calc. para Ci9H26N4O3 (358,4); encontrado (pos.): 359,6 [M+H].
Exemplo 76
N-1(R)-2-((R)-2-Benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-hexin-N-hidróxi- formamida
<formula>formula see original document page 103</formula> O composto do título é preparado como uma mistura com N-[(R)- 2-((R)-2-Benzooxazol-2-il-pirrolidino-1-carbonil)-hexil]-N-hidróxi-formamida (preparação é descrita no exemplo 38) e isolado através de purificação atra- vés de HPLC preparativa.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 8,50 (s, 0,74H), 8,37-8,20 (m, 0.09H), 7,87-7,80 (m, 0,30H), 7,51 (s, 0,21 H), 7,60-7,42 (1,83H), 7,38-7,22 (m, 2,18H), 5,50-5,38 (m, 1.03H), 5,28 (s, 0,12H), 4,18-4,07 (dd, J = 13,9, 4,5, 0,79H), 4,07-4,00 (m, 0,23H), 3,87-3,78 (m, 1,12H), 3,77-3,40 (m, 2,84H), 3,32-3,22 (m, 0,28H), 3,18-3,07 (m, 0,84H), 2,44-2,18 (m, 2,71 H), 2,14-1,88 (m, 2,64H), 1,87-1,80 (m, 0,25), 1,78-1,60 (m, 1,87H), 1,52-1,20 (m, 6,10H), 0,98-0,85 (m, 3,3H), 0,43-0,37 (t, 0,17H).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 173,49, 166,27, 163,08, 156,80, 150,83, 139,06, 125,58, 125,14, 124,98, 124,70, 120,34, 119,10, 110,90, 110,65, 54,62, 54,46, 52,48, 51,53, 47,45, 47,19, 42,57, 41,58, 30,50, 30,15, 29,68, 29,60, 29,55, 24,25, 24,14, 22,78, 22,74, 13,90.
ESI-MS: calc. para C19H25N304 (359,18); encontrado (pos.): 360,5 [M+H]. encontrado (neg.): 358,4[M-H]. Exemplo 77
N-[(R)-3-((R)-2-Benzotiazol-2-il-pirrolidino-1-il)-2-ciclopentilmetil-3-oxo- propill-N-hidróxi-formamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título é preparado como uma mistura com N-[(R)- 3-((R)-2-Benzotiazol-2-il-pirrolidino-1-il)-2-ciclopentilmetil-3-oxo-propil]-N- hidróxi-formamida (preparação é descrita no exemplo 53) e isolado através de purificação através de HPLC preparativa.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,19 (s, 0.24H), 7,74 (s, 0,58H), 7,69 (s, 0,07H), 7,65-7,58 (m, 0,17H), 7,55-7,47 (m, 0,94H), 7,45- 7,38 (m, 0,84Η), 7,35-7,22 (m, 1,97Η), 5,40-5,30 (m, 0,15Η), 5,18-5,11 (m, 0,85Η), 3,87-3,71 (m, 1.76Η), 3,71-3,47 (m, 1,56Η), 3,42-3,32 (m, 0,78Η), 3,27-3,21 (m, 1.17Η), 3,12-2,99 (m, 0,36Η), 2,44-2,26 (m, 1,13Η), 2,18-1,90 (m, 2,96Η), 1,86-1,49 (m, 2,09Η), 1,49-1,24 (m, 6,16Η), 1,14-0,89 (m, 2.12Η).
13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 175,2, 168,1, 159,6, 151,8, 142,0, 126,4, 125,8, 120,5, 111,6, 99,5, 56,5, 53,8, 42,5, 38,8, 37,4, 34,2, 33,7,31,8,26,2,25,7.
ES-MS: calc. para C2IH27N3O3S (401,18); encontrado (pos.): 402,4 [M+H]; encontrado (neg.): 400,3 [M-H]. Exemplo 78
N-Hidróxi-N-((R)-2-r(S)-2-(5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino-1- carbonill-hexil}-formamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R1=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-Nitro-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=Boc) de acordo com o Procedimento Geral C.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,43 (s, 0.67H), 8,27 (s, 0.20H), 8,25-8,10 (m, 0.94H), 7,85-7,55 (m, 1,6H), 5,52-5,35 (m, 0,21 H), 5,30-5,13 (m, 0,71 H), 4,0-3,83 (m, 1,5H), 3,83-3,55 (m, 1,71H), 3,55-3,33 (m, 0.70H), 2,50-2,0 (m, 3,73H),1,65-1,10 (m, 6,5H), 1,0-0,72 (m, 3,13H). ES- MS: calc. para Ci9H25N5O5 (403,44); encontrado (pos.): 404,7 [M+H]. Exemplo 79
N-Hidróxi-N-((R)-2-r(S)-2-(5-triflüormetóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidino- 1-carbonin-hexil)-formamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 5-Trifluormetóxi-2-(S)-pirrolidin-2-il-1H- benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=Cbz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,20H), 7,9-7,74 (m, 0,70H), 7,69-7,50 (m, 1,10H), 7,50-7,36 (m, 0,83H), 7,25-7,06 (m, 0,99H), 5,50-5,34 (m, 0,29H), 5,28-5,08 (m, 0,75H), 3,86-3,53 (m, 3,24H), 3,53-3,33 (m, 0,85H), 2,60-2,0 (m, 4,18H),1,64-1,10 (m, 6,4H), 1,0-0,70 (m, 3,0H). ES- MS: calc. para C20H2SF3N4O4 (442,44); encontrado (pos.): 443,4 [M+H].
