JPH0623190B2 - インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 - Google Patents

インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途

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JPH0623190B2
JPH0623190B2 JP60080870A JP8087085A JPH0623190B2 JP H0623190 B2 JPH0623190 B2 JP H0623190B2 JP 60080870 A JP60080870 A JP 60080870A JP 8087085 A JP8087085 A JP 8087085A JP H0623190 B2 JPH0623190 B2 JP H0623190B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（EC,3.4.21.26
Prolyl endoptidase）に対して酵素阻害活性を示す新
規な化合物に関し、さらにその化学合成法、ならびにそ
れを有効成分として含有するプロリルエンドペプチダー
ゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に
関するものである。
（従来技術） プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いるサブスタンスＰ，ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）及
びノイロテンシンや、記憶と関係があると考えられてい
るバソプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
が、ラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防す
ることを見い出し、プロリルエンドペプチダーゼ活性阻
害物質の、抗健忘症剤への応用の可能性を示唆してい
る。
（発明が解決しようとする技術課題） 本発明者らは、上記の知見に基づき、抗健忘症活性が強
く、かつ毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく研究
した結果、下記一般式(I)で表わされる抗プロリルエン
ドペプチダーゼ活性を有するＮ−アシルピロリジン誘導
体が、健忘症に著しく優れた作用を有することを見い出
し、本発明を完成した。
（発明の構成） 本発明のＮ−アシルピロリジン誘導体は、一般式(I) 〔式中R3は低級アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキ
シメチル基またはホルミル基を示し、R1は水素原子また
は低級アルキル基を示し、R2はフエニル基または次式の
基： （ここでR4は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
キシ基を表わし、R5は水素原子または低級アルキル基を
表わし、ｎは０または１を表わし、 Ａは酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、フ
ェニルメチレン基またはカルボニル基を表わす）を表わ
すか又はR1およびR2がいつしよになつて芳香環置換もし
くは無置換ベンジリデン基を示すが、但し、R1が水素原
子で且つR2がフェニル基であることはない〕で表わされ
る。
本発明の化合物は、プロリン残基またはその誘導体を基
本骨格に含む点で、従来よく知られているピラセタムや
アニラセタムなどの２−オキソピロリジン系の抗健忘症
剤とは大きく異なつており、このため、生体に対する毒
性も極めて低いものである。
本発明の一般式(I)の化合物は次のようにして合成する
ことができる。
一般式(II)： （式中R1およびR2は前記と同一意義を表わす）で表わさ
れるカルボン酸またはその反応性誘導体と一般式(II
I)： （式中R6は水素原子または低級アルキル基を表わす）で
表わされるプロリン、プロリンアルキルエステルまたは
その塩とを縮合することにより一般式(Ia)： （式中R1、R2およびR6は前記と同一意義を表わす）で表
わされる本発明化合物は得られる。
この縮合反応において一般式(II)で示されるカルボン酸
を用いた場合、一般的なペプチド合成によく用いられて
いる縮合剤、例えばＮ−エチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル
アミノプロピルカルボジイミドなどの使用が好ましい。
又ここで一般式(II)のカルボン酸の反応性誘導体とは、
例えば酸クロリド、酸無水物またはカルボン酸の活性エ
ステルなどを意味する。これらの反応性誘導体を用いて
本反応を行なう場合、縮合剤としてトリアルキルアミン
などの塩基を用いて縮合できる。又使用するカルボン酸
の反応性誘導体の種類により単に反応物質を一緒にする
だけで反応する場合もある。
この本発明化合物（Ia）を還元剤で処理すると一般式(I
b)： （式中R1は前記と同一意義を表わし、R2 aはフエニル基
または次式の基： （ここでR4は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
キシ基を表わし、R5は水素原子または低級アルキル基を
表わし、ｎは０または１を表わし、Ａ′は酸素原子、メ
チレン基、ヒドロキシメチレン基またはフエニルメチレ
