BRPI0620660A2 - compostos bifenìlicos, seu uso e processo de preparação e composição farmacêutica ou cosmética - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS BIFENìLICOS, SEU USO E PROCESSO DE PREPARAçãO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA OU COSMéTICA. A presente invenção trata de novos compostos bifenílicos e de seu uso para a preparação de uma composição farmacêutica ou cosmética para prevenir e/ou tratar patologias nas quais uma atividade agonista seletiva para o subtipo gama da família dos receptores RAR é desejada.
Description
"COMPOSTOS BIFENÍLICOS, SEU USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU COSMÉTICA"
Campo da Invenção
A presente invenção trata do uso em terapia, em particular no campo da dermatologia, de compostos bifenílicos substituídos por um radical aromático com atividade seletiva para o subtipo gama da família dos receptores RAR.
Antecedentes da Invenção
Uma família dos compostos bifenílicos foi descrita no documento WO 99/10308. Esses compostos são descritos como eficazes no tratamento tópico e sistêmico das afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização e das afecções oftalmológicas, em particular.
A atividade desses compostos foi posta em evidência por testes de diferenciação das células F9 de teratocarcinoma embrionário do camundongo e dos testes de diferenciação dos queratinócitos em seres humanos.
Em compensação, esse documento não faz referência a qualquer atividade eventual científica dos compostos frente ao subtipo gama dos receptores RAR.
De fato, o subtipo gama da família dos receptores RAR é amplamente predominante na epiderme em que ele representa cerca de 90% do total dos receptores ("Retinoic acid receptores and binding proteins in human skin", Elder JT, Astrom A, Pettersson U, Tavakkol A, Krust A, Kastner P, Chambon P, Voorhees JJ: "J Invest Dermatol. 1992; 98 (6 Suppl): 36S-41S; ou "Retinoic acid receptor expression in human skin keratinocytes and dermal fibroblasts in vitro", Redfern CP, Todd C. J Cell Sei. 1992; 102 (Pt 1): 113-21) é realmente a interação com esse receptor RAR gama que é responsável pela eficácia dos retinóides sobre a epiderme ("Retinoic acid receptor gamma mediates topical efficacity and irritation in animal models", Chen S, Ostrowski J, Whiting G., Roalsvig T1 Hammer L, Currier SJ1 Honeyman J, Kwasniewki B, Yu Kl1 Sterzycki R, et a\, J Invest Dermatol. 1995; 104(5): 779-83).
Os receptores RAR gama são, portanto, o único alvo no tratamento de patologias da epiderme como, por exemplo, a acne ou a psoríase ou qualquer outra patologia cutânea tratada pelos retinóides.
Além disso, certos efeitos secundários próprios a RAR alfa ou RAR beta podem ser evitados se forem utilizados compostos que possuem uma ação seletiva sobre RAR gama.
De modo surpreendente, foi agora mostrado que os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma atividade agonista seletiva para o subtipo gama da família dos receptores RAR extremamente interessante.
Descrição Resumida da Invenção
Os compostos de acordo com a presente invenção, agonistas seletivos do subtipo RAR gama, permitem assim prevenir e/ou tratar diversas patologias ou distúrbios dermatológicos, evitando ao mesmo tempo os efeitos secundários habitualmente devidos à ação dos ativos sobre os subtipos RAR alfa e beta.
A presente invenção tem, portanto, como primeiro objeto em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 3 inclusivamente, portanto igual a 1, 2 ou 3, bem como os sais dos compostos de fórmula (I).
<formula>formula see original document page 3</formula> De acordo com uma forma de realização preferida, n é igual a 2 ou 3, e os compostos de fórmula (I) preferidos são escolhidos entre o ácido 4'- (3-hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,67,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4- carboxílico, e o ácido 4'-(4-hidróxi-butóxi)-3'-(5)5,8,8-tetramentil-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico.
Por sal cosmeticamente aceitável, entende-se em particular um sal de metal alcalino, ou um sal alcalino-terroso, ou um sal de amina orgânica.