Exemplo 80
Amida do ácido 2-((S)-1-((R)-2-r(formil-hidróxi-amino)-metil1-hexanoil)- pirrolidin-2-10-1H-benzoimidazol-5-sulfônico
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=/i-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e Amida do ácido (S)-2-pirrolidin-2-il-3H- benzoimidazol-5-sulfônico E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral Ε; PG=Cbz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,20H), 8,13 (s, 0,23H), 8,10 (s, 0,61 H), 7,9-7,74 (m, 1.70H), 7,74-7,66 (m, 0.24H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 0,72H), 5,50-5,30 (m, 0,279H), 5,30-5,10 (m, 0,78H), 4,0-3,80 (m, 1,6H), 3,80-3,60 (m, 1,73H), 3,55-3,35 (m, 0,82H), 3,20-3,05 (m, 0,34H), 2,95-2,80 (m, 0,26H), 2,75-2,60 (m, 0,16H), 2,60-2,45 (m, 0,29H), 2,45-2,23 (m, 1,79H), 2,23-1,97 (m, 2,59H), 1,97-1,80 (m, 0,34H), 1,66-1,49 (m, 1,19H), 1,49-1,38 (m, 1,1H), 1,38-1,12 (m, 4,25H), 1,0-0,89 (m, 0,84H), 0,89- 0,72 (m, 2,28H). ES-MS: calc. para Ci9H27N5O5S (437,52); encontrado (pos.): 438,6 [M+H].
Exemplo 81
N-UR)-2-[(2S.4R)-2-(6.7-Diidro-1 H-5,8-dioxa-1.3-diaza- ciclopentarb1naftaleno-2-il)-4-flúor-pirrolidino-1-carbonil1-hexil)-N-hidróxi- formamida
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2-((2S,4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)-6,7- diidro-1H-5,8-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[b]naftaleno E-5 (preparação é des- crita no Procedimento Geral E; PG=Boc) de acordo com o Procedimento Ge- ral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,23 (s, 0,27H), 8,14 (s, 0.095H), 7,82 (s, 0,41 H), 7,18 (s, 0,15H), 7,67 (s, 0,15H), 7,00 (s, 0.27H), 6,95 (s, 0,30H), 6,93 (s, 1,15H), 5,49 (s, 0,40H), 5,46-5,31 (m, 0,92H), 5,31- 5,17 (m, 0,96H), 4,23 (s, 4H), 4,15-3,92 (m, 1,05H), 3,84-3,56 (m, 1.37H), 3,56-3,33 (m, 1,17H), 3,22-3,10 (m, 0,54H), 3,10-2,96 (m, 0,34H), 2,96-2,76 (m, 0,55Η), 2,76-2,60 (m, 0,97Η), 2,60-2,49 (m, 0,44Η), 2,49-2,30 (m, 0,58Η), 1,6-1,24 (m, 3,67Η), 1,24-1,02 (m, 3,1 Η), 0,96-0,83 (m, 1Η), 0,83- 0,66 (m, 2,2Η). ES-MS: calc. para C2IH27FN4O5 (434,47); encontrado (pos.): 435,6 [Μ+Η].
Exemplo 82
N-{(R)-2-Ciclopentilmetil-3-[(2S,4R)-2-(6,7-diidro-1H-5,8-dioxa-1,3-diaza- ciclopentaíb1naftaleno-2-il)-4-flúor-pirrolidin-1 -in-3-oxo-propil}-N-hidróxi- formamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (R2=ciclopentilmetila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2- ((2S,4R)-4-flúor-pirrolidin-2-il)-6,7-diidro-1H-5,8-dioxa-1,3-diaza- ciclopenta[b]naftaleno E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=Boc) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,22 (s, 0.27H), 8,11 (s, 0,22H), 7,82 (s, 0,38H), 7,72 (s, 0.12H), 7,64 (s, 0,12H), 7,0 (s, 0.2H), 6,97 (s, 0,2H), 6,93 (s, 1,05H), 5,50 (s, 0,38H), 5,44-5,32 (m, 0,78H), 5,32-5,16 (m, 0.84H), 4,23 (s, 4,6H), 4,15-3,88 (m, 0,76H), 3,88-3,65 (m, 1.16H), 3,50- 3,34 (m, 1,12H), 3,25-2,85 (m, 0,98H), 2,80-2,53 (m, 1,24H), 2,53-2,40 (m, 0,5H), 2,40-2,30 (m, 0,14H), 1,90-1,70 (m, 1,73H), 1,70-1,40 (m, 6,1 H), 1,40- 1,28 (m, 1.41H), 1,28-1,14 (m, 0,28H), 1,14-0,97 (m, 1,03H), 0,97-0,80 (m, 0,69H). ES-MS: calc. para C23H29FN4O5 (460,51); encontrado (pos.): 461,4 [M+H].