ン基を表わす）を表わすか又はR1およびR2 aがいつしよ
になつて芳香環置換もしくは無置換ベンジリデン基を表
わすが、但し、R1が水素原子で且つR2 aがフェニル基で
あることはない〕で表わされる本発明化合物が得られ
る。
還元剤としてはアミドが還元されないものであればよい
が、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。用いられる溶
媒はアルコール系およびエーテル系がよく、反応温度は
室温ないし１００℃以下、特に４０〜７０℃が好まし
い。
最もよい反応条件としては一般式（Ia）の化合物と過剰
の水素化ホウ素ナトリウムを第３ブタノール又はテトラ
ヒドロフランにとかし、加熱下メタノールを滴下する方
法がある。このとき第３ブタノール又はテトラヒドロフ
ランと滴下するメタノールの体積比は約５：１となるよ
うにするのがよい。
このようにして得られた前記式（Ib）の化合物を酸化す
ることにより別の本発明の化合物(Ic)： 〔式中R1は前記と同一意義を表わし、Ｒ2 bはフエニル基
または次式の基： （ここでR4は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
キシ基を表わし、R5は水素原子または低級アルキル基を
表わし、ｎは０または１を表わし、 Ａ″は酸素原子、メチレン基、フエニルメチレン基また
はカルボニル基を表わす）を表わすか又はR1およびＲ2 b
がいつしよになつて芳香環置換もしくは無置換ベンジリ
デン基を示すが、但し、R1が水素原子で且つR2 bがフェ
ニル基であることはない〕となる。
酸化反応は三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて行うの
が好ましく、溶媒はジメチルスルホキシドなどを用い、
反応温度は室温でよく、反応時間は１０分以内で十分で
ある。他の用いられる酸化剤としてはクロム酸ナトリウ
ム、硫酸、二酸化マンガン、酸化銀、ジメチルスルホキ
シド、リン酸、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが
ある。
又前記式（Ia）の本発明化合物を水素化ジイソブチルア
ルミナ又は水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニ
ウムなどで処理すると他の本発明化合物（Id）： （式中Ｒ1およびＲ2 aは前記と同一意義を表わす）が得
られる。
また前述の一般式(III)で表わされるプロリンアルキル
エステル誘導体の代わりに一般式(IV)： （式中Ｙはアルデヒドの保護基を表わす）で表わされる
ホルミル基が保護された２−ホルミルピロリジン誘導体
と前記一般式(II)で表わされるカルボン酸を縮合さすか
又は一般式(V)： （Ｚは水酸基の保護基を表わす）で表わされる水酸基が
保護された２−ヒドロキシメチルピロリジンと前記一般
式(II)で表わされるカルボン酸を縮合させたのち、弱酸
または弱アルカリにより脱保護させることにより一般式
(I)で表わされる本発明化合物が得られることは当業者
には明白である。
かくして得られる本発明化合物は、反応終了後一般的な
精製方法を用いて精製することができる。一般的な精製
法としてはカラムクロマトグラフイー、分取薄層クロマ
トグラフイー、蒸留などが挙げられる。
本発明化合物はプロリルエンドペプチダーゼに対して酵
素阻害活性を有する。
たとえばＺ−グリシル−プロピル−β−ナフチルアミド
を基質としプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻
止する効力について調べた結果、後述の試験例を示され
るごとく酵素阻害活性を示し、パパイン、プロメライ
ン、トリプシン、キモトリプシン、サーモライシン等を
には全く阻害活性を示さなかつた。
この酵素阻害活性を有することにより本発明化合物を抗
健忘症への適用を含む脳の機能改善に適用できる。
次に実施例をもつて本発明を詳細に説明する。
実施例１． Ｎ−（３−フエノキシプロピオニル）−プロリンメチル
エステルの合成（化合物No.１９） プロリン メチルエステル塩酸塩（3.4ｇ）、３−フエ
ノキシプロピオン酸（3.4ｇ）及びトリエチルアミン
（2.8ｍ）を乾燥塩化メチレン（３０ｍ）にけん濁
し、冷却下WSCD・HCl（Ｎ−エチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチ
ルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩）（3.9ｇ）を
加えた。冷却下１時間次いで室温で１８時間攪拌した
後、水、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルの中圧カラム
クロマトグラフイー（溶媒系；クロロホルム）で精製
し、オイル状目的物（3.7ｇ）を得た。
実施例２． Ｎ−（３−フエノキシプロピオニル）−プロリノールの
合成（化合物No.２０） Ｎ−（３−フエノキシプロピオニル）−プロリン メチ
ルエステル（2.8ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（９
５０mg）を第３ブチルアルコール（４０ｍ）にけん濁
させ、加熱攪拌し、次いで還流下、無水エタノール（８
ｍ）を滴下する。滴下後、１時間還流攪拌した後、室
温にもどし氷冷下水（１０ｍ）を加えた。メタノール
と第３ブチルアルコールを減圧留去し、酢酸エチルで抽
出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物を、シリ