A presente invenção visa igualmente o uso de pelo menos um composto de fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica ou cosmética destinada a prevenir e/ou tratar das patologias para os quais uma atividade agonista seletiva para o subtipo gama da família dos receptores RAR é desejada.
Uma via de síntese geral para preparar os compostos de fórmula (I) é representada pelo esquema de acordo com a figura 1.
As matérias primas e/ou os reagentes utilizados estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos da literatura.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção trata ainda de um processo de preparação dos compostos de fórmula (I) descritos anteriormente que compreendem as seguintes etapas:
i) reação de acoplamento, por exemplo, de tipo acoplamento de Suzuki entre o composto de fórmula 1 preparado por exemplo do modo descrito no documento WO 99/10308:
<formula>formula see original document page 4</formula>
e o composto de fórmula 2 preparado pr exemplo do modo descrito no pedido de patente WO 99/10308
<formula>formula see original document page 5</formula>
para conduzir ao composto de fórmula 3.
<formula>formula see original document page 5</formula>
ii) reação por eterificação, por exemplo eterificação de Williamson ou similar ver por exemplo Lerman1 L et al.; Synthesis, 2004, 18), 3043-3046), do composto de fórmula 3 com o composto de fórmula 4.
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual X representa um grupo de partida que permite uma substituição nucleófila, como por exemplo um halogênio de preferência um átomo de ido ou de bromo), R representa um hidrogênio ou um grupo protetor apropriado tal como descrito em Protective groups in organic synthesis Greene & Wuts, Wiley-lnterscience, 1991), por exemplo acetila ou dimetil ferc-butilsilila, e η é um número inteiro compreendido entre 1 e 3, de preferência 2 ou 3, para conduzir ao composto de fórmula 5.
<formula>formula see original document page 5</formula>
iii) no caso de R ser diferente de H, essa reação ii) é seguida de uma reação de desproteção da função álcool do composto de fórmula 5 para conduzir ao composto de fórmula 6, <formula>formula see original document page 6</formula>
iv) saponificação da função éster do composto obtido na etapa anterior, ou seja, a etapa ii) para o caso em que R= H, ou etapa iii) para os casos em que R é diferente de H, para conduzir ao composto de fórmula (I) correspondente (composto 7 na figura 1).
A etapa i) pode por exemplo ser realizada em presença de carbonato de potássio de tetraquis(trifenilfosfina)paládio em uma solução de tolueno.
A etapa ii) pode por exemplo ser realizada em presença de carbonato de césio e de dimetilformamida e eventualmente de iodeto de potássio.
A etapa iii) pode ser realizada de acordo com as etapas de desproteção descritas em "protective groups in organic synthesis" (Greene & Wuts, Wiley-lnterscience, 1991).
A etapa iv) pode por exemplo ser realizada em presença de hidróxido de sódio e de THF.
A presente invenção tem também por objeto os compostos de fórmula (I) tais como descritos acima a título de medicamento.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção tem por objeto uma composição farmacêutica ou cosmética caracterizada pelo fato de compreender em um veículo farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável pelo menos um composto de fórmula (I).
Descrição Detalhada da Invenção
Por "veículo farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável", entende-se um veículo próprio para uso em contato com células de seres humanos e de animais, sem toxidez, irritação, resposta alérgica induzida e similares, e proporcional a um relação vantagem/risco razoável.
A administração pode ser efetuada por via tópica, enteral ou oral, parenteral ou ocular. Entre essas vias de administração, a via tópica é particularmente preferida.
Por via tópica, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção se destina mais particularmente ao tratamento da pele e das mucosas e pode se apresentar em forma líquida, pastosa, ou sólida, e mais particularmente em forma de ungüentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de detergentes sintéticos, de soluções, de géis, de sprays, de espumas, de suspensões, de bastões, de xampus, ou de bases lavantes. Ela pode igualmente se apresentar em forma de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas ou de emplastros poliméricos ou gelificados que permitem uma liberação controlada.
As composições são utilizadas por via tópica em uma concentração geralmente compreendida entre 0,001 e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.
Para uma aplicação cosmética, a composição está de preferência em forma de creme, de leite, de loção, de gel, de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de sabão, de xampu.