Exemplo 83
N-(2Ciclopentilmetil-3-[2-(6,7-diidro-1 H-5.8-dioxa-1,3-diaza- ciclopentafb1naftalen-2-il)-pirrolidin-1-in-3-oxo-propil)-N-hidróxi-formamida <formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (R2=ciclopentilmetila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)- 2-Pirrolidin-2-il-6,7-diidro-1H-5,8-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[b]naftaleno E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E; PG=Cbz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,15H), 8,21 (s, 0,19H), 7,86 (s, 0,171-1), 7,83 (s, 0,37H), 7,75 (s, 0,16H), 7,03 (s, 0,24H), 6,98 (s, 0,30H), 6,93 (s, 0,90H), 5,33 (d, J=6,9, 0.40H), 5,19-5,11 (m, 0,60H), 4,23 (s, 4,0H), 3,93-3,79 (m, 1,48H), 3,76-3,65 (m, 1,20H), 3,65-3,55 (m, 0,71 H), 3,48-3,35 (m, 0,98H), 3,15-3,05 (m, 0,29H), 2,95-2,84 (m, 0,23H), 2,67-2,59 (m, 0,24H), 2,49-2,37 (m, 0,48H), 2,37-2,11 (m, 2.47H), 2,11-1,97 (m, 1,18H), 1,87-1,31 (m, 9,90H), 1,23-0,93 (m, 2,24H). 13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 176,3, 175,7, 175,2, 166,2, 163,9, 163,4, 159,9, 159,6, 156,3, 155,1, 142,9, 142,8, 142,5, 102,5, 65,5, 57,6, 56,6, 53,4, 38,9, 33,9, 33,8, 32,1, 26,3, 26,2, 26,1, 25,9, 23,2, ES-MS: calc. para C23H30N4O5 (442,22); encontrado (pos.): 443,6 [M+H]; encontrado (neg.): 441,7 [M-H].
Exemplo 84
N-{2-[2-(7,8-Diidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-il)- pirrolidino-1- carbonil]-hexil}-N-hidroxi-formamida
<formula>formula see original document page 109</formula> O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)-2-Pirrolidin-2-il-7,8-diidro-3H-6,9- dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno E-5 (preparação é descrita no Proce- dimento Geral E; PG=Cbz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (MeOH-d4l rotâmeros): δ 8,27 (s, 0,16H), 8,15 (s, 0,18H), 7,94 (s, 0,20H), 7,83 (s, 0,38H), 7,72 (s, 0.12H), 7,10-7,05 (m, 0,12H), 7,01-6,93 (m, 0,79H), 6,73-6,62 (m, 0,91 H), 5,39-5,31 (m, 0,39H), 5,21-5,13 (m, 0,61 H), 4,37-4,22 (m, 4,0H), 3,96-3,78 (m, 1,58H), 3,78-3,55 (m, 1,81H), 3,48-3,37 (m, 0,92H), 3,27-3,16 (m, 0,54H), 3,12-3,03 (m, 0,30H), 2,95-2,81 (m, 0,25H), 2,63-2,56 (m, 0,25H), 2,48-2,13 (m, 2.74H), 2,11-1,95 (m, 1,15H), 1,91-1,72 (m, 0,40H), 1,63-1,14 (m, 6,64H), 0,95-0,79 (m, 3.07H). 13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ176,4, 175,5, 175,1, 165,6, 164,0, 163,7, 159,9, 159,7, 156,2, 155,3, 140,0, 133,0, 115,0, 114,6, 114,3, 107,8, 66,0, 66,0, 65,7, 56,7, 53,2, 43,0, 32,4, 30,9, 30,2, 30,1, 25,8, 24,0, 23,8, 14,2, ES-MS: calc. para C2IH28N4O5 (416,21); encontrado (pos.): 417,1 [M+H]; encontrado (neg.): 415,5 [M-H].
Exemplo 85
N-Hidróxi-N-(2-f2-(3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-pirrolidino-1-carbonil)- hexil)-formamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 3-Metil-2-(S)-pirrolidin-2-il-3H- imidazo[4,5-c]piridina N-3 (preparação é descrita no Procedimento Geral N; PG=Cbz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 8,92 (s, 0,65H), 8,62-8,22 (m, 4,95Η), 8,10 (s, 0.37Η), 7,87 (d, J = 6,7, 0.70Η), 7,80-7,67 (m, 2,14H), 5,38- 5,30 (m, 1H), 4,35-4,20 (m, 3,33H), 4,09-3,90 (m, 1,30H), 3,76-3,53 (m, 2,63H), 3,38-3,30 (m, 0,70H), 2,84-2,72 (m, 1,36H), 2,66-2,58 (m, 0,39H), 2,52-2,33 (m, 1,87H), 2,00-1,86 (m, 1,12H), 1,80-1,52 (m, 2,30H), 1,52-1,15 (m, 6,49H), 0,94-0,74 (m, 3.70H).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 175,2, 174,3, 173,8, 173,5, 165,1, 161,5, 157,5, 154,0, 143,4, 142,6, 133,3, 131,9, 131,6, 113,7, 113,3, 58,1, 57,8, 53,1, 48,0, 47,0, 46,8, 46,5, 46,3, 43,8, 43,6, 33,8, 32,8, 31,6, 31,4, 29,2, 29,1, 22,9, 22,8, 22,4, 13,9, 13,8.
ES-MS: calc. para C19H27N5O3 (373,21); encontrado (pos.): 374,3 [M+H].