カゲルの中圧カラムクロマトグラフイー（溶媒系；クロ
ロホルム）で精製し、オイル状目的物（2.3ｇ）を得
た。
実施例３． Ｎ−（３−フエノキシプロピオニル）−プロリナールの
合成（化合物No.２１） Ｎ−（３−フエノキシプロピオニル）−プロリノール
（1.4ｇ）及びトリエチルアミン（1.7ｇ）を無水ジメチ
ルスルホキシド（１６ｍ）に溶解し、攪拌下、三酸化
イオウ−ピリジン錯体（2.6ｇ）のジメチルスルホキシ
ド溶液（１６ｍ）を加えた。室温で１０分攪拌後、反
応液を氷水（１５０ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、１０％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧で留去し、得られる粗生成物をシリカゲルの中圧
カラムクロマトグラフイー（溶媒系；クロロホルム）で
精製し、オイル状目的物（1.2ｇ）を得た。
以下、上記実施例によつて合成した化合物の機器分析デ
ータを表１に示す。表１中の他の化合物も上記実施例の
方法に従つて、夫々相当する原料から得られたものであ
る。
実施例４． 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（T.
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.４２、２４１
７、１９７８）等の方法で行つた。即ち、0.0０２５Ｍ
Ｚ−グリシル−プロリン−β−ナフチルアミド0.2５
ｍ、0.1Ｍリン酸緩衝液（pH7.0）0.9９ｍおよび本
発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液0.0
１ｍを含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温し
た後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（0.2単位／ｍ
）を0.1ｍ加え、３５℃で１０分間反応させた。そ
の後、１Ｍ酢酸緩衝液（pH0.4）中のトリトンＸ−１０
０（TritonＸ−１００）溶液2.0ｍを界面活性剤の最
終濃度が１０％となるように加え、室温に１５分間放置
したのち、４１０ｎｍにおける吸光度(a)を測定した。
同時に抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定し、プ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： 〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００ により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ50〕を求め
た。試験結果を表２に示す。
実施例５． ラツトを用いたスコポラミンよる実験的健忘症の予防効
果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物につい
て、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効
果を検討した。即ち、本発明の化合物を１mg/kg含有す
る生理食塩水を夫々ウイスター(Wister)系雄性ラツト
（１００〜１２０ｇ）の腹腔に１回投与し、投与１時間
後に電気シヨツクによる受動的回避学習を行い、直後に
スコポラミン３mg/kgを腹腔内投与した。
効果の判定は２４時間後及び４８時間後の受動的回避テ
ストで、供試化合物を投与しないでスコポラミン及び生
理食塩水を腹腔内投与した対照動物群と供試化合物の投
与及びスコポラミンの投与を共に行つた動物群の各々に
つき、健忘症ラツト、非健忘症ラツトの数を対比するこ
とにより行なつた。試験結果を表３に示す。SUAM1051、1
055、1065は非常に顕著な効果を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 隆治 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社応用微生物研究所内 (56)参考文献 特公 平４−79334（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 〔式中R3は低級アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキ
    シメチル基またはホルミル基を示し、R1は水素原子また
    は低級アルキル基を示し、R2はフェニル基または次式の
    基： （ここでR4は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、R5は水素原子または低級アルキル基を
    表わし、ｎは０または１を表わし、 Ａは酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、フ
    ェニルメチレン基またはカルボニル基を表わす）を表わ
    すか又はR1およびR2がいっしょになって芳香環置換もし
    くは無置換ベンジリデン基を示すが、但し、R1が水素原
    子で且つR2がフェニル基であることはない〕で表わされ
    るＮ−アシルピロリジン誘導体。
  2. 【請求項２】一般式： 〔式中R1は水素原子または低級アルキル基を表わし、R2
    はフェニル基または次式の基： （ここでR4は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、R5は水素原子または低級アルキル基を