Por via enteral ou oral, a composição pode se apresentar em forma de comprimidos, de géis, de drágeas, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma liberação controlada. Por via parenteral, a composição pode se apresentar em forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para injeção. Os compostos de acordo com a presente invenção são geralmente administrados em uma dose diária de aproximadamente 0,01 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal, em 1 a 3 ingestões.
Os compostos da presente invenção são úteis, sozinhos ou em mistura, para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento e/ou à prevenção de patologias ligadas a uma deficiência da ativação do receptor RAR gama.
A presente invenção trata também um método de tratamento terapêutico ou cosmético, que compreende a administração de uma composição farmacêutica ou cosmética que compreende pelo menos um composto de fórmula (I), e o referido composto exerce uma atividade agonista seletiva do receptor RAR gama.
A composição farmacêutica pode ser mais particularmente destinada a tratar uma patologia para o tratamento da qual uma atividade agonista seletiva do receptor RAR gama é desejada, mais particularmente nos tecidos epiteliais, na pele e nos ossos.
A composição é também útil para o tratamento de uma patologia ligada aos distúrbios da diferenciação e/ou da proliferação celular, em particular no campo da dermatologia.
Mais particularmente, ela é útil para o tratamento de uma patologia ligada a um distúrbio da queratinização.
O tratamento da acne é assim considerado, em particular as acnes vulgares, comedonianas, polimorfas, as acnes nodulocísticas, as acnes senis, as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa, profissional.
A composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) é também útil para tratar de outras afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização com um componente e/ou imunoalérgico e, em particular, todas as formas de psoríase, seja ela cutânea ou ungueal.
Um composto de acordo com a presente invenção é também útil em uma composição cosmética, para combater o envelhecimento cutâneo, seja ele fotoinduzido ou cronológico.
A composição farmacêutica ou cosmética pode permitir ainda a regulação da pigmentação da pele e o tratamento das queratoses actínicas.
Em todas as aplicações consideradas, o referido composto pode ser associado a outro agente terapêutico útil no tratamento de uma patologia ligada aos distúrbios da diferenciação ou da proliferação celular.
Como agentes terapêuticos utilizáveis nas composições de acordo com a presente invenção, pode-se citar os agentes que modulam a diferenciação e/ou a proliferação e/ou a pigmentação cutânea tais como o ácido retinóico e seus isômeros, o retinol e seus ésteres, o retinal, os retinóides, os estrógenos, os antibacterianos, os antibióticos, os antiparasitários, os antifúngicos, os agentes antiinflamatórios esteroidianos ou não-esteroidianos, os agentes anestésicos, os agentes antipruriginosos, os agentes antivirais, os agentes queratolíticos, os agentes antirradicais livres, os agentes anti- seborréicos, os agentes anticaspa, os agentes antiacnéicos, os agentes para combater a queda dos cabelos, a vitamina C e seus derivados desde que, como foi indicado anteriormente, esses ativos estejam em forma solubilizada na composição de acordo com a presente invenção.
Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção, sem, todavia limitá-la. Os produtos de partida utilizados são produtos conhecidos ou preparados pelos métodos operatórios conhecidos.
Em todos os exemplos a seguir, as amostras foram analisadas por NMR 1H e NMR 13C, HPLC/MC. Exemplos Exemplo 1
Síntese do Ácido 4'-(3-Hidróxi-Propóxi)-3-(5.5.8.8-Tetrametil-5,6,7.8- Tetraidro-Naftalen-2-il)-Bifenil-Carboxivinílico A) 4-Hidróxi-3'-(5.5.8.8-tetrametil-5,6.7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil- 4-carboxilato de etlla
Em um balão de três vias, 10 g (31 mmol) de 3'-Bromo-4'-bifenil- 4-carboxilato de etila (preparado de acordo com EP952974), 8,7 g (37 mmol) de ácido 6-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetraidronaftaleno) borônico (preparado de acordo com EP952974), 34 mL (74,6 mmol) de uma solução aquosa 2M de carbonato de potássio são colocados em 200 mL de tolueno, e a seguir 1,8 g (1,55 mmol) de tetraquis(trisfenilfosfina)paládio são adicionados sob nitrogênio. A mistura reacional é aquecida durante 24 horas a 110°C. Após resfriamento, a reação é interrompida por adição de 200 mL de água, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas em sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados e o resíduo é cromatografado em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila 80/20). 8 g de 4'-Hidróxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2- il)-bifenil-4-carboxilato de etila são obtidos na forma de um sólido branco (rendimento = 60%).