Exemplo 86
N-Hidróxi-N-(2-(2-r3-(2-hidróxi-etil)-3H-im^ carbonil)-hexil)-formamida
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 2-((S)-2-Pirrolidin-2-il-imidazo[4,5- c]piridin-3-il)-etanol N-3 (preparação é descrita no Procedimento Geral N; PG=Cbz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 9,07 (s, 0.37H), 8,95-8,90 (m, 0,59H), 8,42 (d, J = 6,3, 0,39H), 8,36 (s, 0,45H), 8,28 (s, 0,13H), 8,22-8,13 (m, 0,57H), 8,00(s,0,18H), 7,94 (d, J = 6,7, 0,39H), 7,87-7,78 (m, 0,86H), 7,74 (s, 0,36H),5,46-5,40 (m, 0,57H), 5,34-5,25 (m, 0.43H), 4,69-4,53 (m, 2,01 H), 4,03-3,82(m, 319H), 3,82-3,60 (m, 2.25H), 3,52-3,41 (m,0,89H), 318-3,07 (m,0,17H),2,98-2,80 (m, 0,40H), 2,68-2,59 (m,0,58H), 2,53-2,36 (m, 1,27H),2,39-2,24(m,0,44H),2,19-2,06(m,0,89H),2,06-1,95(m, 0,64Η), 1,87-1,72 (m, 0,62Η), 1,64-1,24 (m, 6,38Η), 0,96-0,75 (m, 3,13Η).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 176,1, 175,9, 175,0, 174,2, 167,9, 163,5, 159,7, 155,1, 143,7, 136,9, 135,8, 134,7, 134,6, 134,4, 134,2, 113,7, 113,5, 112,5, 63,4, 62,3, 62,1, 59,6, 57,6, 53,8, 47,7, 44,6, 42,9, 34,2, 32,6, 32,1, 30,1, 24,0, 23,9, 23,8, 14,3, 14,2.
ES-MS: calc. para C20H29N5O4 (403,22); encontrado (pos.): 404,7 [M+H]; encontrado (neg.): 402,6.
Exemplo 87 N-Hidróxi-N-(2-(2-[3-(2-metóxi-etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-pirrolidino-1- carboni}-hexil)-formamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 3-(2-Metoxi-etil)-2-(S)-pirrolidin-2-il-3Η- imidazo[4,5-c]piridina N-3 (preparação é descrita no Procedimento Geral N; PG=Cbz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 8,89 (s, 0,37H), 8,51 (s, 0,27H), 8,39-8,30 (m, 0,19H), 8,16-8,07 (m, 0,30H), 7,89-7,70 (m, 2,03H), 5,40-5,26 (m, 1H), 4,53-4,39 (m, 1,85H), 4,12-3,95 (m, 1,41H), 3,87-3,50 (m, 5,83H), 3,38-3,20 (m, 4,40H), 2,98-2,77 (m, 1,33H), 2,72-2,62 (m, 0,64H), 2,53-2,24 (m, 1,93H), 2,03-1,85 (m, 1,43H), 1,81-1,55 (m, 2,52H), 1,50-1,12 (m, 7,07H), 0,94-0,75 (m, 3,79H).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 174,7, 174,3, 173,5, 161,4, 157,3, 155,4, 143,1, 132,3, 131,4, 131,2, 131,0, 113,1, 112,9, 71,2, 71,0, 60,2, 60,0, 59,3, 59,2, 58,4, 58,1, 53,2, 48,0, 46,5, 46,3, 43,8, 43,7, 33,8, 32,6, 31,8, 31,5, 29,3, 29,2, 22,9, 22,5, 22,4, 13,9.
ES-MS: calc. para C21H31N504 (417,24); encontrado (pos.): 418,7 [Μ+Η].
Exemplo 88
N-Hidróxi-N-(2-l2-f1 -(2-metóxi-etilV-1 H-imidazof4.5-clDiridin-2-il1-pirrolidino-1 - carboniD-hexiD-formamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (R2=n-butila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e 3-(2-Metóxi-etil)-2-(R)-pirrolidin-2-il-3H- imidazo[4,5-c]piridina N-3 (preparação é descrita no Procedimento Geral N; PG=Cbz) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 8,84 (s, 0,69H), 8,48 (d, J = 5,6, 0,20H), 8,44-8,22 (m, 1,56H), 7,81 (s, 0.56H), 7,74 (s, 0,18H), 7,63 (d, J = 5,6, 0,68H), 5,65-5,04 (m, 4.99H), 4,94-4,74 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1,03H), 4,36-4,25 (m, 0,30H), 4,03-3,60 (m, 5,83H), 3,55-3,34 (m, 1.11H), 3,34-3,13 (m, 3,87H), 3,02-2,93 (m, 0,31 H), 2,60-1,92 (m, 4,50H), 1,72-1,56 (m, 0,88H), 1,56-1,06 (m, 6,85H), 0,93-0,69 (m, 3,24H).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): 6174,4, 172,3, 165,3, 161,6, 161,3, 156,2, 148,5, 142,6, 140,1, 139,7, 132,6, 132,4, 131,8, 131,6, 114,4, 113,7, 70,7, 59,3, 59,1, 54,7, 52,8, 51,0, 48,7, 47,8, 44,5, 43,9, 41,2, 33,4, 31,9, 31,8, 31,7, 30,0, 28,9, 28,7, 25,3, 22,9, 22,6, 21,9, 13,9, 13,8.
ES-MS: calc. para C2IH3IN5O4 (417,24); encontrado (pos.): 418,6 [M+H]; encontrado (neg.): 416,2 [M-H].