    表わし、ｎは０または１を表わし、Ａは酸素原子、メチ
    レン基、ヒドロキシメチレン基、フェニルメチレン基ま
    たはカルボニル基を表わす）を表わすか又はR1およびR2
    がいっしょになって芳香環置換もしくは無置換ベンジリ
    デン基を表わすが、但し、R1が水素原子で且つR2がフェ
    ニル基であることはない〕で示されるカルボン酸、カル
    ボン酸クロリドまたは無水カルボン酸と一般式： （式中R6は水素原子または低級アルキル基を表わす）で
    表わされるプロリン、プロリンアルキルエステルまたは
    これらの塩酸塩とを縮合させること、あるいは該縮合生
    成物を更に還元し、または還元および次いで酸化するこ
    とを特徴とする一般式： 〔式中R1およびR2は前記と同一意義を表わし、R3は低級
    アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基また
    はホルミル基を表わす）で表わされるＮ−アシルピロリ
    ジン誘導体の製造方法。
  3. 【請求項３】一般式： 〔式中R3は低級アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキ
    シメチル基またはホルミル基を示し、R1は水素原子また
    は低級アルキル基を示し、R2はフェニル基または次式の
    基： （ここでR4は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、R5は水素原子または低級アルキル基を
    表わし、ｎは０または１を表わし、 Ａは酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、フ
    ェニルメチレン基またはカルボニル基を表わす）を表わ
    すか又はR1およびR2がいっしょになって芳香環置換もし
    くは無置換ベンジリデン基を示すが、但し、R1が水素原
    子で且つR2がフェニル基であることはない〕で表わされ
    るＮ−アシルピロリジン誘導体を有効成分として含有す
    るプロリンエンドペプチダーゼ活性阻害剤。
  4. 【請求項４】一般式： 〔式中R3は低級アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキ
    シメチル基またはホルミル基を示し、R1は水素原子また
    は低級アルキル基を示し、R2はフェニル基または次式の
    基： （ここでR4は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、R5は水素原子または低級アルキル基を
    表わし、ｎは０または１を表わし、 Ａは酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、フ
    ェニルメチレン基またはカルボニル基を表わす）を表わ
    すか又はR1およびR2がいっしょになって芳香環置換もし
    くは無置換ベンジリデン基を示すが、但し、R1が水素原
    子で且つR2がフェニル基であることはない〕で表わされ
    るＮ−アシルピロリジン誘導体を有効成分として含有す
    る抗健忘症剤。
JP60080870A 1985-04-16 1985-04-16 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 Expired - Lifetime JPH0623190B2 (ja)

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JP60080870A JPH0623190B2 (ja) 1985-04-16 1985-04-16 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
US06/852,711 US4701465A (en) 1985-04-16 1986-04-16 N-acylpyrrolidine derivative and synthesis and use thereof
CA000506768A CA1267149A (en) 1985-04-16 1986-04-16 N-acylpyrrolidine derivative and synthesis and use thereof
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DE8686105232T DE3687365T2 (de) 1985-04-16 1986-04-16 N-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zur herstellung, heilmittel, die sie enthalten und ihre anwendung.
EP86105232A EP0201742B1 (en) 1985-04-16 1986-04-16 N-acylpyrrolidine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use

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JPS61238776A JPS61238776A (ja) 1986-10-24
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