B) 4'-[4-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXl)-PROPÓXI-(5.5.8.8-TETRAMETIL-5.6.7.8- TETRAIDRO-NAFTALEN-2-IL)-BIFENIL-4-CARBOXILATO DE ETILA
Em uma balão de três vias, uma solução de 2,1 g (4,9 mmol) de 4'-Hidróxi-3'-(5,5,8I8-tetrametil-516,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4- carboxilato de etila é introduzida em 24 mL de dimetilformamida, e a seguir 1,9 g (5,9 mmol) de césio carbonato, 1,33 mL (5,9 mmol) de terc-butil-(4-iodo- propóxi)-dimetil-silano e 0,24 g (1,44 mmol) de iodeto de potássio são adicionados. A mistura reacional é aquecida durante 6 horas a 80°C. Após resfriamento, a mistura reacional é filtrada para eliminar o carbonato de césio (enxágüe com acetato de etila). O filtrado é evaporado sob vácuo. O produto bruto obtido em forma de óleo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila: 95/5) para dar 2,75 g de 4'-[4-terc-butil-dimetil- silanilóxi)-propóxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4- carboxilato de etila em forma de um óleo incolor (rendimento = 93%).
C)4'-(3-HIDROXI-PROPOXI)-3'-(5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-NAFTALEN- 2-IL)-BEFENIL-4-CARBOXILATO DE ETILA
Em um balão de 3 vias, 6,9 mL (6,9 mmol) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M) são adicionados a uma solução de 2,75 g (4,6 mmol) de 4'-[3-terc-butil-dimetil-sinanilóxi)-propóxi]-3'-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila em 20 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A reação é interrompida pela adição de 20 mL de água e extraída a seguir com acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secadas em sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido em forma de óleo é cromatografado em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila: 70/30) para dar 2 g de 4'-(3-Hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- bifenil-4-carboxilato de etila em forma de um óleo incolor (rendimento = 89%).
D) ÁCIDO 4'-(3-HIDRÓXI-PROPÓXl)-3'(5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRAIDRO- NAFTALEN-2-IL)-BIFENIL-4-CARBOXILICO
2,05 mL (2,05 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M) são adicionados a uma solução de 0,20 g (0,41 mmol) de 4'-(3-Hidróxi- 25 propóxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila em 5 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada durante 48 horas aquecendo a 40°C. Coloca-se a mistura reacional sob fluxo de nitrogênio a fim de eliminar o tetraidrofurano e adicionam-se a seguir 2,5 mL (2,5 mmol) de uma solução de ácido clorídrico (1Μ). O produto precipita em forma de um sólido branco. Após filtração, o produto é lavado duas vezes com 5 mL de éter dietílico e colocado em estufa sob vácuo durante uma noite. Obtém-se 0,17 g de ácido 4'-(3-Hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- bifenil-4-carboxílico (sólido branco, pf = 317°C, rendimento = 90%).