Exemplo 89
N-[2-Ciclopentilmetil-3-(2-oxazoir4.5-blpiridin-2-il)-pirrolidino-1-il)-3-oxo- propill-N-hidróxi-formamida <formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-3-ciclopentil-propiônico A-7 (R2=ciclopentilmetila, preparação é descrita no Procedimento Geral A) e (S)- 2-Pirrolidin-2-il-oxazol[4,5-b]piridina F-5 (preparação é descrita no Procedi- mento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
1H-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 10,26 (s, 0,17H), 9,72 (s, 0,09H), 8,55-8,41 (m, 1,06H), 8,30-8,25 (m, 0,26H), 8,18 (s, 0,08H), 7,88-1,60 (m, 1.78H), 7,36-7,16 (m, 1,27H), 5,40-5,21 (m, 1H), 4,91-4,76 (m, 0,09H), 4,48- 4,36 (m, 0,20H), 4,18-3,92 (m, 0,65H), 3,92-3,50 (m, 4,58H), 3,50-3,26 (m, 1,12H), 3,25-3,08 (m, 0,90H), 3,08-2,84 (m, 0,37H), 2,45-1,29 (m, 19.75H), 1,29-0,90 (m, 3,65H).
13C-RMN (CDCI3, rotâmeros): δ 175,8, 173,7, 172,6, 169,8, 163,6, 162,4, 161,5, 156,8, 155,6, 147,5, 147,1, 146,5, 146,3, 142,7, 121,3, 120,6, 120,1, 119,9, 119,1, 118,8, 118,4, 118,3, 61,0, 58,9, 55,0, 54,8, 51,3, 47,1, 40,5, 37,9, 37,4, 37,2, 36,3, 36,1, 33,1, 33,0, 32,9, 32,7, 30,7, 25,2, 25,1,24,7,14,1.
ES-MS: calc. para C20H26N4O4 (386,20); encontrado (pos.): 387,7 [M+H]; encontrado (neg.): 385,3.
Exemplo 90
N-Hidróxi-N-[2-(4-flúor-2-oxazol[4,5-b1piridin-2-il)-pirrolidino-1-carbonin-hexil}- formamida
<formula>formula see original document page 114</formula> O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e 2-((2S,4R)-4-Flúor-pirrolidin-2-il)-oxazol[4,5-b]piridina F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Pro- cedimento Geral B.
1H-RMN (CDCl3, rotâmeros): δ 10,82 (s, 0,19H), 8,65-.8,49 (m, 1,41H), 8,34 (s, 0,20H), 8,21 (s, 0,08H), 8,08 (s, 0,07H), 8,00-7,96 (m, 0,07H), 7,92-7,70 (m, 2,11H), 7,41-7,22 (m, 1,64H), 7,05-6,99 (m, 0,06H), 5,78-5,64 (m, 0,27), 5,58-5,23 (m, 2,60H), 4,60-4,25 (m, 1H), 4,22-3,55 (m, 4.22H), 3,48-3,28 (m, 0,95H), 3,28-2,94 (m, 1,56H), 2,94-2,70 (m, 1,39H), 2,70-2,35 (m, 1,80H) 1,89-1,21 (m, 10,56H), 0,95-0,78 (m, 4,23H), 0,64-0,55 (m, 0,11H).
13C-RMN (CDCl3, rotâmeros): δ 173,8, 172,7, 169,5, 168,3, 163,9, 161,7, 157,1, 155,3, 147,7, 147,2, 146,7, 146,6, 142,7, 122,4, 120,7, 120,4, 120,2, 118,7, 118,6, 92,9, 92,5, 90,7, 90,5, 54,2, 54,1, 54,0, 53,8, 53,5, 53,4, 53,3, 52,8, 50,9, 43,3, 42,6, 41,1, 38,0, 37,8, 29,7, 29,6, 28,8, 28,7, 22,8, 22,7, 22,6, 13,9, 13,8,
ES-MS: calc. para C18H23FN4O4 (378,17); encontrado (pos.): 379,4 [M+H]; encontrado (neg.): 377,6,
Exemplo 91
Amida do Ácido 2-(1-{2-[(formil-hidróxi-amino)-metin-hexanoil)-pirrolidin-2-il)- benzooxazol-5-sulfônico
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título é preparado a partir do Ácido (R)-2- [(benzilóxi-formil-amino)-metil]-hexanóico A-7 (preparação é descrita no Pro- cedimento Geral A) e Amida do ácido (S)-2-pirrolidin-2-il-benzooxazol-5- sulfônico F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral B.
ESI-MS: calc. para C19H26N406S (438,51); encontrado (pos.): 439,4 [M+H]. encontrado (neg.): 437,5[M-H]. Exemplo 92
Hidroxiamida do ácido (R)-3-r(2S.4R)-4-flúor-2-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- pirrolidino-1-carbonil]-heptanóico
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título é preparado a partir de terc-Butil éster do ácido (R)-2-butil-succínico D-1 (conforme descrito em D) e 2-((2S,4R)-4- Flúor-pirrolidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina E-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral E) de acordo com o Procedimento Geral D,
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,89 - 8,87(s, 0,13H), 8,87- 8,86 (s, 0.87H), 8,36 - 8,28 (m, 1,3H), 7,78 - 7,62 (dd, J= 0,08, 1.31H), 5,6- 5,52 (m, 0,65H), 5,5-5,4 (m, 0,73H), 5,38-5,28 (m, 1,27H), 4,42-4,2 (m, 1,33H), 4,2-4,02(m, 1,3H), 3,17-3,04 (m, 1,28H), 2,85-2,69 (m, 1,48H), 2,63- 2,52 (m, 0,85H), 2,52-2,41(m, 0,82H), 2,41-2,32 (m, 1,18H), 2,22-2,13 (m, 1,05H), 1,59-1,46(m, 1,58H), 1,46-1,28(m, 2,4H), 1,28-1,07 (m, 4,87H), 0,96- 0,87 (m, 0,76H), 0,85-0,65 (m, 3,5H). ES-MS: calc. para C18H24FN5O3 (377,4); encontrado (pos.): 378,4[M+H]; Exemplo 93
Hidroxiamida do ácido 3-í2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-flúor-pirrolidino-1- carbonill-heptanóico
<formula>formula see original document page 116</formula> O composto do título é preparado a partir de 4-terc-Butil éster do ácido (R)-2-butil-succínico D-1 (conforme descrito em D) e 2-((2S,4R)-4- Flúor-pirrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Proce- dimento Geral E) de acordo com o Procedimento Geral D.
1H-RMN (MeOH-d4) rotâmeros): δ 8,21 (s, 0,03H), 7,59-7,45 (m, 1,88η), 7,26-7,15 (m, 1,96H), 5,56-5,48 (m, 0.57H), 5,43-5,36 (m, 0,52H), 5,28 (t, J=8,6, 8,6, 0,92H), 4,37-4,24 (m, 0,96H), 4,13 (dd, J=3,1, 12,4, 0,45H), 4,04 (dd, J=3,2, 12,4, 0,45H), 3,76-3,62 (m, 0,25H), 3,25-3,18 (m, 0.17H), 3,13-3,02 (m, 0,91H), 2,99-2,84 (m, 0,43H), 2,79-2,65 (m, 1,01H), 2,63-2,49 (m, 1,31H), 2,49-2,28 (m, 0,87H), 2,19-2,08 (m, 0,85H), 2,08-1,96 (m, 0,32H), 1,59-1,44 (m, 1,13H), 1,44-1,26 (m, 2,26H), 1,26-1,04 (m, 3,56H), 0,95-0,85 (m, 0,53H), 0,81-0,72 (m, 2,55H). 13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 176,6, 170,8, 156,4, 123,9, 123,6, 115,9, 94,1, 92,4, 55,3, 55,2, 41,3, 39,7, 39,4, 35,7, 33,1, 30,0, 23,7, 14,2, ES-MS: calc. para Ci9H25FN4O3 (376,19); encontrado (pos.): 377,4 [M+H]; encontrado (neg.): 375,5 [M-H].
Exemplo 94
Hidroxiamida do ácido (R)-3-r(S)-2-(3H-imidazor4,5-clpirídin-2-il)-pirrolidino- 1-carbonill-heptanóico
O composto do título é preparado a partir de 4-terc-Butil éster do ácido (R)-2-butil-succínico D-1 (conforme descrito em D) e (S)-2-Pirrolidin-2- il-3H-imidazo[4,5-c]piridina E-5 (preparação é descrita no Procedimento Ge- ral E) de acordo com o Procedimento Geral D.
1H-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 8,95 - 8,9 (s, 0,2H), 8,9 - 8,6 (s, 0,77H), 8,4-8,3 (d, 1,14H), 8,2-8,1 (s, 0,48H), 7,8-7,6 (dd,1,2H), 5,5-5,3 (m, 0,36H), 5,3-5,2 (m, 1,1H), 4,08 - 3,85 (m, 2,2H), 3,75 - 3,55 (m, 0,81 H), 3,5 - 3,43 (m, 0,3H), 3,18-3,03 (m, 1,29H), 2,5 - 2,33 (m, 2,2H), 2,33 - 2,23 (m, 1.28Η), 2,23-2,03 (m, 3Η), 1,67-1,5 (m, 1.48Η), 1,5-1,17 (m, 5,9Η), 1,0 - 0,88 (m, 0.72Η), 0,88 - 0,73 (m, 2,91 Η).
ES-MS: calc. para Ci8H2SN5O3 (359,4); encontrado (pos.): 360,3[M+H];
Exemplo 95 Hidroxiamida do ácido 3-[2-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-il)-pirrolidino-1- carbonill-heptanóico
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título é preparado a partir de 4-terc-Butil éster do ácido (R)-2-butil-succínico D-1 (conforme descrito em D) e Amida do ácido (S)-2-pirrolidin-2-il-benzooxazol-5-sulfônico F-5 (preparação é descrita no Procedimento Geral F) de acordo com o Procedimento Geral D.
ESI-MS: calc. para C19H26N406S (438,51); encontrado (pos.): 439,4 [M+H]. encontrado (neg.): 437,5[M-H]. Exemplo 96 Ácido 3-[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-flúor-pirrolidino-1-carbonill-heptanóico
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título é preparado a partir de 4-terc-Butil éster do ácido (R)-2-butil-succínico D-1 (conforme descrito em D) e 2-((2S,4R)-4- Flúor-pirrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol E-5 (preparação é descrita no Proce- dimento Geral E; PG=CBz) de acordo com o Procedimento Geral D. 1H-RMN (MeOH-cU, rotâmeros): δ 7,77-7,72 (m, 1,71 Η), 7,72- 7,65 (m, 0,12H), 7,57-7,51 (m, 1,89H), 7,47-7,41 (m, 0,10H), 5,70-5,64 (m, 0,04H), 5,62-5,56 (m, 0,49H), 5,48-5,43 (m, 0,50H), 5,48-5,43 (m, 0,97H), 4,53-4,39 (m, 0,96H), 4,18 (dd, J=3,1, 12,4, 0,51 H), 4,09 (dd, J=3,2, 12,4, 0,50H), 3,09-3,00 (m, 1,04H), 2,97-2,84 (m, 1,01H), 2,67-2,40 (m, 3,12H), 1,99-1,96 (m, 0,04H), 1,58-1,46 (m, 1.12H), 1,46-1,04 (m, 5,31 H), 0,94-0,88 (m, 0,21 H), 0,86-0,77 (m, 2,81 H). 13C-RMN (MeOH-d4, rotâmeros): δ 178,3, 175,6, 155,2, 133,0, 127,3, 115,1, 94,0, 92,2, 55,5, 55,2, 54,2, 41,1, 39,6, 39,4, 36,9, 33,0, 30,1, 23,7, 14,2, ES-MS: calc. para C19H24FN3O3 (361,18); encontrado (pos.): 362,2 [M+H]; encontrado (neg.): 360,6 [M-H].