NMR 1H (DMSO, 400 MHz): 1,26 (s, 12H); 1,6 (s, 4H); 1,90 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,8 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,25-7,29 (m, 2H); 7,50-7,52 (m, 5H); 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Exemplo 2
Síntese do Ácido 4-(4-Hidróxi-Butóxi)-3-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8- Tetraidro-Naftalen-2-Il)-Bifenil-4-Carboxílico
A) 4'-(4-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXl)-BUTÓXI-3'-(5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila
Em um balão de três vias, uma solução de 2,1 g (4,9 mmol) de 4- hidróxi-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftaien-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila (preparado de acordo com o exemplo 1, etapa a) é introduzida em 24 mL de dimetilformamida, e a seguir 1,9 g (5,9 mmol) de carbonato de césio e 1,53 mL (5,9 mmol) de terc-butil-(4-iodo-butóxi)-dimetil-silano são adicionados. A mistura reacional é aquecida durante 6 horas a 80°C. Após resfriamento, a mistura reacional é filtrada para eliminar o carbonato de césio (enxágüe com acetato de etila). O filtrado é evaporado sob vácuo. O produto bruto obtido em forma de óleo é cromatografado em gel de sílica (Heptano/Acetato de etila: 95/5) para dar 2,8 g de 4,-[4-terc-butil-dimetil-silanilóxi)-butóxi]-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila em forma de um óleo incolor (rendimento = 93%).
B) 4,-(4-HlDRÓXI-BUTÓXl)-3'-(5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRAIDRO-NAFTALENO- 2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila
6,8 mL (6,8 mmol) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1Μ) são adicionados a uma solução de 2,8 g (4,5 mmol) de 4'-[4-terc-Butil- dimetil-silanilóxi)-butóxi]-3'-(5,5,8,8-tete
-4-carboxilato de etila em 20 ml_ de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A reação é interrompida pela adição de 20 mL de água e extraída a seguir com acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secadas em sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido em forma de óleo é cromatografado em sal de sílica (Heptano / Acetato de etila: 70/30) para dar 2,10 g de 4'-(4-Hidróxi-butóxi)-3'- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxilato de etila em forma de um óleo incolor (rendimento = 93%).
C) Ácido 4'-(4-Hidróxi-butóxi)-3'-(5.5,8.8-tetrametil-5,6.7,8-tetraidro- naftalen-2-iu-bifenil-4-carboxílico 2 mL (2,0 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1M) são adicionados a uma solução de 0,20 g (0,40 mmol) de 4'-(4-Hidróxi- butóxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4- carboxilato de etila em 8 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada durante 48 horas sob aquecimento a 40°C. A mistura reacional é colocada sob fluxo de nitrogênio para eliminar o tetraidrofurano, e a seguir 2,4 mL (2,4 mmol) de uma solução de ácido clorídrico (1 M) são adicionados. O produto precipita em forma de um sólido branco. Após filtração, o produto é lavado duas vezes com 5 mL de éter dietílico e secado na estufa sob vácuo durante uma noite. Obtém-se 0,17 g de ácido 4'-(4-Hidróxi-butóxi)-3'- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2il)-bifenil-4-carboxílico (sólido branco, pf 235°C, rendimento = 90 %).
NMR 1H (DMSO, 400 MHz): 1,24 (s, 12H); 1,56 (m, 2H); 1,64 (s, 4 H); 1,78 (m, 2H); 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,99 (t, J = 6,5 Hz1 2H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,24-7,27 (m, 2H); 7,46-7,53 (m, 5H); 8,01 (d, J = 8,3 Hz1 2H). Exemplo 3
Teste de Transativação
A) Princípio do teste
A ativação dos receptores por um agonista (ativador) em células HeLa conduz à expressão do gene relator, a luciferase, que, em presença de um substrato gera luz. Pode-se, portanto, medir a ativação dos receptores quantificando a luminescência produzida após incubação das células em presença de um antagonista de referência. Os produtos ativadores deslocam o antagonista de seu sítio permitindo assim a ativação do receptor. A medida da atividade é feita pela quantificação do aumento da luz produzida. Essa medida permite determinar a atividade ativadora no composto útil na presente invenção.
Nesse estudo, determina-se uma constante que determina a afinidade da molécula pelo receptor. Esse valor que pode flutuar de acordo com a atividade basal e a expressão do receptor, é denominado Kd aparente (Kdapp).