Exemplo 97: Inibição de Atividade de Peptídeo Deformilase
Um ensaio acoplado de PDF/FDH (Lazennec e outros, Anal. Bi- ochem., Vol. 224, PP. 180-182 (1997)) é usado. Neste ensaio acoplado, o formato liberado por PDF a partir de seu substrato fMAS é oxidado pela en- zima de acoplamento FDH, reduzindo uma molécula de NDA+ em NADH, que causa um aumento em absorção a 340 nM. Todos os ensaios são reali- zados em temperatura ambiente em um tampão de HEPES a 50 mM, pH 7,2, NaCI a 10 mM, BSA a 0,2 mg/mL, em placas de microtitulação de 96 cavidades half-area (Corning). A reação é iniciada adicionando uma mistura de 0,5 Unidade/mL de FDH, NAD+ a 1 mM e fMAS na concentração deseja- da. Para determinar valores de IC5o (a concentração necessária para inibir 50% de atividade de enzima), PDF é pré-incubada por 10 minutos com con- centrações variáveis do inibidor, e a reação de desformilação é iniciada com a adição de mistura de reação contendo fMAS a 4 mM. A velocidade de rea- ção inicial, y, é medida como a taxa inicial de aumento de absorção a 340 nM usando uma leitora de placa SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A concentração de inibidor [In] na qual 50% da atividade da enzima são inibidos, IC50, é calculada usando a fórmula que segue:
<formula>formula see original document page 119</formula>
onde y0 é a velocidade da reação na ausência de inibidor. Resolução desta equação para IC50 na [In] quando y = yo/2 dá IC50. A IC50 é calculada com base em um ajuste da regressão de mínimo quadrado não-linear usando um pacote de software comercial (Deltapoint, Inc., Chicago, IL).
Usando este ensaio, as IC50 de vários compostos são determi- nadas. A IC50 para os vários compostos é determinada contra enzima de- formilase contendo níquel e zinco como o íon de metal. Os valores de IC50 de compostos preferidos de fórmula (I) determinados para a deformilase contendo zinco variam de a partir de cerca de 0,001 μΜ a cerca de 0,2 μΜ. O valor de IC50 de compostos preferidos de fórmula (I) determinado para de- formilase contendo níquel varia de a partir de cerca de 0,005 μΜ a cerca de μΜ.
Exemplo 98: Ensaio para Teste da Atividade Antimicrobiana
Concentrações inibidoras mínimas (MICs) são determinadas u- sando o método de microdiluição em placas de formato de 96 cavidades. Os compostos são suspensos em DMSO a 5 ou 10 mg/mL e armazenados a 4e C até serem usados. Eles são diluídos em Caldo Mueller-Hinton (MHB) ou Trypticase Soy Broth (TSB) e usados para determinação de MIC. A faixa de concentrações testada é 64-0,0625 pg/mL de concentração final usando um sistema de diluição duplo.
O inócuo é preparado a partir de células que crescem em Trypti- case SoyAgar (TSA) e incubado da noite para o dia a 35 °C, 5-10 colônias são usadas para inocular caldos MHB ou TSB, e a cultura é incubada da noite para o dia a 35° C. A cultura da noite para o dia é diluída 1:10, incuba- da por 1 hora a 35° C, diluída para o tamanho de inócuo apropriado e apli- cada às cavidades contendo caldo e composto de teste. Os tamanhos do inócuo são 2 χ 104 CFU/mL.
As placas são incubadas a 35° C por 48 horas e MIC são regis- tradas após 18 horas de incubação para bactérias. MIC é definida como a menor concentração de composto que não produz crescimento visível após incubação. A enzima deformilase é obtida a partir de E. coli.
As MICs para os compostos de fórmula (I) estão abaixo de 2 μg/mL, de preferência abaixo de 1,5 μg/mL, com mais preferência abaixo de 1 μg/mL, com mais preferência abaixo de 0,5 μg/mL.
O que segue são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção:
Exemplo 99: Formulação de Comprimido
Os ingredientes que seguem são misturados intimamente e pressionados em comprimidos com risca uma vez:
Ingrediente Quantidade (mg)
Composto da presente invenção 400
Amido de milho 50
Croscarmelose de sódio 25
Lactose 120
Estearato de magnésio 5
Exemplo 100: Formulação de Cápsula
Os ingredientes que seguem são misturados intimamente e car- regados em uma cápsula de gelatina de casca dura:
Ingrediente Quantidade (mg)
Composto da presente invenção 200
Lactose, seca com pulverização 148
Estearato de magnésio 2
Exemplo 101: Formulação de Suspensão
Os ingredientes que seguem são misturados para formar uma suspensão para administração oral:
Ingrediente Quantidade (g ou mL)
Composto da presente invenção 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloreto de sódio 2,0 g
Metilparabeno 0,15 g
Propil parabeno 0,05 g
Açúcar granulado 25,0 g
Sorbitol (solução a 70%) 13,00 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Aromatizante 0,035 mL
Corantes 0,5 mg
Água destilada q.s. para 100 mL Exemplo 102: Formulação Injetável
Os ingredientes que seguem são misturados para formar uma formulação injetável:
Ingrediente Quantidade (mg ou mL)
Compostos da presente invenção 0,2-20 mg
Solução tampão de acetato de sódio, 0,4M 20 mL
HCI (1N) ou NaOH (1N) q.s. a pH adequado
Água (destilada, estéril) q.s. a 20 mL
Exemplo 103: Formulação Supositório
Um supositório de peso total 2,5 g é preparado misturando o composto da invenção com Witepsol® H-5 (triglicerídeos de ácido graxo ve- getal saturado; Riches-Nelson, Inc., Nova York) e tem a composição que segue:
Ingrediente Quantidade
Composto da presente invenção 500 mg
WitepsoP H-15 Equilíbrio
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos N-formil hidroxilamina da presente invenção são inibidores de peptidil deformilase e podem então ser usados em várias apli- cações medicinais, incluindo tratamento de distúrbios condescendentes a tratamento por inibidores de peptidil deformilase, por exemplo, tratamento de infecções bacterianas tal como tuberculose.

Claims (27)

1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 123</formula> onde η é 1 ou 2; X é CH2, S ou CHF; R1 é -N(OH)CHO ou -C(O)NH(OH) R2 é alquila, alquilcicloalquila ou alquilarila ou R2 representa um grupo cicloalquila, onde o carbono adjacente ao grupo carbonila forma parte do anel cicloalquila; R3 é um substituinte de fórmula (a) ou (b), ou tetrazolila, 2- pirimidinila ou 4-fenilimidazol-2-ila; <formula>formula see original document page 123</formula> onde Y é NH1 O, S ou NR4; A, B, D e E são cada um independentemente selecionados de CH, N ou CR5; ou A e E são CH e B e D são fundidos a e formam parte de um anel arila ou um heterociclo de nitrogênio de 5 ou 6 membros; R4 é hidroxialquila, alquila ou heteroalquila; R5 é haloalquila, heterociclo opcionalmente substituído com um grupo alquila, halogênio, alquila, amino, ciano, nitro, arila, alcóxi, haloalcóxi, - C02R7,-S02R8, NHC(0)R9 ou -NHS02R9; ou dois grupos R5 juntos for- mam um oxigênio de 6 membros contendo heterociclo, opcionalmente subs- tituído com um ou mais halogênios e fundido ao anel de 6 membros de subs- tituinte <a); R6 é amino ou alcóxi; R7 é H1 alquila, NHR10, NR10R11 ou NH2; R8 é arila, heterociclo, alquila ou amino; R9 é heteroarila ou arila; e R10 e R11 são cada um independentemente um grupo alquila, alquenila, alquinila ou arila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde η é 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R1 é -N(OH)CHO.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, onde X é CH2 ou CHF.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R3 é um substituinte de fórmula (a).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, onde R2 é alquila inferior, alquilcicloalquila inferior ou alquilarila inferior.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R1 é n-propila, n- butila, n-pentila, ciclopentilmetila ou benzila, ou onde R2 é um grupo cicloexi- la, onde o carbono adjacente ao grupo carbonila forma parte do anel cicloe- xila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R2 é n-butila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R3 é um substituinte de fórmula (a) e Y é O ou NH.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R3 é um substituinte de fórmula (a) e R5 é trifluormetila, 4-Me-piperazin-1 - ila, flúor, cloro, metóxi, amino, metila, ciano, t-butila, fenila, nitro, trifluormetó- xi, -SO2NH2, -S02(morfolino), -SO2Et, -CO2Me, -CO2Et, -NHC(O)(2-pirazinil) ou -NHSO2Ph ou dois grupos R5 juntos formam um substituinte (i) ou (ii): <formula>formula see original document page 125</formula>
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde BeD são fundidos a um anel fenila ou um anel pirazol.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R3 é um substituinte de fórmula (b) e R6 é amino ou etóxi.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R4 é um grupo alquila tendo um substituinte alcóxi.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável onde R4 é hidroxietila, metoxietila ou metila.
15. Composto de fórmula (I') ou um seu sal, éster ou pró- fármaco do mesmo: <formula>formula see original document page 125</formula> onde R2 é n-propila, n-butila, n-pentila, ciclopentilmetila ou benzila; X é CH2 ou CHF; Y é NH,O ou S; e A, B, D e E são cada um independentemente CH, N ou CR5; onde R5 é de acordo com a reivindicação 1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, onde R2 é n-butila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15 ou reivindica- ção 16, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, onde Y é NH ou O.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel, onde A é N.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 12 a 17 ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente a - ceitável, onde BeE são ambos N.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, on- de X é CH2.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel, onde X é CHF.
22. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ern combinação com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Método para tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio condescendente a tratamento por inibidores de peptidil deformilase compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade dele uma quan- tidade de inibição de peptidil deformilase eficaz de um composto como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, um seu sal, éster ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a doença ou distúrbio é uma infecção bacteriana.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, onde a infecção bacteriana é uma infecção micobacteriana.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, onde a infecção micobacteriana é causada por Mycobacterium tuberculosis.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, onde a infecção micobacteriana é causada por uma forma resistente à multifármaco de My- cobacterium tuberculosis.
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