Para determinar essa constante, "curvas cruzadas" do produto a ser testado (por exemplo, o ácido 4'-(3-hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico ou o ácido 4'-(4-hidróxi- butóxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico, contra um agonista de referência também denominado Iigante de referência, o ácido 4-(5,5-Dimetil-8-p-tolil-5,6-diidro-naftalen-2-iletinil)-benzóico, são realizadas. O produto a ser testado é utilizado em 10 concentrações e o antagonista de referência em 7 concentrações. Em cada poço (de uma placa com 96 poços), as células estão em contato com uma concentração do produto a ser testado e com uma concentração do antagonista de referência.
São também realizadas medidas para os controles agonista total também denominado controle 100% (o ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetraidronaftaleno-2-il)propenil]-benzóico e agonista inverso também denominado controle 0% (o ácido 4-{(3)-3-[4-(4-terc-butil-fenil)-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il]-oxo-propenil}-benzóico.
Essas curvas cruzadas permitem determinar as AC50 (concentrações na qual pode-se observar 50% de ativação do receptor) do ligante de referência em diferentes concentrações de produto a ser testado.
Essas AC50 são utilizadas para calcular a regressão de Schild traçando uma reta que corresponde à equação de Schild ("quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001.7, 371-385).
No caso de um agonista, a AC50 é calculada traçando-se a curva do produto na concentração do Iigante de referência que dá 80% de ativação. A porcentagem de ativação que corresponde ao nível máximo de atividade obtida é também medida.
B) Equipamento ε Método
As linhagens celulares HeLa utilizadas são transfectantes estáveis que contêm os plasmídeos ERE-pGlob-Luc-Sv-Neo (gene relator) e RAR (α, β, γ) ER-DBO-puro. Essas células são inoculadas em placas de 96 poços à razão de 10 000 células por poço em 100 μΙ de meio DMEM sem vermelho de fenol e suplementado com 10% de soro de bezerro deslipidado. As placas são incubadas a seguir a 37°C, 7% CO2 durante 4 horas.
As diferentes diluições do produto a ser testado, do Iigante de referência (o ácido 4-(5,5-dimetil-8-p-tolil-5,6-diidro-naftalen-2-iletinil)-benzóico), do controle 100% (o ácido 4-[2[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8 tetraidronaftaleno-2- il)propenil-benzóico 100 nM) e do controle 0% (o ácido 4-{(E)-3-[4-(4-terc-Butil- fenil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il]-3-oxo-propenil-benzóico 500 nM) são adicionados à razão de 5 μΙ por poço. As placas são incubadas a seguir durante 18 horas a 37°C, 7% CO2.
O meio de cultura é eliminado por reviramento e 100 μΙ de uma mistura 1:1 PBS (solução em tampão de fosfato)/Luciferase é adicionada a cada poço. Após 5 minutos, as placas são lidas pelo leitor de luminescência. C) Resultados
Os valores das constantes Kd aparente estão indicados na tabela a seguir. Esses valores são comparados com os dos compostos do pedido de patente WO 99/10308 que apresentam as melhores atividades.
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Os resultados obtidos com o ácido 4'-(3-hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico, e o ácido 4'-(4-hidróxi- butóxi)-3'-(5,5,3,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico mostram b melhor seletividade desses compostos para o subtipo gama do receptor RAR em comparação com os outros dois subtipos RARalfa e RARbeta. Eles mostram ainda melhor atividade e melhor seletividade em comparação com os compostos RAR mais ativos descritos no pedido de patente WO 99/10308.
Esses compostos são, portanto, agonistas ou ativadores seletivos do receptor RAR gama.
EXEMPLO 4
EXEMPLOS DE FORMULACOES
Neste exemplo, foram ilustradas diversas formulações concretas à base dos compostos de acordo com a presente invenção.
A-VIA ORAL
(a) COMPRIMIDO DE 0.2 G
- Ácido 4'-(3-hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ii)- 0,001 g bifenil-4-carboxílico
- Amido 0,114 g
- Fosfato bicálcico 0,020 g
- Sílica 0,020 g
- Lactose 0,030 g
- Talco 0,010 g
- Estearato de magnésio 0,005 g
(B) SUSPENSAO BEBIVEL EM AMPOLAS DE 5 ML
- Ácido 4'-(4-hidróxi-butóxi)-3'-(5,5,8,8- 0,001 g tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- bifenil-4-carboxílico
- Glicerina 0,500 g
- Sorbitol a 70 % 0,500 g
- Sacarinato de sódio 0,010 g - Para-hidroxibenzoato de metila 0,040 g
- Aroma qs
- Água purificada qsp 5 ml
B- PARENTAL
(A) COMPOSICAO
-Ácido 4'-(3-hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- 0,05% bifenil-4-carboxílico
-Polietileno glicol 20%
-Solução de NaCl a 0,9% qs 100
(b) Composição de ciclodextrina injetável
-Ácido 4'-(4-hidróxi-butóxi)-3'-(5,5,8,8- 0,1 mg tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- bifenil-4-carboxílico
- β-ciclodextrina 0,10g
- Água para injetável qsp 10,00g
C- VIA TOPICA
(A) UNGUENTO
Ácido 4'-(3-hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8- 0,300g tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- bifenil-4-carboxílico
-Vaselinabrancacodex qsp 100g
(B) CREME OLEO-EM-AGUA NAO IONICO
Ácido 4'-(4-hidróxi-butóxi)-3'-(5,5,8,8- 0,100g tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- bifenil-4-carboxílico
- Mistura de álcoois de lanolina, emulsivos, de 39,900g ceras e de óleos (« Eucerine anhydre» vendido pela BDF) - Para-hidroxibenzoato de metila 0,075 g
- Para-hidroxibenzoato de propila 0,075 g
- Água desmineralizada estéril qsp qsp 100 g
(c) Loção
- Ácido 4'-(4-hidróxi-butóxi)-3'-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)- 0,100 g bifenil-4-carboxílico
- Polietileno glicol (PEG 400) 69,900 g
- Etanol a 95% 30,000 g
Claims (13)
1. COMPOSTOS BIFENÍLICOS, caracterizados pelo fato de em que η é um número inteiro compreendido entre 1 e 3 inclusive, bem como os sais dos compostos de fórmula (I).
2. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de serem escolhidos entre um dos seguintes compostos: - o ácido 4'-(3-hidróxi-propóxi)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico; e - o ácido 4'-(4-hidróxi-butóxi)-3'-(5,5,8,8-tetramentil-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-2-il)-bifenil-4-carboxílico.
3. COMPOSTOS, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de serem a título de medicamento.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU COSMÉTICA, caracterizada pelo fato de que compreende, em um veículo farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) conforme descrito em uma das reivindicações 1 ou 2.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de a quantidade do composto de fórmula (1) estar compreendida entre 0,001% e 3% em peso em relação ao peso total da composição.
6. USO DE UM COMPOSTO de fórmula (I), conforme descrito em uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento destinado à prevenção e/ou ao tratamento de patologias ligadas a uma deficiência da ativação do receptor RAR gama.
7. USO1 de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma patologia ligada aos distúrbios da diferenciação e/ou da proliferação celular.
8. USO, de acordo com uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da acne.
9. USO, de acordo com uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da psoríase.
10. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula (I), conforme descrito em uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: i) a reação de Suzuki entre o composto de fórmula 1 <formula>formula see original document page 21</formula> e o composto de fórmula 2 <formula>formula see original document page 21</formula> para conduzir ao composto de fórmula 3. ii) eterificação do composto de fórmula 3 com o composto de fórmula 4, <formula>formula see original document page 21</formula> em que X representa um grupo de partida que permite uma substituição nucleófila, R representa um hidrogênio ou um grupo protetor e η é um número inteiro compreendido entre 1 e 3, para conduzir ao composto de fórmula 5. iv) saponificação da função éster do composto obtido na etapa anterior.
11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de compreender, entre as etapas ii) e iv), no caso do grupo R ser diferente de H, uma etapa iii) de desproteção da função álcool do composto de fórmula 5 para conduzir ao composto de fórmula 6: <formula>formula see original document page 22</formula>
12. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 10 ou -11, caracterizado pelo fato de X ser um halogênio.
13. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 10 a -12, caracterizado pelo fato de R ser um grupo protetor escolhido entre acetila e dimetil-ferc-butilsilila.
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